WO2021129602A1 - 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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WO2021129602A1
WO2021129602A1 PCT/CN2020/138256 CN2020138256W WO2021129602A1 WO 2021129602 A1 WO2021129602 A1 WO 2021129602A1 CN 2020138256 W CN2020138256 W CN 2020138256W WO 2021129602 A1 WO2021129602 A1 WO 2021129602A1
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substituted
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carboxyl
halogen
hydrogen
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张哲峰
侯雯
李海德
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石家庄迪斯凯威医药科技有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to but not limited to the technical field of medicinal chemistry, in particular to a substituted polycyclic compound and its pharmaceutical composition and use.
  • Baloxavir marboxil (baloxavir marboxil), trade name Xofluza TM , is the first single-dose oral antiviral drug developed by Shionoyi Pharmaceutical Co., Ltd., and was approved for marketing in Japan and the United States in 2018.
  • the drug has an inhibitory effect on the viral cap-dependent endonuclease, and inhibits the synthesis of viral proteins by inhibiting the synthesis of influenza virus mRNA, and finally inhibits virus proliferation.
  • the inventors have developed a polycyclic compound with a novel structure, which has an antiviral effect.
  • One aspect of the present invention provides a polycyclic compound, tautomer, stereoisomer, and pharmaceutically acceptable salt thereof as shown in (I):
  • A is N, C(H) or C;
  • A-when A is C it means a double bond, and when A is N or C(H), it means it does not exist;
  • R 1 is hydrogen, R 4 -C(O)-, R 4 -OC(O)- or R 4 -OC(O)-O-(CH 2 ) m -; wherein, R 4 is selected from hydrogen, aromatic hydrocarbon group , Heteroaryl, C 1 -C 18 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 1 -C substituted by one or more of hydroxyl, amino, carboxyl, halogen, heteroaryl, aromatic hydrocarbon group 18 alkyl group, unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted C 1 -C 18 alkyl group, among hydroxy, amino, carboxyl, halogen, or aryl groups One or more substituted C 3 -C 6 cycloalkyl groups, C 1 - C 3 -C 6 cycloalkyl groups substituted by one or more of hydroxyl, amino, carboxyl, halogen, and aryl
  • R 2 and R 3 are each independently selected from hydrogen, an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a halogen, and a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group.
  • G is -CH 2 -, -NH-, -O-, -C(O)-, or G does not exist, then Z is directly connected to the double bond carbon atom;
  • Z is selected from hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy, unsubstituted aromatic hydrocarbon group, unsubstituted heteroaryl group, aromatic hydrocarbon group substituted by one or more of hydroxyl, amino, carboxyl, halogen, and alkoxycarbonyl group , Or heteroaryl substituted by one or more of hydroxyl, amino, carboxyl, halogen, and alkoxycarbonyl;
  • Y is one of the following groups:
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy; and, optionally, R 10 and R 11 are in the respective benzene There can be one or more on the ring.
  • polycyclic compound provided by the present invention is shown in formula (II):
  • polycyclic compound provided by the present invention is shown in formula (III):
  • polycyclic compound provided by the present invention is shown in formula (IV):
  • R 1 is hydrogen or R 4 -OC(O)-O-(CH 2 ) m -, wherein R 4 is C 1 -C 4 alkyl and m is 1; in some more preferred In the examples, R 1 is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen or the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, the substituent Is halogen or carboxy, and R 3 is hydrogen.
  • R 2 is formyl, acetyl, propionyl, allyl, or butyryl, and R 3 is hydrogen.
  • R 2 is carboxy-substituted methyl, carboxy-substituted ethyl, carboxy-substituted n-propyl, carboxy-substituted isopropyl, carboxy-substituted n-butyl, carboxy-substituted isobutyl, or A carboxyl substituted tert-butyl group and R 3 is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is phenyl, or phenyl substituted with any one or more of carboxy, hydroxyl, and halogen; in a preferred embodiment, R 3 is p-carboxy Phenyl.
