CN108699084A - 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新型(2‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病,尤其是治疗和/或预防呼吸障碍,包括睡眠相关的呼吸障碍,如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。
Description
本申请涉及新型(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病,尤其是治疗和/或预防呼吸障碍,包括睡眠相关的呼吸障碍,如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。
钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元和肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三大类,其中跨膜结构域的数量不同(2、4或6)。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称作K2P通道。在功能上,K2P通道以基本与时间和电压无关的方式介导K+背景电流,并且对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员,它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族:TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。
特别感兴趣的是TASK(TWIK相关酸敏感K + 通道)亚族的TASK-1(KCNK3或K2P3.1)和TASK-3(KCNK9或K2P9.1)。在功能上,这些通道的特征在于,在电压无关性动力学的维持过程中,“泄漏”或“背景”电流流经它们,其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应:该通道在酸性pH值下被抑制并在碱性pH值下活化。
TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。在脑、脊神经节、舌下神经和三 叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-1的相关表达。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。在脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球和肺的神经上皮细胞中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-3的相关表达。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中可发现较少表达。
TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中,尤其在生成呼吸节律的神经元(具有前包钦格复合体(prä-Bötzinger)复合体的腹侧呼吸组)中和在去甲肾上腺素能Locus caeruleus中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性,TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能 [Bayliss等人, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球(测量血液的pH、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的外周化学感受器)中。已显示,TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应(呼吸率和呼气容积提高)[Trapp等人, J. Neurosci. 28, 8844-8850(2008)]。此外,在舌下神经(在保持上呼吸道通畅中具有重要作用的XII颅神经)的运动神经元中已发现TASK-1和TASK-3通道 [Berg等人, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)]。
在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中,在纳摩尔范围内阻滞TASK-1通道的钾通道阻滞剂的鼻内给药导致抑制咽部呼吸道肌肉组织的塌陷,并导致上呼吸道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻内给药将上呼吸道中的机械感受器去极化,并经由负压反射的活化而导致上呼吸道的肌肉组织的活性增加,由此稳定上呼吸道和防止塌陷。经由上呼吸道的这种稳定化,TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及打鼾非常重要 [Wirth等人,Sleep 36, 699-708 (2013);Kiper等人, Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)]。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是以上呼吸道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关的呼吸障碍。当吸气时,通过两个反向力的相互作用而确保上呼吸道的通畅。上呼吸道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它呼吸辅助肌的主动收缩在呼吸道中生成负压,因此构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性极大取决于上呼吸道的扩张肌的协调和收缩性质。
颏舌肌在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上,颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配,其驱动舌头向前和向下,由此增宽咽部呼吸道 [Verse等人, Somnologie 3, 14-20 (1999)]。上呼吸道的扩张肌的张拉尤其借助鼻-咽喉-空间中的机械感受器/牵张感受器调节 [Bouillette等人, J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]。在睡眠中具有严重睡眠呼吸暂停的患者中,通过上呼吸道的局部麻醉,可以观察到颏舌肌的活性的额外降低 [Berry等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者由于心血管疾病,如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率 [Vrints等人, Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)]。
在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下,由于脑功能受损或呼吸调节受损,出现呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止,即在这些发作过程中没有呼吸活动;包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下,没有上呼吸道的阻塞。
在原发性打鼾的情况下,同样没有上呼吸道的阻塞。但是,由于上呼吸道收缩,吸入和呼出的空气的流速提高。这与放松的肌肉组织组合着造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。
阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征)由在睡眠过程中上呼吸道的反复部分阻塞造成。这造成提高的呼吸道阻力并因此造成呼吸功提高与胸内压显著波动。在吸气过程中,负胸内压的发展可达到与由于在阻塞性睡眠呼吸暂停过程中的完全呼吸道阻塞而遇到的那些类似的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学后果与阻塞性睡眠呼吸暂停相当。如同在阻塞性睡眠呼吸暂停中,推测发病机理是在睡眠时的吸气过程中咽扩张肌的反射机制受损。阻塞性打鼾经常是阻塞性睡眠呼吸暂停的初级阶段[Hollandt等人, HNO 48, 628-634 (2000)]。
