JP2019534895A - チューブリン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、さらに、当該化合物を含む医薬組成物に係る。
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−エチレンフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(6)
が挙げられる。
本発明の化合物の構造変更は、式(II)の上述の化合物の構造に基づくものである。そして変更のキーポイントは、ピペラジン環の1つの側鎖が二重結合を導入することによって伸張され、2つの二重結合と2つの単一結合とを備えた新たな炭素鎖を形成したことである。この実験の結果は、この変更により、腫瘍細胞に対する新たな化合物の阻害能力を強化し、白血球及び顆粒球の機能には何らの影響も及ぼすことなく、より良好な抗腫瘍効果を導くことを示している。変更された化合物の試験結果を、変更対象の側鎖に単一結合及び二重結合を有する従来の化合物と比較すると、後者の化合物は、不安定であり、常温で容易に品質低下するため、本発明の化合物の方が、より良好な安定性を有する。
以下の実施例によって本発明についてさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものでない。
実施例1
中間物質Aは、ステップ1及び2で調製したが、これは、実施例1のステップ1及び2と同一である。他の中間生成物及び最終生成物の調製方法については、以下の表に一覧表示する。
目的:CCK−8試験キットを使用して、5つの細胞系統(MDA−MB−231、HT−1080、AGS、A−673、及びHUVEC)に対する14個の候補化合物の細胞毒性IC50値を試験すること。
細胞株:
MDAH−MB−231Hヒト乳癌細胞系統(Shanghai Cell Resource Center,Chinese Academy of Sciencesより購入)
T−1080ヒト線維肉腫細胞系統(Shanghai Cell Resource Center,Chinese Academy of Sciencesより購入)
AGSヒト胃腺癌細胞系統(Shanghai Cell Resource Center,Chinese Academy of Sciencesより購入)
A−673ヒト横紋筋肉腫細胞系統(Shanghai Cell Resource Center,Chinese Academy of Sciencesより購入)
HUVECヒト人体静脈内皮細胞系統(ScienCell Research Laboratories,Cat#8000,Lot#11233より購入)
細胞計数キット−8(Cat#CK04−13,Dojindo)
96ウェル培養プレート(Cat#3599、Corning Costar)
培地及びウシ胎仔血清(GIBCO)
培地:ECM内皮細胞培地(Cat#1001、ScienCell Research Laboratories)
ベンチトップマイクロプレートリーダ:SpectraMax M5 Microplate Reader(Molecular Devices)
試薬調製
a)化合物は、2倍階段希釈を使用して、0.5μMから開始したDMSOで段階希釈した。
IC50実験(CCK−8検出)
対数増殖期の細胞を収集及び計数した。これらの細胞を、細胞密度最適化試験の結果に応じて濃度を調節した完全培地中で再懸濁し、各ウェルに100μlの細胞懸濁液を入れて、96ウェルプレート内に播種した。これらの細胞を、37℃、100%の相対湿度、5%のCO2インキュベータで24時間、培養した。
b)試験化合物は、培地により、対応する作用濃度設定で希釈し、25μl/ウェルでプレート内の細胞に添加した。試験化合物は、9つの最終作用濃度で調製したが、これらは、2倍階段希釈を使用して500μMから連続希釈して得た。
c)細胞を、37℃、100%の相対湿度、5%CO2インキュベータで72時間、培養した。
d)培地を細胞から取り除き、10%CCK−8を含有する完全培地を添加し、37℃インキュベータで1〜4時間、培養した。
e)やさしく振動させた後、SpectraMax M5マイクロプレートリーダにより、450nmのサンプルの吸光度を測定し、参照として、650nmにおける吸光度を使用して、抑制率を計算した。
腫瘍細胞の成長に対する薬剤の抑制率は、以下の通り、計算した。腫瘍細胞成長抑制%=[(Ac−As)/(Ac−Ab)]×100%
As:サンプルのOA(細胞+CCK−8+試験化合物)
Ac:ネガティブコントロールのOA(細胞+CCK−8+DMSO)
Ab:ポジティブコントロールのOA(培地+CCK−8+DMSO)
IC50曲線を合致させ、ソフトウェアGraphpad Prism 5及び計算式log(阻害剤)vs正規化応答−可変勾配又はlog(阻害剤)vs応答−可変勾配を使用して計算した。
本実験では、5つの細胞株(MDA−MB−231、HT−1080、AGS、A−673、及びHUVEC)に対する7つの候補化合物に対する細胞毒性効果を試験した。実験結果を以下の表に示している。
実験方法:
MES−SA細胞(ATCC由来)は、十分な細胞生存率を維持するため、長時間に亘って低濃度のアドリアマイシン中で培養し、p−糖タンパク質の発現を誘発した。10か月の培養後、誘発された発現の結果をWBで検出した。誘発に成功した後、細胞をアドリアマイシンを含有しない培地で1週間、培養した。濃度を調整した腫瘍をヌードマウスの脇の下に接種した。移植された腫瘍を特定の質量まで成長させる際には、異なる薬剤で治療を施した。動物の体重に影響を与えない薬剤投与量、すなわち、腫瘍の移植された動物を治療するために投与される投与量を調べるため、ブランクマウスに異なる投与量で異なる薬剤を投与した。
