EA027174B1 - N-алкил 2-(дизамещенные)алкиниладенозин-5-уронамиды в качестве a-агонистов - Google Patents

Abstract

В изобретении представлены соединения формулы Ia или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где Rи A такие, как раскрыто в описании изобретения, которые являются селективными агонистами A-аденозиновых рецепторов (AR). Также предложены содержащие их фармацевтические композиции и способ лечения у субъекта состояния, ассоциированного с аденозиновым A-рецептором, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли

Description

Настоящее изобретение относится к №алкил-2-(дизамещенным)алкиниладенозин-5'-уронамидам и фармацевтическим композициям, которые представляют собой селективные агонисты А_2А-аденозиновых рецепторов (АК). Эти соединения и композиции являются пригодными в качестве фармацевтических средств.

Уровень техники настоящего изобретения

Аденозиновые А_2А-рецепторы (также известные как АЭОКА2А) представляют собой семейство сопряженных с Θ-белком рецепторов (ОРСК), которые обладают семью трансмембранными α-спиралями. Активность рецептора опосредуется О-белками, которые активируют аденилил-циклазу, и он является распространенным в базальных ядрах, сосудистой сети и тромбоцитах и является основной мишенью кофеина. А2А-рецептор является ответственным за регулирование кровотока в миокарде посредством расширения сосудов коронарных артерий, что повышает кровоток в миокард, но может приводит к пониженному давлению. А_2А-рецептор также экспрессируется в мозге, где он играет важную роль в регуляции высвобождения глутамата и дофамина. А2А-рецептор передает сигнал как в периферийной, так и в ЦНС, причем агонисты изучаются как противовоспалительные лекарственные средства, а антагонисты являются пригодными при нейродегенеративных нарушениях, таких как болезнь Паркинсона.

Несмотря на возрастающую разработку агонистов аденозинового А2А-рецептора, которые описаны выше, только один, регаденосон - аналог аденозина, был одобрен для применения в Соединенных Штатах Америки в качестве коронарного сосудорасширяющего средства. Типичные проблемы, связанные с введением этих соединений, включают побочные эффекты вследствие широкого распространения аденозиновых рецепторов, слабого проникновения в головной мозг (который является важным для целенаправленного воздействия на болезни ЦНС), короткого периода полувыведения соединений и/или недостатка эффектов, в некоторых случаях, возможно, вследствие падения чувствительности рецептора или слишком низкой плотности рецепторов в сайте-мишени. Таким образом, является важным продолжение синтеза и исследования дополнительных агонистов А2А-рецептора с целью развития новых и улучшенных терапевтических средств.

Краткое описание настоящего изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы 1а или его стереоизомер или

членный гетероциклил-С_0-8алкилена-, 5-10-членный гетероарил-С_0-8алкилена- и арил-С_0-8алкилена-;

кольцо А представляет собой фенильное кольцо или 5-6-членный гетероарил, прикрепленный через атом углерода и имеющий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из Ο, N и 8(О)_р; кольцо А необязательно замещено 1-3 К³ группами;

К³ независимо выбран из С1-8алкила, Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, ОК^а, 8К^а, ΝΚ^αΚ\ СР3, ОСР₃, СОК^а, СО2К^а, С(О^К^аК^ь и С3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-;

К^а независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-;

К^ь независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-, и р независимо выбран из 0, 1 и 2.

Предпочтительным является соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

К² выбран из Н, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкил-С_0-2алкилена- и С_1-4алкокси-С_1-4алкилена-;

кольцо А выбрано из фенила, пиридила, тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиримидила и пиридазинила; кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

К³ независимо выбран из С1-4алкила, Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, ОК^а, 8К^а, МПК. СР3, ОСР₃, СОК^а, СО₂К^а и С(О^К^аК^ь;

К^а независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-;

К^ь независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-.

Еще более предпочтительным является соединение по изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

- 1 027174

К² выбран из Н, метила, этила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклобутилметилена, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А выбрано из фенила, пиридила и тиенила;

кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

К³ независимо выбран из С^алкила, Р, С1, Вг, I, -СН ОК^а, 8К^а, Ж^аК^ь, СРз, ОСР3, СОК^а, СО_:К^а и С(О)Ж^аК^ь;

К^а независимо выбран из Н и С_1-4алкила;

К^ь независимо выбран из Н и С_1-4алкила.

Наиболее предпочтительным является соединение по изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А выбрано из фенила, пиридила и тиенила; кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

К³ независимо выбран из С1-4алкила, Р, С1, -СН ОК^а, СР3 и ОСР₃;

К^а независимо выбран из Н и С1-4алкила; и К^ь независимо выбран из Н и С1-4алкила.

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, как оно определено выше, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и

К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СН, СР₃ и ОСР₃.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, как оно определено выше, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где

К² выбран из метила, изобутила, циклопропана, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и

К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СН, СР₃ и ОСР₃.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, как оно определено выше, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где

К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А представляет собой 4-пиридил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и

К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СН, СР₃ и ОСР₃.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение, как оно определено выше, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где

К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо А представляет собой 2-тиенил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и

К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СН, СР₃ и ОСР₃.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, как оно определено выше, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1-20:

- 2 027174

- 3 027174

- 4 027174

Наиболее предпочтительным является соединение из числа представленных выше, где соединение выбрано из

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

Особенно предпочтительным является соединение по изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1 -3:

- 5 027174

Еще один аспект настоящего изобретения составляет фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового Л₂А-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, как оно определено выше, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения у субъекта состояния, ассоциированного с аденозиновым А_2А-рецептором, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, как оно определено выше, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте изобретения состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, выбрано из аутоиммунной стимуляции, воспаления, аллергических заболеваний, кожных заболеваний, инфекционных заболеваний, болезней, вызывающих истощение, трансплантации органов, тканевой или клеточной трансплантации, невропатической боли, открытых ран, отрицательных воздействий лекарственной терапии, сердечно-сосудистого заболевания, ишемически-реперфузионного повреждения, диализа, подагры, химической травмы, термической травмы, диабетической нефропатии, серповидно-клеточной анемии, ламинита, фаундера, глаукомы и глазной гипертензии, повреждения позвоночника, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда.

В еще одном аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, выбрано из артрита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, глаукомы, глазной гипертензии, диабетической нефропатии, тканевой или клеточной трансплантации.

В еще одном аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А2А-рецептором, вызвано токсином Шига, С1о§1;пбшш ФШейе, токсином А С1о§1;пбшш ФШеПе, токсином В С1о§1пбшш ЛШеПе или состоянием, вызванным псевдомембранозным колитом.

Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового А2А-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, как оно определено выше, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция является подходящей для местного применения.

Предпочтительно композиция представляет собой трансдермальный пластырь.

Подробное описание настоящего изобретения

Все источники, упоминаемые в данном документе, тем самым включены по ссылке во всей своей полноте.

В одном аспекте настоящее изобретение предполагает новое соединение с формулой 1а или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где один или несколько Н заменены на Ό. Например, К² может представлять собой Ό, кольцо А может быть частично или полностью замещенным Ό, водороды аденозин-уронамида могут быть частично или полностью заменены на Ό. Кроме того, группы, перечисленные в К², К³, К^а и К^ь, которые содержат водород (например, алкил, циклоалкил и алкилен), могут быть частично или полностью заменены на Ό (например, СО₃, СО₂СП₃, СО₂СП(СП₃)₂, б₅-циклопропил, б₇-циклобутил, б₉-циклопентил, б₅-циклопропил-СО₂).

Обогащенные дейтерием соединения согласно настоящему изобретению можно получать с помощью ряда известных способов, в том числе дейтерообмен кислотонеустойчивых водородов (например, приведение в контакт соединения с ΝαΟΙ) в Ό₂Θ) и использование дейтерирования исходных материалов (например, дейтерированный йод-аденозин-уронамид).

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает новые фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы.

