DE19943639A1

DE19943639A1 - Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE19943639A1
Application number: DE1999143639
Authority: DE
Inventors: Cristina Alonso-Alija; Markus Heil; Dietmar Flubacher; Paul Naab; Johannes-Peter Stasch; Frank Wunder; Klaus Dembowsky; Elisabeth Perzborn; Elke Stahl
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2001-03-15
Also published as: WO2001019355A2; AU7415000A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 sowie deren Salze und Stereoisomere zur Herstellung von Arnzeimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös liche Guanylatcyclase auch über einen neuartigen, ohne Beteiligung der Häm-Gruppe des Enzyms verlaufenden Wirkmechanismus stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Erkrankungen.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Ver treter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimu lierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbe sondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchen aggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erltrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher aus schließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guany latcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwir kungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyra zolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).

Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzen trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzym aktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z. B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).

Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z. B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäure hydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z. B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).

Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d. h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.

Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Proto porphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur Häm-freien löslichen Guany latcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, daß die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).

Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimu lieren können.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.

Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Her stellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guany latcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.

Überraschend wurde gefunden, daß es Verbindungen gibt, welche die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, daß die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-1-on (ODQ), blockieren läßt.

Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauferkran kungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen Stimulation der lös lichen Guanylatcyclase Alkan- oder Alkensäurederivate eingesetzt, welche aus der EP-A-0 341 551 bekannt sind.

In der EP-A-0 341 551 sind Alkan- und Alkensäurederivate wie beispielsweise (1) beschrieben, die potente Leukotrien-Antagonisten sind und daher beispielsweise als Medikamente zur Behandlung von Asthma oder Durchblutungsstörungen geeignet sind (S. 18, Z. 56-58). Eine stimulierende Wirkung dieser Verbindungen auf die lösliche Guanylatcyclase und die sich daraus ergebende Verwendung dieser Verbin dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, welche den cGMP-Signalweg beein flussen können, ist jedoch nicht beschrieben.

In der EP-A-0 410 241 sind weitere Alkan- und Alkensäurederivate wie bei spielsweise (2) mit LTD₄-, LTC₄- odet LTE₄-antagonistischer Wirkung beschrieben.

In der EP-A-0 494 621 sind schwefelhaltige Alkensäurederivate wie beispielsweise (3) beschrieben, welche bei allergischen Erkrankungen, Entzündungen und Herz- Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden können.

In der EP-A-0 791 576 sind Benzoesäurederivate wie beispielsweise (4) beschrieben, welche zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden können.

Es ist jedoch nicht beschrieben, daß irgendeine der vorstehend genannten, aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen eine stimulierende Wirkung auf die lösliche Guanylatcyclase besitzt und somit zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden könnte, welche durch Beeinflussung des cGMP-Spiegels therapierbar sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)

worin
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0 bis 7 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A Tetrazolyl, Tetrazolylmethylen, COOH, CH₂COOH, COOR⁴, CH₂COOR⁵, CONR⁶R⁷ oder CN bedeutet,
worin
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B Tetrazolyl, Tetrazolylmethylen, COOH, CH₂COOH, COOR⁸, CH₂COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹ oder CN bedeutet,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
sowie deren Salze und Stereoisomere, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden zur Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase Verbindungen der Formel (I) verwendet, bei denen
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, oder CF₃ bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, O oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A COOH oder COOR⁴ bedeutet,
worin
R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B COOH oder COOR⁸ bedeutet,
worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, oder CF₃ bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, O oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A COOH bedeutet,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B COOH bedeutet,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind, z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der cis- oder trans-Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh lenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.

Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Koh lenwasserstoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methy len, Ethylen, Propylen, α-Methylethylen, β-Methylethylen, α-Ethylethylen, β- Ethylethylen, Butylen, α-Methylpropylen, β-Methylpropylen, γ-Methylpropylen, α- Ethylpropylen, β-Ethylpropylen, γ-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.

Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl carbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.

Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlen wasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3-Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Die Verbindungen der Formel (I) können wie in der EP-A-0 341 551 beschrieben hergestellt werden. So werden die Verbindungen der Formel (I)

worin
R¹, R², R³, A, B, T, V, W, X, Y, m, n und o die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
umfassend die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II)

worin
R³, A, B, X, Y und o die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß A und B nicht für freie Carbon säuregruppen stehen dürfen,
mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (III)

worin
R¹, R², T, V, m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
r 1 oder 2 bedeutet, und
U für einen Rest der Formel

steht, worin
R¹² und R¹³ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, und
Z ein Halogenidanion oder Tosylatanion bedeutet,
in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die anschließende teilweise oder vollständige Hydrolyse der Reste A und B zu freien Carbonsäuregruppen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Z bevorzugt ein Halogenidanion, insbe sondere bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid.

Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die gegebenenfalls durchzuführende teilweise oder vollständige Hydrolyse zu den entsprechenden freien Carbonsäure gruppen vorzugsweise mit starken Säuren wie z. B. HCl oder mit starken Basen wie z. B. NaOH oder LiOH, die in wäßriger Lösung oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser mit Alkoholen wie z. B. Methanol oder Ethern vorliegen.

Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte inerte Lösungsmittel sind her kömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl phosphortriamid, oder 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydro pyrimidin-2-on oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Basen umfassen herkömmlicher weise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, csder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium rnethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Organo lithium-Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium ver wendet werden. Gegebenenfalls kann beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Opti mierung der Reaktion ein herkömmlicher Kronenether wie 18-Krone-6 zugegeben werden.

