UA125516C2 - Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування - Google Patents

Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125516C2
UA125516C2 UAA201901714A UAA201901714A UA125516C2 UA 125516 C2 UA125516 C2 UA 125516C2 UA A201901714 A UAA201901714 A UA A201901714A UA A201901714 A UAA201901714 A UA A201901714A UA 125516 C2 UA125516 C2 UA 125516C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
imidazo
methyl
shd
formula
pyridin
Prior art date
Application number
UAA201901714A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартіна Дельбекк
Мартина Дельбекк
Міхаель Хан
Михаэль Хан
Томас Мюллер
Клеменс Люстіг
Клеменс ЛЮСТИГ
Йоханна Анлар
Удо АЛЬБУС
Доріс Герінг
Дорис Геринг
Бйорн Розенштайн
Карл Коллінз
Карл Коллинз
Нільс Лінднер
Нильс Линднер
Янін Ніколаі
Янин Николаи
Морітц Бекк-Бройхзіттер
Моритц Бекк-Бройхзиттер
Original Assignee
Баєр Акціенгезельшафт
Баер Акциенгезельшафт
Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Баер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Акціенгезельшафт, Баер Акциенгезельшафт, Баєр Фарма Акціенгезельшафт, Баер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Баєр Акціенгезельшафт
Publication of UA125516C2 publication Critical patent/UA125516C2/uk

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G16C20/64—Screening of libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)

Abstract

Дана заявка стосується нових (імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)метил-заміщених діазагетеробіциклічних сполук, способу їх одержання, їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики хвороб, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики хвороб, зокрема для лікування і/або профілактики порушень дихання, включаючи порушення дихання уві сні, таких як обструктивне і центральне апное уві сні та хропіння. Дана заявка стосується також способу одержання сполуки зі здатністю блокування TASK-1 і/або TASK-3.

Description

Дана заявка стосується нових (імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)уметилзаміщених діазагетеробіциклічних сполук, способу їх одержання, їх застосування самих по собі або в комбінаціях для лікування і/або профілактики хвороб, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики хвороб, зокрема для лікування і/або профілактики порушень дихання, включаючи зумовлені сном порушення дихання, такі як обструктивне і центральне апное сну та хропіння. Дана заявка стосується також способу одержання сполуки зі здатністю блокування каналів ТАЗК-1 і/або ТАЗК-3.
Калієві канали є дуже поширеними мембранними білками, які задіяні у множині різних фізіологічних процесів. До цих процесів належать також регулювання трансмембранного потенціалу та електричної збуджуваності нейронів і м'язових клітин. Калієві канали розподіляють на три великі групи, які відрізняються кількістю трансмембранних доменів (2, 4 або 6). Групу калієвих каналів, в якій два пороутворюючих домени по боках оточені чотирма трансмембранними доменами, називають каналами К2Р. Функціонально канали К2Р значною мірою залежно від часу і потенціалу проводять фонові струми К: і вирішальним чином сприяють підтриманню потенціалу покою мембран. Сімейство каналів КОР охоплює 15 членів, розподілених на шість підсімейств залежно від схожості послідовностей, структур і функцій:
ТУМІК, ТКЕК, ТАЗК, ТАЇ К, ТНІКта ТКЕ5К.
Особливий інтерес становлять такі члени підсімейства ТАК, як ТАБК-1 (КСМКЗ або
К2РЗ.1) ії ТАЗК-3 (КСМКОУ або К2РОУ.1) (ТУУІК-гєеїаіївй асій-єепейіме К" спаппеї). Ці канали функціонально відрізняються тим, що по них при збереженні потенціалозалежної кінетики протікають так звані "витокові" або "фонові" струми, причому вони реагують на множину фізіологічних і патологічних факторів зростанням або зменшенням активності. Характерним для каналів ТА5К є чутлива реакція на зміну екстрацелюлярного значення рн: канали інгібуються, якщо значення рН відповідає кислотному діапазону, та активуються, якщо значення рн відповідає лужному діапазону.
Експресія ТАЗК-1 відбувається переважно в центральній нервовій системі та у серцево- судинній системі. Відповідну експресію ТАЗК-1 вдалося підтвердити у мозку, спиномозкових гангліях, у мононейронах під'язикового нерва (Мегии5 пуродіов55ив) і трійчастого нерва (Мегмив тідетіпив), у серці, каротидному гломусі (Сіотив сагоїїсит), легеневій артерії, аорті, легенях, підшлунковій залозі, плаценті, матці, нирках, надниркових залозах, тонкій кишці та шлунку, а також на Т-лімфоцитах. Експресія ТАЗК-3 відбувається головним чином у центральній нервовій системі. Відповідну експресію ТАБЗК-З3 вдалося підтвердити у мозку, у мононейронах під'язикового нерва і трійчастого нерва та у нейроепітеліальних клітинах каротидного гломуса і легень, а також на Т-лімфоцитах. Невелику експресію можна виявити у серці, шлунку, тканині яєчок і надниркових залоз.
Канали ТА5К-1- та ТАБК-3 відіграють роль у регулюванні дихання. Експресія обох каналів відбувається у респіраторних нейронах дихального центру в стовбурі мозку, зокрема у нейронах, які генерують дихальний ритм (вентральна респіраторна група із комплексом пре-
Бетцингера (Вбігіпдег), і норадренергічних нейронах блакитної плями (І оси саегціеи5), а також серотонергічних нейронах ядер шву. Внаслідок залежності від значення рН канали ТАБК виконують функцію датчика, який перетворює екстрацелюлярні зміни значення рнН на відповідні целюлярні сигнали |Вауїї55 єї аї., РПмдеге Атсп. 467, 917-929 (2015)|. У каротидному гломусі, периферичному хеморецепторі, який вимірює значення рн, вміст О2- і СО» у крові та передає сигнали у дихальний центр у стовбурі мозку для регулювання дихання, відбувається експресія
ТАБК-1 ії ТАЗК-3. Було виявлено, що ТАЗК-1 нокаутних (англ. КпосК-оші) мишей проявляють зменшену вентиляторну реакцію (зростання частоти дихання та об'єму вдиху) на гіпоксію і нормоксичну гіперкапнію |(Тгарр еї аї., ). Мешговзсі. 28, 8844-8850 (2008)). Окрім цього, канали
ТАБК-1 та ТАБК-3 були виявлені у мотонейронах під'язикового нерва (Мегли5 пуродіоввив), ХІІ- го черепно-мозкового нерва, який виконує важливу функцію для підтримання відкритого стану верхніх дихальних шляхів |Вего еї аї!., у). Мешцговсі. 24, 6693-6702 (2004))|.
При дослідженні моделі апное уві сні на анестезованій свині інтраназальне введення блокатора калієвих каналів, який у наномолярному діапазоні блокує канал ТАБК-1, спричиняє пригнічення схильності до колапсу фарингіальної мускулатури дихальних шляхів і сенсибілізації до негативного ефекту стиснення верхніх дихальних шляхів. Припускають, що інтраназальне введення блокатора калієвих каналів спричиняє деполяризацію механорецепторів у верхніх дихальних шляхах і через активізацію негативного ефекту стиснення призводить до посилення активності мускулатури верхніх дихальних шляхів, внаслідок чого відбувається стабілізація верхніх дихальних шляхів і унеможливлюється колапс. Завдяки такій стабілізації верхніх дихальних шляхів блокада каналу ТАЗК може мати велике значення для обструктивного апное уві сні, а також хропіння (М/ійпй еї а!., бІеер 36, 699-708 (2013); Кірег єї а!., Ріндетв Агесн. 467, 1081-1090 (2015)).
Обструктивне апное уві сні (англ. орзігисіїме зІієер арпєа, ОБА) є порушенням дихання уві сні, яке характеризується повторюваними епізодами обструкції верхніх дихальних шляхів. При вдиханні прохідність верхніх дихальних шляхів забезпечується в результаті взаємодії двох протидіючих сил. Розширювальні ефекти мускулатури верхніх дихальних шляхів протидіють звужуючому просвіт від'ємному внутрішньопросвітному тиску. Активне скорочення діафрагми та інших допоміжних дихальних м'язів утворює розрідження у дихальних шляхах і, таким чином, є рушійною силою для дихання.
Стабільність верхніх дихальних шляхів є вирішальною для координації і скорочуваності розширювальних м'язів верхніх дихальних шляхів.
Підборідно-язиковий м'яз (Миз5сціив5 депіодіоззив) відіграє вирішальну роль у патогенезі обструктивного апное уві сні. Активність підборідно-язикового м'язу зростає при зниженні тиску у глотці в смислі розширювального компенсаційного механізму. Іннервований під'язиковим нервом (Мегмиз Ппуродіоз5ив), він тягне язик уперед і донизу, розширюючи в такий спосіб глотковий дихальний шлях |(|Мег5є єї аїЇ., ботпоіодіє 3, 14-20 (1999)). Напруження розширювальних м'язів верхніх дихальних шляхів модулюється зокрема за допомогою механорецепторів/рецепторів розтягнення у носоглотці |ВошШейне еї аї., У. Аррі. Рпузіо!. Незрік.
Епмігоп. Ехегс. РПузіо!ї. 46, 772-779 (1979)). При застосуванні локальної анестезії верхнього дихального шляху для пацієнтів із тяжким апное уві сні можна спостерігати додаткове зниження активності підборідно-язикового м'язу (Мивсци5 депіодіозвив) (Веїту єї аї!., Ат. /). Незріг. Ст.
Саге Мед. 156, 127-132 (1997)). Серед пацієнтів із обструктивним апное уві сні спостерігається висока захворюваність і смертність внаслідок серцево-судинних захворювань, таких як, наприклад, підвищений кров'яний тиск, інфаркт міокарду і апоплексичний удар |Мгіпіз евї аї!., Асіа
Сіїп. Вед. 68, 169-178(201 3).
При центральному апное уві сні внаслідок порушення функції мозку чи регулювання дихання відбувається епізодичне пригнічення дихального центру. Порушення дихання, спричинені центральними механізмами, призводять до механічних зупинок дихання (апноє), тобто під час таких епізодів дихальна активність відсутня, всі дихальні м'язи, включаючи діафрагму,
Зо тимчасово нерухомі. При центральному апное уві сні обструкції верхніх дихальних шляхів немає.
При первинному хропінні обструкції верхніх дихальних шляхів також немає. Проте, внаслідок звуження верхніх дихальних шляхів зростає швидкість потоку повітря при вдиханні та видиханні. У поєднанні з ослабленою мускулатурою це спричиняє тріпотіння м'яких тканин порожнини роту і глотки у потоці повітря. Ця легка вібрація і спричиняє шуми, типові для хропіння.
Причиною обструктивного хропіння (англ. Чррег аіглау гезівїапсе зупаготе, пеаму зпогіпод, синдром гіпопное) є повторювана часткова обструкція верхніх дихальних шляхів уві сні. Це призводить до підвищення опору дихальних шляхів і разом із цим збільшення обсягу роботи дихальної системи зі значними коливаннями інтраторакального тиску. При цьому негативна динаміка змін інтраторакального тиску в процесі вдихання може досягати значень, аналогічних значенням внаслідок повної обструкції дихальних шляхів при обструктивному апное уві сні.
Патофізіологічні чинники впливу на серце, кровообіг та якість сну відповідають чинникам при обструктивному апное уві сні. Причиною патогенезу, як і при обструктивному апное уві сні, слід вважати порушення механізму рефлексу розширювальних м'язів глотки уві сні при вдиханні.
Обструктивне хропіння часто є попереднім ступенем обструктивного апное уві сні (НоїЇапаї еї аї.,
НМО 48, 628-634 (2000)|.
Окрім цього, видається, що канали ТАЗК впливають також на загибель клітин нейронів. При дослідженні експериментальної моделі аутоїмунного енцефаломієліту, індукованого глікопротеїном мієлін-олігодендроцитів (МОСС), експериментальної моделі множинного склерозу, було виявлено знижену дегенерацію нейронів ТА5К-1 нокаутних мишей. Пригнічення каналів ТАЗК проявляється у нейропротекторному перешкоджанні апоптозу нейронів і тому може представляти інтерес для лікування нейродегенеративних захворювань |Вшнегеї а!., Вгаїп 132, 2501-2516 (2009)|.
Описано також, що у Т-лімфоцитах відбувається експресія каналів ТАБК-1 і ТАЗК-3, а пригнічення цих каналів призводить до зменшення продукування цитокінів і проліферації після стимулювання Т-лімфоцитів. Селективне пригнічення каналів ТА5К на Т-лімфоцитах поліпшувало перебіг хвороби у експериментальній моделі множинного склерозу. Тому блокада каналів ТАБК може мати значення також для лікування аутоїмунних захворювань (|Мецій 6ї аї., 60 У. ВіоІ. Спет. 283, 14559-14579 (2008).
Експресія каналів ТАБК-1 і ТАЗК-3 відбувається також і у серці (Кіппе еї аї., У. Мої. Сеї..
Сагаїйо!. 81, 71-80 (2015)). Оскільки експресія каналу ТАЗК-1 є особливо інтенсивною у провідній системі та у передсерді, цей канал може відігравати роль у виникненні порушень провідності або суправентрикулярної аритмії. Видається, що експресія ТА5К-1 у серці сприяє утворенню фонового струму, який, у свою чергу, впливає на підтримання потенціалу спокою, тривалість потенціалу дії та реполяризацію |Кіт еї аїЇ., Ат. у. РНувіоІї. 277, Н1І669-1678 (1999)). При дослідженні клітин серцевого м'язу людини було виявлено, що блокада іонного струму ТАБК-1 веде до подовження тривалості потенціалу дії (І ітбега еї аї., СеїЇ. Рпузіо!Ї. Віоспет. 28, 613-624 (2011)). Окрім цього, у ТАБК-1 нокаутних мишей було підтверджено подовження інтервалу ОТ
ІОеснег єї аї., СеїІ. Рнузіо!. Віоспет. 28, 77-86 (2011)). Таким чином, пригнічення каналів ТАЗК може мати значення для лікування порушень серцевого ритму, зокрема тріпотіння передсердь.
Видається, що канали ТАК відіграють роль також у регулюванні тонусу певних судин.
Релевантну експресію каналів ТА5К-1 вдалося встановити у гладкій мускулатурі легеневих та брижових артерій. У дослідженнях клітин гладкої мускулатури легеневих артерій людини було встановлено, що канали ТА5К-1 відіграють роль у регулюванні тонусу легеневих судин. Канал
ТАБК-1 міг впливати на вазоконстрикцію, індуковану гіпоксією та ацидозом (Тапа еї аї., Ат. .).
Кезріг. Сеїї. Мої. Віої. 41., 476-483 (2009).
У клітинах клубочків кори надниркової залози канал ТА5К-1 справляє вплив на калієву провідність |Слгігакеї а!., Мої. Епдосгіпої. 14, 863-874 (2000).
Можливо, канали ТА5К мають важливе значення також при апоптозі і онкогенезі. У біопсіях раку грудної залози, товстої кишки та легень, а також метастазуючого раку простати і в клітинах меланом було виявлено сильну надекспресію ТАЗК-3 Ми сеї аї!., Сапсег Сеї! 3, 297-302 (2003);
Кіт еї аІ., АРМ ІБ 112. 588-594 (2004); Росзаї еї аї., СеїЇ. Мої. Ге з5сі. 63, 2364-2376 (2006).
Точкова мутація у каналі ТАБ5К-3, яка відключає функцію каналу, водночас посилює пухлиноутворювальну дію (проліферація, ріст пухлини, резистентність до апоптозу) Ми еї аї.,
Сапсег Сеї! 3, 297-302 (2003)|. Надекспресія ТАБК-3 і ТАБК-1 у клітинній лінії фібробластів у щурів (клітини С8) пригнічує внутрішньоклітинні механізми апоптозу (ім еї а!., Вгаіп Невз. 1031, 164-173 (20053). Тому блокада каналів ТА5К може мати значення також для лікування різних онкологічних захворювань.
Зо Таким чином, задачею винаходу було розроблення нових речовин, діючих як потенційні та селективні блокатори каналів ТАЗК-1 і ТАБК-3 і як такі придатних зокрема для лікування і/або профілактики порушень дихання, включаючи порушення дихання уві сні, такі як обструктивне і центральне апное уві сні та хропіння, а також інших захворювань.
У публікації 05 2002/0022624-А1 описані різні похідні азаіндолу, серед них також імідазо|1,2- а|Іпіридини, як антагоністи речовини Р для лікування захворювань центральної нервової системи (ЦНС). У публікації УМО 02/066478-А1 описані заміщені імідазо-(1,2-а|піридини як антагоністи СПКН для лікування захворювань, залежних від статевого гормону. Із публікації УМО 2004/035578-А1 відомі похідні 3-(амінометил)імідазо(|1,2-а|-піридину як інгібітори МО-синтази, які можуть бути застосовані для лікування захворювань різних типів. У публікаціях УМО 02/02557-А2 і МО 2009/143156-А2 заявлені похідні 2-фенілімідазо|(1,2-а|Іпіридину, які також придатні для лікування захворювань ЦНС як модулятори САВАА-рецепторів. У публікаціях УМО 2011/113606-
А1Т ії МО 2012/143796-А2 описані біциклічні похідні імідазолу, які придатні для лікування бактеріальних інфекцій та запальних захворювань. Із публікації ЕР 2 671 582-А1 відомі біциклічні похідні імідазолу та можливості їх терапевтичного застосування як інгібіторів кальцієвих каналів типу Т. У публікації УМО 2012/130322-А1 описані похідні 2,6б-діарил-3- (піперазинометил)імідазо!|1,2-а|піридину, які завдяки їх інгібуючої НІЕ-1 активності є придатними зокрема для лікування запальних і гіперпроліферативних захворювань. У публікації УМО 2014/187922-А1 описані різні похідні 2-феніл-3-(піперазинометил)імідазо(1,2-а|)піридину як інгібітори глюкозних транспортерів (СІ ШТ), які можуть бути застосовані для лікування запальних, проліферативних, метаболічних, неврологічних і/або аутоїмунних захворювань. У публікації МО 2015/144605-А1 описані ацильовані біциклічні амінні сполуки, біциклічні аміносполуки, придатні для лікування різних захворювань як інгібітори аутотаксину і продукування лізофосфатидної кислоти. У публікаціях УМО 2016/084866-А1 і УМО 2016/088813-
Аї описані ацильовані діазабіциклічні сполуки, які завдяки своїй антагоністичній дії на рецептори орексину можуть бути застосовані для лікування нейродегенеративних захворювань, ментальних порушень, а також розладів харчової поведінки і порушень сну, зокрема безсоння.
Предметом даного винаходу є сполука загальної формули (І)
нн гл їх йо хо ря Х -
Е Я ян ее с й то
Кух х ЖІ
У я
М в- 5; ; (1) в якій кільце О означає діазагетеробіцикл формули
М я ВЕК слу є ї я я За а 13 1 С
Й «о Кз й «в ож КЗ соя або де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи,
А і ОО у кожному випадку означають СН або один із цих членів кільця означає СН, а інший означає атом азоту,
В' означає галоген, ціано, (С1-Са)алкіл, циклопропіл або циклобутил, причому (Сі-Сд)алкіл до трьох разів може бути заміщений фтором, а циклопропіл і циклобутил до двох разів можуть бути заміщені фтором, і
В? означає (С4-Св)циклоалкіл, де кільцева група СНго може бути заміщена -О-, або
В? означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формули (а) й ціх о нт ме я ще гій х пе В щі іш В -
КК дж Ше чи ЗК Зкекеж шах
ЦЕ ще ж Щ ; де 7 означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, і
ВЗ означає водень, фтор, хлор, бром або метил,
В" означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, (С1-Сз)алкіл або (С1-Сз)алкокси, причому (С1-
Сз)алкіл і (С1-Сз)алкокси до трьох разів можуть бути заміщені фтором,
В? означає водень, фтор, хлор, бром або метил,
В означає водень, (Сі-Сз)алюкокси, циклобутилокси, оксетан-З-ілокси, тетрагідрофуран-3- ілокси або тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси, причому (Сі-Сз)алкокси до трьох разів може бути заміщений фтором, В" означає водень, фтор, хлор, бром, (С1і-Сзалкіл або (Сі-Сз)алкокси, БАХ і
В88 є однаковими або різними і незалежно один від одного означають водень або (С1-Сз)алкіл, і
У означає М(ЕУ), кисень або сірку, де
В? означає водень або (С:-Сз)алкіл, або
В? означає групу -ОВ'О або -МА" В", де
В"? означає (Сі-Са)алкіл або (С--Св)циклоалкіл,
А" означає водень або (С:-Сз)алкіл, і
В": означає (С:-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, феніл або бензил, причому (С:-Св)алкіл до трьох разів може бути заміщений фтором, і причому феніл, а також фенільна група у бензилі до двох разів можуть бути заміщені однаковими або різними залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, метил, етил і трифторметил, або
А" ї В"? з'єднані між собою і разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Відповідними винаходові сполуками є сполуки формули (І) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (І) сполуки наведених далі формул (І-А), (І-В) і (І-С) та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (І), називані далі у прикладах виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо охоплені формулою (І) вказані далі сполуки вже не є солями, сольватами і сольватами солей.
Переважними в рамках даного винаходу солями є фізіологічно прийнятні солі відповідних винаходові сполук. Охоплені також солі, які самі не придатні для фармацевтичного застосування, проте, наприклад, можуть бути застосовані для відокремлення, очищення або зберігання відповідних винаходові сполук.
Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових і сульфонових кислот, наприклад солі хлороводневої, бромоводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, нафталіндисульфонової, мурашиної, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, бурштинової, фумарової, малеїнової, молочної, винної, яблучної, лимонної, глюконової, бензойної та ембонової кислот.
Сольватами в рамках винаходу називають такі форми відповідних винаходові сполук, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс в результаті координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою.
Переважними в рамках винаходу сольватами є гідрати.
Відповідні винаходові сполуки залежно від їх структури можуть перебувати в різних стереоіїзомерних формах, тобто в формі конфігураційних ізомерів або, залежно від конкретних
Зо обставин, також конформаційних ізомерів (енантіомери і/або діастереомери, включаючи атропізомери). Тому винахід охоплює енантіомери і діастереомери та їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим чином можуть бути виділені однотипні стереоізомерні компоненти; переважно для цього застосовують методи хроматографії, зокрема високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ, англ. НРІ С) на хіральній чи ахіральній фазі.
Якщо проміжними або кінцевими продуктами є хіральні аміни, розділення можна здійснювати альтернативно також через діастереомеричні солі за допомогою енантіомерно чистих карбонових кислот.
Якщо відповідні винаходові сполуки можуть перебувати у таутомерних формах, даний винахід охоплює усі їх таутомерні форми.
Даний винахід охоплює також усі придатні ізотопічні варіанти відповідних винаходові сполук.
При цьому ізотопічний варіант відповідної винаходові сполуки розуміють як сполуку, в якій принаймні один атом у відповідній винаходові сполуці заміщений іншим атомом із таким самим порядковим номером, проте, з іншою атомною масою, аніж атомна маса, зазвичай або переважно поширена в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені у відповідні винаходові сполуки, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфор, сірка, фтор, хлор, бром та йод, такі як "Н (дейтерій), УЗН (тритій), 79С, 196, 15М, 170, 180, 52р, 33р, 335, 345, 555, 365, 18, 5601, 82Вг, 129), 124), 129 і 191|, Певні ізотопічні варіанти відповідної винаходові сполуки, зокрема такі, що включають один або кілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад для дослідження механізму дії або розподілу активної речовини в організмі; завдяки можливості порівняно легкого виготовлення і детектування придатними для цього є зокрема сполуки, марковані ізотопами ЗН- або "С. Окрім цього, вбудовування ізотопів, таких як, наприклад дейтерію, може забезпечити досягнення певних терапевтичних переваг унаслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад подовження періоду напіврозпаду в організмі або зменшення необхідної ефективної дози; тому такі модифікації відповідних винаходові сполук залежно від конкретних обставин можуть бути також переважною формою виконання даного винаходу. Ізотопічні варіанти відповідних винаходові сполук можуть бути одержані зазвичай застосовуваними, відомими фахівцям способами, наприклад такими, що описані далі, згідно з наведеними у прикладах виконання інструкціями, причому застосовують відповідні ізотопічні модифікації реагентів і/або вихідних сполук.
Окрім цього, винахід охоплює також проліки відповідних винаходові сполук. Поняття "проліки" при цьому означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними чи неактивними; проте, під час перебування в організмі вони перетворюються на відповідні винаходові сполуки, наприклад в результаті метаболічних або гідролітичних процесів.
У рамках даного винаходу замісники і залишки, якщо не визначено інше, мають такі значення: (Сі-Св)далкіл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, З-пентил, неопентил, н- гексил, 2-гексил і 3-гексил. (С1-Сл)алкіл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. (С1-Сз)алкіл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до З атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. (С1-Сз)алкокси у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксильний залишок, що містить від 1 до З атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: метокси, етокси, н- пропокси та ізопропокси. (Сз-Св)циклоалкіл у рамках винаходу означає моноциклічну, насичену циклоалкільну групу, що містить від З до б кільцевих атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. (С4-Св)циклоалкіл у рамках винаходу означає моноциклічну, насичену циклоалкільну групу, що містить від 4 до б атомів вуглецю. Як приклади слід вказати: циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Галоген у рамках винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Переважними є фтор, хлор або бром.
У рамках даного винаходу значення всіх вказаних кілька разів залишків не залежать одне від одного. Якщо залишки у відповідних винаходові сполуках заміщені, ці залишки, якщо не
Зо визначено інше, можуть бути одно- або кількаразово заміщеними. Заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками є переважним. Особливо переважним є заміщення одним замісником.
Переважними в рамках винаходу є сполуки формули (І), в якій кільце с означає діазагетеробіцикл формули й Я ен ух ж ше шк або Ку де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи,
А і ОО у кожному випадку означають СН або один із цих членів кільця означає СН, а інший означає атом азоту,
В' означає фтор, хлор, бром, метил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл або циклобутил, і
В2 означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або
В2 означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) ще В Ак
К - ЕсНЙ й» Й х що кова жк ЕХ й Ше хе
Не На ЦІ в якій 7: означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, і
ВЗ означає водень, фтор або хлор,
В" фтор, хлор, ціано, (Сі-Сз)алкіл, (Сі-Сз)алкокси або трифторметокси,
В» означає водень, фтор, хлор, бром або метил,
АЯ означає (Сі-Сз)алкокси, що до трьох разів може бути заміщений фтором, або циклобутилокси,
ВУХ ї Е8В незалежно один від одного означають водень або метил, і
У означає М(СНЗ), кисень або сірку, або В? означає групу-МА" В", де
А" означає водень або (С:-Сз)алкіл, і
В"? означає (С1-Св)алкіл або феніл, причому феніл може бути до двох разів заміщений однаковими або різними залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, метил, етил і трифторметил, або
В" її Кг з'єднані між собою і разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове або тіоморфолінове кільце, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша переважна форма виконання винаходу охоплює сполуки формули (І), в якій кільце с означає діазагетеробіцикл рормули во Х х ій 1 | й ій й І: й в КЕ вне її : що я й Кк Ка р
Ех ж док Баня тім ж х З або вени й де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "" означає зв'язок для карбонільної групи, А означає СН або азот, О означає СН, К' означає фтор, хлор, бром, метил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл або циклобутил, і
В? означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або
В? означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) -й в яз їх : М з й о, й ше в й ре БУ
Ка Кв хв де" означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, і
ВЗ означає водень, фтор або хлор,
В" означає фтор, хлор, ціано, (Сі-Сз)алкіл, (Сі-Сз)алкокси або трифторметокси,
В? означає водень, фтор, хлор, бром або метил, КУ означає (Сі-Сз)алкокси, що до трьох разів може бути заміщений фтором, або циклобутилокси,
ВУХА ї Е88 незалежно один від одного означають водень або метил, і
У означає М(СНЗз), кисень або сірку, або К? означає групу-МА" В", де
А" означає водень або (С:-Сз)алкіл, і
В"? означає (С1-Св)алкіл або феніл, причому феніл може бути до двох разів заміщений однаковими або різними залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, метил, етил і трифторметил, або
В" її 72 з'єднані між собою і разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове або тіоморфолінове кільце, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце о означає діазагетеробіцикл рормули р
З
Мі». й де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце С означає діазагетеробіцикл рормули
М -й дух с їх ї. коса х їх або де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій кільце С означає діазагетеробіцикл формули м рені вки ях де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій АЮ у кожному випадку означають СН, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій А означає
М, а О означає СН, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
В' означає хлор, бром або ізопропіл, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
Зо В? означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
В? означає фенільну групу формули (а)
С
Не,
М шчя Кк к й хі із де 7 означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи,
ВЗ означає водень, фтор або хлор, і
А" означає фтор, хлор, (С1-Сз)алкіл або (Сі-Сз)алкокси, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особлива форма виконання винаходу стосується сполуки формули (І), в якій
В2 означає піридильну групу формули (Б)
ЕІ сечі т
В п де 7 означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, Е? означає водень, фтор, хлор, бром або метил, і
Ве (Сі-Сз)алкокси, що до трьох разів може бути заміщений фтором, або циклобутилокси, а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (І), в якій кільце 0 означає діазагетеробіцикл формули що Ку х й й є.
Я Тх и Т сови 1 У: Гу хоОЯ ЕЩКСЯ й І
Ой ТК ря -е е сх У іже Ж
Ех ЖЖ Мане чи або де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи,
А і ОО у кожному випадку означають СН або один із цих членів кільця означає СН, а інший означає атом азоту,
В' означає хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, і
В2 означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або
В2 означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) т е ху А
Шах Ше ек : Ну І й ВВ я У ве ежжх Кох хжк х Ф пове х щк ся м т
І і НЕ де" означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, і
ВЗ означає водень, фтор або хлор,
В? означає фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси,
В» означає водень, фтор, хлор, бром або метил,
Ве означає метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси або циклобутилокси,
ВВА ї 288 у кожному випадку означають водень,
Зо і
У означає М(СнН»), а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Інша особливо переважна форма виконання винаходу охоплює сполуки формули (І), в якій кільце О означає діазагетеробіцикл формули
Х. 8.
Ку КЗ Ж каш денці Є У ше з У ко 1 і г? мо М їх РУШ : рова ке Хе у хі ; або й де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а "7 означає зв'язок для карбонільної групи,
А означає СН або азот,
р означає СН,
В' означає хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, і
В? означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або
В? означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) 7 і я ше Пон ем
Ком шах сш ха х У пк, хх
НО Пп ЦЕ де" означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, і
ВЗ означає водень, фтор або хлор,
В" означає фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси,
В? означає водень, фтор, хлор, бром або метил,
Ве означає метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси або циклобутилокси,
ВВА ї 88 у кожному випадку означають водень, і
У означає М(СнН»), а також її солі, сольвати і сольвати солей.
Наведені поодинці у відповідних комбінаціях чи переважних комбінаціях залишків визначення залишків незалежно від відповідних вказаних комбінацій залишків можуть також бути замінені будь-якими визначеннями залишків інших комбінацій. Особливо переважними є комбінації двох або кількох вищевказаних переважних діапазонів.
Іншим предметом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходові сполук формули (1), який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ) кн ях
БОР
Н 7 я і: г їй
Сх й де її ; (1) в якій А, О і ЕК" мають вищенаведені значення, у присутності відповідного відновлювального засобу або
ІА) із застосуванням сполуки формули (І)
У ; (І)
Зо в якій К2 і кільце О мають вищенаведені значення, піддають перетворенню на сполуку формули (І) або
ІВ) із застосуванням захищеного діазагетеробіциклу формули (ІМ)
ЗБ У ; (М) в якій кільце С) має вищенаведене значення, а
РО означає відповідну захисну аміногрупу, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або (9Н-фторен-9-ілметокси)карбоніл, спочатку піддають перетворенню на сполуку формули (М) пе У М й вня що ОХ ї
Же Мо З дх гоУ х Е
Я
КУ
У ; (М) в якій А, О, РО, Е! і кільце О мають вищенаведені значення, після чого відщеплюють захисну групу РО, а одержану в результаті сполуку формули (МІ) ножний, ях :
М ей бах КЯ пря ж х и щ ї х
У Га 7 ; (М) в якій А, 0, ЕК! і кільце ОО мають вищенаведені значення, потім залежно від специфічного значення залишку КЗ (|В-1| із застосуванням карбонової кислоти формули (МІЇ) хх ви дей де гу м ; (МІ) в якій
ВА означає (С4-Св)циклоалкіл, де кільцева група СНо може бути заміщена -О-, або означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або (с) або азольну групу формули (а), як описано вище, із активізацією функції карбонової кислоти у (МІ) або із застосуванням відповідного хлорангідриду кислоти формули (МІ) ди ; СМ) в якій Б2А має вищенаведене значення, піддають перетворенню на сполуку формули (І-А)
КО ше ЯК з щи м меня же:
К
Мн
БУ й ; (І-А)
Зо в якій А, 0, ВЕ", В2А і кільце О мають вищенаведені значення, або
ІВ-2)| із застосуванням хлорформіату чи карбамоїлхлориду формули (ІХ) нка р шк. м
ОО
; (ІХ) в якій
В28 означає групу -ОВ'О або -МА "В", де
ВО ї В"? мають вищенаведені значення, і
А" має значення, наведене вище для В", проте, не є воднем, піддають перетворенню на сполуку формули (І-В) в: У Бан у с ; (-8) в якій А, 0, В", В28 і кільце О мають вищенаведені значення, або
ІВ-3| із застосуванням ізоціанату формули (Х)
В8-М-0-О (Х), в якій В? має вищенаведене значення, піддають перетворенню на сполуку формули (І-С) ух. Я дл т во Ж в
Бе Шок КЕ: ди й і у ях чу й , (с) в якій А, 0, К", В": і кільце О мають вищенаведені значення, і одержані таким чином сполуки формул (І), (І-А), (І-В) чи (І-С) необов'язково розділяють на їх енантіомери і/або діастереомери і/або необов'язково із застосуванням відповідних (Її) розчинників і/або (ії) кислот перетворюють на їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Придатними до застосування відновлювальними засобами для здійснення стадій (А) (ІІ) ж (ПІ) - «І) та (В) (1). - (ІМ) -- (М) |Івідновне амінування)| способу є зазвичай застосовувані для таких цілей боргідриди лужних металів, такі як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію; переважно застосовують триацетоксиборгідрид натрію.
Додавання кислоти, такої як, зокрема, оцтова кислота, і/або дегідратуючого засобу, такого як, наприклад, молекулярне сито або триметил- чи триетилортоформіат, може виявитися переважним для здійснення цих реакцій.
Придатними розчинниками для здійснення цих перетворень є, зокрема, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, етери, такі як діїізопропіловий етер, метил-трет- бутиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або 1,2-диметоксіетан, полярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил або М,М-диметилформамід (ДМФ), або суміші таких розчинників; переважно застосовують тетрагідрофуран. Загалом реакції здійснюють в діапазоні температур від 0 "С до 50 "С.
Як захисну групу РО у сполуці (ІМ) можна застосовувати звичайну захисну аміногрупу, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (72) або (9Н-флуорен-9-
ілметокси)карбоніл (Етос); переважно застосовують трет-бутоксикарбоніл (Вос). Відщеплення захисної групи на стадії (В| способу (М) - (МІ) здійснюють відомими методами. Так, трет- бутоксикарбонільну групу зазвичай відщеплюють шляхом обробки сильної кислоти, такої як хлороводнева, бромоводнева або трифтороцтова кислота, в інертному розчиннику, такому як діетиловий етер, 1,4-діоксан, дихлорметан або оцтова кислота. При застосуванні бензилоксикарбонілу як захисної групи її видаляють переважно шляхом гідрогенолізу в присутності відповідного паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі. (9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонільну групу загалом відщеплюють за допомогою вторинної амінної основи, такої як діеєтиламін або піперидин (|див., наприклад, публікації В. Т. МУ. Сгеепе 8 Р..М. МУці5, Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, Уайлі, Нью-
Йорк, 1999; Р./). Косієпвкі, Ргоїесіїпд Сгоирв, 3-є видання, видавництво "Тіме" (Тніете), 2005).
Певні сполуки формули (М), зокрема такі, в яких РО означає трет-бутоксикарбоніл, також проявляють суттєву інгібіторну активність відносно ТАБЗК-1 і/або ТАБЗК-3 і також охоплені смисловим об'ємом даного винаходу, тобто сполуками формули (1).
Стадію (В-1| (МІ) ж- (МІ) - (І-А) (амідоутворення| способу здійснюють згідно з відомою методикою за допомогою конденсуючого або активуючого засобу. Такими придатними до застосування засобами є, наприклад, карбодіїміди, такі як М,М'-діетил-, М,М'-дипропіл-, М,М'- діізопропіл-, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (сс) або М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕЮС), похідні фосгену, такі як М,М'-карбонілдіїмідазол (СО) або ізобутилхлорформіат, 1,2-оксазолієві сполуки, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолій-3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метилізоксазолій-перхлорат, ацил-амінові сполуки, такі як 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідро-хінолін, с-хлоренаміни, такі як 1-хлор-М,М,2-триметилпроп-1-ен-1- амін, похідні 1,3,5-триазину, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид, фосфорні сполуки, такі як ангідрид н-пропанфосфонової кислоти (РРА), діетиловий естер ціанофосфонової кислоти, дифенілфосфорилацид (ОРРА), біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)- фосфорилхлорид, бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно)фосфонію гексафторофосфат або бензотриазол-1-ілокси-трис-(піролідино)фосфонію гексафторофосфат (РУВОР), або уронієві сполуки, такі як 0-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію тетрафторо-борат (ТВТуУ), 9-(1 Н-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафтороборат (ТСТУ), О-
Зо (бензо-триазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторофосфат (НВТ), О-(7-азабензо- триазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторофосфат (НАТІ) або 2-(2-оксо-1-(2Н)- піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафтороборат (ТРТІ)), необов'язково в комбінації з додатковими допоміжними речовинами, такими як 1-гідроксибензотриазол (НОВО) або М- гідроксисукцинімід (НОзЗи), а також як основи карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію або калію, або третинні амінні основи, такі як триетиламін, М,М-діізопропілетиламін, М- метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), піридин або 4-М,М-диметиламінопіридин (ОМАР). Як конденсуючий засіб або активатор переважно застосовують гексафторофосфат О- (7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетра-метилуронію (НАТІ) у комбінації з М,М-діїзопропіл- етиламіном як основою.