  • R 2 and R 3 are connected to form an oxygen-containing six-membered heterocycle, an oxygen-free six-membered heterocycle, the heterocycle is not substituted or is optionally substituted by hydroxyl, amino, carboxy, halogen, One or more C 1 -C 4 alkoxycarbonyl groups are substituted.
  • Z is a hydroxyl group or a substituted or unsubstituted group: phenyl, imidazolyl, pyrazolyl or pyridyl; the substituent is selected from a carboxyl group or a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; preferably The substituent of is a carboxyl group.
  • Y is one of the following groups:
  • the above-mentioned polycyclic compound provided by the present invention is selected from the following compounds:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned polycyclic compound, tautomer, stereoisomer, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention discloses a pharmaceutical composition, which uses the compound, isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient or main active ingredient, supplemented by a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a preparation route of the polycyclic compound represented by formula (I), and the route includes the following steps:
  • the present invention provides the above-mentioned polycyclic compounds, tautomers, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used for anti-influenza virus, for the treatment and/or prevention of influenza virus disease.
  • the polycyclic compound of the present invention can be formulated as a pharmaceutical composition, and administered to a patient in a variety of appropriately selected modes of administration, including systemic, such as oral or parenteral, intravenous, intramuscular, transdermal or subcutaneous, etc. .
  • Part of the present invention is a pharmaceutically acceptable solvate, which can be crystal hydrate or crystallized with other solvents, such as ethanol.
  • Forming part of the present invention are pharmaceutically acceptable salts:
  • a suitable "pharmaceutically acceptable salt” includes the conventional non-toxic salt of the compound of the present invention formed by the reaction of the compound of the present invention with an inorganic acid or an organic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethane Salts of disulfonic acid, oxalic acid, ise
  • a suitable "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared by the compound of the present invention with pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron, ferrous, lithium, magnesium, manganese, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like.
  • aromatic hydrocarbon group means a hydrocarbon group substituted with an aryl group.
  • heteroaryl means a monocyclic or fused ring group of 5 to 12 ring atoms, containing one, two, three or four ring heteroatoms selected from N, O or S, and the remaining ring atoms are C, in addition, it has a completely conjugated ⁇ -electron system.
  • unsubstituted heteroaromatic groups are pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, purine, tetrazole, triazine, and carbazole.
  • alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms, including straight-chain and branched-chain groups (the numerical range mentioned in this application, such as “1-18", refers to this group, In this case, it is an alkyl group, which may contain 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to 18 carbon atoms).
  • Alkyl groups can be substituted or unsubstituted. When it is a substituted alkyl group, the substituent is preferably one or more, more preferably 1 to 3, and most preferably 1 or 2 substituents.
  • hydroxyl means -OH group.
  • amino refers to the -NH 2 group.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • cycloalkyl means a monocyclic or fused ring of all carbons ("fused" ring means that each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system) group, where One or more rings do not have a fully connected ⁇ -electron system.
  • Examples (not limited to) cycloalkyl groups are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, adamantane, and cyclohexane Ene, cycloheptane and cycloheptatriene. Cycloalkyl groups can be substituted and unsubstituted.
  • aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic group of 1 to 12 carbon atoms, with a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Non-limiting examples of aryl groups are phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably one or more, more preferably one, two or three, and even more preferably one or two.
  • the polycyclic compound of the present invention has an inhibitory effect on viruses and inhibits virus proliferation.
  • the polycyclic compound of the present invention can be used as an antiviral drug with a novel structure.
  • influenza virus of the present invention is influenza A virus.
  • step 1
  • step 1
  • the compounds prepared in the examples of the present invention have an inhibitory effect on viruses.
  • Example 3 In vitro biological activity study and cytotoxicity study.
  • MDCK cells were seeded in a 384-well tissue culture plate at a density of 2000 cells per well, and then the cells were cultured overnight in a 37°C, 5% CO 2 incubator.
  • Compound treatment The compound to be tested will be diluted with DMSO times ratio, and then added to the cell culture plate.
