JP2016536362A - 置換されているウラシル類及びそれらの使用 - Google Patents

置換されているウラシル類及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本出願は、式（Ｉ）で表される新規な置換されているウラシル誘導体、それらを製造する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での使用若しくは併用における使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】

Description

本出願は、新規な置換されているウラシル誘導体、それらを調製する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での使用若しくは併用における使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための薬物を調製するためのそれらの使用に関する。
キマーゼは、肥満細胞の分泌小胞中にヘパリンプロテオグリカン類との高分子複合体として保存されているキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。肥満細胞が活性化された後、キマーゼが細胞外基質中に放出され、活性化される。
活性化された肥満細胞は、創傷の治癒及び炎症プロセスにおいて、例えば、創傷の線維化、血管新生及び心臓再構築において、重要な役割を果たす（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． １１２（２００６）， ６６８−６７６； Ｓｈｉｏｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． ２１（２００３）， １８２３−１８２５）。心不全、心筋梗塞及び虚血の場合、ヒトアテローム斑及び腹部大動脈瘤において、肥満細胞数の増加が認められている（Ｋｏｖａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９２（１９９５）， １０８４−１０８８； Ｌｉｂｂｙ ａｎｄ Ｓｈｉ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１５（２００７）， ２５５５−２５５８； Ｂａｃａｎｉ ａｎｄ Ｆｒｉｓｈｍａｎ， Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｒｅｖ． １４（４）（２００６）， １８７−１９３）。キマーゼ陽性肥満細胞も、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の場合における気道の血管再構築において重要な役割を果たし得る。喘息患者の気管支内生検において、肥満細胞数の増加が認められている（Ｚａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０（２００７）， ３２９−３３３）。さらに、キマーゼは、糖尿病性ネフロパシー及び多発性嚢胞腎などの多くの腎臓疾患の発生に部分的に関与していることが疑われている（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １４（７）（２００３）， １７３８−１７４７； ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １５（２）（２００４）， ４９３−５００）。
キマーゼは、心臓、動脈壁及び肺におけるアンギオテンシンＩＩの産生に主として関与しているが、アンギオテンシン変換酵素は、循環系におけるそのペプチドの形成に関与している（Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｉ．， Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ９８（２００６）， ８８７−８９６）。さらに、キマーゼは、病理学的に重要な多くの他の基質を切断する。キマーゼによって、フィブロネクチン、プロコラーゲン及びビトロネクチンなどの細胞外基質タンパク質が分解し、焦点接着が離れる。それによって、ＴＧＦβの潜在型からの活性化及び放出が生じ、それは、心臓肥大及び心臓線維症の発生において重要な役割を果たす。その酵素は、アポリポタンパク質を分解し、ＨＤＬによるコレステロールの吸収を防止することにより、アテローム生成作用を有する。キマーゼが作用することで、炎症誘発性を有するサイトカインインターロイキン１が放出及び活性化される。さらに、それはエンドテリン１の産生にも寄与する（Ｂａｃａｎｉ ａｎｄ Ｆｒｉｓｈｍａｎ， Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｒｅｖ． １４（４）（２００６）， １８７−１９３）。アトピー性皮膚炎、クローン病、慢性肝炎及び肝硬変を有する患者の生検において、さらに、特発性間質性肺炎を有する患者の生検においても、キマーゼ陽性肥満細胞の集積が認められている（Ｄｏｇｒｅｌｌ Ｓ． Ａ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １８（２００８）， ４８５−４９９）。
種々の疾患を治療するためにキマーゼ阻害薬を使用することの可能性が、動物実験を包含する多くの研究で示されている。キマーゼの阻害は、心筋梗塞の治療において有用であり得る。Ｊｉｎら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３０９（２００４）， ４０９−４１７）は、イヌの冠動脈を結紮することで、心室性不整脈が生じること、並びに、心臓におけるアンギオテンシンＩＩの産生及びキマーゼ活性が上昇することを示した。キマーゼ阻害薬ＴＹ−５０１０７６を静脈内投与することにより、キマーゼ活性及び血漿中のアンギオテンシンＩＩ濃度が低下し、不整脈発生が抑制された。ハムスターでの心筋梗塞のインビボモデルにおいて、キマーゼ阻害の陽性効果が示された。キマーゼ阻害薬ＢＣＥＡＢで動物を処置することにより、キマーゼ活性が低下し、血行動態が改善し、死亡率が低下した（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ７１（２００２）， ４３７−４４６）。心臓における肥満細胞数が高くなっている心筋症のシリアンハムスターにおいて、その動物をキマーゼ阻害薬で経口的に治療することによって、心臓線維症が５０％低減した（Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８６（２００１）， １２４−１２６）。イヌでの頻脈誘発心不全モデルにおいて、ＳＵＮ−Ｃ８２２５７でキマーゼを阻害することによって、肥満細胞数が低下し、心臓における線維症が軽減した。さらに、治療後、心臓の拡張機能が改善された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７（２００３）， ２５５５−２５５８）。
かくして、キマーゼの阻害は、心臓血管疾患、炎症及びアレルギー性疾患、並びに、種々の線維性疾患の治療において、有効な原理を構成する。
ＷＯ ２００７／１５００１１及びＷＯ ２００９／０４９１１２には、グリシン置換基を有するピリミジントリオン類の調製方法が開示されている。ＷＯ ２００８／０５６２５７には、ＣＮＳ疾患を治療するためのＧＡＢＡ−Ｂ受容体モデュレーターとしてのトリアジンジオン類が記載されている。ＷＯ ２００８／１０３２７７には、癌を治療するための種々の窒素ヘテロ環類が開示されている。ＷＯ ２００９／１５６１８２には、細胞増殖を抑制する治療中における抵抗性発達を抑制又は低減させるためのウラシル誘導体が記載されている。
国際特許出願公開第２００７／１５００１１号 国際特許出願公開第２００９／０４９１１２号 国際特許出願公開第２００８／０５６２５７号 国際特許出願公開第２００８／１０３２７７号 国際特許出願公開第２００９／１５６１８２号
Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． １１２（２００６）， ６６８−６７６ Ｓｈｉｏｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ． ２１（２００３）， １８２３−１８２５ Ｋｏｖａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９２（１９９５）， １０８４−１０８８ Ｌｉｂｂｙ ａｎｄ Ｓｈｉ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１５（２００７）， ２５５５−２５５８ Ｂａｃａｎｉ ａｎｄ Ｆｒｉｓｈｍａｎ， Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｒｅｖ． １４（４）（２００６）， １８７−１９３ Ｚａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０（２００７）， ３２９−３３３ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １４（７）（２００３）， １７３８−１７４７ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １５（２）（２００４）， ４９３−５００ Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｉ．， Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ９８（２００６）， ８８７−８９６ Ｂａｃａｎｉ ａｎｄ Ｆｒｉｓｈｍａｎ， Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｒｅｖ． １４（４）（２００６）， １８７−１９３ Ｄｏｇｒｅｌｌ Ｓ． Ａ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １８（２００８）， ４８５−４９９ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３０９（２００４）， ４０９−４１７ Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ７１（２００２）， ４３７−４４６ Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８６（２００１）， １２４−１２６ Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７（２００３）， ２５５５−２５５８
本発明の目的は、キマーゼの阻害薬として作用し、そして、疾患（特に、心臓血管疾患）を治療及び／又は予防するのにそれ自体適している、新規物質を提供することであった。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
その際、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｍは、数０、１又は２を表し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ９Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１３は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、１又は２のハロゲン又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
及び、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ５は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
その際、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｍは、数０、１又は２を表し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ９Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１３は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、１又は２のハロゲン又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ５は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され且つ以下に記載されている式で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ以下で実施形態として言及されている化合物並びに（式（Ｉ）に包含され且つ以下で言及されている化合物が既に塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物であるというわけではない場合）その塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、適切な場合には、立体配座的な異性体（エナンチオマー、及び／又は、ジアステレオマー、これは、アトロプ異性体である場合も包含する）としても、存在することができる。従って、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、それらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの上記混合物から既知方法で単離することができる。
本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。それら自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明化合物の単離又は精製に関して使用することが可能な塩も、包含される。
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、さらに、慣習的な塩基の塩、例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有している有機アミン類（例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジン）から誘導されたアンモニウム塩などがある。
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態で錯体を形成する本発明化合物のそのような形態として記載される。水和物は、当該配位が水と成されている、溶媒和物の特定の形態である。本発明に関連して好ましい溶媒和物は、水和物である。
本発明は、さらに、本発明化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内に滞留している間に（例えば、代謝又は加水分解により）、本発明化合物に変換される化合物を包含する。
本発明に関連して、別途特定されていない限り、置換基は以下のように定義される。
本発明に関連して、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び、ｔｅｒｔ−ブチル。
本発明に関連して、アルキルカルボニルオキシは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合している直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。
本発明に関連して、アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシ。
本発明に関連して、アルコキシカルボニルは、１〜４個の炭素原子及び酸素に結合したカルボニル基を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基内に１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
本発明に関連して、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
本発明に関連して、アルキルチオは、硫黄原子を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルチオ。
本発明に関連して、アルキルスルフィニルは、スルホキシド基を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル。
本発明に関連して、アルキルスルホニルは、スルホニル基を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
本発明に関連して、モノアルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
本発明に関連して、ジアルキルアミノは、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
本発明に関連して、モノアルキルアミノカルボニルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有し且つカルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
本発明に関連して、ジアルキルアミノカルボニルは、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有し且つカルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
本発明に関連して、モノアルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して結合している直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ。
本発明に関連して、ジアルキルアミノカルボニルアミノは、同一であるか又は異なっていることが可能なアルキル鎖内にいずれの場合にも１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して結合している直鎖又は分枝鎖のジアルキルアミノカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ。
本発明に関連して、ヘテロシクリル又はヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む全体で４〜７個の環原子を有し、環炭素原子を介して結合しているか又は場合により環窒素原子を介して結合していてもよい飽和又は部分的不飽和のヘテロ環である。以下のものを例として挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジナニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び、アゼパニル。好ましいのは、１〜３個の環ヘテロ原子を有している５員又は６員のヘテロシクリルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ピペラジニル、及び、モルホリニル。
本発明に関連して、ヘテロアリールは、全体で５個又は６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及び／又はＳの群から選択される同一であるか又は異なっている３個以下の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して結合しているか又は環窒素原子を介して結合している単環式芳香族ヘテロ環（ヘテロ環式芳香族化合物）である。以下のものを例として挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及び、トリアジニル。好ましいのは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２個又は３個の環ヘテロ原子を有している単環式５員ヘテロアリールラジカル、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルである。
本発明に関連して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましいのは、塩素又はフッ素である。
本発明に関連して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
Ａ、Ｒ２及びＲ５が表すことができる基の式において、記号＊又は＃＃又は＃＃＃による印が付された線の終端は、炭素原子又はＣＨ２基を表すのではなく、Ａ、Ｒ２及びＲ５が結合している個々の原子への結合の一部分である。
本発明の化合物におけるラジカルが置換されている場合、該ラジカルは、別途特定されていない限り、１置換又は多置換され得る。本発明に関連して、２回以上出現するラジカルは、全て、互いに独立して定義される。１の置換基又は同一であるか若しくは異なっている２の置換基による置換が好ましい。極めて特に好ましいのは、１の置換基による置換である。
本発明に関連して、好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は酸素を表し；
Ｒ８ａは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、を水素、メチル又はエチル表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５〜６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル及びエチルは、−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ１７は、水素を表し；
ここで、５員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素又はメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明に関連して、好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１０は、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
Ｒ５は、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５〜６員のヘテロシクリルは、１又は２のメチル、エチル又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員ヘテロアリールは、メチル又はアミノで置換されていてもよく；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７は、水素、フッ素又はメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明に関連して、好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ９Ａは、水素を表し；
Ｒ９Ｂは、水素を表し；
Ｒ１０は、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１２は、水素を表し；
Ｒ１３は、水素を表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素、フッ素又は塩素を表し；
Ｒ５は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
Ｒ７は、水素、フッ素又はメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明に関連して、特に好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
Ｒ６は、水素を表し；
Ｒ７は、水素を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、式
Figure 2016536362
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ８ｂは、水素を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ５は、式
Figure 2016536362
で表される基を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
ラジカルの特定の組合せ又は好ましい組合せの中で示されているラジカルの個々の定義は、示されているラジカルの特定の組合せには関係なく、同様に、望ましい場合には、別の組合せのラジカルの定義で置き換えられる。
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい範囲の２つ以上の組合せである。
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、該調製方法は、
［Ａ］ 式（ＩＩ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下、式（Ｖ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｂ］ 式（ＶＩ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記意味を有し；及び、
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｃ］ 式（ＶＩＩＩ）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、式（ＩＸ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｔ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物と反応させ、そして、適切な塩基の存在下で環化して、式（Ｘ）
Figure 2016536362
〔式中、Ｒ１Ａ及びＲ２は、それぞれ上記意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な触媒及び適切な塩基の存在下、式（ＸＩ）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｔ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、又は、２つのラジカルＴ６は一緒に、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−橋を形成する〕
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｄ］ 式（Ｉ−１）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（Ｉ−２）
Figure 2016536362
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記意味を有し；及び、
Ｒ１Ｂは、水素を表す〕
で表される化合物を生成させ；
任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
ことを特徴とする。
式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）で表される化合物は、ともに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の群を形成している。
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン又はアセトニトリル）である。さらにまた、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、エタノールを使用する。
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）及び（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に関する適切な塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アミド類（例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）、又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））、又は、ホスファゼン塩基（例えば、１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホルイミドイル］ピロリジン又はＮ”’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ”−［トリス（ジメチルアミノ）−λ５−ホスファニリデン］ホスホルイミドトリアミド）である。好ましいのは、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
ここで、該塩基は、式（ＩＩ）又は式（ＩＸ）で表される化合物の１モルに基づいて、一般に、１〜５モルの量で、好ましくは、１．２〜３モルの量で、使用する。
変換（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋１２０℃で、実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で、実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
Ｘ１＝ＯＨである場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、ミツノブ条件下で行う［以下のものを参照されたい：（ａ）Ｈｕｇｈｅｓ， Ｄ． Ｌ． “Ｔｈｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ” Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｌｔｄ， １９９２， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３３５；（ｂ） Ｈｕｇｈｅｓ， Ｄ． Ｌ． Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ． １９９６， ２８， １２７］。該ミツノブ反応は、トリフェニルホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン（Ｐｈ２Ｐ−Ｐｙ）、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン（ＤＡＰ−ＤＰ）、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（トリス−ＤＡＰ）、及び、適切なアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）又は４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ））を用いて行う。好ましくは、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用する。
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、又は、別の溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ＴＨＦ又はＴＨＦとＤＭＦの混合物を使用する。
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、−７８℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、０℃〜＋５０℃で行う。その変換は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で、実施することができる。
Ｘ１が適切な脱離基を表す場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、求核置換反応のための条件下で行う。その場合、上記調製方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン又はアセトニトリル）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル、ＤＭＦ、又は、ジメチルホルムアミドと混合されたアセトニトリルを使用する。
上記調製方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）に関する適切な塩基は、慣習的な無機塩基である。そのようなものとしては、特に、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム）などがあり、場合により、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムエトキシド、又は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は、リチウムジイソプロピルアミド）を加える。好ましくは、ヨウ化カリウム又は水素化ナトリウムと一緒に炭酸カリウムを使用する。
ここで、該塩基は、式（ＩＶ）で表される化合物の１モルに基づいて、一般に、１〜５モルの量で、好ましくは、１．２〜３モルの量で使用する。
変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−１）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋８０℃で実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で実施することができる。一般に、大気圧で実施する。
上記調製方法の段階（ＶＩＩ）→（ＩＶ）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、又は、別の溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン又はアセトニトリル）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、トルエンを使用する。
変換（ＶＩＩ）→（ＩＶ）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋１２０℃で行う。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で行うことができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
上記調製方法の段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、文献においてチャン−ラムカップリングと称される変換と類似している。上記調製方法の段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）に関する不活性溶媒は、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、（ＸＩ）がボロン酸エステル若しくはトリフルオロホウ酸塩である場合には、アセトニトリルとＤＭＳＯの混合物であり、又は、（ＸＩ）がボロン酸である場合には、ジクロロメタンである。場合により、モレキュラーシーブスを加えることが有利である。
上記調製方法の段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）に関する適切な塩基は、ピリジン、ピリジン誘導体（例えば、ＤＭＡＰ）又は有機三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）である。好ましいのは、（ＸＩ）がボロン酸エステル若しくはトリフルオロホウ酸塩である場合には、トリエチルアミンであり、又は、（ＸＩ）がボロン酸である場合には、ピリジンである。
上記調製方法の段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）に関する適切な触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば、酢酸銅（ＩＩ）又は銅（ＩＩ）トリフラートであり、酢酸銅（ＩＩ）が好ましい。
上記調製方法の段階（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、大気下で、又は、酸素雰囲気下で実施する。
反応（Ｘ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−１）は、一般に、０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋８０℃で行う。
化合物（Ｉ−１）のエステル基Ｒ１Ａを加水分解して式（Ｉ−２）で表される化合物とすることは、当該エステルを不活性溶媒中で酸又は塩基で処理することにより行い、後者の場合、形成された塩を、最初に、酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換する。一般に、該エステル加水分解は、好ましくは、酸を用いて行う。
これらの反応に関して適切な不活性溶媒は、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはグリコールジメチルエーテル、又は、別の溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルの混合物を使用する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解する場合、トリフルオロ酢酸との反応の場合に使用される溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンであり、及び、塩化水素との反応の場合には、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンである。酸性条件下における別のエステルの加水分解に関しては、好ましいのは、酢酸又は酢酸と水の混合物である。
適切な塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）である。好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。
エステル切断に関して適切な酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸、又は、これらの混合物であり、場合により、水を加える。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、塩化水素又はトリフルオロ酢酸であり、メチルエステル及びエチルエステルの場合には、酢酸と混合された塩酸並びに酢酸及び水と混合された硫酸である。
該エステル加水分解は、一般に、０℃〜１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜１２０℃で行う。
これらの変換は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で行うことができる。一般に、該反応は、いずれの場合にも、大気圧で実施する。
本発明の化合物の調製については、例として、以下の合成スキーム（スキーム１〜スキーム３）によって、例証することができる。
スキーム１：
Figure 2016536362
［ａ）：（１）エタノール、環流；（２）ＫＯｔＢｕ、エタノール、環流；ｂ）：Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、アセトニトリル；ｃ）：酢酸／塩酸（３：１）；環流］。
スキーム２：
Figure 2016536362
［ａ）：トルエン、環流；ｂ）：ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、トルエン、環流；ｃ）：Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、アセトニトリル、６０℃］。
スキーム３：
Figure 2016536362
［ａ）：エタノール、ナトリウムエトキシド；ｂ）：酢酸銅、トリエチルアミン、ＤＭＦ、モレキュラーシーブ；ｃ）：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、メタノール］。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）及び式（ＸＩ）で表される化合物は、市販されているか若しくは文献から知られており、又は、文献から知られている調製方法と同様にして調製することができる。
本発明のさらなる化合物は、場合により、上記調製方法によって得られた式（Ｉ）で表される化合物から出発して、個々の置換基の官能基（特に、Ｒ５に関して挙げられている官能基）を変換することによって調製することも可能である。これらの変換は、本明細書の実験セクションに記載されているように、当業者には既知の慣習的な方法によって行うが、そのような変換としては、例えば、求核置換及び求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属が触媒するカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル切断、カルボンアミドの形成、並びに、一時的な保護基の導入及び除去などの反応などがある。
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有するものであり、ヒト及び動物における疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。
本発明の化合物はキマーゼ阻害薬であることから、心血管障害、炎症障害、アレルギー障害及び／又は線維障害の治療及び／又は予防に好適である。
本発明に関連して、心血管系の障害すなわち心血管障害は、例えば、次の障害：急性及び慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈性心疾患、安定及び不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心臓線維症、心房性及び心室性不整脈、一過性及び虚血性発作、卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢血管及び心血管障害、末梢潅流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈及び末梢血管の痙攣、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫発生、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎臓浮腫又は心不全関連浮腫、及び血栓溶解後治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈再建術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術などの再狭窄、及び微小血管及び大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、動脈及び静脈血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能不全、高レベルのフィブリノーゲン及び低密度ＬＤＬ、高濃度の活性剤／阻害薬１（ＰＡＩ−１）を意味するものと理解される。
本発明に関連して、「心不全」という用語には、より特異的若しくは関連する種類の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体（ｇｌｏｂａｌ）不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、組み合わせ心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害、並びに拡張期及び収縮期心不全などもある。
本発明の化合物はさらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）及び異常ＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防及び／又は治療に好適である。
さらに、本発明の化合物は、腎臓障害、特別には急性及び慢性腎機能不全、並びに急性及び慢性腎不全の治療及び／又は予防に好適である。
本発明に関連して、急性腎機能不全という用語は、透析の必要がある及び透析の必要がない腎疾患、腎不全及び／又は腎臓機能不全の急性発現、さらには基礎腎臓障害又は関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管破裂（動脈若しくは静脈血栓症若しくは塞栓症）、コレステロール塞栓症、プラズマ細胞腫の場合の急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）若しくは小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）流出閉塞、腎臓移植拒絶反応などの免疫性腎臓障害、免疫複合体誘発腎臓障害、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性を特徴とする急性腎臓障害、例えば腎臓の部分切除術、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシスの場合、及び糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウマチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシス、そしてＸ線造影剤誘発及び薬物誘発急性間質性腎臓障害も包含する。
本発明に関連して、慢性腎機能不全という用語は、透析の必要がある又は透析の必要がない腎臓疾患、腎不全及び／又は腎機能不全の慢性徴候、さらには基礎若しくは関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体性及び尿細管性タンパク尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性及び慢性糸球体腎炎、膜性及び膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間質障害、原発性及び先天性腎臓疾患などの腎症性障害、腎臓炎症、免疫性腎障害、例えば腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、糖尿病性及び非糖尿病性ネフロパシー、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群（診断的に、例えばクレアチニン及び／又は水排泄の異常減少、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度異常上昇、例えばグルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性変化、尿オスモル濃度若しくは尿体積の変化、微量アルブミン尿上昇、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性を特徴とし得る。）、及び腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシスの場合、及び糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウマチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、さらには腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシスを包含する。さらに、Ｘ線造影剤誘発及び薬物誘発慢性間質性腎臓障害、メタボリック・シンドローム及び異脂肪血症がある。本発明はさらに、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）及び骨及び炭水化物代謝の異常の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