Альтернативний спосіб із застосуванням хлориду карбонової кислоти (МІ!) (МІ) ж- (МИ) -» (І-
А)| здійснюють загалом у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, триєтиламін, М,М-діїзопропілетиламін, М-метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), піридин, 2,6-диметилпіридин, 4-М,М-диметил-амінопіридин (ОМАР), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен (ОВМ) або 1,8-діаза-біцикло|5.4.О)ундец-7-ен (08); переважно застосовують триетиламін або М,М-діїізопропіл-етиламін.
Придатними інертними розчинниками для здійснення цієї реакції амідоутворення є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан або біс(2-метоксіетиловий) етер, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан або циклогексан, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або полярні апротонні розчинники, такі як ацетон, метил етил кетон, етилацетат, ацетонітрил, бутиронітрил, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М'- диметилпропіленкарбамід (ОМРУ) або М-метилпіролідин (ММР); можуть бути застосовані також суміші таких розчинників. Переважно застосовують дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, М,М-диметил-формамід або їх суміші. Перетворення здійснюють, як правило, у діапазоні температур від -20 "С до 160 "С, переважно при температурі від 0 "С до 40 "с.
Спосіб ІВ-21| (МІ) ж- (ІХ). - (І-В) (утворення уретанів чи заміщених карбамідів| здійснюють в схожих умовах реакції стосовно розчинників, додавання основ і температури, як описано вище щодо амідоутворення |В-11| (МІ) ж- (МИ) -» (І-А).
Перетворення ІВ-3| (МІ) ж (Х) -- (І-С) так само здійснюють в одному з вищевказаних інертних розчинників або суміші розчинників при температурі в діапазоні від 0 С до -60 С; від додавання основи у цій реакції можна відмовитися залежно від конкретних обставин.
Аміносполуку (МІ) при здійсненні стадій (В-11| (МІ) ж- (МІ) чи (МІ) - (І-А), ІВ-21 (МІ) ж- (ІХ) - (І-
В) і ІВ-3) (М) ж- (Х) - (1-С) способу можна застосовувати також у формі солі, наприклад гідрохлориду або трифторацетату. В такому випадку перетворення здійснюють у присутності відповідно збільшеної кількості застосовуваної допоміжної основи.
Описані вище способи можна здійснювати під нормальним, підвищеним або під зниженим тиском (наприклад, у діапазоні від 0,5 до 5 бар); загалом у кожному випадку працюють під нормальним тиском.
Розділення відповідних винаходові сполук на відповідні енантіомери і/або діастереомери необов'язково можна здійснювати залежно від доцільності також вже на стадії одержання сполук (ІІ), (ІМ), (М) або (МІ), які потім кожну окремо піддають подальшому перетворенню шляхом здійснення описаної вище послідовності реакцій. Таке розділення на стереоізомери можна здійснювати традиційними методами, відомими фахівцям. В рамках даного винаходу переважно застосовують методи розділення шляхом хроматографії на хіральній чи ахіральній фазі; якщо проміжними або кінцевими продуктами є хіральні аміни, альтернативно розділення можна здійснювати також через діастереомерні солі із застосуванням енантіомерно чистих карбонових кислот.
Сполуки формули (ІЇ), в свою чергу, можуть бути одержані відомим із літератури методом, а саме таким чином, що 2-амінопіридин (ХІ) осей я х не
Хе (х) під дією основи із застосуванням сполуки формули (ХІЇ)
Дн
Хан дж ; (ХІ)) в якій А, О і К мають вищенаведені значення, і
Х означає відповідну летку групу, таку як, наприклад, хлор, бром або йод, шляхом конденсації перетворюють на похідну імідазо|1,2-а|піридину формули (ХП) ан де Бе
З дей ; (ХІ!) в якій А, О і Е! мають вищенаведені значення, і потім із одержаної сполуки шляхом формілювання із сумішшю М,М-диметилформаміду з оксихлоридом фосфору одержують сполуку формули (І).
Реакцію конденсації (ХІ) ж- (ХІІ) - (ХІІ) зазвичай здійснюють у спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або н-бутанол, із застосуванням етеру, такого як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан або біс(2-метоксі-етиловий) етер, у диполярному апротонному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М'-диметилпропіленкарбамід (ОМРИ) або М-метилпіролідинон (ММР), або у воді при температурі в діапазоні від 50 "С до 150 "с; переважно як розчинник застосовують етанол або воду.
Основами, придатними для здійснення цієї реакції, є, зокрема, гідрокарбонати або карбонати лужних металів, такі як гідрокарбонати натрію або калію, або карбонати літію, натрію, калію або цезію, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію або гідроксид калію, або оксид алюмінію; переважно застосовують гідрокарбонат натрію або гідроксид натрію.
Необов'язково перетворення можна здійснювати без додавання основи при відповідному підвищенні температури реакції.
Регіоселективне формілювання (Хі!) -з (І) здійснюють у звичайних умовах реакції
Вільсмеєра-Хаака (Міїзтаїєї-Нааск) шляхом обробки сполуки (ХІЇЇ) попередньо одержаною сумішшю із М,М-диметилформаміду та оксихлориду фосфору, застосовуваною у великому надлишку, яка водночас діє як розчинник. Перетворення загалом здійснюють у діапазоні температур від 0 "С до 4100 "С.
Сполуки формул (ІІІ), (ІМ), (МІ), (МИ), (ІХ), (Х), (Хі) і (ХІІ) або є комерційно доступними, або описані в літературі, або можуть бути одержані із комерційно доступних сполук простими,
ЗНайомими фахівцям методами, відомими із літератури. Численні деталізовані інструкції та інші відомі з літератури дані наведені також в експериментальній частині в розділі стосовно одержання вихідних сполук і проміжних продуктів.
Одержання відповідних винаходові сполук можна пояснити на прикладах згідно з наведеною далі схемою реакції:
Схема 1 та 5 Б: СОЯ 1 ІКОНИ сій ет р її ок КО ИН попа оди р З оди ння ЖІ ВІКУ ЕКУЧХ. вена кої носа Я, й
С ух Он б он, р НМ и ев я С ЩІ воші д-н щ-я Ж м и «плення дк ен ди геккнююютоюоюж юю тя кн а х Й Міли г етці яку
Ж лази Мол як ї : й ж ї У й т т. вок як дозу кону я,
МЕНА БУМА ї ї перетне тпотснняі ше; - й як що і хе йо во не Ї негу
Ї дбжове 1 дюжовн
Е; х ших М дя Ох, йУ дин, те Й ш шт ТК
Н ї Канни кре А : рани ук
Що он У ше М що мес до Со й А ві з ї р нАТ; І БнАТ ше рум | ВЕСНЯНЕ НА ик ФОМОЩЕ їх хх їх БОЖУ
І ; пев, З Я кан Ох 4 ші ру С й т денній Тен
За - їх ха. ї бе Кк ой дн в ї кл ки х пами я жа ез о Ще в. не М чн і. І:
Го; Не
Схема 2 кит о роюва в й сен М, шо
Я ОО ЩЕ п дО я они т се Ск пу у у юю є мжх Нея шекй і и Я ще ї х У ї
Мун Мо й Мол
ОК НК ШК ту Х шк: с 5 її Ні:
Відповідні винаходові сполуки мають цінні фармакологічні властивості і можуть бути застосовані для профілактики і лікування захворювань людей і тварин.
Відповідні винаходові сполуки є ефективними і селективними блокаторами каналів ТА5К-1 і
ТАБК-3 і тому придатні для лікування і/або профілактики захворювань і патологічних процесів, зокрема таких, які спричинені активізацією каналів ТАБК-1 і/або ТА5К-3, або активізованим каналом ТАБЗК-1 і/або ТАЗК-3, а також захворювань, спричинених вторинним шляхом в результаті ушкоджень, зумовлених каналами ТАЗК-1 і/або ТАЗК-3.
До них у смислі даного винаходу належать зокрема захворювання із групи порушень дихання і порушень дихання уві сні, такі як обструктивне апное уві сні (у дорослих і дітей), первинне хропіння, обструктивне хропіння (англ. уррег аіпуау гезівїапсе зупаготе, Неаму впогіпа, синдром гіпопноє), центральне апное уві сні, змішане апное уві сні, дихання Чейні-
Стокса (Спеупе-5іокКез), первинне апное уві сні в дитинстві, апное новонароджених, центральне апное уві сні внаслідок вживання медикаментів або інших речовин, синдром гіповентиляції при ожирінні, порушення функції дихального центру, раптова дитяча смерть, первинний альвеолярний синдром гіповентиляції постоперативна гіпоксія і апноеє, зумовлене мускулатурою порушення дихання, порушення дихання після довготривалої штучної вентиляції легень, порушення дихання при адаптації до умов високогір'я, гострі та хронічні хвороби легень із гіпоксією і гіперкапнією, необструктивна альвеолярна гіповентиляція усі сні та уроджений центральний альвеолярний синдром гіповентиляції.
Відповідні винаходові сполуки можна застосовувати також для лікування і/або профілактики нейродегенативних захворювань, таких як, наприклад, деменція, з тільцями Леві (англ. І ему родіеєз), хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентингтона (Нипііпаїоп), хвороба
Піка /Ріск), хвороба Вільсона (М/іїзоп), прогресуючий над'ядерний парез, кортикобазальна дегенерація, деменція з аргірофільними волокнами, лобно-скронева деменція і паркінсонізм 17-ї хромосоми, мультисистемна атрофія, спіномозочкова атаксія, спінобульбарна м'язова атрофія
Зо типу Кеннеді (Кеппеду), атаксія Фрідрейха (Нгівадгеісн), дентаторубро-паллідольюїсова атрофія, аміотрофічний бічний склероз, первинний бічний склероз, спінальна м'язова атрофія, хвороба
Крейтцуфельдта-Якоба (Стецілієїд-дасор) і варіанти хвороби Крейтцфельдта-Якоба, інфантильна нейроаксональна м'язова дистрофія, нейродегенерація із відкладенням заліза в головному мозку, дегенерація лобних і скроневих часток головного мозку із убіквітин- протеасомною системою та сімейна енцефалопатія із включеннями нейрозерпіну.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані також для лікування і/або профілактики нейрозапальних і нейроімунологічних захворювань центральної нервової системи
(ЦНС), таких як, наприклад, множинний склероз (Епсерпаіотуєвєїйїї5 аібззетіпаїє), поперечний мієліт, нейромієліт зорового нерва (Мепготуеїйів оріїса), гострий розсіяний енцефаломієліт, запалення зорового нерва, менінгіт, енцефаліт, демієлінізуючі захворювання, а також запальні зміни судин центральної нервової системи.
Відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики онкологічних захворювань, таких як, наприклад, рак шкіри, грудної залози, легень, товстої кишки і простати.
Відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики порушень серцевого ритму та аритмій, таких як, наприклад, порушення ритму передсердь і шлуночків, порушення провідності, такі як атріовентрикулярні блокади І-І ступенів, суправентрикулярна тахіаритмія, тріпотіння передсердь, мерехтіння передсердь, мерехтіння шлуночків, тріпотіння шлуночків, шлуночкова тахіаритмія, піруетна (ї0гзаде де роїіпіе5) тахікардія, екстрасистоли передсердя і шлуночка, атріовентрикулярні вузлові екстрасистоли, синдром слабкості синусового вузла (5іск-5іпив-5упагот), синкопи та атріовентрикулярна вузлова реципрокна (те- епігу) тахікардія.
Іншими серцево-судинними захворюваннями, для лікування і/або профілактики яких можуть бути застосовані відповідні винаходові сполуки, є, наприклад, серцева недостатність, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія (Апдіпа ресіогіз), підвищений кров'яний тиск (гіпертонія), легенева артеріальна гіпертонія (РАН) та інші форми легеневої гіпертонії (РН), ниркова гіпертонія, захворювання периферичних і серцевих судин, синдром Вольфа-
Паркінсона-Вайта (МоІй-РаїКіпзоп-М/піїе), гострий коронарний синдром (АС5), аутоімунні серцеві захворювання (перикардит, ендокардит, вальвуліт, аортит, кардіоміопатії), кардіоміопатія боксерів, аневризми, шок, такий як кардіогенний шок, септичний шок і анафілактичний шок, тромбоемболічні захворювання та ішемії, такі як міокардіальна ішемія, інфаркт міокарда, крововилив у мозок, гіпертрофія серця, транзиторні ішемічні атаки, преклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, спазми коронарних і периферичних артерій, утворення набряків, таких як, наприклад, набряки легень, головного мозку, нирок, або набряки, спричинені серцевою недостатністю, порушення периферичного кровообігу, реперфузійні пошкодження, артеріальний і венозний тромбоз, мікроальбумінурія, слабкість серцевого м'яза, ендотеліальна дисфункція, мікро- і макроваскулярні ураження (васкуліт), а
Зо також для запобігання рестенозам, наприклад після тромболізу, крізьшкірній транслюмінальній ангіопластиці (КТА) (англ. РеКиїапе Тгапбвійтіпаіє Апдіоріабзіє, РТА), крізьшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (КТКА) (англ. РегКшапе Тгапвіштіпаіє Согопаге
Апдіоріавзіїє, РТСА), трансплантації серця та операціях із шунтування (Вурав5).
У смислі даного винаходу поняття "серцева недостатність" охоплює як гострі, так і хронічні форми серцевої недостатності, а також більш специфічні або споріднені форми захворювань, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, правошлуночкова серцева недостатність, лівошлуночкова серцева недостатність, глобальна серцева недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатаційна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, вроджена вада серця, вада клапанів серця, серцева недостатність при вадах клапанів серця, стеноз морального клапана, недостатність морального клапана, стеноз аортального клапана, недостатність аортального клапана, стеноз трикуспідального клапана, недостатність трикуспідального клапана, стеноз клапана легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбінована вада клапанів серця, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, хвороби накопичення з ураженням серця, а також діастолічна і систолічна серцева недостатність.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані також для лікування і/або профілактики астматичних захворювань різних ступенів тяжкості з переміжним або персистуючим перебігом (рефрактивна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, внутрішня астма, зовнішня астма, спричинена медикаментами або пилом астма), різних форм бронхіту (хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), бронхоектазії, пневмонії, "легень фермера" і споріднених хвороб, супроводжуваних кашлем, та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, ятрогенного кашлю), запалень слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт і сезонний алергічний риніт, наприклад сінну лихоманку) і поліпів.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки придатні для лікування і/або профілактики захворювань нирок, зокрема ниркової недостатності і відмови нирок. У смислі даного винаходу поняття "ниркова недостатність" і "відмова нирок" охоплюють як гострі, так і хронічні форми, а також основні або супровідні захворювання нирок, такі як ниркова гіпоперфузія, інтрадіалізна бо гіпотонія, обструктивна уропатія, гломерулопатія, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит,
гломерулосклероз, тубулоіїнтерстиційні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне і уроджене захворювання нирок, запалення нирок, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантованої нирки, та індуковані імунним комплексом захворювання нирок, індукована токсичними речовинами або контрастними речовинами нефропатія, діабетична і недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз і нефротичний синдром, які діагностично можуть бути охарактеризовані, наприклад, аномальним зменшенням виділення креатиніну і/або води, аномальним підвищенням концентрації сечовини, азоту, калію і/або креатиніну в крові, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю або кількістю сечі, збільшеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією і/або необхідністю в діалізі. Даний винахід охоплює також застосування відповідних винаходові сполук для лікування і/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертонія, набряк легень, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного обміну (наприклад гіперкаліємія, гіпонатріємія) і порушення кісткового метаболізму та вуглеводневого обміну.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки придатні для лікування і/або профілактики захворювань урогенітальної системи, таких як, наприклад, синдром аденоми передміхурової залози (ВР5), доброякісна гіперплазія простати (ВРН), доброякісне збільшення простати (РРЕ), порушення випорожнення сечового міхура (ВО), синдром дисфункції нижніх сечовивідних шляхів (ГОТ5), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (ОАВ), нетримання, наприклад, нетримання молока, ургентне, стресове або екстрауретральне нетримання сечі (МОЇ, ОШІ, БЦІ,
ОЦІ), тазові болі, а також еректильна дисфункція і жіноча сексуальна дисфункція.
Відповідні винаходові сполуки придатні також для лікування і/або профілактики запальних та аутоїмунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдні захворювання, запальні захворювання очей, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРБО), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), гостре пошкодження легень (АГІ), дефіцит альфа-1- антитрипсину (ААТО), емфізема легень (наприклад, спричинена тютюнопалінням), кістозний фіброз (СЕ), сепсис (5ІК5), множинна дисфункція органів (МОО5, МОРЕ), запальні захворювання нирок, хронічні запалення кишечника (ІВО, хвороба Крона (Могри5 СтоНп), виразковий коліт (Соїйіє цісегоза)), панкреатит, перитоніт, цистит, уретрит, простатит, епідимітит, оофорит, сальпінгіт і вульвовагініт, а також для лікування і/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад, легені, серце, нирки, кістковий мозок і зокрема печінка, дерматологічних фіброзів та фіброзних захворювань очей. У смислі даного винаходу поняття "фіброзні захворювання" охоплює зокрема такі захворювання, як фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легень, фіброз ендоміокарда, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзні пошкодження внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку, фіброз очеревини та аналогічні фіброзні захворювання, склеродермія, обмежена склеродермія, келоїди, гіпертрофічне рубцеутворення, невуси, діабетична ретинопатія, проліферативна вітреоретинопатія і захворювання з'єднувальної тканини (наприклад саркоїдоз). Відповідні винаходові сполуки можна застосовувати також для стимулювання процесу загоєння ран, для боротьби з постоперативним рубцеутворенням, наприклад після операцій глаукоми, і для косметичних процедур при старінні або ороговінні шкіри.
Окрім цього, відповідні винаходові сполуки можна застосовувати для лікування і/або профілактики артеріосклерозу, порушень ліпідного обміну і дисліпідемії (гіполіпопротеїтнемії, гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії, комбінованої гіперліпідемії, гіперхолестеролемії, абеталіпопротеїнемії, ситостеринемії), ксантоматозу, хвороби Танжера (Тапдієг), ожиріння (адипозу), огрядності (загального ожиріння), метаболічних захворювань (метаболічний синдром, гіперглікемія, інсулінозалежний та інсулінонезалежний діабет, гестаційний цукровий діабет, гіперінсулінемія, інсулінорезистентність, непереносимість глюкози та пізні наслідки діабету, такі як ретинопатія, нефропатія і нейропатія), анемій, таких як гемолітична анемія, зокрема гемоглобінопатії, такої як дрепаноцитоз і таласемія, мегалобластичної анемії, залізодефіцитної анемії, анемії внаслідок гострої втрати крові, витиснювальної анемії та апластичної анемії, захворювань шлунково-кишкового тракту і черевної порожнини (глосит, гінгівіт, періодонтит, езофагіт, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, проктит, прурит ануса (Ргигййв апі), діарея, целіакія, гепатит, фіброз печінки, цироз печінки, панкреатит і холецистит), захворювань центральної нервової системи (апоплексичний удар, епілепсія, депресії), імунних захворювань, захворювань щитоподібної залози (гіпертиреоз), захворювань шкіри (псоріаз, акне, екземи, нейродерміт, різноманітні форми дерматиту, кератит, бульоз, васкуліт, целюліт, панікуліт, системний червоний вовчак (Гириб5 егуїпетаїйодевз), еритема, 60 лімфома, рак шкіри, синдром Світа (Змеєї), синдром Вебера-Крістіана (Уерег-Снгізіап),
рубцювання, утворення бородавок, обмороження), запальних захворювань очей (сакоїдоз, блефарит, кон'юнктивіт, ірит, увеїт, хлороїдит, офтальмія), вірусних захворювань (спричинених вірусами грипу, адено- і коронавірусами, такими як, наприклад вірус папіломи людини (НРУ), цитомегаловірус людини (НСММ), ВІЛ (НІМ), коронавірус БАКЗ (тяжкий гострий респіраторний синдром)), захворювань скелетних кісток, суглобів і скелетної мускулатури, запальних змін артерій (різноманітних форм артеріїту, наприклад ендартеріїту, мезартеріїту, періартеріїту, панартеріїту, ревматичного артеріїту, деформуючого артеріїту, скроневого артеріїту, краніального артеріїту, гігантоклітинного артеріїту їі гранулематозного артеріїту, а також синдрому Хортона (Нопоп), синдрому Черджа-Стросса (Спигу-5ігайев) і артеріїту Такаясу (ТаКауази)), синдрому Макла-Уелса (Мискіе-М/єїІ5), хвороби Кікучі (Кікиспі), поліхондриту, склеродермії, а також інших захворювань із запальними або імунологічними компонентами, таких як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання, проказа, синдром
Сезарі (Зелагу) і паранеопластичний синдром, при реакціях відторгнення після трансплантації органів і для загоєння ран та ангіогенезу, зокрема при хронічних ранах.
Завдяки такому профілю властивостей відповідні винаходові сполуки є переважно придатними для лікування і/або профілактики порушень дихання, зокрема порушень дихання уві сні, таких як обструктивне і центральне апное уві сні, а також первинного і обструктивного хропіння, для лікування і/або профілактики порушень серцевого ритму і аритмій, а також для лікування і/або профілактики нейродегенеративних, нейрозапальних і нейроімунологічних захворювань.
Вищевказаними, докладно охарактеризованими хвороби людини із порівнянною етіологією можуть страждати також інші ссавці, і для їх лікування також можуть бути застосовані відповідні даному винаходові сполуки.
У смислі даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування від хвороби, недуги, захворювання, ураження або порушення здоров'я, від поширення процесу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Поняття "терапія" при цьому слід розуміти як синонім поняття "лікування".
Поняття "профілактика"" або "запобігання" в рамках даного винаходу застосовуються як
Зо синоніми і означають уникнення або зменшення ризику набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Таким чином, іншим предметом даного винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом даного винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом даного винаходу є лікарський засіб, який містить принаймні одну з відповідних винаходові сполук, для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом даного винаходу є застосування відповідні винаходові сполук у способі лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань.
Іншим предметом даного винаходу є спосіб лікування і/або профілактики захворювань, зокрема вищевказаних захворювань, із застосуванням ефективної кількості принаймні однієї із відповідних винаходові сполук.
Відповідні винаходові сполуки можна застосовувати самі по собі або в разі необхідності в комбінації з однією або кількома фармакологічно активними речовинами, якщо ця комбінація не спричиняє небажаних і неприйнятних побічних ефектів. Тому іншим предметом даного винаходу є лікарський засіб, який містить принаймні одну із відповідних винаходові сполук та одну або кілька додаткових активних речовин, зокрема для лікування і/або профілактики вищевказаних захворювань. Переважні приклади придатних для застосування у цих комбінаціях активних речовин наведені далі: - стимулятори дихання, такі як, наприклад і переважно, теофілін, доксапрам, ніцетамід або кофеїн; - психостимулятори, такі як, наприклад і переважно, модафініл або армодафініл; - амфетаміни і похідні амфетамінів, такі як, наприклад і переважно, амфетамін, метамфетамін або метилфенідат;
- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як, наприклад і переважно, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам, сертралін, флувоксамін або тразодон; - прекурсори серотоніну, такі як, наприклад і переважно, І -триптофан; - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, такі як, наприклад і переважно, венлафаксин або дулоксетин; - норадренергічні ії специфічні серотонінергічні антидепресанти, такі як, наприклад і переважно, міртазапін; - селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як, наприклад і переважно, ребоксетин; - трициклічні антидепресанти, такі як, наприклад і переважно, амітриптилін, протриптилін, доксепін, триміпрамін, іміпрамін, кломіпрамін або дезипрамін; - агоністи альфа2-адренорецепторів, такі як, наприклад і переважно, клонідин; - агоністи ЗАВА-рецепторів, такі як, наприклад і переважно, баклофен; - альфа-симпатоміметики, такі як, наприклад і переважно, ксилометазолін, оксиметазолін, фенілеприн, нафазолін, тетризолін або трамазолін; - глюкокортикоїди, такі як, наприклад і переважно, флутиказон, будесонід, беклометазон, мометазон, тиксокортол або триамцинолон; - агоністи канабіноїдних рецепторів; - інгібітори карбоангідрази, такі як, наприклад і переважно, ацетазоламід, метазоламід або диклофенамід; - антагоністи опіоїдних і бензодіазепінових рецепторів, такі як, наприклад і переважно, флумазеніл, налоксон або налтрексон; - інгібітори холінестерази, такі як, наприклад і переважно, неостигмін, піридостигмін, фізостигмін, донепезил, галантамін або ривастигмін; - антагоністи рецепторів М-метил-О-аспартату і глутамату, такі як, наприклад і переважно, амантадин, мемантин або забелузол; - агоністи нікотинових рецепторів; - антагоністи лейкотрієнового рецептора, такі як, наприклад і переважно, монтелукаст або трипелукаст; - антагоністи допамінових рецепторів, такі як, наприклад і переважно, дромперидон, метоклопрамід або похідні бензаміду, бутирофенону або фенотіазину; - засоби для зниження апетиту, такі як, наприклад і переважно, сибутрамін, топірамат, фентермін, інгібітори ліпази або антагоністи канабіноїдних рецепторів; - інгібітори протонної помпи, такі як, наприклад і переважно, пантопразол, омепразол, езомепразол, лансопразол або рабепразол; - органічні нітрати і донатори оксиду азоту (МО), такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або 51ІМ-1, а також інгаляційний оксид азоту (МО); - сполуки, які інгібують деструкцію циклічного гуанозинмонофосфату (СОМР) і/або циклічного аденозинмонофосфату (САМР), такі як, наприклад, інгібітори фосфо-діестерази (РОЕ) 1, 2, 3, 4 мМабо 5, зокрема інгібітори РОЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дасантафіл, міроденафіл або лоденафіл; - незалежні від донаторів оксиду азоту (МО) і гемнезалежні активатори розчинної гуанілатциклази (5252), зокрема такі сполуки, які описані в публікаціях М/О 01/19355, УМО 0119776, УМО 01/19778, УМО 01/19780, УМО 02/070462 | УМО 02/070510; - незалежні від донаторів оксиду азоту (МО), проте гемзалежні стимулятори розчинної гуанілатциклази (5055), такі як, зокрема, ріоцигуат, а також сполуки, які описані в публікаціях МО 00/06568, МО 00/06569, МО 02/42301, МО 03/095451, МО 2011/147809, МО 2012/004258, МО 2012/028647 ії МО 2012/ 059549; - аналоги простацикліну та агоністи простациклінового рецептора (ІР-), такі як, наприклад і переважно, ілопрост, берапрост, трепростиніл, епопростенол або селексипаг; - антагоністи рецепторів ендотеліну, такі як, наприклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбризентан або ситакзентан; - сполуки, які інгібують нейтрофільну еластазу людини (НМЕ), такі як, наприклад і переважно, сивелестат або ЮХ-890 (релтран); - сполуки, які інгібують деструкцію і перебудову позаклітинної матриці (екстра-делюлярного матриксу), наприклад і переважно інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР), зокрема інгібітори стромелізину, колагенази, желатинази і агреканази (при цьому насамперед. ММР-1,
МІМР-З3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 і ММР-13), а також металоеластази (ММР-12);
- сполуки, які блокують зв'язок серотоніну з його рецептором, наприклад і переважно антагоністи 5-НТаь-рецептора, такі як РЕХ-08066; - антагоністи факторів росту, цитокінів і хемокінів, наприклад і переважно антагоністи ТОБ-р,
СТОР, 1-1, 1-4, 11 -5, 1-6, ПІ -8, 11-13 та інтегрини; - сполуки, які інгібують Кпо-кіназу, такі як, наприклад і переважно, фасудил, У-27632, 51 х- 2119, ВЕ-66851, ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095 або ВА-1049; - сполуки, що впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад і переважно, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - сполуки, що інгібують каскади сигнальної трансдукції, наприклад і переважно із групи інгібіторів кінази, зокрема із групи інгібіторів тирозинкінази і/або інгібіторів треонінкінази, такі як, наприклад і переважно, нінтеданіб, дасатиніб, нілотиніб, бозутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, цедираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, ваталаніб, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канетиніб, лестауртиніб, пелітиніб, семаксаніб або тандутиніб; - антиобструктивні засоби, такі як, наприклад, застосовують для терапії хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО)) або бронхіальної астми, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає призначені для інгаляцій або системного застосування агоністи бета-адренорецепторів (бета-міметики) і застосовувані для інгаляцій антимускаринові речовини; - протизапальні, імуномодулюючі, імуносупресорні і/або цитотоксичні засоби, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає призначені для системного застосування або інгаляцій кортикостероїди, а також диметилфумарат, фінголімод, глатирамеру ацетат, р-інтерферони, наталізумаб, терифлуномід, мітоксантрон, імуноглобуліни, ацетилцистеїн, монтелукаст, трипелукаст, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксикарбамід, азитроміцин, інтерферон-у, пірфенідон або етанерцепт; - антибіотики, такі як, наприклад і переважно, антагоністи рецептора 1 лісо-фосфатидної кислоти (ІРА-Т), інгібітори СТОБЕ, антагоністи 1-4, антагоністи ІЇ/-13, антагоністи ТОЕ-Д або пірфенідон; - антитромботичні засоби, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти і профібринолітичні речовини;
Зо - засоби, які знижують кров'яний тиск, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи рецепторів ангіотензину АЇЇ, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), інгібітори вазопептидази, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-адренорецепторів, блокатори бета- адренорецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, а також діуретики; і/або - активні речовини, які змінюють ліпідний обмін, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає агоністи рецепторів тиреоїдних гормонів, інгібітори холестеринсинтази, такі як, наприклад і переважно, інгібітори НМО-СоА-редуктази або інгібітори сквален-синтази, інгібітори ацил-холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), інгібітори транспортного білка холестерин-естерази (СЕТР), інгібітори мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), агоністи рецепторів
РРАВ-о, РРАВ-у і/або РРАК-б, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпази, полімерні адсорбери жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти і антагоністи ліпопротетну (а);
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом бета-адренергічних рецепторів, таким як, наприклад і переважно, альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, формотерол, репротерол, салбутамол або салметерол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антимускариновою речовиною, такою як, наприклад і переважно, іпратропіуму бромід, тіотропіуму бромід або окситропіуму бромід.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з кортикостероїдом, таким як, наприклад і переважно, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, беклометазон, Ффлунізолід, будезонід або флутіказон.
Під засобами антитромботичної дії розуміють переважно сполуки, вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти і профібринолітичні речовини.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким як, наприклад і переважно, аспірин, клопридогрел, тиклопідин або дипіридамол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, 60 дабігатран, бівалірудин або клексан.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом (ЗРІЇЮ/ЛШа, таким як, наприклад і переважно, тирофібан або абциксимаб.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором фактора Ха, таким як, наприклад і переважно, ривароксабан, апіксабан, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, 0О-1766, РМО-3112, ММ-150, КЕА-1982,
ЕМО-503982, МСМ-17, МІ М-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, ТМ 803, 5585-126512 або 55К-128428.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з гепарином або похідною гепарину, що має низьку молекулярну масу (англ. Ім тоіесшаг меїдні, МУ).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом вітаміну К, таким як, наприклад і переважно, кумарин.
Під засобами, які знижують кров'яний тиск переважно розуміють сполуки, вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи рецепторів ангіотензину АЇ, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), інгібітори реніну, блокатори альфа- адренорецепторів, блокатори бета-адренорецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, а також діуретики.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або ділтіазем.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад і переважно, празосин.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразолол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у
Зо комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину АЇЇ, таким як, наприклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан або ембусартан.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ангіотензин-перетворюючого фермента (АПФ, англ. апдіоїепвіп- сопмепйіпд епгуте, АСЕ), таким як, наприклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фосиноприл, квіноприл, периндоприл або трандоприл.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом рецепторів ендотеліну, таким як, наприклад і переважно, бозентан, дарузентан, амбризентан або ситакзентан.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реніну, таким як, наприклад і переважно, аліскірен, 5РР-600 або 5РР- 800.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів, таким як, наприклад і переважно, спіронолактон, еплеренон або фінеренон.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з діуретиком, таким як, наприклад і переважно, фуросемід, буметанід, торсемід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, квінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, манітол, амілорид або триамтерен.
Під активними речовинами, які змінюють ліпідний обмін, розуміють переважно сполуки, вибрані з групи, що включає інгібітори транспортного білка холестерин-естерази (СЕТР), агоністи рецепторів тиреоїдних гормонів, інгібітори холестеринсинтази, такі як, наприклад і переважно, інгібітори НМО-СоА-редуктази або інгібітори сквален-синтази, інгібітори ацил- холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), інгібітори мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), агоністи рецепторів РРАК-альфа, РРАК-гамма і/або РРАК-бета, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні адсорбери жовчних кислот, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази, а також антагоністи ліпопротеїну (а).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітори транспортного білка холестерин-естерази (СЕТР), таким як, наприклад і 60 переважно, торцетрапіб (СР-529 414), 221-705 або СЕТР-вакцину (Амапі).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом рецептора тиреоїдного гормону, таким як, наприклад і переважно, О- тироксин або 3,5,3'-трийодотиронін (13), СО5 23425 або акситіром (СОо5 26214).
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором НМО-СоА-редуктази з класу статинів, таким як, наприклад і переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором сквален-синтази, таким як, наприклад і переважно, ВМ5-188494 або
ТАК-475.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором АСАТ, таким як, наприклад і переважно, авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або ЗМР-797.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором мікросомального переносного білка (МТР), таким як, наприклад і переважно, імплітапід, ВМ5-201038, В-103757 або 9ОТТ-130.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом рецепторів РРАК-гамма, таким як, наприклад і переважно, піоглітазон або розіглітазон.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом рецепторів РРАК-дельта, таким як, наприклад і переважно, СУУ-501516 або ВАУ 68-5042.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину таким як, наприклад і переважно, езетиміб, тиквесид або памаквесид.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад і переважно, орлістат.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з полімерним адсорбером жовчних кислот, таким як, наприклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесолвам, холестагел або колестимід.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реабсорбції жовчної кислоти, таким як, наприклад і переважно, інгібітори апікального натрій-залежного транспортера жовчних кислот (А5ВТ) (інгібітори здухвинного транспортера жовчних кислот (ІВАТ)), таким як, наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ- 1741, 560-435 або 5С-635.
У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ліпопротеїну (а), таким як, наприклад і переважно, гемкабен кальцій (СІ-1027) або нікотинова кислота.
Особливо переважними є комбінації відповідних винаходові сполук із одним або кількома додатковими активними речовинами, вибраними із групи, що включає стимулятори дихання, психостимулюючі сполуки, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, норадренергічні, серотонінергічні та трициклічні антидепресанти, стимулятори 50С, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, протизапальні засоби, імуномодулюючі засоби, імунодепресанти і цитотоксичні речовини.
Відповідні винаходові речовини при необхідності можуть бути застосовані також у зв'язку із застосуванням одного або кількох медико-технічних пристроїв або допоміжних засобів, якщо це не призводить до небажаних і неприйнятних побічних ефектів.
Медичними пристроями та допоміжними засобами для такого комбінованого застосування є, наприклад і переважно: - пристрої для гіпербаричної оксигенації дихальних шляхів, такі як, наприклад і переважно, апарати СРАР (підтримання сталого позитивного тиску в дихальних шляхах, англ. сопіїпиоив5 розійме аіглау ргеззиге), ВІРАР (забезпечують два рівня СРАР, англ. Біїєме! розййме аїігмау ргеззигте) та ІРРМ (вентиляція з переміжним позитивним тиском, англ. іпіептЩШепі розйме ргеззите мепійайоп); - нейростимулятори для під'язикового нерва (Мегии5 пуродіозз5ив); - внутрішньоротові допоміжні засоби, такі як, наприклад і переважно, протрузійні скоби; - назальні одноходові клапани; - назальні стенти.
Іншим предметом даного винаходу є лікарський засіб, який містить принаймні одну 60 відповідну винаходові сполуку, зазвичай разом із однією або кількома інертними, нетоксичними,
фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для вищевказаних цілей.
Дія відповідних винаходові сполук може бути системною і/або місцевою. З цією метою їх можна застосовувати різними способами, наприклад перорально, парентерально, внутрішньолегенево (інгаляційно), інтраназально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, дермально, трансдермально, субкон'юнктивально, внутрішньовушно або за допомогою імплантатів чи стентів.
Для цих шляхів застосування можна вибирати препаративні форми відповідних винаходові сполук, придатні для конкретного варіанта.
Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатні такі відповідні рівню техніки форми застосування відповідних винаходові сполук, що забезпечують швидке та/або модифіковане вивільнення лікарських засобів, які містять відповідні винаходові сполуки в кристалічній і/або аморфній, і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (безоболонкові або в оболонці, наприклад зі стійкого до шлункового соку покриття або покриття з уповільненим розчиненням, або нерозчинного покриття, які забезпечують контрольоване вивільнення відповідних винаходові сполук), таблетки, що швидко розчиняються у ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад капсули з твердого або м'якого желатину), драже, гранули, крупинки, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне застосування може бути здійснене без стадії резорбції (наприклад внутрішньовенно, інтраартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або з підключенням стадії резорбції (наприклад інгаляційно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно або внутрішньочеревинно). Для парентерального введення придатні зокрема такі форми застосування, як композиції для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Для інших варіантів застосування придатними є, наприклад, інгаляційні лікарські форми (зокрема порошкові інгалятори, небулайзери, аерозолі в упаковці з дозатором), назальні краплі, розчини або спреї, спреї для глотки, таблетки для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, вушні або очні препарати,
Зо вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури, які слід збовтувати), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Переважним є пероральне, внутрішньовенне, інтраназальне і фарингеальне введення.
Згідно з однією з форм виконання застосування здійснюють інтраназально. Згідно з однією з форм виконання інтраназальне введення здійснюють за допомогою назальних крапель або спрею. Згідно з однією з форм виконання винаходу інтраназальне введення здійснюють за допомогою назального спрею.
Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у вищевказані форми застосування.
Це може бути здійснено відомими методами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать, зокрема, наповнювачі (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні засоби (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та смакові речовини і/або засоби для покращення запаху.
Було виявлено, що загалом при парентеральному застосуванні для досягнення ефективних результатів кількість відповідних винаходові сполук має становити від 0,001 до 1 мг/кг, переважно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла. При пероральному введенні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно від 0,01 до 20 мг/кг і цілком переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла.
Згідно з однією з форм виконання доза при інтраназальному введенні становить від близько 0,1 мкг до 500 мкг на добу. Згідно з іншою формою виконання доза при інтраназальному введенні становить від близько 1 мкг до 250 мкг на добу. Згідно з іншою формою виконання доза при інтраназальному введенні становить від близько 1 мкг до 120 мкг на добу. Згідно з іншою формою виконання доза становить від близько 0,1 мкг до 500 мкг на добу або від близько 1 мкг до 250 мкг на добу, або від близько 1 мкг до 120 мкг на добу; дозу вводять один раз на день інтраназально перед сном. Згідно з однією з форм виконання доза становить від близько 60 0,1 мкг до 500 мкг на добу або від близько 1 мкг до 250 мкг на добу, або від близько 1 мкг до 120 мкг на добу; по половині цієї дози вводять у кожну ніздрю один раз на добу. Згідно з однією з форм виконання доза становить від близько 0,1 мкг до 500 мкг на добу або від близько 1 мкг до 250 мкг на добу, або від близько 1 мкг до 120 мкг на добу; по половині цієї дози вводять перед сном у кожну ніздрю один раз на добу.
Утім, залежно від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме залежно від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту чи інтервалу введення. Так, наприклад, у деяких випадках може виявитися достатнім введення у меншій кількості, ніж наведене вище мінімально допустиме значення, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати наведене вище граничне значення. У разі застосування більшої кількості може виявитися доцільним розподілення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.
Винахід стосується також способу одержання сполуки зі здатністю блокування каналів
ТАБК-1 і/або ТА5ЗК-3, причому в цьому способі принаймні одну сполуку піддають принаймні одному дослідженню, вибраному з групи, що включає: - визначення інгібуючої концентрації (ІСво) стосовно провідності каналу ТАБК-1 або ТАЗК-3 для іонів КУ, - визначення швидкості вимивання і - визначення максимально можливої біодоступності.
При цьому швидкість вимивання відповідної винаходові сполуки із каналу ТАБК-1 у 9б/год. визначають шляхом електрофізіологічного аналізу експресуючих ТАБК-1 ооцитів шпоркової жаби гладенької (Хепориз Іаєміз) методом двоелектродної фіксації потенціалу згідно з описом у розділі В-4.
Максимально можливу біодоступність сполуки визначають на основі коефіцієнту печінкової екстракції, встановленого на підставі розкладу вихідної сполуки в рамках дослідження кліренсу іп міо із гепатоцитами. Для розрахунку застосовують так звану модель меїІ-зїйтедй. При цьому припускають, що всі три водні системи у печінці (кров, міжклітинна (інтерстиціальна) і внутрішньоклітинна рідини) добре перемішані (англ. му/єїІ-зйтеай) і можуть бути описані як компартмент. Розподіл у цій моделі відбувається лише внаслідок пасивної дифузії. У спрощеній скринінговій моделі погіршується зв'язування білка речовини. Концентрація сполуки
Зо зменшується внаслідок елімінації, у цьому випадку внаслідок розкладу сполуки. Визначену таким чином максимально можливу біодоступність часто називають також "Етах м/Є1І-5ЇШтеа".
Протоколи для визначення максимально можливої біодоступності описані, наприклад, у публікації ВомлЛапа 4 То7ег, Сіїпісаї РнаптасокКіпеїсз апа Ріаптасодупатісв, 4-а редакція,
Додаток Е, стор. 705 та наст.
У рамках даного винаходу неочікувано було виявлено, що заявлену специфічну комбінацію досліджень можна застосовувати для винайдення сполук, придатних для профілактики і/або лікування обструктивного апное уві сні, вибраних із групи сполук, які відповідають такому профілю: - достатня ефективність, - достатньо тривалий час дії, - придатність для інтраназального введення та - висока швидкість кліренсу від сполук, не зв'язаних із мішенню.
Причиною обструктивного апное уві сні (О5А) є зменшення активності мускулатури верхніх дихальних шляхів. Підборідно-язиковий м'яз (Мизсийв5 депіодіозбвив) (м'яз у основи язика) є найважливішим із розширювальних м'язів верхніх дихальних шляхів, рефлекторна активізація якого відбувається під дією від'ємного тиску у верхніх дихальних шляхах для протидії колапсу верхніх дихальних шляхів. Чутливі до тиску нервові закінчення/механорецептори у глотці та верхніх дихальних шляхах розпізнають розрідження у верхніх дихальних шляхах у рамках дихального циклу. Цей відклик механорецепторів спричиняє переважну частину розширювальних м'язових реакцій у верхніх дихальних шляхах.
Канали ТАБК-1, називані також К2РЗ3.1, і ТА5К-3, називані також К2РОУ.1, є членами суперсімейства білків калієвих каналів, які містять два пороутворюючих Р-домени. Канали
ТАБК-1 і ТАЗК-3 проводять фонові калієві іонні струми, які стабілізують потенціал спокою і прискорюють реполяризацію потенціалу дії. Блокада каналів ТАЗК-1 і/або ТАБК-3 за допомогою відповідної сполуки може спричинити сенсибілізацію механорецепторів верхніх дихальних шляхів, що, в свою чергу, активізує Миб5сши5 депіодіоззиз і перешкоджає колапсу верхніх дихальних шляхів.
Інтраназальне введення відповідних сполук забезпечує можливість найшвидшого доступу до цього механізму дії. Тому згідно з винаходом інтраназальне введення є переважним 60 способом введення сполуки зі здатністю блокування каналів ТАЗК-1 і/або ТАЗК-3.
Окрім цього, обструктивне апное уві сні є станом, який може виникати протягом усього періоду сну. Винахідниками було встановлено, що для підвищення комплаєнса пацієнтів може бути бажаним винайдення сполуки довготривалої дії, щоб забезпечити захист пацієнтів від обструктивного апное уві сні (О5А) також протягом довготривалих фаз сну. Настільки тривалий
Б час дії може бути досягнутий, наприклад, за рахунок невеликої швидкості дисоціації (Кон) відповідної сполуки каналом ТА5К-1 і/або ТАБК-3. Як корелят для значення Кок у рамках даного винаходу визначали швидкість вимивання.
Винахідниками було виявлено також, що поряд із тим, що при інтраназальному введенні в принципі забезпечується можливість досягнення достатньої концентрації сполуки у тканині- мішені; цей спосіб уведення також перешкоджає наявності молекул, не зв'язаних із каналом- мішенню або каналами-мішенями, у системному масштабі, внаслідок чого ймовірність виникнення системних побічних ефектів відсутня. Виходячи з цього, винахідниками було встановлено, що переважною є висока швидкість дисоціації молекул сполуки, не зв'язаних із мішенню.
Відповідна винаходові комбінація досліджень є придатною для виявлення сполук, які відповідають специфічному профілю вимог. Ця комбінація досліджень не описана у рівні техніки. Окрім цього, пошук сполуки довготривалої дії із водночас високою швидкістю виведення є складним, оскільки ці обидві вимоги суперечать одна одній. Припускали, що медикамент може мати або довготривалу дію, або високу швидкість виведення. Проте, завдяки відповідній винаходові комбінації досліджень винахідникам вперше вдалося скомбінувати довготривалу місцеву дію із високим системним кліренсом. Незв'язані молекули сполуки, ще наявні у кровотоку, виділяються або, наприклад, метаболізуються у печінці.
В одній із форм виконання винаходу сполуку піддають принаймні одному додатковому дослідженню, вибраному з групи, що включає: - визначення відношення Сь/Ср концентрацій сполуки у мозку та плазмі, - визначення сі одо |рнН 7.5) і/або сі орг, і/або ІРБА.
Концентрація незв'язаної сполуки у мозку має бути якомога меншою для унеможливлення центральних побічних ефектів. Для її визначення спочатку визначають загальну концентрацію сполуки у мозку і плазмі, а за допомогою вільних фракцій у мозку і плазмі (діаліз) визначають
Зо концентрацію незв'язаних молекул і таким чином розраховують відношення Сь/Ср. Насамкінець реєструють центральні побічні ефекти стосовно фармакологічної безпеки.
Коефіцієнт розділення ГодР (англ. рапйоп соейісієепі) ії коефіцієнт розподілу Годо (англ. аівтіршіоп соейісіепі) описують відношення концентрацій сполуки в суміші з двох незмішуваних фаз у рівноважному стані. Таким чином, це відношення є мірою для визначення різниці між значеннями розчинності сполуки в цих обох фазах. Часто однією з фаз є вода, в той час як другою фазою є гідрофобний розчинник, такий як 1-октанол. ГодР при цьому стосується вказаної сполуки у незарядженій формі, в той час як Го90 враховує всі незаряджені та заряджені форми сполуки, необов'язково при певному значенні рН. Оскільки заряджена форма майже не проникає у гідрофобну фазу, розподіл змінюється разом зі значенням рН, якщо воно впливає на заряд сполуки. В діапазоні значень рН, в якому сполука є незарядженою,
Год90-ї одР. У діапазоні значень рнН, в якому значна частина сполуки перебуває в зарядженій формі, Годо є функцією ГГ ооР, рн і рКа. При цьому Годо можна описати таким чином:
Годо-І одР-Год(ї -- 1 ОсфНерка))
Таким чином, обидва значення є мірою гідрофобності цільової сполуки, яка, в свою чергу, впливає на час утримання сполуки, наприклад у клітинних мембранах. с одо і с оде є значеннями Годо і ГодР, попередньо розрахованими на основі інкрементних внесків відповідних фрагментів молекули.
Поняття "ЧРБА" означає "ЮроїІодісаІ роїаг зийасе агеа" і є мірою для загальної площі поверхні всіх полярних атомів у молекулі. ІРА є часто застосовуваним параметром для визначення здатності сполуки до проходження крізь клітинні мембрани. Зазвичай її вказують в ангстремах у квадраті (А2). Сполуки із високим значенням ІРБА мають тенденцію до утрудненого проникнення крізь клітинні мембрани.
В іншій формі виконання винаходу сполуку піддають принаймні одному додатковому дослідженню, вибраному з групи, що включає: - визначення селективності стосовно ТА5К-1 і/або ТА5К-3 відносно інших каналів КУ, - визначення видимої пасивної проникності (англ. раззіме аррагепі рептеєабіїйу, пасивна
СРАРР), - визначення швидкості кліренсу крові (Сі віооа). "Пасивна видима проникність" (англ. развіме аррагепі регтеабіїйу) є мірою абсорбції сполуки бо іп мімо.
Передбачений також спосіб одержання сполуки зі здатністю блокування каналів ТАЗК-1 іабо ТАЗК-3 і придатної для інтраназального введення, причому спосіб включає такі стадії: - одержання і/або створення бібліотеки сполук, - тестування принаймні однієї сполуки з цієї бібліотеки шляхом одного або кількох вищеописаних досліджень, - відокремлення принаймні однієї сполуки після цієї стадії, і необов'язково - перенесення принаймні однієї сполуки у фармацевтичну композицію, придатну для інтраназального введення.
В одній із форм виконання цього способу сполука має відповідати принаймні одній умові, вибраній із групи, що включає: а) інгібуюча концентрація (значення ІСво) стосовно провідності каналу ТАЗК-1 або ТАЗК-З3 для іонів К", виміряна методом двоелектродної фіксації потенціалу (ТЕМС) на ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепориз Іаемів), в які було ін'єкговано ТАБК-1 або ТАБК-3-СВМА, становить х 200 нМ; р) швидкість вимивання, виміряна методом двоелектродної фіксації потенціалу (ТЕМС) на ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепориз Іаємів), в які було ін'єктовано ТАБК-1- або ТАБК-3-
СЕМА, становить х 50 9Б/год.; с) максимально можлива біодоступність ("Етах еїІ-5(йїтей"), виміряна за допомогою описаного вище тесту іп міо на печінковий кліренс, становить х 40 905;
Я) відношення Сь/Ср концентрацій сполуки у мозку та плазмі, виміряне після інтраназального і/або внутрішньовенного введення сполуки на щурах і наступного аналізу методом рідинної хроматографії в поєднанні з мас-спектрометрією/мас-спектрометрії (РХ-
МС/МС), становить: х 1; е) сі одО |рнН- 7,51 становить від 2 2,5 до «х 5;
І) сГодР становить від 2 1 до х 5; 9) ІРБЗА становить від 2 25 до х 100 Аг;
Р) інгібуюча концентрація (значення ІСво) стосовно провідності каналу ТАЗК-1 або
ТАБК-З3 для іонів К", виміряна методом двоелектродної фіксації потенціалу (ТЕМС) на ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепориє Іаємів5), є принаймні у 103 разів нижчою, ніж
Зо стосовно каналу ПЕКО К" у серці (що спричиняє високу селективність сполуки на користь каналу ТАЗК-1 і/або ТАБК-3); ї) пасивна СРАРР, виміряна в клітинах Сасо-2 на основі визначення видимої проникності (РАРР), 2 100;
Ї) швидкість кліренсу крові (Сі вося) становить 2 6095 видоспецифічного печінкового кровотоку;
К) біодоступність після перорального введення, визначена як відношення Ас лот (пероральне введення)/Ас опт (внутрішньовенне введення), становить х 40 Об.
Методи двоеєелектродної фіксації потенціалу (ТЕМС) на ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепоризх Іаємі5) описані в експерименті В-4. При цьому дається посилання на методи, описані в публікаціях ЮОесНегеї аї., РЕВ5 І ей. 492, 84-89 (2001) ії 5щШНтег, Меїйоде Епгутої!. 207, 319-339 (1992).
Для визначення сіодР і сі одО згідно з винаходом застосовують стандартний метод, наприклад такий, що описаний у публікації Сотег 4 Тат, "Гірорпйййсну Ргойевє: Тпеогу апа
Меазигетепі", у: Тевіа, мап де У/аїегрей, РоїКегт5 б Сицу, Ріпаптасокіпеїїс Оріїтігайоп іп Огид
Везеагсі: Віоіодіса!І, РНузісоспетісаї апа Сотршиайопа! 5ігаїедієх, Вайнхайм, видавництво
ММйеу-МСН, стор. 275-304. Метод розрахунку ІРЗА, застосовуваний згідно з винаходом, докладно описаний у публікації ЕНпІ еї а!., У. Мед. Спет. 43, 3714-3717 (2000). Він грунтується на підсумовуванні наведених у літературі табличних значень внесків від площі поверхні полярних часток молекули.
Видиму проникність (РАРР) визначають, наприклад, згідно з методом, описаним у публікації
Апигз5оп 8 Катпіззоп, Віоспет. Віорпуб5. НКе5. Соттип. 175 (3), 880-885 (1991). При цьому для виключення впливу транспортерів із методу визначають видиму проникність у напрямку як від апількальної до базолатеральної сторони, так і від базолатеральної до апікальної сторони.
Значення підсумовують, а суму ділять на два.
Застосовувані для розрахунку оральної біодоступності параметри АШсСпот (пероральне введення) і АШСпот (внутрішньовенне введення) визначають загальновідомими методами.
Кліренс (Сі оса) У відсотках (о) від видоспецифічного печінкового кровотоку згідно з винаходом визначають за допомогою загальновідомих досліджень іп мімо при внутрішньовенному введенні речовини, таких як, наприклад, стандартні методи дослідження фармакокінетики, описані у бо публікації Вомлапа 4. То2ег, Сіїпіса! РнаптасокКіпеїйс5 апа Рнаппасодупатісв, 4-а редакція.
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що сполука є придатною для профілактики або лікування обструктивного апное уві сні (О5А) або одного чи кількох асоційованих із цим симптомів.
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що сполука є придатною для інтраназального введення.
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що сполука спричиняє пригнічення схильності до колапсу верхніх дихальних шляхів (англ. иррег аіпгплау соїІарзірішу) у свині як моделі для дослідження обструктивного апное уві сні (О5А).
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що тривалість пригнічення схильності до колапсу верхніх дихальних шляхів у свині як моделі для дослідження обструктивного апное уві сні (О5А), виміряний під зниженим тиском, а саме 100 см водяного стовпа, після інтраназального введення від 0,3 до 300 мкг сполуки становить понад 240 хвилин.
Окрім цього, згідно з винаходом передбачено сполуку зі здатністю блокування каналів
ТАБК-1 і/або ТАЗК-3, яка може бути одержана описаним вище способом скринінгу.
В одній із форм виконання передбачено, що сполука має принаймні один функціональний параметр, вибраний із групи, що включає: а) інгібуюча концентрація (значення ІСво) стосовно провідності каналу ТАЗК-1 або ТАЗК-З3 для іонів К" становить х 200 нМ; р) швидкість вимивання становить х 50 9в/год.; с) максимально можлива біодоступність ("ЕРтах меїІ-5йтеа") становить х 40 95.
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що сполука має принаймні один із вищевказаних параметрів, зокрема вибраних з-поміж параметрів а) - К).
В іншій формі виконання винаходу передбачено, що сполука є (імідазо(1,2-а|Іпіридин-3- іл)уметил-заміщеною діазагетеробіциклічною сполукою.
Одна з форм виконання винаходу не охоплює сполуки, описані у заявках на патент ЕР 15199270.8 І ЕР 15199268.2.
В одній із форм виконання способу або сполуки швидкість вимивання сполуки становить переважно х 40 95/год., особливо переважно х 30 9б/год. і цілком переважно х 20 9б/год.
Окрім цього, згідно з винаходом передбачена сполука, яка конкурує зі сполукою згідно з
Зо вищенаведеним описом завдяки взаємодії з каналом ТАЗК-1 і/або ТАБК-3. При цьому поняття "взаємодія" стосується принаймні одного параметра, вибраного з групи, що включає: - зменшення провідності каналу ТАБ5К-1- або ТАЗК-3 для іонів КУ, - зв'язок із одним або кількома епітопами і/або доменами ТА5БК-1 і/або ТАБК-3.
Дала наведені приклади виконання для пояснення винаходу. Винахід не обмежується цими прикладами.
А. Приклади
Скорочення і акроніми:
ЯМР)
Ви о буйло/////////////СС до дублет(ЯМР)ЇГ////-/ діб 0000 добаєдіб) С
ДД 0000 дублетдублетів(ЯМР)ЇЗ/З некннни теор. значення : т (вихід продукту хімічної
11111111 реадц//////ССсС ударом (МС) (МО) т гексафторофосфат О-(7-
НАТО азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М'М'- 11111111 етраметилуроню./:// бензотриазол-гідрат вн ССО днанатня
ВЕРХ (НРІ С) |високого тиску, високоефективна рідинна 11111111 хроматографія.//-/-:/ 2. розчин реютонв
РХ-МС (І 0-М5) поєднанні з газовою хроматографією мо 111111 дмультиплет(ЯМР).
ССЗ те и ЙЙ магнітного резонансу хімічної реакції)
СОНЯ сте підіній рпазе) (ВЕРХ)
МС) спектрометрія об'ємами (розчинів) його заряду є (енантіомернийнадлишок
Методи РХ-МС і ВЕРХ:
Метод 1 (РХ-МС):
Обладнання: система рідинної хроматографії високого тиску УМаїєт5 Асдийу 500 ОРІС
Зузієт; колонка: М/аїег5 Асдийу ОРІ С Н5З5 ТЗ, 1,8 мкм, 50 мм х 1 мм; елюент А: 1 л води «ж 0,25 мл 99 У5-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу жї 0,25 мл 99 95-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 9095 А -- 1,2 хв. 595 А -» 2,0 хв. 5 95 А; температура печі: 50 С; швидкість потоку: 0,40 мл/хв.; УФ-детектування: 208-400 нм.
Метод 2 (РХ-МС):
Обладнання для МС: Тиепто 5сієпіййс ЕТ-М5; обладнання для ВЕРХ: Тпепто 5бсіепійіс
ОпіМаїе 3000; колонка: Умаїет5 Не ТЗ С18, 1,8 мкм, 75 мм х 2,1 мм; елюент А: 1 л води Ж 0,01 95 мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,01 95 мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -- 2,5 хв. 95595 В -- 3,5 хв. 95 95 В; температура: 50 "С; швидкість потоку: 0,90 мо/хв.; УФ-детектування: 210 нм/оптимальний шлях інтегрування 210-300 нм.
Метод З (РХ/МС):
Обладнання для МС: Уу/аїєт5 Містотаз5 ОМ; обладнання для ВЕРХ: Адіїєпі 1100 5Зегіє; колонка: Адіієпі 2ОВВАХ Ехієпа-С18, 3,5 мкм; 50 мм х 3,0 мм; елюент А: 1 л води ж 0,01 моль карбонату амонію, елюент В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв. 98 95 А -» 0,2 хв. 98 95 А -» 3,0 хв. 5906 А -з 4,5 хв. 595 А; температура печі: 40 "С; швидкість потоку: 1,75 мл/хв.; УФ- детектування: 210 нм.
Метод 4 (РХ-МС):
Обладнання для МС: М/аїег5 Місготаз5 Оцайго Місто; обладнання для ВЕРХ: У/аїєт5 ОРІ С
Асдийу; колонка: Умаїег5 ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 50 мм х 2,1 мм; елюент А: 1 л води ж 0,01 моль форміату амонію, елюент В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв. 95 95 А -» 0,1 хв. 95 95 А -» 2,0 хв. 15 95 А -» 2,5 хв. 15 95 А -» 2,51хв. 10 95 А -» 3,0 хв. 10 95 А; температура: 40 "С; швидкість потоку: 0,5 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 5 (РХ-МС):
Обладнання для МС: Адієпі М5 О!цай 6150 із НРІ С Адіїєпі 1290; колонка: УУаїегз Асдийу
ОРІ С НБ5З5 73, 1,8 мкм, 50 мм х 2,1 мм; елюент А: 1 л води ї- 0,25 мл 99 95-ної мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу ї- 0,25 мл 99 95-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв.
Ко) 9095 А -» 0,3 хв. 9095 А -- 1,7 хв. 595 А -» 3,0 хв. 595 А; швидкість потоку: 1,20 мл/хв.; температура: 50 "С; УФ-детектування: 205-305 нм.
Метод 6 (препаративна ВЕРХ):
Обладнання: Абітеєа сіїЇзоп 305; колонка: Керговії С18, 10 мкм, 250 мм х 30 мкм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-3 хв. 10 95 В, 3-27 хв. 1095 В -» 9595 В, 27-34,5 хв. 9595 В, 34,5-35,5 хв. 9595 В -з 1095 В, 35,5-36,5 хв. 1095 В; швидкість потоку: 50 мл/хв.; кімнатна температура; УФ-детектування: 210 нм.
Метод 7 (РХ-МС):
Обладнання для МС: М/аїет5 500; обладнання для ВЕРХ: колонка: 7оїрах 5В-Ад (Адіїєепі), 50 мм х 2,1 мм, 1,8 мкм; елюент А: вода -- 0,025 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил їж 0,025 95 мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 98 95 А -» 0,9 хв. 25 95 А -» 1,0 хв. 5 95 А -» 1,4 хв. 5906 А -з 1,41 хв. 9895 А -» 1,5 хв. 98 95 А; температура печі: 40 "С; швидкість потоку: 0,60 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (ОА), 210 нм.
Додаткова інформація:
Наведений далі опис зразків взаємодії сигналів "Н-ЯМР орієнтований на візуальне відображення відповідних сигналів і не обов'язково відповідає чіткій, фізично коректній інтерпретації. Як правило, дані стосовно хімічного зсуву наведені відносно центру відповідного сигналу; для широких мультиплетів зазвичай вказаний інтервал.
Точки плавлення і діапазони температур плавлення, якщо вказані, не кориговані.
У тих випадках, коли продукти реакції були одержані шляхом вимішування, перемішування або перекристалізації, часто було можливим відокремлювати додаткову кількість продукту із відповідного маточного лугу методом хроматографії. Проте, далі опис цього методу хроматографії не наведений, за винятком тих випадків, коли велику частину загального виходу можна було одержати лише на цій стадії.
Усі реактанти або реагенти, одержання яких далі не описане окремо, були комерційно доступні та одержані із загальнодоступних джерел. Всі інші реактанти або реагенти, одержання яких також далі не описане, які, проте, не були комерційно доступні або були одержані із джерел, що не є загальнодоступними, надане посилання на відповідні публікації, в яких описане їх одержання.
Вихідні сполуки і проміжні сполуки: 60
Приклад ТА 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин я" ее Кк як
Розчин 20 г (85,65 ммоль) 2-бром-1-(4-хлорфеніл)етанону і 8,87 г (94,22 ммоль) піридин-2- аміну в 200 мл етанолу змішували з 10,95 г (130 ммоль) гідрокарбонату натрію і перемішували протягом 5 годин при 80 "С. Після цього вихідну суміш спочатку охолоджували до кімнатної температури, а потім до 0 "С (крижана баня). Одержаний осад відфільтровували і кілька разів промивали сумішшю етанол/вода (2:1). Потім тверду речовину висушували у вакуумі протягом ночі при 40 "С. Одержали 19,8г цільового продукту, який використовували у наступних реакціях без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, б/млн.ч.): 6,87-6,94 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8.53 (д, 1Н).
РХ-МС (Метод 1): Ніе0,58 хв.; т/2-:229/231 (МН).
Приклад 2А 2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин ка ду
Й а а Нюх ва ШІ 5 г (32,14 ммоль) 1-(5-хлорпіридин-2-іл)етанону, 6,96 г (73.92 ммоль) піридин-2-аміну і 9,79 г (38,56 ммоль) йоду перемішували протягом 2 год. при температурі 120 "С. Після охолодження до кімнатної температури додавали 15 мл води, а також 1,93 г (48 ммоль) гідроксиду натрію, а потім продовжували перемішування реакційної суміші протягом однієї години при температурі 100 "С. Після цього вихідну суміш охолоджували до кімнатної температури, відфільтровували утворений осад і кілька разів промивали водою. Тверду речовину розчиняли у суміші циклогексан/'етиловий естер оцтової кислоти (1:11), змішували з силікагелем, суміш знову концентрували до сухого стану, а залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/«етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Одержали 4,32 г (18,81 ммоль, 59 95 від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6, млн.ч.): 6,95 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н),
Зо 8,12 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н).
РХ-МС (метод 1): Ке0,50 хв.; т/2-:230/232 (МН).
Приклад ЗА 2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2-а|піридин се: ЩЕ ни:
Н В ва рн ший - й он й
Не тт 5 г (30,63 ммоль) 1-(6-ізопропілпіридин-3-іл)уетанону |номер за реєстром СА5 80394-97-4|, 6,63 г (70,46 ммоль) піридин-2-аміну і 9,33 г (36,76 ммоль) йоду перемішували протягом 2год. при температурі 120 "С. Після охолодження до кімнатної температури додавали 50 мл води і 46 мл (46 ммоль) 1 М натрієвого лугу, а потім продовжували перемішувати реакційну суміш протягом однієї години при температурі 100 "С. Після цього вихідну суміш охолоджували до кімнатної температури, причому відбувалося відокремлення маслянистої рідини. Реакційну суміш розподіляли між водою та етиловим естером оцтової кислоти і відокремлювали органічну фазу. Останню двічі промивали водою, висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували. Одержану маслоподібну речовину із нейтральним оксидом алюмінію піддавали попередньому очищенню методом хроматографії (елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Одержаний таким чином матеріал двічі додатково очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка 5МАР-Саппдде КР-МН компанії Віоїаде; елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:2). Одержали 1,62 г (6,83 ммоль, 22 95 від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5, млн.ч.): 1,27 (д, 6Н), 2,98-3,12 (м, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 9,06 (д, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Кіе0,86 хв.; т/2-238 (МН).
Аналогічно прикладу ТА із вказаних у кожному випадку едуктів одержали такі сполуки: 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, меди, У млн.ч.): 6,88-6,94 (м, 1 Н). 7,23-7,29
Ід ши а (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,92 ди я аж (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н). РХ- із 2-бром-1-(4-бромфеніл)етанону і піридин-2- МС (метод 1): аміну Аіе0,63 хв.; т/2-:273/275 (МН). 2г-(4-ізопропілфеніл)імідазо 1,2-а|піридин "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, нд чн, ОК АТЗ млн.ч.): 1,23 (д, 6Н), 2,85-2,96 (м, 1Н),
БА ово ИТА А 6,88 (т, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,31 (д,
Ск Мене ств 2Н), 7,56 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 8,34 (с, із 2-бром-1-(4-ізопропілфеніл)етанону і піридин-| 1Н), 8,51 (д, 1Н). РХ-МС (методі): 2-аміну Ае0,68 хв.; т/2-237 (Ман).
Приклад бА 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-карбальдегід с шт М ЗХ
Й п и НЕ ж ще - Хо Щ 300 мл диметилформаміду (ДМФ) охолоджували до 0 "С. Після цього повільно краплями додавали 44 мл (470,08 ммоль) оксихлориду фосфору. Потім реакційний розчин повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом однієї години при цій температурі.
Після цього порціями додавали 43 г (188,03 ммоль) 2-(4-хлор-феніл)-імідазо|1,2-а|піридину. При цьому відбувалося нагрівання реакційного розчину до 35 "С.
Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 2 год. при цій температурі. Після охолодження до кімнатної температури розчин повільно виливали у З літри крижаної води. Одержану тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали водою і протягом ночі висушували у високовакуумній сушильній шафі при 40 с.
Одержали 39,6 г (154,27 ммоль, 82 95 від теор. значення) цільового продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5, млн.ч.): 7,37 (т, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 7,90-7,99 (м,
ЗН), 9,58 (д, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
РХ-МС (метод 1): Ке0,97 хв.; т/2-:257/259 (МН).
Приклад 7А 2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбальдегід пер ко І ТЕ м ск МишУ ря
Б
80 мл ДМФ охолоджували до 0 "С. Потім повільно краплями додавали 4,4 мл (47,02 ммоль) оксихлориду фосфору. Після цього реакційний розчин повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом однієї години при цій температурі. Потім порціями
Зо додавали 4,32 г (18,81 ммоль) 2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридину. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом однієї години при цій температурі. Після охолодження до кімнатної температури розчин повільно виливали у крижану воду. Додавали етиловий естер оцтової кислоти і після ретельного екстрагування струшуванням відокремлювали органічну фазу. Останню промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію і концентрували до сухого стану.
Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 2:1). Одержали 4,46 г (17,31 ммоль, 92 95 від теор. значення) цільової сполуки.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6, млн.ч.): 7,36 (тд, 1Н), 7,76 (ддд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8.15 (дд, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 9,60 (д, 1Н), 10,87 (с, 1Н).
РХ-МС (метод 1): Ке0,92 хв.; т/2-:258/260 (МАН).
Приклад 8А 2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-карбальдегід ед шиЙХ винну сн. іх шт М. в ха с за Н 20 мл ДМФ охолоджували до 0 "С. Потім повільно краплями додавали 1,6 мл (17,07 ммоль) оксихлориду фосфору. Після цього реакційний розчин повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом однієї години при цій температурі. Потім додавали 1,62 г (6,83 ммоль) 2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|(1,2-а|піридину. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом однієї години при цій температурі.
Після охолодження до кімнатної температури розчин повільно виливали у крижану воду.
Шляхом додавання 1 М натрієвого лугу, повільно перемішуючи, збільшували значення рн розчину з рН-! до рн-4. Потім кількаразово екстрагували розчин етиловим естером оцтової кислоти, об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію і концентрували до сухого стану. Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка
ЗМАР-Сапгідде КР-МН компанії Віоїаде; елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 11). Таким чином відокремили дві фракції цільової сполуки: фракція 1: 850 мг (чиста), фракція 2: 640 мг (ще зі сторонніми домішками). Останню фракцію піддавали додатковому очищенню методом хроматографії в таких самих умовах, в результаті чого одержали додаткові 350 мг чистої цільової сполуки. Загалом одержали 1,20 г (4,52 ммоль, 66 95 від теор. значення) цільової сполуки.
РХ-МС (метод 2): Ке1,37 хв.; т/2-5:266 (МН).
Аналогічно прикладу бА із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані такі сполуки: 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегід
ЩІ де "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5,
КОЛУ У в млн.ч.): 7,35 (т, 1Н), 7,72-7,80 (м, 9А и КЛ ЧИ ЗН), 7,85-7,95 (м, ЗН), 9,58 (д, 1Н),
Щ 3 10,02 (с, 1Н). РХ-МС (метод 2):
Дн Віе1,76 хв.; т/2-301/303 (МН). із 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридину 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегід "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5,
Щ що млн.ч.): 1,27 (д, 6Н), 2,93-3,05 (м, яд но, рак Аа 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,74 10А ПК ан ан й (ТН), 7,85 (д, 2Н), 7,91 (д, 1Н), ер сей сь 9,58 (д, 1Н), 10,03 (с, 1Н). РХ-МС ре (метод 1): Е-1,03 хв.; т/2-265
М (МАН). із 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|піридину
Приклад 11А
Зо Дигідрохлорид 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-
І(2.2.2октану (енантіомер 1)
ок М ДУ
Нй Ей Мрій ше
С и Хо М 2,54 г (5,83 ммоль) трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.2|октан-2-карбоксилату (енантіомер 1), перемішуючи, змішували із 14,6 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Після цього відсмоктували утворену тверду речовину, кілька разів промивали діеєтилетером і висушували у високому вакуумі при 40 С. Одержали 3,55 г твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 5): Ке0,44 хв.; т/2-353/355 (МН).
Приклад 12А
Дигідрохлорид 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло/2.2.2|-октану (енантіомер 1)
Хедне Ко ї й
ЩЕ ї- «ОК
М хо Ка 450 мг (0,99 ммоль) трет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|І-метил)- 2,5-діазабіцикло(|2.2.2|октан-2-карбоксилату (енантіомер 1), перемішуючи, змішували із 1,49 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані а також додатковими 5 мл діоксану. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього одержану тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали дієтилетером і висушували у високому вакуумі при 40 "С. Одержали 464 мг твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 2): Ке0,70 хв.; т/2-354 (МН).
Приклад 13А
Дигідрохлорид 2-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло-(2.2.2|октану (рацемат) ши в ЛЕ че ох й М ї Хищ М Її: Н. я ек СЯ і 3 ше ТЮБИК в КохАОККИХ 820 мг (1,78 ммоль) трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З3-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-
Зо іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат), перемішуючи, змішували із 4,44 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані, а також додатковими 10 мл діоксану. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього утворену тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали дієтилетером і висушували у високому вакуумі при 40 "С.
Одержали 883 мг твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 1): Ке-0,40 хв.; т/2-362 (МН).
Приклад 14А
Дигідрохлорид 1-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|-нонану
Н 3. хна Ки ре М Й ке 1,87 г (3,р99 ммоль) трет-бутил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3-окса- 7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилату, перемішуючи, змішували із 10 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього одержану тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали діетилетером і висушували у високому вакуумі при 40 "С. Одержали 1,99 г твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 4): Ке1,30 хв.; т/2-369/371 (МН).
Аналогічно прикладам 11ТА-14А із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані такі сполуки:
Найменування /Структура/ Едукт
Дигідрохлорид 2-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2)октану (енантіомер 2) ї І ту ее ша Ваши РХ-МС (метод 5): 15А р й ВеО,40 хв.; т/7-353/355 в (Мну. із трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2- карбоксилату (енантіомер 2)
Дигідрохлорид 2-(Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2)октану (енантіомер 1) бе У М Я хо ік З. 16А ши Ще РХ-МС (метод 1): рай ВіеО,48 хв.; т/2-361 (МН). с ож тА із трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|(2.2.2|октан-2- карбоксилату (енантіомер 1)
Найменування /Структура/ Едукт
Дигідрохлорид 2-(Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2)октану (енантіомер 2) ко ИН мих СМ. ритх их З о й х т. КУ и М ше хи сн. 17А ї й РХ-МС (метод 1):
Я Ві-0,49 хв.; т/2-361 (МН).
Біо хана
Кк
М ізтрет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|октан- 2-карбоксилату (енантіомер 2)
Дигідрохлорид 8-(Ц2-(4-бромфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октану ун й Хей у РХ-МС (метод 1): 18А ем Ве-0,48 хв.; т/7-397/399 дане (Мену». у Ж жа ГАЗ м із трет-бутил-8-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилату
Дигідрохлорид 8-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октану ху Я Мій у РХ-МС (метод 4): 19А й й Ве1,24 хв.; т/7-353/355 у зна (МеНну».
М хохаА із трет-бутил-8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло(|3.2.1) октан-
З-карбоксилату
Дигідрохлорид 8-(Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октану я м ре с. с р я и З у в дя Є н. 20А ц й РХ-МС (метод 4): ке Ві-1,41 хв.; т/2-361 (М-Н)». ач н із трет-бутил-8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-
З-карбоксилату
Зб
Дигідрохлорид 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1) гептану ко шу г т Б Хе
А М -й Хі І і РХ-МС (метод 4): 21А ра Ві-1,22 хВ.;т/2-339/341 її ЩІК (Мену..
М. їй х 2 НС із трет-бутил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,6-діазабіциклої3.1.1| гептан- б-карбоксилату
Дигідрохлорид 3-(Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,6-діаза-біцикло|3.1.1) гептан- кове со ен, се С ДН ЧИ НО в УЖ сн. 22А 5 | РХ-МС (метод 4):
Кай Ае1,33 хв.; т/2-347 (МН). у хано із трет-бутил-3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.11) гептан-6-карбоксилату
Дигідрохлорид 3-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октану ин дж І у РХ-МС (метод 4): 23А ем Ве1,23 хв.; т/27-353/355
Сі в це (МЕну.