В другом аспекте раскрыта фармацевтическая композиция, которая также содержит противовоспа- 6 027174 лительное соединение. Примеры противовоспалительных соединений включают игибитор фосфодиэстеразы (РИЕ) типа IV или другое противовоспалительное соединение (например, отличное от ингибитора

РИЕ). Ингибитор фосфодиэстеразы типа IV может представлять собой, например, ролипрам, циломиласт, рофлумиласт, мезембрин, ибудиласт, ΟΝΟ6126, А№И12281, 1С485, СР671305, НТ0712 или

СКС3886.

В настоящем изобретении также раскрыты новые фармацевтические композиции, которые включают агонист аденозинового А_2А-рецептора в комбинации с одним или несколькими представителями, выбранными из: (а) ингибиторов биосинтеза лейкотриенов, ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) и антагонистов белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), выбранных из группы, состоящей из зилеутона; АВТ-761; фенлеутона; тепоксалин; АЬЬой-79175; АЬЬой-85761; ^(5-замещенных)-тиофен-2алкилсульфонамидов формулы (5.2.8); 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразонов формулы (5.2.10); 2еиеса ΖΌ2138 формулы (5.2.11); 8В-210661 формулы (5.2.12); пиридинил-замещенного 2-цианонафталинового соединения Ь-739010; 2-цианохинолинового соединения Ь-746530; индольных и хинолиновых соединений МК-591, МК-886 и ВАУх1005; (Ь) антагонистов рецепторов для лейкотриенов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТИ4 и ЬТЕ4, выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-онового соединения Ь6-51392; амидиносоединения СС8-25019с; бензоксазоламинового соединения онтазоласта; бензолкарбоксимидамидного соединения ВПЬ 284/260; соединения зафирлукаста, аблукаста, монтелукаста, пранлукаста, верлукаста (МК-679), КС-12525, Ко-245913, айролукаста (ССР 45715А) и ВАУх7195; (с) ингибиторов 5липоксигеназы (5-ЬО) и антагонистов белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЕАР); (ά) двойных ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) и антагонистов фактора активации тромбоцитов (РАР); (е) теофиллина и аминофиллина; (ί) ингибиторов СОХ-1 (ΝδΆΙΌ) и ΝδΆΙΌ, высвобождающих оксид азота; (д) селективного ингибитора СОХ-2 рофекоксиба; (й) ингаляционных глюкокортикоидов с уменьшенными системными побочными эффектами, выбранными из группы, состоящей из преднизона, преднизолона. флунизолида, триамцинолона ацетонида, беклометазона дипропионата, будезонида, флутиказона пропионата и мометазона фуроата; (ί) антагонистов фактора активации тромобоцитов (РАР); ()) моноклональных антител, активных в отношении эндогенных воспалительных явлений; (к) средств на основе антител к фактору некроза опухолей (ТОТа), выбранных из группы, состоящей из этанерцепта, инфликсимаба и Ό2Ε7; (1) ингибиторов молекул адгезии, в том числе антагонисты УЬА-4; (т) иммуносупрессорных средств, выбранных из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна и метотрексата; или (п) средств против подагры, выбранных из группы, состоящей из колхицинов.

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает новый терапевтический способ лечения у млекопитающего заболевания и/или состояния с вовлеченим активности А_2А-аденозиновых рецепторов (например, состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, такое как глаукома или глазная гипертензия), и при этом является желательным агонизм к этим рецепторам, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества А_2Аагониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает новый терапевтический способ лечения у субъекта состояния, ассоциированного с аденозиновым А_2А-рецептором, включающий введение субъекту эффективного количества А2А-агониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, выбрано из аутоиммунной стимуляции (например, артрита, болезни Крона и хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ)), воспаления, аллергических заболеваний, кожных заболеваний, инфекционных заболеваний (например, сепсиса, состояния, вызванного токсином Шига, С1о8йтйшт ййПсПе, токсином А и/или В С1о8йтйшт ФйтсПе, и псевдомембранозного колита), болезней, вызывающих истощение, трансплантации органов, тканевой или клеточной трансплантации (например, легкого, костного мозга (реакция трансплантат против хозяина), почки и сердца), невропатической боли, открытых ран, отрицательных воздействий лекарственной терапии, сердечно-сосудистого заболевания, ишемически-ренерфузионного повреждения, диализа, подагры, химической травмы, термической травмы, диабетической нефропатии, синдрома диабетической стопы, серповидно-клеточной анемии, ламинита, фаундера, глаукомы, глазной гипертензии, повреждения позвоночника, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, выбрано из артрита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, глаукомы, глазной гипертензии, диабетической нефропатии, тканевой или клеточной трансплантации.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой артрит.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой болезнь Крона.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой

- 7 027174 хроническое обструктивное заболевание легких.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой сепсис.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой воспалительное заболевание кишечника.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой глаукому или глазную гипертензию.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой диабетическую нефропатию.

В другом аспекте состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором, представляет собой тканевую или клеточную трансплантацию.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрыт способ лечения воспалительного нарушения, активности или состояния ткани, включающий введение А_2А-агониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним другим противовоспалительным соединением (например, ингибитором ΡΌΕ типом IV).

Воспалительная активность в ткани, нарушение или состояние могут быть обусловлены: (а) патологическими агентами, (Ь) физической, химической или термической травмой или (с) травмой при медицинских процедурах, таких как трансплантация органов, тканей или клеток; ангиопластика (РСТА); воспаление после ишемии/реперфузии или пересадка органов. В еще одном варианте осуществления воспалительное нарушение включает вызванное аллергеном воспаление, ишемически-реперфузионное повреждение, сепсис и аутоиммунные заболевания. Не вдаваясь в теорию, подвергшиеся стрессу или поврежденные ткани высвобождают эндогенный аденозин, который блокирует потенциально разрушительные воспалительные каскады путем связывания с А2А-аденозиновыми рецепторами и снижение активации тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелиальных клеток. В этих тканях аденозин действует путем снижения экспрессии молекул адгезии и снижения уровня высвобождаемых провоспалительных медиаторов (например, активных форм кислорода, эластазы и фактора некроза опухолей α).

Дополнительные примеры воспалительной активности в ткани или воспалительных нарушений включают воспаление вследствие: (а) аутоиммунной стимуляции (аутоиммунных заболеваний), таких как красная волчанка, рассеянный склероз, бесплодие при эндометриозе, сахарный диабет типа I, включающий разрушение островков Лангерганса, приводящее к диабету, и воспалительные последствия дабета, включая язвы нижних конечностей; болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз и ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ); (Ь) аллергических заболеваний, таких как астма, сенная лихорадка, ринит, отравление сумахом ядоносным, весенний конъюнктивит и другие опосредованные эозинофилами состояния; (с) кожных заболеваний, таких как псориаз, контактный дерматит, экзема, вызванные инфекцией кожные язвы, заживление открытых ран, панникулит; (ά) инфекционных заболеваний, включая сепсис, септический шок, энцефалит, инфекционный артрит, эндотоксический шок, шок, вызванный грамотрицательными бактериями, реакцию Яриша-Герксхаймера, сибирскую язву, чуму, туляремию, эболу, опоясывающий лишай, токсический шок, церебральную малярию, бактериальный менингит, острый реапираторный дистресссиндром (ΆΚΌδ), болезнь Лайма, ВИЧ инфекцию, (усиленная ΤΝΕα репликация ВИЧ, подавление ΤΝΕα ингибиторной активности обратной транскриптазы), состояние, вызванное токсином Шига, ΟοδΙπάίιιιη йЖсйе и токсином А и/или В ΟοδΙπάίιιιη бЖсПе; (е) болезней, вызывающих истощение: кахексия на фоне рака и Ηΐν; (Г) трансплантации органов, тканей или клеток (например, костного мозга, роговицы, почки, легкого, печени, сердца, кожи, островков Лангерганса), в том числе отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина; (д) отрицательных воздействий лекарственной терапии, в том числе отрицательных воздействий от лечения асфотерицином В, отрицательных воздействий от иммуносупрессорной терапии (например, лечение интерлейкином-2), отрицательных воздействий от лечения ОКТ3, контрастных красителей, антибиотиков, отрицательных воздействий от лечения СМ-С8Р, отрицательных воздействий лечения циклоспорином и отрицательных воздействий лечения аминогликозидами, стоматита и воспаления слизистой оболочки вследствие иммуносупрессии; (И) сердечно-сосудистых состояний, в том числе болезней системы кровообращения, вызванных или усиленных воспалительной реакцией, как например, ишемия, атеросклероз, заболевание периферических кровеносных сосудов, рестеноз после ангиопластики, воспалительная аневризма аорты, васкулит, инсульт, повреждение спинного мозга, застойная сердечная недостаточность, геморрагический шок, ишемическое/реперфузионное повреждение, вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния, вазоспазм после нарушения мозгового кровообращения, плеврит, перикардит и сердечно-сосудистые осложнения диабета; (ί) диализа, в том числе перикардита, ассоциированного с перитонеальным диализом; (]) подагры и (к) химической или тепловой травмы вследствие ожогов, воздействия кислоты, щелочи и т. п.

