KR20150036767A

KR20150036767A - A2a 효능제로서의 n-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5-유론아미드

Info

Publication number: KR20150036767A
Application number: KR20157004901A
Authority: KR
Inventors: 로버트 톰슨; 앤서니 뷰글홀; 구오추안 왕
Original assignee: 루이스 앤드 클라크 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2012-08-01
Filing date: 2013-07-31
Publication date: 2015-04-07
Also published as: CN104582709A; AU2013296420A1; WO2014022577A1; AU2013296420B2; IL236986A; EP2879683A4; ZA201501350B; MX367879B; US20140037538A1; EA027174B1; US9067963B2; CA2880040A1; JP6545618B2; IN2015DN00538A; JP2015524440A; EA201590205A1; NZ703992A; EP2879683B1; MX2015001370A; EP2879683A1

Abstract

본 발명은 A_2A 아데노신 수용체(AR)의 선택적 효능제인 N-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5'-유론아미드 및 이의 유도체 및 이들을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물 및 조성물은 약학적 작용제로서 유용하다.

Description

A2A 효능제로서의 N-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5-유론아미드{N-ALKYL 2-(DISUBSTITUTED)ALKYNYLADENOSINE-5-URONAMIDES AS A2A AGONISTS}

본 발명은 A_2A 아데노신 수용체(AR)의 선택적 효능제인 N-알킬 2-(이치환된) 알키닐아데노신-5'-유론아미드 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물 및 조성물은 약학적 작용제로서 유용하다.

아데노신 A_2A 수용체(ADORA2A로도 공지됨)는 7개의 막횡단 알파 헬릭스를 갖는 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 패밀리의 일원이다. 상기 수용체는 아데닐릴 사이클라제를 활성화시키고, 기저핵, 혈관구조 및 혈소판에서 풍부하고, 카페인의 주요 표적인 G 단백질에 의해 매개된다. A_2A 수용체는 관상동맥을 확장시킴으로써 심근 혈류를 조절하는 것을 담당하며, 상기 관상동맥 확장은 심근으로의 혈류를 증가시키나, 저혈압을 발생시킬 수 있다. A_2A 수용체는 또한 뇌에서 발현되고, 여기서 이는 글루타메이트 및 도파민 방출의 조절에서 중요한 역할을 갖는다. A_2A 수용체는 말초 및 CNS 둘 모두에서 신호를 전달하며, 그 효능제가 신경변성 장애, 예를 들어, 파킨슨병에서 유용한 항염증 약물 및 길항제로서 개발되었다.

상기 기재된 바와 같이 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 개발 증가에도 불구하고, 오직 하나의 아데노신 유사체인 레가데노손(regadenoson)이 관상혈관 확장제로서 미국에서 사용 승인되었다. 상기 화합물의 투여와 관련된 통상적인 문제는 아데노신 수용체의 넓은 분포, 낮은 뇌 침투(CNS 질병의 표적화에 중요함), 화합물의 짧은 반감기, 및/또는 효과의 결핍으로 인한 부작용, 및 일부 경우에는 수용체 탈민감화 또는 표적화된 조직에서의 너무 낮은 수용체 밀도로 인한 것일 수 있는 부작용을 포함한다. 따라서, 신규하고 개선된 치료제를 개발하기 위해 추가 A_2A 수용체 효능제를 지속적으로 합성하고 시험하는 것이 중요하다.

발명의 개요

따라서, 한 양태에서, 본 발명은 A_2A 효능제인 신규한 N-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5'-유론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 신규한 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여함으로써 A_2A 수용체가 관련되고, 상기 수용체의 효능작용이 치료 이익을 제공하는 포유동물에서의 병리 질환 또는 증상(예를 들어, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태, 예를 들어, 녹내장 또는 고안압)을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여함으로써 피검체에서 아데노신 A_2A 수용체-관련 상태를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 의학 요법에서 사용하기 위한 아데노신 A_2A 수용체 효능제를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 A_2A 수용체가 관련되고, 수용체의 효능작용이 치료 이익을 제공하는 포유동물에서의 병리 질환 또는 증상(예를 들어, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태, 예를 들어, 녹내장 또는 고안압)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 용도를 제공한다.

하기 상세한 설명 동안 명백해질 상기 및 다른 목적은 본 발명에서 청구된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태가 효과적인 A_2A 효능제인 것으로 예상되는 본 발명자의 발견에 의해 달성된다.

발명의 상세한 설명

본원에 인용된 모든 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R은 C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹은 독립적으로 H, C_1-8 알킬, 및 C_3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;

q는 1이고;

r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;

R²는 H, C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-, C₁ _-8 알콕시-C₁ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

대안적으로, q는 0이고, r은 1이고, R²는 -C(O)-R^2A이고;

R^2A는 C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-, C₁ _-8 알콕시-C₁ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐 고리 또는 제시된 탄소 원자를 통해 부착되고, O, N, 및 S(O)_p로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;

고리 A는 1 내지 3개의 R³기로 임의로 치환되고;

R³는 독립적으로 C_1-8 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, OC(O)R^a, OCO₂R^a, OC(O)NR^aR^b, NR^bCOR^a, NR^bCO₂R^a, NR^bC(O)NR^aR^b, S(O)_pNR^aR^b, C₃ _- ₁₀사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 아릴옥시, 아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H, C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H, C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R²는 H, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 및 피리다지닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R³는 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

R²는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

R²는 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R³는 독립적으로 C₁ _-4 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 페닐이고;

R³는 독립적으로 CH₃, F, Cl, -CN, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 3-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 2-티에닐이고;

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R³는 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 페닐이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 3-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 2-티에닐이고;

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ic)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^2A는 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

R^2A는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

R^2A는 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 페닐이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 3-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 2-티에닐이고;

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서,

R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택된다.

R은 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

R¹은 H이다.

R²는 H, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택된다.

R²는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택된다.

R²는 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택된다.

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된다.

고리 A는 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;

고리 A는 1 내지 2개의 R³기로 임의로 치환된다.

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 페닐이다.

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 3-피리딜이다.

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 4-피리딜이다.

고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 2-티에닐이다.

R^b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택된다.

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

R^a는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;

R^b는 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서, n은 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서, n은 1이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서, 하나 이상의 H는 D에 의해 대체된다. 예를 들어, R¹은 D일 수 있고, R²는 D일 수 있고, 고리 A는 D로 부분적 또는 완전히 치환될 수 있고, 아데노신-유론아미드 수소는 D로 부분적 또는 완전히 대체될 수 있다. 또한, 수소를 함유하는 R, R¹, R², R^2A, R³, R^a, 및 R^b에서 언급된 기(예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 카르보사이클, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴)는 D(예를 들어, CD₃, CD₂CD₃, CD₂CD(CD₃)₂, d₅-사이클로프로필, d₇-사이클로부틸, d₉-사이클로펜틸, d₅-사이클로프로필-CD₂, d₅-페닐, d₄-페닐(하나의 R³가 존재함), d₃-페닐(2개의 R³가 존재함), d₄-피리딜, d₃-피리딜(하나의 R³가 존재함), 및 d₂-피리딜(2개의 R³가 존재함)에 의해 부분적 또는 완전히 대체될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물을 제공하며, 이러한 화합물은 I₁ 내지 I₁₀의 중수소-강화 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:

본 발명의 중수소-강화된 화합물은 산 불안정 수소의 중수소 교환(예를 들어, D₂O 중에서 화합물과 NaOD를 접촉시킴)을 포함하고, 중수소화된 시작 물질(예를 들어, 중수소화된 요오드-아데노신-유론아미드)을 이용하는 다수의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 신규한 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 항염증성 화합물을 추가로 포함한다. 항염증성 화합물의 예는 타입 IV 포스포디에스테라제(PDE) 억제제 또는 또 다른 항염증성 화합물(예를 들어, PDE 억제제 제외)을 포함한다. 타입 IV 포스포디에스테라제 억제제는, 예를 들어, 롤리프람(rolipram), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 메셈브린(mesembrine), 이부딜라스트(ibudilast), ONO6126, AWD12281, IC485, CP671305, HT0712, 또는 GRC3886일 수 있다.