Die Wahl des Lösungsmittels oder Base hängt von der Stabilität, Empfindlichkeit gegenüber Hydrolyse oder der CH-Aktivität der entsprechenden Phosphorverbindung ab. Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan, zusam men mit einem Co-Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyltetrahy dropyridin-2-on oder 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on, werden als Lösungsmittel be sonders bevorzugt verwendet. Alkalimetallalkoholate wie Kalium-t.-butylat oder Or ganolithiumverbindungen wie Phenyllithum oder Butyllithium oder Natriumhydrid werden als Basen besonders bevorzugt verwendet.

Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +70°C, vorzugsweise von -80°C bis +20°C ausgeführt werden.

Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.

Bei der Durchführung der Reaktion werden die Phosphorverbindungen im allgemei nen in einer Menge von 1-2 mol, bezogen auf 1 mol Aldehyd eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1-5 mol, vorzugsweise von 1-2 mol, bezogen auf 1 mol Phosphorverbindung eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem die Base und anschließend das Aldehyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zu der in einem Lösungsmittel gelösten oder suspendierten Phosphorverbindung zuge geben werden, und anschließend gegebenenfalls das Gemisch erhitzt wird. Die Aufarbeitung erfolgt auf herkömmliche Weise, durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenfalls möglich, anstelle der vorstehend genannten Phosphoniumsalze die entsprechenden Phosphorane (U ist gleich -P(R¹²)₃=CHR) zu verwenden, die vorher in einer getrennten Reaktion aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen im basischen Milieu dargestellt wurden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion mit den Phosphorverbindungen in Gegenwart von Basen als Eintopf- Verfahren durchzuführen.

Die Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (III) können auf folgenden ver schiedenen Wegen hergestellt werden.

Verfahren A - 1. Variante

Beim ersten Reaktionsschritt [A] dieser Variante werden die Acetylenverbindungen (IV) mit den Brombenzaldehyden (V) in Lösungsmitteln wie Triethylamin, Acetonitril, Pyridin oder Gemischen davon, vorzugsweise in Triethylamin, in Gegenwart von Kupfer-(I)-Salzen und Palladium-(0)-Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von Kupfer-(I)-Halogeniden wie beispielsweise Kupferiodid, und bis- (Triphenylphosphan)-Palladium-(II)-chlorid in einem Temperaturbereich von -40°C bis +80°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C umgesetzt.

Im zweiten Reaktionsschritt [B] wird die Formylverbindung (VI) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in basischen Lösungs mitteln wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylformamid, oder in Wasser oder in Gemischen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln unter Verwendung kom plexierter Hydride wie beispielsweise Borhydriden oder Aluminiumhydriden, vor zugsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C, zu den Hydroxylverbindungen (VII) reduziert.

Im dritten Reaktionsschritt [C] werden die Verbindungen (VII) in inerten Lösungs mitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro panol, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Ethylacetat, insbesondere bevorzugt in Methanol, in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren wie Palladium oder Platin in einem Temperaturbereich von -30°C bis +80°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C, unter einem Druck von 1 bar bis 50 bar, vorzugsweise von 1 bar bis 20 bar hydriert.

Die Schritte B und C können auch in umgekehrter Reihenfolge ausgeführt werden.

Im vierten Schritt [D] werden die hydrierten Verbindungen (VIII) durch Umsetzung mit Bromieriingsmitteln wie beispielsweise Phosphortribromid, Sulfonylbromid, Bromwasserstoff oder Tetrabrommethan/Triphenylphosphan in inerten Lösungs mitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen wasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder besonders bevorzugt chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Temperatur bereich von -20°C bis +60°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C bromiert. Es können aber auch die entsprechenden Chlorverbindungen verwendet werden, die beispiels weise durch Umsetzung der Verbindungen VIIIa mit SOCl₂ erhältlich sind.

Im fünften Reaktionsschritt [E] werden die bromierten oder chlorierten Verbin dungen (IX) mit Triphenylphosphan in inerten Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Benzonitril oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Isopropanol oder ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C unter Darstellung der Phosphoniumsalze (X) umgesetzt.

Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V fehlt und T fehlt oder O bedeutet. Bei den Verbindungen der Formeln (IV) bis (X) haben die Reste R¹, R² und T die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert.

Die Acetylenverbindungen der Formel (IV) sind beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Phenolverbindungen mit ω-Halogenalkinen in Gegenwart von Basen erhältlich. Besonders bevorzugt sind hierbei ω-Chloralkine wie beispielsweise 5- Chlor-1-pentin. Als Basen können beispielsweise Metallhydride wie Natriumhydrid verwendet werden. Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Phenole sind käuflich erhältlich oder durch dem Fachmann bekannte Standardreaktionen darstellbar (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, Wiley, S. 1170f.). Die Umsetzung zu den Acetylenverbindungen der Formel (IV) kann in organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethern, insbesondere Tetrahydro furan, bei Temperaturen von +20°C bis +80°C unter Inertgasatmosphäre, beispiels weise Argon durchgeführt werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, Komplexierungsmittel wie Hexaphosphorsäuretriamid zuzugeben. Alternativ können die Acetylenverbindungen (IV) durch Umsetzung entsprechender ω-Halogen- alkylphenylverbindungen, vorzugsweise ω-Chloralkylphenylverbindungen, mit Acetyliden wie beispielsweise Natriumacetylid oder Lithiumacetylid unter dem Fachmann bekannten herkömmlichen Bedingungen erhalten werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, Wiley, S. 429).