Дополнительные заболевания включают, например, нарушения у лошадей, такие как ламинит и фаундер.

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает способ лечения невропатической боли,

- 8 027174 включающий интратекальное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества А_2А-агониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрыт способ лечения заболеваний, вызванных биологическим возбудителем, включающий введение терапевтически эффективного количества средства, продиводействующего возбудителю заболевания (например, антибиотика, противогрибкового средства или противовирусного средства), в комбинации с А_2А-агонистом согласно настоящему изобретению или его стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью. Если средство, продиводействующее возбудителю заболевания, неизвестно, то А_2А-агонист можно отдельно для уменьшения воспаления, которое может возникать во время инфекции устойчивыми к антибиотикам бактериями или определенными вирусами (например, вызывающими 8АК8, грипп или Эболу). Необязательно, способ дополнительно включает введение ингибитора ΡΌΕ типа IV. Агонист аденозинового А_2А-рецептора может обеспечивать вспомогательную терапию для лечения состояний, таких как воспаление, вызванное сепсисом, например, уремический синдром у человека в случае введения антибиотиков при лечении воздействия средствами биологического терроризма, такими как сибирская язва, туляремия, ЕзсйейсЫа сой, болезнь Лайма и чума. Агонисты аденозинового А_2А-рецептора (например, соединение с формулой 1а, 1Ь, I или из табл. 1) также могут обеспечивать вспомогательную терапию для лечения смертельных патогенных инфекций (например, бактериальных, грибковых или вирусных) (например, сибирская язва, туляремия, ЕзсйегюЫа сой и чума), включающую введение средства, продиводействующего возбудителю заболевания, в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. Также включены дрожжевые и грибковые инфекции с противодрожжевыми или противогрибковыми средствами или без них.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрыт способ диагностики аномалий перфузии миокарда у субъекта, включающий: (а) парентеральное введение указанному субъекту А_2А-агониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли; и (Ь) проведение у указанного субъекта методики выявления присутствия стенозов коронарных артерий, оценки тяжести стенозов коронарных артерий или и того, и другого.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве фармакологического сосудорасширяющего средства, которое можно применять с клиническими методиками визуализации перфузии, например, для диагностики и оценки степени заболевания коронарных артерий. Методики визулизации включают плоскостную или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (БРЕСТ), сцинтиграфическое исследование, позитронно-эмиссионную томографию (ΡΕΤ), ядерную магнитно-резонансную томографию (ΝΜΚ), магнитно-резонансную томографию (МКТ), перфузионную контрастную эхокардиографию, цифровую субстракционную ангиографию (ЭБА) и сверхбыструю рентгеновскую компьютерную томографию (ΟΝΕ СТ).

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в качестве фармакологических стресс-факторов и применять в сочетании с любой из нескольких неинвазивных диагностических процедур для измерения характеристик миакардиальной, коронарной и/или желудочковой перфузии. Таким образом, в настоящем изобретении раскрыт способ визуализации перфузии у субъекта, такого как человек, включающий (1) введение количества А_2А-агониста согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли субъекту и (2) проведение на указанном субъекте методики для выявления и/или определения присутствия аномалии. Характеристики, которые можно измерить, включают стенозы коронарных артерий, дисфункцию миокарда (например, миокардиальную ишемию, заболевание коронарной артерии, дисфункцию желудочка и различия в кровотоке через не пораженные заболеванием коронарные сосуды и/или стенозированные коронарные сосуды), сократительную дисфункцию миокарда, присутствие региональных нарушений движения стенок, функциональную значимость стенозных коронарных сосудов, заболевание коронарных артерий, ишемическую дисфункцию желудочка и способность сосудов к расширению (резервную емкость) у коронарных артерий у людей. Радиофармпрепараты, как правило, используются в диагностических способах. Радиофармацевтический препарат может содержать, например, радионуклид, выбранный из группы, состоящей из таллия-201, технеция-99т, азота-13, рубидия-82, йода-123 и кислорода-15.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно вводить как фармакологические стресс-факторы для облегчения измерения фракционного резерва кровотока (РЕК), который представляет собой методику, применяемую при катетеризации коронарных артерий для измерения значений разницы давления по обе стороны от стеноза коронарной артерии.

Диагностические способы, раскрытые в настоящем изобретении, как правило, включают введение одного или нескольких А2А-агонистов согласно настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли посредством внутривенной инфузии в дозах, которые являются эффективными для обеспечения расширения коронарной артерии (примерно 0,25-500 или 1-250 мкг/кг/мин.). Тем не менее, его применение в условиях инвазивного исследования может включать интракоронарное введение лекарственного средства в ударных дозах 0,1-50 мкг.

Агонист аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению может быть введен в комбинации с терапевтическим средством или процедурой, которая обеспечивает лечение глаукомы или

- 9 027174 глазной гипертензии. Примеры таких средств включают α-агонисты (например, апраклонидин-НС1, бримонидина тартрат), ингибиторы карбоангидразы (например, бринзоламид, дорзоламид-НС1, ацетазоламид), аналоги простагландинов (например, травапрост, биматопрост, латанопрост), β-блокаторы (например, тимолол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол) и холинергические средства (например, пилокарпин-НС1 или карбахол). Примеры процедур, которые обеспечивают лечение глаукомы или глазной гипертензии, включают лазерную хирургию, дренажную микрохирургию, имплантаты при глаукоме (например, шунты) или лазерную иридотомию.

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает соединение для применения в терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение предполагает применение соединений для производства лекарственного препарата для лечения показания, перечисленного в данном документе.

Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его идеи или основных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации аспектов настоящего изобретения, упомянутые в данном документе. Следует понимать, что любой и все варианты осуществления настоящего изобретения можно взять в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления, как предполагается, может быть взят отдельно в качестве его собственного независимого варианта осуществления. Более того, подразумевается, что любой элемент варианта осуществления можно объединить с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществения.

Определения.

Примеры, приведенные в определениях, присутствующих в данной заявке, не являются включительными, если не указано иное. Они включают, но не ограничиваются упомянутыми примерами.

Агонист аденозинового А₂А-рецептора включает соединения, которые активируют аденозиновый А_2А-рецептор с К₁ <1 мкМ, которую определяют с помощью известного анализа связывания. Агонист аденозинового А_2А-рецептора также может быть перекрестно реактивным с другими подтипами аденозиновых рецепторов (например, А₁, А_2В и А₃). В одном варианте осуществления агонист аденозинового А_2А-рецептора может быть селективным в отношении А_2А (например, по меньшей мере 2, 10, 50 или 100/1 в сравнении с другим подтипом аденозинового рецептора) или может активировать/оказывать антагонистическое воздействие на другие рецепторы с большей или меньшей аффинностью, чем А_2Арецептор. В других вариантах осуществления агонист аденозинового А_2А-рецептора представляет собой соединение формул 1а, 1Ь, I или из табл. I.

Состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2А-рецептором включает такие заболевания или нарушения, в которых непосредственно или опосредованно задействован путь передачи сигнала с участием аденозинового А_2А-рецептора. Не вдаваясь в теорию, полагают, что введение агониста аденозинового А2А-рецептора повышающе регулирует биологическую активность аденозинового А2А-рецептора путем связывания агониста с рецептором, тем самым активируя рецептор и запуская дальнейший биологический путь, связанный с активностью аденозинового А2А-рецептора. Соответственно состояние, ассоциированное с аденозиновым А2А-рецептором, включает те заболевания и нарушения, которые непосредственно связаны с неактивностью или понижающей регуляцией аденозинового А2А-рецептора или неактивностью или понижающей регуляцией биологического пути передачи сигнала, ассоциированного с аденозиновым А_2А-рецептором. Примеры состояний, ассоциированных с аденозиновым А_2А-рецептором, включают воспалительные нарушения и активность в ткани, серповидно-клеточную анемию, сепсис, септический шок, менингит, перитонит, артрит, гемолитико-уремический синдром, глаукому и глазную гипертензию.

Уменьшение глазной гипертензии включает снижение и/или полное устранение глазной гипертензии. В одном варианте осуществления внутриглазное давление снижается приблизительно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95-100% по сравнению с внутриглазным давлением перед лечением.

Описываемые в данном документе соединения могут иметь асимметрические центры, геометрические центры (например, двойную связь) или и то, и другое. Предусматриваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если специально указывается конкретная стереохимическая структура или изомерная форма. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие асимметрически замещенный атом, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. В уровне техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, как например, с помощью разделения рацемических форм, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов или посредством использования хиральных вспомогательных реагентов. Геометрические изомеры олефинов, двойные связи С=Ы или другие типы двойных связей могут присутствовать в соединениях, описанных в данном документе, и все такие стабильные изомеры включены в настоящее изобретение. В частности, также могут существовать цис- и трансгеометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению, и их можно выделить в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Все способы, используемые для получения соединений согласно настоя- 10 027174 щему изобретению, и промежуточные соединения, полученные в них, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Все таутомеры показанных или описанных соединений также рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Глаукома включает группу заболеваний глаза, которые приводят к повреждению зрительного нерва, нерва, который несет зрительную информацию от глаза в мозг. Она представляет собой хроническое заболевание глаза, при котором проявляется повышенное внутриглазное давление вследствие ряда факторов, и включает риск развития слепоты. Известно, что частота возникновения глаукомы возрастает с возрастом, и развитие повреждения зрительного нерва также ускоряется с возрастом. Во многих случаях повреждение зрительного нерва обусловлено повышенным давлением в глазу, также известного как внутриглазное давление (ΙΟΡ). Глаукома включает окрытоугольную глаукому, которая включает симптомы, такие как постепенная потеря периферического зрения (также называемая туннельным зрением); закрытоугольную глаукому, которая включает симптомы, такие как внезапная острая боль в одном глазу, ослабленное или затуманенное зрение, тошнота и рвота, радужные ореолы вокруг источников света, красный и/или опухший глаз; и врожденную глаукому, которая включает симптомы, которые обычно замечают у ребенка возрастом нескольких месяцев, такие как мутность передней части глаза, увеличение одного глаза или обоих глаз, красный глаз и чувствительность к свету.

Глазная гипертензия относится к состоянию, при котором внутриглазное давление нормальное при отсутствии повреждения зрительного нерва или потери поля зрения. Специалист в данной области техники поймет, что нормальное внутриглазное давление составляет приблизительно от 10 мм рт.ст. до 20 мм рт.ст., где среднее значение внутриглазного давления составляет 15,5 мм рт.ст. с колебаниями приблизительно 2,75 мм рт.ст. Выражение внутриглазное давление относится к давлению водянистой влаги в камерах глаза.

Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающиеся в данных соединениях. Изотопы включают те атомы с тем же атомным числом, но с разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Примеры молекулярного веса соединений согласно настоящему изобретению включают (а) менее приблизительно 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 г/моль; (Ь) менее приблизительно 950 г/моль на моль; (с) менее приблизительно 850 г/моль и (ά) менее приблизительно 750 г/моль.

Выражение замещенный означает, что любой один или несколько водородов на обозначенном атоме заменены с выбором из указанных групп при условии, что не превышена нормальная валентность атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместитель представляет собой кетогруппу (т. е. =Ο), то замещены 2 водорода на атоме. Кетозаместители не присутствуют на ароматических фрагментах.

Стабильный означает, что соединение является подходящим для фармацевтического применения.

Настоящее изобретение охватывает стабильные соединения и, таким образом, избегает, если не определено иное, следующих типов связей: гетероатом-галоген, Ν-δ, Ο-8, Ο-Ο и 8-8.

Алкил включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. С1_-6алкил, например, включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆алкильные группы. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.

Если суффикс ен находится на конце группы, он указывает на то, что группа прикрепляется к двум другим группам. Например, метилен относится к фрагменту -СН₂-.

Алкенил включает определенное число атомов углеводорода либо в линейной, либо в разветвленной конфигурации с одной или несколькими ненасыщенными углерод-углеродными связами, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, как например, этенил и пропенил. С2-6алкенил включает С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆алкенильные группы.

Алкинил включает опеределенное число атомов углеводорода либо в линейной, либо в разветвленной конфигурации с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связами, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, как например, этинил и пропинил. С_2-6алкинил включает С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆алкинильные группы.

Алкокси включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, третбутилокси, изобутилокси, бутокси и пентоксигруппы.

Циклоалкил включает опеределенное число атомов углеводорода в насыщенном кольце, как например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. С_3-8циклоалкил включает С₃, С₄, С₅, С₆, С₇ и С₈циклоалкильные группы.

Циклический амин представляет собой углеводородное кольцо, где один атом углерода в кольце был заменен на атом азота. Циклический амин может быть ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Циклический амин также может быть бициклическим, трициклическим и полициклическим. Примеры циклического амина включают пирролидин и пиперидин.

Атом галогена или галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

- 11 027174

Противоион используется для представляения небольшой отрицательно заряженной частицы, такой как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.

Группа СбН₄ представляет фенилен.

Арил относится к любому стабильному 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, где по меньшей мере одно кольцо, если они присутствуют в количестве более одного, является ароматическим. Примеры арила включают флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафитил.

Гетероарил относится к любому стабильному 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклическому кольцу, которое является ароматическим и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, то по меньшей мере одно из двух или трех колец должно содержать гетероатом, хотя каждый из обоих или всех трех может содержать один или несколько гетероатомов. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, то лишь одно из колец должно быть ароматическим. Ν группа может представлять собой Ν, ΝΗ или Ν-заместитель в зависимости от выбранного кольца, и если заместители упоминаются. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (например, 8, 8(О), 8(О)₂ и Ν-О). Гетероарильное кольцо может быть прикреплено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероарильные кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получаемое в результате соединение является стабильным.

Примеры гетероарила включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,

1.2.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,

1.2.5- триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

Выражение гетероцикл или гетероциклил включает стабильное 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12членное (если не указано иное число членов) моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Если гетероцикл определяют по числу атомов углерода, то от 1, 2, 3 или 4 перечисленных атомов углерода заменены на гетероатом. Если гетероцикл является бициклическим или трициклическим, то по меньшей мере одно из двух или трех колец должны содержать гетероатом, хотя каждый из обоих или всех трех может содержать один или несколько гетероатомов. Ν группа может представлять собой Ν, МН или Ν-заместитель в зависимости от выбранного кольца, и если заместители упоминаются. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (например, 8, 8(О), 8(О)₂ и Ν-О). Гетероцикл может быть прикрепленным к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклы, описанные в данном документе, могут быть замещены по атому углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным.

Примеры гетероциклов включают без ограничения декагидрохинолинил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изатиноил, метилендиоксифенил, морфолинил, октагидроизохинолинил, оксазолидинил, оксиндолил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Млекопитающее и пациент охватывает теплокровных млекопитающих, которые, как правило, находятся под медицинским наблюдением (например, люди и домашние животные). Примеры включают кошек, собак, лошадей, коров, приматов, не относящихся к человеку, и человека, а также только человека.