さらに、本発明の化合物は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋炎症（心筋炎）及び他の自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害及び炎症性眼球障害の治療及び／又は予防にも好適である。
本発明の化合物はさらに、間欠的又は持続的特徴を有する多様な重度の喘息障害（難治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物誘発性若しくは粉塵誘発性喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺及び関連障害、咳及び風邪（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など）及びポリープの治療及び／又は予防に用いることができる。
さらに本発明の化合物は、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄、特には肝臓の線維障害、さらには皮膚線維症及び線維性眼球障害の治療及び／又は予防に好適である。本発明に関連して、「線維障害」という用語は、特には次の用語：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病によって生じる線維性損傷、骨髄線維症及び類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥大性瘢痕（外科手術後のものも）、母斑、糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症を包含するものである。
さらに本発明の化合物は、例えば緑内障手術が原因の術後瘢痕の抑制に好適である。
さらに本発明の化合物は同様に、加齢及び角皮の場合に美容的に用いることができる。
さらに本発明の化合物は、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後血漿トリグリセリド濃度上昇、低αリポタンパク質血症、複合型脂質異常症）、腎障害及び神経障害）、癌（皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿路、前立腺及び生殖管の癌、さらにはリンパ球増殖系における悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、消化管及び腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周病、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門掻痒、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎及び胆嚢炎）、皮膚障害（アレルギー性皮膚障害、乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、各種形態の皮膚炎、さらには角膜炎、水疱症、血管炎、蜂窩織炎、皮下脂肪組織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕、疣、しもやけ）、骨格の骨及び関節の障害、さらには骨格筋の障害（各種形態の関節炎、各種形態の関節症、強皮症及び炎症成分若しくは免疫成分を有するさらなる障害、腫瘍随伴症候群、例えば臓器移植後の拒絶反応の場合のもの、及び創傷治癒及び血管新生、特別には慢性創傷の場合のものの治療及び／又は予防に用いることもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、眼科障害、例えば緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧及びこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性すなわち非滲出性ＡＭＤ、湿性すなわち滲出性又は血管新生ＡＭＤ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する萎縮性病変、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する肥大性病変、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば角膜血管新生、例えば角膜炎、角膜移植若しくは角膜移植後のもの、低酸素による角膜血管新生（コンタクトレンズの長期装用）、翼状片結膜、網膜下浮腫及び網膜内浮腫の治療及び／又は予防に好適である。
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後粘弾性保持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロック又は特発性の原因によって生じる眼圧上昇及び高眼圧、並びに柵状織切除後及び術前状態による眼圧上昇の治療及び／又は予防に用いられる。
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための医薬製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害及び皮膚線維症の治療及び／又は予防方法で使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、単独で、又は必要に応じて他の有効成分と組み合わせて用いることができる。従って本発明はさらに、特別には上記障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物及び１以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。好適な有効成分組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
例として及び好ましくは、キナーゼ阻害薬の群からの、特別にはチロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群からのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
細胞外基質の分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びアグリカナーゼ類（この文脈では特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１及びＭＭＰ−１３の阻害薬）及びメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害薬；
セロトニンのそれの受容体への結合を遮断する化合物、例として及び好ましくは５−ＨＴ２ｂ受容体の拮抗薬；
有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えばニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、及び吸入ＮＯ；
ＮＯ非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば特別にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１及びＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
ＮＯ及びヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば特別にはＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
プロスタサイクリン類縁体、例として及び好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル又はエポプロステロール；
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸又は１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例として及び好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジン又はトリメタジジン；
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害薬、特別にはＰＤＥ５阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル；
抗血栓剤、例として及び好ましくは血小板凝集阻害薬、抗凝血剤又は線維素溶解促進性物質の群からのもの；
降圧有効成分、例えば及び好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、及びｒｈｏキナーゼ阻害薬及び利尿薬の群からのもの；
バソプレシン受容体拮抗薬、例えば及び好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４６３、ＲＷＪ６７６０７０又はＢＡＹ８６−８０５０；
気管支拡張剤、例として及び好ましくはβ−アドレナリン受容体作動薬の群からのもの、例えば特別にはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロール又はサルメテロール、又は抗コリン作用薬の群からのもの、例えば特別には臭化イプラトロピウム；
抗炎症剤、例として及び好ましくは糖質コルチコイドの群からのもの、例えば特別にはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾン；及び／又は
脂質代謝を変える有効成分、例として及び好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群からのもの、例として及び好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害薬、例として及び好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５又はＹ−２７６３２と併用される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、セロトニン受容体拮抗薬、例として及び好ましくはＰＲＸ−０８０６６と併用される。
抗血栓剤は好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血剤又は線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬、例として及び好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモールと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬、例として及び好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はクレキサンと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例として及び好ましくはチロフィバン又はアブシキシマブと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、因子Ｘａ阻害薬、例として及び好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ｍＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２又はＳＳＲ−１２８４２８と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例として及び好ましくはクマリンと併用して投与される。
降圧薬は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、及び利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例として及び好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼムと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬、例として及び好ましくはプラゾシンと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β受容体遮断薬、例として及び好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロールと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例として及び好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬、例として及び好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドテリン拮抗薬、例として及び好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタンと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害薬、例として及び好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例として及び好ましくはスピロノラクトン又はエプレレノンと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、例として及び好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２Ａ又はＢＡ−１０４９と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿薬、例として及び好ましくはフロセミドと併用して投与される。
脂質代謝を変える薬剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬、例として及び好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例として及び好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類、例として及び好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬、例として及び好ましくはＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬、例として及び好ましくはアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬、例として及び好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＪＴＴ−１３０と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例として及び好ましくはピオグリタゾン又はロシグリタゾンと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例として及び好ましくはＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬、例として及び好ましくはエゼチミベ、チクェシド又はパマクエシドと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬、例として及び好ましくはオルリスタットと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例として及び好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル又はコレスチミドと併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬、例として及び好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５と併用して投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例として及び好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸と併用して投与される。
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、並びに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
本発明の化合物は、全身的に及び／又は局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路により、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、急速に及び／又は変更された方法で本発明の化合物を放出するもの、及び結晶型及び／又は非晶質化型及び／又は溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠若しくはコート錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性若しくは遅延溶解若しくは不溶性コーティング）、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物又はカプセル（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路又は腰椎内経路）、吸収を含む（例えば、吸入経路、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路又は腹腔内経路）ことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入製剤などがある。
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー、エアロゾル）、点鼻剤、液剤若しくは噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用錠剤、フィルム／オブラート若しくはカプセル、坐剤、耳若しくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン プラント若しくはステントである。
経口及び非経口投与が好ましく、特別には経口、静脈及び吸入投与である。
本発明の化合物は、上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤及び分散剤若しくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、及び香味剤及び／又は矯臭剤などがある。
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／体重ｋｇである。
それにもかかわらず、場合により、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答性、製剤の種類、及び、投与を行う時刻又は間隔に応じて、示されている量から逸脱することも必要であり得る。かくして、場合により、前述の最少量よりも少ない量で充分であることもあり得るが、他方、他の場合においては、前述の上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を、一日かけて数回の個々の用量に分割することが望ましいこともあり得る。
以下の実施例によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
別途示されていない限り、下記の試験及び実施例におけるパーセントは、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比及び濃度データは、別途示されていない限り、いずれの場合にも、体積基準である。
Ａ． 実施例
Figure 2016536362
Figure 2016536362
ＨＰＬＣ法、ＧＣ−ＭＳ法及びＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）： 機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ｗｉｔｈ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ； カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ； 移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸； 勾配：０．０分 ９０％Ａ → ０．１分 ９０％Ａ → １．５分 １０％Ａ → ２．２分 １０％Ａ； 流量：０．３３ｍＬ／分； オーブン：５０℃； ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）： 機器：Ｗａｔｅｒｓ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ） Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＭＳ ｗｉｔｈ ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００； カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ； 移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸； 勾配：０．０分 １００％Ａ → ３．０分 １０％Ａ → ４．０分 １０％Ａ → ４．０１分 １００％Ａ（流量 ２．５ｍＬ／分） → ５．００分 １００％Ａ； オーブン：５０℃； 流量：２ｍＬ／分； ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）： 機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ； カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ； 移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸； 勾配：０．０分 ９０％Ａ → １．２分 ５％Ａ → ２．０分 ５％Ａ； オーブン：５０℃； 流量：０．４０ｍＬ／分； ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
方法４（ＬＣ−ＭＳ）： ＭＳ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ； ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ； ＵＶ ＤＡＤ； カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ； 移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸； 勾配：０．０分 １００％Ａ → ３．０分 １０％Ａ → ４．０分 １０％Ａ → ４．１分 １００％； 流量：２．５ｍＬ／分； オーブン：５５℃； 流量 ２／ｍｌ； ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５ａ（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×３０； 流量 ５０ｍＬ／分； ランタイム：１８分； 検出 ２１０ｎｍ； 注入 ３分のランタイム後； 移動相：水＋０．１％ギ酸（Ａ）、メタノール（Ｂ）； 勾配：４．２５分まで ４０％Ｂ、４．５０分 ６０％Ｂ、１１．５０分 ８０％Ｂ、１２．００−１４．５０分 １００％Ｂ、１４．７５−１８．００分 ４０％Ｂ。
方法５ｂ（分取ＨＰＬＣ）： 方法５ａと同様、但し、以下の移動相を使用：水（Ａ）、メタノール（Ｂ）； 勾配：４．２５分まで ５０％Ｂ、４．５０分 ７０％Ｂ、１１．５０分 ９０％Ｂ、１２．００−１４．５０分 １００％Ｂ、１４．７５−１８．００分 ５０％Ｂ。
方法６ａ（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×３０、流量 ５０ｍＬ／分、ランタイム：３８分、検出 ２１０ｎｍ、移動相 アセトニトリル（Ａ）、水（Ｂ）； 勾配：３分 １０％Ａ、２７分 ９５％Ａ、３４分 ９５％Ａ、３４−３８分 １０％Ａ。
方法６ｂ（分取ＨＰＬＣ）： 方法６ａと同様、但し、移動相Ｂは水中の０．１％ギ酸。
方法７ａ（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ギ酸（水中０．１％）、移動相Ｂ：メタノール； 流量：５０ｍＬ／分； プログラム：０−４．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４．２５−４．５０分：６０％Ｂまでの勾配；４．５０分−１７分：１００％Ｂまでの勾配；１７分−１９．５０分 １００％Ｂ；１９．５０分−１９．７５分 ４０％Ｂまでの勾配；１９．７５−２２分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。
方法７ｂ（分取ＨＰＬＣ）： 方法７ａと同様、但し、以下の勾配を使用：０−７．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；７．２５−７．５０分：６０％Ｂまでの勾配；７．５０分−２０分 １００％Ｂまでの勾配；２０分−３２．５０分 １００％Ｂ；３２．５０分−３２．７５分 ４０％Ｂまでの勾配；３２．７５−０３５分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。
方法７ｃ（分取ＨＰＬＣ）： 方法７ａと同様、但し、移動相Ａとして純水を使用。
方法８（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ギ酸（水中０．１％）、移動相Ｂ：アセトニトリル； 流量：５０ｍＬ／分； プログラム：０−６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６分−２７分：９５％Ｂまでの勾配；２７分−３８分 ９５％Ｂ；３８分−３９分 １０％Ｂまでの勾配；３９分−４３分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。勾配における僅かな変更は可能である。
方法９（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０ ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｏ．３３３１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ＴＦＡ（水中０．１％）、移動相Ｂ：アセトニトリル； 流量：５０ｍＬ／分 プログラム：０−１分：１０％Ｂ；１−２５分：９５％Ｂまでの勾配；２５−３９分：９５％Ｂ；３９−４５分：１０％Ｂ。
方法１０（ＧＣ−ＭＳ）： 機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ，ＧＣ６８９０； カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ； ヘリウムの一定流量：０．８８ｍＬ／分； オーブン：７０℃； 注入口：２５０℃； 勾配：７０℃、３０℃／分 → ３１０℃（３分間保持）。
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）： 機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ； カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ３０×２ｍｍ； 移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸； 勾配：０．０分 ９０％Ａ → １．２分 ５％Ａ → ２．０分 ５％Ａ； オーブン：５０℃； 流量：０．６０ｍＬ／分； ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法１２（キラル分析的ＨＰＬＣ）：固定相 Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ； 温度：３０℃； ＵＶ検出：２２０ｎｍ。移動相：イソヘキサン／２−プロパノール ９５：５（ｖ／ｖ）； 流量：１ｍＬ／分。
方法１３（分取ＨＰＬＣ）： カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：メタノール（Ｂ）／水＋０．１％ＴＦＡ（Ａ）、勾配：０−４．２５分 ６０％Ａ、４．５分 ４０％Ａ、１１．５分 ２０％Ａ、１２分 ０％Ａ、１４．５分 ０％Ａ、１４．７５分 ６０％Ａ、１８分 ６０％Ａ、流量：２５ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍ。
方法１４（分取ＨＰＬＣ）： 方法８と同様、但し、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ カラム」を使用。
出発物質及び中間体：
実施例１Ａ
１−（２−クロロエチル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）尿素
Figure 2016536362
４４．２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中の１０ｇ（６４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ニトロアニリンに５ｍＬの２−クロロエチルイソシアネートを添加した。その混合物を環流しながら加熱し１．５時間加熱し、追加の２ｍＬの２−クロロエチルイソシアネートを添加し、次いで、その混合物を環流しながらさらに１．５時間加熱した。追加の１．６ｍＬの２−クロロエチルイソシアネートを添加した。かくして、合計で８．７９ｇ（８３ｍｍｏｌ）の２−クロロエチルイソシアネートを添加した。環流温度で１．５時間加熱した後、その混合物を冷却し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をトルエンと一緒に共蒸発させ、次いで、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を濃縮した。その残渣をジメチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これによって、１０．１６ｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２Ａ
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
実施例１Ａからの１０ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロエチル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）尿素を８４．５ｍＬのジオキサンに溶解させ、アルゴン保護雰囲気下、２．４５ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）のパラフィン中６０％水素化ナトリウムを添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物に８００ｍＬの水を添加し、形成された固体を吸引濾過した。その固体を水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これによって、８．６９ｇ（定量的な収率）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
０℃で、１０５ｍＬのテトラヒドロフランの中の２．７１ｇ（６７．９ｍｍｏｌ）のパラフィン中６０％水素化ナトリウムに４．２０ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オンを添加し、次いで、その混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃で、７ｍＬのテトラヒドロフランの中の５．２３ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼンを添加し、その混合物を同温度でさらに２０分間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出し、その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。これによって、１０．９ｇ（理論値の７５％、純度７５％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３４（ｓ，９Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４Ａ
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
１００ｍＬの半濃厚水性塩酸の中に入れた実施例３Ａからの１０．９ｇ（２７．３ｍｍｏｌ、純度７５％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを８０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン／メタノール混合物（最初、１００：１、その後、５０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これによって、適切なフラクションを濃縮し減圧下で乾燥させた後、３．８７ｇ（理論値の５８％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５Ａ
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
Figure 2016536362
実施例１Ａからの２５．１４ｇ（９６ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロエチル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）尿素を１５０ｍＬのメタノールと３７ｍＬのＤＭＦに溶解させ、濾過し、アルゴン雰囲気下、８．３ｇ（１５３．７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを６２．５ｍＬのメタノールに溶解させた溶液を添加し、その混合物を撹拌しながら環流温度で２時間加熱した。次いで、２０℃で、３００ｍＬの水を添加し、その混合物を撹拌し、固体を吸引濾過した。次いで、その固体を、最初に５０ｍＬのメタノール／水混合物（１：１）で洗浄し、次いで、１００ｍＬの水で洗浄し、最後に１００ｍＬのエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１７．９ｇ（理論値の７２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ． ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ． ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例６Ａ
３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
７０．４ｍＬのＴＨＦの中の５ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールと７．５ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと１．１３ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと３．２１ｇ（３１．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０℃で４時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した後、その有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させることによって、８．０５ｇの標題化合物が定量的な収率で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６２（ｓ，９Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
実施例７Ａ
５−（４−ニトロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル １，１−ジオキシド
Figure 2016536362
調製は、２ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノールと７．４ｇ（２６ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３，３−トリエチルジアザチアン−３−イウム−１−イド ２，２−ジオキシドから、文献と同様にして実施した（「Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．（２００４），１０，５５８１−５６０６」の実施例１３２を参照されたい）。
収量：１．２ｇ（理論値の２９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。
実施例８Ａ
４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
６１．４ｍＬのＴＨＦの中の４．７５ｇ（２３ｍｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（調製：ＷＯ ２００００３７４６３，頁１８）と６．５４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと０．９９ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと２．８ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０℃で４時間撹拌した。水を添加した後、形成された固体を吸引濾過し、最初に水で洗浄し、次いで，ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、７．２ｇの目標化合物が定量的な収率で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５９（ｓ，９Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例９Ａ
１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
実施例２Ａからの８．６ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを１５２ｍＬのＴＨＦと８４ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．８１３ｇの炭素担持１０％パラジウムを添加し、その混合物を、標準圧力下、２０℃で２４時間水素化した。その触媒をケイ藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７．７１ｇの目標化合物が定量的な収率で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．３４分；ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ａ
１−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
実施例４Ａからの４．２９ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを５０ｍＬのエタノールに溶解させ、連続流水素化装置（「Ｔｈａｌｅｓ Ｎａｎｏ， Ｂｕｄａｐｅｓｔ， Ｈｕｎｇａｒｙ」製の）“Ｈ−Ｃｕｂｅ”）の中で、以下の条件下で水素化した：カートリッジ 炭素担持パラジウム１０％（Ｔｈａｌｅｓ ＴＨＳ０１１１１）、１バール水素圧、温度２０℃、流量１ｍＬ／分。その溶出液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。これによって、３．７１ｇ（理論値の９９％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．１８−６．２６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１Ａ
４−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
実施例８Ａからの７．２ｇ（２３．５１ｍｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、９４ｍＬのＴＨＦと５２ｍＬのＤＭＦの中の０．５ｇの炭素担持１０％パラジウムを使用し、水素雰囲気の標準圧力下で２４時間水素化した。次いで、その触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これによって、６．７４ｇの目標化合物が定量的な収率で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５２（ｓ，９Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２Ａ
５−（４−アミノフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル １，１−ジオキシド
Figure 2016536362
実施例７Ａからの１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の５−（４−ニトロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル １，１−ジオキシドを、２０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬのＤＭＦの中の０．０７４ｇの炭素担持１０％パラジウムを使用し、水素雰囲気の標準圧力下で４８時間水素化した。次いで、その触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これによって、１．１１ｇの目標化合物が得られた。これは、精製することなくさらに変換させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４８（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），５．３（ｂｒ． ｓ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１３Ａ
１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
Figure 2016536362
実施例５Ａからの１７．９ｇ（６９．６ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）尿素を３２６ｍＬのＴＨＦと１６３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、２．９６ｇの炭素担持５％パラジウムを添加し、その混合物を標準圧力下２０℃で２４時間水素化した。その触媒をケイ藻土上で吸引濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、１８．３４ｇの目標化合物が定量的な収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｂｒ． ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５（ｔ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４Ａ
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
実施例６Ａからの８．０５ｇ（２７．８３ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１１１ｍＬのＴＨＦと６２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．５９ｇの炭素担持１０％パラジウムを添加し、その混合物を水素雰囲気の標準圧力下、２０℃で２４時間水素化した。その触媒をケイ藻土上で吸引濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、８．８２ｇの目標化合物が定量的な収率で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６（ｓ，９Ｈ），５，３８（ｂｒ． ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
実施例１５Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
７２４ｍＬのエタノールの中の１５．９６ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ， Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ， Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ， Ｊｉｙｏｊｉ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ （１９７２）， ２０（７）， １３８０−８）及び１２．０ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｐ． Ｓｔａｂｉｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０， ５１（２４）， ３２３２−３２３５）を撹拌しながら環流温度で２時間加熱した。その混合物を２０℃まで冷却し、６．９１ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。１０００ｍＬの水を添加し、その混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化してｐＨ３とした。形成された固体を濾過し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１３．５４ｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１，２１（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１５Ａと同様にして、それぞれの場合に記載されているアニリンから、以下の物質を調製した。場合によっては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した後、変換を促進するために、その反応混合物を数時間僅かに加熱した（５０℃）。場合によっては、当該生成物は、酸性化された混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することによって得られた。