Мо. г кош із трет-бутил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- карбоксилату
Дигідрохлорид 3-2-(4-бромфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октану кс ЧИ ех
Н і оКоннчяникія рллнні -х -- шк Й щу
Й і РХ-МС (метод 1): 24А чу Ае0,46 хв.; т/2-397/399 кі т ну
С хна (меНу. із трет-бутил-3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан- 8-карбоксилату
Дигідрохлорид 3-(Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октану ка ОМ А Ма і ї Рош ра
Ми - Я ся з 25А ко р РХ-МС (метод 4): як Ві-1,38 хв.; т/2-361 (М-Н)». ни хх НО
М
М із трет-бутил-3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло/3.2 1|октан- 8-карбоксилату
Дигідрохлорид 3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октану в М і Ух шк 2вА Я РХ-МС (метод 2): раї Ві-0,74 хв.; т/2-354 (МН). щ- ізтрет-бутил-3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло/3.2 1) октан- 8-карбоксилат
Дигідрохлорид 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|октану (рацемат) сл ве бо З РХ-МС (метод 4): 27ТА й Ве1,27 хв.; т/2-354/356 я (МН). із трет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо(1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|октан- 2-карбоксилату (рацемат)
Дигідрохлорид 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2)октану (енантіомер 2) в ци ди ?8А і РХ-МС (метод 2): ян Ві-0,70 хв.; т/2-354 (МаН)».
М. - х М м сок ізтрет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|октан- 2-карбоксилату (енантіомео 2)
Дигідрохлорид 7-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.11 нонану в М 29А у РХ-МС (метод 2): В-0,71 хв.; се М5 (ЕБІров): т/2-370 МАНІ. пет я: Мн із трет-бутил-7-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо(1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.11 нонан-9-карбоксилату
Дигідрохлорид 3-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|окт-3- илметил)-2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2- а|піридину и Я хм її Ма РХ-МС (метод 2у:
ЗА р: А0,64 хв.; М5 (ЕБІроз): ак т/2-362 (МАН.
ХМ в х ж ца "Ші ізтрет-бутил-3-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1| октан-8-карбоксилат
Дигідрохлорид 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діаза- біцикло(2.2.2|окт-2-илметил)імідазої|1,2-а|-піридин- (рацемат) ай АВ и а; ШИ ЧЕ дит Я Мк РХ-МС (метод 5):
ЗА й АеО0,61 хв.; М5 (ЕБІроз): шо є т/2-397 |МАНІ. ай х З із трет-бутил-5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2- карбоксилату (рацемат)
Приклад 32А
Дигідрохлорид 2-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло-(2.2.2|октану (енантіомер 1)
Ше Ше ч-х їн З
В
1090 мг (2,36 ммоль) трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (енантіомер 1), перемішуючи, змішували із 8,86 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані, а також додатковими 10 мл діоксану. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього утворену тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали дієтилетером і висушували у високому вакуумі при 40 "С.
Одержали 1195 мг твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 2): Ке0,61 хв.; т/2-362 (МН).
Приклад ЗЗА
Дигідрохлорид 2-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло-(2.2.2|октану (енантіомер 2) ва ТМ сн,
ЗК сем ов, х екшн 1010 мг (2,19 ммоль) трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (енантіомер 2), перемішуючи, змішували із 8,86 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього одержану тверду речовину відсмоктували, кілька разів промивали діеєтилетером і висушували у високому вакуумі при 40 "С. Одержали 1050 мг твердої речовини, яку без додаткового очищення застосовували у наступних реакціях.
РХ-МС (метод 2): Ке0,63 хв.; т/2-362 (Ман).
Приклади виконання:
Приклад 1
Трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло- (2.2.2)октан-2-карбоксилат (рацемат) дей та ще
Ї клени а бек ай Хі ї н я Є с ке щу наш вну У
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 5 г (19.48 ммоль) 2-(4-хлорфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-карбальдегіду розчиняли у 100 мл тетрагідрофурану (ТГФ) і змішували із 8,27 г (38,96 ммоль) трет-бутил-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат) і 2,23 мл (38,96 ммоль) оцтової кислоти. Після цього порціями додавали 6,19 г (29,22 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і перемішували реакційний розчин протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно і обережно краплями додавали воду (обережно: газоутворення), а
Зо потім змішували із етиловим естером оцтової кислоти. Одержану в результаті органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі в ротаційному випарному апараті до сухого стану. Одержаний залишок викладали на силікагель та очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1), Одержали 6,58 г (13,70 ммоль, 70 9о від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6, млн.ч.): 1,36 (2 с, 9Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 1,79-1,89 (м, 1Н), 2,61-2,78 (м, ЗН), 3,13 (шт, 1Н), 3,50 (шт, 1Н), 3,81 (шд, 1Н), 4,16-4,27 (м, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке1.50 хв.; т/2-453/455 (МН).
Приклад 2
Трет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо(1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло2.2.2|октан-2-карбоксилат (рацемат)
пн ях,
М он ок
За З Щ ср Ше й сш й ія
Нас
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 1,1 г (4,27 ммоль) 2-(5-хлорпіридин-2- іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-карбальдегіду розчиняли у 35 мл ТГФ та змішували із 1,36 г (6,40 ммоль) трет-бутил-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат) і 0,49 мл (8,54 ммоль) оцтової кислоти. Після цього порціями додавали 1,36 г (6,40 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і перемішували реакційний розчин протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно і обережно краплями додавали воду (обережно: газоутворення), а потім змішували з етиловим естером оцтової кислоти. Одержану в результаті органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі в ротаційному випарному апараті.
Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка 5МАР-
Саптідде КР-МН компанії Віоїаде; розчинник: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1).
Одержали 1,57 г (3,46 ммоль, 81 95 від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, млн.ч.): 1,39 (2 с, 9Н), 1,44-1,58 (м, 1Н), 1,70 (шт, 2Н), 1,85- 2,01 (м, 1Н), 2,70 (шс, 0.5Н), 2,78 (шс, 0,5Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 3,14 (шд, 1Н), 3,63 (шдд, 1Н), 3,81 (шс, 0,5Н), 3,87 (шс, 0,5Н), 4,55-4,71 (м, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,01 (шд, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,63 (дд, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке1,27 хв.; т/2-454/456 (МН) к.
Приклад З
Трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З3-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло2.2.2|октан-2-карбоксилат (рацемат)
Я Ше М мк ЕЕ м.
Н щ ї ї рі Мине оди ж кН
А є ї ще рн я их
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 670 мг (2,53 ммоль) 2-(6-ізо-пропілпіридин-3- іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-карбальдегіду розчиняли у 15 мл ТГФф та змішували із 643 мг (3,03 ммоль) трет-бутил-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат) і 0,29 мл (5,05 ммоль)
Зо оцтової кислоти. Після цього порціями додавали 803 мг (3,79 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і перемішували реакційний розчин протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно і обережно краплями додавали воду (обережно: газоутворення), а потім змішували з етиловим естером оцтової кислоти. Одержану в результаті органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі в ротаційному випарному апараті. Залишок викладали у дихлорметан і фільтрували. Одержаний у результаті фільтрат повторно концентрували до сухого стану. Одержаний таким чином залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка ЗМАР-Саптдає КР-
МН компанії Віоїаде; розчинник: циклогексан/ етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Одержали 120 мг (1,56 ммоль, 62 95 від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6, млн.ч.): 1,28 (д, 6Н), 1,36 (2 с, 9Н), 1,43-1,55 (м, 1Н), 1,57-1,75 (м, 2Н), 1,78-1,91 (м, 1Н), 2,65-2,82 (м, ЗН), 3,01-3,19 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,81 (шд, 1Н), 4,17-
4,28 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 8,13 (дт, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке1,41 хв.; т/2-462 (МН).
Приклад 4
Трет-бутил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- біцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилат с ше ге и СІ й Шо те шт бен т Мк ем з
В атмосфері аргону при кімнатній температурі 1,406 г (5,48 ммоль) 2-(4-хлорфеніл)- імідазо|1,2-а|піридин-3-карбальдегід розчиняли у 25 мл ТГФ та змішували з 1,5 г (6,57 ммоль) трет-бутил-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3.1|нонан-9-карбоксилату і 0,63 мл (10,95 ммоль) оцтової кислоти. Після цього порціями додавали 1,74 г (8,р21 ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і перемішували реакційний розчин протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно і обережно краплями додавали воду (обережно: газоутворення) а потім змішували із етиловим естером оцтової кислоти. Одержану в результаті органічну фазу відокремлювали, а водну фазу двічі екстрагували етиловим естером оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану у вакуумі в ротаційному випарному апараті. Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка ЗМАР-Саптдде КР-МН компанії Віоїаде; розчинник: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Одержали 1,87 г (3,99 ммоль, 73 95 від теор. значення) цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5, млн.ч.): 1,35-1,46 (м, 9Н), 2,43 (шд, 2Н), 2,85 (шд, 2Н), 3,57 (шд, 2Н), 3,71 (д, 2Н), 3,81-3,92 (м, 4Н), 6,93 (тд, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,81 (д, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке 1,52 хв.; т/2-469/471 (МАН)».
Аналогічно прикладам 1-4 із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані такі сполуки:
Трет-бутил-8-Ц2-(4-бромфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло/3.2 1|октан- о З-карбоксилат ж я "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, й К дн Мов млн.ч.): 1,36 (с, 9Н), 1,42-1,50 (м, сей Ул 2Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 2,63-2,75 і (м, 1Н), 2,76-2,88 (м, 1Н), 3,00- 5 ев 3,14 (м, 2Н), 3,44-3,61 (м, 2Н),
ГК 3 3,98 (с, 2Н), 6,98 (тд, 1Н), 7,32 - ВСУ (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,67 (д, наши 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,64 (д, 1Н). не. в РХ-МС (метод 2): ша: Ве1,64 хв.; т/2-497/499 (МАН). із 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8- діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату
Трет-бутил-8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-
З-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-3- карбоксилат же ту "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, ять млн.ч.): 1,35 (с, 9Н), 1,46 (к, 2Н), ди хай 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,63-2,76 (м, у 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 3,00-3,14 ен (м, 2Н), 3,42-3,61 (м, 2Н), 3,98 (с, ї ІЧ: 2Н), 6,98 (тд, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), що МКУ 7,53 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,87 (д,
Най 2Н), 8,64 (д, 1Н). РХ-МС (метод них з 1):
От Ве-0,84 хв.; т/2-:453/455 (МН). із 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3.2.11 октан-3-карбоксилату
Трет-бутил-8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилат "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, сь яту АН млн.ч.): 1,24 (д, 6Н), 1,35 (с, 9Н), щі к ря ря 1,46 (к, 2Н), 1,78-1,89 (м, 2Н), ре Я Моя ОН. 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,77-2,87 (м,
В. 1Н), 2,87-3,01 (м, 1Н), 3,04-3,17 7 кА (м, 2Н), 3,43-3,62 (м, 2Н), 3,98 (с,
ЦЕ 2Н), 6,96 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), а 7,34 (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,74 (д,
Пай Кк 2Н), 8,64 (д, 1Н). РХ-МС (метод ше г): із 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|піридин-3- Ві-1,63 хв.; т/2-461 (МЕН). карбальдегіду і трет-бутил-3,8- діазабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,6-діаза-біцикло|3.1.1) гептан-6-карбоксилат се р Ще "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- св, 5, шій млн.ч.): 1,27 (с, 9Н), 1,62 (д, 1Н), маш 7 2,20 (к, 1Н), 2,57-3,04 (м, 4Н), я 3,83-3,98 (м, 2Н), 4,09-4,26 (м, я 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), и 7,51 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,82 (д, коди 2Н), 8,47 (д, 1Н). РХ-МС (метод
З зе М 1 ) :
НЄ Б, Ве0,87 хв.; т/2-439/441 (Ма-Н)». із 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,б-діазабіцикло!|3.1.11) гептан-6-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,6-діаза-біцикло|3.1.1) гептан-6-карбоксилат пк ши че "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов, 5, чел ами млн.ч.): 1,25 (д, ЄН), 1,28 (с, 9Н), ваш: Ми от 1,65 (д, 1Н), 2,20 (к, 1Н), 2,56- й 3,02 (м, 5Н), 3,81-4,03 (м, 2Н), я те 4,05-4,24 (м, 2Н), 6,94 (т, 1Н), я 7,2А-7,35 (м, ЗН), 7,59 (д, 1Н),
АЕС 7,71 (д, 2Н), 8,44 (Д, 1Н). РХ-МС
Мб Ж (метод 1):
НЄ ен Ве-0,88 хв.; т/2-447 (МНУ». із 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,б-діазабіцикло!|3.1.11) гептан-6-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|- піридин-З3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксилат пі ре "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, : ше ше млн.ч.): 1,39 (с, 9Н), 1,64 (шс,
Ян З АН), 2,27 (шд, 2Н), 2,48-2,58 (м, і 2Н, частково перекритий лем сигналом від ДМСО), 3,97 (ше,
СТУ Х 2Н), 4,03 (ше, 2Н), 6,99 (т, 1Н), щ ЩЕсЯ 7,31 (т, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,60 (д, ни 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,58 (д, 1Н). пе В РХ-МС (метод 2): лях Сну Ве1,81 хв.; т/2-453/455 (МАН). із 2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3.2.11 октан-в-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|(1,2-а|- піридин-З3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксилат чи КТ, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, г ІЙ Ден 00 М млн.ч.): 1,39 (с, 9Н), 1,64 (шс, да док АН), 2,27 (шд, 2Н), 2,46-2,58 (м, ї 2Н, перекритий сигналом від 14 й ДМСО), 3,97 (с, 2Н), 4,03 (шс, у 2Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н),
ОО 7,60 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,85 (д, ними 2Н), 8,58 (д, 1Н). РХ-МС (метод че й 2): пю св, Ве-1,86 хв.; т/2-497/499 (МЕН). із 2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діаза-біциклоїЇ3.2.11 октан-в-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октан- 8-карбоксилат хі "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, мот ТУ я млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,39 (с, 9Н), ни щи шия 1,65 (ше, 4Н), 2,26 (шд, 2Н), ль нн я 2,46-2,59 (м, 2Н, частково й перекритий сигналом від 12 «и ДМСО), 2,88-3,01 (м, 1Н), 3,97 у Ще (с, 2Н), 4,03 (шс, 2Н), 6,96 (т, не 1Н)У, 7,28 (т, 1Н), 7,34 (д, 2Н),
Нас щ 7,58 (д, 1Н), 7,79 (д, 2Н), 8,55 (д,
НЕ вну 1Н). РХ-МС (метод 2): із 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|піридин-3- Ві-1,74 хв.; т/2-461 (МЕН. карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3.2.11 октан-в-карбоксилату
Трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|октан- 2 карбоксилат (рацемат) сн "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- дв, 5, се ЩЕ и млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,36 (2 с, по м. ХХ АТлА ОН), 1,43-1,56 (м, 1Н), 1,58-1,76 вош Ман СН; (м, 2Н), 1,77-1,93 (м, 1Н), 2,64-
ЕЕ 2,82 (м, ЗН), 2,87-3,01 (м, 1Н), 13 и 3,13 (шт, 1Н), 3,52 (шд, 1Н), 3,82 ія; (шд, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 6,95 (т, пн ння 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,34 (д, 2Н), п й г 7,58 (д, 1Н), 7,70-7,79 (м, 2Н),
НУ сн. о 8,55 (д, 1Н). РХ-МС (метод 2): із 2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- ВеТ1,60 хв.; т/2-461 (МУНУ. карбальдегіду і трет-бутил-2,5- діазабіцикло(2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат)
Трет-бутил-3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо(1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1)| октан-
В'жарбоксилат "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов, 5, й чи г че млн.ч.): 1,38 (с, 9Н), 1,62 (шс, щи І АН), 2,25 (шд, 2Н), 2,45-2,59 (м,
Баш Рея 2Н, частково перекритий що що сигналом від ДМСО), 3,98 (шс, 14 вк 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,01 (тд, 1Н), и 7,34 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,00 пе (дд, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,54 (д,
Ну ія 1Н), 8,65 (д, 1Н). РХ-МС (метод
НЄ вн. 2): Віе1,50 хв.; т/2-454/456 . ни нич . (МН). із 2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3.2.11 октан-8-карбоксилату
Приклад 15 і Приклад 16
Трет-бутил-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-
І(2.2.2)октан-2-карбоксилат (енантіомер 1 і2)
каш ТК що М 5,86 г (12,94 ммоль) рацемічного трет-бутил-5-Ц(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (приклад 1) розділяли на енантіомери методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка: Оаїсе! СпігаІрак 1сС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: ізогексан/етанол 80:20; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм; температура: З0"СІ:
Приклад 15 (енантіомер 1):
Вихід: 2640 мг
Ве9.85 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 енантіомерний надлишок (ее) колонка: Оаїсе! СВпігаїрак 1С, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюент: ізогексан/етанол 80:20; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 30"С; УФ-детектування: 220 нмі.
РХ-МС (метод 2): Еч-1,52 хв.; т/2-453/455 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6, млн.ч.): 1,36 (2 с, 9Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,57-1,72 (м, 2Н), 1,78-1,91 (м, 1Н), 2,61-2,79 (м, ЗН), 3,13 (шт, 1Н), 3,50 (шт, 1Н), 3,80 (шд, 1Н), 4,16-4,27 (м, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н).
Приклад 16 (енантіомер 2):
Вихід: 2430 мг
Ве10,62 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее (енантіомерний надлишок) колонка: Оаїсе! Спігаїрак 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/етанол 80:20; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 30 "С; УФ-детектування: 220 нм).
РХ-МС (метод 1): Еч-0,81 хв.; т/27-453/455 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 6, млн.ч.): 1,36 (2 с, 9Н), 1,42-1,55 (м, 1Н), 1,59-1,72 (м, 2Н), 1,78-1,90 (м, 1Н), 2,61-2,79 (м, ЗН), 3,13 (шт, 1Н), 3,50 (шт, 1Н), 3,81 (шд, 1Н), 4,16-4,26 (м, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,82-7,91 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н).
Приклад 17 і приклад 18
Трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-
І(2.2.2)октан-2-карбоксилат (енантіомер 1 і 2) дб М ; ту . й із з
З Шї ЗАКО. шк
С Ру
Зо й 3,91 г (14,79 ммоль) рацемічного трет-бутил-5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|-піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (приклад 13) розділяли на енантіомери методом препаративної надкритичної рідинної хроматографії (5ЕС) на хіральній фазі (колонка:
Оаїсе! СпігаІрак І0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: діоксид вуглецю/етанол 67:33 (об./06.); швидкість потоку: 175 мл/хв.; тиск: 135 бар; УФ-детектування: 210 нм; температура: 38 "СІ:
Приклад 17 (енантіомер 1):
Вихід: 1889 мг
Ве3.39 хв.; хімічна чистота » 99 90; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаїрак АО-Н, З мкм, 50 мм х 4.6 мм; елюент: діоксид вуглецю/метанол 5:95 -- 50:50 (об./06.); швидкість потоку: З мл/хв.; тиск: 130 бар; температура: 40 "С; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (метод 1): Г5-0,88 хв.; т/2-461 (МаН)». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, 5, млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,36 (2 с, 9Н), 1,43-1,56 (м, 1Н), 1,58-1,76 (м, 2Н), 1,77-1,93 (м, 1Н), 2,64-2,82 (м, ЗН), 2,87-3,01 (м, 1Н), 3,13 (шт, 1Н), 3,52 (шд, 1Н), 3,82 (шд, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,70-7,79 (м, 2Н), 8,55 (д, 1Н).
Приклад 18 (енантіомер 2):
Вихід: 1860 мг
Ве3.72 хв.; хімічна чистота » 99 90; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаїрак АО-Н, З мкм, 50 мм х 4.6 мм; елюент: діоксид вуглецю/метанол 5:95 -- 50:50 (об./06.); швидкість потоку: З мл/хв.; тиск: 130 бар; температура: 40 "С; УФф- детектування: 220 нмі.
РХ-МС (метод 1): Е5-0,87 хв.; т/2-461 (МаеН)». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-св, 5, млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,36 (2 с, 9Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 2,64-2,83 (м, ЗН), 2,87-3,00 (м, 1Н), 3,13 (шт, 1Н), 3,52 (шд, 1Н), 3,82 (шд, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 8,55 (д, 1Н).
Приклад 19 і приклад 20
Трет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо(1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло(2.2.2|октан-2-карбоксилат (енантіомер 1 і 2) хи щі в пе 950 мг (2,09 ммоль) рацемічного трет-бутил-5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо(1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (приклад 2) розділяли на енантіомери методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка: УМО СеїЇшіозе 5С, 5 мкм, 250 мм ух 20 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 50:50-0,2 956 діетиламін; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ- детектування: 220 нм; температура: 40 "Сі:
Приклад 19 (енантіомер 1):
Вихід: 450 мг
Ко) Веб6,48 хв.; хімічна чистота » 99 90; » 99 95 ее
Їколонка: ММС СеїшШовзе 5С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: н-гептан/зопропанол 70:30--0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 40 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, млн.ч.): 1,39 (2 с, 9Н), 1,44-1,58 (м, 1Н), 1,70 (шт, 2Н), 1,86- 2,00 (м, 1Н), 2,70 (шс, 0.5Н), 2,78 (шс, 0.5Н), 2,82-2.95 (м, 2Н), 3,14 (шд, 1Н), 3,63 (шдд, 1Н), 3,81 (шс, 0.5Н), 3,87 (шс, 0.5Н), 4,55-4,72 (м, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,01 (дт, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,63 (дд, 1Н).
РХ-МС (метод 1): Еч-0,71 хв.; т/2-454/456 (МАН).
Приклад 20 (енантіомер 2):
Вихід: 448 мг
Віе7,70 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее (колонка: УМО СеїІшміозе 5С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: н-гептан/зопропанол 70:30 ї- 0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 40 "С; УФ-детектування: 235 нм). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, млн.ч.): 1,39 (2 с, 9Н), 1,44-1,58 (м, 1Н), 1,70 (шт, 2Н), 1,85- 2,01 (м, 1Н), 2,70 (шс, 0,5Н), 2,78 (шс, 0,5Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 3,14 (шд, 1Н), 3,63 (шдд, 1Н), 3,81 (шс, 0.5Н), 3,87 (шс, 0.5Н), 4,55-4,71 (м, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,63 (дд, 1Н).
РХ-МС (метод 1): Еч-0,71 хв.; т/2-454/456 (МАН).
Приклад 21 (-)-К15,45)-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-І(2.2.2|окт-2- ил|(б-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомер 1)
і Кообнй Мо чи й Хей й
КІ о те м с 59 мг (0,39 ммоль) б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 2 мл ДМФ, змішували із 201 мг (0,53 ммоль) 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторофосфату (НАТИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 150 мг (0,35 ммоль) 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|-метил)-2,5- діазабіцикло/2.2.2|октану дигідрохлориду (енантіомер 1), а також 307 мкл (1,76 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 100 мг (0,2 ммоль, 58 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 1): К,-0,73 хв.; т/7-488/490 (МАН). (оЧо-о--40.837 (с-0,320, метанол). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 (млн.ч.|-1,47-1,99 (м, 4Н), 2,64 (шс, 0,25Н), 2,71 (дд, 0,75Н), 15. 2,82-2,92 (м, 2Н), 3,38 (дд, 0,75Н), 3,47 (дд, 0,25Н), 3,70-3,78 (м, ЗН), 3,80 (с, 0,75Н), 3,92 (шд, 0,25Н), 3,98 (шс, 0,75Н), 4,21-4,33 (м, 2Н), 4,38 (шс, 0,25Н), 6,84-7,02 (м, 2Н), 7,17 (д, 0,75Н), 7,25-17,36 (м, 1,25Н), 7,44-7,55 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,75-7,91 (м, ЗН), 8,54-8,64 (м, 1Н).
Абсолютну конфігурацію сполуки визначали методом спектроскопії коливального кругового дихроїзму (МСО) див. публікації Кирреп5, Т., ВийіпсК, Р., І апдепаекег, МУ., "Оєїегтіпайоп ої арзоїше сопіїдигайоп міа мібганопаї! сігсцаг аіспгоївт", ЮОгид Оівсомегу Тодау: Тесппоіодієв 1 (3), 269-275 (2004); 5іерпеп5, Р.у., "Мібгайопа! сієсціаг аісптоїзт вресітозсору: А пему/ оо! їог Ше 5іегеоспетіса! спагасіеєгігайоп ої спіга! тоіІесшев", Сотриїайопа! Меадісіпа! Спетівігу ог Огиа рівсомегу, 699-725 (2004)|.
Приклад 22 (-)-(З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)Ї(18,48)-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)|метанон (енантіомер 1) в тр ж ЩЕ -ч во Ше Бе ке в ік їз
Зо 363 мг (1,94 ммоль) 3-хлор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 10 мл ДМФ, змішували із 1005 мг (2,64 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1нН-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТО) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 750 мг (1,76 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)-імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1), а також 1,53 мл (8,8 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно виливали реакційний розчин у крижану воду та відсмоктували тверду речовину, що випала в осад, кілька разів додатково промивали водою, а після цього висушували при 40 "С у високому вакуумі. Водну фазу кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану.
Залишок об'єднували з одержаною перед цим твердою речовиною і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка 5МАР-Сапгідде КР-МН компанії Віоїаде; елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Таким чином одержали 685 мг (1,24 ммоль, 70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. Частину цієї кількості (100 мг)
ще раз додатково очищали методом препаративної ВЕРХ (метод б) і визначали питоме обертання площини поляризації цієї проби (див. далі).
РХ-МС (метод 2): Ке1,38 хв.; т/2-:522/523/524 (МАН).
І(оЧо2о--62.647 (с-0,455, метанол). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 (млн.ч.Д-1,51-1,99 (м, 4Н), 2,61 (шд, 0.7Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,81 (шс, 0,6Н), 2,93-3,00 (м, 1Н), 3,20 (шс, 0,7Н), 3,37 (шд, 0,З3Н), 3,42 (шд, 0,7Н), 3,71-3,85 (м, 3.7Н), 4,16-4,42 (м, 2,3Н), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,31 (шт, 1Н), 7,46-7,64 (м, ЗН), 7,77-7,99 (м, ЗН), 8,53-8,65 (м, 1Н).
Приклад 23 (-)-К18,48)-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-І(2.2.2|окт-2- ил)|(З-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомер 1)
З й
Аа х
Ух Б Кн З р ку щ У с ща і ИН -щ 332 мг (1,94 ммоль) 3-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 10 мл ДМФ, змішували з 1005 мг (2,64 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1нН-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТІИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 750 мг (1,76 ммоль) дигідрохлориду 2-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1), а також 1,53 мл (8,8 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім повільно виливали реакційний розчин у крижану воду і відсмоктували тверду речовину, що випала в осад, кілька разів додатково промивали водою, після чого висушували при 40 "С у високому вакуумі. Водну фазу кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до сухого стану.
Залишок об'єднували із одержаною перед цим твердою речовиною та очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (колонка 5МАР-Сапгідде КР-МН компанії Віоїаде; елюент: циклогексан/етиловий естер оцтової кислоти 1:1). Таким чином одержали 581 мг (1,15 ммоль, 65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку. Частину цієї кількості (100 мг) ще раз додатково очищали методом препаративної ВЕРХ (метод б) і визначали питоме
Зо обертання площини поляризації цієї проби (див. далі).
РХ-МС (метод 1): Ке0,74 хв.; т/2-505/506 (МАН).
І(одо-о--47.17"7 (с-0,460, метанол). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 (млн.ч.)-1,51-2,10 (м, 4Н), 2,63-2,72 (м, 2Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,87-2,92 (м, 1Н), 3,42 (шд, 1Н), 3,48 (шс, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 4,22-4,А1 (м, 2Н), 6,89-7,04 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,82-7,91 (м, 2Н), 8,54-8,63 (м, 1Н).
Приклад 24 (5-Щ2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3- фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомер 1) дет ОХ і Рон Мун
Ж р х я 41 мг (0,24 ммоль) 3-фтор-б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1.5 мл ДМФ, змішували із 123 мг (0,32 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензо-триазол-1-іл)-1,1,3,3-
тетраметилуронію (НАТО) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,22 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіо-мер 1), а також 188 мкл (1,08 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 79 мг (0,16 ммоль, 72 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): К-1,13 хв.; т/2-:507/509 (МН).
І(оЧо-о--77,157 (с-0,270, метанол). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 |млн.ч.Д-1,52-2,09 (м, 4Н), 2,76 (шс, 0.ЗН), 2,83-3,08 (м, 2,7Н), 3,15 (шд, 0,3Н), 3,42 (шд, 0,7Н), 3,50 (шс, 0,7Н), 3,73-3,89 (м, 4Н), 4,42 (шс, 0,ЗН), 4,58-4,75 (м, 2Н), 6,93 (дд, 0,7Н), 6,96-7,05 (м, 1,3Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,76 (т, 0,7Н), 7,84 (т, 0,ЗН), 7,96-8,04 (м, 1Н), 8,17-8,26 (м, 1Н), 8,44-8,53 (м, 1,3Н), 8,66 (д, 0,7Н).
Приклад 25 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-(Ц(2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|-метил)- 2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанон (енантіомер 1) во з й Хе -- х Мо
Набоу п 45 мг (0,24 ммоль) 3-хлор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл ДМФ, змішували із 123 мг (0,32 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТІИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,22 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлор-піридин-2-іл)імі-дазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1), а також 188 мкл (1,08 ммоль)
М,М-діїзопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 84 мг (0,16 ммоль, 74 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1.21 хв.; т/2-:523/524/525 (МАН) ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 |млн.чД-1,51-2,08 (м, 4Н), 2,74 (шс, 0,3Н), 2,83 (шд, 0,7Н), 2,90-3,08 (м, 2,3Н), 3,24 (шс, 0,7Н), 3,44 (шд, 0,7Н) 3,66 (шд, 0,ЗН), 3,76 (с, 2,3Н), 3,82-3,90 (м, 1,4Н), 4,43 (шс, 0,ЗН), 4,62-4,74 (м, 2Н), 6,90 (д, 0,7Н), 6,94-7,06 (м, 1,3Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,58- 7,67 (м, 1Н), 7,85 (д, 0,7Н), 7,95 (д, 0,ЗН), 7,97-8,05 (м, 1Н), 8,16-8,27 (м, 1Н), 8,44 (д, 0,ЗН), 8,46- 8,53 (м, 1Н), 8,65 (д, 0,7Н).
Приклад 26 (-)-(5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-(2.2.2|окт-2- ил)(б-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомер 1) ! ою усе кни ее
Не ней ої й
Вихідна суміш 1: 40 мг (0,26 ммоль) б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,7 мл ДМФ, змішували із 137 мг (0,36 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі.
Після цього додавали 111 мг (0,24 ммоль) дигідрохлориду 2-ПЦ2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіо-мер 1), а також 210 мкл (1,20 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Внаслідок пошкодження колонки під час очищення суміші одержали лише 16 мг (0,03 ммоль, 14 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,12 хв.; т/2-489/491 (МН).
І(оЧого--74,467 (с-0,295, метанол).
Вихідна суміш 2: 36 мг (0,24 ммоль) б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл ДМФ, змішували із 123 мг (0,32 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі.
Після цього додавали 100 мг (0,22 ммоль) дигідрохлориду 2-ПЦ2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіо-мер 1), а також 188 мкл (1.08 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 87 мг (0,18 ммоль, 82 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,14 хв.; т/2-489/491 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (млн.ч.|-1,50-2,07 (м, 4Н), 2,68-2,73 (м, 0.ЗН), 2,85-2,94 (м, 1,4Н), 2,99-3,09 (м, 1,3Н), 3,37 (дд, 0,7Н), 3,49 (дд, 0,3Н), 3,77 (с, 2,3Н), 3,81-3,89 (м, 1,4Н), 4,01 (шс, 0,7Н), 4,08 (шд, 0,ЗН), 4,42 (шс, 0,3Н), 4,57-4,76 (м, 2Н), 6,89 (д, 0,7Н), 6,94 (д, 0,ЗН), 6,96- 7,04 (м, 1Н), 7,21 (д, 0,7Н), 7,30-7,39 (м, 1,3Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,77-7,89 (м, 1Н), 7,97-8,04 (м, 1Н), 8,17-8,25 (м, 1Н), 8,43 (д, 0,ЗН), 8,47-8,53 (м, 1Н), 8,63 (д, 0,7Н).
Приклад 27 (5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З3-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-(2.2.2|окт-2- ил)(б-метоксипіридин-2-іл)метанон (рацемат) се: ко та ги а
Е фр киш бе емо сн, сх х о й о 79 мг (0,51 ммоль) 6б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 2,5 мл ДМФ, змішували із 266 мг (0,70 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-
Зо тетраметилуронію (НАТО) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 220 мг (0,47 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(6-ізопропіл-піридин-3-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (рацемат), а також 410 мкл (2,34 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 150 мг (0,30 ммоль, 65 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,18 хв.; т/2-497 (Ман).
Приклад 28 (3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанон (рацемат) ме Рош СН
Ме М - і ХУ ї "в м.
ЕК р:
Бе; ШИ ЯМИ рес х 88 мг (0,51 ммоль) 3-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 2,5 мл ДМФ, змішували із 266 мг (0,70 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-
тетраметилуронію (НАТІИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 220 мг (0,47 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (рацемат), а також 410 мкл (2,34 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод б). Одержали 147 мг (0,29 ммоль, 61 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,19 хв.; т/2-515 (МН).
Приклад 29 (7-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло-І3.3.11 нон-9- іл)(б-метоксипіридин-2-іл)уметанон й Те з Я й х. -
Же Зай 35 мг (0,23 ммоль) б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл ДМФ, змішували із 119 мг (0,31 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТІ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,21 ммоль) дигідрохлориду 7-/Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.Я|нонану, а також 150 мкл (0,84 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 71 мг (0,14 ммоль, 67 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 1): Ке0,72 хв.; т/2-504/506 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 (млн.ч.|1:2,56-2,69 (м, 2Н), 2,90 (шд, 1Н), 3,04 (шд, 1Н), 3,66- 3,78 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,21 (шс, 1Н), 4,46 (шс, 1Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,83 (дц, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,83 (д, 1Н).
Приклад 30 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло-І3.3.1|нон-9- іл)(3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)метанон «бе, вх у М і й а НЯ т х Ма
Ж чу
Зо Шо 39 мг (0,23 ммоль) 3-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл ДМФ, змішували із 119 мг (0,31 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТО) і перемішували ЗО хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,21 ммоль) дигідрохлориду 7-/(2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.Я|нонану, а також 146 мкл (0,84 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (обладнання: система У/аїег5 Ргер І С/М5 БЗувзієт; колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 мм х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил; профіль градієнта: 0-2 хв. 10 95 В, 2-2,2 хв. до 30 95 В,
2,2-1 хв. до 7095 В, 7-7,5 хв. до 9295 В, 7,5-9 хв. 9295 В; швидкість потоку: 65 мл/хв.; окрім цього постійно 5 мл/хв. 2 95 аміаку у воді; кімнатна температура; УФ-детектування: 200-400 нмі.
Таким чином одержали 77 мг (0,15 ммоль, 71 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): К-1,33 хв.; т/2-2:522/524 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 (млн.ч.)-2,47-2,62 (м, 2Н, частково перекритий сигналом від
ДМСО), 2,88 (шд, 1Н), 3,04 (шд, 1Н), 3,59-3,76 (м, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 3,88 (д, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,47 (ше, 1Н), 6,90-7,01 (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,82 (д, 1Н).
Приклад 31 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло-І3.3.1|нон-9- іл)|Їб-(циклобутилокси)піридин-2-іл|метанон ди ші ях й т іч шк єї зх щі -- яоятй і се АН ин 44 мг (0,23 ммоль) 6-(циклобутилокси)піридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл
ДМФ, змішували із 119 мг (0,31 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензо-триазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі.
Після цього додавали 100 мг (0,21 ммоль) дигідрохлориду 7-/Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1| нонану, а також 146 мкл (0,84 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (обладнання: система У/аїег5 Ргер І С/М5 БЗувзієт; колонка: ХВгідде С18 5 мкм, 100 мм х 30 мм; елюент А: вода, елюент В: ацетонітрил; профіль градієнта: 0-2 хв. 10 95 В, 2-2,2 хв. до 30 95 В, 2,2-1 хв. до 7095 В, 7-7,5 хв. до 9295 В, 7,5-9 хв. 9295 В; швидкість потоку: 65 мл/хв.; окрім цього постійно 5 мл/хв. 2 95 аміаку у воді; кімнатна температура; УФ-детектування: 200-400 нмі.
Таким чином одержали 79 мг (0,14 ммоль, 6995 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,60 хв.; т/2-:544/546 (МН).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 |(млн.ч.Д-1,45-1,61 (м, 1Н), 1,68-1,80 (м, 1Н), 1,93-2,10 (м, 2Н), 2,23-2,38 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 2,87 (шд, 1Н), 3,07 (шд, 1Н), 3,63-3,77 (м, ЗН), 3,87-4,01 (м,
ЗН), 4,14 (шс, 1Н), 4,46 (шс, 1Н), 4,98-5,09 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,31 (тд, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 8,84 (Д, 1Н).
Приклад 32 (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)у-З-окса- 7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)уметанон
Зерх Ше й Кене ї ди а ан ї ще:
43 мг (0,23 ммоль) 3-хлор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,4 мл ДМФ, змішували із 119 мг (0,31 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТІИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,21 ммоль) дигідрохлориду 7-/Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.Я|нонану, а також 182 мкл (1,05 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 86 мг (0,16 ммоль, 76 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,39 хв.; т/2-:538/539/540 (МААН)». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): 6 (млн.ч.|1-2,46-2,60 (м, 2Н, частково перекритий сигналом від
ДМСО), 2,86 (шд, 1Н), 3,04 (шд, 1Н), 3,34 (шс, 1Н), 3,59-3,76 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,88 (д, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,46 (шс, 1Н), 6,89-6,98 (м, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,81 (д, 1Н).