Лечение охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего и включает: (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но данное состояние еще не было у него диагно- 12 027174 стировано; (Ь) подавление болезненного состояния, например купирование его развития, и/или (с) облегчение болезненного состояния, например, вызывая регрессию болезненного состояния до достижения желаемого ожидаемого результата. Лечение также включает ослабление симптома заболевания (например, облегчение боли или дискомфорта), где такое ослабление может или не может оказывать непосредственное влияние на болезнь (например, причину, протекание, проявление и т. д.).

Фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, такими как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают без ограничения полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 1,2-этандисульфоновой, 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, двуугольной, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромисто-водородной, хлористоводородной, йодисто-водородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, оксалиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфанилиновой, серной, дубильной, винной и толуолсульфоновой.

Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических способов. В целом, такие соли можно получить посредством реакции свободной кислотной или основной форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух компонентов; пригодными являются, в целом, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в Реттфоп'х РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 18Й1 ей., Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, Еа§1оп, РА, 1990, р 1445, раскрытие которого таким образом включено по ссылке.

Терапевтически эффективное количество включает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в сочетании с показанием, перечисленным в данном документе. Терапевтически эффективное количество также включает количество комбинации соединений, о котором заявлено, что оно является эффективным для лечения необходимого показания. Комбинация соединений может быть синергичной комбинацией. Синергизм, как описано, например, в С1юи апй Та1а1ау, Αάν. Еп/уте Кеди1. 1984, 22:27-55, возникает, когда эффект соединений при введении в комбинации является большим, чем аддитивный эффект соединений при введении отдельно в виде одного средства. В целом, синергичный эффект наиболее явно демонстрируется при недостаточных концентрациях соединений. Синергизм может выражаться в более низкой цитотоксичности, усиленном эффекте или каком-либо другом полезном эффекте комбинации в сравнении с отдельными компонентами.

Составы и дозировки.

Агонисты аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно составить в виде фармацевтических композиций и вводить млекопитающему-хозяину, такой как пациент-человек в разнообразных формах, адаптированных для выбранного пути введения, например перорального или парентерального, внутривенного (например, продолжительного или болюсного), интратекального, внутримышечного, местного (например, кремы, пенки, гели, лосьоны, мази, трансдермальные пластыри), интрадермального, интраперитонеального, внутриглазного, ингаляционного или подкожного путей. Иллюстративные фармацевтические композиции раскрыты в РеттДоп: Т1е §аепсе апй Ргасйсе οί РЬаттасу, А. Сеппато, ей., 201П ейШон Ырршсой, ХУПЬапъ & ^йктк, РЫ1айе1рЫа, РА. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить системно, например перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем/вспомогательным веществом, таким как инертный разбавитель или ассимилируемый съедобный носитель. Их можно заключить в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, можно прессовать в таблетки или можно включать непосредственно в пищу из рациона пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение можно комбинировать с одним или несколькими вспомогательными веществами и применять в форме проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т. п. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, чтобы получался эффективный уровень дозы.

Количество агониста аденозинового А2А-рецептора согласно настоящему изобретению или его активной соли или производного, требующееся для применения в лечении, будет варьировать не только с конкретными выбранными соединением или солью, а также с путем введения, природой состояния, под- 13 027174 лаежащего лечению, возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет находиться в компетенции лечащего врача или клинициста. В целом, тем не менее, подходящая доза будет находиться в диапазоне (а) приблизительно 1,0-100 мг/кг массы тела в сутки, (Ь) приблизительно 10-75 мг/кг массы тела в сутки и (с) приблизительно 5-20 мг/кг массы тела в сутки.

Для глазных капель композиция, как правило, будет содержать активный ингредиент в концентрации обычно от 0,000001 до 10% (вес./об.), также от 0,00001 до 3% (вес./об.), 0,0001-1% (вес./об.), и 0,0010,1% (вес./об.) можно закапывать взрослым однократно или до нескольких раз в день.

Для перорального введения агонисты аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно вводить взрослым однократно или можно разделить на несколько раз в дозе обычно от 0,001 до 5000 мг в сутки, также от 0,1 до 2500 мг в сутки и от 1 до 1000 мг в сутки.

Для жидкой композиции (например, в виде лосьона) концентрация агонистов аденозинового А2Арецептора согласно настоящему изобретению может составлять (а) приблизительно 0,1-25 вес.% и (Ь) приблизительно 0,5-10 вес.%. Концентрация в полужидкой или твердой композиции, такой как гель или порошок может составлять (а) приблизительно 0,1-5 вес.% и (Ь) приблизительно 0,5-2,5 вес.%.

Агонисты аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению удобно вводить в единичной лекарственной форме; например таблеток, таблеток в форме капсулы и т. д., содержащей (а) приблизительно 0,5-40 мг, (Ь) приблизительно 0,5-20 мг и (с) приблизительно 0,5-10 мг активного ингредиента на еденичную лекарственную форму.

Агонисты аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно вводить для достижения пиковых концентраций в плазме активного соединения (а) приблизительно 0,001-20 мкМ, (Ь) приблизительно 0,002-10 мкМ и (с) приблизительно 0,005-5 мкМ. Этих концентраций можно достичь, например, с помощью внутривенной инъекции (например, продолжительной или болюсной) 0,005-0,5% раствора активного ингредиента или перорального введения в виде ударной дозы, содержащей приблизительно 4-400 мг активного ингредиента.

Если агонист аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с другим средством или средствами (например, совместное введение), то агонист аденозинового А_2Арецептора согласно настоящему изобретению и другое средство можно вводить одновременно или в любом порядке. Их вводят в виде одной фармацевтической композиции или в виде отдельных композиций. Введение агониста аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно осуществлять перед другим средством(ами) в интервале в минутах до их введния или до часов (например, 24 или 48) или даже дней после введения другого средства (средств). Например, введение агониста аденозинового А2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно осуществлять с интервалам приблизительно 24 ч или с интервалом приблизительно 12 ч.

Профилактические или терапевтические агонисты аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению для лечения глаукомы или глазной гипертензии можно вводить, например, либо перорально, либо парентерально. Примеры лекарственной формы включают глазные капли, глазные мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т. п. В частности, предпочтительными являются глазные капли. Их можно получить с использованием любых обычно используемых методик. Например, в случае глазных капель желаемые глазные капли можно приготовить путем добавления соединения согласно настоящему изобретению к очищенной воде, или буферу, или подобному, перемешивания смеси, а затем доведения рН раствора регулирующим рН средством. Кроме того, при необходимости можно применять добавку, которую обычно используют в глазных каплях. Например, препарат с указанным соединением можно получить с использованием средства, регулирующего тоничность, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буфера, такого как фосфат натрия, ацетат натрия, борная кислота, бура или лимонная кислота, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат, полиоксил-стеарат или полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, стабилизатора, такого как цитрат натрия или этилендиаминтетраацетат натрия (ЕИТА), консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, и т. п. Допускается такой рН глазных капель, что он попадает в диапазон, который является приемлемым для глазного препарата, но предпочтительно находится в диапазоне от 3 до 8. Глазные мази можно приготовить с обычно используемой основой, такой как медицинский вазелин или жидкий парафин. Кроме того, пероральные препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки можно приготовить путем добавления наполнителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, смазывающего средства, такого как стеарат магния или тальк, связующего, такого как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, средства, улучшающего распадаемость, такого как карбоксиметилцеллюлоза кальция или гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степеню замещения, покрывающего средства, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол или кремнийорганическая смола, пленкообразующего средства, такого как желатиновая пленка, и подобного при необходимости.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т. п. также могут содержать следующее: связующие, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; средство, улучшающее распадаемость, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т. п.; смазывающее средство, такое как стеарат магния; и под- 14 027174 сластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или ароматизатор, такой как мята перечная, масло грушанки или вишневый ароматизатор можно добавить. Если единичная лекарственная форма представляет собой капсулу, он может содержать в дополнение к материалам вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для того, чтобы иным образом модифицировать физическую форму твердой единичной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из желатина, воска, шеллака или сахара и т. п. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый при получении любой единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и практически нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.