実施例１６Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４．０ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ ２００７／０５３０９４、頁５７）及び４．９３ｇ（１９．０２ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルから、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：５．８８ｇ（理論値の６８％、純度：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４．９１ｇ（２２．２ｍｍｏｌ、純度８０％）の１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−４−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＵＳ ２００４／０１０２４９４、実施例２；調製２６）から、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：４．５９ｇ（理論値の４６％、純度：７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ＢＢＶ−０５７９９１）から、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：１．６８ｇ（理論値の２０％、純度：９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．９３分；ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９Ａ
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（実施例９Ａ）から、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：３．９６ｇ（理論値の５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（ＷＯ ２００５／０２６１３５、ｐ．７）から、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：１．７２ｇ（理論値の４３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１，２２（ｔ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１７０ｍＬのエタノールの中の３．０２ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ ２０１０／０１９９０３、ｐ．２２２、方法３８；又は、「Ｆａｒｍａｃｏ Ｓｃｉ． Ｅｄ． （１９６９）， １７９）と４．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ， Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ， Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ， Ｊｉｙｏｊｉ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ （１９７２）， ２０（７）， １３８０−８）を環流温度で２時間加熱した。室温まで冷却した後、１．７３ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を、最初は室温で一晩撹拌し、次いで、５０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を１．４Ｌの１Ｎ水性塩酸の中に注ぎ入れ、形成された固体を濾過によって単離した。その固体ををジメチルエーテルと一緒に撹拌し、次いで、高真空下で乾燥させた。これによって、４．２ｇ（理論値の６６％、純度９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１９５５），５９６）から、実施例１５Ａと同様に実施した。収量：０．５８ｇ（理論値の２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６９分；ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３Ａ
（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メタノール
Figure 2016536362
アルゴン下、室温で、３．４０ｍＬ（３．４０ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体に２００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸を少量ずつ添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ガスの発生が止むまで１Ｎ水性塩酸を注意深く添加した。その混合物全体を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で分離させた。これによって、１１５ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝４．００分；ＥＩ＋：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．５７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４Ａ
１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Figure 2016536362
１２４ｍＬの水の中の５４ｇ（３０８ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンと７４ｇ（１．２３ｍｏｌ）の尿素に３．９ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の濃塩酸を滴下して加え、その混合物を環流温度で３時間加熱した。次いで、その混合物を２０℃まで冷却し、形成された固体を吸引濾過した。その固体を水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させた。これによって、６６．６ｇ（理論値の９５％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ａ
２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例２４Ａからの６６．６６ｇ（３０５．５ｍｍｏｌ）の１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素と６６．１ｇ（３０５．５ｍｍｏｌ）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。その混合物を冷却し、次いで、６１１ｍＬのエタノール及び２０．８ｇ（３０５．５ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を２０℃で２４時間撹拌した。次いで、追加の６ｇのナトリウムエトキシドを添加し、その混合物をさらに２４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、３０５ｍＬの水及び３０５ｇの氷を添加し、塩酸を用いてｐＨを１に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。１０回、その残渣をジメチルエーテルと一緒に撹拌し、液体をデカントした。その残渣を高真空下で乾燥させて、４７．８ｇ（理論値の３９％、純度８４％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．９６分；ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６Ａ
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
８０ｍＬのジクロロエタンの中の実施例２５Ａからの８００ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルと７８５．４ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の４−（メチルチオ）フェニルボロン酸と４２４．５ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の無水酢酸銅（ＩＩ）と１８５ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のピリジンと２３７ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと１．４ｇのモレキュラーシーブ（３Å）を２０℃で撹拌し、１日間空気にさらした。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法６ｂ）で精製して、５８３ｍｇ（理論値の４０％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７Ａ
１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２５０ｍＬのエタノールの中の実施例１０Ａからの３．７０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンと４．０９ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら３．２５時間加熱した。室温まで冷却した後、１．７７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、その混合物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化した。形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、３．２７ｇ（理論値の３９％、純度７９％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８Ａ
１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
撹拌しながら、５０ｍＬのエタノールの中の１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェノキシ）アセトアミドと１．３４ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流温度で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液に２０ｍＬのエタノール及び０．６１４ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を２０℃で１８時間撹拌した。３００ｍＬの水を添加し、その混合物を、１Ｎ水性塩酸を用いて僅かに酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。これによって、０．９８ｇ（理論値の４４％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９Ａ
１−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
撹拌しながら、１８８ｍＬのエタノールの中の４ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）尿素（実施例１３Ａ）と４．１５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流温度で２時間加熱した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液に１．８ｇ（１６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を２０℃で４時間撹拌した。１Ｌの水を添加し、その混合物を、１Ｎ水性塩酸を用いて僅かに酸性化した。その固体を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、４．７３ｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），５．８０−５．８８（ｂｒ． ｔ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
以下のものは、実施例２９Ａと同様にして調製した。
実施例３０Ａ
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１．８８ｇ（１２．２７ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェノキシ）エタノール及び２．８９ｇ（１１．１６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルから、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：２．１５ｇ（理論値の５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１Ａ
１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１．８８ｇ（１２．３５ｍｍｏｌ）の２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エタノールから、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：２．１５ｇ（理論値の５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），５．９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例３２Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の５−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１９５５）， ５９６， １５８）から、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：２．１６ｇ（理論値の８２％、純度：７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ａ
１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４．４１ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４Ａ）から、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：１．９７ｇ（理論値の１３％、純度：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４Ａ
１−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、１．１１ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の５−（４−アミノフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル １，１−ジオキシド（実施例１２Ａ）から、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：０．７２ｇ（理論値の３３％、純度：７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、３．３７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１Ａ）から、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：１．６６ｇ（理論値の４０％、純度：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５分；ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６Ａ
１−（４−アジドフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、４ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の４−アジドアニリンから、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：７．９０ｇ（理論値の１００％、純度：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８０分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製及び精製は、２．１６ｇ（１１．２４ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（ＷＯ ２００９／０６４８３５、ｐ．８５）から、実施例２９Ａと同様に実施した。収量：２．０６ｇ（理論値の４１％、純度：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，４Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８Ａ
１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
３０ｍＬのトルエンの中の５．００ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（「Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １６（４） １０１０−１０１３；２００６」に準じて調製したもの）と２．６５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルイソシアネートをマイクロ波装置（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、初期照射パワー２００Ｗ、目標温度１２０℃）の中で４５分間撹拌した。濃縮した後、その粗製混合物を、メタノール含有量を増加させながら（５０：１−３０：１−１０：１）ジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離させた。これによって、適切なフラクションを減圧下で濃縮及び乾燥させた後で、１．１４ｇ（理論値の２３％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例３９Ａ
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２０ｍＬのエタノールの中の１ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシアニリンと１．５４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流温度で１時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣０．５ｇを４０ｍＬのエタノールの中に入れて、０．１５３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと一緒に２０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの水を添加し、その混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、２６２ｍｇ（理論値の６０％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０Ａ
｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
Figure 2016536362
撹拌しながら、２０ｇ（１４５．８ｍｍｏｌ）の４−エトキシアニリン及び３１．５３ｇ（１４５．８ｍｍｏｌ）の２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルを環流温度で１８時間加熱した。その反応物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣を取って酢酸エチルの中にいれ、シリカゲルに付し、減圧下で濃縮し、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５：１）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮した。これによって、４１．８ｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４分；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１９−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），１０．７０（ｄ，１Ｈ）。
実施例４１Ａ
１−（４−エトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２００ｍＬのトルエンの中の実施例４０Ａからの４１．８３ｇ（１３６．１ｍｍｏｌ）の｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチルに２１．１９ｇのクロロスルホニルイソシアネートを添加し、その混合物を１２０℃で１９時間撹拌した。その反応物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル／メタノール混合物（１００：０、次いで、２０：１）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮した。これによって、１５．２３ｇ（理論値の３７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．７４分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２Ａ
１−（４−アジドフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３６Ａからの７．９ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の１−（４−アジドフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び６．６ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：８．０７ｇ（理論値の６１％、純度：９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３Ａ
１−（４−アジドフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２４０ｍＬの氷酢酸／濃塩酸（２：１）の中の実施例４２Ａからの８．０７ｇ（１７ｍｍｏｌ）の１−（４−アジドフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを６０℃で６時間加熱した。その混合物を７００ｍＬの水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、アセトニトリルと一緒に撹拌し、再度吸引濾過し、次いで、高真空下で乾燥させた。これによって、４．９７ｇ（理論値の６２％、純度９４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例４４Ａ
１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−［（２−ニトロフェニル）ジスルファニル］ベンゼン
Figure 2016536362
３６１ｍＬのトルエンの中の３０．６６ｇ（９３．５ｍｍｏｌ）の｛３−クロロ−２−［（２−ニトロフェニル）ジスルファニル］フェニル｝メタノールを、２３．３７ｇ（１９６．４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル及び１滴のＤＭＦと一緒に、環流温度で４時間加熱した。追加のモル当量の塩化チオニルを添加した後、その混合物を環流温度でさらに４時間加熱し、２０℃まで冷却した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）に付して、標題化合物とダイマー（１，１’−ジスルファンジイルビス［２−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゼン］）の混合物（比率 ５３：２６）５．７５ｇが得られた。その混合物は、直接、さらに反応させた。
ＤＣＩ−ＭＳ（ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．５２−７，６５（ｍ，３Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）。
実施例４５Ａ
３−｛３−クロロ−２−［（２−ニトロフェニル）ジスルファニル］ベンジル｝−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２８．３ｍＬのアセトニトリルの中の実施例３９Ａからの１．０４ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルに、１−クロロ−３−（クロロメチル）−２−［（２−ニトロフェニル）ジスルファニル］ベンゼンと実施例４４Ａからの１，１’−ジスルファンジイルビス［２−クロロ−６−（クロロメチル）ベンゼン］（３．２５ｍｍｏｌ，純度：７６．７％）の混合物１．４７ｇ、１．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１．０８ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を６０℃で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を取って５０ｍＬの水の中に入れ、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その抽出液を合して脱水し、次いで、減圧下で濃縮した。これによって、標題化合物と３，３’−｛ジスルファンジイルビス［（３−クロロベンゼン−２，１−ジイル）メチレン］｝ビス［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸ジエチルの混合物２．３３ｇが得られた。これは、粗製生成物としてさらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分（ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び、Ｒｔ＝１．４３分（ｍ／ｚ＝９５１（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例４６Ａ
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
８．２ｍＬの氷酢酸と４．１ｍＬの濃塩酸の混合物の中で、実施例２６Ａからの４８３．１ｍｇ（約０．９４４ｍｍｏｌ）の１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを７０℃で１．５時間加熱し、次いで、その混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３８３ｍｇ（理論値の８５％、純度９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５２（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例４７Ａ
１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Figure 2016536362
室温で、２５０ｍＬの酢酸に、４．００ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び２３．０ｇ（３８３．６ｍｍｏｌ）の尿素を最初に装入し、２．５０ｇ（２．９２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、８７１ｍｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、一晩撹拌を継続した。ＨＰＬＣによれば反応はまだ完結していなかったので、追加の５８１ｍｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その反応物を室温でさらに２時間撹拌した。その反応混合物を、ロータリーエバポレーターで、残留体積が約１００ｍＬになるまで濃縮し、次いで、６００ｍＬの氷／水混合物の中に注ぎ入れた。形成された固体を濾過によって単離し、水で２回洗浄し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これによって、３．９１ｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３１（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）。
実施例４８Ａ
１−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Figure 2016536362
実施例４７Ａと同様にして、１０．００ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び６３．８ｇ（１．０６ｍｏｌ）の尿素から、１０．１８ｇの標題化合物（理論値の７３％、純度約８９％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７８分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
実施例４９Ａ
１−（２，３−ジクロロベンジル）尿素
Figure 2016536362
実施例４７Ａと同様にして、４．００ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドから、３．５０ｇの標題化合物（理論値の４９％、純度７０％）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２６（ｄ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）。
実施例５０Ａ
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例４７Ａからの３．９ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の化合物と６．７ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの混合物を１４０℃（浴温度）まで加熱した。１０時間経過した後、加熱浴を除去し、その混合物を冷却した。最初に、３１ｍＬのエタノールを添加し、次いで、２．１１ｇ（３１ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加した。その混合物を加熱し、環流温度で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応の内容物を４００ｍＬの氷冷した０．５Ｎ水性塩酸に滴下して加えた。形成された固体を濾過し、水及びシクロヘキサンで洗浄した。次いで、それを、１００ｍＬのジクロロメタン／メタノール混合物（１０：１）に溶解させ、その溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を５０ｍＬのジエチルエーテルの中で１時間撹拌した。その固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３．０９ｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例４８Ａからの１０．１８ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の化合物と２３．７ｇ（１０９．６ｍｍｏｌ）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの混合物を１４０℃（浴温度）まで加熱した。６時間経過した後、加熱浴を除去し、その混合物を冷却した。最初に、９０ｍＬのエタノールを添加し、次いで、７．４６ｇ（１０９．６ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を加熱し、環流温度でさらに１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応の内容物を１Ｌの氷冷した０．５Ｎ水性塩酸に滴下して加え、それによって、固体が形成された。その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を２００ｍＬのジエチルエーテルの中で１時間撹拌した。その固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１５．６ｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，１Ｈ），１２．０９（ｄ，１Ｈ）。
実施例５２Ａ
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例４９Ａからの３．５０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、純度７０％）の化合物と３．６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの混合物を１４０℃（浴温度）まで加熱した。その混合物は、追加の４．８４ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルを添加した後であっても、固体のままであり、撹拌不可能であった。１４０℃で、８ｍＬのポリエチレングリコールを添加し、撹拌可能な懸濁液が得られた。１０時間経過した後、加熱浴を除去し、その混合物を冷却した。最初に、３０ｍＬのエタノールを添加し、次いで、１．９０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を再度加熱し、環流温度でさらに１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応の内容物を４００ｍＬの氷冷した０．５Ｎ水性塩酸に滴下して加えた。その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を３０ｍＬのジエチルエーテルの中で１時間撹拌した。その固体を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．７０ｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），１２．１２（ｄ，１Ｈ）。
実施例５３Ａ
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
８．１ｍＬのジクロロメタンの中の実施例５０Ａからの２８６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の化合物と２５２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸と２０７ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）と１８４μＬ（２．２７ｍｍｏｌ）のピリジンと６７５ｍｇのモレキュラーシーブ３Åの混合物を空気にさらし、室温で約４０時間撹拌し、次いで、ケイ藻土で濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ｂ）で精製した。これによって、２６０ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４Ａ
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例５３Ａと同様にして、実施例５１Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の化合物及び１８７ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸から、１６３ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５Ａ
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例５３Ａと同様にして、実施例５２Ａからの２６０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の化合物から、２３２ｍｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた（これは、方法７ｂの代わりに方法８で精製した）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６Ａ
４−｛３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝安息香酸
Figure 2016536362
実施例５３Ａからの２６０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の化合物を１１．４ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（１：１ ｖ／ｖ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、油性残渣を少量のジエチルエーテルと一緒に撹拌し、それによって固体が形成された。ジエチルエーテルをロータリーエバポレーターで除去し、その生成物を高真空下で乾燥させた。これによって、２１４ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７Ａ
４−｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝安息香酸
Figure 2016536362
実施例５６Ａと同様にして、実施例５４Ａからの２２０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の化合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理した。エーテルを添加することによって形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１５３ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５８Ａ
４−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−５−（エトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸
Figure 2016536362
実施例５６Ａと同様にして、実施例５５Ａからの２３２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物から、２０２ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ａ
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
室温で、実施例５６Ａからの２１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物を３ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に、１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び７４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２５μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。その反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、３０ｍＬの水を添加し、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で精製した。これによって、１３７ｍｇ（理論値の５５％、純度８７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例５７Ａからの１４５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物を３ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に、７５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び５３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、１８μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。その反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、３０ｍＬの水を添加した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥キャビネットの中で５０℃で乾燥させた。これによって、１３８ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６１Ａ
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例５９Ａと同様にして、実施例５８Ａからの２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物及び２５μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物から、１２７ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２Ａ
１−（４−シアノフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
３０ｍＬのジクロロメタンの中の実施例５１Ａからの１．００ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の化合物と８２４ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルボロン酸と７６５ｍｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）と６８１μＬ（８．４２ｍｍｏｌ）のピリジンと２．５ｇ ｍｇのモレキュラーシーブ３Åの混合物を空気にさらし、室温で約４０時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水性塩酸で２回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を１０ｍＬのメタノールの中に入れて超音波浴の中で撹拌した。その固体を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．０７ｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６３Ａ
１−［４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
７．８ｍＬの無水ＤＭＳＯの中の２１８ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩から、４３０μＬ（３．１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加することによって、塩基を遊離させた。室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過した。その濾液に、実施例６２Ａからの２８７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の化合物を添加し、その混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって完全に分離させた。その生成物を高真空下で乾燥させた。これによって、２１２ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例６４Ａ
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２５ｍＬのエタノールの中の６５９．４ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（これは、以下のもに記載されている：ＵＳ２００４／００８７５８２Ａ１）と８０４．０ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、３４８ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を、最初に、室温で１６時間撹拌し、次いで、環流温度で２時間撹拌した。後処理のために、冷却した反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残った懸濁液を濾過した。その固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、６９２．６ｍｇ（理論値の４１％、純度７０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），４．００（ｂｒ． ｔ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
アルゴン下、２．２２ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オンをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、次いで、１．１４ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２．５０ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。後処理のために、その反応混合物を水で希釈した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、ケイ藻土に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：１→４：１）で精製した。これによって、１．７８ｇ（理論値の３９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３６（ｓ，９Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）。