본 발명은 (a) 질류톤(zileuton); ABT-761; 펜류톤(fenleuton); 테폭살린(tepoxalin); Abbott-79175; Abbott-85761; 화학식 (5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 화학식 (5.2.10)의 2,6-디-터트-부틸페놀 하이드라존; 화학식 (5.2.11)의 Zeneca ZD-2138; 화학식 (5.2.12)의 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (b) 페노티아진-3-온 화합물 L-651,392; 아미디노 화합물 CGS-25019c; 벤족사졸아민 화합물 온타졸라스트(ontazolast); 벤젠카르복스이미다미드 화합물 BIIL 284/260; 화합물 자피르루카스트(zafirlukast), 아블루카스트(ablukast), 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 베르루카스트(verlukast)(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(iralukast)(CGP 45715A), 및 BAY x 7195로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항제; (c) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제; 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (d) 5-리폭시게나제(5-LO)의 이중 억제제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; (e) 테오필린(Theophylline) 및 아미노필린(aminophylline); (f) COX-1 억제제(NSAIDs); 및 산화질소 NSAIDs; (g) COX-2 선택적 억제제 로페콕시브(rofecoxib); (h) 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루니솔리드(flunisolide), 트라이암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손디프로피오네이트(beclomethasonedipropionate), 부데소니드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 및 모메타손푸로에이트(mometasonefuroate)로 구성된 군으로부터 선택된 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입용 글루코코르티코이드; (i) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (j) 내인성 염증성 존재물에 대해 활성인 모노클로날 항체; (k) 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 및 D2E7로 구성된 군으로부터 선택된 항종양 괴사 인자(TNFα) 작용제; (l) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제; (m) 사이클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine), 및 메토트렉세이트(methotrexate)로 구성된 군으로부터 선택된 면역억제제; 또는 (n) 콜히친(colchicine)으로 구성된 군으로부터 선택된 항-통풍 작용제로부터 선택된 하나 이상의 일원과 조합된 아데노신 A_2A 효능제를 포함하는 신규한 약학적 조성물을 추가로 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 질병 및/또는 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, A_2A 아데노신 수용체의 활성이 관련되고, 상기 수용체의 효능작용이 요망되는 포유동물에서의 질병 및/또는 질환(예를 들어, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태, 예를 들어, 녹내장 또는 고안압)을 치료하기 위한 신규한 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 자가면역 자극(예를 들어, 관절염, 크론병, 및 만성폐쇄폐병 (COPD)), 염증, 알레르기 질병, 피부병, 감염성 질병(예를 들어, 패혈증, 시가 독소, 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 디피실레 독소 A 및/또는 B 유도성 질환, 및 거짓막대장염), 소모병, 장기 이식, 조직 또는 세포 이식(예를 들어, 폐, 골수(이식편대숙주병), 신장, 및 심장), 신경병성 동통, 개방창, 약물 요법으로부터의 유해 효과, 심장혈관 질환, 허혈-재관류 손상, 투석, 통풍, 화학적 외상, 열 외상, 당뇨 신장병증, 당뇨병성 족부 궤양, 낫적혈구병, 제엽염, 파운더병(founder's disease), 녹내장, 고안압, 척수 손상, 심근경색증, 급성 심근경색증으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 관절염, 크론병, 만성폐쇄폐병, 패혈증, 염증성 장질병, 녹내장, 고안압, 당뇨 신장병증, 조직 또는 세포 이식으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 관절염이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 크론병이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 만성폐쇄폐병이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 패혈증이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 염증성 장질병이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 녹내장 또는 고안압이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A수용체 관련 상태는 당뇨 신장병증이다.

또 다른 양태에서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 조직 또는 세포 이식이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 다른 항염증성 화합물(예를 들어, 타입 IV PDE 억제제)과 조합된 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애, 조직 활성 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

염증성 조직 활성, 장애 또는 질환은 (a) 병리학적 작용제, (b) 물리적, 화학적, 또는 열 외상, 또는 (c) 의학적 시술, 예를 들어, 기관, 조직, 또는 세포 이식의 외상; 혈관성형술(PCTA); 허혈/재관류 후의 염증; 또는 이식으로 인한 것일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 염증성 장애는 알레르겐-유도성 염증, 허혈-재관류 손상, 패혈증 및 자가면역 질병을 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 스트레스 받거나 손상된 조직은 A_2A 아데노신 수용체에 결합하고, 혈소판, 백혈구 및 내피 세포의 활성화를 감소시킴으로써 잠재적으로 파괴성인 염증성 캐스케이드를 차단하는 내인성 아데노신을 방출한다. 이들 조직에서, 아데노신은 부착 분자의 발현 및 전염증성 매개체(예를 들어, 활성산소종, 엘라스타제 및 종양 괴사 인자-알파)의 방출을 감소시킴으로써 작용한다.

염증성 조직 활성 또는 염증성 장애의 추가 예는 (a) 자가면역 자극(자가면역 질병), 예를 들어, 홍반성 루푸스, 다발경화증, 자궁내막증으로부터의 불임, 당뇨병을 발생시키는 이자섬(pancreatic islet)의 파괴 및 다리 궤양을 포함하는 당뇨병의 염증성 결과를 포함하는 타입 I 당뇨병; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질병, 골다공증 및 류마티스 관절염, 만성폐쇄폐병(COPD); (b) 알레르기 질병, 예를 들어, 천식, 건초열, 비염, 덩굴옻나무, 봄철결막염 및 다른 호산구-매개 질환; (c) 피부병, 예를 들어, 건선, 접촉피부염, 습진, 감염성 피부 궤양, 개방창의 치유, 연조직염; (d) 패혈증, 패혈 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 내독성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 야리슈-헤르크스하이머 반응, 탄저병, 흑사병, 야토병, 에볼라, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 세균성 수막염, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 라임병, HIV 감염, (TNFα-증강 HIV 복제, 역전사효소 억제제 활성의 TNFα 억제), 시가 독소, 클로스트리듐 디피실레, 및 클로스트리듐 디피실레 독소 A 및/또는 B-유도성 질환을 포함하는 감염성 질병; (e) 소모병: 암 및 HIV에 대해 속발성인 악액질; (f) 이식 거부, 및 이식편대숙주병을 포함하는 기관, 조직 또는 세포 이식(예를 들어, 골수, 각막, 신장, 폐, 간, 심장, 피부, 이자섬); (g) 암포테리신 B 처리로부터의 유해 효과, 면역억제 요법(예를 들어, 인터루킨-2 치료)으로부터의 유해 효과, OKT3 치료, 대조 염료, 항생제로부터의 유해 효과, GM-CSF 치료로부터의 유해 효과, 사이클로스포린 치료의 유해 효과, 및 아미노글리코시드 치료, 면역억제로 인한 구내염 및 점막염의 유해 효과를 포함하는 약물 요법으로부터의 유해 효과; (h) 염증성 반응, 예를 들어, 허혈, 죽상경화증, 말초혈관병, 혈관성형술 후의 재협착, 염증성 대동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 척수 손상, 울혈성 심부전, 출혈 쇼크, 허혈/재관류 손상, 거미막밑 출혈 후의 혈관경련수축, 뇌혈관 사고 후의 혈관경련수축, 흉막염, 심장막염, 및 당뇨병의 심장혈관 합병증에 의해 유도되거나 악화된 순환 질병을 포함하는 심장혈관 질환; (i) 복막 투석으로 인한 심장막염을 포함하는 투석; (j) 통풍; 및 (k) 화상, 산, 알칼리 등으로 인한 화학적 또는 열 외상으로 인한 염증을 포함한다.