  • Virus inoculation Add diluted virus solution (influenza A/Weiss/43(H1N1)) into the antiviral activity test hole, no virus is added to the cytotoxicity test hole, and the final concentration of DMSO is 0.5%. Place the cells in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 5 days, until the cytopathic rate in the virus control well (without compound) reaches 80-95%.
  • Cell viability detection add cell viability detection reagent CCK-8 detection reagent to each well, incubate in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 3-4 hours, and then measure the absorbance with a microdisk analyzer.
  • the compound dose-response curve and its EC 50 and CC 50 values were analyzed by GraphPad Prism software (see Table 1 for the results).
  • the compound of the present invention exhibits a higher inhibitory effect on influenza virus activity.
  • mice Male mice (BALB/C, male, weighing about 20 grams) were divided into groups, each with 10 mice. Prepare a phosphate buffer containing 500 pfu of influenza A virus (also known as influenza A virus, H1N1), and infect selected mice by intranasal drip, except for the blank control group. After 24 hours, each group except the control group was given the above-mentioned compounds. Each compound was orally administered at doses of 5 mg/kg, 15 mg/kg, and 30 mg/kg, twice a day for 5 consecutive days. Observe the survival of mice within 14 days.
  • influenza A virus also known as influenza A virus, H1N1
  • H1N1N1 influenza A virus
  • the blank control group all survived within 14 days of the observation period, while the virus control group mice all died during the observation period; in the 5 mg/kg dose group, the baloxavir dipivoxil-treated mice had a survival rate of about 20%
  • mice taking compounds DSC138 to DSC152 showed a survival rate of 20% to 50%
  • mice treated with baloxavir dipivoxil had a survival rate of about 40%
  • those taking compound DSC138 The mice up to DSC152 showed a survival rate of 60% to 70%
  • the baloxavir dipivoxil-treated mice had a survival rate of about 60%, while the mice taking compounds DSC138 to DSC152 Shows a survival rate of 70% to 90%; this indicates that the compounds DSC138 to DSC152 show highly effective therapeutic effects.

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Abstract

一种取代的多环化合物及其药物组合物和用途，所述取代的多环化合物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书，可用于抗流感病毒。

Description

取代的多环化合物及其药物组合物和用途 技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种取代的多环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，商品名Xofluza TM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN103228653B公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
Figure PCTCN2020138256-appb-000001