Приклад 33 (3-Щ2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1) окт-8- ил)(б-метоксипіридин-2-іл)уметанон а: к. С зи ті й
В ве Я
ЕН
39 мг (0,26 ммоль) б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл ДМФ, змішували із 134 мг (0,35 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТІ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 100 мг (0,23 ммоль) дигідрохлориду 3-Ц2-(5-хлорпіри-дин-2-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану, а також 200 мкл (1,17 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 93 мг (0,19 ммоль, 81 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,31 хв.; т/2-489/491 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 |(млн.ч.|-1,62-1,80 (м, 4Н), 2,40 (шд, 1Н), 2,46-2,69 (м, 2Н, частково перекритий сигналом від ДМСО), 2,76 (шд, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 4,44-4,64 (м, 4Н), 6,91 (д, 1Н), 7,02 (тд, 1Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н).
Аналогічно прикладу 21 і 33 із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані такі сполуки:
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (4-1 ААНА)-5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- Імлн.ч.1-1,48-2,00 (м, АН), 2,64 а|піридин-З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло-І2.2.2|окт-2- | (шс, 0,25Н), 2,71 (дд, 0,75Н), 2,81- ил)(б-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомеор |2,93 (м, 2Н), 3,38 (дд, 0,75Н), 3,47 г) (дд, 0,25Н), 3,70-3,78 (м, ЗН), 3,80 пон, ТУ (с, 0,75Н), 3,92 (шд, 0,25Н), 3,98 шо ВО (шс, 0,75Н), 4,21-4,32 (м, 2Н), 4,38 же нн (ше, 0,25Н), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,17 34 Нео шій (д, 0,75Н), 7,25-7,35 (м, 1,25Н), пеки и 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), п Я 7,75-7,92 (м, ЗН), 8,55-8,63 (м, ай 1Н). Іодогог-н46,132 (с-0,250, а метанол). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)-імідазо|1,2- РХ-МС (метод 1): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Н-0,73 хв.; т/2-488/490 (Манн). біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 2) і 6- Абсолютну конфігурацію метоксипіридин-2-карбонової кислоти визначали методом МСО- спектроскопії (див. приклад 21) (-)-(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- ілметил)-2,5-діазабіцикло|2.2.21окт-2-ил)(2- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО -05): 5 фторфеніл)метанон (енантіомер 1) мм) ота ве (м оБН) в вч Хе 2,90 (шс, 0,75Н), 3,01 (д, 0,25Н), нн М 3,27-3,36 (м, 0,75Н, частково й х перекритий сигналом від НО),
Я 3,42 (шд, 1Н), 3,76 (шд, 0,75Н), же З ї 4,17-4,32 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н),
ОО 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,20-7,39 (м, и АН), 7,42-7,63 (м, АН), 7,84 (д, й. т 0.5Н), 7,88 (д, 1,5Н), 8,54-8,63 (м,
Й 1н). із дигідрохлориду 2-Це-(4-хпорфеніл)-імідазо | ,2- (оДоео--29,872 (6-0 250, метанол). а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- РХ-МС (методі): біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 2- Ве0,75 хв.; т/2-475/477 (МЕН) фторбензойної кислоти " Й І ()-(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- о іліметилі-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(2- личе Гавлотум 4) 26. фторфеніл)метанон (енантіомер 2) 2 71 (м, ін) 2 742 88 (м і 25Н) се А; о 2,90 (ше, 0,75Н), 3,01 (д, 0,25Н), м ж м у М 3,27-3,36 (м, 0,75Н, частково
І перекритий сигналом від НгоО), ем 3,42 (шд, 1Н), 3,76 (шд, 0,75Н), 36 р ші 4,17-4,32 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н), пиши часи 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,20-7,39 (м,
ХК ей АН), 7,41-7,63 (м, 4Н), 7,83 (д,
І Но 0,5Н), 7,88 (д, 1,5Н), 8,54-8,63 (м, . . І нич 1н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)-імідазо|1,2- Ш о гл а|Іпіридин-З-іл|метил)-2,5-діаза- (дотяя Х-Ме (м яд біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 2) і 2- Ве-0,74 хв: ті 47БІТ (Ману фторбензойної кислоти ' Ш І
(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2- илу(циклопентил)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 птн, ЯК Імлн.ч.)-1,39-1,79 (м, 11Н), 1,81- но ач ше 1,95 (м, 1Н), 2,63-2,86 (м, 4Н), 3,18 виш шк (дд, 0,5Н), 3,36 (шд, 0,5Н), 3,54 як (шд, 0,5Н), 3,73 (шд, 0,5Н), 3,93 37 ее (шс, 0,5Н), 4,15-4,29 (м, 2,5Н),
У Б 6,97 (т, 1Н), 7,25-7,36 (м, 1Н), 7,53 чні (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), о 8,54-8,62 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 1); аІпіридин-З3-іл|метил)-2,5-діаза- Ае0,74 хв.; т/2-449/451 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і циклопентанкарбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2- илу(циклопентил)метанон (енантіомер 2) "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 с ЛИ Імлн.ч.)-1,38-1,78 (м, 11Н), 1,80- щи Лич 1,95 (м, 1Н), 2,64-2,86 (м, 4Н), 3,18 мн (дд, 0,5Н), 3,36 (шд, 0,5Н), 3,54 щу (шд, 0,5Н), 3,73 (шд, 0,5Н), 3,93 38 г (шс, 0,5Н), 4,16-4,30 (м, 2,5Н), пе ще 6,97 (т, 1Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,53
Кон (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), м іх 8,53-8,62 (м, 1Н).
Я : й спін РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- Ш І г й аІпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Вео0,75 хв.; т/2-449/451 (М.Н). біцикло/2.2.2|октану (енантіомер 2) і циклопентанкарбонової кислоти (-)-(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо| 1 2-а|піридин-3- , ілметил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3- млн (00 мл дме 5 метоксифеніл)метанон (енантіомер 1) 1.98 (м 2 25Н), 2 68 (шд 1н) 2 81 т ножа Хе (шд, 1Н), 2,88 (шс, 0,75Н), 2,92 си (шд, 0,25Н), 3,17 (шд, 0,25Н), 3,37 цк 3 (шд, 0,75Н), 3,53 (шс, 0,75Н), 3,62 пред и (шд, 0,25Н), 3,67-3,82 (м, 3,75Н), 39 р я і 4,19-4,32 (м, 2,25Н), 6,80-6,87 (м,
Є Ще в 1,5Н), 6,91-7,06 (м, 2,5Н), 7,26- ще й 7,4О (м, 2Н), 7,46-7,64 (м, ЗН), т В 7,83-7,92 (м, 2Н), 8,56-8,63 (м, із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | 012). Годо? --36,157 (с-0,260, б а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- РХ-МС (метод 1у: іцикло(|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- Ш й с І і метоксибензойної кислоти Нео,75 хв.; т/2-487/489 (МЕН.
()-(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо| 1,2-а|піридин-3- Ін. су. іл)метилу-2,5-діазабіцикло(2.2.2|окт-2-ил)(3- імлн Я св вт то. метоксифеніл)метанон (енантіомер 2) 1,97 (м, 2,25Н), 2,68 (шд, 1Н), 2,81 я шо У м (шд, 1Н), 2,88 (шс, 0,75Н), 2,92
АТАКИ (шд, 0,25Н), 3,17 (шд, 0,25Н), 3,37 ваш Ши (шд, 0,75Н), 3,53 (шс, 0,75Н), 3,62
Му ож (шд, 0,25Н), 3,68-3,82 (м, 3,75Н), ї я 4,20-4,32 (м, 2,25Н), 6,80-6,87 (м, я це 1,5Н), 6,92-7,06 (м, 2,5Н), 7,26-
Коднни 7,39 (м, 2Н), 7,47-7,63 (м, ЗН),
Шк Кк 7,84-7,92 (м, 2Н), 8,56-8,64 (м, із дигідрохлориду 2-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- 0018). Годо? 3,737 (с-0.250, а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- метанол). біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 2) і 3- Й РХ-МО (метод 1): й метоксибензойної кислоти Нео,75 хв.; т/25487/489 (МЕНУ". (2-хлор-5-фторфеніл)(5-Ц2-(4-хлорфеніл)- імідазо(1,2-а|Іпіридин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.2)окт-2-ил)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): 5 о рих 7 Ц, Ов): т Ши М (млн.ч.1-1,46-1,99 (м, 4Н), 2,56- я У 3,01 (м, 3,6Н), 3,14 (шс, 0,4Н), 3,23
М (шс, 0,4Н), 3,41 (шт, 0,6Н), 3,77
Е ше (шт, 0,6Н), 4,17-4,33 (м, 2Н), 4,39 ді м З 4 (шс, 0,4Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,14-
РИ МО 7,38 (м, ЗН), 7,46-7,64 (м, 4Н), а Я 7,77-1,93 (м, 2Н), 8,53-8,64 (м,
З в 1Н). - Й ше РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-П1,2- | де-0,79 хв.; т/2-509/511 (МаН)». а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло/2.2.2|октану (енантіомер 1) і 2-хлор-5- фторбензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2- ! ил)у(циклогексил)метанон (енантіомер 1) млючн о тзвм 5 ноз ЧУ деку ше ' ' б ша чи Ли 1,78 (м, 8Н), 1,79-1,94 (м, 1Н), й А хи Щі 2,23-2,45 (м, 1Нн), 2,61 -2,84 (м, х у Шо ЗН), 3,16 (дд, 0,6Н), 3,27-3,39 (м, р м 0,4Н, частково перекритий 42 - З з сигналом від НО), 3,51 (д, 0,6Н), й Що мо - 3,72 (д, 0,4Н), 3,89 (шс, 0,6Н),
Кон 4,15-4,29 (м, 2,4Н), 6,97 (т, 1Н), - 5 7,31 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- 77 ох Ме (метод іден). . аипіридин-З-іл|метилу2,5-діаза: Ві-0,77 хв.; т/2-463/465 (МЕН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і циклогексанкарбонової кислоти
(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2- ил)(циклобутил)метанон (енантіомер 1) ач ШИ шк "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6
ІЙ х рані р Імлн.ч.Д|-1,41-1,55 (м, 1Н), 1,56- ба За 2,18 (м, 9Н), 2,64-2,83 (м, ЗН), : 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,48-3,60 (м, 43 я 1Н), 3,63 (шс, 0,6Н), 4,15-4,28 (м, р КА 2,4Н), 6,97 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н),
Кк вання 7,53 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,81-7,90 м (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н).
М РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | В-0,69 хв.; т/2-435/437 (МаН)». а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і циклобутанкарбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(2- метоксифеніл)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -96): 5 дебет ту Імлн.ч.Д)-1,45-1,67 (м, 2,2Н), 1,69- й Й ро Зно 1,95 (м, 1,8Н), 2,46-2,84 (м, ЗН, вн частково перекритий сигналом від
З ДМСО), 2,90 (шс, 1Н), 3,18 (шс, й й О,8Н), 3,28-3,47 (м, 1Н, частково 44 я м щ перекритий сигналом від НО), і У 3,58 (шс, 1,2Н), 3,74 (шс, 1,8Н),
Кт 4,17-4,30 (м, 2Н), 4,33-4,39 (м,
М о 0,2Н), 6,86-7,14 (м, 4Н), 7,26-7,41 на (м, 2Н), 7,47-7,63 (м, ЗН), 7,79- ! ДН 2. 7,94 (м, 2Н). із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(|1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Ве1,33 хв.; т/2-487/489 (МаН)». біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 2- метоксибензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)у(5-фтор- 2-метоксифеніл)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 ав р Імлн.ч.Д|-1,47-1,97 (м, 4Н), 2,69 ще М шкі ра (шд, 1Н), 2,77-2,92 (м, 2Н), 3,03 вам й (шд, 0,25Н), 3,34-3,48 (м, 1,75Н), є й 3,68-3,80 (м, 3,75Н), 4,17-4,30 (м,
К кі 2Н), 4,38 (шс, 0,25Н), 6,80-6,91 (м, ву, М. ї- 1Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), 7,13-7,25
Модне Шо (м, 1Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,46-
У ї 7,57 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), ке й 7,81-7,92 (м, 2Н), 8,54-8,63 (м, із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Ве1,41 хв.; т/2-:505/507 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 5-фтор-2- метоксибензойної кислоти
(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(2- метилфеніл)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -96): 5 а: дет Імлн.ч.Д|-1,46-1,97 (м, 4Н), 2,00-
ПТУ У а 2,22 (м, ЗН), 2,56-2,69 (м, 1,5Н), си дж 2,73-2,80 (м, 0,5Н), 2,86 (шт,
Х 0,5Н), 2,94 (шс, 0,75Н), 3,12-3,27 ра (м, 1Н), 3,40 (д, 0,75Н), 3,80 (шд, 16 жк 0 0,75Н), 4,16-4,30 (м, 2Н), 4,40 (ше,
В ї а 0,25Н), 6,91-7,02 (м, 1,3Н), 7,09- если 7,36 (м, 4,7Н), 7,46-7,63 (м, ЗН), х, а 7,79-7,91 (м, 2Н), 8,52-8,62 (м, ще 1н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а)піридин-З-іл|метил)-2,5-діаза- Ве1,40 хв.; т/2:471/473 (МН) ». біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 2- метилбензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)у(5-фтор- 2-метилфеніл)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 п Оу Імлн.ч.Д-1,48-1,96 (м, 4Н), 1,97-
К В й ра 2,20 (м, ЗН), 2,57-2,69 (м, 1,4Н), й Не ШУ 2,74-3,01 (м, 2Н), 3,13-3,29 (м, є й 1Н), 3,40 (дд, 0,7Н), 3,78 (шд, 47 ій -ї О,6Н), 4,16-4,31 (м, 2Н), 4,39 (шс, па ця 0.ЗН), 6,90-7,17 (м, ЗН), 7,21-7,35 х бен о (м, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,56-
Ши 7,63 (м, 1Н), 7,81-7,92 (м, 2Н), те 8,53-8,63 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Ве1,45 хв.; т/2-489/491 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 5-фтор-2- метилбензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-ил)|(3- (трифторметокси)феніл|метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5
МО де Імлн.ч.Д-1,46-1,99 (м, 4Н), 2,63- о ж- СУ 2,72 (м, 1Н), 2,84 (шд, 1Н), 2,87- вн є МИ 2,97 (м, 1Н), 3,18 (шд, 0,ЗН), 3,39 ко, | (дд, 0,7Н), 3,47 (шс, 0,7Н), 3,63 48 те Кей (шд, 0,3Н), 3,74 (шд, 0,7Н), 4,20- р гі 3 4,35 (м, 2,3Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), ї А я 7,26-7,37 (м, 2,4Н), 7,40-7,63 (м,
Я те 5,6Н), 7,83-7,92 (м, 2Н), 8,56-8,64 о (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(|1,2- РХ-МС (метод 4): а|піридин-З-іл)метил)-2,5-діаза- Ве-2,09 хв.; т/2-541/543 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- (трифторметокси)бензойної кислоти
(З-хлорфеніл)(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2- ил)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 тв РА Імлн.ч.1-1,48-1,98 (м, АН), 2,62- іх М. ТИ 2,70 (м, 1Н), 2,83 (шд, 1Н), 2,87-
З З о 2,95 (м, 1Н), 3,17 (шд, 0,ЗН), 3,38 т шонй (дд, 0,7Н), 3,49 (шс, 0,7Н), 3,65 49 і. я що (шд, 0,ЗН), 3,73 (шд, 0,7Н), 4,19-
ТАКЕ 4,32 (м, 2,3Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), ан й Й 7,22-1,63 (м, 8Н), 7,84-7,92 (м,
Шо З 2Н), 8,56-8,64 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 4): а|піридин-3-іл|метилі-2,5-діаза- Ве2,00 хВ.; т/2-491/493 (МаеН)». біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- хлорбензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-ил)|(3- (трифторметил)феніл|метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае): 5 ве яТту й Імлн.ч.1-1,47-1,99 (м, 4Н), 2,63- б ж ИШЕчИ я 2,71 (м, 1Н), 2,80-2,99 (м, 2Н), 3,19
М 3 ши (шд, 0,ЗН), 3,41 (д, 0,7Н), 3,47 (шс,
Ка як я 0,7Н), 3,63 (шд, 0,ЗН), 3,75 (шд, 5О ще -- 0,7Н), 4,19-4,36 (м, 2,3Н), 6,92- я 7,03 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), и 7,А5-7,73 (м, 5Н), 7,76-7,92 (м,
Шо У АН), 8,56-8,65 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-/1,2- РХ-МО (метод 4): а|піридин-3-ілметилі-2,5-діаза- Віе-2,05 ХВ. птп/2-:525/527 (Ман). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- (трифторметил)бензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(піридин- 2-іл)уметанон (енантіомер 1) а ши "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 і и де рено Імлн.ч.Д|-1,47-1,99 (м, 4Н), 2,68(дд, а Уж 1Н), 2,81-2,94 (м, 2Н), 3,34-3.45
З (м, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,87 (шс, ві М 0.75Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), 4,39 (шс, ех хі 0,25Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,26-7,35 іш чн (м, 1Н)У, 7,41-7,66 (м, 5Н), 7,81- - 7,97 (м, ЗН), 8,50-8,64 (м, 2Н).
Не РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- | НеО,64 хв.; т/2-458/460 (МН). а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло/2.2.2|октану (енантіомер 1) і піридин-2- карбонової кислоти бо
(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил3(1-метил- 1Н-імідазол-2-іл)уметанон (енантіомер!1) пра ен "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 лу У Імлн.ч.1-1,48-1,98 (м, 4Н), 2,64- і Я 2,93 (м, ЗН), 3,36 (дд, 1Н), 3,66- 7 і Що 3,81 (м, 3,75Н), 4,09 (д, 0,25Н), що 4,19-4,31 (м, 2Н), 4,38 (шс, 0,25Н), 52 й - 4,74 (шс, 0,75Н), 6,87-7,02 (м, 2Н), г чай 7,23-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,56 (м, ке 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,82-7,92 (м, 2Н), ін. З 8,60 (д, 1Н). із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-/1,2- | ді-0 61 Як Мо (мето 63 (мену а|Іпіридин-З-іл|метил)-2,5-діаза- ' 7 І біцикло/2.2.2|октану (енантіомер 1) і 1-метил-1Н- імідазоІ-2-карбонової кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіциклої(2.2.2|окт-2-ил)(3- "ННЯМР (400 Мгц ДМСО-ов): 5 метилфеніл)метанон (енантіомер 1) Д(млн.ч.1-1,45-1,98 (м, АН), 2,30 (с, ке ЕК 2Н), 2,35 (с, 1Н), 2,62-2,69 (м, 1Н), і. В ТА, о та 2,75-2,84 (м, 1Н), 2,86-2,94 (м, ваш шо 1Н), 3,16 (шд, 0,ЗН), 3,37 (шд, на с 0,7Н), 3,52 (шд, 0,7Н), 3,62 (шд, 53 ще в О,ЗН), 3,74 (шд, 0,7Н), 4,20-4,32 є Шу ще (м, 2,3Н), 6,92-7,13 (м, 2,4Н), 7,18-
Ко де І 7,36 (м, 3,6Н), 7,46-7,64 (м, ЗН),
Щ т 7,83-7,92 (м, 2Н), 8.56-8,63 (м, із дигідрохлориду 2-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-|/1,2- 1н). а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- РХ-МС (метод 2): біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 1) і З3- Ве-1,41 хв.; т/2-471/473 (МЕН). метилбензойної кислоти (5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3- етоксифеніл)метанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 по, я Імлн.чДе1,22-1,38 (м, ЗН), 1,44- 0» ри ни 1,96 (м, 4Н), 2,62-2,97 (м, ЗН), 3,16 не бу Бе (шд, 0,3Н), 3,36 (шд, 0,7Н), 3,52
Й і к І: (шс, 0,7Н), 3,63 (шд, 0,ЗН), 3,73
БА х Кай (шд, 0,7Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 4,17- я 1 4,32 (м, 2,3Н), 6,77-6,85 (м, 1,4Н), й Х б 6,91-7,03 (м, 2,6Н), 7,23-7,38 (м,
ЕЕ Ще 2Н), 7,46-7,63 (м, ЗН), 7,82-7,92 го. (м, 2Н), 8,55-8,64 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- АВе1,43 хв.; т/2-:501/503 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- етоксибензойної кислоти
(5-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(піридин- 4-ілуметанон (енантіомер 1) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 5 не, шту Імлн.ч.Д21,47-1,99 (м, 4Н), 2,61-
ДИ дини ШИН 2,70 (м, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,91 м: о (шс, 1Н), 3,14 (шд, 0,ЗН), 3,36-3,46 і (м, 1,4Н), 3,58 (шд, 0,3Н), 3,74 55 рай (шд, 0,7Н), 4,18-4,36 (м, 2,3Н),
Ух ще 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,25 (м, 2,5Н), їв ХМ Я 7,38-7,44 (м, 0,5Н), 7,47-7,63 (м,
Ж Шк ЗН), 7,81-7,91 (м, 2Н), 8,55-8,64
Кк (м, 2,5Н), 8,65-8,70 (м, 0.5Н). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- АВе1,06 хв.; т/2-458/460 (МН). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) та ізонікотинової кислоти (-(2-фторфеніл)(5-(2-(4- 1 . ізопропілфеніл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-З-іл|метил)- пт оо т5е зач 2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-ил)метанон (млн.ч.)21,20-1,30 (м, БА), 1,49- : 1,99 (м, 4Н), 2,65-2,73 (м, 1Н), (енантіомер 1) «н 2,76-2,88 (м, 1,25Н), 2,88-3,06 (м,
В р хШ іч З 2Н), 3,27-3,36 (м, 0,75Н, частково и С І перекритий сигналом від НО), у ше З3,39-3,49 (м, 1Н), 3,77 (шд, 0,75Н),
Бв й й 4,22 (с, 0,5Н), 4,26 (с, 1,5Н), 4,40 лах 11 (шс, 0,25Н), 6,91-7,00 (м, 1Н),
М АК 7,18-7,39 (м, 6Н), 7,41-7,53 (м, ме аку 1Н)У, 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,73 (д,
І: о 0,5Н), 7,76 (д, 1,5Н), 8,52-8,61 (м, . . . . . 1н). із дигідрохлориду 2-|Ц2-(4-ізопропілфеніл)- б імідазо(1,2-аІпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- (одоб?--27,077 (с-0,250, метанол). біцикло(|2.2.2)октану (енантіомер 1) і 2- РХ-МС (методі): фторбензойної кислоти Не0,81 хв.; т/2-483 (МЕН. (4)(2-фторфенілу(5-(Це-(4- . ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|метилу- "Н-яМР (100 Мгц, ДМСО ов): 5 2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-ил)метанон (млн.ч.1-1,20-1,30 (м, 6Н), 1,48- ' (енантіомер 2) 1,97 (м, 4Н), 2,63-2,74 (м, 1Н), км сш сн. 2,75-2,88 (м, 1,25Н), 2,89-3,05 (м, и М В ДН 2Н), 3,25-3,36 (м, 0,75Н, частково п ли - ;
Б уд перекритий сигналом від НгО), т і Ше 3,38-3,51 (м, 1Н), 3,77 (шд, 0,75Н), 57 я 4,22 (с, 0,5Н), 4,26 (с, 1,5Н), 4,40 вл г (шс, 0,25Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), «і о 7,17-7 40 (м, 6Н), 7,40-7,53 (м, шкі 1Н)У, 7,54-7,61 (м, 1Н), 7,73 (д, у о 0,5Н), 7,76 (д, 1,5Н), 8,51-8,61 (м, . . . . . 1Н). із дигідрохлориду 2-|Ц2-(4-ізопропілфеніл)- й б імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Годин обо (050265, метанол), біцикло|2.2.2)октану (енантіомер 2) і 2- Ве? 0? й метом, Мен , фторбензойної кислоти ї-2,02 хв.; т/г5483 (МЕН.
(-)-(5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|-піридин- | | ,
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3- млн 201 ЗО мн) ат. метоксифеніл)метанон (енантіомер 7» 1,69 (м, 1,758), 1,71-1,98 (м, роти, У А 2,25Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 2,82 (шд,
ТА А 1Н), 2,88-3,01 (м, 2Н), 3,17 (шд,
Зв ож ше 0,25Н), 3,37 (шд, 0,75Н), 3,54 (шс,
На шо 0,75Н), 3,64 (шд, 0,25Н), 3,70-3,82 58 у А (м, 3,75Н), 4,22 (с, 0,5Н), 4,26 (с, ан що 1,5Н), 4,31 (шс, 0,25Н), 6,80-6,87 одн (м, 1,5Н), 6,90-7,06 (м, 2,5Н), 7,24- й іє 7,39 (м, 4Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), із дигідрохлориду 2-(2-(4-ізопропілфеніл)- ТУ ТВо (м, 2Н), 8,53-8,62 (м, тн) імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- (оЦо7--27,50 (с-0,280, метанол). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 3- о ОРЖ-МС (методі): , метоксибензойної кислоти Нег0,81 хв.; т/г5495 (МЕН. (4)-(5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо| 1 2-а|-піридин- "ННЯМР (400 МГЦ, ДМСО-ов): 5
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3- (млн.ч.1-1,19-1,30 (м, 6Н), 1,47- метоксифеніл)метанон (енантіомер 2) 1,69 (м, 1,75Н), 1,71-1,98 (м, се: КЕН 2,25Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 2,82 (шд, в НИ, 1Н), 2,87-3,02 (м, 2Н), 3,17 (шд, ваш Ши Мміз 0,25Н), 3,37 (шд, 0,75Н), 3,54 (шс, ех рака 0,75Н), 3,64 (шд, 0,25Н), 3,69-3,82 59 м і (м, 3,75Н), 4,22 (с, 0,5Н), 4,26 (с, а М 1,5Н), 4,31 (шс, 0,25Н), 6,80-6,87 іще (м, 1,5Н), 6,89-7,05 (м, 2,5Н), 7,23-
Щі я 7,39 (м, 4Н), 7,53-7,61 (м, 1Н), : : : : : 7,71-7,82 (м, 2Н), 8,53-8,62 (м, ІН із дигідрохлориду 2-Це-(4-ізопропілфеніл)- у ха 792 шк 275 баню імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- в , (с-0, , ) біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 2) і 3- РХ-МС (метод 4): метоксибензойної кислоти Не-2,02 хв.; т/2-495 (МЕН). (-)-(5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|-піридин-
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 ач ях сн, Імлн.ч.Д-1,24(д, 6Н), 1,49-2,00 (м, он АН), 2,67-2,78 (м, 1Н), 2,84-3,01
Зашейн 00 сш 0 бн. | (м, ЗН), 3.39 (дд, 0,75Н), 3,46 (д, ну 3 1 0,25Н), 3,71-3,78 (м, ЗН), 3,82 (с,
Ше ра й 0,75Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 4,21-4,31 о у 1 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н), 6,85-7,00
АС я (м, 2Н), 7,17 (д, 0,75Н), 7,24-7,38 -юсЯ і (м, 3,25Н), 7,58 (д, 1Н), 7.70-7,86 (енантіомер - (м, ЗН), 8,54-8,61 (м, 1Н) 1) І(оЧо2о--32,982 (с-0,285, метанол). із дигідрохлориду 2-Ц2-(4-ізопропілфеніл)- РХ-МС (метод 2): імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Віе-1,34 хв.; т/2-496 (Ма-Н)». біцикло(|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 6- метоксипіридин-2-карбонової кислоти
()-(5-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|-піридин-
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(6- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 метоксипіридин-2-іл)уметанон (енантіомер 2) (млн.ч.1-1,24(д, вн), 1,49-2,01 (м, се: як да 4Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,84-3,01
Б КИТА, (м, ЗН), 3,39 (дд, 0,75Н), 3,46 (д, в: шо ше: 0,25Н), 3,71-3,78 (м, ЗН), 3,82 (с,
Набегу - я 0,75Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 4,22-4,31 61 г се (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н), 6,85-7,00
Є тк ей (м, 2Н), 7,17 (д, 0,75Н), 7,23-7,38
В ан Щі (м, 3,25Н), 7,58 (д, 1Н), 7,70-7,85 у (м, ЗН), 8,54-8,61 (м, 1Н). із дигідрохлориду 2-(2-(4-ізопропілфеніл)- ГодргожчЗв,23" (0:0.265, метанол). імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5- -д РЖ-МС (метод 4); , діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіомер 2) і 6- Не2,02 хв.; т/д-496 (МЕН. метоксипіридин-2-карбонової кислоти
Циклопентил(5-|Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-З-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|окт-2-| .. о ил)метанон (енантіомер 1) імлн чі овід НІ лава то (м се ЛЕ че 11Н), 1,80-1,96 (м, 1Н), 2,64-2,86 чи Лич (м, 4Н), 2,88-3,01 (м, 1Н), 3,19 (дд, виш! шо ех О,5Н), 3,27-3,38 (м, 0,5Н, частково
ЩА перекритий сигналом від НгоО), 62 як "я 3,55 (шд, 0,5Н), 3,73 (шд, 0,5Н), їх в 3,94 (шс, 0,5Н), 4,17-4,30 (м, с шин Щі 2,5Н), 6,95 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н),
М с 7,34 (д, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,71- із дигідрохлориду 2-|Ц2-(4-ізопропілфеніл)- шк д метод З 1 Р). імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Ві-1,44 хв. т/х-457 (Ману біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і ' 7 І циклопентанкарбонової кислоти
Циклопентил(5-|Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл)метил)-2,5-діаза-біцикло|2.2.2|окт-2-| «НЯМ рР (400 МГц, ДМСО- св): 5 ил)метанон (енантіомер 2). Імлн.ч Де ,25(д, вн), 1,38-1,80 (м, с у жи 11Н), 1,80-1,96 (м, 1Н), 2,64-2,86 й в. ЧИ ЖК (м, 4Н), 2,88-3,01 (м, 1Н), 3,19 (дд, м 0 СН» 0,5Н), 3,27-3,38 (м, 0,5Н, частково щ й перекритий сигналом від НО), 63 зі Що 3,55 (шд, 0,5Н), 3,73 (шд, 0,5Н), вх ї ї- 3,94 (шс, 0,5Н), 4,17-4,30 (м,
Кон тю 2,5Н), 6,95 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), й У 7,34 (д, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,70- із дигідрохлориду 2-(2-(4-ізопропілфеніл)- 7,19 (м, 2Н), 8,56 (д, 1Н). імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- РХ-Ме (метод 4): біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 2) і Ві-2,10 хв.; т/2-457 (МЕН). циклопентанкарбонової кислоти
(-)-(5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|-піридин-| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(2- | (млн.ч.1-1,49-1,93 (м, 3,3Н), 1,94- фторфеніл)метанон (енантіомер 1) 2,07 (м, 0,7Н), 2,65-2,73 (м, 0,ЗН),
ЧИ р 2,87 (шд, 0,7Н), 2,91-3,09 (м,
Ой тс 2.ЗН), 3,36 (шс, 0,7Н), 3,43 (дд, за ря 0,7Н), 3,73 (шд, 0,ЗН), 3,85 (шд,
Я 0,7Н), 4,43 (шс, 0,ЗН), 4,53-4,75 64 АТ (м, 2Н), 6,94-7,05 (м, 1Н), 7,21- сх ій Те 7,40 (м, 3,7Н), 7,41-7,57 (м, 1,3Н), х ра 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,94-8,05 (м,
Шк х 1Н), 8,19 (д, 0,3Н), 8,22 (д, 0,7Н),
КО 8,41 (д, 0,3Н), 8,45-8,52 (м, 1Н), із дигідрохлориду 2-(2-(5-хлорпіридин-2 -іл)- 8,66 (д, 0,7Н). (оЦого--55,552 імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- (с-0,270, метанол). біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1) і 2- РХ-МС (метод 2): фторбензойної кислоти Ве1,13 хв.; т/2-476/478 (Ма-Н)». (4)-(5-((2-(5-хлорпіридин-2-іл)-імідазо|1,2- ЕЯМе 00 м Мо а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза-біцикло(2.2.2|окт-2- (млн.ч.)51,50-2,07 (м, 4Н), 2,68- ил)(б-метоксипіридин-2-іл)-метанон (енантіомер 2) 2,12 (м, 0,3Н), 2,8572,95 (м, 1,4Н), що р 3,00-3,09 (м, 1,3Н), 3,37 (дд, 0,7Н), й т й оез 3,49 (дд, 0,ЗН), 3,77 (с, 2,3Н), 3,81-
Я й І 3,89 (м, 1,4Н), 4,01 (ше, 0,7Н), 4,08 7 х (шд, 0,ЗН), 4,42 (шс, 0,3Н), 4,57-
На -- 4,76 (м, 2Н), 6,89 (д, 0,7Н), 6,94 (д, 65 м - й О,ЗН), 6,96-7,04 (м, 1Н), 7,21 (д, ке шо ще 0,7Н), 7,31-7,39 (м, 1,3Н), 7,57- п 7,85 (м, 1Н), 7,77-7,89 (м, 1Н), тя І 7,97-8,04 (м, 1Н), 8,17-8,25 (м, із дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)- 19), Шк зу меч (м, імідазо|(1,2-а|-піридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- 20-- вия біцикло(2.2.2|октану (енантіомер 2) і 6- Гео Мом метоксипіридин-2-карбонової кислоти В-116 хв.от/г-489/491 (МеН)». (5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло/|2.2.2окт-2-ил)-(З-фтор- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б б-метоксипіридин-2-іл)метанон (енантіомер 2) Імлн.ч.Д|-1,53-2,08 (м, 4Н), 2,76 зе ШИ сни (шс, 0,ЗН), 2,87 (дд, 0,7Н), 2,91- і І Бл рен 3,09 (м, 2Н), 3,15 (шд, 0,ЗН), 3,42 дн Мо (дд, 0,7Н), 3,50 (шс, 0,7Н), 3,72- ки Е: 3,89 (м, 4Н), 4,42 (шс, 0,3Н), 4,58- 3 я 4,76 (м, 2Н), 6,93 (дд, 0,7 Н), 6,96- о іє ї-й 7,04 (м, 1,3Н), 7,31-7,39 (м, 1Н),
Ж ши 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,76 (т, 0,7Н),
КУ 7,84 (т, 0,ЗН), 7,96-8,04 (м, 1Н),
ОО 8,16-8,25 (м, 1Н), 8,44-8,52 (м, із дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)- 1,3Н), 8,65 (д, 0,7Н). РХ-МС імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- (метод 2): ЕЧ-1,13 хв.; біцикло|2.2.2|октану (енантіомер 2) і 3-фтор-6- т/2-507/509 (МА-Н)». метоксипіридин-2-карбонової кислоти
(З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(5- , хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|метил)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО дв): 6 2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанон с бЗн) ВЗ дд о тн 5 (енавтомер 2) дея 3,08 (м, 2,3Н), 3,24 (ше, 0,7Н), 3,44
ПОТУ Усе (шд, 0,7Н), 3,66 (шд, 0,3Н), 3,76 (с вх се 2,3Н), 3,82-3,90 (м, 1,4Н), 4,43 що і (шс, 0,ЗН), 4,62-4,74 (м, 2Н), 6,90 67 а й й (д, 0,7Н), 6,93-7,06 (м, 1,3Н), 7,30- рН Н 7,39 (м, 1Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,85 ши шо (д, 0,7Н), 7,95 (д, 0,ЗН), 7,97-8,05 еще (м, 1Н), 8,16-8,27 (м, 1Н), 8,44 (д, у. Не 0,ЗН), 8,46-8,53 (м, 1Н), 8,65 (д, із дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)- РХ-МС (метод 2у; імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- Ве1.21 хв. т/7-523/524/525 біцикло/2.2.2|октану (енантіомер 2) і З3-хлор-6- ' (мену метоксипіридин-2-карбонової кислоти " (2-фторфеніл)(5-1Ц2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло2.2.2|окт-2-ил)метанон (рацемат)
Е ши и МИ аа
Кн Ше хе єн 4 їх «АТ РХ-МС (метод 2): ху М її Віе-1,19 хв.; т/2-484 (МАН). і у і а Хо
У
Е М із дигідрохлориду 2-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діаза- біцикло/2.2.2|октану (рацемат) і 2-фторбензойної кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)-(2- фФторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, г тр М Ш хе млн.ч.): 2,45 (шд, 1Н), 2,57 (шд, щи М ОНИ 1ТН, частково перекритий маш 7 сигналом від ДМСО), 2,86 (шд, я 1Н), 3,00 (шд, 1Н), 3,39 (шс, 1Н), шк 3,59 (шд, 1Н), 3,70 (шт, 2Н), 3,86 щи В (д, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,49 (ше, 1Н),
ВК ша й Й 6,93 (тд, 1Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), м я 7,А1-7,55 (м, 4Н), 7,59 (д, 1Н), 7,96
З (д, 2Н), 8,82 (д, 1Н), г РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | 79-73 хв; т/хта91л93 (МЕН. а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану і 2-фторбензойної кислоти
(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)-(3- метоксифеніл)метанон ач ЯТХ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, ! Со Уа млн.ч.): 2,46-2,57 (м, 1Н,
Хей зай перекритий сигналом від ДМСО), і 2,61 (шд, 1Н), 2,83 (шд, 1Н), 2,96
Ше (шд, 1Н), 3,56-3,75 (м, 4Н), 3,77 (с, 70 і с щ ЗН), 3,84 (д, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,41 г с-е М, и (ше, 1Нн), 6,88-7,06 (м, 4Нн), 7,30 (т, ша І! 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 р І (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,83 (Д, 1Н), ши РХ-МС (метод 1): ек ке Вео,74 хв.; т/2-503/505 (МАН). із дигідрохлориду 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану і З-метоксибензойної кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)- (циклопентил)метанон
АК р "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 6,
КОРУ о млн.ч.): 1,43-1,81 (м, 8Н), 2,40 и нео (шд, 1Н), 2,45-2,57 (м, 1Н,
І частково перекритий сигналом від
Я ДМСО), 2,83-2,96 (м, ЗН), 3,51 71 | й М (шд, 1Н), 3,60 (шд, 1Н), 3,76 (дд, до КМ 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 4,05 (шс, ше ї 1Н)У, 4,34 (шс, 1Н), 6,93 (тд, 1Н),
Кл 7,30 (ддд, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,60 чи (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,82 (д, 1Н), із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфенілдїмідазо-12- | яе-0,74 хв. т/2-4651467 (МеНУ.. а|Іпіридин-3-ілметил)-3-окса-7,9-діаза- ! ! біциклоЇ3.3.1|нонану і циклопентанкарбонової кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)(3- (трифторметокси)феніл|метанон біт ях "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
Пон й млн.ч.): 2,47-2,58 (м, 1Н, частково вн перекритий сигналом від ДМСО), 2,64 (шд, 1Н), 2,83 (шд, 1Н), 2,96 се (шд, 1Н), 3,53 (шс, 1Н), 3,63-3,77 72 ! й Кк (м, ЗН), 3,84 (д, 1Н), 3,95 (с, 2Н), тр КОМ 4,42 (ше, 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 7,30
СК ї (дд, 1Н), 7,40-7,55 (м, 5Н), 7,56- ех ек. 7,64 (м, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,82 (д, оц 1н),
М РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 7-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-П1,2- | Ве1,60 хв.; т/2-557/559 (МН). а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1Інонан- і 3-(трифторметокси)- бензойної кислоти
(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- Ін. Й іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)(2- млн. плов вн оо ізопропілфеніл)уметанон (шд, ОН), 2,46-2,59 (м, 1 Н, са ЖТУ Щ частково перекритий сигналом від с вх я Шо ДМСО), 2,62 (шд, 0,5Н), 2,77-2,89 маш т (м, 1Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,25- я 3,35 (м, 1Н, частково перекритий я сигналом від НО), 3,44 (шд, 73 Кей ОА ки 0,5Н), 3,61-3,76 (м, 2,5Н), 3,78- а ни ШК 3,88 (м, 1Н), 3,88-4,01 (м, 2Н), 4,52
Хе ТОН (шс, 1Н), 6,94 (тд, 1Н), 7,15-7,26 « Щи (м, 2Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,35-7,45
Ви (м, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,60 (д, 1Н), із дигідрохлориду 7-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-І1,2- | 793 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,76 (д, а|-піридин-З3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- ХМ меду, біцикло|8.З.ТІнонану І зїзопропілоензойної Ве-1,60 хв.: т/г-515/517 (МН). (д-хлор-5-метоксифеніл)(7-(Ц2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3- окса-7,9-діазабіциклоїЇ3.3.1| нон-9-ілуметанон "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- сів, 5, с: Уж млн.ч.): 2,47-2,80 (м, 1,5Н, - ка чи ше частково перекритий сигналом від во 7 ДМСО), 2,65 (шд, 0,5Н), 2,77-2,92 - (м, 1Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,26 пи (шд, 1Н), 3,62-3,98 (м, 9Н), 4,46 74 че Кк (шс, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,01 (д, 2Н), п м 7,30 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,52 (д, тя жк 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 8,82 ши: (т, 1н),
Я шк РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | / Н1,44 хв.; т/27537/538/539 а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- (МеНу". біцикло/3.3.1|нонану і 2-хлор-5-метоксибензойної кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)(5- фтор-2-метоксифеніл)метанон й ЧИ Хе "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, бодай Хо млн.ч.): 2,38-2,60 (м, 2Н, частково ї перекритий сигналом від ДМСО), ш- 2,75-2,89 (м, 1Н), 2,89-3,04 (м,
Що , 1Н), 3,26 (шс, 1Н), 3,47-3,97 (м, 75 ша: ше ОН), 4,44 (шс, 1Н), 6,94 (т, 1Н), шня х Син, 7,05-7,18 (м, 2Н), 7,23 (й, 1Н), 7,30
Ка ШИ (т, 1НУ, 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н),
НИ: 7,96 (д, 2Н), 8,82 (Д, 1Н), в РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | 71395 хв.; т/27521/523 (МЖНУ. а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану їі 5-фтор-2-метоксибензойної кислоти
(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)(3- ізопропілфеніл)уметанон ж лини ШИНШ я "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
За че млн.ч.): 1,19 (д, 6Н), 2,47-2,57 (м,
І 1Н, перекритий сигналом від ш-е ДМСО), 2,63 (шд, 1Н), 2,80-3,00 7 к (м, ЗН), 3,55-3,75 (м, 4Н), 3,84 76 ще а (шд, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,42 (ше,
Шин і 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 7,20-7,39 (м, з сн 5Н), 7,52 (д, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,98
Ж зни (д, 2Н), 8,83 (д, 1Н),
ШИ РХ-МС (метод 2):
Ве-1,62 ХВ. пт/2-515/517 (Ман). із дигідрохлориду 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану і З-ізопропілбензойної кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)-
І6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл|-метанон са я Ту д "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, сш ач млн.ч.): 2,58-2,69 (м, 2Н), 2,87 маш 7 (шд, 1Н), 3,07 (шд, 1Н), 3,66-3,76 цк (м, ЗН), 3,87-4,00 (м, ЗН), 4,16 (шс,