추가 질병은, 예를 들어, 말 장애(equine disorders), 예를 들어, 제엽염 및 파운더병(founder's disease)을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 신경병성 동통을 치료할 필요가 있는 환자에 수막강내 투여하는 것을 포함하는 신경병성 동통을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 조합된 치료적 유효량의 항-병원성 작용제(예를 들어, 항생제, 항진균제, 또는 항바이러스제)를 투여하는 것을 포함하는, 생물학적 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 항-병원성 작용제가 공지되어 있지 않은 경우, A_2A 효능제는 항생제 내성 박테리아 또는 특정 바이러스(예를 들어, SARS, 인플루엔자, 또는 에볼라를 야기시키는 바이러스)로 인한 감염 동안 발생할 수 있는 염증을 감소시키기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 임의로, 상기 방법은 타입 IV PDE 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 바이오테러리즘(bioterrorism) 무기, 예를 들어, 탄저병, 야토병, 대장균, 라임병, 및 흑사병의 치료에서 항생제와 함께 투여되는 경우 패혈증, 예를 들어, 인간 요독성 증후군에 의해 야기된 염증과 같은 질환을 치료하기 위한 보조 요법을 제공할 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효능제(예를 들어, 화학식 (Ia), (Ib), (1) 또는 표 1의 화합물)는 또한 본 발명의 화합물과 조합된 항-병원성 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 치사 병원성 감염(예를 들어, 박테리아, 진균, 또는 바이러스)(예를 들어, 탄저병, 야토병, 대장균, 및 흑사병)의 치료를 위한 보조 요법을 제공할 수 있다. 항-효모 또는 항-진균 작용제를 이용하거나 이용하지 않는 효모 및 진균 감염이 또한 포함된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 비경구적으로 투여하고; (b) 관상동맥 협착증의 존재를 검출하거나, 관상동맥 협착증의 중증도를 평가하거나, 관상동맥 협착증의 존재를 검출하고 관상동맥 협착증의 중증도를 평가하기 위한 기술을 상기 피검체에 대해 수행하는 것을 포함하는, 피검체에서 심근 관류 이상을 진단하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 관상동맥 질병의 정도를 진단하고 평가하기 위한 임상 관류 영상화 기술과 함께 사용될 수 있는 약리학적 혈관확장제로서 사용될 수 있다. 영상화 기술은 평면 영상 또는 단일광자방출컴퓨터단층촬영술(single photon emission computed tomography)(SPECT), 감마 카메라 섬광조영술, 양전자방출단층촬영술(positron emission tomography)(PET), 핵자기공명(NMR) 영상화, 자기공명영상(MRI), 관류조영심장초음파술(perfusion contrast echocardiography), 디지털감산혈관조영술(digital subtraction angiography)(DSA), 및 초고속 X-선 컴퓨터단층촬영술(ultrafast X-ray computed tomography)(CINE CT)을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 약리학적 스트레스인자로서 투여될 수 있고, 심근, 관상, 및/또는 심실 관류의 양태를 측정하기 위해 여러 비침습성 진단 절차 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (1) 일정량의 본 발명의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하고, (2) 이상의 존재를 검출하고/하거나 결정하기 위한 기술을 상기 피검체에 대해 수행하는 것을 포함하는, 피검체, 예를 들어, 인간에서의 관류 영상화를 위한 방법을 제공한다. 측정될 수 있는 양태는 인간에서의 관상동맥 협착증, 심근 기능이상(예를 들어, 심근허혈, 관상동맥 질병, 심실 기능이상, 및 무질병 관상동맥 혈관 및/또는 협착성 관상동맥 혈관을 통한 혈류에서의 차이), 심근 수축 기능이상, 국소심벽운동이상의 존재, 협착 관상동맥 혈관의 기능적 유의성, 관상동맥 질병, 허혈 심실 기능이상, 및 관상동맥의 혈관확장능(예비 용량)을 포함한다. 방사성약물이 통상적으로 진단 방법에서 사용된다. 방사선약물 작용제는, 예를 들어, 탈륨-201, 테크네튬-99m, 질소-13, 루비듐-82, 요오드-123 및 산소-15로 구성되는 군으로부터 선택된 방사성핵종을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 관상동맥 협착 전역에서의 압력 차이를 측정하기 위한 관상 도관삽입에서 사용되는 기술인 분획 혈류 예비력(fractional flow reserve)(FFR)을 측정하는 것을 돕기 위한 약리학적 스트레스인자로 투여될 수 있다.

본 발명의 진단 방법은 통상적으로 관상동맥 확장을 제공하기에 효과적인 용량(약 0.25 내지 500 mcg/㎏/분, 또는 1 내지 250 mcg/㎏/분)의 정맥내 주입에 의한 본 발명의 하나 이상의 A_2A 효능제 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 그러나, 침습성 환경에서의 이의 사용은 0.1 내지 50 mcg의 볼루스 용량의 약물의 관상동맥내 투여를 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 녹내장 또는 고안압을 치료하는 치료제 또는 시술과 조합하여 투여된다. 상기 작용제의 예는 알파 효능제(예를 들어, 아프라클로니딘HCl(apraclonidineHCl), 브리모니딘 타르트레이트(brimonidine tartrate)), 탄산탈수효소 억제제(예를 들어, 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드HCl(dorzolamideHCl), 아세타졸아미드(acetazolamide)), 프로스타글란딘 유사체(예를 들어, 트라바프로스트(travaprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로스트(latanoprost)), 베타 차단제(예를 들어, 티몰롤(timolol), 베탁솔롤(betaxolol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티프라놀롤(metipranolol)) 및 콜린성제제(예를 들어, 폴로카르핀HCl(polocarpineHCl) 또는 카르바콜(carbachol))을 포함한다. 녹내장 또는 고안압을 치료하는 시술의 예는 레이저 수술, 여과 미세수술, 녹내장 이식물(예를 들어, 션트) 또는 레이저 홍채절개술을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 열거된 적응증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적 특성으로부터 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 구현예 및 모든 구현예는 추가 구현예를 기재하기 위해 임의의 다른 구현예 또는 구현예들과 함께 인용될 수 있음이 이해된다. 또한, 구현예의 각각의 개별적 구성요소가 이의 자체의 독립적 구현예로서 개별적으로 인용되는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 또한, 구현예의 임의의 구성요소는 추가 구현예를 기재하기 위해 임의의 구현예로부터의 임의의 다른 구성요소 및 모든 다른 구성요소와 조합되는 것을 의미한다.

정의

본 출원에 제공된 정의에서 제공된 예는 달리 언급되지 않는 한 총괄적인 것이 아니다. 이들은 열거된 예를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"아데노신 A_2A 수용체 효능제"는 공지된 결합 검정에 의해 결정시 1μM 미만의 K_i로 아데노신 A_2A 수용체를 활성화시키는 화합물을 포함한다. 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 또한 다른 아데노신 수용체 서브타입(예를 들어, A₁, A_2B, 및 A₃)과 상호반응할 수 있다. 한 구현예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 A_2A에 대해 선택적(예를 들어, 또 다른 아데노신 수용체 서브타입에 비해 적어도 2, 10, 50, 또는 100/1)일 수 있거나, A_2A 수용체보다 큰 친화성 또는 적은 친화성으로 다른 수용체를 활성화/길항시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 화학식 Ia, Ib, 1 또는 표 1의 화합물이다.