Verfahren A - 2. Variante

Im ersten Reaktionsschritt werden die als Ausgangsverbindungen verwendeten Alkohole bromiert, wobei als Bromierungsmittel beispielsweise die Verbindungen eingesetzt werden können, die im Schritt D der 1. Variante des Verfahrens A aufgeführt sind.

Die so erhaltenen Bromide werden wie im Schritt E der 1. Variante von Verfahren A mit Triphenylphosphan umgesetzt.

Im nächsten Reaktionsschritt wird wie vorstehend erläutert das reaktive Ylid erzeugt und dieses mit einem Brombenzaldehyd mit gewünschtem Substitutionsmuster umgesetzt.

Aus der so erhaltenen Verbindung können durch Umsetzung mit einer Base, vorzugs weise t-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran), bei tiefen Temperaturen und anschließender Zugabe eines entsprechenden Elektrophils wie Paraformaldehyd oder Ethylenoxid die entsprechenden primären Alkohole (W' ist eine Direktbindung) erhalten werden. Wahlweise können die so erhaltenen Verbin dungen mit einem gegebenenfalls geschützten Hydroxyalkin wie dem Tetrahydro pyranylether von Propargylalkohol unter den gleichen Bedingungen wie im Ver fahrensschritt [A] der 1. Variante von Verfahren A umgesetzt (W' bedeutet C∼C) und anschließend durch eine Hydrierung, die analog zu Schritt C der 1. Variante von Verfahren A durchgeführt werden kann, zu den primären Alkoholen umgewandelt werden. Die so erhaltenen primären Alkohole werden analog zur 1. Variante des Verfahrens A in die entsprechenden Phosphoniumsalze überführt.

Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V fehlt und T fehlt oder O bedeutet.

Die als Ausgangsverbindungen bei diesem Verfahren verwendeten Hydroxyalkyl oxyphenylverbindungen beziehungsweise Hydroxyalkylphenylverbindungen sind entweder käuflich erhältlich oder durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Reaktionen darstellbar.

Bei den im vorstehenden Diagramm aufgeführten Verbindungen haben die Reste R¹, R² und T die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert.

Verfahren B - 1. Variante

Im ersten Reaktionsschritt dieser Variante werden die Bromverbindungen (XI) mit den Phenolen (XII) in bevorzugten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyloxymethan, oder Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid, oder Acetonitril oder Ketonen wie beispielsweise Aceton, besonders bevorzugt in Isopropanol, in Gegenwart von Basen wie Alkalimetallhydroxiden, Carbonaten oder Alkoholaten wie beispielsweise Natrium carbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethanolat oder Kalium-t.-butylat in einem Temperaturbereich von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C umgesetzt.

Im zweiten Schritt [B] werden die Phenylether (XIII) mit Tosylchlorid in inerten Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, oder chlorierten Kohlen wasserstoffen wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Ethylacetat, Aceton oder Acetonitril, vorzugsweise in Methylenchlorid, in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, in einem Temperaturbereich von -30°C bis +50°C, vorzugsweise von -10°C bis +30°C umgesetzt.

Im dritten Reaktionsschritt [C] werden die Tosylverbindungen (XIV) mit Triphe nylphosphan in bevorzugten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, beispiels weise Benzol oder Toluol, Benzonitril, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid, oder ohne Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Acetonitril, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C unter Erhalt der Phosphoniumsalze (XV) umgesetzt.

Bei den Schritten B und C kann die Hydroxyverbindung XIII auch analog zu den Schritten D und E der ersten Variante des Verfahrens A zunächst in das Bromid und anschließend in das Phosphoniumsalz überführt werden.

Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V für O steht.

Verfahren B - 2. Variante

Bei dieser Variante werden die entsprechenden Hydroxyalkylphenylverbindungen mit Triphenylphosphoniumhydrobromid in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril bei einer Temperatur von +30°C bis +100°C, vorzugs weise von +50°C bis +90°C umgesetzt. Die Ausgangsverbindungen können auf herkömmliche Weise erhalten werden. Beispielsweise können für den Fall, daß T fehlt und V gleich O ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Halogen alkylphenylverbindung, vorzugsweise einer Chlor- oder Bromalkylphenylverbindung wie beispielsweise Benzylbromid mit einer entsprechenden Phenolverbindung wie beispielsweise 2-Hydroxybenzylalkohol in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, in Gegenwart einer Base wie beispiels weise Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von +30 bis 100°C, vorzugsweise +50 bis 90°C umgesetzt.

Bei den in den vorstehenden Diagrammen des Verfahrens B aufgeführten Ver bindungen haben die Reste R¹, R² und T die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert.

Verfahren B - 3. Variante

Bei dieser Variante wird der Alkohol zunächst gemäß dem Schritt D des Verfahrens A, 1. Variante, in ein Halogenid überführt, welches anschließend analog zum Schritt E des Verfahrens A, 1. Variante, zum gewünschten Phosphoniumsalz umgesetzt werden kann.

Bei dieser Variante haben R¹, R², T, V und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) können in Abhängigkeit der Bedeutungen von X und Y beispielsweise über folgende Verfahren hergestellt werden.

