CN108675992B - 一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物 - Google Patents

一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物，其结构式为
Figure DDA0001701951670000011
其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或者OCH3。经过微管蛋白聚合分析试剂盒测试发现具有很好的微管蛋白抑制活性，经过Bel‑7402肝癌移植瘤小鼠模型实验可以得出，本发明化合物具有抗肿瘤的药物活性，可以用于抗肿瘤药物进行更加深入的研发。

Description

一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物
技术领域
本发明属于药物设计及合成领域，涉及一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物。
技术背景
癌细胞与正常细胞最大的区别在于癌细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制。癌细胞异常活跃的分裂繁殖过程与细胞周期中微管蛋白/微管之间的动态循环(聚合和解聚)有着密切的联系。因此，通过抑制肿瘤细胞分裂过程中微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白，必将造成有丝分裂无法进行或停滞，细胞有丝分裂过程的中断必将对肿瘤细胞产生更大的影响，使其生长受到抑制及诱导肿瘤细胞的凋亡，最终诱导细胞调亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞增值生长的目的。
目前已发现大量天然的、合成及半合成的化合物具有影响微管系统，干扰其正常功能的作用，因其大多数能与微管蛋白结合，故统称为微管蛋白抑制剂。这些微管蛋白抑制剂在医药方面已有着广泛的应用，如抗肿瘤、抗真菌、驱虫等，微管蛋白已经成为研究与开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，微管蛋白抑制剂也已成为临床上使用有效的重要抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是在快速分裂的肿瘤细胞中，通过与微管作用，抑制微管蛋白聚合使纺锤体不能形成，或者促进微管蛋白聚合，使纺锤体不能重新恢复为微管网而干扰细胞的正常有丝分裂过程，使细胞有丝分裂过程中断，而停滞于期，从而导致肿瘤细胞发生调亡，发挥抗肿瘤作用。
秋水仙碱是从百合科植物秋水仙的种子和其鳞茎中提取出的一种卓酚酮类生物碱。秋水仙碱能够结合于微管蛋白上的秋水仙碱位点，使α微管蛋白与β微管蛋白发生变形，使微管蛋白组装成微管这一过程被阻断，从而使纺锤体的形成受阻，使细胞有丝分裂停滞而导致细胞产生调亡。秋水仙碱还可干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢过程，抑制RNA多聚酶的活力，并阻断细胞膜类脂质的合成及氨基酸在细胞膜上的转运过程，从而诱导多种实体肿瘤细胞调亡。实验发现秋水仙碱对乳腺癌、白血病、皮肤癌疗效显著，对子宫颈癌、食管癌、肺癌也有一定疗效。最近研究发现秋水仙碱在体外对胶质瘤细胞生长有明显的抑制和诱导调亡作用。临床上秋水仙碱常用于治疗急性痛风、关节疼痛、家族性地中海热、肝硬化等，但因毒性太大而较少用于治疗肿瘤。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种化合物，其结构式Ⅰ如下：
Figure BDA0001701951660000021
其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或者OCH3。
进一步地，化合物式Ⅰ选自：
Figure BDA0001701951660000022
Figure BDA0001701951660000031
进一步地，上述化合物或其药学上可接受的盐作为微管蛋白抑制剂在药物中的应用。
进一步地，上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成路线为：
Figure BDA0001701951660000032
进一步的，其具体合成步骤为：
1)6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(化合物1)与苄基溴发生偶联反应生成6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物2)；
2)化合物2与硝化试剂发生硝化反应，生成2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物3)；
3)化合物3在合适的还原条件下发生还原反应，生成2-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物4)；
4)化合物4与相应的酰氯反应生成对应的酰胺类产物。
进一步地，所述步骤2)中的硝化试剂有浓硝酸，发烟硝酸，硝酸和硫酸的混合酸以及五氧化二氮等，优选硝酸和硫酸的混合酸。
进一步地，所述步骤3)中的硝基还原方法有铁酸还原法，催化氢化还原法和水合肼还原法，优选铁酸还原法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例1：2-(吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000041
1、6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000042