実施例６６Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
ＴＨＦ／メタノール（１：２）（７５ｍＬ）に、実施例６５Ａからの３．３３ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを最初に装入し、３３２ｍｇ（５．６６ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを添加し、その混合物を標準圧力下で３時間水素化した。後処理のために、その反応混合物をケイ藻土で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌し、その固体を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、２．２４ｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｓ，９Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，４Ｈ），５．３６−５．４４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）。
実施例６７Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
半濃塩酸（４５ｍＬ、１８．５％ ｗ／ｗ）に実施例６６Ａからの２．２３ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オンを最初に装入し、その混合物を８０℃で４時間加熱した。後処理のために、氷／水浴の中で冷却したその反応混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）を用いて塩基性とした。形成された固体を濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１．２８ｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。その濾液をジクロロメタンを用いた抽出的な後処理に付して、追加の４５３ｍｇの標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），５．３８−５．４５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ）。
実施例６８Ａ
１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１５ｍＬのエタノールの中の実施例６７Ａからの４５３ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オンと５５５ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、２４０ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、６０℃で３時間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。その固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、５３０ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５７分；ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６９Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
アルゴン下、１．４８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、１．６０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを少量ずつ添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。２．００ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼンをＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、その混合物を０℃で２時間撹拌した。後処理のために、その反応混合物を水で希釈した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濾過し、濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、ケイ藻土に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１→７：１）で精製した。これによって、１．１８ｇ（理論値の３７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ａ
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例６６Ａと同様に実施した。実施例６９Ａからの１．４０ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを用いて出発して、１．２４ｇ（理論値の９８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｓ，９Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例７１Ａ
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、３時間の反応時間を使用して、実施例６７Ａと同様に実施した。実施例７０Ａからの１．２５ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾリジン−２−オンを用いて出発し、これによって、７５９ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２Ａ
１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２３ｍＬのエタノールの中の実施例７１Ａからの７５８ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−オンと７９９ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを、環流しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、３４６ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、環流温度で１時間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。その固体を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、８６３ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８０分；ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３Ａ
（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルバミン酸２−クロロエチル
Figure 2016536362
２．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−ニトロアニリンと１．１４ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）のピリジンを１５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を０℃まで冷却し、１．４５ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸２−クロロエチルを５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。後処理のために、その反応混合物に２０ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水を添加した。相を分離させ、その水相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して、水で１回洗浄し、及び、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これによって、３．３６ｇ（理論値の９８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７４Ａ
３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
３５ｍＬのアセトニトリルに実施例７３Ａからの３．３６ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルバミン酸２−クロロエチルを最初に装入し、２．１２ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、その反応混合物を環流温度で４５分間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水を添加した。相を分離させ、その水相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を合して、水で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、２．８３ｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ）。
実施例７５Ａ
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１）（７５ｍＬ）に実施例７４Ａからの２．８３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを最初に装入し、１．３３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の活性炭担持１０％パラジウムを添加し、その反応混合物を標準圧力下で１６時間水素化した。後処理のために、その反応混合物をケイ藻土で濾過した。その濾過残渣をＴＨＦで洗浄し、その全濾液を濃縮した。その残渣をＭＴＢＥと一緒に撹拌し、固体を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。その母液を元の体積の半分になるまで濃縮し、形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、総収量２．２２ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４４分；ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例７６Ａ
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
４０ｍＬのエタノールの中の実施例７５Ａからの１．００ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１．３２ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、５７２ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を環流温度で４時間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残った水相中の形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、３０℃で乾燥させた。これによって、１．２７ｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例７７Ａ
３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
５ｍＬのＴＨＦの中の１．５０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−ニトロアニリンと１．４９ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を０℃まで冷却し、１．１２ｍＬ（１０．８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸２−クロロエチルを５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１１時間撹拌した。４０６ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３０５μＬ（２．９５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸２−クロロエチルを添加し、その混合物を環流温度で２時間加熱した。次いで、１．１０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を環流温度で１時間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。これによって、２．２０ｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）。
実施例７８Ａ
３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
ピリジン（５０ｍＬ）に実施例７７Ａからの２．２０ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）の３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを最初に装入し、１．０５ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の活性炭担持１０％パラジウムを添加し、その反応混合物を標準圧力下で１６時間水素化した。後処理のために、その反応混合物をケイ藻土で濾過し、その濾過ケーキをエタノールで洗浄し、全濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、９８０ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２６分；ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）。
実施例７９Ａ
１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
５０ｍＬのエタノールの中の実施例７８Ａからの９８０ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１．３２ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら３０分間加熱した。室温まで冷却した後、５７２ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のために、冷却したその反応混合物を部分的に濃縮し、１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、３０℃で乾燥させた。その濾液を部分的に濃縮し、形成された固体を吸引濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、総収量１．０６ｇ（理論値の５８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６３分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例８０Ａ
３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
５ｍＬのＴＨＦに、０℃で、１．５０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ニトロアニリン及び１．４９ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に装入し、１．１２ｍＬ（１０．８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸２−クロロエチルを５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１１時間撹拌した。その反応混合物に、追加の１．３５ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、その混合物を環流温度で１２時間加熱した。次いで、１．１０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を環流温度で１０分間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。これによって、２．０８ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）。
実施例８１Ａ
３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
エタノール（２５．８１ｍＬ）に、実施例８０Ａからの２．０８ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）の３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを最初に装入し、９９６ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の活性炭担持１０％パラジウムを添加し、その反応混合物を標準圧力下で１６時間水素化した。後処理のために、その反応混合物をケイ藻土で濾過し、その濾過ケーキをエタノールで洗浄し、その全濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチルと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、７６７ｍｇ（理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２５分；ｍ／ｚ＝１９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０５（ｂｒ． ｓ．，３Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），４．６６−４．８３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８２Ａ
２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］−３−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチル
Figure 2016536362
１２０ｍＬのエタノールの中の実施例８１Ａからの７６７ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び１．０３ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら３０分間加熱した。室温まで冷却した後、４４８ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、その反応混合物を部分的に濃縮し、１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、３０℃で乾燥させた。これによって、７１５ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｄ，１Ｈ）。
実施例８３Ａ
１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
５０ｍＬのエタノールの中の実施例８２Ａからの７６７ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］−３−｛［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝アクリル酸エチルに、３１８．４ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。その反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、ほとんど完全に濃縮した。その残渣を水で希釈した。固体を吸引濾過し、水で繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、５０２ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６７分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４Ａ
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１時間の反応時間を使用して、実施例６９Ａと同様に実施した。１．００ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン及び４５６ｍｇ（５．２３ｍｍｏｌ）の１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：１→５：１）で精製して、９２８．６ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分；ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ）。
実施例８５Ａ
３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１時間の反応時間を使用して、実施例６６Ａと同様に実施した。実施例８４Ａからの９２８ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて出発し、これによって、６５７．４ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７６（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．８６−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ）。
実施例８６Ａ
１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２０ｍＬのエタノールの中の実施例８５Ａからの６５７ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び６８９．４ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、２９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のために、その反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水及び少量の酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、７２８．１ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７５分；ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８７Ａ
１−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｓ エナンチオマー）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７９Ａと同様であった。５００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の３Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（これは、以下のもに記載されている：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９０， ３３ （９）， ２５６９−２５７８）及び４７３ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、４６９ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５７分；ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，２Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８８Ａ
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素
Figure 2016536362
１．０３ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）の１−イソシアナト−４−ニトロベンゼンと０．５９ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを１９．２ｍＬのジクロロメタンの中で混合させた。数分間経過した後、沈澱物が形成された。その懸濁液を室温で５時間撹拌し、形成された固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．４１ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。
実施例８９Ａ
４，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
アルゴン下、５９．５ｍＬのＴＨＦに実施例８８Ａからの１．４１ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）の１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素を最初に装入し、１．４６ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。その混合物を０℃まで冷却し、１．０９ｍＬ（５．５６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌した。形成された固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、８０９．３ｍｇ（理論値の５２％、純度８５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９０Ａ
１−（４−アミノフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
２３ｍＬのエタノールに実施例８９Ａからの８０９ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の４，４−ジメチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを最初に装入し、３７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の活性炭担持１０％パラジウムを添加し、その混合物を標準圧力下で１６時間水素化した。その反応混合物をケイ藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、その全濾液を濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌した。形成された固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５２９ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２７分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ）。
実施例９１Ａ
１−［４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７９Ａと同様であった。実施例９０Ａからの５２９ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン及び６６８ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、８４８ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２Ａ
１−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７２Ａと同様であった。８９５ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン及び１．２１ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、１．５８ｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９３Ａ
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例８８Ａと同様であった。１．７９ｇ（１０．９０ｍｍｏｌ）の１−イソシアナト−４−ニトロベンゼン及び０．８６ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−プロパノール（ラセミ化合物）を用いて出発し、これによって、２．３９ｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４Ａ
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例８９Ａと同様であった。実施例９３Ａからの２．３９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）の１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）尿素、２．６２ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び１．９６ｍＬ（９．９９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて出発して、１．４２ｇ（理論値の６４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９５Ａ
１−（４−アミノフェニル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例９０Ａと同様であった。実施例９４Ａからの１．４２ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）の４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを用いて出発して、１．１３ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２１分；ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９６Ａ
１−［４−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７９Ａと同様であった。実施例９５Ａからの１．１３ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン及び１．５３ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、１．６４ｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８−１．２５（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９７Ａ
２，４−ジオキソ−１−｛４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１００ｍＬのエタノールの中の９９６ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１．２５ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら１時間加熱した。室温まで冷却した後、５４２ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、６０℃で５．５時間撹拌した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水及び酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、１．５８ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例９８Ａ
２，４−ジオキソ−１−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
４０ｍＬのエタノールの中の１．５０ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと２．０２ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら３０分間加熱した。室温まで冷却した後、８７６ｍｇ（７．８０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、６０℃で４．５時間撹拌した。後処理のために、冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。次いで、その混合物を部分的に濃縮し、形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、２．０８ｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５７分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例９９Ａ
メチル（４−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2016536362
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に１．００ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−４−ニトロアニリンを最初に装入し、０℃まで冷却した。２．０ｍＬ（２４．７ｍｍｏｌ）のピリジン及び６６２μＬ（７．８８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルをゆっくりと滴下して加え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、０℃で、０．２０ｍＬ（２．４７ｏｌ）のクロロギ酸メチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、２６７ｍｇ（理論値の１９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８１分；ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１００Ａ
（４−アミノフェニル）メチルカルバミン酸メチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例９０Ａと同様であった。実施例９９Ａからの１．１１ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）のメチル（４−ニトロフェニル）カルバミン酸メチルを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）による付加的な精製に付した後、７２６ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ． ｓ．，３Ｈ），５．０１−５．１３（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０１Ａ
１−｛４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７９Ａと同様であった。実施例１００Ａからの７２６ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の（４−アミノフェニル）メチルカルバミン酸メチル及び１．０４ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、１．２３ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６７分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，４Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０２Ａ
１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１０９ｍＬのエタノールの中の２．００ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の４−ニトロアニリンと３．７５ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを環流しながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、１．６２ｇ（１４．４８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、環流温度で５時間撹拌した。後処理のために、冷却したその反応混合物を濾過し、その濾液を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。その濾液をＭＴＢＥ／酢酸エチルと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、ＭＴＢＥ／酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、総収量１．８９ｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７２分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．４２（ｍ，３Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０３Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２０ｍＬのＤＭＦに実施例１０２Ａからの１．８９ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、１．７３ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、１．７２ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１０３ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加した。その混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、それに、水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液をエタノールと一緒に撹拌し、形成された固体を吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、総収量２．０２ｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０４Ａ
１−（４−アミノフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン下、２４ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：２）に実施例１０３Ａからの２．０１ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入した。次いで、４５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の活性炭担持１０％パラジウムを添加し、その混合物を標準圧力下で４時間水素化した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ケイ藻土で濾過し、その濾過ケーキをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、その残渣を酢酸エチルと一緒に撹拌し、形成された固体を吸引濾過した。その濾過残渣をＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５９１ｍｇ（理論値の２７％、純度８７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０５Ａ
１−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルフェニル］メタンアミン
Figure 2016536362
氷冷しながら、３５．９ｍＬ（３５．８９ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体を最初に装入した。アルゴン下、２．００ｇ（１１．９６ｍｍｏｌ）の３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンゾニトリルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、その反応混合物を環流温度で３時間加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、６０ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物を濃縮した。その残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。その水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、１．４１ｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６４−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）。
実施例１０６Ａ
１−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］尿素
Figure 2016536362
１．６５ｍＬの水に実施例１０５Ａからの７００ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルフェニル］メタンアミン及び９８２ｍｇ（１６．３５ｍｍｏｌ）の尿素を最初に装入した。４３μＬ（０．５２ｍｍｏｌ、純度３７％）の濃塩酸を滴下して加え、その混合物を環流温度で３時間加熱した。冷却したその反応混合物を水で希釈し、室温で３０分間撹拌し、固体を吸引濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、７１９ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），７．０３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０７Ａ
３−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例１０６Ａからの７１９ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］尿素に１．０２ｍＬ（５．０３ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを添加し、その混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。冷却したその反応混合物を５ｍＬのエタノールで希釈し、３４３ｍｇ（５．０３ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を環流温度で１時間撹拌した。その反応混合物を氷冷し、それに、氷冷した２００ｍＬの０．５Ｍ水性塩酸を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して元の体積の半分になるまで濃縮し、形成された固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、７９７ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０８Ａ
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、２．５時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。５２６ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のインダン−１−アミン（ラセミ化合物）及び９４９ｍｇ（１５．７９ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、５６３ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５７−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｑ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０９Ａ
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０７Ａと同様であった。実施例１０８Ａからの５６３ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素及び０．９６ｍＬ（４．７８ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９：１→４：１）でさらに精製した後、４２０ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分；ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１１０Ａ
１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）尿素