Verfahren C

Im ersten Reaktionsschritt [A] dieser Variante wird das Keton (XVI) (wobei o 3, 4 oder 5 bedeutet) mit 4-Halogenmethylbenzoesäureestern oder 4-Halogensulfenyl benzoesäureestern, wobei der Halogenrest vorzugsweise Chlor oder Brom ist, beziehungsweise den entsprechenden Nitrilen in inerten Lösungsmitteln wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dime thylformamid, oder Dimethylsulfoxid, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dimethylformamid, in Gegenwart von Basen wie Alkalimetallhydriden, Amiden oder Alkolaten wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat oder Kalium-t.-butylat, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, besonders bevorzugt von -20°C bis +30°C umgesetzt.

Im zweiten Reaktionsschritt [B] werden die Ketone (XVII) in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder in Wasser oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dimethylformamid oder Ethanol, in Gegenwart von Basen wie Alkalimetall hydroxiden, Alkalimetallcarbonaten oder Alkalimetallalkoholaten wie Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butanolat, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium-t.-butanolat, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, besonders bevorzugt von +20°C bis +100°C, unter Erhalt der Verbindungen (XVIII) umgesetzt.

Im dritten Reaktionsschritt [C] werden die Verbindungen (XVIII) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder in Ethern, beispielsweise Methylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Carbonsäuren wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Säuren wie Mineral säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure, besonders bevor zugt in Gegenwart von Essigsäure, insbesondere bevorzugt in Gegenwart von Trifluoressigsäure, sowohl als Lösungsmittel als auch als Säure, in einem Tem peraturbereich von -20°C bis +60°C, besonders bevorzugt von 0°C bis +30°C unter Erhalt der Carbonsäuren (XIX) verseift.

Im vierten Schritt [D] werden die Carbonsäuren (XIX) in Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, unter Verwendung von Borver bindungen als Reduktionsmittel, beispielsweise Boran oder der Boran-Dimethyl sulfid-Komplex, in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, besonders bevorzugt von -20°C bis +30°C, unter Erhalt der Hydroxylverbindungen (XX) reduziert.

Im fünften Reaktionsschritt [E] werden die Hydroxyverbindungen (XX) in Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydro furan, oder in chlorierten Wasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Dimethylsulfoxid oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dichlor methan, unter Verwendung von Oxidationsmitteln wie Pyridiniumchlorchromat, Chrom-(VI)-Salzen, Dimethylsulfoxid/ Pyridin/SO₃, katalytischen Mengen von Tetraalkylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin und Mole kularsieb, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid/Triethylamin, besonders bevorzugt unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat, katalytischen Mengen von Tetra alkylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholinoxid und Mole kularsieb oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid/Triethylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder Dime thylaminopyridin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, besonders bevorzugt von 0°C bis +30°C, unter Erhalt der Aldehyde (XXI) oxidiert.

Die cyclischen Ketone (XVI) sind entweder käuflich oder auf dem Fachmann bekannten herkömmlichen Wegen, beispielsweise durch Dieckmann-Kondensation der entsprechenden Carbonsäuredieester darstellbar.

Die mit den Ketonen (XVI) umzusetzenden 4-Chlormethylbenzoesäureester oder 4- Chlorsulfenylbenzoesäureester bzw. die entsprechenden Nitrile sind entweder käuflich oder auf dem Fachmann bekannten herkömmlichen Wegen darstellbar.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens C aufgeführten Ver bindungen haben die Reste R³, R⁴, o und Y die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert.

Mit dem Verfahren C können Aldehyde (II) hergestellt werden, bei denen X für -CH₂-, Y für -CH₂- oder -S-, o für 3, 4 oder 5, A für COOR⁴ und B für CN, CH₂OOR⁹, CONR¹⁰R¹¹ oder COOR⁸ steht.

Verfahren D

Im ersten Reaktionsschritt [A] dieser Variante wird das Benzoesäure-Gemisch (XXII) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Pro panol oder Isopropanol, oder in Wasser oder in Gemischen davon, besonders bevor zugt in Methanol, in Gegenwart von Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Salz säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder in Carbonsäuren, wie Essig säure oder Trifluoressigsäure, oder besonders bevorzugt in Gegenwart von Thio nylchlorid, in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, besonders bevorzugt von -20°C bis +40°C, in die Ester (XXIII) überführt.

Im zweiten Reaktionsschritt [B] werden die Ester (XXIII) in Lösungsmitteln wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Dimethylsulfoxid, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Methylenchlorid, un ter Verwendung von Oxidationsmitteln wie Brom-(VI)-Salzen, Pyridinium chlorchromat, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Dimethylsulfoxid/Pyridin/SO₃, besonders bevorzugt unter Verwendung von Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid, als Oxidationsmittel in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, oder Dimethylaminopyridin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin, in einem Temperaturbereich von -80°C bis +40°C, besonders bevorzugt von -60°C bis +20°C, analog dem Schritt E in Verfahren C zu den Aldehyden (XXIV) oxidiert.

Im dritten Reaktionsschritt [C] werden die Aldehyde (XXIV) in Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, oder in Dime thylsulfoxid oder in Amiden wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosporsäu retriamid, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dimethylformamid, in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder Dimethyl aminopyridin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +204°C, besonders bevorzugt von +20°C bis +180°C, mit Trimethylsilylchlorid oder -triflat in die Siliciumverbindungen (XXV) überführt.