"아데노신 A_2A 수용체 관련 상태"는 아데노신 A_2A 수용체 경로와 직접적 또는 간접적으로 관련된 질병 또는 장애를 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 아데노신 A_2A 효능제의 투여가 수용체로의 효능제의 결합에 의해 아데노신 A_2A 수용체의 생물학적 활성을 상향조절함으로써, 수용체를 활성화시키고, 아데노신 A_2A 수용체의 활성과 관련된 다운스트림 생물학적 경로를 촉발시키는 것으로 생각된다. 따라서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 아데노신 A_2A 수용체의 비활성 또는 하향조절 또는 아데노신 A_2A 수용체와 관련된 생물학적 경로의 비활성 또는 하향조절과 직접적으로 관련된 질병 및 장애를 포함한다. 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 예는 염증성 장애 및 조직 활성, 낫적혈구병, 패혈증, 패혈 쇼크, 수막염, 복막염, 관절염, 용혈요독증후군, 녹내장 및 고안압을 포함한다.

"고안압 감소"는 고안압의 감소 및/또는 완전한 제거를 포함한다. 한 구현예에서, 안압은 치료 전 안압에 비해 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 내지 100%까지 감소된다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심, 기하학적 중심(예를 들어, 이중 결합), 또는 비대칭 중심 및 기하학적 중심 둘 모두를 가질 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 라세미 형태의 분해에 의하거나, 광학적 활성 시작 물질로부터의 합성에 의하거나, 키랄 보조물의 사용을 통해서와 같이 광학적 활성 형태를 제조하는 방법이 당 분야에 널리 공지되어 있다. 올레핀의 기하학적 이성질체, C=N 이중결합, 또는 다른 유형의 이중결합이 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 상기 안정적 이성질체는 본 발명에 포함된다. 특히, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 또한 존재할 수 있고, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기서 제조된 중간체를 제조하는데 사용되는 모든 과정은 본 발명의 일부로 간주된다. 제시되거나 기재된 화합물의 모든 타우토머(tautomer)가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.

"녹내장"은 눈으로부터 뇌로 시각적 정보를 전달하는 신경인 시신경에 손상을 발생시키는 눈 질환의 그룹을 포함한다. 이는 다양한 요인으로 인해 증가된 안압을 나타내고, 실명을 발생시키는 위험을 포함하는 난치성 눈 질병이다. 녹내장의 발생률은 연령과 함께 증가하고, 시신경 손상의 진행이 또한 연령과 함께 가속되는 것으로 공지되어 있다. 많은 경우에서, 시신경에 대한 손상은 안압(IOP)으로도 공지된 눈 내의 증가된 압력으로 인한 것이다. 녹내장은 점진적 손실 또는 주변 시력(터널 시야로도 언급됨)과 같은 증상을 포함하는 개방각 녹내장; 한쪽 눈에서의 갑작스러운 심한 동통, 감소되거나 흐린 시야, 구역 및 구토, 빛 주위의 무지개 같은 후광, 충혈안 및/또는 부푼 눈(swollen eye)과 같은 증상을 포함하는 폐쇄각 녹내장; 및 눈 앞의 혼탁, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈의 확장, 충혈눈 및 빛에 대한 민감성과 같은 아동이 수개월의 나이가 되는 경우에 보통 인지되는 증상을 포함하는 선천 녹내장을 포함한다.

"고안압"은 시신경 손상 또는 시야 손실의 부재하에서 안압이 정상보다 높은 질환을 나타낸다. 당업자는 정상 안압이 약 10 mmHg 내지 20 mmHg이고, 안압의 평균 값이 15.5 mmHg임(약 2.75 mmHg의 변동)을 이해할 것이다. 용어 "안압"은 눈 내부의 방수의 유체 압력을 나타낸다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 비제한적인 예로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본 발명의 화합물의 분자량의 예는 (a) 몰 당 약 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 그램 미만; (b) 몰 당 약 950 그램 미만; (c) 몰 당 약 850 그램 미만; 및 (d) 몰 당 약 750 그램 미만을 포함한다.

용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 그룹으로부터의 선택된 형태로 대체되는 것을 의미하나, 단, 지정된 원자의 일반 원자가가 초과되지 않고, 치환이 안정적인 화합물을 발생시켜야 한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다.

"안정적"은 화합물이 약학적 용도에 적합한 것을 의미한다.

본 발명은 안정적 화합물을 포함하며, 이에 따라 달리 특정하지 않는 한 다음과 같은 결합 유형을 피한다: 헤테로원자-할로겐, N-S, O-S, O-O, 및 S-S.

"알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 모두를 포함한다. C₁ _-6 알킬은, 예를 들어, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알킬 기를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 포함한다.

"엔"으로 기가 끝나는 경우, 이는 상기 기가 2개의 다른 기에 부착되어 있는 것을 나타낸다. 예를 들어, 메틸렌은 -CH₂- 모이어티를 나타낸다.

"알케닐"은 사슬을 따라 임의의 안정적인 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 갖는 선형 또는 분지형 형태의 특정한 수의 탄화수소 원자, 예를 들어, 에테닐 및 프로페닐을 포함한다. C_2-6알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆알케닐기를 포함한다.

"알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정적인 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 선형 또는 분지형 형태의 특정한 수의 탄화수소 원자, 예를 들어, 에티닐 및 프로피닐을 포함한다. C_2-6알키닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆알키닐기를 포함한다.

"알콕시"는 산소 원자에 공유적으로 연결된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, t-부틸옥시, 이소부틸옥시, 부톡시, 및 펜톡시기를 포함한다.

"사이클로알킬"은 포화 고리 내의 특정한 수의 탄화수소 원자, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. C_3-8 사이클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, 및 C₈ 사이클로알킬기를 포함한다.

"사이클릭 아민"은 고리의 하나의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체된 탄화수소 고리이다. 사이클릭 아민은 불포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화될 수 있다. 사이클릭 아민은 또한 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 및 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클릭 아민의 예는 피롤리딘 및 피퍼딘(piperdine)을 포함한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오드를 나타낸다.

"반대이온"은 작은 음성으로 하전된 종, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 하이드록사이드, 아세테이트, 및 설페이트를 나타내는데 사용된다.

"C₆H₄" 기는 페닐렌을 나타낸다.

"아릴"은 임의의 안정적인 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 하나 초과가 존재하는 경우 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 예는 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 방향족이고, 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자로 구성되는 임의의 안정적인 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기가 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭인 경우, 2개 또는 3개의 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 함유해야 하나, 2개 또는 3개 모두는 각각 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기가 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭인 경우, 고리 중 오직 하나가 방향족이어야 한다. N 기는 치환기가 열거되는 경우 선택된 고리에 따라 N, NH, 또는 N-치환기일 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(예를 들어, S, S(O), S(O)₂, 및 N-O). 헤테로아릴 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기로 부착될 수 있어 안정적인 구조를 발생시킬 수 있다. 본원에 기재된 헤테로아릴 고리는 생성되는 화합물이 안정적인 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.

헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트라이디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트라이아지닐, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,5-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 및 잔테닐을 포함한다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자로 구성되는 포화되거나 부분적으로 불포화된 안정적인 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12원(일원의 수가 달리 열거되지 않는 한)의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클이 탄소 원자의 수에 의해 정의되는 경우, 나열된 탄소 원자 중 1, 2, 3, 또는 4개는 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클이 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭인 경우, 2개 또는 3개의 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 함유해야 하나, 2개 또는 3개 모두는 각각 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. N 기는 치환기가 나열되는 경우 선택된 고리에 따라 N, NH, 또는 N-치환기일 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(예를 들어, S, S(O), S(O)₂, 및 N-O). 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있어 안정적 구조를 생성시킬 수 있다. 본원에 기재된 헤테로사이클은 생성되는 화합물이 안정적인 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.

헤테로사이클의 예는 데카하이드로퀴놀리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이사티노일, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥스인돌릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 및 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.

"포유동물" 및 "환자"는 통상적으로 의학적 관리 하에 있는 온혈 포유동물(예를 들어, 인간 및 가축)을 포함한다. 예로는 고양이, 개, 말, 소, 비-인간 영장류, 및 인간뿐만 아니라 그냥 인간을 포함한다.

"치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 포유동물이 질병-상태에 걸리기 쉬우나, 아직 질병-상태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우 포유동물에서 질병-상태가 발생하는 것을 예방하고/하거나; (b) 질병-상태를 억제하고, 예를 들어, 질병-상태의 발달을 억제하고/하거나; (c) 질병-상태를 경감시키고, 예를 들어, 요망되는 종점에 도달될 때까지 질병 상태의 회귀를 야기시키는 것을 포함한다. 치료는 또한 질병의 증상의 개선(예를 들어, 동통 또는 불편 감소)을 포함하고, 상기 개선은 질병에 직접적으로 영향(예를 들어, 야기, 전파, 발현 등)을 미치거나 미치지 않을 수 있다.

"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)이 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본원에 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들어, 아민의 광산 또는 유기산 염; 산 잔기, 예를 들어, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 비독성 염은 1,2-에탄디설폰산, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산(glycollyarsanilic acid), 헥실레조르신산, 하이드라밤산(hydrabamic acid), 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 포스포르산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산(subacetic acid), 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 및 톨루엔설폰산으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 비독성 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 물 및 유기 용매의 혼합물 중에서 상기 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 유용하다. 적합한 염의 목록은 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445]에서 발견된다.

"치료적 유효량"은 본원에 나열된 적응증에 대해 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"은 또한 요망되는 적응증을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함한다. 화합물의 조합물은 상승작용적 조합물일 수 있다. 예를 들어, 문헌[Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 의해 기재된 바와 같은 상승작용은 조합하여 투여되는 경우의 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여되는 경우의 화합물의 부가 효과보다 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 최적 이하 농도(sub-optimal concentration)에서 가장 명백히 입증된다. 상승작용은 개별적 성분과 비교하여 조합물의 낮은 세포독성, 증가된 효과, 또는 일부 다른 이로운 효과와 관련될 수 있다.

제형 및 투여량

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 약학적 조성물로 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구, 정맥내(예를 들어, 연속 또는 볼루스), 수막강내, 근내, 국소(예를 들어, 크림, 포움(foam), 젤, 로션, 연고, 경피 패치(transdermal patch)), 피내, 복막내, 안내, 흡입 또는 피하 경로에 적합화된 다양한 형태로 포유동물 숙주, 예를 들어, 인간 환자에 투여될 수 있다. 예시적인 약학적 조성물은 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy," A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]에 개시되어 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체/부형제, 예를 들어, 비활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 조합되어 전신적으로, 예를 들어, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 넣어질 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자 규정식의 음식에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 수득될 수 있는 양이다.

치료에서 사용하는데 필요한 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 질환의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양할 것이고, 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 판단에 의할 것이다. 그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 (a) 하루 당 체중 ㎏ 당 약 1.0 내지 100 ㎎, (b) 하루 당 체중 ㎏ 당 약 10 내지 75 ㎎, 및 (c) 하루 당 체중 ㎏ 당 약 5 내지 20 ㎎의 범위일 것이다.

점안약을 위해, 통상적으로 조성물은 일반적으로 0.000001 내지 10%(w/v)의 농도로 활성 성분을 함유할 것이고, 또한 0.00001 내지 3%(w/v), 0.0001 내지 1%(w/v), 및 0.001 내지 0.1%(w/v)가 하루에 1회 내지 수회로 성인에게 주입될 수 있다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 일반적으로 하루 당 0.001 내지 5000 ㎎, 또한 하루 당 0.1 내지 2500 ㎎, 및 하루 당 1 내지 1000 ㎎의 용량으로 1회 또는 수회로 나누어져 성인에게 투여될 수 있다.

액체 조성물(예를 들어, 로션)을 위해, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 농도는 (a) 약 0.1 내지 25 wt% 및 (b) 약 0.5 내지 10 wt%일 수 있다. 반고체 또는 고체 조성물, 예를 들어, 젤 또는 분말에서의 농도는 (a) 약 0.1 내지 5 wt% 및 (b) 약 0.5 내지 2.5 wt%일 수 있다.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는, 예를 들어, 단위 투여 형태 당 (a) 약 0.5 내지 40 ㎎, (b) 약 0.5 내지 20 ㎎, 및 (c) 약 0.5 내지 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캐플릿(caplet) 등으로 편리하게 투여될 수 있다.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 (a) 약 0.001 내지 20 μM, (b) 약 0.002 내지 10 μM, 및 (c) 약 0.005 내지 5 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 이들 농도는, 예를 들어, 활성 성분의 0.005 내지 0.5% 용액의 정맥내 주사(예를 들어, 연속 또는 볼루스)에 의해 달성될 수 있거나, 약 4 내지 400 ㎎의 활성 성분을 함유하는 볼루스로서 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제가 또 다른 작용제 또는 작용제들과 조합하여 투여(예를 들어, 공동투여)되는 경우, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제 및 다른 작용제는 동시에 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이들은 단일한 약학적 조성물 또는 별개의 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 투여는 다른 작용제(들) 투여 전, 다른 작용제(들) 투여 수분 이내, 또는 다른 작용제(들)의 투여 수시간(예를 들어, 24 또는 48) 이후 또는 심지어 수일 이후일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 투여는 약 24시간 이내 또는 약 12시간 이내일 수 있다.

녹내장 또는 고안압을 치료하기 위한 본 발명의 예방용 또는 치료용 아데노신 A_2A 수용체 효능제는, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여 형태의 예는 점안약, 안과용 연고, 주사, 정제, 캡슐, 과립, 분말 등을 포함한다. 특히, 점안약이 바람직하다. 이들은 일반적으로 사용되는 기술 중 임의의 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 점안약의 경우에서, 요망되는 점안약은 본 발명의 화합물을 정제수 또는 완충액 등에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, pH 조정제를 이용하여 용액의 pH를 조정함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 점안약에서 일반적으로 사용되는 첨가제는 필요에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 점안약의 제조는 긴장성 작용제, 예를 들어, 소듐 클로라이드 또는 농축된 글리세린, 완충액, 예를 들어, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 붕산, 붕사 또는 시트르산, 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 폴리옥실 스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 수소처리 피마자유, 안정제, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 파라벤 등을 이용하여 수행될 수 있다. 점안약의 pH는 안과용 제조물로서 허용되는 범위 내에 해당하는 한 허용되나, 바람직하게는 3 내지 8의 범위 내이다. 안과용 연고는 일반적으로 사용되는 베이스, 예를 들어, 백색 바셀린 또는 액체 파라핀과 함께 제조될 수 있다. 또한, 경구 제조물, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 및 분말은 필요에 따라 증량제, 예를 들어, 락토스, 결정성 셀룰로스, 전분 또는 식물성 오일, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 탤크(talc), 결합제, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈, 붕해제, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 또는 저치환된 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 코팅제, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 마크로골(macrogol) 또는 실리콘 수지, 필름 형성제, 예를 들어, 젤라틴 필름 등을 첨가함으로써 제조될 수 있다.