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、６時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。２．００ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−メチルベンジルアミン及び３．０８ｇ（５１．４０ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、２．３６ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７２分；ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１Ａ
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０７Ａと同様であった。実施例１１０Ａからの２．３６ｇ（１１．８８ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）尿素及び３．６０ｍＬ（１７．８２ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、これによって、２．２０ｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２Ａ
１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）尿素
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、２．５時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。１．２７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−メチルベンジルアミン及び２．７４ｇ（４５．７６ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、１．４０ｇ（理論値の８４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分；ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３Ａ
３−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０７Ａと同様であった。実施例１１２Ａからの１．４０ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）尿素及び２．３４ｍＬ（１１．５８ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、これによって、１．３５ｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分；ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１４Ａ
１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、２．５時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。１．１０ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）の１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン（ラセミ化合物）及び１．６２ｇ（２７．０９ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、９１０ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｔ，３Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１５Ａ
２，４−ジオキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０７Ａと同様であった。実施例１１４Ａからの９１０ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝尿素及び１．１２ｍＬ（５．５４ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２ ９９：１）で２回精製した後，３００ｍｇ（理論値の２２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），５．８７−５．９７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１１．８３−１１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１６Ａ
１−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、３時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。２２０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、純度６０％）の４−メチルインダン−１−アミン（ラセミ化合物）［これは、以下のものに記載されている：ＷＯ ２００８／９８８１Ａ１， ２００８， ｐ．６５］及び２６９ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、１２４ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｑ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．１３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１７Ａ
３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
実施例１１６Ａからの１２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素に０．１９ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチル及び２ｍＬのエタノールを添加した。その反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。その反応混合物を冷却し、それに、最初に２ｍＬのエタノールを添加し、次いで、６４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を環流温度で１６時間加熱した。次いで、冷却した混合物に６４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を環流しながら１時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、氷冷した１００ｍＬの０．５Ｍ水性塩酸に添加した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を合して、いずれの場合にも１回、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で分離させた。その粗製生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、７０ｍｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．２５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１１．６３−１１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１８Ａ
１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）尿素
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、３．５時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。１．５０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジルアミン及び２．０２ｇ（３３．７８ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、１．１５ｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．３４（ｄｄ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１９Ａ
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１１７Ａと同様であった。実施例１１８Ａからの１．１５ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）尿素及び１．５９ｍＬ（７．８６ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、これによって、８５１ｍｇ（理論値の４５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．９４−１２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２０Ａ
１−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、３時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。７７４ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ，純度５９％）の４−（トリフルオロメチル）インダン−１−アミン（ラセミ化合物）［これは、以下のものに記載されている：ＤＥ ２８１２５７８， １９７８； Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． Ｖｏｌ． ９０， ｐ．５４７３０］及び６８２ｍｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発して、２６２ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８１分；ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６９−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１Ａ
２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０７Ａと同様であった。実施例１２０Ａからの３．００ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）の１−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素及び３．７２ｍＬ（１８．４２ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：１→９８：２）でさらに精製した後、１．０３ｇ（理論値の１８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０−１．２７（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．２８−６．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．６６−１２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２２Ａ
１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１６時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。３．０２ｇ（５．９５ｍｍｏｌ、純度３３％）の４−クロロインダン−１−アミン（ラセミ化合物）［これは、以下のものに記載されている：ＵＳ ２００８／２５５２３０Ａ１， ２００８， ｐ．１４］及び１．７９ｇ（２９．７７ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ６２９：１→９５：５）でさらに精製した後、６２９ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２３Ａ
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
実施例１２２Ａからの８２０ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（ラセミ化合物）及び１．１８ｍＬ（５．８４ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを１４０℃で２日間撹拌した。室温で、その反応混合物を９ｍＬのエタノールで希釈し、次いで、３９７ｍｇ（５．８４ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を環流温度でさらに４日間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、それに、１Ｍ水性塩酸を添加し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で前精製し、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）で精製した。これによって、２９４ｍｇ（理論値の２２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．３０−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１１．６９−１２．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２４Ａ
１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１０５Ａと同様であった。５．５３ｇ（２３．１２ｍｍｏｌ）の２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて出発して、４．０７ｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４９分；ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９９（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
実施例１２５Ａ
１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１６時間の反応時間を使用して、実施例１０６Ａと同様に実施した。４．０７ｇ（１６．７３ｍｍｏｌ）の１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン及び４．０２ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）の尿素を用いて出発し、これによって、２．０１ｇ（理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分；ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．３７−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２６Ａ
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例１２５Ａからの２．０１ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の１−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素及び２．１３ｍＬ（１０．５６ｍｍｏｌ）のエトキシメチレンマロン酸ジエチルを１４０℃で４日間撹拌した。冷却したその反応混合物を２０ｍＬのエタノールで希釈し、次いで、７１９ｍｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを添加し、その混合物を環流温度でさらに２．５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、４００ｍＬの氷冷した０．５Ｍ水性塩酸に滴下して加え、形成された固体を吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１．９２ｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２７Ａ
１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例７９Ａと同様であった。１ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン二塩酸塩及び９９７ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２４：１→９：１）でさらに精製した後、８３８ｍｇ（理論値の４６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８Ａ
（Ｓ）−４−トリフルオロメチルインダン−１−オール（Ｓ エナンチオマー）
Figure 2016536362
５０．０ｇ（２４９．８ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−１−インダノンと１７４ｍＬ（１．２４９ｍｏｌ）のトリエチルアミンと１．４３ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）［１−メチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）［ＣＡＳＮｏ．：１９２１３９−９０−５；ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］］を２３１ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を３５℃に加熱し、同温度で、４７．１ｍＬ（１．２４９ｍｏｌ）のギ酸をゆっくりと添加した（添加時間約４０分）。添加している間に、その反応混合物の温度は４２℃まで上昇した。添加が完了した後、その混合物を３８℃でさらに２時間撹拌した。すべての揮発性成分を、高真空下、ロータリーエバポレーターで除去した。次いで、その残渣を少量のジクロロメタンに溶解させ、１ｋｇのシリカゲル（移動相：最初は、２．５Ｌのシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）、次いで、６Ｌのシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製した。適切なフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。これによって、４５．０ｇ（理論値の８９％）の標題化合物が得られた。
ＧＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３．４３分；ＭＳ（ＣＩ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：［ｐｐｍ］＝１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｔ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）。
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝７．１４分；ｅｅ＞９９％。
実施例１２９Ａ
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2016536362
アセトニトリル（１６０ｍＬ）に４２．７ｇ（１６８．３６ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン及び０．８ｇ（２．２４ｍｍｏｌ、純度７０％）の過酸化ベンゾイルを最初に装入し、２０．０ｇ（１１２．２４ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（これは、以下のもに記載されている：ＷＯ ２００５／５４２３８Ａ１， ２００５；ｐａｇｅ １０５）及び１９．３ｇ（１６８．３６ｍｍｏｌ、純度９０％）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を殆ど完全に濃縮し、その残渣をＭＴＢＥと一緒に撹拌し、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、２１．４ｇ（理論値の６１％、純度９２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｓ，１２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）。
実施例１３０Ａ
３−（４−ニトロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
１５ｍＬのＤＭＦと１５ｍＬのＴＨＦの中の２．０ｇ（７．２４ｍｍｏｌ、純度７５％）の１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｐ． Ｓｔａｂｉｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１０）， ５１（２４）， ３２３２）に、８．８ｍｇ（７２μｍｏｌ）のＤＭＡＰ及び１．７４ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。０．７９ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び８．８ｍｇのＤＭＡＰを添加し、その混合物を２４時間撹拌した。後処理のために、５０ｍＬの水を添加し、固体を吸引濾過した。その固体を１００ｍＬの水で洗浄し、次いで、１０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、２．４９ｇ（理論値の９５％、純度８５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４９（ｓ，９Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１Ａ
３−（４−アミノフェニル）−２−オキソイミダゾールｉｄｉｎｅ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2016536362
実施例１３０Ａからの１．００ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の化合物を、５０ｍＬのＴＨＦの中で、３５ｍｇの炭素担持１０％パラジウムの存在下、標準水素圧力下、室温で水素化した。変換が完了した後（３時間）、その触媒をケイ藻土で濾過した。その濾過材を２００ｍＬのＴＨＦで洗浄し、その全濾液をロータリーエバポレーターで完全に濃縮した。残った固体を高真空下で乾燥させた。これによって、９８２ｍｇ（理論値の９８％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６（ｓ，９Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２Ａ
１−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
３０ｍＬのエタノールの中の実施例１３１Ａからの９８０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の化合物と８３３ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ， Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ， Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ， Ｊｉｙｏｊｉ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ （１９７２）， ２０（７）， １３８０−８）を環流温度で１時間加熱した。室温まで冷却した後、３６０ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を、最初に室温で一晩撹拌し、次いで、６０℃で７．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その溶液を１Ｎ水性塩酸を添加することによって僅かに酸性化し（ｐＨ６）、２０ｍＬの水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、いずれの場合にも１０ｍＬの水で３回洗浄し、乾燥キャビネットの中で５０℃で一晩乾燥させた。これによって、９４０ｍｇ（理論値の５４％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１３３Ａ
１−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン下、１２ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）に実施例１３２Ａからの５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の及び８８５ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入した。４５５ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル及び実施例１２８Ａからの２７３ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の化合物を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、１ｍＬの１Ｎ水性塩酸及び５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。撹拌した後、相を分離させた。その有機相を、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（移動相 ジクロロメタン／メタノール ９９：１）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、３６２ｍｇ（理論値の４０％、純度８０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔｄ，３Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ），６．４８−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例：
実施例１
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アセトニトリルの中の実施例３８Ａからの１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルに、９５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び９１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルブロミドを添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を、２：１の比率のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して５００ｍｇのシリカゲルを通して濾過することにより精製した。これによって、その溶出液を濃縮し減圧下で乾燥させた後、１３７ｍｇ（理論値の８８％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２
１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
６ｍＬのアセトニトリルの中の実施例３８Ａからの２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルに、１９０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２２９ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び１７４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法６ａ）で精製した。これによって、２１１ｍｇ（理論値の６６％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１６ｍＬのアセトニトリルの中の実施例１５Ａからの４００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルと３５３ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドと３２１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと１９３ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、その混合物を２０℃に冷却し、５０ｍＬの水を添加した。形成された生成物を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５３７ｍｇ（理論値の８９％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３と同様に、上記で記載した１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン−５−カルボン酸エステル（ウラシル−５−カルボン酸エステル）を使用して、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下でそれぞれの塩化ベンジル又は臭化ベンジルと反応させることによって、以下のベンジルで置換されたウラシル化合物が得られた。相違点は、１〜３当量の炭酸カリウム及び０．１〜２当量のヨウ化カリウムを使用し得るということである。使用した溶媒はアセトニトリルであり、溶解性が劣る化合物の場合には、そのアセトニトリルにジメチルホルムアミドを添加した。
実施例４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１５Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１３６．３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：７８ｍｇ（理論値の２７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
３−（２，３−ジメチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の実施例１５Ａ及び９０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，３−ジメチルベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１０２ｍｇ（理論値の３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１７Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１３６．３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：４５ｍｇ（理論値の１５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１７Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７９．２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：６０ｍｇ（理論値の２０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１７Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７６．４ｍｇ（０．６９７ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：７４ｍｇ（理論値の２４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例９
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１６Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１３１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：２４０ｍｇ（理論値の８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１６Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７２．１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：７５ｍｇ（理論値の２２％、純度８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３７Ａからの２５０ｍｇ（約０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１８４ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３７Ａからの２５０ｍｇ（約０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１０９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１６７ｍｇ（理論値の５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２２Ａからの１４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び８２．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１４３ｍｇ（理論値の６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ＤＭＳＯによって隠されている ｍ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２２Ａからの１４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１０８．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１０３ｍｇ（理論値の４５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３０分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５
１−（４−エトキシフェニル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例４１Ａからの２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の１−（４−エトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６９ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１９５ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．５４分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１８Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６８．２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１２６ｍｇ（理論値の４３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１８Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７７．４ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１５２ｍｇ（理論値の５１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１９Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６７．６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１４５ｍｇ（理論値の４５％、純度９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１９Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１２３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１０８ｍｇ（理論値の３５％、純度９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例１９Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５９ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：７５ｍｇ（理論値の２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２０Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２１７．６ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：２０７ｍｇ（理論値の７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２０Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４０．８ｍｇ（０．５６ｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：２２８ｍｇ（理論値の７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
１０ｍＬのアセトニトリルの中の実施例２７Ａからの５００ｍｇの１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０４ｍｍｏｌ、純度７９％）と３１５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドと２８７ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと８６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを６０℃で６時間撹拌し、室温で一晩放置した。その混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残った粗製生成物を、移動相（ジクロロメタン／メタノール ８０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これによって、適切なフラクションを濃縮し減圧下で乾燥させた後、５２４ｍｇ（理論値の９１％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
３ｍＬのアセトニトリルの中の実施例２７Ａからの１５０ｍｇの１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３１ｍｍｏｌ、純度７９％）と９０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルブロミドと８６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと２６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを６０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製生成物をジクロロメタン／メタノール混合物（１００：１から５０：１まで）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３３ｍｇ（理論値の７９％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、６０℃で５時間の反応時間を使用して、実施例２４と同様に実施した。実施例２７Ａからの１５０ｍｇの１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３１ｍｍｏｌ、純度７９％）及び８６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから出発して、１４３ｍｇ（理論値の７６％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６
１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、６０℃で６時間の反応時間を使用して、実施例２４と同様に実施した。実施例２７Ａからの１５０ｍｇの１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３１ｍｍｏｌ、純度７９％）及び９６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから出発して、１２７ｍｇ（理論値の７４％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７
３−（２−クロロ−３−メチルベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、６０℃で６時間の反応時間を使用し、その際、該混合物を、その後、室温でさらに３日間放置して、実施例２４と同様に実施した。実施例２７Ａからの１５０ｍｇの１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３１ｍｍｏｌ、純度７９％）及び８２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−メチルベンジルブロミドから出発して、５３ｍｇ（理論値の３２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２０分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３５Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５０ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：２４ｍｇ（理論値の８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例２９
１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３３Ａからの２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１１０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：７３ｍｇ（理論値の２５％、純度９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７４分；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０
１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３３Ａからの２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：６７ｍｇ（理論値の２４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．７７分；ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），２．４５（ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１
３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２１Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１０７．５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：２８ｍｇ（理論値の１０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２１Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：８６ｍｇ（理論値の２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２１Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４６．６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：３７ｍｇ（理論値の１２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２１Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１１３．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１７３ｍｇ（理論値の５６％、純度９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３１分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．０５−１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５
３−（３−クロロ−２−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