此外,TASK通道也看起来在神经元的细胞凋亡中发挥作用。在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱发的自身免疫性脑脊髓炎的动物模型,多发性硬化的动物模型中,TASK-1敲除小鼠表现出降低的神经元变性。通过防止神经元细胞凋亡,TASK通道的抑制看起来起到神经保护作用,并因此对于治疗神经退行性疾病而言可能是令人感兴趣的 [Bittner等人,Brain 132, 2501-2516 (2009)]。
此外,已经描述了T淋巴细胞表达TASK-1和TASK-3通道,并且这些通道的抑制导致在刺激T淋巴细胞后的细胞因子生成和增殖降低。T淋巴细胞上的TASK通道的选择性抑制改善在多发性硬化的动物模型中的病程。TASK通道的阻滞因此对自身免疫疾病的治疗也是重要的 [Meuth等人, J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)]。
TASK-1和TASK-3也在心脏中表达 [Rinné等人, J. Mol. Cell. Cardiol. 81,71-80 (2015)]。由于TASK-1在神经刺激传导系统中和在心房中特别强地表达,这一通道可能在引发神经刺激传导障碍或室上性心律失常中发挥作用。在心脏中,TASK-1看起来对背景电流做贡献,其本身又对静息电位的维持、动作电位时程和复极化做贡献 [Kim等人, Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]。使用人心肌细胞表明,TASK-1离子电流的阻滞导致动作电位的延长 [Limberg等人, Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624(2011)]。此外,对TASK-1敲除小鼠证实延长的QT时间 [Decher等人, Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]。TASK通道的抑制因此对心律失常,特别是心房纤颤的治疗是重要的。
在某些血管中,TASK通道也看起来在血管张力的调节中发挥作用。在肺动脉和肠系膜动脉的平滑肌中可以发现TASK-1的相关表达。在对人肺动脉的平滑肌细胞的研究中表明,TASK-1在肺血管张力的调节中发挥作用。TASK-1可能参与缺氧和酸中毒诱发的肺血管收缩 [Tang等人, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)]。
在肾上腺皮质的球状细胞中,TASK-1在钾电导率中起到作用 [Czirjak等人,Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)]。
TASK通道也可能在细胞凋亡和肿瘤发生中起到重要作用。在乳腺癌、结肠癌和肺癌活检中以及在转移性前列腺癌中和在黑素瘤细胞中已经发现,极大地过度表达TASK-3[Mu等人, Cancer Cell 3, 297-302 (2003);Kim等人, APMIS 112, 588-594 (2004);Pocsai等人, Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]。切断通道功能的在TASK-3通道处的点突变同时消除肿瘤形成作用(增殖、肿瘤生长、细胞凋亡抵抗) [Mu等人,Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]。TASK-3和TASK-1在小鼠成纤维细胞系(C8细胞)中的过度表达抑制细胞内凋亡路径 [Liu等人, Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]。相应地,TASK通道的阻滞对于各种癌症疾病的治疗也是重要的。
因此,本发明的目的是提供充当TASK-1和TASK-3通道的强效和选择性阻滞剂并因此特别适用于治疗和/或预防呼吸障碍,包括睡眠相关的呼吸障碍,如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾以及其它疾病的新型物质。
US 2002/0022624-A1描述了各种氮杂吲哚衍生物,包括咪唑并[1,2-a]吡啶作为用于治疗CNS疾病的物质P拮抗剂。WO 2004/035578-A1公开了3-(氨基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物作为可用于治疗各种疾病的NO合酶抑制剂。WO 2009/143156-A2提出2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物,其作为GABAA受体的调节剂同样适用于治疗CNS疾病。WO 2011/113606-A1和WO 2012/143796-A2公开了适用于治疗细菌感染和炎性疾病的双环咪唑衍生物。EP 2 671 582-A1公开了双环咪唑衍生物和它们作为T型钙通道抑制剂的治疗应用可能性。WO 2012/130322-A1描述了2,6-二芳基-3-(哌嗪子基(piperazino)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物,其由于它们的HIF-1抑制活性而特别适用于治疗炎性和过度增殖疾病。WO2014/187922-A1公开了各种2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物作为葡萄糖转运蛋白(GLUT)的抑制剂,其可用于治疗炎性、过度增殖、代谢、神经和/或自身免疫疾病。WO 2015/144605-A1描述了酰化双环胺化合物作为自毒素和溶血磷脂酸生产的抑制剂,其适用于治疗各种疾病。
本发明提供通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
R1代表卤素、氰基或(C1-C4)-烷基,
且
R2代表(C4-C6)-环烷基,其中环CH2基团可被-O-替代
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基,
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代,
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基,
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基
且
R6代表氢或(C1-C3)-烷氧基,其可被氟最多三取代,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7和R8分别代表(C1-C4)-烷基、(C4-C6)-环烷基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基,
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多三取代,
且
其中苯基以及苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9 是氢或甲基,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环或式(d)的四氢异喹啉环
,
其中**标示与羰基的键。
如果式(I)包括的在下文中提到的化合物尚未是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,则本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)包括的下述式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物以及式(I)包括的在下文中作为实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
溶剂合物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式,其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