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种新型结构的多环化合物，该化合物具有抗病毒作用。
本发明一方面提供一种如(I)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020138256-appb-000002
式(I)中，A为N、C(H)或C；
与A相连的--在A为C时表示双键，而A为N或C(H)时表示不存在；
R 1为氢、R 4-C(O)-、R 4-O-C(O)-或R 4-O-C(O)-O-(CH 2) m-；其中，R 4选自氢，芳烃基，杂芳基，C 1-C 18的烷基，C 2-C 6的烯烃，被羟基、氨基、羧基、卤素、杂芳基、芳烃基中的一个或多个所取代的C 1-C 18的烷基，未取代的C 3-C 6的环烷基，C 3-C 6的环烷 基取代的C 1-C 18的烷基，被羟基、氨基、羧基、卤素、芳基中的一个或多个所取代的C 3-C 6环烷基，被羟基、氨基、羧基、卤素、芳基中的一个或多个所取代的C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 18的烷基；m为1、2、3或4；
R 2和R 3各自独立地选自氢，未取代的C 1-C 6的烷基，C 6-C 10的芳烃基，被羟基、氨基、羧基、卤素、C 1-C 4烷氧羰基或C 1-C 4烷氧基中的一个或多个所取代的C 1-C 6的烷基，C 1-C 4烷酰基，C 3-C 5烯酰基(例如烯丙酰基等)，或者被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中一个或多个所取代的芳烃基；或者R 2和R 3相连接形成含氧的六元杂环、不含氧的六元杂环，或者所述六元杂环任选地被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中一个或多个所取代；
G为-CH 2-、-NH-、-O-、-C(O)-，或G不存在，此时Z直接与双键碳原子相连；
Z选自羟基，C 1-C 6烷氧基，未取代的芳烃基，未取代的杂芳基，被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中的一个或多个所取代的芳烃基，或者被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中的一个或多个所取代的杂芳基；
Y为下列基团中的一种：
Figure PCTCN2020138256-appb-000003
其中，R 10、R 11和R 12各自独立地氢、卤素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基；而且，任选地，R 10和R 11在各自的苯环上可以是一个或多个。
在本发明的实施方案中，本发明提供的多环化合物，如式(II)所示：
Figure PCTCN2020138256-appb-000004
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的多环化合物，如式(III)所示：
Figure PCTCN2020138256-appb-000005
式(III)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的多环化合物，如式(IV)所示：
Figure PCTCN2020138256-appb-000006
式(IV)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，R 1为氢或R 4-O-C(O)-O-(CH 2) m-，其中，R 4为C 1-C 4烷基，m为1；在一些更优选的实施例中，R 1为氢。
在一些实施方案中，R 2为氢或取代或未取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述取代基为卤素或羧基，而R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2为甲酰基、乙酰基、丙酰基、烯丙酰基、或丁酰基，而R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2为羧基取代的甲基、羧基取代的乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的异丙基、羧基取代的正丁基、羧基取代的异丁基、或羧基取代的叔丁基，而R 3为氢。
在一些实施方案中，R 2为氢，而R 3为苯基，或被羧基、羟基、卤素任意一种或几种取代的苯基；在一种优选的实施方案中，R 3为对羧基苯基。
在一些实施方案中，R 2和R 3相连接形成含氧的六元杂环、不含氧的六元杂环，所述杂环没有取代或者任选地被羟基、氨基、羧基、卤素、C 1-C 4烷氧羰基中一个或多个所取代。
在一些实施方案中，Z为羟基或取代或未取代的以下基团：苯基、咪唑基、吡唑基或吡啶基；所述取代基选自羧基或C 1-C 4烷氧羰基；优选的取代基为羧基。
在一些实施方案中，Y为下列基团中的一种：
Figure PCTCN2020138256-appb-000007
在一些实施方案中，本发明提供的上述多环化合物，选自下列化合物：
Figure PCTCN2020138256-appb-000008
另一方面，本发明提供了包含上述多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的多环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
Figure PCTCN2020138256-appb-000009
在上述路线中涉及的取代基定义如式(I)中相应基团的定义。
第四方面，本发明提供了上述多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
构成本发明的一部分是药学上可接受的盐：
如果本发明化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物和无机酸或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