５ｍＬのトルエンの中の８１．９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ニトロフェニル）メタノールに５６．６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル及び１滴のＤＭＦを添加し、その混合物を環流温度で３時間加熱した。次いで、その混合物をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮した。残った溶液を、５ｍＬのＤＭＦの中の実施例２１Ａからの１３７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と１０９．７ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと３２．９ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に添加し、その混合物を６０℃で２時間撹拌した。その反応物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法５ａ；但し、移動相Ａとして純水を使用）で精製した。生成物のフラクションを合して濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、１１８ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６
１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２８Ａからの２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１１１．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：２０４ｍｇ（理論値の７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７
１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２８Ａからの２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２３４．６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：２１３ｍｇ（理論値の７０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８
１−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例２９Ａからの２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１８０ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３７分；ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．８３−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ピーククラスター，４Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３０Ａからの２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１１６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１８８ｍｇ（理論値の６４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．０３分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３０Ａからの２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５８ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１９７ｍｇ（理論値の６４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２９分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１
１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３１Ａからの２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１０７ｍｇ（理論値の３５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２７分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３９Ａからの２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１８９．６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：２５２ｍｇ（理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３
３−［３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２．３８ｍＬのメタノールの中の実施例４５Ａからの３−｛３−クロロ−２−［（２−ニトロフェニル）ジスルファニル］ベンジル｝−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルと３，３’−｛ジスルファンジイルビス［（３−クロロベンゼン−２，１−ジイル）メチレン］｝ビス［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸ジエチルの混合物１５０ｍｇに２７．９ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）の２−メルカプトエタノールを添加し、その混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、１６９ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル及び６４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを添加し、その混合物を環流しながら１時間撹拌した。その混合物を冷却した後、氷酢酸を用いてｐＨを６に調節した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５ｂ；但し、移動相Ａとして水中の０．１％ギ酸を使用）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、減圧下で濃縮した。これによって、３１．２ｍｇ（理論値の２６％、純度９３％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０，３．７５，３．８０（３ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３２Ａからの２５０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、純度７４％）の２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２７３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例３と同様に実施した。収量：１３１ｍｇ（理論値の４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５
１−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン下、５ｍＬのＴＨＦに実施例１０４Ａからの２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、その混合物を０℃まで冷却し、７５μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと３８μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを１ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。次いで、１ｍＬのピリジン及び７５μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを添加した。室温で３０分間経過した後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。その残渣をエタノールの中で撹拌し、形成された固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１４７．９ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
５℃で、２ｍＬのメタノールの中の実施例４６Ａからの１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸に、０．５時間かけて、７７．６ｍｇのＯｘｏｎｅ（登録商標）を１ｍＬの水に溶解させた溶液を添加し、その混合物を３時間撹拌した。次いで、３３ｍｇのＯｘｏｎｅ（登録商標）を添加し、その１時間後、追加の３３ｍｇのＯｘｏｎｅ（登録商標）を添加した。０．５時間経過した後、その混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法６ｂ）で精製した。これによって、２２．１ｍｇ（理論値の１９％、純度９１％）の所望の化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８０（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例４７
１−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
調製は、実施例３４Ａからの１８０ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の１−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び６９ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ニトロベンジルクロリドから、実施例３と同様に実施した。収量：１５６ｍｇ（理論値の６０％、純度９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８
１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸と１ｍＬの水の中の実施例４７からの１１８ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］フェニル｝−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを６０℃で４時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬの水で希釈し、形成された沈澱物を吸引濾過した。その沈澱物を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３１ｍｇ（理論値の２８％、純度９１％）の所望の化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
アセトニトリルの中の実施例３８Ａからの１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルに、９５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、６３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム及び８７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、２：１の比率のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して５００ｍｇのシリカゲルを通して濾過した。移動相を濃縮し、減圧下で乾燥させることによって、目標化合物のエチルエステルが得られ、これを、さらに精製することなく、２．００ｍＬの酢酸と１．００ｍＬの濃塩酸の混合物の中で環流温度で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法９）で精製した。適切なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させることによって、５５ｍｇ（２段階で、理論値の３５％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ． ｔ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５０
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２．０ｍＬの酢酸と１．０ｍＬの濃塩酸の混合物の中の実施例１からの１３５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを１１０℃で一晩撹拌した。減圧下で、その反応混合物を約３分の１になるまで濃縮し、そして、水を添加した後、固体が形成され、その固体をを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、６１ｍｇ（理論値の４８％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例５１
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例３からの５３２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを１４ｍＬの氷酢酸と７ｍＬの濃塩酸に溶解させ、その混合物を６０℃で撹拌した。反応物が完全に変換されたことがＨＰＬＣによって確認された後（反応時間 ５．５時間）、その混合物を３０ｍＬの水で希釈し、形成された沈澱物を吸引濾過した。次いで、その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法７ｃ）で精製した。これによって、生成物を含んでいるフラクションを減圧下で濃縮した後、３３８ｍｇ（理論値の６６％）の生成物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
以下のカルボン酸は、実施例５１と同様にして調製した。いずれの場合にも、反応の終了はＨＰＬＣモニタリングによって確認した。場合により、１００℃までの反応温度とより長い反応時間を使用することも可能である。さらに、濃塩酸の代わりに半濃塩酸を使用することも可能である。
実施例５２
３−（２，３−ジメチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例５からの９２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジメチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：６７ｍｇ（理論値の７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５３
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例４からの７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：５２ｍｇ（理論値の６８％）；純度：９３％（ＬＣ−ＭＳ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例９からの２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：１１３ｍｇ（理論値の５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｓ，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５５
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１０からの６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：５７ｍｇ（理論値の８７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例２０からの６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：４７ｍｇ（理論値の７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５７
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１９からの９５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：７４ｍｇ（理論値の７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５８
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１８からの１３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１−［３−フルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：９６ｍｇ（理論値の７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例５９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１７からの１４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：５７ｍｇ（理論値の４１％）；純度：９４％（ＬＣ−ＭＳ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６０
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１６からの１１０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３７ｍｇ（理論値の３３％）；純度：９１％（ＬＣ−ＭＳ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．１２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６１
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３からの１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：１１ｍｇ（理論値の１２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって隠されている），３．８７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６２
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１４からの１０３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：２８ｍｇ（理論値の２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって隠されている），３．８５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６３
３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３１からの２４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３ｍｇ（理論値の１３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６４
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３２からの５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３７ｍｇ（理論値の７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３３からの３７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：１５ｍｇ（理論値の４２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３４からの１７３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：５９ｍｇ（理論値の３５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６７
１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例２からの１７５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：９７ｍｇ（理論値の５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４５分；ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６８
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例４２からの２１５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：１８９ｍｇ（理論値の９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．３７分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例６９
１−（４−エトキシフェニル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１５からの１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の１−（４−エトキシフェニル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：１３０ｍｇ（理論値の８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２（ｔ，３Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７０
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、氷酢酸／半濃塩酸（２：１）の中の６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例３０）から、実施例５１と同様に実施した。収量：２９ｍｇ（理論値の５８％）；純度：９３％（ＨＰＬＣ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７１
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、氷酢酸／半濃塩酸（２：１）の中の６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２９）から、実施例５１と同様に実施した。収量：１７ｍｇ（理論値の３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７２
３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、氷酢酸／半濃塩酸（１：１）を使用して３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）の３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２８）から、実施例５１と同様に実施した。収量：８ｍｇ（理論値の２９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７３
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１からの１４７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３５ｍｇ（理論値の８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７４
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２からの１３１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：９ｍｇ（理論値の７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７５
１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２．００ｍＬの酢酸と１．００ｍＬの濃塩酸の混合物の中の実施例２３からの４８０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを環流しながら４時間撹拌した。室温まで冷却した後、約５ｍＬの水を添加することによって固体が沈殿した。その固体を濾過し、水及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、３６１ｍｇ（理論値の７９％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、３時間の反応時間を使用して、実施例７５と同様に実施した。実施例２４からの９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて出発し、これによって、目標化合物がほぼ定量的な収率（８７ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７７
３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、２．５時間のの反応時間を使用して、実施例７５と同様に実施した。実施例２５からの１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて出発し、これによって、５９ｍｇ（理論値の６２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例７８
１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、２時間の反応時間を使用して、実施例７５と同様に実施した。実施例２６からの９５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて出発し、これによって、６５ｍｇ（理論値の７２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例７９
３−（２−クロロ−３−メチルベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
反応及び後処理は、４時間の反応時間を使用して、実施例７５と同様に実施した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１３）で精製した。５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−３−メチルベンジル）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例２７由来）から出発し、適切なフラクションを減圧下で濃縮及び乾燥させて、１８ｍｇ（理論値の３８％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８０
３−［３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例４３からの２９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３−［３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量は、１７ｍｇ（理論値の６１％）であった。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７５，３．８０（２ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８１
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製は、９６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例４４）から、実施例５１と同様に実施した。収量：５８ｍｇ（理論値の６２％）、純度：９７％（ＨＰＬＣ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８２
３−（３−クロロ−２−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３５からの８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−２−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：６９ｍｇ（理論値の８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４２ ？ ４．５２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８３
１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３６からの１６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３ｍｇ（理論値の２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４
１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３７からの１５５ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３ｍｇ（理論値の２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．０９分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８５
１−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３８からの５０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：３４ｍｇ（理論値の６６％）；純度：９１％（ＬＣ−ＭＳ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．８３−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例２１からの１５５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（方法５ａ）で精製した。これによって、３２ｍｇ（理論値の２２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，４Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８７
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例２２からの１９５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。その反応物を分取ＨＰＬＣ（方法５ａ）で精製した。これによって、１２ｍｇ（理論値の７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８８
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例３９からの１５５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。これによって、３３ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例８９
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例４０からの１６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。これによって、６２ｍｇ（理論値の４１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例９０
１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例４１からの７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例５１と同様に実施した。収量：４６ｍｇ（理論値の６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例９１
１−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
３ｍＬのＴＨＦ／水混合物（４：１）に実施例４３Ａからの１３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の１−（４−アジドフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸及び１７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のプロパ−２−イン−１−オールを最初に装入し、３．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）の硫酸銅（ＩＩ）五水和物及び６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の（＋）−アスコルビン酸ナトリウムを添加した。次いで、その混合物を２０℃で２４時間撹拌し、少量のＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５ｂ）を使用するクロマトグラフィーに付した。生成物を含んでいるフラクションを減圧下で濃縮した。これによって、７２ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２．５ｍＬのメタノール／水混合物（１：１）に実施例４３Ａからの２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１−（４−アジドフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸及び２７３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを最初に装入し、７４．５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム，２２．４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の硫酸銅（ＩＩ）五水和物及び３５．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（＋）−アスコルビン酸ナトリウムを添加した。次いで、その混合物を２０℃で２０時間撹拌し、追加の５当量のトリメチルシリルアセチレンを添加し、その混合物を２０℃で２４時間撹拌した。反応が終了した後、２６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のフッ化カリウム及び２．１３ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを添加し、その混合物を２０℃で２４時間撹拌した。その反応物を水に添加し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して水で洗浄し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５ｂ）を使用するクロマトグラフィーに付した。生成物を含んでいるフラクションを減圧下で濃縮した。これによって、１５６ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって隠されている），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）１２．８５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例９３
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例５９Ａからの４７ｍｇ（９２μｍｏｌ）の化合物を１．８ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、４０μＬ（１２０μｍｏｌ）の臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ）を添加した。その反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、３２ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例６０Ａからの５７ｍｇ（１１６μｍｏｌ）の化合物及び４６μＬ（１３９μｍｏｌ）の臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ）から、実施例９３と同様にして調製した：収量４２ｍｇ（理論値の７０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例９５
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例６１Ａからの４４ｍｇ（９２μｍｏｌ）の化合物及び４０μＬ（１２０μｍｏｌ）の臭化シアン溶液（ジクロロメタン中３Ｍ）から、実施例９３と同様にして調製した。：収量２９ｍｇ（理論値の６３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ． ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９６
１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
室温で、実施例５９Ａからの４５ｍｇ（８８μｍｏｌ）の化合物を１．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に４２μＬ（４４０μｍｏｌ）の無水酢酸を添加し、その混合物を１時間撹拌した。得られた懸濁液から揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を取って１ｍＬのアセトニトリルと３ｍＬのクロロホルムの中にいれ、次いで、室温で、１２３μＬ（８８０μｍｏｌ）のトリエチルアミン、６００μＬの四塩化炭素を添加し、その後、６９ｍｇ（２６４μｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。その反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、３４ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例９７
１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例６０Ａからの３８ｍｇ（７７μｍｏｌ）の化合物及び３７μＬ（３８７μｍｏｌ）の無水酢酸から、実施例９６と同様にして調製した：収量３０ｍｇ（理論値の７５％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例９８
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン雰囲気下、室温で、２ｍＬの無水ＤＭＦの中の実施例６３Ａからの５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の化合物に、最初に、９μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、次いで、１３μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３０ｍＬの水で希釈した。得られた中間体（１−（４−｛Ｎ’−［（３−メチルブタノイル）オキシ］カルバムイミドイル｝フェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル）を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、次いで、減圧乾燥キャビネットの中で５０℃で乾燥させた。その固体に２ｍＬのキシレン及び１００μＬのイオン性流体（１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブン（装置：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０）の中で２００℃で１時間撹拌した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これによって、２７ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例９９
１−［４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例９８からの２５ｍｇ（４８μｍｏｌ）の化合物を１．０４ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、３６μＬ（７３μｍｏｌ）のトリメチルシリルジアゾメタンを添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（方法３）は、１．１５：１の比率にある２種類の主要な生成物を示した（Ｒｔ＝１．１０分、及び、Ｒｔ＝１．２１分；両方とも、ｍ／ｚ＝５３１）。それらは、それぞれ、Ｎ−メチル化生成物及びＯ−メチル化生成物であると特定された。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を、直接、エステル加水分解に付した。この目的のために、それを、１．５ｍＬの濃酢酸及び０．７５ｍＬの濃塩酸と一緒に１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法８）で分離させた。２種類の生成物が単離された：最初に溶離されたものは、少量成分（９ｍｇ、理論値の３３％）であり、これは、ここでは、実施例１００として調製した。その後、所望の標題化合物（１０ｍｇ、理論値の３３％）が溶離され、これに関して、以下の分析データを測定した。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１００
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例９９の調製における副生物。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１０１
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン下、実施例２３Ａからの３４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物と７４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２．２ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、４４μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下して加えた。５分間経過した後、実施例２１Ａからの６５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。３滴の１Ｎ水性塩酸を添加し、その全混合物を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で分離させた。これによって、２１ｍｇ（理論値の２２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，３Ｈ），７．７０（ｄ，３Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０２
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
実施例１０１と同様にして、実施例２３Ａからの３６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の化合物及び実施例３９Ａからの６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物から、３５ｍｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２４（ｄ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０３
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例９３からの２９ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の化合物を濃酢酸と濃塩酸の２：１（ｖ／ｖ）混合物０．５ｍＬと一緒に、１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を１５ｍＬの水で希釈した。形成された固体を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、２６ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１０４
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例９４からの４２ｍｇ（８１μｍｏｌ）の化合物から、実施例１０３と同様にして調製した：収量２８ｍｇ（理論値の６６％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１０５
１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例９５からの２６ｍｇ（５２μｍｏｌ）の化合物から、実施例１０３と同様にして調製した：収量２４ｍｇ（理論値の８８％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１０６
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例１０１からの１５ｍｇ（３１μｍｏｌ）の化合物から、実施例１０３と同様にして調製した。さらに精製するために、次いで、得られた固体をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させた：収量８．５ｍｇ（理論値の５８％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１０７