정제, 구내정, 환약, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 검 트래거캔쓰(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들어, 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 착향제, 예를 들어, 페퍼민트, 동록유 또는 체리 착향제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 더하여 액체 담체, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로 제공될 수 있거나, 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac) 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 예를 들어, 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 약학적으로 허용되어야 하고, 사용되는 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제조물 및 장치로 혼입될 수 있다.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내(예를 들어, 연속 또는 볼루스) 또는 복막내 투여될 수 있다. 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제 또는 이들의 염의 용액은 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴, 및 이들의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여 형태는 임의로 리포솜 내에 캡슐화된 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합화된 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여 형태는 멸균된 유체여야 하고, 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성, 분산액의 경우에서 필요한 입자 크기의 유지, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 발생될 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 작용제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 소듐 클로라이드를 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 내에서의 사용에 의해 발생될 수 있다.

멸균 주사용 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시킨 후, 여과 멸균에 의해 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 이전의 멸균-여과된 용액에 존재하는 활성 성분에 더하여 임의의 추가의 요망되는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.

경피 패치를 포함하는 국소 투여를 위해, 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는, 예를 들어, 이들이 액체인 경우 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 고체 및 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 조합된 조성물 또는 제형으로서 피부에 이들을 투여하는 것이 바람직할 것이다.

유용한 고체 담체는 미세하게 나누어진 고체, 예를 들어, 탤크(talc), 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 본 발명의 화합물이 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 포함한다. 애쥬번트, 예를 들어, 방향제 및 추가 항미생물제가 제공된 용도에 대한 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 생성되는 액체 조성물은 붕대 및 다른 드레싱에 스며들게 하기 위해 사용되는 흡착 패드로부터 적용될 수 있거나, 펌프-유형 또는 에어로졸 스프레이어를 이용하여 병든 부위로 분무될 수 있다.

피부로 본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제를 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Jacquet et al . (U.S. Pat. No. 4,608,392), Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478), Smith et al . (U.S. Pat. No. 4,559,157) 및 Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508)]을 참조하라. 본 발명의 화합물의 유용한 투여량은 이들의 시험관내 활성, 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서의 유효 투여량의 인간으로의 외삽을 위한 방법은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949호를 참조하라.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제는 또한 흡입기, 취입기, 분무기 또는 가압된 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 수단으로부터의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 가압된 팩은 적합한 분사제, 예를 들어, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 값을 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기, 취입기, 및 분무기는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences Volumes 16 (1980) 또는 18 (1990) Mack Publishing Co]와 같은 약학적 참고 문헌에 충분히 기재되어 있다.

본 발명의 아데노신 A_2A 수용체 효능제의 요망되는 용량은 단일 용량 또는 적절한 간격으로 투여되는 나누어진 용량, 예를 들어, 하루 당 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격을 둔 투여로 추가로 나누어질 수 있고, 예를 들어, 취입기로부터의 다수의 흡입 또는 눈으로의 복수의 점적의 적용에 의해 나누어질 수 있다.

합성

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다(예를 들어, US Patent 6,476,060 B2, 및 J Med Chem 2004, 47, 627 참조). 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재되는 방법을 이용하거나, 당업자에 의해 인지되는 상기 합성 방법에 대한 변화에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재되는 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 이용되는 시약 및 물질에 적절하고, 실시되는 전환에 적합한 용매 중에서 수행된다. 분자 상에 존재하는 작용기가 제시된 전환과 일치해야 하는 것이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 이는 본 발명의 요망되는 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형시키거나, 다른 공정 계획에 비해 한 특정한 공정 계획을 선택하기 위한 판단을 때때로 필요로 할 것이다. 상기 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에서 기재된 화합물에 존재하는 반응성 작용기의 보호에 사용되는 보호기의 적절한 선택인 것이 또한 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 신뢰할 만한 고려사항은 문헌[Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)]에 기재되어 있다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

본 발명의 화합물의 한 입체이성질체는 이의 대응물(들) 보다 더욱 효능있는 A_2A 효능제일 수 있다. 따라서, 입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 키랄 컬럼을 이용한 HPLC에 의하거나, 문헌[Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308]에 기재된 바와 같은 분해 작용제를 이용한 분해에 의하거나, 부분입체 이성질체적으로 순수한 산 및 염기를 이용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물은 또한, 예를 들어, 문헌[Jacobsen, E. Acc . Chem . Res . 2000, 33, 421-431]의 키랄 촉매 또는 키랄 리간드를 이용하거나, 비대칭 합성의 분야의 당업자에게 공지된 다른 거울상-선택적 및 부분입체-선택적 반응 및 시약을 이용하여 직접 합성될 수 있다.

본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시를 위해 제공되고, 이에 제한되지는 것으로 의도되지 않은 예시적 구현예의 하기 설명의 과정에서 명백해질 것이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용되는 절차를 대표한다.

N-알키닐-니코틴아미드의 합성을 위한 일반 절차:

N- 메틸 -N-( 프로프 -2- 이닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아미드 : 건성 디클로로메탄(DCM)(50 ㎖) 중 N-메틸프로파길아민(95%, 1.0g, 13.75 mmol) 및 피리딘(5 ㎖)을 얼음물로 냉각시켰다. 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드(97%, 2.83g, 13.10 mmol)를 주사기로 적가하였다. 얼음 배쓰(bath)를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(3×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 MgS0₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시킨 후, MeOH/DCM(0 내지 2%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물(1.96 g, 70.0% 수율)을 생성시켰다, LRMS ESI (M + H+) 243, HPLC rt = 5.4 분.

N-알키닐-벤즈아미드의 합성을 위한 일반 절차:

N- 사이클로부틸 -N-( 프로프 -2- 이닐 ) 벤즈아미드 : 에테르(250 ㎖) 및 물(150 ㎖) 중 벤조일 클로라이드(10.90 ㎖, 94.60 mmol)의 혼합물을 얼음 상에서 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트(14.62 g, 105.78 mmol)를 첨가한 후, 사이클로부틸아민(6.00 ㎖, 70.28 mmol)을 적가하였다. 얼음을 제거하고, 혼합물을 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. DCM(350 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(2×250 ㎖)로 세척하였다. 수성액을 DCM(2×150 ㎖)으로 역 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감소된 진공하에서 건조 증발시켜, 미정제 N-(사이클로부틸)벤즈아미드(12.14 g, 69.26 mmol, 98.6% 수율)를 생성시키고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.

THF(225 ㎖) 중 N-(사이클로부틸)벤즈아미드(12.14 g, 69.2621 mmol)의 용액을 얼음 상에서 5℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬의 용액(헥산 중 1.6M, 54.00 ㎖, 86.40 mmol)을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 얼음 상에서 교반하였다. 톨루엔 중 프로파길 브로마이드의 용액(80% wt, 10.30 ㎖, 92.47 mmol)을 적가하였다. 얼음을 제거하고, 혼합물을 46시간 동안 교반하였다. THF의 약 절반을 감소된 진공하에서 증발시켰다. 혼합물을 얼음물(125 ㎖) 상에 붓고, DCM(3×125 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(125 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시켜, 미정제 N-사이클로부틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드(16.33 g, 76.54 mmol)를 생성시켰다. 미정제 물질을 3개의 동등한 부분으로 나누고, 이들 각각을 EtOAc/헥산(0 내지 8%)으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피(Si = 170 g)로 정제하였다. 유사한 분획을 수거하고, 결합시켜, 정제된 N-사이클로부틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드(10.86 g, 50.90 mmol, 73.5%)을 생성시켰다, LRMS ESI (M + H+) 214.