Im vierten Reaktionsschritt [D] werden diese Siliciumverbindungen (XXV) mit 4,4'- Dithiodibutyrsäuredimethylester oder 3,3'-Dithiodipropansäuredimethylester in Ge genwart von Sulfurylchlorid oder Chlor oder Brom in wie einem Ether, bei spielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylen chlorid oder Chloroform oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Ethylenchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Diisopropylamin oder Pyridin, in einem Temperaturbereich von -80°C bis +20°C, besonders bevorzugt von -70°C bis +0°C in die Aldehyde (XXVI) überführt.

Mit dieser Variante können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, bei denen X für S und vorzugsweise Y für CH₂ und o für 2 oder 3 steht.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens D aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R³, R⁸ und o die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert. Der Rest R bedeutet irgendeine herkömmliche alkoholische Komponente eines Esters.

Die Benzoesäureester der Formel (XXII) sind auf dem Fachmann bekannten herkömmlichen Wegen darstellbar oder käuflich.

Verfahren E

Bei dieser Variante wird das Benzoesäurederivat (XXVII) in Lösungsmitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykolmo nomethylether oder Diethylenglykoldiethylether oder in Amiden wie Dimethyl formamid oder Hexamethylphophorsäuretriamid, in 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on oder 1,3-Dimethyltetrahydropyridin-2-on oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Organometallverbindungen als Hase, beispielsweise organischen Lithium-, Natrium- oder Kaliumverbindungen, besonders bevorzugt Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium, Natriumnaphtalid, Kaliumnaphtalid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazan, insbesondere bevorzugt in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid, in einem Temperaturbereich von -80°C bis +60°C, besonders bevorzugt von -50°C bis +30°C, zu den Verbindungen (XXVIII) umgesetzt, welche anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt [B] in Lösungsmitteln wie einem Ether, beispielsweise Dimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlen wasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, unter Verwendung von Boranen als Reduktionsmittel, vorzugsweise unter Verwendung von Boran oder dem Boran- Dimethylsulfid-Komplex, in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, vorzugsweise von -20°C bis +30°C, zu den Hydroxyverbindungen (XXIX) reduziert werden.

Im dritten Reaktionsschritt [C] werden die Hydroxyverbindungen (XXIX) in Lösungsmitteln wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloro form, oder Dimethylsulfoxid, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dichlormethan unter Verwendung von Oxidationsmitteln wie Chrom-(VI)-Salzen, Pyridiniumchlorchromat, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Dimethylsulfo xid/Pyridin/SO₃, besonders bevorzugt Pyridiniumchlorchromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Pyridin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin, in einem Temperaturbereich von -80°C bis +60°C, vorzugsweise von -60°C bis +30°C, analog dem Schritt E in Verfahren C zu den Aldehyden (XXX) oxidiert. Die Benzoesäurederivate der Formel (XXVII) sind käuflich oder auf dem Fachmann bekannte herkömmliche Weise erhältlich.

Mit dieser Variante können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, bei denen X für CH₂ und vorzugsweise Y für eine Direktbindung und o für 3 oder 4 steht.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens E aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R⁴, R⁸ und o die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert, wobei jedoch R⁴ und R⁸ nicht COOH sein dürfen.

Verfahren F und G

Bei dieser Variante wird die Säure (XXXI) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Wasser, Aceton oder Acetonitril mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Persäuren, Sauerstoff, Ozon, organischen Persäuren, Kaliumper manganat, Kaliumpersulfat, Natriumhypochlorit, hypochlorigen Säuren, Rutheni umtetroxid, Stickoxiden, anodischer Oxidation oder mit einem speziellen Gemisch wie Ozon in einem normalen Temperaturbereich von -20°C bis +30°C umgesetzt, obwohl für wenig reaktive Substanzen sogar tiefere Temperaturbereiche (-78°C) notwendig sein können. Das Produkt dieses Verfahrens ist das Sulfon (XXXII).

Mit dieser Variante können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, bei denen X für CH₂ oder eine Direktbindung und Y für SO oder SO₂ oder X für SO oder SO₂ und Y für CH₂ oder eine Direktbindung steht.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens F aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R³, W, X und Y die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert. X' und Y' stehen für bei dem Verfahren F gegebenenfalls veränderte Reste X und Y (d. h. für SO₂). R steht für den Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Verfahren G

Bei dieser Variante wird die Säure (XXXI) wie in Variante F/G umgesetzt, jedoch unter Einsatz geringerer Mengen an Oxidationsmitteln und/oder bei tieferer Tem peratur oder mit Oxidationsmitteln wie Hydroperoxiden, Mangandioxid, Selendioxid, Persäuren, Chromsäure oder Iodosobenzol. Das Produkt dieses Verfahrens ist das Sulfoxid (XXXII).

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens F aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R³, W, X und Y die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert. X' und Y' stehen für beim dem Verfahren G gegebenenfalls veränderte Reste X und Y (d. h. für SO). R steht für den Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Verfahren H

Bei diesem Verfahren wird die Säure (XXXIII) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Wasser, Benzol, Toluol, Ethern wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Estern wie Ethylacetat, oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan, oder in Aminen wie Triethylamin oder in Ammoniak mit einem Reduktionsmittel wie Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie den Oxiden oder löslichen Komplexen von Palladium, Platin, Ruthenium oder Nickel, oder mit einem Metall wie Lithium oder Natrium, oder mit Hydrazin oder Arylaralkoxy-substituierten Hydrazinen umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion ist die Säure (XXXIV), worin W der allgemeinen Formel (I) -CH₂CH₂- bedeutet. Der normale Temperaturbereich für dieses Verfahren beträgt -20°C bis +30°C.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens H aufgeführten Verbindungen haben die Reste R³, R⁴, R⁸, X und Y die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert. R steht für den Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R einen Arylrest, aber keine Doppelbindung enthalten darf.