３−［（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メチル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
標題化合物は、実施例１０２からの３０ｍｇ（６１μｍｏｌ）の化合物から、実施例１０３と同様にして調製した。さらに精製するために、次いで、得られた固体をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させた：収量２５ｍｇ（理論値の９１％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１０８
１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
３２０μＬのアセトニトリルの中の実施例９６からの３２ｍｇ（６０μｍｏｌ）の化合物に３３０μＬの０．４Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を環流温度で１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で分離させた。生成物を含んでいるフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。その残渣を少量のジエチルエーテルと一緒に１０分間撹拌し、その液相をデカントし、固体を高真空下で乾燥させた。これによって、９ｍｇ（理論値の２７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１０９
１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
３００μＬのアセトニトリルの中の実施例９７からの２９ｍｇ（５６μｍｏｌ）の化合物に３１０μＬの０．４Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を環流温度で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で分離させた。生成物を含んでいるフラクションから揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、９ｍｇ（理論値の３３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
５ｍＬのアセトニトリルに実施例２１Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入した。１５８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、１６０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び４８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１７３ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１
１−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｓ エナンチオマー）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１１０と同様であった。実施例８７Ａからの１５６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｓ エナンチオマー）及び１０２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ４０：１）でさらに精製した後、１５１ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１６時間の反応時間を使用して、実施例１１０と同様に実施した。実施例１５Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから出発して、２３２ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１３
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１１０と同様であった。実施例６４Ａからの１６５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１３１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、１９５ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１４
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１１０と同様であった。実施例６４Ａからの１６５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１２１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、１６２ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１５
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２．５ｍＬのアセトニトリルに実施例７６Ａからの２５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、次いで、２０７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、１９０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を８０℃で５時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集めて水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させて、３９７ｍｇ（理論値の１０４％、純度８５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１６
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１１５と同様であった。実施例７６Ａからの２５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１８２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルブロミドを用いて出発して、３５９ｍｇ（理論値の９９％、純度８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１７
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１２時間の反応時間及び８０℃の反応温度を使用して、実施例１１０と同様であった。実施例７６Ａからの２５６ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１９６ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、３０５ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１８
１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、８０℃の反応温度で、実施例１１５と同様であった。実施例７９Ａからの２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１９４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、３４９ｍｇ（理論値の９４％、純度８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１９
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、８０℃の反応温度で、実施例１１５と同様であった。実施例７９Ａからの２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２０９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、３７５ｍｇ（理論値の９７％、純度８７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
６ｍＬのＤＭＦに実施例８６Ａからの２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、次いで、１４５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、１３３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１９４ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２１
１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例６８Ａからの１１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び９２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：１→４：１）でさらに精製した後、９８ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２２
１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例６８Ａからの１１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び８５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、分取ＨＰＬＣ（方法５ａ）及びフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２→４：１）でさらに精製した後、８７ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２３
１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、８時間の反応時間及び８０℃の反応温度を使用して、実施例１１０と同様であった。実施例８３Ａからの２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１９４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、３３８ｍｇ（理論値の８４％、純度９３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．０２−５．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４
２−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、８時間の反応時間及び８０℃の反応温度を使用して、実施例１１０と同様であった。実施例８３Ａからの２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２０９ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、３３１ｍｇ（理論値の８６％、純度８６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ． ｓ．，３Ｈ），４．０９（ｂｒ． ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ． ｔ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２５
３−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
４．８ｍＬのジクロロメタンに実施例１０７Ａからの２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の３−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、２１５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸及び０．１４ｍＬ（１．７７ｍｍｏｌ）のピリジンを最初に装入した。次いで、５２７ｍｇのモレキュラーシーブ３Å及び１６１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を添加し、室温で、その混合物を空気にさらしながら１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、いずれの場合にも１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌し、形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、１５１ｍｇ（理論値の５３％、純度８０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２６
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２５と同様であった。実施例１０９Ａからの１９３ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２３４ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から出発して、１５１ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．３２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２７
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例７２Ａからの２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、１４４ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２８
１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例７２Ａからの２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１３５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、１４５ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、１６時間の反応時間及び８０℃の反応温度を使用して、実施例１１０と同様であった。実施例９８Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、２６６ｍｇ（理論値の８９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例９２Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、１５９ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３１
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製は、２．５時間の反応時間及び８０℃の反応温度で、実施例９７Ａからの２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−｛４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用して、実施例１１０と同様であった。後処理のために、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌し、形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、１９５ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例９６Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、２５１ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８−１．２７（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｑ，１Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３３
１−［４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例９１Ａからの２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−［４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−トリフルオロベンジルブロミドを用いて出発して、２３０ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３４
１−｛４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２０と同様であった。実施例１０１Ａからの２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１６０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて出発して、２２４ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３５
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２５と同様であった。実施例１１１Ａからの２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び２２６ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて出発して、２０５ｍｇ（理論値の５３％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３６
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２５と同様であった。実施例１１３Ａからの２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の３−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び３４５ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて出発して、１４１ｍｇ（理論値の４８％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３７
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２５と同様であった。実施例１１５Ａからの１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）及び１４７ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて出発して、分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）でさらに精製した後、１１１ｍｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），５．９７（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３８
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
４ｍＬのアセトニトリルに、実施例１１１Ａからの１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、実施例１２９Ａからの２６９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び０．１９ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを最初に装入した。次いで、５００ｍｇのモレキュラーシーブ３Å及び１２７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を添加し、その混合物を環流しながら３日間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、及び、いずれの場合にも１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で精製した。これによって、４９ｍｇ（理論値の２１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３９
３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
１．５ｍＬのアセトニトリルに、実施例１１７Ａからの６９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、実施例１２９Ａからの１２７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び９２μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを最初に装入した。次いで、５００ｍｇのモレキュラーシーブ３Å及び６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を添加し、その混合物を環流しながら１６時間撹拌した。冷却したその反応混合物に、室温で、０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、その混合物を環流温度でさらに１６時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、及び、いずれの場合にも１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）で精製した。これによって、６０ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），６．２９−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４０
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
２ｍＬのアセトニトリルに、実施例１１９Ａからの１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、実施例１２９Ａからの２５２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び１８２μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを最初に装入した。次いで、５００ｍｇのモレキュラーシーブ３Å、１１９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）及び０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、その混合物を環流温度で振盪し、３日間空気にさらした。次いで、室温まで冷却したその反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、及び、いずれの場合にも１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をメタノールと一緒に撹拌し、形成された固体を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１３５ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４１
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１２５と同様であった。実施例１２１Ａからの１２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１１９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から出発して、１１０ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．３４−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４２
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１４０と同様であった。実施例１２６Ａからの１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び実施例１２９Ａからの２１１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて出発して、分取ＨＰＬＣ（方法５ａ）でさらに精製した後、９４ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，３Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４３
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、４日間の反応時間を使用して、実施例１２５と同様に実施した。実施例１２３Ａからの１４５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１５８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）でさらに精製した後、１２８ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．３２−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４４
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
標題化合物の調製及び精製は、実施例１４０と同様であった。実施例１２３Ａからの１４５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び実施例１２９Ａからの２５０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて出発して、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：１）でさらに精製した後、１６５ｍｇ（理論値の７６％、純度９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），６．３４−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４５
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
ＤＭＦ（７ｍＬ）に実施例１２７Ａからの２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入した。次いで、２６１ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ、純度６５％）の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ ２００４／０５２８５８Ａ２、ｐ．１４９、実施例１７６ｉ）、１５６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。そのようにして得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ２５０：１→２０：１）を用いて精製した。これによって、６９ｍｇ（理論値の２１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，５Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４６
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
アルゴン下、３５９ｍＬの無水ＴＨＦと３５９ｍＬの無水ＤＭＦの混合物に、実施例２１Ａからの９．００ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）の化合物、実施例１２８Ａからの６．８５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の化合物及び１２．３１ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、０℃まで冷却した。８．４３ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下して加え、その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で１時間撹拌した。１００ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した。その混合物をさらに１５分間撹拌し、１Ｌの酢酸エチルで希釈した。その有機相を分離し、いずれの場合にも８００ｍＬの１Ｎ水性塩酸で３回洗浄し、次いで、いずれの場合にも３００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、４００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残った固体を３００ｍＬのＭＴＢＥと２００ｍＬの２−プロパノールの混合物の中で撹拌し、濾過によって単離し、１００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、８．２ｇ（理論値の５４％、純度９１％；主要な不純物として、６％のトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいる）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｔｄ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ． ｔ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４７
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
アルゴン下、１２ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）に、実施例６４Ａからの２５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び５１８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入した。次いで、０．２６ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下して加え、その後、実施例１２８Ａからの１６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールを添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。１ｍＬの１Ｍ水性塩酸を添加し、その反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬの１Ｍ水性塩酸で２回洗浄し、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９．４：０．６）で分離させた。得られた粗製生成物をＭＴＢＥ／シクロヘキサンの中で撹拌し、形成された固体を濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。その濾液を再度濃縮し、その残渣を減圧下で乾燥させた。これによって、全体で１１１ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３６（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），６．５９−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＤＣｌ３のシグナルによって隠されている），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１０５°、ｃ＝０．４２、クロロホルム。
実施例１４８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１１０からの１４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、１．９ｍＬの氷酢酸と０．９ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１１５ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１４９
１−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ エナンチオマー）
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１１からの１２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｓ）エナンチオマーを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：９０ｍｇ（理論値の７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５０
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１２からの１９８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。粗製生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で濃縮した。収量：１１５ｍｇ（理論値の５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５１
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１３からの１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５０と同様に実施した。収量：１０７ｍｇ（理論値の７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．００（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５２
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１４からの１２０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５０と同様に実施した。収量：７９ｍｇ（理論値の６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．９７−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５３
１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１８からの３４８ｍｇ（０．５５７ｍｍｏｌ、純度８５％）の１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。粗製生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で部分的に濃縮した。形成された固体を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量：１４５ｍｇ（理論値の５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５４
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１９からの３７４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５０と同様に実施した。収量：１３６ｍｇ（理論値の４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５５
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１１６からの３５８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、純度８７％）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、４ｍＬの氷酢酸と２ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、２３７ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１５からの３９７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、純度８５％）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを使用して、実施例１５５と同様に実施した。収量：２６３ｍｇ（理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５７
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１１７からの２５３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５０と同様に実施した。収量：２００ｍｇ（理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５８
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２０からの１９４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５０と同様に実施した。収量：７１ｍｇ（理論値の３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１５９
１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２１からの９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：７０ｍｇ（理論値の７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． Ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６０
１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２２からの８７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例と１４８と同様に実施した。収量：６０ｍｇ（理論値の６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６１
１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
３．０ｍＬの氷酢酸と１．５ｍＬの濃塩酸に、実施例１２３からの２９８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、純度９１％）の１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、その混合物を１２０℃で５時間撹拌した。次いで、１．０ｍＬの濃塩酸を添加し、その混合物を１２０℃でさらに４時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、２３３ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．０４−５．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２４からの３３１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、純度９１％）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１６１と同様に実施した。収量：２４２ｍｇ（理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６３
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１４２からの９７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、１．０ｍＬの氷酢酸と０．５ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で４５分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、６９ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６４
３−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１２５からの１５１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−［３−（ジフルオロメチル）−２−メチルベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、１．５ｍＬの氷酢酸と０．８ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ，次いで、方法８）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で濃縮した。これによって、２２ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６５
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１２６からの１５１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、１．０ｍＬの氷酢酸と０．５ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で２０分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥ／酢酸エチル（１０：１）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０：１）で精製した。これによって、１９ｍｇ（理論値の１３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，水のシグナルによって部分的に隠されている），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．３７−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１６６
１−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
アルゴン下、５ｍＬのＴＨＦに、実施例１０４Ａからの２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、０℃まで冷却した。次いで、７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、３８μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを１ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、１．０ｍＬのピリジン及び追加の７５μＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をエタノールの中で撹拌し、形成された固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１４８ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６７
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２７からの１４４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５５と同様に実施した。収量：９２ｍｇ（理論値の６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１６８
１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１２８からの１４４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１−［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５５と同様に実施した。収量：１０１ｍｇ（理論値の７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２．０ｍＬの氷酢酸と１．０ｍＬの濃塩酸に、実施例１２９からの２６５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、その混合物を１２０℃で２０分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。その粗製生成物をメタノール／ＤＭＦ／ＤＭＳＯと一緒に撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これによって、５０ｍｇ（理論値の１９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．４７（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１７０