N-알키닐-아세트아미드의 합성을 위한 일반 절차:

N- 사이클로프로필 -2- 페닐 -N-( 프로프 -2- 이닐 ) 아세트아미드 : 건성 DCM(50 ㎖) 중 사이클로프로필아민(98%, 1.0g, 17.17 mmol) 및 피리딘(5 ㎖)을 얼음물로 냉각시켰다. 2-페닐아세틸 클로라이드(98%, 2.58g, 16.36 mmol)를 주사기로 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(3×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시킨 후, 다음 단계에서 사용하였다.

소듐 하이드라이드(무기질유 중 60%, 706 ㎎, 17.65 mmol)를 건성 에테르(2×20 ㎖)로 세척한 후, 건성 THF(30 ㎖) 중에 현탁시키고, 얼음물로 냉각시켰다. THF(5 ㎖) 중 마지막 단계로부터의 미정제 N-사이클로프로필-2-페닐아세트아미드를 5℃에서 소듐 하이드라이드 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 5℃에서 교반하였다. 톨루엔 중 프로파길 브로마이드의 용액(80% wt, 2.68 ㎖, 24.06 mmol)을 주사기로 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물(100 ㎖)에 붓고, DCM(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 염수(2×50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시킨 후, MeOH/DCM(0 내지 2%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.05 g, 58.8% 수율)을 생성시켰다, LRMS ESI (M + H⁺) 214.

N-벤질-N-알키닐-카르복사미드의 합성을 위한 일반 절차:

N-(4-메톡시벤질)-N-(프로프-2-이닐)사이클로프로판카르복사미드: 건성 DCM(50 ㎖) 중 4-메톡시벤질아민(98%, 4.0g, 16.11 mmol) 및 피리딘(5 ㎖)을 얼음물로 냉각시켰다. 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(98%, 1.57 ㎖, 16.96 mmol)를 주사기로 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. DCM(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(3×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시킨 후, 다음 단계에서 사용하였다.

소듐 하이드라이드(무기질유 중 60%, 709 ㎎, 17.72 mmol)를 건성 에테르(2×20 ㎖)로 세척한 후, 건성 THF(30 ㎖)에 현탁시키고, 얼음물로 냉각시켰다. THF(5 ㎖) 중 마지막 단계로부터의 미정제 N-(4-메톡시벤질)사이클로프로판카르복사미드를 5℃에서 소듐 하이드라이드 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 5℃에서 교반하였다. 톨루엔 중 프로파길 브로마이드의 용액(80% wt, 2.69 ㎖, 24.17 mmol)을 주사기로 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물(100 ㎖)에 붓고, DCM(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 염수(2×50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조 증발시킨 후, MeOH/DCM(0 내지 2%)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물(2.43 g, 62.0% 수율)을 생성시켰다, LRMS ESI (M + H⁺) 244.

2- 알키닐 아데노신-5'- 유론아미드의 합성을 위한 일반 절차:

새로이 탈기된 THF(35 ㎖) 중 N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(0.45 mmol)(상기 구조 A)의 용액에 포타슘 카르보네이트(1.9 mmol), 구리(I) 요오드화물(0.21 mmol), 팔라듐(O) 테트라키스트라이페닐포스핀(0.057 mmol) 및 상응하는 알킨(0.85 mmol)(예를 들어, 실시예 1에 대해, N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드, 상기 구조 B)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 24시간 동안 비활성 대기하에서 실온에서 교반하였다. 실리카 결합된 Pd(II) 제거제 Si-티올(225 ㎎) 및 Pd(O) 제거제 Si-TAAcOH(475 ㎎)를 첨가하고, 교반을 추가 24시간 지속시켰다. 현탁액을 여과시키고, 생성된 용액을 건조 증발시켰다. 미정제물을 DCM/MeOH의 구배로 용리하는 40-60 μM 실리카 겔의 43 g 컬럼(2.1 ㎝×30 ㎝) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 생성시켰다.

실시예 1: N- 메틸 2-(3-{N- 메틸 -1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 포름아미도 } 프로프 -1-인-1-일)아데노신-5'- 유론아미드 .

상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(98 ㎎) 및 N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드로 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성시켰다: 수율 29 ㎎, 23%. LRMS ESI (M+H⁺) 535.35. HPLC rt = 4.3분.

실시예 2: N- 사이클로프로필 2-(3-{N- 메틸 -1-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘- 3-일] 포름아미도 } 프로프 -1-인-1-일)아데노신-5'- 유론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-사이클로프로필 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(98 ㎎) 및 N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드로 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성시켰다: 수율 52 ㎎, 42%. LRMS ESI (M+H⁺) 561.40. HPLC rt = 4.8분.

실시예 3: N-사이클로프로필 2-{3-[N-(사이클로프로필메틸)벤즈아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-사이클로프로필 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(63 ㎎) 및 N-(사이클로프로필메틸)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 32 ㎎, 42%. LRMS ESI (M+H⁺) 532.40. HPLC rt = 6.7분.

실시예 4: N- 사이클로프로필 2-{3-[N-( 사이클로부틸 ) 벤즈아미도 ] 프로핀 -1-일}아데노신-5'- 유론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-사이클로프로필 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(73 ㎎) 및 N-사이클로부틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 35 ㎎, 40%. LRMS ESI (M+H⁺) 532.40. HPLC rt = 6.9분.

실시예 5: N-사이클로프로필 2-{3-[벤즈아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-사이클로프로필 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(58 ㎎) 및 N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 21 ㎎, 45%. LRMS ESI (M+H⁺) 478.30. HPLC rt = 4.2분.

실시예 6: N-메틸 2-{3-[N-메틸-1-(6-플루오로피리딘-3-일)포름아미도]프로프-1-인-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(97 ㎎) 및 6-플루오로-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드로 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성시켰다: 수율 15 ㎎, 13%. LRMS ESI (M+H⁺) 485.35. HPLC rt = 2.8분.

실시예 7: N- 사이클로프로필 2-{3-[N- 메틸 -1-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 포름아미도 ] 프로프 -1-인-1-일}아데노신-5'- 유론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-사이클로프로필 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(97 ㎎) 및 6-플루오로-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드로 표제 화합물을 회백색 고체로서 생성시켰다: 수율 30 ㎎, 27%. LRMS ESI (M+H⁺) 511.40. HPLC rt = 3.2분.

실시예 8: N- 메틸 2-{3-[N-( 사이클로부틸 ) 벤즈아미도 ] 프로핀 -1-일}아데노신-5'-유 론아미 드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(191 ㎎) 및 N-사이클로부틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 124 ㎎, 54%. LRMS ESI (M+H⁺) 506.35. HPLC rt = 6.6분.

실시예 9: N-메틸 2-{3-[N-메틸니코틴아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(100 ㎎) 및 N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드로 표준 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 28 ㎎, 25%. LRMS ESI (M+H⁺) 467.30. HPLC rt = 2.5분.

실시예 10: N- 메틸 2-{3-[N- 메틸이소니코틴아미도 ] 프로핀 -1-일}아데노신-5' -유 론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(94 ㎎) 및 N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)이소니코틴아미드로 표준 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 26 ㎎, 25%. LRMS ESI (M+H⁺) 467.30. HPLC rt = 2.3분.