Verfahren I

Diese Verfahrensvariante ist analog zu Verfahren D und stellt eine Alternative zum Verfahren C für den Fall dar, daß Y = S ist. Jedoch ist es im Gegensatz zum Verfahren C auch für Verbindungen anwendbar, bei denen o nicht 3 oder 4 ist, sondern für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.

Die drei Schritte sind wie folgt:

[A] entspricht Schritt E des Verfahrens C.

[B] entspricht Schritt C des Verfahrens D, wobei R Trimethylsilyl bedeutet.

Wahlweise kann R für Alkyl, beispielsweise Methyl, stehen und wird Schritt B durch Zugabe des Aldehyds zu einer Lösung des Alkoxymethylenylids durchgeführt (hierbei wird o um 1 erhöht). Letzteres wird wie vorstehend beschrieben aus einem Alkoxymethylentriphenylphosphoniumsalz erzeugt.

[C] entspricht Schritt D des Verfahrens D.

Verfahren J und Verfahren K

Diese zwei Varianten eines Verfahrens ermöglichen zwei Wege zu den Aldehyden XLIII oder XLVII.

Der Schritt A ist bei beiden Verfahren identisch und besteht in der Umsetzung eines Aldehyds XL oder XLIV mit einem Dialkylaminohydrazim wie Dimethylhydrazin. (R'=R" = Alkyl) (E.J. Corey und D. Enders, Chem. Ber., 111, 1337; 1363 (1978)) oder (R)- oder (S)-1-Amino-2-methoxymethylpyrrolidin (R' und R" stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (S)-2- Methoxypyrrolidinrest dar) (D. Enders et al., Org. Syn. 65, 183 (1987)). Die Ver wendung dieser chiralen Hydrazine (RAMP oder SAMP), führt dazu, daß der nach folgende Schritt praktisch vollständig diastereoselektiv durchgeführt werden kann, so daß das Produkt des Schrittes B ein einziges Diastereomer sein kann. Dadurch wird die Notwendigkeit umgangen, die Produkte wie XLIII oder XLVII auf andere Weise aufzutrennen. Schritt A wird am besten durchgeführt, indem der Aldehyd und das Hydrazin in Abwesenheit eines Lösungsmittels vermischt und auf 60-70°C für einen geeigneten Zeitraum (einen Tag) unter einer Inertatmosphäre (z. B. unter Stickstoff oder Argon, vorzugsweise unter Argon) erhitzt werden.

Schritt B wird in inerten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tertrahydrofuran bei verminderter Temperatur, vorzugsweise bei 0°C, mit einer organometallischen Base wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid und anschließender Zugabe eines entsprechenden Elektrophils (R⁴OOC(CH₂)_oHal, R⁸OOCC₆H₄CH₂Hal oder R⁸OOCC₆H₄SCl) durchgeführt, wodurch das alkylierte Produkt XLII oder XLVI erhalten wird.

Schritt C besteht in einer oxidativen Spaltung der Hydrazone zu den Aldehyden XLIII oder XLVII unter Verwendung von beispielsweise Ozon in einem Lösungs mittel (Dichlormethan) bei tiefen Temperaturen (-78°C) (für den Fall, daß die chiralen Hydrazone verwendet wurden). Die Dimethylhydrazone können mit Natriumperiodat in wäßriger Lösung oder durch Methylierung mit Methyliodid und anschließender Zugabe einer Säure (beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure) gespalten werden.

Mit dieser Variante können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, bei denen X für S, CH₂ oder im Fall der Variante J eine Direktbindung und Y für eine Direktbindung steht.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm der Verfahren J und K aufgeführten Verbindungen haben die Reste R⁴, R⁸, o und X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert, wobei jedoch R⁴ und R⁸ nicht COOH sein dürfen.

Verfahren L

Verfahren M

Diese Verfahren veranschaulichen zwei Wege zur Herstellung eines Aldehyds LI oder LVII mit X = O und Y = Direktbindung.

Im ersten Schritt des Verfahrens L wird die Verbindung XLVIII mit Sulfo niumethylid (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)) in einem inerten Lösungsmittel unter Erhalt eines Epoxids XLIX umgesetzt.

Das Epoxid erfährt durch Umsetzung mit einem Phenol in einem Lösungsmittel wie Methanol eine nukleophile Ringöffnung, wodurch zwei Regioisomere erhalten werden, von denen das gewünschte Isomer L auf einfache Weise chromatographisch erhalten werden kann. Die Ausbeute und das Verhältnis der zwei Isomeren kann durch Variation des Lösungsmittels und durch Verwendung von Katalysatoren verändert werden.

Schritt C ist eine einfache Oxidation, wie sie bereits im Schritt C des Verfahrens E ausführlich beschrieben wurde.