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸に、実施例１３１からの１８１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−｛４−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、その混合物を１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で濃縮した。これによって、１０１ｍｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１７１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３０からの１５９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：１３３ｍｇ（理論値の８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１７２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３２からの２４０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）を用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：１９４ｍｇ（理論値の８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１７３
１−［４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３３からの２２０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−［４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：１５３ｍｇ（理論値の７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７４
１−｛４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３４からの２２０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：１６５ｍｇ（理論値の７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１７５
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１３５からの２０５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１４８と同様に実施した。収量：１５１ｍｇ（理論値の７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１７６
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１３６からの１４１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１５分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で濃縮した。これによって、４７ｍｇ（理論値の３６％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２６−２．２９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１７７
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１３７からの１１０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、５５ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（ｔ，３Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．９３−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１７８
３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１３８からの４８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、０．８ｍＬの氷酢酸と０．４ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、３３ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４１（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１７９
３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
１．０ｍＬの氷酢酸と０．５ｍＬの濃塩酸に、実施例１３９からの５８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）を最初に装入し、その混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、７ｍｇ（理論値の１１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１８０
３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１４０からの１３３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で４５分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水及びジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１０１ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．０６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１８１
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
５ｍＬのアセトニトリル／水（１：１）に実施例１４１からの１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）を最初に装入し、３７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却したその反応混合物を、１Ｍ水性塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で部分的に濃縮した。形成された沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、４０ｍｇ（理論値の４１％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３８−２．４９（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，水のシグナルによって部分的に隠されている），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），６．９３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１８２
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2016536362
３．３ｍＬのジクロロメタンに、実施例１２６Ａからの２０２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１７９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を最初に装入し、４３９ｍｇのモレキュラーシーブ３Å及び１３４．１ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をＭＴＢＥの中で撹拌し、固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、１４１ｍｇ（理論値の５２％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８３
３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１８２からの１４１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１５５と同様に実施した。収量：８５ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１８４
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１４３からの１２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１８１と同様に実施した。収量：５７ｍｇ（理論値の４６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３４−２．５０（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１８５
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
６ｍＬのアセトニトリル／水（１：１）に、実施例１４４からの１６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）を最初に装入し、６１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、追加の６１ｍｇの重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を７０℃でさらに２日間撹拌した。室温まで冷却したその反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌し、濾過し、固体を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付した。生成物のフラクションを減圧下で部分的に濃縮した。形成された沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、５２ｍｇ（理論値の３３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３２−２．５０（ｍ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，水のシグナルによって部分的に隠されている），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１８６
３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１４５からの６８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、実施例１７９と同様に実施した。収量：５４ｍｇ（理論値の７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，５Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１８７
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
実施例１４６からの７．６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の化合物、８２．７ｍＬの氷酢酸及び４１．４ｍＬの濃塩酸を環流温度で１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１５００ｍＬの水の中に撹拌しながら入れた。形成された固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、４．７５ｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｔｄ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８８
１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸に、実施例１４７からの９５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）を最初に装入し、その混合を１２０℃で４５分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物に２０ｍＬの水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７ａ）を使用するクロマトグラフィーに付し、生成物のフラクションを減圧下で部分的に濃縮した。形成された沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、４７ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），６．５２−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１３３°（ｃ＝０．４２、クロロホルム）。
実施例１８９
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
アルゴン下、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）（８ｍＬ）に、実施例７６Ａからの１６６．９ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び５４１．４ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、２７０．９μＬ（１．３７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル及び実施例１２８Ａからの１６６．９ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールを添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３０ｍＬの１Ｎ水性塩酸で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）で精製した。生成物のフラクションを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法８）で再度精製し、濃縮した。これによって、１４０．６ｍｇ（理論値の３５％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３６（ｔ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），６．５８−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＤＣｌ３のシグナルによって隠されている），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１１１．４°、ｃ＝０．３９、クロロホルム。
実施例１９０
１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
氷酢酸／濃塩酸（２：１）（３ｍＬ）に、実施例１８９からの１１４．４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、その混合物を１２０℃で４５分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、５ｍＬの水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、６６．４ｍｇ（理論値の６１％）の目標化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），６．４９−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１３０．９°、ｃ＝０．３７、クロロホルム。
実施例１９１
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）
Figure 2016536362
２ｍＬの塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）に、実施例１３３Ａからの３４５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の１−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ エナンチオマー）を最初に装入し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し（ｐＨ７）、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法８）で精製した。これによって、１９１ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．３０−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１３９．７°、ｃ＝０．４６、クロロホルム。
実施例１９２
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
実施例１９１からの４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを、２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温まで冷却したその反応混合物を２０ｍＬの水に添加し、形成された固体を濾過し、５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、２０ｍｇ（理論値の４８％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，ＣＨＣｌ３のシグナルによって部分的に隠されている），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
［α］Ｄ ２１＝＋１３９°、ｃ＝０．３６、クロロホルム。
実施例１９３
１−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
調製及び精製は、実施例１６６からの４９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例１５５と同様に実施した。収量：２３ｍｇ（理論値の４６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，ＤＭＳＯのシグナルによって部分的に隠されている），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）。
実施例１９４
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
アルゴン下、実施例２１Ａからの１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物、９５．２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ化合物）及び１９３．７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを６ｍＬのＤＭＦと３ｍＬのＴＨＦに溶解させた。１３７μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを滴下して加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。２ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した後、その全混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）で精製した。これによって、６８ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３６（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９５
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
２ｍＬの氷酢酸／濃塩酸（２：１）（ｖ／ｖ）の中の実施例１９４からの６２ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の化合物を環流温度で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をアセトニトリル（約２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１４）で精製した。これによって、４１ｍｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｑ，１Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１９６
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
アルゴン下、実施例２１Ａからの１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物、１１３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ化合物）及び１９３．７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを６ｍＬのＤＭＦと３ｍＬのＴＨＦに溶解させた。１３７μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを滴下して加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。２ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した後、その全混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）で分離させた。これによって、６８ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９７
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（ラセミ化合物）
Figure 2016536362
２ｍＬの氷酢酸／濃塩酸（２：１）（ｖ／ｖ）の中の実施例１９６からの５０ｍｇ（９２μｍｏｌ）の化合物を環流温度で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をアセトニトリル（約２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１４）で分離させた。これによって、２５ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ． ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）。
実施例１９８
３−（２，３−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
１ｍＬの氷酢酸／濃塩酸／水（４：１：１）（ｖ／ｖ／ｖ）の中の実施例６からの４０ｍｇ（７９μｍｏｌ）の化合物を７０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を５０ｍＬの水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、少量の水及びシクロヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、２４ｍｇの標題化合物が得られたが、これは、副生物で汚染されていた。この固体を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン １：１）で精製した。これによって、４．５ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2016536362
１．６５ｍＬの氷酢酸／濃塩酸／水（４：１：１）（ｖ／ｖ／ｖ）の中の実施例８からの６５ｍｇ（１２６μｍｏｌ）の化合物を７０℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を５０ｍＬの水で希釈した。形成された固体を分取ＨＰＬＣ（方法５ａ）で精製した。これによって、１５ｍｇ（理論値の２５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ． 薬理効力の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下に記載されているアッセイで示すことができる。
Figure 2016536362
Ｂ−１． 酵素キマーゼアッセイ
使用される酵素源は、組換えヒトキマーゼ（ＨＥＫ２９３細胞で発現）又はハムスターの舌から精製したキマーゼである。キマーゼに使用される基質は、Ａｂｚ−ＨＰＦＨＬ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２である。アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験物質の５０倍濃厚溶液１μＬ、酵素溶液（希釈；ヒト １：８００００、又は、ハムスター １：４０００）２４μＬ及びアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、塩化ナトリウム １５０ｍＭ、ＢＳＡ ０．１０％、Ｃｈａｐｓ ０．１０％、グルタチオン １ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ）の中の基質溶液（最終濃度１０μＭ）２５μＬを、白色の３８４穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で合する。その反応物を、３２℃で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍで励起した後の４６５ｎｍでの蛍光発光を、蛍光リーダー〔例えば、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ（Ｔｅｃａｎ， Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）〕で測定する。
１種類の被験化合物について、３０μＭから１ｎＭまでの１０種類の異なる濃度で、同じマイクロタイタープレート上で、二重測定で試験する。データを正規化し（阻害薬無しでの酵素反応＝０％阻害、酵素無しでの全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、社内ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算する。このアッセイにおいて試験された本発明に関連する化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０でキマーゼ活性を阻害した。
本発明の化合物を代表するＩＣ５０値が、下記の表１に示されている。
Figure 2016536362
Figure 2016536362
Figure 2016536362
Ｂ−２． ハムスターの単離された大動脈環における収縮の測定
雄シリアンハムスター（１２０〜１５０ｇ）を二酸化炭素を用いて安楽死させた。大動脈を準備し、氷冷したクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（ｍｍｏｌ／Ｌ）：塩化ナトリウム １１２、塩化カリウム ５．９、塩化カルシウム ２．０、塩化マグネシウム １．２、リン酸二水素ナトリウム １．２、重炭酸ナトリウム ２５、グルコース １１．５）の中に入れた。その大動脈を切断して長さ２ｍｍの環とし、５ｍＬのクレブス−ヘンゼライト緩衝液で満たされているオーガンバスに移し、ミオグラフ（ＤＭＴ， Ｄｅｎｍａｒｋ）に接続した。緩衝液を昇温させて３７℃とし、９５％酸素、５％二酸化炭素をスパージした。等尺性筋収縮を測定するため、大動脈環を２個のフックの間に取り付けた。そのフックの一方を圧力変換器に接続した。第二のフックは可動性であり、そして、Ｍｕｌｖａｎｙ及びＨａｌｐｅｒｎ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９７７；４１：１９−２６）によって記載されているプロトコルによって、初期負荷の正確な設定を行った。
各実験の前に、カリウムを含有しているクレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ）を加えることにより、標本の応答性を調べた。合成ペプチドであるアンギオテンシン１−１８を用いて、大動脈環の収縮を誘発した。アンギオテンシン１−１８は、ＡＣＥとは独立に、アンギオテンシンＩＩに変換される。次いで、大動脈環を被験物質と一緒に２０分間インキュベートし、収縮測定を繰り返し行った。キマーゼ阻害は、アンギオテンシン１−１８によって誘発される収縮の低減として示される。
Ｂ−３． ハムスターにおけるイソプレナリン誘発心臓線維症モデル
実験には、体重１３０〜１６０ｇの雄シリアンハムスターを用いた。２０ｍｇ／ｋｇのイソプレナリンを、１日１回、７日間にわたって皮下注射することによって、心臓肥大及び心臓線維症を誘発した。イソプレナリンを注射する２時間前に、該動物に被験物質を経口投与した。対照群は、対応する方法で、皮下的及び経口的に溶媒で処理した。実験が終了した時点で、心臓を摘出し、秤量し、固定した。心臓から得た組織学的切片の表面の線維組織に、Ｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ染色を用いて印を付けた。次いで、面積測定によって線維性面積を求めた。
Ｃ． 医薬組成物に関する実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇのラクトース（１水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ， Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、及び、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物とラクトースとデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％（ｗ／ｗ）水溶液を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和させる。この混合物を、慣習的な打錠機で圧縮する（錠剤の形態については、上記を参照されたい）。打錠に用いるガイド値は、押圧１５ｋＮである。
経口投与用懸濁液剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（「ＦＭＣ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ」製キサンタンガム）、及び、９９の水。
１０ｍＬの経口用懸濁液剤は、本発明化合物１００ｍｇの単回投与量に相当する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ；本発明の化合物をその懸濁液に添加する。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌが完全に膨潤する前に、その混合物を約６時間撹拌する。
経口投与用溶液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２．５ｇのポリソルベート、及び、９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口用溶液剤は、本発明化合物１００ｍｇの単回投与量に相当する。
製造：
ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に、撹拌しながら、本発明の化合物を懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を続ける。
ｉ．ｖ．溶液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、グルコース溶液５％、及び／又は、ＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解させる。得られた溶液を滅菌濾過に付し、無菌で発熱物質を含まない注射容器の中に分配する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    Ｒ２は、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    ここで、
    ＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
    その際、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
    ｍは、数０、１又は２を表し；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
    Ｒ９Ａは、水素又は重水素を表し；
    Ｒ９Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオを表し；
    Ｒ１２は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ１３は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ３は、水素を表し；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
    Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、４〜７員のヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、１又は２のハロゲン又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
    ここで、
    Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
    及び、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ１５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    又は、
    Ｒ５は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
    ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
    ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
    ここで、Ｒ１７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す〕
    で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  2. Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ２が、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    ここで、
    ＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は酸素を表し；
    Ｒ８ａは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ８ｂは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ９Ａは、水素を表し；
    Ｒ９Ｂは、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１２は、水素を表し；
    Ｒ１３は、水素を表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
    Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを表し；
    ここで、５若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、メチル及びエチルは、−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）で置換されていてもよく；
    ここで、Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
    ここで、Ｒ１７は、水素を表し；
    ここで、５員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
    ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
    Ｒ７が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表す；
    請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  3. Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ２が、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    ここで、
    ＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
    Ｒ８ａは、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ８ｂは、水素を表し；
    Ｒ９Ａは、水素を表し；
    Ｒ９Ｂは、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ１０は、水素、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１２は、水素を表し；
    Ｒ１３は、水素を表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又はメトキシを表し；
    Ｒ５が、５員若しくは６員のヘテロシクリル又は５員のヘテロアリールを表し；
    ここで、５若しくは６員のヘテロシクリルは、１又は２のメチル、エチル又はオキソ置換基で置換されていてもよく；
    ここで、５員ヘテロアリールは、メチル又はアミノで置換されていてもよく；
    ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
    Ｒ７が、水素、フッ素又はメチルを表す；
    請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  4. Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ２が、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    ここで、
    ＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
    Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ８ｂは、水素を表し；
    Ｒ９Ａは、水素を表し；
    Ｒ９Ｂは、水素を表し；
    Ｒ１０は、塩素、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１１は、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
    Ｒ１２は、水素を表し；
    Ｒ１３は、水素を表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、水素、フッ素又は塩素を表し；
    Ｒ５が、式
    Figure 2016536362
    Figure 2016536362
    で表される基を表し；
    ここで、＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
    Ｒ６が、水素、フッ素、塩素又はメチルを表し；
    Ｒ７が、水素、フッ素又はメチルを表す；
    請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  5. Ｒ１が、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ２が、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    ここで、
    ＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
    Ｒ８ａは、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ８ｂは、水素を表し；
    Ｒ３が、水素を表し；
    Ｒ４が、水素を表し；
    Ｒ５が、式
    Figure 2016536362
     で表される基を表し；
    Ｒ６が、水素を表し；
    Ｒ７が、水素を表す；
    請求項１、２、３又は４に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
  6. 式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
    ［Ａ］ 式（ＩＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
    Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
    で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有する〕
    で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
    で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下、式（Ｖ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
    Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
    で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
    で表される化合物を生成させ；
    又は、
    ［Ｂ］ 式（ＶＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記意味を有し；及び、
    Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
    で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
    で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
    又は、
    ［Ｃ］ 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである〕
    で表される化合物を、不活性溶媒の中で、式（ＩＸ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ１Ａ及びＴ１は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
    Ｔ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
    で表される化合物と反応させ、そして、適切な塩基の存在下で環化して、式（Ｘ）
    Figure 2016536362
     〔式中、Ｒ１Ａ及びＲ２は、それぞれ上記意味を有する〕
    で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な触媒及び適切な塩基の存在下、式（ＸＩ）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で与えられている意味を有し；及び、
    Ｔ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、又は、２つのラジカルＴ６は一緒に、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−橋を形成する〕
    で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）で表される化合物を生成させ；
    又は、
    ［Ｄ］ 式（Ｉ−１）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（Ｉ−２）
    Figure 2016536362
     〔式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上記意味を有し；及び、
    Ｒ１Ｂは、水素を表す〕
    で表される化合物を生成させ；
    任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
    ことを特徴とする、前記調製方法。
  7. 疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物。
  8. 心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法において使用するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物。
  9. 心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物の使用。
  10. １種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と組み合わせて請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
  11. カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤及び活性化剤並びにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて請求項１〜５のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
  12. 心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  13. ヒト及び動物における心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれかで定義されている少なくとも１種類の化合物又は請求項１０〜１２のいずれかで定義されている医薬を使用する、前記方法。
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