У 1Н), 4,47 (шс, 1Н), 4,92 (к, 2Н), 77 Аа Ще 6,92 (тд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,30 о й (ддд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,51 (д,
Ям 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,91-8,01 (м, ЗН),
КО оч 8,84 (д, 1Н), щи на: й РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Не1,60 хв.; т/2-572/574 (МН). а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біцикло|3.3.1|нонану і 6-(2,2,2-трифторетокси)- піридин-2-карбонової кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)- (тетрагірофуран-З-ілуметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в, 5, еслья ТУ що млн.ч.): 1,73-2,16 (м, 4Н), 2,42 (шт, їх йо АК я 1Н)У, 2,46-2,59 (м, 1Н, частково в м перекритий сигналом від ДМСО), я 2,91 (шд, 2Н), 3,47-3,58 (м, 1Н), век 3,64 (шд, 1Н), 3,68-3,82 (м, 4Н), 78 а 3,84-3,96 (м, 2Н), 4,09 (ше, 1Н), пеня 4,28 (шс, 1Н), 4,60 (тд, 1Н), 6,93 р (тд, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,51 (дд, є ї 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), ве 8,82 (Д, 1Н), із дигідрохлориду 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(|1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- Нет1,13 хв.; т/2-467/469 (МАН). біцикло|3.3.1|нонану і тетрагідрофуран-3- карбонової кислоти
(З-хлорфеніл)(7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|- піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза-біциклої3.3.11 нон-9-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, ан: ул млн.ч.): 2,46-2,58 (м, 1Н, частково ! ій рин перекритий сигналом від ДМСО), рн ее 2,63 (д, 1Н), 2,83 (шд, 1Н), 2,96 3 (шд, 1Н), 3,56 (шс, 1Н), 3,62-3,76 ший (м, ЗН), 3,84 (д, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 79 ЩІ щ 4,41 (шс, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,30 (т, до Же 1Н)У, 7,39 (д, 1Н), 7,45-7,56 (м, 5Н),
Ше м 7,60 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,83 (д,
Мая 1н),
Ан РХ-МС (метод 2): и Ве1,54 хв.; т/7-507/508/509 із дигідрохлориду 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- (МАН). а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза-
ІЗ.3.1|Інонану і З-хлообензойної кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)-(6- (трифторметокси)піридин-2-іл|метанон ле: ЕЛ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв, 5, їх Ж Я А млн.ч.): 2,56-2,64 (м, 2Н), 2,88 ваш шо (шд, 1Н), 3,03 (шд, 1Н), 3,64-3,79 щ- (м, ЗН), 3,88 (д, 1Н), 3,93 (с, 2Н), шк 4,01 (ше, 1Н), 4,46 (шс, 1Н), 6,93 а де (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), ето 7,51 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,73 (д, ре 1Н), 7,97 (д, 2Н), 8,18 (т, 1Н), 8,81 фо (д, 1Н),
ЩО РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 7-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Не1,47 хв.; т/2-558/560 (МЕН) ". а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану і б-"'(трифторметокси)- піридин-2-карбонової кислоти (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло(|3.3.1|нон-9-іл)-(6- метокси-З-метилпіридин-2-іл)метанон "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-св, 5 кое Ще Плани 7 Ц, -а6, о, т мч, Хе млн.ч.): 2,21 (с, ЗН), 2,46-2,61 (м, ей тій 2Н, частково перекритий ї сигналом від ДМСО), 2,86 (шШд, - 1Н), 3,03 (шд, 1Н), 3,38 (шс, 1Н), 8 | й м 3,57-3,74 (м, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,87 др р (д, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,48 (ше, 1Н), пе ї 6,79 (д, 1Н), 6,93 (тд, 1Н), 7,30 (т,
Нр кн. 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,64
М ра 7 (д, 1Нн), 7,97 (д, 2Н), 8,81 (д, 1Нн),
І І Я ШИ ЇС-М5 ((метод 1): із дигідрохлориду 7-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-/ ,2- Ве0,75 хв.; т/2-:518/520 (МН) ». а|піридин-3-іл|Іметил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонан- і б-метокси-3-метил-піридин- 2-карбонової кислоти
(8-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)(2- фторфеніл)метанон. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-в, 5, ще ше у х щі млн.ч.): 1,33-1,60 (м, 2Н), 1,78- че лу 1,97 (м, 2Н), 2,79 (шд, 1Н), 2,99 маш ж (шд, 1Н), 3,05 (шс, 1Н), 3,12 (шд, й 1Н), 3,21 (шс, 1Н), 3,93-4,05 (м, 82 я 2Н), 4,16 (шд, 1Н), 6,99 (т, 1Н), р 5 С: 7,25 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,46 (к, х ря рий 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,80 -ня (д, 2Н), 8,67 (д, 1Н), і, че РХ-МС (методі): із дигідрохлориду 8-(2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- | Н0,80 хв.; т/2-519/521 (МН). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти (8-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-З-ил)-(6- метоксипіридин-2-іл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, сти В, ту млн.ч.): 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,62- : ши: І 1,71 (м, 1Н), 1,79-1,98 (м, 2Н), 2,81 ери Ко дв (д, 1Н), 3,05 (шс, 1Н), 3,11 (шд, не 3 1Н), 3,23 (шс, 1Н), 3,39 (шд, 1Н), 83 те -еЖ 3,80 (с, ЗН), 3,93-4,07 (м, 2Н), 4,13 бен КА (шд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), щі ке ВСУ 7,09 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,60 (д, ес 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,81
Ге: (д, 2Н), 8,68 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 2): а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- Ве1,41 хв.; т/2-:532/534 (МН). біциклоЇ3.2.1|октану і б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (8-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-З-ил)-(3- метоксифеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, оч у ях млн.ч.): 1,33-1,47 (м, 1Н), 1,49- й г рай ой 1,63 (м, 1Н), 1,77-1,95 (м, 2Н), 2,77 и (шд, 1Н), 3,05 (ше, 1Н), 3,16 (ше, во і ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,98 (ше, 2Н), 84 Ше я 4,16 (шд, 1Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), у М: 6,92-7,02 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м,
А ої 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,80 ек (д, 2Н), 8,66 (д, 1Н), в РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 8-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- | Ве1,46 хв.; т/2-531/533 (М--Н)». а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і З-метоксибензойної кислоти
(8-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-3- ил)(циклопентил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, наб ой р млн.ч.): 1,29-1,39 (м, 1Н), 1,39-
ПК не ШИ 1,92 (м, 11), 2,44-2,61 (м, 1Н, б Зак частково перекритий сигналом від
І ДМСО), 2,78-2,90 (м, 1Н), 3,01 85 «е (шд, 1Н), 3,08 (шс, 1Н), 3,13 (шс, рен, ее: 1Н), 3,58 (шд, 1Н), 3,95 (шд, 1Н),
К рання 4,01 (с, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 7,32 (т,
Б 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,82 о (д, 2Н), 8,66 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 2): а|піридин-З-іл|метил)-З,8-діаза- Ве-1,48 хв.; т/2-493/495 (Ма-Н)». біциклоЇ3.2.1|октану і циклопентанкарбонової кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-З-ил)- (циклопентил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, мн в, ду млн.ч.): 1,31-1,38 (м, 1Н), 1,41- і Код Хн-с 1,68 (м, 8Н), 1,69-1,78 (м, 1Н), ай Я 1,78-1,89 (м, 2Н), 2,57 (шд, 1Н), 4 2,80-2,88 (м, 1Н), 3,01 (шд, 1Н), й 3,08 (шс, 1Н), 3,13 (шс, 1Н), 3,58 рен чи (шд, 1Н), 3,95 (шд, 1Н), 4,01 (с, прин 2Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), ок 7,53 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,87 (д, й 2Н), 8,66 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 1): а|піридин-З-іл|метил)-3,8-діаза- Ве0,80 хв.; т/2-449/451 (МН). біциклоЇ3.2.1|октану і циклопентанкарбонової кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.Токт-З-ил)-(2- фторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, в дх млн.ч.): 1,38-1,49 (м, 1Н), 1,50- ни 1,59 (м, 1Н), 1,77-1,95 (м, 2Н), 2,79 в ШУ (шд, 1Н), 2,99 (шд, 1Н), 3,05 (шс, х 1Н), 3,12 (шд, 1Н), 3,21 (шд, 87 р-н 1Н),4,00 (к, 2Н), 4,15 (шд, 1Н), жо КО 6,99 (тд, 1Н), 7,25 (шт, 2Н), 7,32
ТАМ (ддд, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,53 (д, ша 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 8,66 їх о (д, 1Н), шо й шо РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 8-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- Ве-0,78 хв.; т/2-475/477 (Мен). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти
(8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)(5-фтор- 2-метилфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, су р млн.ч.): 1,27-1,41 (м, 0,5Н), 1,41-
М 1,86 (м, 1,5Н), 1,77-1,97 (м, 2Н), ее Хі 2,04 (ше, 1,5Н), 2,21 (ше, 1,5Н),
М 2,79 (шд, 1Н), 2,87 (шс, 1Н), 3,02 й ем (шс, 1,5Н), 3,09-3,19 (м, 0,5Н), 88 ре Н ке 3 3,22 (шс, 1Н), 3,92-4,07 (м, 2Н), і і Ле 4,14 (шд, 1Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), й Шк 7,10 (тд, 1Н), 7,20-7,37 (м, 2Н), м Го: 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,86 (д, вищ Ше с. 2Н), 8,65 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-П1,2- РХ-МС (метод 1): а|піридин-З-іл|метилу-3,8-діаза- Ве0,85 хв.; т/2-:489/491 (МаН)». біцикло/3.2.1|октану і 2-метил-5-фторбензойної кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1| окт-3-ил)(5-фтор-2- метоксифеніл)метанон 'Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-б, 5 те Ху млн.ч.): 1,32-1,43 (м, 0,5Н), ії ТУ я 1,53(шд, 1Н), 1,60-1,70 (м, 0,5Н), и МЕ 1,74-1,95 (м, 2Н), 2,75 (шд, 1Н), й І 2,82-2,94 (м, 1Н), 2,95-3,08 (м, ій еВ 2Н), 3,20 (шс, 1Н), 3,70 (шс, 1,6Н), шк і 3,77 (шс, 1,4Н), 3,93-4,02 (м, 2Н),
Є ту МО 4,05 (шд, 0,5Н), 4,12 (шд, 0,5Н), ни ШИ 6,93-7,11 (м, ЗН), 7,13-7,24 (м,
Шк ра 1Н), 7,32 (шт, 1Н), 7,53 (д, 2Н), г 5 7,60 (д, 1Н), 7,81-7,90 (м, 2Н), 8,65 нас (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-Г1,2- | ду-д 81 Як повів (Ману. а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біцикло/3.2.Т|октану і 2-метокси-5-фторбензойної кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)(2- метилфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, сяк и дк, млн.ч.): 1,28-1,42 (м, 0,5Н), 1,42- г шва ся 1,65 (м, 1,5Н), 1,76-1,97 (м, 2Н), и шкі 2,08 (ше, 1,5Н), 2,24 (шс, 1,5Н),
А 2,78 (шд, 1Н), 2,88 (шд, 1Н), 2,96- ае 3,15 (м, 2Н), 3,22 (шс, 1Н), 3,92- - о 3 4,07 (м, 2Н), 4,17 (шд, 1Н), 6,99 (т,
ОМ 1Н), 7,02-7,29 (м, 4Н), 7,32 (т, 1Н),
Я це 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,85 (д, їн. о 2Н), 8,65 (д, 1Н),
І І У ши РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 8-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Де-0,82 хв.; т/2-471/473 (МН)». а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-метилбензойної кислоти
(8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-З-ил)(2- і метоксифеніл)метанон млн ро ут в се ШО (шт, 1Н), 1,61-1,72 (м, 0,5Н), 1,73- и М у І 1,95 (м, 2Н), 2,69-2,80 (м, 1Н),
Шо у що 2,82-3,08 (м, ЗН), 3,19 (шс, 1Н), ям 3,71 (с, 1,7Н), 3,78 (с, 1,3Н), 3,92- 91 яко г ш 4,05 (м, 2Н), 4,08 (шд, 0,5Н), 4,18
СИ і (шд, 0,5Н), 6,89-7,08 (м, 3,5Н),
Пк шк 7,18 (шд, 0,5Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), х а 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,80-7,90 п (м, 2Н), 8,65 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-/1,2- | ді-0 78 Як Мо (метри в. (Мену а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- ' 7 І біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-метоксибензойної кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-З-ил)-(6- метоксипіридин-2-іл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, м ові, р млн.ч.): 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,62-
І. е рин ри 1,71 (м, 1Н), 1,79-1,97 (м, 2Н), 2,81 бант й (шд, 1Н), 3,05 (шс, 1Н), 3,11 (шд,
Мой І: 1Н), 3,23 (шс, 1Н), 3,39 (шд, 1Н), до 7 х я 3,80 (с, ЗН), 3,96-4,06 (м, 2Н), 4,13 ре ШИ. (шд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), в А АЯ-Я 7,09 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,53 (д,
Са 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,87 (о (д, 2Н), 8,68 (д, 1Н), із дигідрохлориду 8-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 1): а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- Ае0,75 хв.; т/2-488/490 (МН). біциклоЇ3.2.1|октану і б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-З-ил)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5 (циклогексил)метанон млн.ч.): 1,04-1,41 (м, ОН), 1,42- пото, У що 1,55 (м, 2Н), 1,55-1,72 (м, 4Н), и еле 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, ї ши 1Н), 2,48-2,58 (шд, 1Н, частково поь перекритий сигналом від ДМСО), 93 - Ко Щі 3,03 (шд, 1Н), 3,10 (шд, 2Н), 3,55
ОЗ ше (шд, 1Н), 3,94 (шд, 1Н), 4,01 (с, па Я 2Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), т в 7,53 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,87 (д, із дигідрохлориду 8-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- 2Н), 8,66 (д, 1Н), а|піридин-З3-іл|метил)-3,8-діаза- Й РХ-Мо (метод 1): біциклої/3.2.1|октану і циклогексанкарбонової Не-0,81 хв.; т/2-463/465 (МЕН). кислоти
(2-фторфеніл)(8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-метил)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цокт-3- ил)метанон ц "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, мото, С не млн.ч.): 1,24 (д, 6Н), 1,36-1,61 (м, шо м. й ЖАХ Щ 2Н), 1,76-1,97 (м, 2Н), 2,80 (шд, в и сн, 1Н), 2,87-3,04 (м, 2Н), 3,05-3,18
Я (м, 2Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), 3,93- 94 я 4,06 (м, 2Н), 4,16 (шд, 1Н), 6,97 га я (тд, 1Н), 7,20-7,39 (м, 6Н), 7,42- ши 7,51 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,73 (д, ш- ШК 2н), 866 (д, 1Н), ко РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 8-(2-(4-ізопропілфеніл)- Ве-1,46 хв.; т/2-483 (МН). імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти (8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-З-ил)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, ож чиї а ша млн.ч.): 1,24 (д, 6Н), 1,50-1,60 (м, ій он ку 1Н), 1,63-1,72 (м, 1Н), 1,79-1,97 ди Мою Хей хо і (м, 2Н), 2,81 (шд, 1Н), 2,87-3,00 й ї а (м, 1Н), 3,06-3,15 (м, 2Н), 3,22-
Нео щ ше 3,28 (м, 1Н), 3,40 (шд, 1Н), 3,80 (с, 95 х КИ Що ЗН), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (шд, 1Н),
ЕМ у 6,95 (дд, 1Н), 6,97 (тд, 1Н), 7,09
Я и (дд, 1Н), 7,26-7,37 (м, ЗН), 7,34 (д, ще Що 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,78
З (д, 1Н), 8,67 (Д, 1Н), із дигідрохлориду 8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)- РХ-МС (метод 2): імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|метил)-3,8-діаза- Віе1,45 хв.; т/2-496 (МН). біциклоЇ3.2.1|октану і б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|окт-8- илу(циклопентил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, наб оре, р млн.ч.): 1,43-1,67 (м, 7Н), 1,67- і ц ру рин 1,80 (м, 5Н), 2,27 (шдд, 2Н), 2,55
З й ве (шд, 1Н, частково перекритий 3 сигналом від ДМСО), 2,61 (шд, ж й 1Н), 2,80-2,91 (м, 1Н), 3,92-4,04 ш-щЩо (м, 2Н), 4,29 (ше, 1Н), 4,42 (шд, ня 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), ши й 7,60 (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,87 (д, що: 2Н), 8,61 (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- РХ-МС (метод 1): а|піридин-3-іл|-метил)-3,8-діаза- Ае0,89 хв.; т/2-493/495 (МН). біциклоЇ3.2.1|октану і циклопентанкарбонової кислоти
(3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(2- фторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5,
ЧИ ях млн.ч.): 1,63-1,80 (м, 4Н), 2,26 й Іїй ро тод (шд, 1Н), 2,43 (шд, 1Н), 2,55 (шд, ве ДЯ 1Н, частково перекритий у сигналом від ДМСО), 2,66 (шд, 97 й й 1Н), 3,67 (шс, 1Н), 4,02 (с, 2Н), в С і 4,60 (шд, 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,24- в А я 7,34 (м, ЗН), 7,41-7,54 (м, 2Н), 7,60
С (д, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 1 о 8,60 (д, 1Н), й РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-(2-(4-бромфеніл)імідазо-|1,2- | Де-0,86 хв.; т/7-519/521 (М.Н). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біцикло!Ї3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти (3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1| окт-8-ил)(6- метоксипіридин-2-іл)метанон ее я "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, і у, Мини ри млн.ч.): 1,65-1,84 (м, 4Н), 2,46 ви МС (шд, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 2,73 (дд,
Ним З 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,04 (с, 2Н), 4,67 о Ка й (шд, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,99 (тд, рих ій о! 1Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), о 7,67 (д, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 7,87 (д,
Я те 2Н), 8,62 (д, 1Н),
В РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-(2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- | Не0,86 хв.; т/2-532/534 (МН). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1| окт-в-ил)-(3- метоксифеніл)метанон
ЧИ дну, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, и Я Хв млн.ч.): 1,64-1,79 (м, 4Н), 2,36- щи Мей 2,69 (м, 4Н, частково перекритий шк Й 5 сигналом від ДМСО), 3,78 (с, ЗН), пре р 3,94 (шс, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,56 уч в (шс, 1Н), 6,94-7,06 (м, 4Н), 7,27- с Ше М. ТК 7,39 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,67 (д, п 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,62 (д, 1Н), - у, РХ-МС (метод 1):
І І й 0, Вео,86 хв.; т/2-531/533 (МАН). із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо-(1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і З-метоксибензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(2- метилфеніл)метанон очи ту "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, г ГТ Денні ро млн.ч.): 1,62-1,80 (м, 4Н), 2,20- чн хай 2,29 (м, АН), 2,24 (с, ЗН) 2,43 (шд, 1Н), 2,53 (шд, 1Н), 2,66 (шд, 1Н), 100 Бл й 3,52 (шс, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,60 в С, ї (шс, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,19-7,33 (м, й ї Я 5Н) 7,54 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,92 ки (д, 2Н), 8,60 (д, 1Н), іще РХ-МС (метод 1): се Ве-0,83 хв.; т/2-471/473 (МАН). із дигідрохлориду 3-12-(4-хлорфеніл)імідазо-(|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-метилбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|окт-8-ил)- і (циклобутил)метанон Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, - В рн, млн.ч.): 1,51-1,79 (м, 5Н), 1,81- т шо р гі 1,96 (м, 1Н), 1,97-2,13 (м, ЗН), бий ший Й 2,17-2,30 (м, ЗН), 2,48-2,63 (м, 2Н, і частково перекритий сигналом від ря ДМСО), 3,21-3,34 (м, 1Н, частково 101 і перекритий сигналом від НО), ра в 3,92-4,03 (м, 2Н), 4,06 (шс, 1Н), хни 4,38 (шд, 1Н), 6,98 (тд, 1Н), 7,31
ЕК (ддд, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,60 (д, із дигідрохлориду 3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-(|1,2- тн), РхМе мед тн), а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- Ве-1,46 хв.; т/2-435/437 (МЕНУ біцикло!|3.2.1|октану і циклобутанкарбонової ' 7 І кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(2- фторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, чу дх млн.ч.): 1,63-1,79 (м, 4Н), 2,26 т Дн туегя (шд, 1Н), 2,43 (шд, 1Н), 2,46-2,59 ж (м, 1Н, частково перекритий х сигналом від ДМСО), 2,66 (шд, 102 Ма й 1Н), 3,66 (шс, 1Н), 4,03 (с, 2Н), сх ех у 4,60 (шс, 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,23- й М ок 7,35 (м, ЗН), 7,40-7,51 (м, 2Н) 7,54
Ка (д, 2Н), 7,60 (ДН), 7,92 (д, 2Н), їв 8,60 (д, 1Н), г РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Ве1,50 хв.; т/2-475/477 (МАН)». а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)у(5-фтор- о 2г-метоксифеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- вв, 5, сис рН млн.ч.): 1,61-1,77 (м, 4Н), 2,26
В. ТА я (шд, 1Н), 2,40 (шд, 1Н), 2,46-2,54 м У (м, 1Н, частково перекритий е й сигналом від ДМСО), 2,63 (шШд, ц ра; 1Н), 3,54 (шс, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 103 кс: ШО 4,01 (с, 2Н), 4,55 (шс, 1Н), 6,99
А й (тд, 1Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,22 я і (тд, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,54 (д, фо 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,59 ну щі ме н), Я із дигідрохлориду 3-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-,2- ме (метод 1); й аІпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- Вео,81 хв.; т/2-505/507 (МАН). біциклоїЇ3.2.1|октану і 5-фтор-2-метоксибензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(6- метоксипіридин-2-іл)уметанон яд ТУ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
М Я ро млн.ч.): 1,62-1,82 (м, 4Н), 2,45(шд, веж ко 1Н), 2,57-2,64 (м, 2Н), 2,73 (дд, наб 4 1Н), 3,78 (с, ЗН), 4,04 (с, 2Н), 4,67 104 й х рак (шд, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,99 (тд, «ем ї а 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), ши чн Я 7,54 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,82 (дд, о т 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,62 (д, 1Н), о РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Ве1,52 хв.; т/2-488/490 (М.-Н)». а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1) окт-8- илу(циклогексил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, оч К млн.ч.): 1,02-1,46 (м, 5Н), 1,50- й Й Дні ря 1,79 (м, 9Н), 2,25 (шдд, 2Н), 2,38- и СИ 2,48 (м, 1Н), 2,48-2,65 (м, 2Н, частково перекритий сигналом від 105 те К ДМСО), 3,93-4,06 (м, 2Н), 4,26 ра не (шс, 1Н), 4,41 (шд, 1Н), 6,99(тд, й КО 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,53 (д, 2Н),
Ко Ше 7,60 (д, 1Н), рик 2Н), 8,61 (д, із дигідрохлориду 3-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- Ве1,65 хв.; т/2-463/465 (МН). біциклоїЇ3.2.1|октану і циклогексанкарбонової кислоти
(2-хлор-5-фторфеніл)(3-Ц2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло|3.2.1|окт-8-илуметанон "Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-ав, 5, міт» у рак млн.ч.): 1,64-1,86 (м, 4Н), 2,34 й |. а рено (шд, 1Н), 2,44 (шд, 1Н), и зош 2,47-2,57 (м, 1Н, перекритий й Н сигналом від ДМСО), 2,64 (шд,
Е ей 1Н), 3,55 (шс, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 106 р Є х 4,58 (шс, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,27- фон 7,35 (м, 2Н), 7,36-7,49 (м, 1Н), м Шк 7,51-7,63 (м, 4Н), 7,91 (д, 2Н), 8,59 і В (д,1н), щі РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- Ве-1,61 хв.; т/2-509/510/511 а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- (Ме-Н)». біцикло!|3.2.1|октану і 2-хлор-5-фторбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(5-фтор- 2-метилфеніл)метанон -у ОМ дех "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
Й й Зннйй М млн.ч.): 1,64-1,81 (м, 4Н), 2,20 (с, вч дж ЗН), 2,29 (шд, 1Н), 2,44 (шд, 1Н), 2,54 (шд, 11-1), 2,63 (шд, 1Н), 3,54 й очец (шс, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,58 (шс, 107 йо КА ІН), 7,00 (тд, 1Н), 7,09-7,18 (м, бі де 2Н),7,27-7,34 (м, 2Н), 7,54 (д, 2Н), ме 7,60 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,60 (д, ее; 1Н), ши ще шо РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- Ве-0,84 хв.; т/2-489/491 (Ма-Н)». а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і 5-фтор-2-метилбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(3- метоксифеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, пт РЕ млн.ч.): 1,62-1,79 (м, 4Н), 2,35- щ Ой ле 2,69 (м, 4Н, частково перекритий ваш М сигналом від ДМСО), 3,78 (с, ЗН), 108 Ну ка 3,94 (шс, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,56 мч гав (шс, 1Н), 6,94-7,07 (м, 4Н), 7,26- кі Ж. й 7,38 (м, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,60 (д, хек 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,62 (д, 1Н),
Не РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | НеЕ1,51 хв.; т/2-487/489 (МН). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і З-метоксибензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(2- "НЯМР : - (400 МГц, ДМСО- ав, 5, метоксифеніп)метанон млн.ч.): 1,57-1,80 (м, 4Н), 2,17-
ГО рн ше 2,30 (м, 1Н), 2,39 (шд, 1Н), 2,43- ми І 2,57 (м, 1Н, частково перекритий і сигналом від ДМСО), 2,65 (шд,
М 1Н), 3,52 (шс, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 109 й С 4,01 (с, 2Н), 4,56 (шс, 1Н), 6,93- й ве ОК 7,02 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,17-7,26 ке (м, 1Н), 7,27-7,А41 (м, 2Н), 7,54 (д, у Не 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,59 ме (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-/1,2- | д-1 46 Як Мо (метр 3). (Мену а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- ' 7 І біциклоЇ3.2.Т|октану і 2-метоксибензойної кислоти (2-фторфеніл)(3-ЦТ2-(4-ізопропілфеніл)імідазо(|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіциклої3.2.11 окт-8- ил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, свя ту Же млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,66-1,80 (м, в. уже в ш АН), 2,27 (шд, 1Н), 2,42 (шд, в М ни и 1Н),2,58(шд, 1Н), 2,67 (шд, 1Н),
В; 2,88-3,01 (м, 1Н), 3,68 (шс, 1Н), 110 кл 4,02 (с, 2Н), 4,60 (шс, 1Н), 6,97 й зи (тд, 1Н), 7,24-7,32 (м, ЗН), 7,35 (д,
В А я ТЯ 2Н), 7,42-7,54 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), - 7,80 (д, 2Н), 8,58 (д, 1Н), кох РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-(2-(4-ізопропілфеніл)- Не-1,46 хв.; т/2-483 (МЕН). імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти (3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(2- і фторфеніл)метанон Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, сем ях млн.ч.): 1,61-1,77 (м, 4Н), 2,23 пи ше но (шд, 1Н), 2,39 (шд, 1Н), 2,57 (шд, вн смаку 1Н)У, 2,71 (дд, 1Н), 3,63 (шс, 1Н), ї 4,50 (с, 2Н), 4,57 (шс, 1Н), 7,01 144 ие (тд, 1Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,34 я С (ддд, 1Н), 7,42 (тд, 1Н), 7,45-7,52 ше я (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), ат 8,20 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,68 (д, во 1н), із дигідрохлориду 3-12-(5-хлорпіридин-2-іл)- Ве-1,47 Як иа атвщВ (Мен) імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- ' 7 І біциклоїЇ3.2.1|октану і 2-фторбензойної кислоти
(3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)-(3- метоксифеніл)метанон
І ям ше "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5, й в щі х І млн.ч.): 1,60-1,76 (м, 4Н), 2,28- в АТАКИ 2,А5 (м, 2Н), 2,55-2,76 (м, 2Н), 3,77 йо х 7 (с, ЗН), 3,91 (шс, 1Н), 4,51 (шс, 112 МНубоу ш-к ЗН), 6,95 дд, 1Н), 6,97-7,05 (м, у. 3 ЗН), 7,34 (т, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,99 « Шк М. зх (дд, 1Нн), 8,20 (д, 1Нн), 8,55 (д, 1Нн),
Ж дню 8,68 (д, 1Н), й іх РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-(Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)- Н1,45 хв.; т/г-488/490 (МЕНУ. імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і З-метоксибензойної кислоти (3-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1) окт-8- илуциклопентил)метанон ск ОВ рн "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
ГОРУ Мт млн.ч.): 1,43-1,78 (м, 12Н), 2,16-
Ми ший 2,28 (м, 2Н), 2,55-2,67 (м, 2Н), 2,83 і (квін, 1Н), 4,25 (шс, 1Н), 4,38 (шд, 113 «ТЯ 1Н), 4,42-4,52 (м, 2Н), 7,02 (тд, не 1Н), 7,35 (ддд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), і ранні 7,99 (дд, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,56 (д, ваш 1Н), 8,66 (д, 1Н),
І І я І І РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 3-12-(5-хлорпіридин-2-іл)- Ве-1,39 хв.; т/2-450/452 (Ма-Н)». імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октану і циклопентанкарбонової кислоти (З-хлорфеніл)(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|Іпіридин-3-іл| метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гепт- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав, 5, б-ил)метанон млн.ч.): 1,70 (д, 1Н), 2,47-2,60 (м,
НК ях 1Н, частково перекритий шини сигналом від ДМСО), 2,73 (шд, и ШІ 1Н), 2,79 (шд, 1Н), 3,25 (шд, 1Н), щі І 3,28-3,34 (м, 1Н, частково 114 З Ша й перекритий сигналом від НО), с хх і Н 4,20 (с, 2Н), 4,32 (ше, 1Н), 4,47 іч дя ше (шс, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), в 7,А1 (д, 1Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,59 . . ш не (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 8,44 (д, 1Н), із дигідрохлорид 3-(Ц2-(4-хлорфеніл)-імідазо|1,2- РХ-МС (метод 1) а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза- Ве0,82 хв.; т/2-477/479 біциклоїЇ3.1.1|гептан- і З-хлорбензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1) гепт-6- ілуутетрагідрофуран-2-іл)уметанон (рацемат) "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- ав, 5 аа р млн.ч.): 1,65-2,05 (м, 5Н), 2,29- и вч ши 2,А2 (м, 1Н), 2,70-2,93 (м, 3,5Н), маш У 3,01 (шд, 0,5Н), 3,61-3,75 (м, 2Н), й 4,13-4,22 (м, 3,5Н), 4,26 (дд, 0,5Н), 115 «у 7 4,41-4,50 (м, 1Н), 6,96 (тд, 1Н), їх кі 7,31 (т, 1Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,60 щи 7 (д, 1Н), 7,82-7,92 (м, 2Н), 8,51 (д, м У, 1н), . . й нич РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- Ш й г і аІпіридин-3-ілІметил)-3,6-діаза- Вео0,64 хв.; т/2-437/439 (МАН). біциклоїЇ3.1.1|гептану і тетрагідрофуран-2- карбонової кислоти (рацемат) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1) гепт-6- ил)(циклопентил)метанон мин): НЯ вом те В ва ШИ млн.ч.): 1,34-1,62 (м, ;1,65-
ОО ої 1,77 (м, 2Н), 2,27-2,36 (м, 1Н), бай аж 2,41-2,52 (м, 1Н, частково р: перекритий сигналом від ДМСО), 116 КИ 2,70-2,82 (м. ЗН), 2,97 (шд. 1Н), рн, п: 4,08-4,24 (м, ЗН), 4,29-4,37 (м,
У й 1Н), 6,96 (тд, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,52 я К (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), о. ці не 8,48 (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-Це-(4-хлорфеніл)імідазо-/ ,2- РХ-МС (методі): а|піридин-З-іл|метил)-3,6-діаза- Ве0,76 хв.; т/2-435/437 (МН). біциклоїЇ3.1.1|)гептану і циклопентанкарбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1) гепт-б-ил)(2- фторфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в, 5, ки лу щ млн.ч.): 1,82 (д, 1Н), 2,39-2,48 (м, че аю 2Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), м 7 3,14 (д, 1Н), 4,07 (шс, 1Н), 4,15- 117 и 4,27 (м, 2Н), 4,37 (шс, 1Н), 6,98 (т, лк -н 1НУ,7,15-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,39 щу (м, 2Н), 7,43-7,56 (м, ЗН), 7,60 (д, ан 1Н), 7,85 (д, 2Н), 8,49 (Д, 1Н),
У о РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Н-0,75 хв.; т/2-461/463 (МЕН) ". а|піридин-З-іл|метил)-3,б-діаза- біциклоїЇ3.1.1|гептану і 2-фторбензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.11 гепт-6-ил)- (циклогексигдметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
Бай п с Мом млн.ч.): 1,01-1,40 (м, 6Н), 1,52- о й х ше 1,67 (м, 4Н), 1,71 (д, 1Н), 1,95-2,06 в ши (м, 1Н), 2,28 (к, 1Н), 2,65 (шд, 1Н), ма 2,74-2,83 (м, 2Н), 2,91 (шд, 1Н), 118 й ЩЕ 4,09 (шс, 1Н), 4,12-4,25 (м, 2Н),
Кай Ще У. и 4,33 (шс, 1Н), 6,96 (тд, 1Н), 7,31
Кн (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н),
Шо їх 7,85 (д, 2Н), 8,48 (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-((2-(4-хлорфеніл)імідазо-/1,2- | ду-0,80 Як пс а49 5 (Мену. а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза- біциклоїЇ3.1.1|гептану і циклогексанкарбонової кислоти (2-хлор-5-фторфеніл)(3-2-(4- хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1| гепт-б-ил)уметанон
ЧИ ях "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 5,
М дн є млн.ч.): 1,92 (д, 1Н), 2,40-2,52 (м, ве Я 2Н, частково перекритий і сигналом від ДМСО), 2,74 (дд, й рай 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,09 (д, 1Н), 119 рн ге 3,99 (шс, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,41 с щу (шс, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,26-7,36 (м, де ЗН), 7,49-7,58 (м, ЗН), 7,60 (д, 1Н), ї З 7,88 (д, 2Н), 8,52 (Д.1Н),
М РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-1,2- | Ве-0,79 хв.; т/27-495/497 (МН). а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза- біцикло!|3.1.1|гептану і 2-хлор-5-фторбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1) гепт-6-ил)-|3- (трифторметокси)феніл|метанон "ННЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав, 5, се ЖЕ щ млн.ч.): 1,73 (д, 1Н), 2,47-2,60 (м, чи нич 2Н, частково перекритий маш с сигналом від ДМСО), 2,74 (шШд, зв дев 1Н), 2,82 (шд, 1Н), 3,26 (шд, 1Н), 120 ме КО 4,14-4,25 (м, 2Н), 4,35 (ше, 1Н), та кох ча 4,47 (шс, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,30 (т, ат 1Н)У, 7,41-7,61 (м, 7Н), 7,85 (д, 2Н),
В 8,46 (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-(2-(4-хлорфеніл)імідазо-|/1,2- РХ-МС (метод 1): а|піридин-3-іл|метил)-3,б-діаза- Аіе0,90 хв.; т/2-:527/529 (МН). біциклоїЇ3.1.1|гептану і 3- (трифторметокси)бензойної кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1) гепт-6- ил)(циклобутил)метанон са ЧИ "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в, 5, щі Кк ЛИ млн.ч.): 1,682-1,89 (м, 4Н), 1,91- маш 7 2,13 (м, ЗН), 2,31 (к, 1Н), 2,66 (ДД, ши 1Н)У, 2,70-2,81 (м, 2Н), 2,87-3,02 121 К. Й! (м, 2Н), 4,08-4,24 (м, 4Н), 6,95 (т, ет ви 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,60 коса (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 8,46 (д, 1Н), в РХ-МС (методі): із дигідрохлориду 3-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- | Н0,71 хв.; т/2-421/423 (МЕН. а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза- біциклоїЇ3.1.1|гептану і циклобутанкарбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гепт-б-ил)-(3- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, етоксифеніл)метанон млн.ч.): 1,30 (т, ЗН), 1,72 (д, 1Н), наб дит, 2,47-2,61 (м, 2Н, частково
Ан ри перекритий сигналом від ДМСО), ню Зеїнн Бе 2,73 (шд, 1Н), 2,81 (шд, 1Н), 3,27 ме й (шд, 1Н), 3,83-3,99 (дк, 2Н), 4,11- 122 5 я 4,23 (м, 2Н), 4,31 (шс, 1Н), 4,43 ее і Я (шс, 1Н), 6,91-7,02 (м, ЗН), 7,07 (д,
У ран 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 7,50 (д, 2Н), - х 7,58 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 8,49 (д, т 1н), із дигідрохлориду 3-2-(4-хлорфеніл)імідазо-|1,2- РХ-МС (метод 2): а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза- Ве1,56 хв.; т/2-487/489 (МН). біциклоїЇ3.1.1|)гептану і З-етоксибензойної кислоти
Циклопентил(3-1Ц2-(4-ізопропілфеніл)-імідазо|1,2- а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,6-діаза-біцикло|3.1.1) гепт- б-ил)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в, 5, мийте, Кк СН млн.ч.): 1,25 (д, 6Н), 1,35-1,63 (м,
Е пн у рі ТН), 1,66-1,79 (м, 2Н), 2,31 (к, 1Н), ма: ВИШНЯ 2,42-2,57 (м, 1Н, частково з перекритий сигналом від ДМСО), 123 рай 2,70-2,83 (м, ЗН), 2,87-3,01 (м,
М е--ї 2Н), 4,07-4,24 (м, ЗН), 4,34 (шс, и 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,33 и (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н),
Не 8,44 (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)- РХ-МС (метод 2): імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|метил)-3,6-діаза- Віе1,48 хв.; т/2-443 (МН). біциклоїЇ3.1.1|)гептану і циклопентанкарбонової кислоти одн Я 5 : т
НЕ ще хм С Н
З х в маше
139 мг (0,28 ммоль) рацемічного (5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(б-метоксипіридин-2-іл)уметанону (приклад 271) розділяли на енантіомери методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка: ММС
Сеїшовзе 50, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: н-гептан/зопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм; температура: 55 "С|:
Приклад 124 (енантіомер 1):
Вихід: 65 мг
Ве14.77 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее
Їколонка: Оаїсє! СНігаїрак 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв, б, млн.ч.): 1,28 (д, 6Н), 1,47-2,00 (м, 4Н), 2,74 (шд, 1Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,07 (дт, 1Н), 3,39 (шд, 0,7Н), 3,50 (шд, 0,3Н), 3,71-3,81 (м, ЗН), 3,84 (с, 0,7Н), 3,99 (шс, 1Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,3Н), 6,84-7,03 (м, 2Н), 7,17 (д, 0,7Н), 7,27-7,41 (м, 2,3Н), 7,62 (д, 1Н), 7,73-7,85 (м, 1Н), 8,09-8,18 (м, 1Н), 8,55-8,65 (м, 1Н), 8,88-8,98 (м, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ні-1,19 хв.; т/2-497 (Ман).