腫瘍細胞を接種したヌードマウスに、ブランクビークル、ドセタキセル、化合物17と、ドセタキセル及び化合物17の組み合わせ薬剤とを投与した。投与後、異なる期間で腫瘍質量を測定し、腫瘍質量の変化を評価した。同時に、ヌードマウスの体重変化を調べ、薬剤の抗腫瘍効果と毒性程度とを評価した。また、上述の投与及びグループ化方法に基づき、薬剤の好中球数に対する影響を評価するため、投与前、且つ、最終投与後に、正常SDの血液好中球数レベルを測定した。実験結果は、化合物17がin vivoで腫瘍の増殖を効果的に抑制可能であることを示している。その抗腫瘍活性は、ドセタキセルとの組み合わせで、著しく向上される。組み合わせ療法により、単一の薬剤治療としてドセタキセルの全体的な悪影響を効果的に低減し、具体的には、ドセタキセルの毒性によって生じる動物の体重減少を抑える。正常ラットにドセタキセルと化合物17とを組み合わせて投与した後、好中球数は、ドセタキセルを単独で使用した場合に比較して、著しく増加した。ドセタキセルによって生じる好中球数減少に関連の悪影響は、効果的に解消された。総合的に比較すると、腫瘍に対する化合物17の効果は、動物の総合的な生理的状態に影響を及ぼさない投与量でドセタキセルを投与した場合を著しく上回った。すなわち、化合物17の腫瘍治療範囲は、ドセタキセルを著しく上回った。一方、ドセタキセルと化合物17との組み合わせにより、ドセタキセルの毒性を効果的に低減し、抗腫瘍効果を向上することができた(図2)。
実験方法:
異なる薬剤を複数の投薬量で各々、ヌードマウスに投与し、ヌードマウスに移植された腫瘍を抑制する薬剤の効能を調査した。ラットへの投与前に、この調査に基づき、各薬剤の同一投与量を特定し、ラットへの投与量に変換した。すなわち、相対的に同一の薬力学的投与量をラットに投与することにより、薬剤の好中球数に対する効果を調べた。2週間、連続投与した後、血液サンプルを収集して、好中球数を測定した(図3)。
本研究においては、ヒト靭帯静脈内皮細胞(CambrexのHuVEC)を使用した。α−チューブリンを染色し、チューブリンに対する化合物7、10、12、15、17及びtert−ブチル−フェニルアヒスチンの効果を、コルヒチン及びパクリタキセルとの比較で評価した。
DMSOコントロールにおいて観察されるものとは対照的に、化合物7、10、12、15、17、tert−ブチル−フェニルアヒスチン又はコルヒチン(すべて、2μM)に30分間露出したとき、HuVEC細胞において、微小管解重合(無損傷微小管構造の欠如により発現)と細胞小胞化が誘発された。このような条件下において、パクリタキセルは、微小管解重合を誘発しなかった。コルヒチンは、既知の微小管解重合剤であり、パクリタキセルは、チューブリン安定剤である。CCD−27sk細胞が化合物7、10、12、15、17、又はコルヒチンに露出されたとき、同様の結果を観察することができる。
本発明の化合物を生理学的に許容可能な担体又はビークルと組み合わせることにより、種々の充填剤及び結合剤を伴う錠剤又はカプセルの投与形態の凍結乾燥粉末等の医薬組成物を提供してもよい。。同様に、化合物は、その他の薬剤と同時投与可能である。同時投与とは、薬剤の組み合わせの効果を得るように、患者に少なくとも2つの薬剤を投与することをいう。例えば、薬剤は、同時に投与も可能であり、又は時間的に連続して投与も可能である。当該組成物中の化合物の効果的な投薬量は、広範に亘る経験から当業者によって判定可能である。さらに、本発明の化合物は、単独でも使用可能であり、又は、症状及び所望の治療効果に応じて、1つ以上の追加の薬剤との組み合わせにおいても使用可能である。本発明における計画的な組み合わせ治療には、単一の製剤製法並びに別個の製薬製法において、追加の薬剤とともに本発明の化合物を投与することが含まれる。
製法1:
化合物17 2mg
ドセタキセル 4mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 98mg
低置換ヒドロキシプロピルセルロース 1mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 187mg
化合物17 4mg
ドセタキセル 8mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 98mg
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
化合物17 10mg
ドセタキセル 20mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 100mg
架橋ポリビドン 8mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 215mg
化合物17 20mg
ドセタキセル 40mg
ラクトース 150mg
架橋ポリビドン 8mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 220mg
化合物17 20mg
ドセタキセル 40mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 98mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 240mg
化合物17 40mg
ドセタキセル 80mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 98mg
架橋ポリビドン 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 305mg