Агонисты аденозинового А₂А-рецептора согласно настоящему изобретению также можно вводить внутривенно (например, продолжительно или в виде болюсной дозы) или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Растворы агонистов аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению или их соли можно приготовить в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностноактивным веществом. Дисперсии также можно приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях и в маслах. При стандартных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии могут включать стерильные водные растворы, или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, который приспособлен для приготовления для немедленного приема стерильных инъекционных или инфузионных растворов или дисперсий, необязательно инкапсулированных в липосомах. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной при условиях производства и хранения. Жидкий носитель или среда могут представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т. п.), растительные масла, нетоксичные сложные глицериловые эфиры и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем образования липосом, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий или путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращения действия микроорганизмов можно достичь с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т. п. Во многих случаях предпочтительным будет включение изотоничных средств, например сахаров, буферов или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть обусловленна применением в композициях средств, замедляющих абсорбцию, например моностеарат алюминия и желатин.

Стерильные инъекционные растворы готовят путем включения активного соединения в необходимом количестве в соответствующем растворителе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, если необходимо, с последующей стерилизацией фильтрованием. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются методики высушивания в вакууме и лиофилизации, которые дают порошок активного ингредиента, а также любого дополнительно необходимого ингредиента, присутствующего в ранее стерилизованных фильтрованием растворах.

Для местного нанесения составов, которые включают трансдермальные пластыри, агонисты аденозинового А2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно применять в чистой форме, например, если они представляют собой жидкость. Тем не менее, в целом, будет желательно наносить их на кожу в виде композиций или составов в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым веществом и жидкостью.

Пригодные твердые носители включают тонкоизмельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т. п. Пригодные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы на эффективных уровнях, необязательно с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Вспомогательные средства, такие как отдушки и дополнительные противомикробные средства, можно добавить для оптимизации свойств для заданного применения. Полученные в результате композиции можно применять на гигроскопичных прокладках, применяемых для пропитывания перевязочных материалов и других повязок, или распылять на пораженную зону с использованием распылителей насосного типа или аэрозольных распылителей.

Примеры пригодных дерматологических композиций, которые можно использовать для доставки агонистов аденозинового А2А-рецептора согласно настоящему изобретению на кожу, известны в уровне техники; например, см. 1асцис1 с1 а1. (патент США № 4608392), Сспа (патент США № 4992478), διηίίΐι с1 а1. (патент США № 4559157) и \Уог1/тап (патент США № 4820508). Пригодные дозировки соединений согласно настоящему изобретению можно определить путем сравнения их активности ίη νίίτο и активно- 15 027174 сти ιη νίνο в моделях на животных. Способы экстраполяции эффективных дозировок у мышей и других животных на людей известны в данной области техники; например, см. патент США № 4938949.

Агонисты аденозинового А₂А-рецептора согласно настоящему изобретению также можно вводить посредством ингалиции из ингалятора, инсуфлятора, аэрозольного ингалятора, или упаковки с избыточным давлением, или других средств доставки распыляемого аэрозоля. Упаковки под давлением могут содержать подходящий газ-вытеснитель, такой как диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена путем обеспечения значения для доставки дозированого количества. Ингаляторы, инсуфляторы и аэрозольные ингаляторы полностью описаны в фармацевтических справочниках, таких как Кеш1п§1оп'з Рйагшасеийса1 8с1епсез Уо1ишез 16 (1980) ог 18 (1990) Маек РиЪИзйтд Со.

Необходимую дозу агонистов аденозинового А_2А-рецептора согласно настоящему изобретению можно удобно предоставить в виде одной дозы или в виде раздельных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например в виде двух, трех, четырех или больше частей дозы в сутки. Часть дозы сама по себе может быть дополнительно поделена, например, на ряд отдельных введений с нечеткими интервалами; как например, несколько ингаляций из инсуфлятора или путем нанесения нескольких капель в глаз.

Синтез.

Соединения согласно настоящему изобретению можно получить с помощью ряда методов, известных специалисту в области органического синтеза (например, см. патент США № 6476060 В2, и I Меб Сйет 2004, 47, 627). Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или с помощью их вариантов, которые понятны специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы включают без ограничения описанные ниже. Реакции осуществляют в растворителе, соответствующем используемым реактивам и материалам и подходящем для осуществляемых превращений. Специалисты в области органического синтеза должны понимать, что функциональная группа, присутствующая на молекуле, должна согласоваться с предлагаемыми превращениями. Это иногда будет требовать решения для модификации порядка этапов синтеза или для выбора одной конкретной схемы процесса по сравнению с другой с целью получения необходимого соединения согласно настоящему изобретению. Также следует понимать, что другим главным соображением при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретений. Авторитетным источником, описывающим многие альтернативы для обученного практикующего специалиста, является Сгеепе апб Аи1з (Рго1ес1ще Сгоирз 1п Огдашс 8уп1йеδΐδ, Айеу апб Зопз, 1991). Все источники, цитируемые в данном документе, тем самым включены в данный документ в своей полноте по ссылке.

Один стереоизомер соединения согласно настоящему изобретению может быть более сильным А_2Аагонистом, чем его аналог(и). Таким образом, стереоизомеры включены в настоящее изобретение. При необходимости разделения рацемического материала можно достичь с помощью ИРЬС с использованием хиральной колонки или с помощью разделения с использованием разделяющего средства, такого как описано в Айеп 8. Н. ТаЪ1ез о£ КезоМпд Адеп1з апб Орйса1 КезоШйопз 1972, 308, или с использованием энантиомерно чистых кислот и оснований. Хиральное соединение согласно настоящему изобретению также можно непосредственно синтезировать с использованием хирального катализатора или хирального лиганда, например, 1асоЪзеп, Е. Асс. Сйет. Кез. 2000, 33, 421-431, или с использованием других энантиои диастереоселективных реакций и реактивов, известных специалисту в области асимметрического синтеза.

Другие признаки настоящего изобретения станут понятны в рамках следующего описания иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.

Примеры

Следующие примеры являются характерными для процедур, используемых для получения соединений согласно настоящему изобретению.

Общая процедура синтеза Ν-алкинил-никотинамидов

И-метил-И-(проп-2-инил)-6-(трифторметил)никотинамид.

Ν-метилпропаргиламин (95%, 1,0 г, 13,75 ммоль) и пиридин (5 мл) в обезвоженном дихлорметане (ОСМ) (50 мл) охлаждали ледяной водой. 6-(Трифторметил)пиридин-3-карбонилхлорид (97%, 2,83 г,

- 16 027174

13,10 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЭСМ (150 мл), и смесь промывали водой (3x100 мл). Органическую фазу сушили с безводным Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании МеОН/ОСМ (0-2%) с получением продукта (1,96 г, выход 70,0%), ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н') 243, НРЬС г!=5,4 мин.

Общая процедура синтеза Ν-алкинил-бензамидов

Н-циклобутил-Н-(проп-2-инил)бензамид.

Смесь бензоилхлорида (10,90 мл, 94,60 ммоль) в эфире (250 мл) и воде (150 мл) охлаждали на льду. Добавляли карбонат калия (14,62 г, 105,78 ммоль) с последующим добавлением по каплям циклобутиламина (6,00 мл, 70,28 ммоль). Лед удаляли, и смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Добавляли ЭСМ (350 мл), и смесь промывали водой (2x250 мл). Водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью ЭСМ (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания при пониженном давлении с получением неочищенного Ν(циклобутил)бензамида (12,14 г, 69,26 ммоль, выход 98,6%), который непосредственно использовали в следующей реакции.