术语“芳烃基”表示被芳基取代的烃基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、 嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-18”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子)。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH 2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
本发明所述的多环化合物对病毒具有抑制作用，并抑制病毒增殖。本发明所述的多环化合物可作为新型结构的抗病毒药物。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的多环化合物在制备抗流感病毒药物中的应用；在一些具体的实施例中，本发明所述的流行性感冒病毒为A型流感病毒。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS确定。
实施例1：制备化合物DSC126
Figure PCTCN2020138256-appb-000010
本实施例合成路线为：
Figure PCTCN2020138256-appb-000011
步骤1：
Figure PCTCN2020138256-appb-000012
反应瓶中加入6.09克化合物1和30毫升四氢呋喃，缓慢滴入4.76克二氯亚砜，体系加热50度反应2小时后，浓缩至干，再次加入20毫升DMF溶解。溶液滴入已冰水浴的浓氨水中，滴毕，体系在室温下反应至完全。体系加水析晶、过滤得到粗品，粗品用甲醇和水结晶，得到化合物2，收率90％，MS:m/z304.08[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2020138256-appb-000013
反应瓶中加入5.46克化合物2，1.0克80％水合肼，0.62克对甲苯磺酸和20毫升四氢呋喃，升温至55度反应，反应结束后，自然冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩、打浆、过滤即得化合物3，收率92％，MS:m/z318.10[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2020138256-appb-000014
反应瓶中加入4.74克化合物3，472毫克多聚甲醛，90毫克乙酸及30毫升甲苯，反应体系100度加热至反应结束。冷却至室温，体系浓缩至干，用正庚烷和异丙醇结晶得到化合物4,收率95％，MS:m/z330.10[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2020138256-appb-000015
将4.94克化合物4溶于50毫升DMF中，加入5.89克化合物L1和14.66克碳酸铯，体系室温下反应。反应结束后加入水中析晶得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到化合物5,收率71％，MS:m/z576.15[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2020138256-appb-000016
反应瓶中加入4.6克化合物5，3毫升三乙胺，45毫升二氯甲烷，室温下缓慢加入1.6克丙烯酰氯。体系在室温下反应至结束。体系加20毫升水淬灭，萃取，有机相浓缩至干。乙酸乙酯和正庚烷结晶，得到化合物6，收率82％，MS:m/z630.18[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2020138256-appb-000017
反应瓶中加入3.78克化合物6，20毫升四氢呋喃和20毫升甲醇，然后加入15毫升2N氢氧化钠水溶液，体系室温反应至结束。加酸调节PH至3-5，体系加乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、浓缩后用乙酸乙酯和正庚烷结晶，得到化合物7，收率89％，MS:m/z616.08[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2020138256-appb-000018
反应瓶中加入1.85克化合物7和0.64克氯化锂，然后加入DMA 18毫升。反应体系升温至80度至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、浓缩至干，再用甲基叔丁醚打浆，即得到目标产品DSC-126，收率76％，MS:m/z526.12[M+H] +。
实施例2：制备化合物DSC144
Figure PCTCN2020138256-appb-000019
本实施例合成路线为：
Figure PCTCN2020138256-appb-000020
步骤1：
Figure PCTCN2020138256-appb-000021
反应瓶中加入9.13克化合物1和50毫升四氢呋喃，缓慢滴入7.14克二氯亚砜，体系加热50度反应2小时后，浓缩至干，再次加入20毫升DMF溶解。溶液滴入已冰水浴的甲氨水溶液中，滴毕，体系在室温下反应至完全。体系加水析晶、过滤得到粗品， 粗品用甲醇和水结晶化合物8，收率91％，MS:m/z318.08[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2020138256-appb-000022
反应瓶中加入7.93克化合物8，1.4克80％水合肼，0.86克对甲苯磺酸和30毫升四氢呋喃，升温至55度反应，反应结束后，自然冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩、打浆、过滤即得产品9，收率90％，MS:m/z332.18[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2020138256-appb-000023
反应瓶中加入6.63克化合物9，630.6毫克多聚甲醛，150毫克乙酸及30毫升甲苯，反应体系100度加热至反应结束。冷却至室温，体系浓缩至干，用正庚烷和异丙醇结晶得到化合物10，收率93％，MS:m/z344.02[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2020138256-appb-000024