실시예 11: N-메틸 2-{3-[6-플루오로-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(80 ㎎) 및 6-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)니코틴아미드로 표준 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 50 ㎎, 50%. LRMS ESI (M+H⁺) 529.35. HPLC rt = 3.3분.

실시예 12: N- 메틸 2-{3-[N-(2- 메톡시에틸 )티오펜-2- 카르복사미도 ] 프로핀 -1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(78 ㎎) 및 N-(2-메톡시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)티오펜-2-카르복사미드로 표준 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 44 ㎎, 46%. LRMS ESI (M+H⁺) 516.30. HPLC rt = 4.4분.

실시예 13: N- 메틸 2-{3-[N- 메틸벤즈아미도 ] 프로핀 -1-일}아데노신-5'- 유론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(89 ㎎) 및 N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 33 ㎎, 33%. LRMS ESI (M+H⁺) 466.30. HPLC rt = 4.1분.

실시예 14: N-메틸 2-{3-[N-(2-메톡시에틸)벤즈아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드. 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(94 ㎎) 및 N-(2-메톡시에틸)-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 91 ㎎, 79%. LRMS ESI (M+H⁺) 510.35. HPLC rt = 4.7분.

실시예 15: N-메틸 2-{3-[4-플루오로-N-메틸벤즈아미도]프로핀-1-일}아데노신-5'- 유론아미드 . 상기 2-알키닐 아데노신-5'-유론아미드의 합성을 위한 일반 절차를 이용하여, N-메틸 2-요오드아데노신-5'-유론아미드(99 ㎎) 및 4-플루오로-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드로 표제 화합물을 갈색 고체로서 생성시켰다: 수율 59 ㎎, 52%. LRMS ESI (M+H⁺) 484.30. HPLC rt = 4.4분.

표 1의 실시예 16 내지 41은 해당 요오드-유론아미드 및 2-치환된-프로핀-1-일로부터 상기 기재된 방법을 이용하여 합성된 본 발명의 화합물이다. 시작 2-치환된-프로핀-1-일 기를 상기 제공된 일반 절차에 따라 제조하였다.

표 1에서, M.S.는 LRMS ESI(M+H⁺)이다. 순도 결정을 위한 일반 HPLC 조건: 15분에 걸쳐 40% 메탄올(0.1% 포름산)/60% 물(0.1% 포름산)로부터 80% 메탄올(0.1% 포름산)/20% 물(0.1% 포름산)로의 구배. 270 nm에서의 UV. 정체 시간(RT)은 하기 제시된다.

시험된 화합물에 대한 A_2AKi 값의 결합이 표 1에 제공된다. Ki 값은 머프리 등(Murphree et al.)의 문헌[Mol Pharmacol 2002, 61, 455-62]에 기재된 방법을 이용하여 수득하였다.

+++ >50nM

++ 1 내지 50 nM

+ <1 nM

[표 1]

표 2의 실시예 1 내지 29는 본 발명의 추가의 대표적 실시예이다. 이들 실시예는 해당 메틸/에틸/사이클로프로필-유론아미드 및 해당 2-치환된-프로핀-1-일을 커플링시킴으로써 상기 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 시작 2-치환된-프로핀-1-일 기는 상기 제공된 일반 절차에 따라 제조될 수 있다.

[표 2]

본원에 나열된 모든 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 개별적으로 포함된다.

본 발명의 다수의 변형 및 변화가 상기 교시내용에 비추어 가능하다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명이 본원에 특별히 기재된 것과 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R은 C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹은 독립적으로 H, C_1-8 알킬, 및 C_3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
q는 1이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
R²는 H, C_1-8 알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-, C_1-8 알콕시-C_1-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
대안적으로, q는 0이고, r은 1이고, R²는 -C(O)-R^2A이고;
R^2A는 C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-, C₁ _-8 알콕시-C₁ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
고리 A는 페닐 고리 또는 제시된 탄소 원자를 통해 부착되고, O, N, 및 S(O)_p로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
고리 A는 1 내지 3개의 R³기로 임의로 치환되고;
R³는 독립적으로 C_1-8 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, OC(O)R^a, OCO₂R^a, OC(O)NR^aR^b, NR^bCOR^a, NR^bCO₂R^a, NR^bC(O)NR^aR^b, S(O)_pNR^aR^b, C₃ _- ₁₀사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-, 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C₀ _-8 알킬렌-, 아릴옥시, 아릴-C₀ _-8 알킬렌-, 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
R^a는 독립적으로 H, C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
R^b는 독립적으로 H, C_1-8 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R²는 H, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택되고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 및 피리다지닐로부터 선택되고;
고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³는 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
R^b는 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 및 C₃ _-8 사이클로알킬-C₀ _-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제2항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
p가 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제3항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 페닐이고;
R³가 독립적으로 CH₃, F, Cl, -CN, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 3-피리딜이고;
R³가 독립적으로 CH₃, F, Cl, -CN, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 4-피리딜이고;
R³가 독립적으로 CH₃, F, Cl, -CN, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환된 2-티에닐이고;
R³가 독립적으로 CH₃, F, Cl, -CN, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화합물이 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:

.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ib)의 화합물인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R²는 H, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택되고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 및 피리다지닐로부터 선택되고;
고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³는 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
R^b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제11항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
p가 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제12항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R²가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ic)의 화합물인 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
R은 C_1-4 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹은 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^2A는 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_0-2 알킬렌-, 및 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬렌-으로부터 선택되고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미딜, 및 피리다지닐로부터 선택되고;
고리 A는 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³는 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
R^b는 독립적으로 H, C_1-4 알킬 및 C_3-8 사이클로알킬-C_0-8 알킬렌-으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
제14항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R^2A가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로부틸-메틸렌, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C₁ _-4 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, 및 S(O)_pNR^aR^b로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
p가 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R이 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R¹이 H이고;
R^2A가 메틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 메톡시-에틸렌으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 및 티에닐로부터 선택되고;
고리 A가 1 내지 2개의 R³ 기로 임의로 치환되고;
R³가 독립적으로 C_1-4 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, CF₃, 및 OCF₃로부터 선택되고;
R^a가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되고;
R^b가 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태가 자가면역 자극, 염증, 알레르기 질병, 피부병, 감염성 질병, 소모병, 장기 이식, 조직 또는 세포 이식, 신경병성 동통, 개방창, 약물 요법으로부터의 유해 효과, 심장혈관 질환, 허혈-재관류 손상, 투석, 통풍, 화학적 외상, 열 외상, 당뇨 신장병증, 낫적혈구병, 제엽염, 파운더병(founder's disease), 녹내장, 및 고안압, 척수 손상, 심근경색증, 급성 심근경색증으로부터 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태가 관절염, 크론병, 만성폐쇄폐병, 패혈증, 염증성 장질병, 녹내장, 고안압, 당뇨 신장병증, 조직 또는 세포 이식으로부터 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태가 시가 독소, 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 디피실레 독소 A, 클로스트리듐 디피실레 독소 B, 또는 거짓막대장염-유도 질환에 의해 야기되는 방법.
a. 단위 용량의 제1항의 화합물을 포유동물에 비경구 투여하고;
b. 관상동맥 협착증의 존재를 검출하거나, 관상동맥 협착증의 중증도를 평가하거나, 관상동맥 협착증의 존재를 검출하고 관상동맥 협착증의 중증도를 평가하기 위해 포유동물에 대해 기술을 수행하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심장근육 관류 이상을 진단하는 방법.
유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 피검체에 투여하여 안압이 감소되는 것을 포함하는, 피검체에서 안압을 감소시키는 방법.