化合物17 80mg
ドセタキセル 160mg
微結晶性セルロース 80mg
ラクトース 98mg
架橋ポリビドン 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 425mg
本発明の活性化合物、崩壊剤、及び充填剤を比例するように抽出し、60〜100メッシュの篩を通過させ、均一に混合した。エタノールにおける2〜20%のポリビドンK30溶液を使用して湿潤用の塊を調製し、これを20〜50メッシュの篩で造粒及び通過させ、粒子中水分が3%以内に制御されるまで、40〜90℃で乾燥した。破砕プロセスを行った後、粒子を特定量の潤滑油と均一に混合して錠剤とした。
得られた化合物に安定性調査(10日間の加速試験)を施した。試験条件には、40℃、60℃、湿度75%、湿度92.5%、及び照明が含まれる。各条件下で、湿度、純度、最大単一不純物、及び試験対象化合物の全体不純物を、0日目のものと比較した。これらの結果は、得られた化合物が安定的であることを示している。しかしながら、(−)フェニルアフィスチンは、60℃で明らかに品質低下を示し、高温で(−)ファニルアヒスチンの安定性に影響を及ぼすことを示している。
Claims (9)
- 式(I)中、nは、独立して、0〜2の整数を表し、但し、n≦2であり、Aは、H、ビニル、メチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、シアノ、ハロゲン、およびベンゾイルからなる群より選択される一置換基又は多置換基を表す請求項1に記載の化合物。
- 以下の化合物、すなわち、
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−エチレンフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(6)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロフェニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(7)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−フェニルプロペニリン)ピペラジン−2,5−ジオン(8)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(2,3−チメチルフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(9)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(10)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(11)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(4−メトキシフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(12)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(13)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−クロロフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(14)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−シアノフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(15)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−ベンゾイルフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(16)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(17)
(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン)−6−((E)−3−(3−メトキシ−4−アセトキシ)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(18)
からなる群より選択される請求項1又は2に記載の化合物。 - 医薬組成物であって、
請求項1〜3に記載の化合物のうちのいずれか1つより選択された化合物を、治療に有効な量、含有する医薬組成物。 - 薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤をさらに含有する請求項4に記載の医薬組成物。
- 腫瘍治療のための薬剤製造における、請求項1の前記化合物の使用。
- チューブリン阻害剤としての、請求項1の前記化合物の使用。
- 腫瘍治療のための薬剤製造における、化学療法剤との組み合わせによる、請求項1の前記化合物の使用。
- 前記化合物は、(3Z,6Z)−3−((E)−3−(5−tert−ブチル)−1H−イミダゾリル−4−イル)メチレン−6−((E)−3−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−プロペニレン)ピペラジン−2,5−ジオン(17)であり、前記化学療法剤はドセタキセルである、請求項8に記載の使用。
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