Приклад 125 (енантіомер 2):
Вихід: 66 мг
Ве19,54 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаграк 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв, б, млн.ч.): 1,28 (д, 6Н), 1,48-2,00 (м, 4Н), 2,74 (шд, 1Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 3,08 (дт, 1Н), 3,39 (шд, 0,7Н), 3,50 (шд, 0,ЗН), 3,71-3,81 (м, ЗН), 3,84 (с, 0,7Н), 4,00 (шс, 1Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,3Н), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,17 (д, 0,7Н), 7,27-7,42 (м, 2,3Н), 7,62 (д, 1Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 8,08-8,18 (м, 1Н), 8,56-8,65 (м, 1Н), 8,88-8,98 (м, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ні-1,19 хв.; т/2-497 (Ман).
Приклад 126 і приклад 127 (3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-
Зо іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанон (енантіомер 1 і 2) пбтоук х. т, ве Му чо че щі і: М. 134 мг (0,26 ммоль) рацемічного (3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)(5-Ц2-(6б-ізопропіл-піридин-3- іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанону (приклад 28) розділяли на енантіомери методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка: ММС
Сеїшовзе 50, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: н-гептан/зопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм; температура: 55 "СІ:
Приклад 126 (енантіомер 1):
Вихід: 60 мг
Ве15,10 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаграк 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 5, млн.ч.): 1,22-1,31 (м, 6Н), 1,50-1,99 (м, 4Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,77-2,87 (м, 1,3Н), 2,94 (шс, 0,7Н), 3,01-3,18 (м, 1,3Н), 3,39-3,51 (м, 1,4Н), 3,60 (шд, 0,3Н), 3,68- 3,85 (м, 3,7Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,40 (шс, 0,3Н), 6,87-7,03 (м, 2Н), 7,27-7,42 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,70-7,83 (м, 1Н), 8,07-8,18 (м, 1Н), 8,55-8,64 (м, 1Н), 8,86-8,98 (м, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке-1,22 хв.; т/2-515 (МАН).
Приклад 127 (енантіомер 2):
Вихід: 57 мг
Ве20,80 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаграк 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6, млн.ч.): 1,21-1,33 (м, 6Н), 1,50-1,99 (м, 4Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1,3Н), 2,94 (шс, 0,7Н), 3,01-3,18 (м, 1,3Н), 3,39-3,51 (м, 1,4Н), 3,60 (шд, 0,ЗН), 3,69- 3,86 (м, 3,7Н), 4,19-4,34 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,ЗН), 6,88-7,04 (м, 2Н), 7,27-7,А41 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,70-7,83 (м, 1Н), 8,07-8,18 (м, 1Н), 8,56-8,64 (м, 1Н), 8,87-8,98 (м, 1Н).
РХ-МС (метод 2): Ке1,22 хв.; т/2-515 (МН).
Енантіомерну сполуку із прикладу 126 (енантіомер 1) можна було одержати також альтернативним методом, як описано далі: 80 мг (0,47 ммоль) 3-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 2 мл ДМФ, змішували із 242 мг (0.64 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (НАТО) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Після цього додавали 200 мг (0,43 ммоль) дигідрохлориду 2-Ц2-(б-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло(|2.2.2|октану (енантіомер 1; приклад 32А) а також 370 мкл (2.12 ммоль) М,М-дізопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш методом препаративної ВЕРХ (метод 6) безпосередньо розділяли на компоненти. Одержали 126 мг (0.24 ммоль, 57 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
І(оЧого--92,167 (с-0.285, метанол).
РХ-МС (метод 2): Ке1,27 хв.; т/2-515 (МН).
Приклад 128 і приклад 129 (2-фторфеніл)(5-12-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-З3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.2|окт-2-ил)метанон (енантіомер 1 і 2)
Можу рн ОМ в ШИ ШИН й шк х
У На:
В
121 мг (0.25 ммоль) рацемічного (2-фторфеніл)(5-ПЦ2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)метанону (приклад 68) розділяли на
Зо енантіомери методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (колонка: УМО СеїЇчіозе 5С, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: н-гептан/зопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм; температура: 55 "СІ.
Приклад 128 (енантіомер 1):
Вихід: 57 мг
Ве14,26 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігазрак 1С, 5 мкм, 250 мм Х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5, млн.ч.): 1,24-1,32 (м, 6Н), 1,48-1,98 (м, 4Н), 2,65-2,89 (м, 2,3Н), 2,94 (шс, 0,7Н), 3,00-3,16 (м, 1,3Н), 3,28-3,36 (м, 0,7Н, частково перекритий сигналом від води), 3,39-3,50 (м, 1Н), 3,78 (шд, 0,7Н), 4,20-4,33 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,ЗН), 6,94-7,03 (м, 1Н), 7,19- 7,53 (м, 6Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 8,08-8,18 (м, 1Н), 8,55-8,64 (м, 1Н), 8,90 (д, 0,ЗН), 8,94 (д, 0,7Н).
РХ-МС (метод 1): Ке-0,68 хв.; т/2-484 (Ман).
Приклад 129 (енантіомер 2):
Вихід: 60 мг
Ве23,23 хв.; хімічна чистота » 99 95; » 99 95 ее колонка: Оаїсе! Спігаграк 1С, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 25:75-0,2 95 діетиламіну; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 55 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, 5, млн.ч.): 1,22-1,32 (м, 6Н), 1,52-1,97 (м, 4Н), 2,65-2,89 (м, 2,3Н), 2,94 (шс, 0,7Н), 3,01-3,14 (м, 1,3Н), 3,27-3,36 (м, 0,7Н, частково перекритий сигналом від води), 3,39-3,49 (м, 1Н), 3,78 (шд, 0,7Н), 4,21-4,33 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,ЗН), 6,93-7,04 (м, 1Н), 7,18- 7,53 (м, 6Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 8,08-8,18 (м, 1Н), 8,55-8,64 (м, 1Н), 8,90 (д, 0,ЗН), 8,94 (д, 0,7Н).
РХ-МС (метод 1): Еч-0,67 хв.; т/2-484 (МАННУ
Аналогічно прикладам 1-4 із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані такі сполуки:
Трет-бутил-7-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо(|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- і діазабіцикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилат Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-об6): 5 се М ден, Імлн.ч.|-1,39 (с, 9Н), 2,38 (шс,
От р Ходя 2Н), 2,85 (шд, 2Н), 3,49-3,59 (м,
За я 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,83 (шд, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 6,93 (тд, 1Н), 130 ше 7,33 (ддд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), її СН, 8,00 (дд, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,67 сот и ТЕО, (дд, 1Н), 8,83 (д, 1Н), осв, РХ-МС (метод 2): із 2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1 2-а|піридин-3- п МН карбальдегіду і трет-бутил-3-окса-7,9- І діазабіцикло/3.3.1|Інонан-9-карбоксилату
Трет-бутил-3-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З-іл)імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- карбоксилат
В Щ: ях ев. й т -ї р х
З Ше Й за сн ще РХ-МС (метод 2): 131 ка Ве-1,68 хв.; М5 (ЕБІров): щи т/2-462 МАН. із 2-(6-ізопропілпіридин-3-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- карбальдегіду і трет-бутил-3,8-діазабіцикло!|3.2.11 октан-3-карбоксилату
Трет-бутил-5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-
З-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2- карбоксилат (рацемат) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 5 бли М ях Імлн.ч.Д-1,13-1,25 (м, 1Н), 1,33-
ШЕ дн Жов 1,40 (м, 9Н), 1,50 (шд, 1Н), 1,66 ий Хі (шс, 2Н), 1,85 (шс, 1Н), 2,52- 3 2,55 (м, 4Н), 2,62-2,77 (м, ЗН), 132 «М 3,13 (шт, 1Н), 3,46-3,54 (м, 1Н), (Й І 3 4,17-4,25 (м, 2Н), 6,97 (т, 1Н), в Я 7,31 (т, 1Н), 7,58-7,69 (м, ЗН),
Нас те 7,74-7,83 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н), нах я. З РХ-МС (метод 5):
Ота Ве1,16 хв.; М5 (ЕБІров): із 2-(4-бромфеніл)імідазо(1,2-а|піридин-3- т/2-497 МАН. карбальдегіду і трет-бутил-2,5- діазабіцикло(|2.2.2|октан-2-карбоксилату (рацемат)
Приклад 133 і приклад 134
Трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З3-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.2|октан-2-карбоксилат (енантіомер 1 і 2)
рн: я-ко00шН.
Р т к Я І й
З й й ех М те М. їх. Я 4700 мг (10,38 ммоль) рацемічного трет-бутил-5-Ц2-(6-ізопропілпіридин-З3-іл)імідазо-(1,2- а|піридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октан-2-карбоксилату (приклад З) методом препаративної ВЕРХ на хіральній фазі розділяли на енантіомери (колонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 50:50--0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 15 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм; температура: 50 "Сі:
Приклад 133 (енантіомер 1):
Вихід: 2310 мг
Ве8,97 хв.; хімічна чистота » 99 90; » 99 95 ее
Їколонка: Юаїсе! СпПігаїрак ІБ, 5 мкм, 250 мм Х 4,6 мм; елюент: ізогексан/зопропанол 60:40--0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 40 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6, млн.ч.): 1,28 (д, 6Н), 1,36 (2с, 9Н), 1,43-1,56 (м, 1Н), 1,57-1,74 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 2,65-2,82 (м, ЗН), 3,01-3,19 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,81 (шд, 1Н), 4,17- 4,28 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 8,09-8,16 (м, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н),
РХ-МС (метод 2): К-1,44 хв.; т/2-462 (МН).
І(оЧого--8,897 (с-0,270, метанол).
Приклад 134 (енантіомер 2):
Вихід: 2110 мг
Ве7.28 хв.; хімічна чистота » 99 90; » 99 95 ее
Їколонка: ЮОаїсе! СНігаїрак ІБ, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; елюент: ізогексан/ізопропанол 60:40--0,2 95 діетиламін; швидкість потоку: 1 мл/хв.; температура: 40 "С; УФ-детектування: 235 нмі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав, 6, млн.ч.): 1,28 (д, 6Н), 1,36 (2с, 9Н), 1,43-1,56 (м, 1Н), 1,57-1,74 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 2,65-2,82 (м, ЗН), 3,01-3,19 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,81 (шд, 1Н), 4,17- 4,28 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 8,09-8,16 (м, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н),
Зо РХ-МС (метод 2): Кі-1,44 хв, ; т/27-462 (МаН)»,
ІоЧо-о--10,537 (с-:0,285, метанол).
Аналогічно прикладу 21 і 33 із вказаних у кожному випадку едуктів були одержані також такі сполуки:
(7-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)(6- (трифторметокси)піридин-2-іл|метанон сл ра я "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6
С. йо Я 00 Імлн.ч.1-2,87 (шд, 1Н), 3,07
Ше т М (шд, 1Н), 3,59-3,73 (м, ЗН), 3,84 р: (д, 1Н), 3,95 (шс, 1Н), 4,39-4,53 ш-М (м, ЗН), 6,94 (т, 1Н), 7,33 (т, 135 ії гу 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), ск У 7,71 (д, 1Н), 7,96-8,03 (м, 1Н),
Шо х ко. 8,11-8,24 (м, 2Н), 8,66 (д, 1Н), ре: М ке 8,82 (д, 1Н), ще РХ-МС (метод 2): в Ве1,36 хв.; МС (ЕБІров): із дигідрохлориду 7-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо- т/2-559 |МЕНГ.
П1,2-аІпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- біциклоЇ3.3.1|нонану і 6-(трифторметокси)піридин-2- карбонової кислоти (З-хлор-6-метоксипіридин-2-іл)(7-Ц2-(5-хлорпіридин- 2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3.3.1| нон-9-іл)уметанон і ен В днк Н-ЯМР (400 Муц, ДМСО- ав): 6 г шо мч р вч Імлн.ч.Д-3,57 (шт, 1Н), 3,67 (шт, ш- х ше 1Н), 3,74-3,85 (м, ЗН), 3,88 (с, п ї не ЗН), 3,92-4,02 (м, 2Н), 4,10 (шд, ща 1Н),4,25(щшд, 1Н), 4,82 (шс, 1Н), -й 4,93-5,10 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 136 рей Ка: 7,20 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,78 ок и (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,19-8,31 хх . (м, 2Н), 8,72 (д, 1Н), 8,90 (д, осв 1н),
М. не РХ-МС (метод 2): . . ри . . Ве1,21 хв.; МС (Е5Іров): із дигідрохлориду 7-1Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)- т/я-539 МЕНІ. імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діаза- біцикло|3.3.1|нонану і З-хлор-б-метоксипіридин-2- карбонової кислоти 5-ПЦ2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(б-метокси-
З-метилпіридин-2-іл)уметанон (енантіомер 1)
ЕМ М м Ж СХ оди -й і Хдй їх я. ко я РХ-МС (метод 2): 137 Ан 1 Ве1,49 хв.; МС (ЕЗіров): й У й т/2-519ІМ-АНІ. че із дигідрохлориду 3-(2,5-діазабіцикло(|2.2.2|окт-2- илметил)і-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|- піридину (енантіомер 1) і б-метокси-З-метилпіридин- 2-карбонової кислоти
5-ПЦ2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(б-метокси-3- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 метилпіридин-2-іл)метанон (енантіомер 1) (млн.ч.-1,50-1 97 (м 4Н),2 0о- с: о ОХ щ 2,11 (м, ЗН), 2,59-2,86 (м, й МХ пк й ше 2,3Н), 2,89-3,00 (м, 1Н), 3,23 ле ї 7 (шс, 0,7Н), 3,33-3,45 (м, 1Н),
Не в 3,66-3,82 (м, 3,75Н), 4,16-4,31 138 у «- (м, 2Н), 4,39 (м, 0,25Н), 6,71- я М М ме 6,80 (м, 1Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), щи ан 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,45-7,65 (м, - В АН), 7,79-7,91 (м, 2Н), 8,53-8,62 не (м, 1Н), із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(2,5-діаза- ве зок мед сі що біцикло(2.2.2|окт-2-илметил)імідазо(|1,2-а|піридину моні ХВ. ( ро): (енантіомер 1) і б-метокси-З3-метилпіридин-2- т/г--502/504 (МЕНІ. карбонової кислоти (3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(3-хлор-6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 метоксипіридин-2-іл)уметанон (млн.ч.1-1,62-1 82 (м 4Н),2 37- сайе с к АХ 2,55 (м, ЗН, частково й А. т їх перекритий сигналом від й їх шо ДМСО), 2,73 (м, 1Н), 3,63 (шс,
Нубеа - ще 1Н), 3,79 (с, ЗН), 4,04 (с, 2Н), 139 і а 4,60 (шс, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,99 вам і: їй (т, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,60 (д, и Ач й 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,86 (т, ЗН),
У 8,59 (д, 1Н), їз о РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діаза- Не ввете вве деетрову біцикло!|3.2.1| окт-З3-илметил)імідазої|1,2-а|піридину і тах І Г.
З-хлор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло!/3.2.1| окт-8-ил)(3-фтор-6- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): 6 метоксипіридин-2-іл)уметанон Імлн.чДе1,25 (шд, 1Н), 1,63- дк й ях 1,82 (м, 4Н), 2,41-2,54 (м, ЗН, ши ше о частково перекритий сигналом ми від ДМСО), 2,70-2,79 (м, 1Н), на і 3,76 (с, ЗН), 3,92 (шс, 1Н), 3,99- 140 те Ка й 4,10 (м, 2Н), 4,61 (шс, 1Н), ян С 6,93-7,01 (м, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 0 7,60 (д, 1Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), ке ше 7,77 (т, 1Н), 7,83-7,88 (м, 2Н), че 8,61 (д, 1Н), й РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діаза- Ве1,50 хв.; МС (Ебіров): біцикло!|3.2.1| окт-З3-илметил)імідазої|1,2-а|піридину і т/2-550 МАНІ.
З-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
(3-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо(|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(2- ізопропілфеніл)метанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -96): 5 шен М ях Імлн.чДе-1,16 (шд, 6Н), 1,51- г пе Кк Зв 1,683 (м, 4Н), 2,25-2,57 (м, ЗН, он Хей частково перекритий сигналом і від ДМСО), 2,67 (шс, 1Н), 2,78- рай 3,15 (м, 1Н), 3,50 (шс, 1Н), 4,02 141 а о; (шс, 2Н), 4,62 (шс, 1Н), 6,99 (т, к х ВОК 1Н), 7,22 (ше, 1Н), 7,25-7,42 (м, ме Шк АН), 7,57-7,72 (м, ЗН), 7,84 (шс, 3 це 2Н), 8,59 (шд, 1Н), шоб Те, РХ-МС (метод 1): ях Вео0,92 хв.; МС (ЕБІров): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(3,8-діаза- т/2-545 МАНІ. біцикло!|3.2.1| окт-3-ил метил)імідазо|1,2-а|піридину і 2-їізопропілбензойної кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1) гепт-6б-ил)(6- метокси-З-метилпіридин-2-ілуметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 очи Ж Імлн.ч.|-1,89 (д, 1Н), 2,26 (с, . т рах ЗН), 2,32-2,47 (м, 1Н), 2,71-2,79
З Ушей (м, 1Н), 2,81-2,88 (м, 1Н), 2,96- мок і 3,04 (м, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 4,17- 142 ато ен 4,26 (м, 2Н), 4,34-4,41 (м, 2Н), окшм сш ША 6,80 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,29 й Оу (т, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,59 (д, а 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,52 (д, 1Н), 1 РХ-МС (метод 1):
Сн; Ве0,77 хв.; МС (ЕБіров): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,6-діаза- т/2-488/490 МАНІ». біцикло!3.1.1| гіер1-3-уїметил)імідазо|1,2-а|піридину і б-метокси-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти (8-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)(б-метокси-
З-метилпіридин-2-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б ва лм Імлн.ч.1-1,49-1,70 (м, 2Н), 1,79- ранні усно 1,97 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 2,78- в: ШИ 2,92 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), що. і 3,24 (шд, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,94- 143 сао - 4,05 (м, 2Н), 4,14 (шд, 1Н), 6,74 лено 1 (д, 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,32 (ддд,
В їх У 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,56-7,63 (м,
Й Шк 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,66 (д, 1Н), її о РХ-МС (метод 1):
М, Ве0,78 хв.; МС (Ебіров): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- т/2-:502/504 МЕНІ". біцикло!|3.2.1| окт-в-илметил)імідазої|1,2-а|піридину і б-метокси-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти
(8-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-З-ил)(б-метокси- і
З-метилпіридин-2-іл)метанон імлнч 4,24 (дб) тео с ак (м, 2Н), 1,80-1,97 (м, 2Н), 2,09 ще чия (с, ЗН), 2,81 (шд, 1Н), 2,87-2,97 м т ме (м, 2Н), 3,01-3,08 (м, 2Н), 3,27
Нав й (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,94-4,05 144 | и (м, 2Н), 4,14 (шд, 1Н), 6,74 (д,
Моря 1Н), 6,97 (тд, 1Н), 7,25-7,37 (м,
Моя ЗН), 7,58 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), ш- 8,66 (д, 1Н), сн. о РХ-МС (метод 1): із дигідрохлориду 3-(3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8- п МН илметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридину І і б-метокси-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|окт-8-ил)(б-метокси- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- в): 5
З-метилпіридин-2-іл)уметанон Й (млн.ч.-1,25(д, ен), 1,61-1 84 сл: ж ШИ (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 2,43 (ШД,
ШТАТ 2), 2,47-2,56 (М, 1Н, в ЩІ МЕ нт перекритий сигналом від
Мов - й ДМСО), 2,75 (дд, 1Н), 2,88-3,01 145 і ко (м, 1НУ, 3,70 (с, 1Н), 3,97-4,09 ем і (м, 2Н), 4,62 (шс, 1Н), 6,77 (д,
Кон 1Н), 6,97 (тд, 1Н), 7,34 (д, 2Н),
Шк й М 7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,57 св (д, 1Н), із дигідрохлориду 3-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|окт-3- о РЖМС(Методї); илметил)-2-(4-ізопропілфеніл)імідазо|1,2-а|- Не0,82 хв.; МС (ЕЗІров);: піридину і б-метокси-3-метилпіридин-2-карбонової т/2-510ІМУНр. кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- ІН. яд. іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(4- імя 124 дент ет ув ізопропіл-1 ,З-тіазол-2-іл)уметанон (м, 2н), 1,79-1 90 (м, 2Н), 2,44 се ЧІ щи (шд, 1Н), 2,48-2,56 (м, 1Н, щи дено перекритий сигналом від ми ше ДМСО), 2,64 (шд, 1Н), 2,74 і: (шд, 1Н), 2,98-3,12 (м, 1Н), 4,03 146 раці (с, 2Н), 4,60 (шс, 1Н), 5,59 (шс, ве а 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н),
А 7,52 (д, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,61 ши М: (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,63 (д, на о 1н), із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- Й РХ-МС (метод 2): біцикло|3.2.1) окт-З-илметилі)імідазо|1,2-а|піридинуі| /Р-1,93 хв.; МС (ЕЗІРров); 4-ізопропіл-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти т/2-506/508 |М'ЕНІ".
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(1,3- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 тіазол-2-ілуметанон Імлн.ч.1-1,67-1,92 (м, 4Н), 2,42-
М ов, р 2,57 (м, 1Н, частково ння ре перекритий сигналом від нн вен ДМСО), 2,70 (шт, 2Н), 4,03 (с,
І 2Н), 4,62 (шс, 1Н), 5,62 (шс, 147 ие 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), в С 7,53 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,95 ня (д, 2Н), 8,02 (к, 2Н), 8,63 (д, с 1н), і Є РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- Не1,49 хв.; МО (ЕБІров): біциклої3.2.11| окт-З-ил метил)імідазо|1,2-а|Іпіридину т/2-464/466 МЕНІ". і 1,3-тіазол-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло!|3.2.1) окт-8-ил)(4-метил- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,3-тіазол-2-іл)уметанон Імлн.ч.Д-1,67-1,77 (м, 2Н), 1,79- оч ри 1,92 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,42- й ій ро У са 2,57 (м, 2Н, частково ан ше перекритий сигналом від х ДМСО), 2,64 (шд, 1Н), 2,72 148 дня (шд, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,59 (шс, аа 1Н), 5,64 (шс, 1Н), 6,99 (т, 1Н), те НН 7,32 (т, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,57 ще и нн (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,95 (д, нт 2Н), 8,63 (д, 1Н), с РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- Ае1,69 хв.; МС (ЕБІров): біцикло!|3.2.1| окт-З3-илметил)імідазої|1,2-а|піридину і т/2-478/480 МАНІ". 4-метил-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(5-метил- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-дв): 5 1,3 тіазол-2-іл)метанон (млн.ч.1-1,64-1,90 (м, 4Н), 2,40- в ші р 2,57 (м, 5Н, частково м ше шо перекритий сигналом від в У ДМСО), 2,68 (шт, 2Н), 4,02 (с,
І 2Н), 4,59 (шс, 1Н), 5,59 (шс, 149 пк те 1Н), 6,99 (тд, 1Н), 7,32 (т, 1Н), ше С т і 7,53 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,69 ох ок (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 8,62 (д,
Ко пак 1Н), й З РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- пав ВОМ біцикло!|3.2.1| окт-3-илметил)імідазо|1,2-а|піридину і й
Б5-метил-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти
(3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| окт-8-ил)(4,5- диметил-1,3-тіазол-2-іл)уметанон "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 а Я ех Імлн.ч.Д|-1,65-1,89 (м, 4Н), 2,29 ше ших (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,43 (шд, мн аж 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 4,02 (с,
Н 2Н), 4,57 (шс, 1Н), 5,62 (шс, 150 ще й й 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), в ій й | 7,53 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,95 о Ох А (д, 2Н), 8,63 (д, 1Н),
Ма РХ-МС (метод 2):
З Ве1,75 хв.; МС (Ебірозв): із дигідрохлориду 2-(4-хлорфеніл)-3-(3,8-діаза- т/2-492/494 МАНІ". біцикло!|3.2.1| окт-З3-илметил)імідазої|1,2-а|піридину і 4,5-Оіметил-1,3-тіазол-2-карбонової кислоти 5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|(1,2-а|піридин-3- ілметил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-илі(6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -96): 5 метоксипіридин-2-іл)метанон (рацемат) Д(млн.ч.)-1,46-1,99 (м, 4Н), 2,62-
ДАЧ дет 2,75 (м, 1Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), шк ж- ве 3,35-3,50 (м, 1Н), 3,70-3,82 (м, ери й 3,75Н), 3,89-4,01 (м, 1Н), 4,20- ещ 3 4,41 (м, 2,25Н), 6,83-7,02 (м, 151 я Ще рай 2Н), 7,17 (д, 0,75Н), 7,25-7,35 м ем ї Це. (м, 1,25Н), 7,55-7,70 (м, ЗН), х ра р 7,73-7,86 (м, ЗН), 8,54-8,64 (м, о Я 1Н),
У РХ-МС (метод 2): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діаза- Ве1,39 хв.; МС (Ебірозв): біцикло|2.2.2)окт-2-илметил)імідазо|1,2-а|піридину т/2-532/534 (М.-НІ"». (рацемат) і б-метоксипіридин-2-карбонової кислоти 5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо|(1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)|(2- фторфеніл)метанон (рацемат) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б аб ної дех Імлн.ч.Д)-1,48-1,97 (м, 4Н), 2,61-
ПО Ух 3,04 (м, 4Н), 3,42 (шд, бан Хай 1Н),3,76(шд, 0,75Н), 4,16-4,29 3 (м, 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н), 6,92- 152 ай 7,02 (м, 1Н), 7,20-7,39 (м, 4Н), ря Є 7,41-7,54 (м, 1Н), 7,56-7,72 (м, к Шо Ен ЗН), 7,74-7,86 (м, 2Н), 8,54-8,63
Бі ех КУ й еще аку (м, 1Н), в РХ-МС (метод 5):
К Ве-1,06 хв.; МС (Е5Біров): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діаза- т/2-519 (МАНІ. біцикло(2.2.2|окт-2-илметил)імідазо(|1,2-а|піридин- (рацемат) і 2-фторбензойної кислоти
5-Ц2-(4-бромфеніл)імідазо(1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2окт-2-ил|(З-фтор-6- метоксипіридин-2-іл)метанон (рацемат) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6): 5 ші ОМ де Імлн.ч.Д-1,51-2,00 (м, 4Н), 2,63-
Оля - в 2,73 (м, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), дин Хі 2,91 (ше, 0,75Н), 3,14 (шд, це | 0,25Н), 3,38-3,59 (м, 2Н), 3,69- приза и 3,83 (м, 3,75Н), 4,17-4,32 (м, 153 ем 1 й 2Н), 4,39 (шс, 0,25Н), 6,87-7,03 і ВІ (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,56-7,69 аа (м, ЗН), 7,71-7,86 (м, ЗН), 8,54-
У З 8,64 (м, 1Н), , , " , , РХ-МС (метод 5): із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5-діаза- Ве-1,07 хв.; МС (Ебіров): біцикло(2.2.2|окт-2-илметил)імідазо(|1,2-а|піридину т/х-550/552 (МАНІ. (рацемат) і 3-фтор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
Приклад 154 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-М-ізопропіл-3,8-діазабіцикло-І3.2.11 октан-8-карбоксамід я кни ях (Й М; ВИН 8,5 мг (0,10 ммоль) ізопропілізоціанату закладали у 96б-лунковий мікропланшет і охолоджували до 0 "С. Окремо 42,6 мг (0,10 ммоль) дигідрохлориду 3-/2-(4-хлорфеніл)-імідазо-
П,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октану розчиняли у 0,8 мл 1,2-ди-хлоретану, змішували із 0,052 мл (0,3 ммоль) М,М-діїззопропілетиламіну і охолоджували до 8 "С. Обидва розчини об'єднували у мікропланшеті і струшували спочатку протягом однієї години 0 "С. Після цього залишали для нагрівання до КТ і продовжували струшування при КТ протягом ночі. Потім повністю видаляли розчинник у відцентровій сушарці. Залишок розчиняли у 0,6 мл ДМФ, фільтрували і безпосередньо розділяли фільтрат на компоненти шляхом препаративної РХ-МС одним із наведених далі методів.
Обладнання для МС: У/аїег5, обладнання для ВЕРХ: М/аїег5; колонка: УУаїєт5 Х-Вгідде С18, 19 мм х 50 мм, 5 мкм; елюент А: вода їх 0,375 95 аміаку, елюент В: ацетонітрил ж 0,375 95 аміаку, із градієнтом елюентів; швидкість потоку: 40 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (АБ), 210-400 нм, або обладнання для МС: М/аїег5, обладнання для ВЕРХ: У/аїег5; колонка: Риєпотепех І ипа, 5 мкм С18(2) 100 А, АХІА Тесі., 50 мм х 21,2 мм; елюент А: вода ї 0,0375 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил ж 0,0375 95 мурашиної кислоти, із градієнтів елюентів; швидкість потоку: 40 мл/хв.; УФ-детектування: діодноматричний спектрофотометричний детектор (ВАВ), 210-400
НМ.
Таким чином одержали 2,8 мг (6 95 від теор. значення, чистота 100 95) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 7, ЕбІровз): К-0,85 хв.; пп/27-438 (МН).
Аналогічним прикладу 154 із дигідрохлориду 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|-піридин-3-
Зо іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (у прикладах 155-167 і 170-187) або дигідрохлориду 7-Ц2- (д4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9-діазабі-цикло-(3.3.1|нонану (у прикладах 168, 169 і 188-198) та відповідного ізоціанату, карбамоїлхлориду чи хлорформіату методом паралельного синтезу були одержані такі сполуки:
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2-фторфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-8- карбоксамід
Мн хай 155 З Ае0,91 хв.; рай т/2-490 (МАН). ій р Ба 38 95 від теор. значення; чистота 97 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2,6-дихлорфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід са М Ех КІ ке -- М че Ша 7 156 З Віе0,93 хв.; «М т/2-540 (МН) ше ї Ко - се 8 95 від теор. значення; чистота 96 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2,6-диметилфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід ібн сії ре ин хи 157 5 Ве0,92 хв.; т/27-500
ОХ (мену у и ше о ен; 14 95 від теор. значення; чистота 100 9о 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- пентил-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8-карбоксамід поса М, СЛ
ОК дня
Б т М - Хо 1БВ А Ае0,93 хв.;
А т/2-466 (МН)-
С щоб ТМ Не 95 від теор. значення; чистота 100 9о
Приклад Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2-метилфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8- карбоксамід ож жк Я ит в ! 159 й Ве0,92 хв.;
Ка т/х-486 (МЕН);
Сея як х. й
Хе С Ше
Я Шк Й я сш х Но: ке й 8 95 від теор. значення; чистота 96 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|метил)-М-(2- хлор-5-«трифторметил)феніл|-3,8-діазабіцикло!/3.2 11 октан-8-карбоксамід ка у
Жук о Удей 160 ве Ве-1,06 хв.; шк і т/2-574 (МАН); т а 45 95 від теор. значення; чистота 92 95
М-(4-хлорфеніл)-3-(г-(4-хлорфеніл)імідазо 1 2-а|- піридин-З3-іл|Іметил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1| октан-8- карбоксамід ше М -й Хей - Ві-0,98 хв.; 161 еВ М і ше т/2-506 (МАН) шій
Ні Мен
Ж ж ШК тиви о і-й рай 50 95 від теор. значення; чистота 100 9о 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2-етил-6-метилфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід що їх ее, во СА
З - ха 162 і Ве0,96 хв.; ул й т/2-514 (МАН);
МНайсех я М. Бай у . В і щі ща м ни М: і ТОН хх З 95 від теор. значення; чистота 97 9о
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2,5-диметилфеніл)-3,8-діазабіцикло!|3.2. Цоктан-8- карбоксамід
Б ше ве 163 З Ве0,96 хв.;
АТ т/2-500 (МН). ни Кр Ку щу
Нас ЖК о» 19 95 від теор. значення; чистота 100 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|метил)-М- циклогексил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксамід оса я, гас Ге я хо й 7 що века Кен х май Вео,93 хв.; ри ев , , 164 ек т/х-478 (Ма Н)»
Во х М ск й
Дх -Е й м
Ці і о
Кю 95 від теор. значення; чистота 100 95
М-(2-хлор-6-метилфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2- а|-піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід а; р
Ж М - Хей 165 З Не0,93 хв.; ие т/2-520 (МАН).