称取4.81克化合物10溶于50毫升DMF中，加入4.15克化合物L1和13.68克碳酸铯，体系室温下反应。反应结束后加入水中析晶得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到化合物11,收率71％，MS:m/z510.34[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2020138256-appb-000025
反应瓶中加入4.6克化合物11，45毫升四氢呋喃，室温下通往氨气直至反应至结束。体系加水析晶，过滤，滤饼用水洗涤后得到粗品，粗品用乙酸乙酯和正庚烷结晶，得到化合物12，收率88％，MS:m/z495.18[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2020138256-appb-000026
称取1.16克氢氧化钠溶解于20毫升水中，在-5度剧烈搅拌，2.33克液溴缓慢滴入得到澄清黄色溶液。加入3.6克化合物12分批加入至反应体系，温度不高于0度。加毕，体系升温至45度反应至结束。体系降温至0度，加酸调节PH至中性，体系过滤，滤饼用水洗涤得到粗品，粗品用甲醇和水结晶得到化合物13，收率83％，MS:m/z467.38[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2020138256-appb-000027
氮气保护下，反应瓶加入2克化合物13，0.97克间溴苯甲酸甲酯，0.27克BINAP,2.96克碳酸钾，95毫克醋酸钯和50毫升甲苯。反应体系升温至120度至反应完全，反应结束后体系冷却至室温过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液浓缩至干，过柱分离得到化合物14，收率76％，MS:m/z601.24[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2020138256-appb-000028
反应瓶加入1.2克化合物14和0.43克氯化锂，然后加入DMA 15毫升。反应体系升温至80度至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、浓缩至干，再用甲基叔丁醚打浆，即得到化合物15，收率81％，MS:m/z511.21[M+H] +。
步骤9：
Figure PCTCN2020138256-appb-000029
称取0.7克化合物15加入5毫升乙醇，室温下加入4N氢氧化钠溶液2毫升。反应体系升温至40度至反应完全。体系减压除去乙醇，加盐酸调节Ph至4-5，有大量产品析出，过滤，用水洗涤，即得到目标产品DSC144，收率87％，MS:m/z497.2[M+H] +。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
Figure PCTCN2020138256-appb-000030
Figure PCTCN2020138256-appb-000031
本发明实施例制备的化合物对病毒具有抑制作用。
实施例3：体外生物活性研究和细胞毒性研究。
细胞处理：将MDCK细胞以2000细胞每孔的密度接种于384孔组织培养板中，随后细胞置于37℃，5％CO 2培养箱中培养过夜。
化合物处理：待测化合物将用DMSO倍比稀释好后，分别加入细胞培养板中。
病毒接种：在抗病毒活性检测孔内加入稀释好的病毒液(influenza A/Weiss/43(H1N1)),细胞毒性测试孔中不加病毒，DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃，5％CO 2培养箱培养5天，直到病毒对照孔(无化合物)中的细胞病变率达到80-95％。
细胞活性检测：每孔加入细胞活性检测试剂CCK-8检测试剂，37℃，5％CO 2培养箱培养3-4小时，随后，用微盘分析仪测吸光值。化合物剂量反应曲线及其EC 50和CC 50值通过GraphPad Prism软件分析后得出(结果见下表一)。
表一.流感病毒的抑制活性及细胞毒性试验结果
化合物编号 EC 50/nM CC 50/nM 化合物编号 EC 50/nM CC 50/nM
DSC126 1.19 >1000 DSC127 0.89 >1000
DSC133 0.72 >1000 DSC137 1.15 >1000
DSC138 0.45 >1000 DSC139 0.77 >1000
DSC140 0.88 >1000 DSC141 0.57 >1000
DSD142 0.32 >1000 DSC143 0.49 >1000
DSC144 0.37 >1000 DSC145 0.97 >1000
DSC146 0.56 >1000 DSC147 0.82 >1000
DSC148 0.51 >1000 DSC149 0.39 >1000
DSC150 1.03 >1000 DSC151 0.65 >1000
DSC152 0.44 >1000 Baloxavir 1.25 >1000
从上表可以看出，本发明化合物表现出较高的抑制流感病毒活性的作用。
实施例4：感染流感病毒小鼠存活率试验
将雄性小鼠(BALB/C，雄性，体重约20克)分组，每组10只。制备含有500pfu的A型流感病毒(又称甲型流感病毒，H1N1)的磷酸盐缓冲液，除空白对照组外，通过鼻内滴入感染所选小鼠。24小时后，除对照组外其它每组分别给予上述化合物，每种化合物以5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的剂量口服给药，每天给药两次，连续用药5天。观察14天内小鼠的存活情况。
表二.感染流感病毒小鼠存活率试验结果
Figure PCTCN2020138256-appb-000032
Figure PCTCN2020138256-appb-000033