Wahlweise kann im Verfahren M ein Diol LII durch herkömmliche Schutzgruppen technik an der primären Hydroxylgruppe geschützt und in einen Tetrahydro pyranylether (P = 2-Tetrahydropyranyl), t-Butyldimethylsilylether (P = SiMe₂t-Bu) oder t-Butyldiphenylsilylether (P = SiPh₂t-Bu) LIII überführt werden, dessen sekundäre Hydroxylgruppe nicht geschützt ist.

Der Schritt B dieses Verfahrens beinhaltet die Umwandlung der freien Hydroxyl gruppe in eine herkömmliche Abgangsgruppe X' wie beispielsweise eine Tosyl gruppe oder einen Halogenidrest, vorzugsweise einen Brom- oder Iodrest, auf bereits in vorstehenden Verfahren beschriebenen üblichen Wegen.

Im Schritt C wird im wesentlichen wie in Schritt A des Verfahrens B beschrieben die Abgangsgruppe X' durch eine Phenoxygruppe ersetzt.

In Schritt D wird die Schutzgruppe P selektiv durch ein entsprechendes herkömm liches Verfahren aus dem Stand der Technik entfernt.

Schritt E ist eine einfache, bereits vorstehend beschriebene Oxidation

Bei den in dem vorstehenden Diagramm der Verfahren L und M aufgeführten Verbindungen haben die Reste R⁴, R⁸ und o die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert, wobei jedoch R⁴ und R⁸ nicht COOH sein dürfen.

Verfahren N

Bei diesem Verfahren wird ein Malonsäurediester (LVIII), wobei als alkoholische Komponente R' ein Allylrest oder niedere Alkylreste wie Methyl, Ethyl, t-Bu oder ein Benzylrest eingesetzt werden können, durch zwei aufeinanderfolgende Umsetzungen mit entsprechenden Elektrophilen in einen 2,2-disubstituierten Malonsäurediester (LIX) überführt. Beispielsweise kann der Malonsäurediester (LVIII) zunächst in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, DABCO, Kaliumhydroxid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid, bevorzugt Natriumhydrid, mit einem entsprechenden Elektrophil wie einem entsprechenden Halogenid, Tosylat, Mesylat oder Triflat, zum Beispiel einem Halogenid wie ω-Chlor- oder ω- Bromcarbonsäureester, beispielsweise Bromessigsäuremethylester, in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt werden. In einem zweiten Schritt kann das so erhaltene monsubstituierte Malonsäure diesterderivat durch Umsetzung mit einem entsprechenden Elektrophil wie einem entsprechenden Halogenid, Tosylat, Mesylat oder Triflat, zum Beispiel einem 2- Halogenbenzylderivat wie 2-(Bromomethyl)benzoesäuremethylester, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, DABCO, Kaliumhydroxid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid, bevorzugt Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie Dime thylformamid bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt werden. Die Umsetzungen mit den beiden Elektrophilen können jedoch auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werde.

Das so erhaltene 2,2-disubstituierte Malonsäurediesterderivat (LIX) kann durch Reaktion mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Reaktion mit einer Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid oder durch eine Palladium-katalysierte Reaktion wie beispielsweise mit Ameisensäure im Gegenwart eines Pd-Katalysators vorzugsweise eines Pd(II)-Katalysators wie Palladium-(II)-acetat, und eines Phos phans wie Triphenylphosphan und einer Base wie einem Amin, vorzugsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Temperaturen von 20 bis 120°C durch Esterspaltung und anschließende Decarboxylierung bei erhöhten Temperaturen in die Carbonsäurederivate (LX) überfuhrt werden.

Die Carbonsäurederivate (LX) können ihrerseits durch eine Reduktion mit herkömmlichen Reduktionsmitteln wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydriden wie Boran in Tetrahydrofuran zu den Alkoholen (LXI) umgesetzt werden.

Die Alkohole (LXI) können schließlich mit herkömmlichen milden Oxidations mitteln wie Cr-(VI)-Verbindungen wie PDC oder PCC, Kaliumpermanganat, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid/Triethylamin (Swern-Oxidation) oder Tetrapropyl ammoniumperruthenat (TPAP) in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin oxid und Molsieb oder durch die Dess-Martin-Oxidation zu den Aldehyden (LXII) oxidiert werden.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens N aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R³, A, B, X, Y und o die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert, wobei jedoch A und B keine freie Carboxylfunktion und X und Y nicht O sein dürfen.

Verfahren O

In den vorstehenden Verfahren wurde die Herstellung β-disubstituierter Aldehyde mit einer p-Alkoxycarbonylgruppe als einem der Substituenten in β-Position beschrieben. Es ist aber selbstverständlich auch möglich Verbindungen der Formel (II) herzustellen, bei denen der Rest B wie in Anspruch 1 definiert ist und in ortho-, meta- oder para-Position zum Rest Y sitzt. In diesen Fällen erfolgen die vorstehend beschriebenen Umsetzungen anstatt mit einer para-disubstituierten Arylverbindung mit einer entsprechend ortho- oder meta-disubstituierten Verbindung. Die Tetrazolylgruppe (wenn A oder B für Tetrazolyl steht) wird hierbei vorzugsweise durch Verwendung eines entsprechenden monosubstituierten Nitrils und anschließende Umsetzung mit Natriumazid in Gegenwart eines Salzes eines tertiären Amins wie Triethylamin oder Morpholin-Hydrochlorid) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei, erhöhten Temperaturen eingeführt. Amide oder Sulfonamide werden vorzugsweises aus selektiv verseifbaren Estervorstufen dargestellt. Die selektiv freigesetzte Carbonsäuregruppe kann dann mit einem Aryl-, Alkyl- oder Sulfonamid in Gegenwart eines Diimids wie Dicyclohexancarbodümid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Wahlweise kann die selektiv freigesetzte Carbonsäuregruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Diphenyl phosphinsäurechlorid aktiviert und anschließend mit einem entsprechenden Amin zum gewünschten Amid umgesetzt werden.