Раствор Н-(циклобутил)бензамида (12,14 г, 69,2621 ммоль) в ТНР (225 мл) охлаждали до 5°С на льду. Раствор н-бутиллития (1,6М в гексанах, 54,00 мл, 86,40 ммоль) добавляли по каплям, и смесь перемешивали на льду в течение 15 мин. Раствор пропаргилбромида в толуоле (80 вес.%, 10,30 мл, 92,47 ммоль) добавляли по каплям. Лед удаляли и смесь перемешивали в течение 46 ч. Примерно половину ТНР выпаривали при пониженном давлении. Смесь выливали в ледяную воду (125 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (125 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания с получением неочищенного Νциклобутил-Н-(проп-2-ин-1-ил)бензамина (16,33 г, 76,54 ммоль). Неочищенный материал делили на три равные чашки, каждую из которых очищали с помощью колоночной хроматографии (8ι=170 г) при элюировании ЕЮАс/гексанами (0-8%). Подобные фракции собирали и объединяли с получением очищенного Н-циклобутил-Н-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (10,86 г, 50,90 ммоль, 73,5%), ЬКМ8Е81(М+Н⁺)214.

Общая процедура синтеза Ν-алкинил-ацетамидов

Н-циклопропил-2-фенил-Н-(проп-2-инил)ацетамид.

- 17 027174

Циклопропиламин (98%, 1,0 г, 17,17 ммоль) и пиридин (5 мл) в сухом БСМ (50 мл) охлаждали ледяной водой. 2-Фенилацетилхлорид (98%, 2,58 г, 16,36 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца.

Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли

БСМ (150 мл), и смесь промывали водой (3x100 мл). Органическую фазу сушили с безводным Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания, затем использовали в следующих этапах.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 706 мг, 17,65 ммоль) промывали сухим эфиром (2x20 мл), а затем суспендировали в обезвоженном ТНГ (30 мл) и охлаждали ледяной водой. Неочищенный Νциклопропил-2-фенилацетамид из последнего этапа в ТНГ (5 мл) добавляли по каплям при 5°С к суспензии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин. Раствор пропаргилбромида в толуоле (80 вес.%, 2,68 мл, 24,06 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали с помощью БСМ (3x100 мл). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили с безводным Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании МеОН/БСМ (0-2%) с получением титульного соединения (2,05 г, выход 58,8%), ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н') 214.

Общая процедура синтеза ^бензил^-алкинил-карбоксамидов

^(4-Метоксибензил)^-(проп-2-инил)циклопропанкарбоксамид.

4-Метоксибензиламин (98%, 4 г, 16,11 ммоль) и пиридин (5 мл) в обезвоженном БСМ (50 мл) охлаждали ледяной водой. Циклопропанкарбонилхлорид (98%, 1,57 мл, 16,96 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Водяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли БСМ (150 мл), и смесь промывали водой (3x100 мл). Органическую фазу сушили с безводным Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания, затем использовали на следующем этапе.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 709 мг, 17,72 ммоль) промывали сухим эфиром (2x20 мл), а затем суспендировали в сухом ТНГ (30 мл) и охлаждали ледяной водой. Неочищенный N-(4метоксибензил)циклопропанкарбоксамид с последнего этапа в ТНГ (5 мл) добавляли по каплям при 5°С к суспензии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин. Раствор пропаргилбромида в толуоле (80 вес.%, 2,69 мл, 24,17 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали с помощью БСМ (3x100 мл). Органические фазы объединяли и промывачи солевым раствором (2x50 мл), сушили с безводным Мд8О₄, фильтровали и выпаривали до высыхания, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании МеОН/БСМ (0-2%) с получением продукта (2,43 г, выход 62,0%), ЕКМ8 Ε8Ι (М+Н') 244.

Общая процедура синтеза 2-алкиниладенозин-5'-уронамидов

- 18 027174

К раствору ^метил-2-йодаденозин-5'-уронамида (0,45 ммоль) (струкутура А выше) в свежедегазированном ТНР (35 мл) добавляли карбонат калия (1,9 ммоль), йодид меди(1) (0,21 ммоль), тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,057 ммоль) и соответствующий алкин (0,85 ммоль) (например, для примера 1, ^метил^-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамид, структура В выше). Смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 20-24 ч. Для извлечения Рб(П) добавляли связанное с диоксидом кремния хелатообразующее средство 8ΐ-ΤΗΐο1 (225 мг) и для извлечения Рб(0) хелатообразующее средство 81-ТААсОН (475 мг), и перемешивание продолжали дополнительные 24 ч. Суспензию фильтровали, и полученный в результате раствор выпаривали до высыхания. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с сорбентом 43 г (2,1x30 см) с 40-60 мкМ силикагелем при элюировании градиента ЭСМ/МеОН с получением чистого продукта.

Пример 1. №Метил-2-(3 - {Ν-метил-1 - [6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] формамидо } проп-1 -ин-1 ил)аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкиниладенозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (98 мг) и ^метил-^(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамид давали титульное соединение в виде грязно-белого твердого вещества: выход 29 мг, 23%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 535,35. НРЬС П=4,3 мин.

Пример 2. №Циклопропил-2-(3 - {Ν-метил-1 - [6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] формамидо } проп-1 ин-1 -ил)аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νциклопропил-2-йодаденозин-5'-уронамид (98 мг) и ^метил^-(проп-2-ин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамид давали титульное соединение в виде грязно-белого твердого вещества: выход 52 мг, 42%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 561,40. НРЬС й=4,8 мин.

Пример 3. ^Циклопропил-2-{3-^-(циклопропилметил)бензамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νциклопропил-2-йодаденозин-5'-уронамид (63 мг) и ^(циклопропилметил)^-(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 32 мг, 42%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 532,40. НРЬС Н=6,7 мин.

Пример 4. №Циклопропил-2-{3-^-(циклобутил)бензамидо]пропин-1-ил}-аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νциклопропил-2-йодаденозин-5'-уронамид (73 мг) и ^циклобутил-№(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 35 мг, 40%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 532,40. НРЬС г!=6,9 мин.

Пример 5. №Циклопропил-2- {3- [бензамидо] пропин-1 -ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νциклопропил-2-йодаденозин-5'-уронамид (58 мг) и ^(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 21 мг, 45%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 478,30. НРЬС г!=4,2 мин.

Пример 6. Ν-Мети; 1-2- {3- [Ν-метил-1 -(6-фторпиридин-3-ил)формамидо] проп-1 -ин-1 -ил}аденозин-5'уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил 2-йодаденозин-5'-уронамид (97 мг) и 6-фтор^-метил^-(проп-2-ин-1-ил)никотинамид давали титульное соединение в виде грязно-белого твердого вещества: выход 15 мг, 13%. ЬКМ8 Ε8Ι (М+Н+) 485,35. НРЬС г!=2,8 мин.

Пример 7. ^Циклопропил-2- {3-[Ν-метил-1 -(6-фторпиридин-3-ил)форм-амидо] проп-1 -ин-1 ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Ν- 19 027174 циклопропил-2-йодаденозин-5'-уронамид (97 мг) и 6-фтор-Н-метил-М-(проп-2-ин-1-ил)никотинамид давали титульное соединение в виде грязно-белого твердого вещества: выход 30 мг, 27%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 511,40. НРЬС й=3,2 мин.

Пример 8. Ы-Метил-2-{3-[М-(циклобутил)бензамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (191 мг) и ^циклобутил-Л-(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 124 мг, 54%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 506,35. НРЬС й=6,6 мин.

Пример 9. ^Метил-2-{3-Щ-метилникотинамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (100 мг) и ^метил-Л-(проп-2-ин-1-ил)никотинамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 28 мг, 25%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 467,30. НРЬС й=2,5 мин.

Пример 10. ^Метил-2-{3-Щ-метилизоникотинамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (94 мг) и ^метил-Л-(проп-2-ин-1-ил)изоникотинамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 26 мг, 25%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 467,30. НРЬС й=2,3 мин.

Пример 11. ^Метил-2-{3-[6-фтор-П-(2-метоксиэтил)никотинамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (80 мг) и 6-фтор-П-(2-метоксиэтил)-П-(проп-2-ин-1-ил)никотинамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 50 мг, 50%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 529,35. НРЬС й=3,3 мин.