其中，空白对照组在观察期14天内全部存活，而病毒对照组小鼠在观察期内全部死亡；在5mg/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有20％的存活率，而服用化合物DSC138至DSC152的小鼠表现出20％至50％的存活率；在15mg/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有40％的存活率，而服用化合物DSC138至DSC152的小鼠表现出60％至70％的存活率；在30mg/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有60％的存活率，而服用化合物DSC138至DSC152的小鼠表现出70％至90％的存活率；这表明化合物DSC138至DSC152显示出高效的治疗效果。

Claims (10)

  1. 一种如(I)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020138256-appb-100001
    式(I)中，A为N、C(H)或C；
    与A相连的--在A为C时表示双键，而A为N或C(H)时表示不存在；
    R 1为氢、R 4-C(O)-、R 4-O-C(O)-或R 4-O-C(O)-O-(CH 2) m-；其中，R 4选自氢，芳烃基，杂芳基，C 1-C 18的烷基，C 2-C 6的烯烃，被羟基、氨基、羧基、卤素、杂芳基或芳烃基中的一个或多个所取代的C 1-C 18的烷基，未取代的C 3-C 6的环烷基，C 3-C 6的环烷基取代的C 1-C 18的烷基，被羟基、氨基、羧基、卤素、芳烃基或中的一个或多个所取代的C 3-C 6环烷基，被羟基、氨基、羧基、卤素、芳烃基中的一个或多个所取代的C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 18的烷基；m为1、2、3或4；
    R 2和R 3各自独立地选自氢，未取代的C 1-C 6的烷基，C 6-C 10的芳烃基，被羟基、氨基、羧基、卤素、C 1-C 4烷氧羰基或C 1-C 4烷氧基中的一个或多个所取代的C 1-C 6的烷基，C 1-C 4烷酰基，C 3-C 5烯酰基(例如烯丙酰基等)，或者被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中一个或多个所取代的芳烃基；或者R 2和R 3相连接形成含氧的六元杂环、不含氧的六元杂环，或者所述六元杂环任选地被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中一个或多个所取代；
    G为-CH 2-、-NH-、-O-、-C(O)-，或不存在，此时Z直接与双键碳原子相连；
    Z选自羟基，C 1-C 6烷氧基，未取代的芳烃基，未取代的杂芳基，被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中的一个或多个所取代的芳烃基，或者被羟基、氨基、羧基、卤素、烷氧羰基中的一个或多个所取代的杂芳基；
    Y为下列基团中的一种：
    Figure PCTCN2020138256-appb-100002
    其中，R 10、R 11和R 12各自独立地氢、卤素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基；而且，任选地，R 10和R 11在各自的苯环上可以是一个或多个。
  2. 根据权利要求1所述的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，R 1为氢或R 4-O-C(O)-O-(CH 2) m-，其中，R 4为C 1-C 4烷基，m为1；优选的，R 1为氢。
  3. 根据权利要求1或2所述的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，R 2为氢或取代或未取代的以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述取代基为卤素或羧基，而R 3为氢；或者R 2为甲酰基、乙酰基、丙酰基、烯丙酰基、或丁酰基，而R 3为氢。
  4. 据权利要求1所述的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，R 2为羧基取代的甲基、羧基取代的乙基、羧基取代的正丙基、羧基取代的异丙基、羧基取代的正丁基、羧基取代的异丁基、或羧基取代的叔丁基，而R 3为氢。
  5. 如权利要求1所述的多环化合物，互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，R 2为氢，而R 3为苯基，或被羧基、羟基、卤素任意一种或几种取代的苯基；优选地，R 3为对羧基苯基。；或者R 2和R 3相连接形成含氧的六元杂环、不含氧的六元杂环，所述杂环没有取代或者任选地被羟基、氨基、羧基、卤素、C 1-C 4烷氧羰基中一个或多个所取代。
  6. 如权利要求1所述的多环化合物，互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，Z为羟基、或取代或未取代的以下基团：苯基、咪唑基、吡唑基或吡啶基；所述取代基选自羧基或C 1-C 4烷氧羰基；优选的取代基为羧基。
  7. 如权利要求1所述的多环化合物，互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其中，Y为下列基团中的一种：
    Figure PCTCN2020138256-appb-100003
  8. 如权利要求1所述的多环化合物，互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物：
    Figure PCTCN2020138256-appb-100004
    Figure PCTCN2020138256-appb-100005
  9. 包含如权利要求1～8任一项所述的多环化合物互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
  10. 权利要求1～8任一项所述的多环化合物互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐，或者权利要求9所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
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