С ї Мо КК ва ре | іч
В т п у
Му Бан З 37 95 від теор. значення; чистота 97 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2,6-дифторфеніл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8- карбоксамід - сел М я хх о х й хі 166 р: Віе0,90 хв.; я т/я-508 (МЕН)
КК їх г кх г іш ра ж КЕ 23 95 від теор. значення; чистота 100 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- (2,4-диметилфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід те кя й Х вх ой Ве-0,96 хв.; 167 ЕК т/х-500 (МН)
У ї х ХК К нан о НС р й р не й 95 від теор. значення; чистота 100 95 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілметил)-М- ізопропіл-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3.1|нонан-9- карбоксамід
Її" Е ТУ нн хе вч ший 168 І Ве0,77 хв.; ше т/2-454 (МАН):
ЕЩЙ з кам М че а їв. 16 95 від теор. значення; чистота 94 95
М-(2-хлор-6-метилфеніл)-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо-(1,2- а|піридин-3-іл|метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло/3.3.1|нонан-9-карбоксамід
М кій ди
НИЙ пня мч тн в Ае0,82 хв.; се ЇЙ , , 169 в т/х-536 (МН); в ки В в 2 о від теор. значення; чистота 93 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- циклопропіл-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8-карбоксамід рова шій ду, их М - Хей 170 А Ве0,79 хв.; ек т/я-436 (МН). а и Мо ще М о о 4 95 від теор. значення; чистота 100 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7)
М-(2-хлорфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|- піридин-3-іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід ее ко ях хх Я х ам Я 171 в. ВеО,93 хв.; каш т/2-506 (МАН).
Ме 6 95 від теор. значення; чистота 97 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- метил-М-феніл-3,8-діазабіциклої|3.2. Цоктан-8- карбоксамід ах оо М ШК
Ї дн о с ек ее 172 я Вег0,95 хв.; ек т/2-486 (МЕН)
КЗ Є шо й М -К 38 95 від теор. значення; чистота 100 95 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|окт-8-илууморфолін-4-іл)уметанон кн ДХ й Хі 173 Ще Нео,81 ХВ.; ем т/2-466 (МАН). кн, Є х що Те Шк 6 95 від теор. значення; чистота 98 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|метил)-М,М- діізопропіл-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-карбоксамід
РЕК де М. Ох сод ее п4джли р. Ве0,98 хв.; 1 74 н ке Ме М. в т/;7-480 (Мн)
З у | в. Я г «Є - Я М Шк шь 95 від теор. значення; чистота 100 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- циклогексил-М-етил-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід над ни, жу, 175 й Ве1,04 хв.; ще «о т/х-506 (МН)» м ду х т і ї : ш М я що й ї р. А 44 95 віл теор. значення; чистота 100 95 (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло/3.2. Цокт-8-ил)(піролідин-1-іл)уметанон
Ме М - е 176 4 Ве0,87 хв.; с т/я-450 (МН) ванних ше й
Но 6 95 від теор. значення; чистота 93 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- етил-М-феніл-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксамід
Й ле дня Є ху
Мих М - хо 177 ше ка тугевоо (МеНу
М кіна ї У
Х Б дні М 95 від теор. значення; чистота 100 95 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- ізопропіл-М-метил-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід кое А ння ре ше х я Ж хх : Код ре 178 3 ВеО,90 хв.;
Ка т/7 я 452 (МАН): не а Мч : ах В її 5. пк .. 7 я ще ск Ки
МН
2 9о від теор. значення; чистота 100 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло/3.2. Цокт-8-ил)(піперидин-1-іл)уметанон ий них В гл
Хе ВО хай І 178 нон У и т/2-464 (МАН). оте, і З
Є ї В. ма
М Му 19 95 від теор. значення; чистота 97 9о 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|метил)-М,М- диметил-3,8-діазабіциклоЇ3.2. Цоктан-8-карбоксамід ники М ях їх Ух й са
Зди - дк 180 А ВеО,83 хв.; ка т/2-424 (МЕН)»
Ну іще.
Н.О М 11 95 від теор. значення; чистота 100 9о 3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|іметил)-М- етил-М-(4-метилфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8- карбоксамід
Г ря че ше о й сш ї 181 Ба й Ве1,02 хв.; на. ек т/»-514 (Ману:
Ма ий І. ій 5 С 38 95 від теор. значення; чистота 95 95
М-(4-хлорфеніл)-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|- піридин-З3-ілметил)-М-ізопропіл-3,8-діаза-біцикло|3.2.11 октан-8-карбоксамід хх ЯН ню Ае1,05 хв.; 182 п ьї т/»-548 (МеНУ: 19 95 від теор. значення; чистота 99 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) (3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3,8- діазабіцикло/3.2. Цокт-8-ил)(тіоморфолін-4-іл)уметанон
Б Х - хуй 183 3 Ве0,89 хв.; рай т/2-482 (МАН)
У і я і В ва Я 22 95 від теор. значення; чистота 100 95
Метил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилат йо ої, ОХ
Й ЇЇ дення ку ке М - х чних й 3 Віее0,85 хв.; тва ек т/2-411 (МАН): ке 5 М в неї 7 У від теор. значення; чистота 100 95
Етил-3-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8-карбоксилат
МО чИ ях
Її? Тк У я Ж. Щ-- їх | ве А Я я де УЖ 185 А Ве0,89 хв.; а т/2-425 (МАН): шу;
Ух Ке М й
На 4 (УМ як Бе т 95 від теор. значення; чистота 100 9о
Циклопентил-3-(Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8-карбоксилат «ЕК ті ях бодих М - Хддкй / що Ве-0,98 хв.; 186 ек т/х-465 (МЕН):
Ме т 12 95 від теор. значення; чистота 99 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7)
Циклогексил-3-/2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октан-8-карбоксилат ро зна миши м ШИ ЩА у Ме Хей по Ве1,02 хв.; ле , з 187 м т/2-479 (МН): ях КУ М те Ще сі 8 95 від теор. значення; чистота 100 95 7-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|(1,2-а|піридин-3-іл|Іметил)-М,М- діетил-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|Інонан-9-карбоксамід
І т де у.е я Бо жі 188 ше Ве-0,78 хв.; я т/2-468 (МАН). 95 від теор. значення; чистота 100 95 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3- окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нон-9-ілууморфолін-4- іл)уметанон (ча мо и й й що хи
А Ве0,72 хв.; 183 ні т/2-482 (МАНУ і з тр ев І ва ї
К. к КЗ 27 Чо від теор. значення; чистота 97 95 7-П2-(4-хлорфеніл)імідазо|(1,2-а|піридин-3-іл|Іметил)-М,М- діізопропіл-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонан-9- карбоксамід
ЗХ Зде я ВеО,84 хв.; 190 й т/х-496 (Мен);
М щі ро й в во
К А че с п
М; ШН, п. 7 27 9о від теор. значення; чистота 100 95
Приклад Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7) 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілметил)-М- циклогексил-М-етил-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан- 9-карбоксамід бу а ен Хдшй я Ве0,90 хв.; 191 -М ІЙ -и т/2-522 (МАН):
З
Кщ Не «ОС УЖМО еф х М шк Ше
НЕ шо. х ж й п, 43 95 від теор. значення; чистота 100 95 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3- окса-7,9-діазабіцикло|3.3.11 нон-9-іл)у(піролідин- 1- іл)уметанон
ОО І
Ме Й Уошшй 192 й ВеО,76 хв.; п т/2-466 (МН); її ше 7 ення
СМ: 27 95 від теор. значення; чистота 96 95 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілметил)-М- етил-М-феніл-3-окса-7,9-діазабіциклої|3.3.1|нонан-9- карбоксамід ве М -й й й Ве0,86 хв.; 193 и - й ей т/2-516 (МН)
М. Х
У. ж п, й
ЗО 95 від теор. значення; чистота 99 95 7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-ілметил)-М- ізопропіл-М-метил-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-9- карбоксамід 194 р. ВеО,78 хв.; рія т/2-468 (МАН)
Н ї їз м ЧИНИ і хо . М пл З
З СН
44 95 від теор. значення; чистота 100 95
Найменування /Структура (вихід; чистота) РХ-МС (метод 7)
Етил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|/3.3.1|нонан-9- карбоксилат 185 АХ я ї УКХ Ві-0,79 ХВ.;
Ме т/2-441 (МАН): : г З 9 95 від теор. значення; чистота 100 95
Циклопентил-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|/3.3.1|нонан-9- карбоксилат
Ми дж
І Ве0,87 хв.; 196 ш-е т/2-481 (МН); як. кі Ме
Ще М Є 6 95 від теор. значення; чистота 100 95
Пропіл-7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1| нонан-9- карбоксилат т че ей У ще ке ИН 197 хе ї яння Ае-0,83 хв.: : й т/2-455 (МАН): т Тр» т техн я дош ТОНУ 7 У від теор. значення; чистота 100 95 (7-Ц2-(4-хлорфеніл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-3- окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нон-9-іл)(піперидин- 1- іл)уметанон іс ре НУ - пух Кк й Ве0,79 хв.; 198 й т/2-480 (МН)
З а: м і м іще 7 9о від теор. значення; чистота 98 95
Аналогічно прикладу 21 і 33 із вказаних едуктів були одержані такі сполуки:
1н- (5-Щ2-(4-бромфеніл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|метил)-2,5- й ДМСов) ще діазабіцикло|2.2.2|окт-2-ил)(3-хлор-6-метоксипіридин-2- (млян.чеи 51-1 98 (м іл)уметанон (рацемат) АН), 280 (дд, 0,75Н), пд ре 2,69-2,77 (м, 1Н), 2,80 і ї Бий ху (шс, 0,5Н), 2,92-3,00 (м, б М й 1Н), 3,20 (шс, 0,5Н), 3,35- пк | 3,46 (м, 1,25Н), 3,71-3,85 199 Я Ка й (м, 3,75Н), 4,18-4,35 (м, ем я 2Н), 4,38 (шс, 0,25Н), « 3 Кий 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,27- ие ШИ 7,35 (м, 1Н), 7,56-7,70 (м, т р ЗН), 7,72-7,94 (м, ЗН),
ФО 8,53-8,62 (м, 1Н), із дигідрохлориду 2-(4-бромфеніл)-3-(2,5- РХ-МС (метод 2): діазабіцикло|2.2.21окт-2-илметил)імідазо|1,2-а|Іпіридину | Р-1,54 хв.; МО (ЕЗІров): (рацемат) і З-хлор-6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти пи
Приклад 200 (5-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2)окт-2-ил)|(6- (дифторметокси)піридин-2-іл|метанон (енантіомер 1) і ох гл
Е б М що хі ве пон 45 мг (0,24 ммоль) 6-(дифторметокси)піридин-2-карбонової кислоти розчиняли у 1,5 мл
ДМФ, змішували із 123 мг (0,32 ммоль) гексафторофосфату 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТИ) і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі.
Після цього додавали 100 мг дигідрохлориду 2-Ц2-(5-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.2|октану (енантіомер 1), а також 190 мкл (1,08 ммоль) М,М- діззопропілетиламіну і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш безпосередньо розділяли на компоненти методом препаративної ВЕРХ (метод 6). Одержали 79 мг (0,15 ммоль, 70 95 від теор. значення) сполуки, зазначеної в заголовку.
РХ-МС (метод 2): Ке1,29 хв.; т/2-:525/527 |МАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |млн.ч.|-1,51-2,08 (м, 4Н), 2,73 (шс, 0,25Н), 2,85-2,94 (м, 1,5Н), 2,98-3,10 (м, 1,25Н), 3,38 (дд, 0,75Н), 3,49 (д, 0,25Н), 3,78-4,05 (м, 1,75Н), 4,41 (шс, 0,25Н), 4,56-4,79 (м, 2Н), 6,94-7,05 (м, 1Н), 7,15-7,25 (м, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1,25Н), 7,45-7,87 (м, 2,75Н), 7,95-8,12 (м, 2Н), 8,17-8,26 (м, 1Н), 8,45 (д, 0,25Н), 8,47-8,53 (м, 1Н), 8,65 (д, 0,75Н).
В. Оцінка фармакологічної ефективності
Фармакологічна активність відповідних винаходові сполук може бути підтверджена шляхом досліджень іп міо та іп мімо, які відомі фахівцям. У наведених далі прикладах застосування описана біологічна дія відповідних винаходові сполук, причому винахід не обмежується цими прикладами.
В-1. Електрофізіологічний аналіз іп міо каналів ТАЗК-1 і ТАБК-3 людини згідно з методикою двоелектродної фіксації потенціалу в ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепориз Іаємів)
Ооцити (дозріваючі яйцеклітини) шпоркової жаби гладенької (Хепориб іаємі5) були
Зо селекціоновані згідно з описом прикладів у інших публікаціях (Оеснетгеї а!., РЕВ5 І ей. 492, 84-89 (2001)). Після цього в ооцити шляхом ін'єкції вводили 0,5-5 нг розчину СКМА, який кодує ТАБК-1 або ТАБК-3. Для електрофізіологічного аналізу канальних білків, експресованих в ооцитах,
застосовували методику двоелектродної фіксації потенціалів (їй тег, Меїйоде Епгутої. 207, 319-339 (1992)|Ї. Вимірювання здійснювали, як описано (Оеспег еї аіІ., РЕВ5 І ей. 492, 84-89 (2001)), при кімнатній температурі (21-22 С) із застосуванням підсилювача Тигро-ТЕС-жмСО (компанія МІРІ), частота вимірювань становила 2 кГц, а дані відфільтровували на частоті 0,4 кГц.
Для введення речовини застосовували гравітаційну перфузійну систему, ооцит при цьому перебував у вимірювальній камері під дією потоку розчину 10 мл/хв. Рівень у вимірювальній камері контролювали і регулювали шляхом відсмоктування розчину за допомогою перистальтичного насоса.
Далі в таблиці 1А наведене визначене в цьому тесті напівмаксимальне пригнічення каналів
ТАБК-1 і ТАЗК-3 (значення ІСзо) У репрезентативних прикладах виконання винаходу:
Таблиця 1 24111111 11086111 лижі 17711111 5842
Дані, наведені в таблиці 1, свідчать про забезпечення блокади як ТА5К-1, так і ТАБК-3.
Таким чином, результати, наведені в таблиці 1, підтверджують ефективність механізму дії відповідних винаходові сполук як подвійного інгібітора каналів ТА5К-1/3.
В-2. Інгібування рекомбінантних каналів ТАБ5К-1 і ТАЗК-3З іп міго
Дослідження інгібування рекомбінантних каналів ТАЗК-1 і ТА5К-3 здійснювали на стабільно трансфікованих клітинах СНО. При цьому відповідні винаходові сполуки тестували із застосуванням 40 мМ хлориду калію у присутності потенціал-чутливого барвника згідно з методикою, деталізовано описаною у вказаних далі публікаціях (М/Нйєакег єї аї!., Маїїдайноп ої
ЕРА тетрбгапе роїепійа| дує Тог підп-їпгоцаПриї 5стеепіпу ої роїаззішт спаппеї! тоаціагв, «.
Віотої. Зстеєп. б (5), 305-312 (2001); МоїІєсшаг Оемісез РІРА Арріїсайоп Моїв: Меазигіпд тетрьгапе роїепіа! изіпд Ше РСІРКФО тетрбгапе роїепійа! аззау КИ оп Ріноготеїгіс Ітадіпо Ріаїе
Кеадег (БСІРЕФ) зузіет5, пПЕр/Лумли.тоесиагдемісев5.согп/г'еадепів-5иррііїез/аззам-кіїв/Лоп- спаппеїв5/ЛПрі-тгпетргапе-роїепійа!І-аззам-кії5|. Активність досліджуваних речовин визначали як їх здатність до інгібування деполяризації, індукованої у рекомбінантних клітинах під дією 40 мМ хлориду калію. Концентрація, спроможна блокувати цю деполяризацію, позначена як ІСво.
Далі в таблиці 2А наведені значення ІСз5о, одержані в рамках цього дослідження індивідуальних прикладів виконання винаходу (почасти як середні значення кількох окремих
Зо незалежних результатів):
Таблиця 2 611111111111111894111111111111114мо11 ни Гл ЕТ Я ПОЛОН ТТ ПО нининЕІШООШ НІЛ а п
Таблиця 2 шип жинннши шишнншишише пиши 82111120 1111111111111196С1С нин жиннинннш5бж ннннишиншнш пиши во 6юсС21 006611771111711111111111вю11111111111111111111о11
ОО 6711111111111111980111111171Ї11111111111112201сСс1С 0691111171111111111111870111111111111111111111л1 758111111111111116о01111111117111111111111119611с1С нн пиши шими пили Сули
Таблиця 2 нини жи: пиши 08911111711111111111111118271111111111111111111111220сСс1 801111111111111111795881111111Ї1111111111111791С нн пиши: по: з по шишижинниннн сини пиши 981111111111111111450111111111111111111111111141 0289111111111111111147011171 11111116 нн ни о: З ОО ПОЛО: ПО 21881175 11111111111117168с21 нини жнннишишши пиши
Таблиця 2 ва
ОО лвв11171111111199011111111114 а 171111111115гю77777111117111118о1 нини нин ши ши нн: пи и: по ПО: ОО нин сх и І: ТТ: Я ПО з То п
Дані, наведені в таблиці 2, свідчать про досягнення блокади як ТА5К-1, так і ТА5К-3. Таким чином, наведені в таблиці 2 результати підтверджують ефективність механізму дії відповідних винаходові сполук як подвійних інгібіторів каналів ТА5К-1/3.
В-3. Експериментальна модель обструктивного апное уві сні на свині
Шляхом застосування від'ємного тиску до анестезованих, спонтанно дихаючих свиней можна було спричинити колапс і разом із цим перекриття верхніх дихальних шляхів (М/їпН еї аї.,
Зівєер 36, 699-708 (2013).
Як моделі використовували свиней місцевої німецької породи (Оеєцїзспе І апазспмеїпе).
Свині були анестезовані і трахеотомовані. У ростральній і каудальній частині трахеї було встановлено по одній канюлі. Ростральна канюля за допомогою трійника однією стороною була з'єднана з пристроєм, який утворював від'ємний тиск, а іншою стороною - з каудальною канюлею. Каудальна канюля за допомогою трійника була з'єднана з ростральною канюлею, а також зі шлангом, який забезпечував можливість спонтанного дихання в обхід верхніх дихальних шляхів. Таким чином, шляхом відповідного перекривання і відкривання шлангів була забезпечена можливість перемикання дихання із нормального дихання через ніс до дихання через каудальну канюлю, в той час як верхні дихальні шляхи були ізольовані та з'єднані з пристроєм для утворення від'ємного тиску. Активність підборідно-язикового м'яза (Мивсий5 депіодіозвив) реєстрували у формі електроміограми (ЕМО).
У певні моменти часу перевіряли можливість колапсу верхніх дихальних шляхів, причому свиня дихала через каудальну канюлю, а на верхні дихальні шляхи діяли зниженим тиском -50, -100 ї -450 см водяного стовпа (см НгО). Це призводило до спадання верхніх дихальних шляхів, про що свідчило переривання повітряного потоку і падіння тиску в системі шлангів. Цей тест здійснювали перед введенням досліджуваної речовини і через певні проміжки часу після введення досліджуваної речовини. Відповідно ефективна досліджувана речовина була спроможна перешкоджати цьому колапсу дихальних шляхів на стадії вдихання.
Після зміни назального дихання на дихання через каудальну канюлю активність Мивсшив5 депіодіозвиє анестезованої свині на електроміограмі (ЕМО) не піддавалася вимірюванню. У додатковому дослідженні потім визначали знижений тиск, при якому на електроміограмі знову можна було встановити початок активності. Це порогове значення, якщо досліджувана речовина є ефективною, зміщується в бік позитивних значень. Дослідження здійснювали також перед уведенням досліджуваної речовини і в певні моменти часу після введення досліджуваної речовини. Введення досліджуваної речовини можна було здійснювати інтраназально,
Зо внутрішньовенно, підшкірно, інтраперитонеально або інтрагастрально.
В-4. Електрофізіологічний аналіз іп міго швидкості вимивання сполук після зв'язування із каналом ТАБК-1 людини методом двоелектродної фіксації потенціалу в ооцитах шпоркової жаби гладенької (Хепориз Іаемів)
Ооцити шпоркової жаби гладенької (Хепорив5 Іаємі5) відбирали у тварин, анестезованих трикаїном (Тгісаіп). Яєчники обробляли колагеназою (1 мг/мл, УУопПіпдюп, тип ІІ), витримували у розчині ОК2 (82,5 мМ Масі, 2 мМ КСІ, 1 мМ МасІі», 5 мМ НЕРЕ5; рн-7,4) протягом 120 хв., а потім зберігали у вимірювальному розчині МО9б (96 мм Масі, 2 мм КСІ, 1,8 мМ Сасі», 1 мМ
МОСІ», 5 мМ НЕРЕ5; рнНе-7,5) із додаванням пірувату натрію (275 мг/л), теофіліну (90 мг/л) і гентаміцину (50 мг/л) при 18 "С. ПТАБК-1 і ПТАБК-3 субклонували у векторі РОСЕМ, а сеЕМА одержували після лінеаризації із застосуванням МНЕЇ та у транскрипції іп міо із застосуванням
Т7-полімерази. В ооцити поодинці шляхом ін'єкції вводили 5-20 нг розчину СКМА, який кодує
ИТАБК-1. Результати вимірювань стандартним методом двоелектродної фіксації потенціалу
І(БіШшШНптег, Меїйпод5 Епгутої. 207, 319-339 (1992)| записували при кімнатній температурі (21- 22 7С) із застосуванням підсилювача Тигро-ТЕС-МСО (МРІ), як описано вище (Оеснег еї аї.,
ЕЕВЗ5 Геї. 492, 84-89 (2001)). Частота вимірювання становила 2 кГц, а дані відфільтровували на частоті 0,4 кГц. Речовину вводили за допомогою гравітаційної перфузійної системи, причому застосовували МО9б. Загалом, ооцити шпоркової жаби гладенької (Хепорив Іаємі5) були селекціоновані, як описано вище, потім у них шляхом ін'єкції вводили ТАЗК-1-СКМА, після чого піддавали електрофізіологічному аналізу методом двоелектродної фіксації потенціалу.
Перед цим канали ТА5БК-1 інгібували шляхом введення однієї з відповідних винаходові сполук до значення близько 40 95. При цьому встановлювали значення концентрації, наведені далі в таблиці 3, які спочатку були визначені на підставі відповідних значень параметра ІСво.
Після цього методом фіксації потенціалу принаймні протягом однієї години записували процес відновлення трансмембранного струму, зумовлений каналом ТА5БК-1. Це відновлення було зумовлене вимиванням відповідної сполуки каналом ТАЗК-1.
Дію кожної сполуки досліджували принаймні на 6 ооцитах. Вимірювання методом фіксації потенціалу тривали загалом принаймні 1,5 години (введення інгібітора плюс наступне вимірювання вимивання протягом принаймні однієї години). Ооцити, із яких під час вимірювання були виявлені витоки, викидали; у результатах, наведених у таблиці 3, враховані лише ті бо ооцити, які були стабільними протягом усього процесу вимірювання.
Таблиця З . Кількість вимірювань, результати Швидкість вимивання 7286. | 60 ЇЇ 77767117 и хи ПО: т Я ОО УТ ПОН КО: ОО
С. Приклади виконання фармацевтичних композицій
Із відповідних винаходові сполук, як описано далі, можуть бути виготовлені такі фармацевтичні композиції:
Таблетки:
Склад: 100 мг відповідної винаходові сполуки, 50 мг лактози (моногідрату), 50 мг кукурудзяного крохмалу (природного походження), 10 мг полівінілпіролідону (РМР 25) (компанія ВАБЕ,
Людвігсгафен, Німечина) і 2 мг стеарату магнію.
Маса таблетки 212 мг. Діаметр 8 мм, радіус опуклості 12 мм.
Виготовлення:
Суміш із відповідної винаходові сполуки, лактози і крохмалю гранулюють із застосуванням 5 95-го розчину (мас/мас) полівінілпіролідону у воді. Гранулят після висушування протягом 5 хвилин перемішують зі стеаратом магнію. Цю суміш спресовують у звичайному пресі для виготовлення таблеток (формат таблетки див. вище). Як орієнтовне значення для спресовування застосовують зусилля 15 кН.
Суспензія для перорального застосування:
Склад: 1000 мг відповідної винаходові сполуки, 1000 мг етанолу (96 95), 400 мг продукту Кподідеке (ксантанова камедь компанії ЕМС, штат Пенсильванія, США) і 99 г води.
Разовій дозі 100 мг відповідної винаходові сполуки відповідають 10 мл суспензії для перорального застосування.
Виготовлення:
Продукт Кподідекю суспендують в етанолі, до суспензії додають відповідну винаходові сполуку. В процесі перемішування додають воду. До завершення набухання продукту КПпоадідек» суміш перемішують протягом близько 6 годин.
Розчин для перорального застосування:
Склад: 500 мг відповідної винаходові сполуки, 2,5 г полісорбату і 97 г поліетиленгліколю РЕС 400.
Разовій дозі 100 мг відповідної винаходові сполуки відповідають 20 мг розчину для перорального застосування.
Виготовлення: 500 мг відповідної винаходові сполуки, 2,5 г полісорбату і 97 г поліетиленгліколю РЕС 400.
Разовій дозі 100 мг відповідної винаходові сполуки відповідають 20 мг розчину для перорального застосування.
Розчин для внутрішньовенного введення:
Відповідну винаходові сполуку в концентрації нижче рівня насичення розчиняють у фізіологічно прийнятному розчиннику (наприклад, ізотонічному розчині кухонної солі, розчині глюкози концентрацією 5 95 і/або розчині РЕС 400 концентрацією 30 95). Розчин піддають стерильній фільтрації і розфасовують у стерильні ємності для ін'єкцій, які не містять пірогенних речовин.
Розчин для інтраназального введення:
Відповідну винаходові сполуку в концентрації нижче рівня насичення розчиняють у фізіологічно прийнятному розчиннику (наприклад, очищеній воді, фосфатному або цитратному буферному розчині). Розчин може містити інші добавки для ізотонування, консервування, встановлення необхідного значення рН, поліпшення розчинності і/або для стабілізації.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): М й - / / У лим А-0 М 2) ? М й (о) ; () в якій кільце О означає діазагетеробіцикл формули Ж Ж Ж м М М або Я М М М Шев Я де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а 7" означає зв'язок для карбонільної групи, А і О0 у кожному випадку означають СН або один із цих членів кільця означає СН, а інший означає атом азоту, В означає хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, а В? означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або В означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) б 4 Кк е в н н у вв. // ЇМ он жжж ж жж ч Жжжж З 5 Кк Кк а; , (5) , (а) де 7 означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, а ВЗ означає водень, фтор або хлор, В" означає фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси, В? означає водень, фтор, хлор, бром або метил, Ве означає метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси або циклобутилокси, ВВА ї 88 у кожному випадку означають водень, і У означає М(СН3З), а також її фізіологічно прийнятні солі.
2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій кільце СО означає діазагетеробіцикл формули Ж Ж ж м -М М або ,; м ИЙ М она КОХ де " означає зв'язок для сусідньої метиленової групи, а 7" означає зв'язок для карбонільної групи,
А означає СН або атом азоту, р означає СН, В означає хлор, бром, ізопропіл або циклопропіл, а В? означає циклобутил, циклопентил або циклогексил, або В? означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (а) 6 в" Кк ве Н н ОМ вв / М нн жЖЖжж жЖжЖж Я жЖжж З 5 Кк Кк (а) ; (в) , (9) ; де 7 означає зв'язок для сусідньої карбонільної групи, а ВЗ означає водень, фтор або хлор, В? означає фтор, хлор, метил, ізопропіл, метокси або етокси, В» означає водень, фтор, хлор, бром або метил, Ве означає метокси, дифторметокси, трифторметокси, ізопропокси або циклобутилокси, ВВА ї 288 у кожному випадку означають водень, і У означає М(СН3З), а також її фізіологічно прийнятні солі.
3. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що сполуку формули (Ії) М й - / / чт «« ЗМ А-0 Н (в) ; (І) в якій А, О і КЕ! мають значення, вказані у п. 1 або 2, у присутності відповідного відновлювального засобу, вибраного з боргідридів лужних металів, ІАЇ із застосуванням сполуки формули (ІІ) Н / М , ? М - ов (в) ; (ПІ) в якій Р: і кільце 0 мають значення, вказані у п. 1 або 2, у присутності розчинника, вибраного з групи, що включає спирти, простий ефір, полярні апротонні розчинники та їх суміші, піддають перетворенню на сполуку формули (1).
4. Спосіб одержання сполуки формули (І-А) Зо
М й - / "З ЗИМ д-О0 М 2) 2А М в - о ДА) в якій А, 0, К' і О мають значення, вказані у п. 1 або 2, та ВА означає (С.4-Св)циклоалкіл або означає фенільну групу формули (а), піридильну групу формули (Б) або азольну групу формули (4), як описано в п. 1 або 2, який відрізняється тим, що сполуку формули (Ії) М й - / / в ЗИМ А-О0 Н (в) ; (І) в якій А, О і КЕ! мають значення, вказані у п. 1 або 2, у присутності відповідного відновлювального засобу, вибраного з боргідридів лужних металів, ІВ) із застосуванням захищеного діазагетеробіциклу формули (ІМ) Н / М ще) М / 0 РО ; (ІМ) в якій кільце О має значення, наведене у п. 1 або 2, і РО о означає відповідну захисну аміногрупу, вибрану з третбутоксикарбонілу, бензилоксикарбонілу або (9ЗН-фторен-9-ілметокси)карбонілу, у присутності розчинника, вибраного з групи, що включає спирти, простий ефір, полярні апротонні розчинники та їх суміші, спочатку піддають перетворенню на сполуку формули (М) М й - / 7/ З «« ЗИМ д-0 М 2) М / РО ; (М) в якій А, О, РО, К" і кільце О мають вищенаведені значення, після чого відщеплюють захисну групу РО, а одержану в результаті сполуку формули (МІ)
й М у /У ук ки д-0 М ко, М / Н ; (МІ) в якій А, О, Е! і кільце ОО мають вищенаведені значення, потім ІВ-1| із застосуванням карбонової кислоти формули (МІЇ) 6) й вон (МІ) в якій В2А має вищенаведені значення, із активізацією функціональної групи карбонової кислоти у сполуці (МІІ) або із відповідним хлорангідридом кислоти формули (МІП) (в) аД Кк СІ, (МІ) в якій Б2А має вищенаведене значення, піддають перетворенню.
5. Спосіб за п. З або 4, в якому додатково одержані сполуки формул (І) або (І1-А) розділяють на їх енантіомери і/або діастереомери і/або із застосуванням відповідних (ї) розчинників і/або (ії) кислот піддають перетворенню на їх фізіологічно прийнятні солі.
6. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-2 для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики порушень дихання, порушень серцевого ритму, аритмій, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань і нейроімунологічних захворювань.
7. Застосування за п. 6, причому порушення дихання є порушеннями дихання уві сні, які вибрані з обструктивного апное уві сні, центрального апное уві сні, хропіння.
8. Лікарський засіб, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-2 у комбінації з однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, для лікування і/або профілактики порушень дихання, порушень серцевого ритму, аритмій, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань і нейроімунологічних захворювань.
9. Лікарський засіб за п. 8, причому порушення дихання є порушення дихання уві сні, які вибрані з обструктивного апное уві сні, центрального апное уві сні, хропіння.
10. Лікарський засіб, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-2 у комбінації з однією або кількома додатковими активними речовинами, вибраними з групи, що включає стимулятори Зо дихання, психостимулюючі сполуки, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, норадренергічні, серотонінергічні та трициклічні антидепресанти, стимулятори 50С, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, протизапальні засоби, імуномодулюючі засоби, імунодепресанти і цитотоксичні речовини, для лікування і/або профілактики порушень дихання, порушень серцевого ритму, аритмій, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань і нейроімунологічних захворювань.
11. Лікарський засіб за п. 10, причому порушення дихання є порушеннями дихання уві сні, які вибрані з обструктивного апное уві сні, центрального апное уві сні, хропіння.
12. Спосіб лікування і/або профілактики порушень дихання, порушень серцевого ритму, аритмій, нейродегенеративних захворювань, нейрозапальних захворювань і нейроімунологічних захворювань у людей і тварин шляхом уведення ефективної кількості принаймні однієї сполуки за будь-яким із пп. 1-2 або лікарського засобу за будь-яким із пп. 8-11.
13. Спосіб лікування і/або профілактики за п. 12, причому порушення дихання є порушеннями дихання уві сні, які вибрані з обструктивного апное уві сні, центрального апное уві сні, хропіння.
UAA201901714A 2016-07-20 2017-07-10 Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування UA125516C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16180315 2016-07-20
EP16203964 2016-12-14
PCT/EP2017/067273 WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2017-07-10 Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125516C2 true UA125516C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=59381270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901714A UA125516C2 (uk) 2016-07-20 2017-07-10 Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20210024545A1 (uk)
EP (1) EP3487856A1 (uk)
JP (3) JP6999639B2 (uk)
KR (1) KR102444687B1 (uk)
CN (2) CN109476665B (uk)
AU (2) AU2017298421B2 (uk)
BR (1) BR112019001141A2 (uk)
CA (1) CA3031136A1 (uk)
CL (1) CL2019000129A1 (uk)
IL (1) IL264258B (uk)
JO (1) JOP20190005A1 (uk)
MA (1) MA45709A (uk)
MX (1) MX2019000785A (uk)
PH (1) PH12019500131A1 (uk)
SG (1) SG11201900460RA (uk)
SV (1) SV2019005812A (uk)
TN (1) TN2020000021A1 (uk)
TW (1) TW201808293A (uk)
UA (1) UA125516C2 (uk)
UY (1) UY37328A (uk)
WO (1) WO2018015196A1 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180088462A (ko) 2015-12-10 2018-08-03 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 수면-관련 호흡기 장애의 치료를 위한 TASK-1 및 TASK-2 채널의 차단제로서의 2-페닐-3-(피페라지노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 유도체
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
WO2018227427A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
EA202191480A1 (ru) * 2018-11-27 2021-08-27 Байер Акциенгезельшафт Способ получения фармацевтических лекарственных форм, содержащих ингибиторы task-1- и task-3-каналов, и их применение для терапии нарушений дыхания
TW202108135A (zh) 2019-05-09 2021-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 治療睡眠呼吸中止症之α2-腎上腺素受體亞型C (α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合
CN114929694A (zh) 2019-11-06 2022-08-19 拜耳公司 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
US20240000767A1 (en) * 2020-07-06 2024-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea
KR20240127384A (ko) 2021-12-22 2024-08-22 바이엘 악티엔게젤샤프트 수면 무호흡의 치료를 위한 task1/3 채널 차단제와 노르에피네프린 재흡수 억제제의 조합물
KR20240124998A (ko) 2021-12-22 2024-08-19 바이엘 악티엔게젤샤프트 수면 무호흡의 치료를 위한 task1/3 채널 차단제와 무스카린성 수용체 길항제의 조합물
AU2022420723A1 (en) 2021-12-22 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of a task1/3 channel blocker with a p2x3 receptor antagonist for the treatment of sleep apnea
KR20240132345A (ko) 2022-01-07 2024-09-03 바이엘 악티엔게젤샤프트 수면 무호흡의 치료를 위한 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일메틸)피페라진-1-일 유도체
CN118785902A (zh) 2022-01-07 2024-10-15 拜耳公司 用于治疗睡眠呼吸暂停的α2-肾上腺素受体亚型C拮抗剂

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6552037B2 (en) 2000-06-30 2003-04-22 Neurogen Corporation 2-Substituted imidazo[1,2-A]pyridine derivatives
GB0017256D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10247269A1 (de) 2002-10-10 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine
US8143254B2 (en) * 2005-02-18 2012-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for modulating ion channels
CN101636154B (zh) 2006-04-27 2011-12-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 Task-1和task-3离子通道抑制剂
JP5774982B2 (ja) * 2008-05-19 2015-09-09 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
EP2547678B1 (en) 2010-03-18 2016-03-16 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
EP2691392A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 EMBLEM Technology Transfer GmbH Imidazo [1,2-a]pyridine compounds for use in therapy
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
CN103596943B (zh) * 2011-06-07 2016-10-12 奥蒂福尼疗法有限公司 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
KR20140077912A (ko) * 2011-09-16 2014-06-24 사노피 치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 약물로서의 그 용도, 및 그를 포함한 약제학적 제제
CA2860933C (en) * 2012-02-03 2020-01-14 Sanofi Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP2968270A4 (en) * 2013-03-14 2016-08-17 Univ California MODULATION OF K2P CHANNELS
SG11201509650YA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Iomet Pharma Ltd Slc2a transporter inhibitors
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
JP2018012645A (ja) 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
JP2018016544A (ja) 2014-12-03 2018-02-01 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN109476665A (zh) 2019-03-15
MA45709A (fr) 2019-05-29
AU2021203572A1 (en) 2021-07-01
JP6999639B2 (ja) 2022-01-18
EP3487856A1 (de) 2019-05-29
US20220259228A1 (en) 2022-08-18
WO2018015196A1 (de) 2018-01-25
JOP20190005A1 (ar) 2019-01-20
AU2017298421B2 (en) 2021-06-17
CN109476665B (zh) 2022-03-11
AU2017298421A1 (en) 2019-01-31
AU2017298421A8 (en) 2019-03-21
PH12019500131A1 (en) 2019-10-28
BR112019001141A2 (pt) 2019-04-30
CA3031136A1 (en) 2018-01-25
JP2024019398A (ja) 2024-02-09
JP2022031367A (ja) 2022-02-18
MX2019000785A (es) 2019-06-20
TN2020000021A1 (en) 2021-10-04
CN113851196A (zh) 2021-12-28
IL264258B (en) 2022-05-01
US20210024545A1 (en) 2021-01-28
TW201808293A (zh) 2018-03-16
SV2019005812A (es) 2019-03-25
UY37328A (es) 2018-02-28
SG11201900460RA (en) 2019-02-27
CL2019000129A1 (es) 2019-06-14
IL264258A (en) 2019-02-28
KR20190031518A (ko) 2019-03-26
JP2019521170A (ja) 2019-07-25
KR102444687B1 (ko) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125516C2 (uk) Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування
JP6896113B2 (ja) ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用
CN101351466B (zh) Janus激酶3的杂环抑制剂
US10414765B2 (en) Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
EP3638676B1 (en) Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
UA123813C2 (uk) Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів
CN112566916B (zh) 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
AU2016365676A1 (en) 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
CA3160035A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
EA039175B1 (ru) Замещенные диазагетеробициклические соединения, способ их получения и их применение
OA21481A (en) Nitrile-containing antiviral compounds.