Пример 12. ^Метил-2-{3-Щ-(2-метоксиэтил)тиофен-2-карбокеамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (78 мг) и ^(2-метоксиэтил)-Л-(проп-2-ин-1-ил)тиофен-2-карбоксамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 44 мг, 46%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 516,30. НРЬС й=4,4 мин.

Пример 13. ^Метил-2-{3-Щ-метилбензамидо]пропин-1 -ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (89 мг) и ^метил-Л-(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 33 мг, 33%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 466,30. НРЬС г!=4,1 мин.

Пример 14. ^Метил-2-{3-Щ-(2-метокеиэтил)бензамидо]пропин-1-ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (94 мг) и ^(2-метоксиэтил)-Л-(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 91 мг, 79%. ΕΚΜδ ΕδΙ (Μ+Щ) 510,35. НРЬС й=4,7 мин.

Пример 15. ^Метил-2-{3-[4-фтор-П-метилбензамидо]пропин-1 -ил}аденозин-5'-уронамид.

При использовании общей процедуры для синтеза 2-алкинил-аденозин-5'-уронамидов выше Νметил-2-йодаденозин-5'-уронамид (99 мг) и 4-фтор-Л-метил-П-(проп-2-ин-1-ил)бензамид давали титульное соединение в виде коричневого твердого вещества: выход 59 мг, 52%. ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+) 484,30. НРЬС г(=4.4 мин.

Примеры 16-41 в табл. 1 представляют собой соединения согласно настоящему изобретению, которые были синтезированы с использованием способов, описанных выше, из соответствующих йодуронамида и 2-замещенного-пропин-1-ила. Исходные 2-замещенный-пропин-1-ильные группы получали согласно общим процедурам, приведенным выше.

В табл. 1 Μ.δ. представляет собой ΕΚΜδ ΕδΙ (М+Н+). Общие условия НРЬС для определения чистоты: градиент от 40% метанола (0,1% муравьиная кислота)/60% воды (0,1% муравьиная кислота) до 80% метанола (0,1% муравьиная кислота)/20% воды (0,1% муравьиная кислота) за 15 мин. Длина волны УФ излучения 270 нм. Значения времени удержания (ΚΤ) приведены ниже.

Значения К₁ связывания с А_2А для исследуемых соединений обеспечивается в табл. 1. Значения К₁ получали с использованием методики, описанной ΜιίΓρΙιΐΌΟ с( а1., ίη Μοί РЬагшасо1 2002, 61, 455-62.

+++ >50 нМ ++ 1-50 нМ + <1 нМ

- 20 027174

Таблица 1

- 21 027174

- 22 027174

- 23 027174

- 24 027174

Примеры 1-29 в табл. 2 представляют собой дополнительные иллюстративные примеры согласно настоящему изобретению. Эти примеры можно синтезировать с использованием способов, описанных выше, путем связывания соответствующего метил/этил/циклопропил-уронамида и соответствующего 2замещенный-пропин-1-ила. Исходные 2-замещенный-пропин-1-ильные группы могут быть получены в соответствии с общими процедурами, приведенными выше.

- 25 027174

Таблица 2

- 26 027174

- 27 027174

- 28 027174

Все источники, упоминаемые в данном документе, по отдельности включены в своей полноте по ссылке.

Многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения возможны с учетом вышеуказанной информации. И, таким образом, следует понимать, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения настоящее изобретение может осуществляться на практике иным образом, чем конкретно описано в данном документе.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы 1а или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль

   - 29 027174 где К² выбран из Н, С1_-8алкила, С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-, С1_-8алкокси-С1_-8алкилена-, 5-10членный гетероциклил-С_0-8алкилена-, 5-10-членный гетероарил-С_0-8алкилена- и арил-С_0-8алкилена-;

   кольцо А представляет собой фенильное кольцо или 5-6-членный гетероарил, прикрепленный через атом углерода и имеющий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N и 8(О)_р;

   кольцо А необязательно замещено 1-3 К группами;

   К³ независимо выбран из С1-8алкила, Р, С1, Вг, I, -СЧ, ОК^а, 8К^а, ЧК^аК^Ь, СР3, ОСР₃, СОК^а, СО2К^а, С(О)ЧК^аК^Ь и С3-10циклоалкил-С_0-8алкилена-;

   К^а независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-;

   К^Ь независимо выбран из Н, С_1-8алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-; р независимо выбран из 0, 1 и 2.
2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К² выбран из Н, С_1-8алкила, С_3-6циклоалкил-С_0-2алкилена- и С_1-4алкокси-С_1-4алкилена-;

   кольцо А выбрано из фенила, пиридила, тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиримидила и пиридазинила;

   кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

   К³ независимо выбран из С^алкила, Р, С1, Вг, I, -СЧ, ОК^а, 8К^а, ЧК^аК^Ь, СР3, ОСР3, СОК^а, СО_:К^а и С(О)ЧК^аК^Ь;

   К^а независимо выбран из Н, С_1-4алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-;

   К^Ь независимо выбран из Н, С_1-4алкила и С_3-8циклоалкил-С_0-8алкилена-.
3. 3. Соединение по п.2 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из Н, метила, этила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклобутилметилена, циклопентила и метоксиэтилена;

   кольцо А выбрано из фенила, пиридила и тиенила; кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

   К³ независимо выбран из С1-4алкила, Р, С1, Вг, I, -СЧ, ОК^а, 8К^а, ЧК^аК^Ь, СР3, ОСР₃, СОК^а, СО₂К^а и С(О)ЧК^аК^Ь;

   К^а независимо выбран из Н и С_1-4алкила;

   К^Ь независимо выбран из Н и С_1-4алкила.
4. 4. Соединение по п.3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

   кольцо А выбрано из фенила, пиридила и тиенила; кольцо А необязательно замещено 1-2 К³ группами;

   К³ независимо выбран из С1-4алкила, Р, С1, -СЧ, ОК^а, СР3 и ОСР₃;

   К^а независимо выбран из Н и С_1-4алкила;

   К^Ь независимо выбран из Н и С_1-4алкила.
5. 5. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

   кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СЧ, СР₃ и ОСР₃.
6. 6. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

   кольцо А представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СЧ, СР₃ и ОСР₃.
7. 7. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

   кольцо А представляет собой 4-пиридил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами;

   К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -СЧ, СР₃ и ОСР₃.
8. 8. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

   К² выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила

   - 30 027174 и метоксиэтилена;

   кольцо А представляет собой 2-тиенил, необязательно замещенный 1-2 К³ группами; и

   К³ независимо выбран из СН₃, Р, С1, -ΌΝ, СР₃ и ОСР₃.
9. 9. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1-20:

   - 31 027174
10. 10. Соединение по п.9, где соединение выбрано из

    - 32 027174 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение по п. 1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1-3:
12. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового А_2Арецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
13. 13. Способ лечения у субъекта состояния, ассоциированного с аденозиновым А_2А-рецептором,

    - 33 027174 включающий введение субъекту эффективного количества соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2Арецептором, выбрано из аутоиммунной стимуляции, воспаления, аллергических заболеваний, кожных заболеваний, инфекционных заболеваний, болезней, вызывающих истощение, трансплантации органов, тканевой или клеточной трансплантации, невропатической боли, открытых ран, отрицательных воздействий лекарственной терапии, сердечно-сосудистого заболевания, ишемически-реперфузионного повреждения, диализа, подагры, химической травмы, термической травмы, диабетической нефропатии, серповидно-клеточной анемии, ламинита, фаундера, глаукомы и глазной гипертензии, повреждения позвоночника, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда.
15. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым А2Арецептором, выбрано из артрита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, глаукомы, глазной гипертензии, диабетической нефропатии, тканевой или клеточной трансплантации.
16. 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым А_2Арецептором, вызвано токсином Шига, ОоЧпйинп ШГПсПс. токсином А ОоЧпйинп ЛГПсйс. токсином В ΟοδΙπύίιιιη ФГГюПе или состоянием, вызванным псевдомембранозным колитом.
17. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового А_2Арецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция является подходящей для местного применения.
18. 18. Композиция по п.17, где композиция представляет собой трансдермальный пластырь.