将6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(化合物1)(4.86g，25.7mmol)溶于无水DMF(100mL)中，在氩气氛围下，将碳酸钾(10.66g，77.1mmol)和苄基溴(13.19g，77.1mmol)加入到上述溶液中，然后搅拌混合物15小时并转移到蒸馏水(150mL)中，混合物用二乙醚(100mL)萃取三次。将合并的提取物用蒸馏水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，并使用旋转蒸发器在真空下浓缩，得到粗品6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物2)，将粗品化合物2在己烷中重结晶纯化，得到纯的化合物2，白色固体，6.39g，产率89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22(s,2H),6.53(t,1H),7.30-7.36(m,6H),7.77(d,1H),8.47(d,1H),8.57(d,1H),9.19(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:67.02,107.94,110.56,127.13,128.16,128.19,129.01,130.95,137.56,139.64,141.01,150.63,153.33,163.97.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:280[M+H].
2、2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000051
将化合物2(6.39g，22.88mmol)溶于氯仿(100mL)中，于冰浴条件下(10℃左右)，逐滴加入65％浓硝酸(2.5mL，32.03mmol)和98％浓硫酸(2.5mL，38.90mmol)配成的混酸溶液。滴加完毕后，在10℃下搅拌反应约4小时，TLC监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩反应液至干，逐渐倾入冰水中，用碳酸钠调节至pH为中性，抽滤，得到浅黄色产物2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物3)，6.68g，产率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22(s,2H),6.56(t,1H),7.30-7.36(m,6H),7.88(d,1H),9.21(d,1H),9.24(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:67.02,107.94,116.41,127.13,128.16,128.19,129.01,132.84,137.56,141.01,147.15,150.20,153.00,168.45.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:325[M+H].
3、2-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000052
依次将化合物3(6.68g，20.60mmol)和氯化铵(0.55g，10.30mmol)加入到95％的乙醇(150mL)中，加入冰醋酸(0.5mL，2.06mmol)，升温至80℃，反应10分钟后，分批逐渐加入还原铁粉(9.23g，164.8mmol)，约3小时后反应完毕，TLC监测反应终点。趁热过滤以除去反应液中的铁泥。铁泥滤饼用95％的乙醇在回流条件下煮1小时，再趁热抽滤。反复3次，合并滤液，浓缩至干，真空45℃得到灰色固体2-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯(化合物4)，5.52g，产率91％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(s,2H),5.22(s,2H),6.53(t,1H),7.30-7.35(m,6H),7.69(d,1H),7.78(d,1H),8.26(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:67.02,101.48,107.94,112.66,127.13,128.16,128.19,129.01,137.56,141.01,141.91,152.73,158.76,171.44.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:295[M+H].
4、2-(吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000061
将化合物4(5.52g，18.76mmol)加入到无水乙醇(150mL)中，然后逐渐加入吡啶-2-甲酰氯(28.36mmol)，搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕，TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物2-(吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯，6.67g，产率89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.32(s,2H),6.61(dd,1H),7.29-7.36(m,5H),7.54(m,1H),7.84-7.98(m,5H),8.40(d,1H),8.70(dd,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:66.94,101.25,108.93,109.79,122.64,126.38,126.74,128.64,135.56,138.13,140.57,143.45,149.28,149.62,153.69,155.9,162.44,165.8.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:400[M+H]。