Verfahren P

Die Verbindungen der Formel (I) können alternativ auch durch Umsetzung entspre chender Aldehyde (II) mit 2-Hydroxybenzyltriphenylphosphoniumverbindungen zunächst zu den Alkenen (LXIII) und anschließenden Aufbau der Seitenkette dargestellt werden. Die einleitende Wittig-Reaktion kann beispielsweise in einer Inertgasatmosphäre wie Argon in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium erfolgen. Die so erhältlichen Verbin dungen der Formel (LXIII) können durch Reaktion mit Verbindungen (LXIV), welche eine Abgangsgruppe X' wie beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder eine Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe enthalten, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril zu den Verbindungen der Formel (LXV) umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (LXV) können analog Verfahren H zu Verbindungen der Formel (LXVI) hydriert werden.

Insbesondere im Fall, daß an die Verbindung der Formel (LXIII) eine Benzylgruppe angeknüpft werden soll, kann vorzugsweise zunächst die Doppelbindung analog dem Verfahren H hydriert und anschließend die Umsetzung an der freien Hydroxygruppe erfolgen.

Durch dieses Verfahren sind Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V für ein Sauerstoffatom steht.

Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens P aufgeführten Verbin dungen haben die Reste R¹, R², R³, A, B, T, X, Y, n und o die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert, wobei jedoch A und B nicht für freie Carboxyl funktionen stehen dürfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere die Verbindungen der allge meinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allge meinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnetvensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittel aufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro

Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl₂ × 2 H₂O: 1; MgSO₄ × 7 H₂O: 1,4; KH₂PO₄: 1,2; NaHCO₃: 25; Glucose: 10; Rinderserumalbumin: 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC₂-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.

Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluß der Testsubstanz erzieltem. Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (IC₅₀). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:

Tabelle 1

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro

Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro

Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999) 14.

Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Proben puffer (0,5% in der Endkonzentration) erhalten.

Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt:

Tabelle 2

Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro

Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Häm-freien Enzyms erreicht wird. Weiterhin zeigt eine Kombination aus sGC- Stimulator und Natriumnitroprussid (SNP), einem NO-Donor, keine synergistischen Effekt, d. h. die Wirkung von SNP wird nicht potenziert, wie dies bei über einem Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC-Stimulatoren zu erwarten wäre. Darüber hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC-Stimulators durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase ODQ nicht blockiert. Die Ergebnisse aus Tabelle 2 belegen somit den neuen Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei tungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs gemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünsch ten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungs gemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitige angegeben, bezie hen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Abkürzungen

RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50 : 9 : 25.15; org. Phase)

Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie

T1 E1: Toluol-Essigsäureethylester (1 : 1)
T1 EtOH1: Toluol-Methanol (1 : 1)
C1 E1: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 1)
C1 E2: Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 2)

Beispiele 1 bis 14

Die in der nachstehenden Tabelle gezeigten Verbindungen wurden wie in der EP-A-0 341 551 beschrieben hergestellt, können aber grundsätzlich auf einem der vorstehend beschriebenen Wege hergestellt werden. Die in der nachstehenden Tabelle angegebe nen und durch Bezugnahme eingefügten Literaturstellen beziehen sich jeweils auf die Herstellung der letzten Stufe. Die Synthese der hierzu benötigten Ausgangsverbin dungen kann wie vorstehend beschrieben erfolgen, ist aber auch in der EP-A- 0 341 551 ausführlich beschrieben. Die entsprechenden Abschnitte sind hier durch Bezugnahme eingefügt.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen, welche auch in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe zu stimulieren, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Erkrankungen wie Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.

2. Verwendung von Verbindungen, welche auch in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe zu stimulieren, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thrombo embolischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Hypertonie und venösen Erkran kungen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ver bindungen der Formel (I)
worin
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0 bis 7 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A Tetrazolyl, Tetrazolylmethylen, COOH, CH₂COOH, COOR⁴, CH₂COOR⁵, CONR⁶R⁷ oder CN bedeutet,
worin
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B Tetrazolyl, Tetrazolylmethylen, COOH, CH₂COOH, COOR⁸, CH₂COOR⁹, CONR¹⁰R¹¹ oder CN bedeutet,
worin
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ bedeutet,
sowie deren Salze und Stereoisomere, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, oder CF₃ bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, O oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A COOH oder COOR⁴ bedeutet,
worin
R⁴ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B COOH oder COOR⁸ bedeutet,
worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet.

5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
V fehlt oder O bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
T fehlt oder O bedeutet,
R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, oder CF₃ bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
R² Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet,
W CH₂CH₂ oder CH=CH bedeutet,
X fehlt, O oder S(O)_p bedeutet,
worin
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
o eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
A COOH bedeutet,
Y fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, O, SCH₂ oder S(O)_q bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
B COOH bedeutet,
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I oder CF₃ bedeutet.

6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorher gehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.

8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Arteriosklerose und venösen Erkrankungen.