实施例2：2-(3-甲氧基-吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000062
将化合物4(5.52g，18.76mmol)加入到无水乙醇(150mL)中，然后逐渐加入3-甲氧基-吡啶-2-甲酰氯(28.36mmol)，搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕，TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物2-(3-甲氧基-吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯，7.33g，产率91％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:430[M+H]。
实施例3：2-(3,6-二甲氧基-吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯的合成
Figure BDA0001701951660000063
将化合物4(5.52g，18.76mmol)加入到无水乙醇(150mL)中，然后逐渐加入3,6-二甲氧基-吡啶-2-甲酰氯(28.36mmol)，搅拌升温至反应回流。约6小时后反应完毕，TLC监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物2-(3,6-二甲氧基-吡啶-2-甲酰氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸苄酯，7.33g，产率85％。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:460[M+H]。
试验例1：微管蛋白抑制活性
参照Cyroskeleton公司的Tubulin PolymerizationAssay Kit(微管蛋白聚合分析试剂盒)说明书，进行操作并测定。用80mM PIPES pH 6.9，0.5mM EGTA，2mM MgCl2，1mMMg GTP和10％的甘油配制成3mg/ml的牛脑组织微管蛋白溶液。取该微管蛋白溶液100μL，迅速加入到含有不同浓度待测化合物和秋水仙碱(colchicine)的96孔板中，对照孔加入相同终浓度的DMSO(<0.5％)。置37℃，5％CO2下孵育，引发聚合反应。用多功能酶标仪测定其在波长为355nm的吸收值，每3min读值一次，共测45min，用prism软件绘制微管蛋白聚合动力学曲线，并求得IC50(微管蛋白浓度为其原始浓度一半时，所加入的化合物的浓度)。
表1化合物对微管蛋白的IC50
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
colchicine 1782
COLC-201 197
COLC-202 186
COLC-203 196
COLC-204 186
COLC-205 180
COLC-206 194
COLC-207 190
由上表可以得出，表中所列出的化合物微管蛋白抑制活性IC50值均小于colchicine，说明表中所列出的化合物达到微管蛋白半数抑制时需要的浓度更低。证实本发明所制备的化合物具有微管蛋白抑制活性，可以作为微管蛋白抑制剂进行抗肿瘤药物的开发。
实施例2：Bel-7402肝癌移植瘤小鼠模型研究
一、建立人肝癌裸鼠异体移植癌模型
SPF级Balb/c裸鼠，雄性，4周龄，取经人Bel-7402肝癌细胞裸鼠移植成瘤，再经裸鼠传代2代以上的瘤块，剪成约2*2*2mm，采用套管针接种于裸鼠腋部皮下，建立人肝癌裸鼠异体移植癌模型。
二、给药方案
用游标卡尺测量每个动物瘤的长和宽，按公式：V＝1/2*ab2计算瘤体积，待瘤体积长至约100mm3开始给药，所有动物按瘤体积随机分为模型组、阳性药卡培他滨组(400mg/kg)、待测药物组(100mg/kg)，每组8只，各组灌胃给药，剂量均为l0ml/kg，1次/d，连续给药14d。
三、瘤重及抑瘤率
第16天剥取瘤块，分析天平称瘤重，按以下公式计算抑瘤率。
抑瘤率％＝(模型组平均瘤重-给药组平均瘤重)/模型组平均瘤重*100％。
采用GraphPadPrism 5数据处理软件对检测结果进行数据分析。
四、瘤重及抑瘤率
表2不同组别Bel-7402肝癌移植瘤小鼠瘤重及抑瘤率(
Figure BDA0001701951660000081
n＝8)
组别 瘤重(g) 抑瘤率(％)
模型组 1.53±0.41 —
卡培他滨组 0.92±0.31* 39.9
COLC-201 0.44±0.30* 71.2
COLC-202 0.36±0.24* 76.5
COLC-207 0.40±0.30* 73.9
注：*与模型组比较P<0.05
由上表可以看出，与模型组比较，其他各组瘤重均显著性降低，表中所列本发明化合物(100mg/kg)抑瘤率高于卡培他滨(400mg/kg)，说明本发明化合物剂量在100mg/kg时具有很好的肿瘤抑制活性。由Bel-7402肝癌移植瘤小鼠模型实验可以得出，本发明化合物具有抗肿瘤的药物活性，可以用于抗肿瘤药物进行更加深入的研发。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明所涵盖的内容。

Claims (2)

1.一种化合物，其特征在于，其结构式Ⅰ如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或者OCH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是，进一步的选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
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