根据它们的结构,本发明的化合物可以以不同的立体异构形式,即以构型异构体或任选还以构象异构体(对映体和/或非对映体,包括阻转异构体的情况中的那些)的形式存在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映体和/或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分;为此优选使用色谱法,尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在,则本发明包含所有互变异构形式。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素,如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体,尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些,可能有益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布;由于可相对容易地制备和检测,用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外,同位素,例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处,例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低;本发明的化合物的此类改性因此可能也构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的常用方法,例如通过下文进一步描述的方法和实施例中描述的程序、通过使用各自的试剂和/或起始化合物的相应同位素改性,制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明另外还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指可能本身在生物学上有活性或无活性但在体内的停留时间中例如通过代谢或水解途径而转化成本发明化合物的化合物。
在本发明中,除非另行规定,取代基和基团具有如下含义:
在本发明中,(C1-C4)-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支化烷基。实例包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明中,(C1-C3)-烷基是具有1至3个碳原子的直链或支化烷基。实例包括:甲基、乙基、正丙基和异丙基。
(C1-C3)-烷氧基在本发明中是具有1至3个碳原子的直链或支化烷氧基。实例包括:甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
(C4-C6)-环烷基在本发明中是具有4至6个环碳原子的单环饱和环烷基。实例包括:环丁基、环戊基和环己基。
卤素在本发明中包括氟、氯、溴和碘。优选的是氟、氯或溴。
在本发明中,对于所有多次出现的基团而言,其含义是彼此独立的。当本发明的化合物中的基团被取代时,除非另行规定,该基团可以被单-或多取代。优选是被一个或被两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯、溴或异丙基,
且
R2代表环丁基、环戊基或环己基
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基,
R4代表氢或氟,
R5代表氢、氟、氯或甲基
且
R6代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7代表异丙基、异丁基、叔丁基、环戊基、苯基或苄基,
其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
R8代表苯基、苄基或1-苯基乙基,
其中苯基以及苄基和1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9是氢或甲基,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环,
,
其中**标示与羰基的键。
本发明的一个特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯或溴。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表环丁基或环戊基。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表式(a)的苯基
,
其中*标示与相邻羰基的键,
R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基
且
R4代表氢或氟。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键,
R5代表氢
且
R6代表可被氟最多三取代的(C1-C3)-烷氧基。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键,
R5代表氢、氟或甲基
且
R6代表甲氧基。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表-OR7基团,其中
R7代表苯基或苄基,
其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代。
本发明的另一特定实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R2代表-NR8R9基团,其中
R8代表苯基或1-苯基乙基,
其中苯基以及1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9 是氢,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环
,
其中**标示与羰基的键。
在本发明中,特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯、溴或异丙基,
且
R2代表环丁基或环戊基,
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基,
R4代表氢或氟,
R5代表氢、氟或甲基
且
R6代表甲氧基,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7代表异丙基、环戊基、苯基或苄基,
其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
R8代表苯基或1-苯基乙基,
其中苯基以及1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9是氢,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环,
,
其中**标示与羰基的键。
本发明中尤其优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯或异丙基,
且
R2代表式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键,
R5代表氢、氟或甲基
且
R6代表甲氧基。
与所述基团的各自所示的组合无关,所述基团的各组合或优选组合中各自示出的基团定义也任意地被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选的是上述优选范围中两个或更多个的组合。
本发明还提供制备根据本发明的式(I)的化合物的方法,其特征在于使式(II)的化合物
其中R1具有上文所示的含义,
在合适的还原剂存在下
[A] 与式(III)的化合物反应
其中R2具有上文所示的含义,
以产生式(I)的化合物
或
[B] 与式(IV)的受保护的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯反应
其中PG代表合适的氨基保护基,例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基,
以首先产生式(V)的化合物
其中PG和R1具有上文所示的含义,
然后裂解保护基PG,然后使所得式(VI)的化合物
其中R1具有上文所示的含义,
根据R2基团的特定含义,
[B-1] 与式(VII)的羧酸在(VII)中的羧酸官能活化的情况下反应
其中
R2A代表(C4-C6)-环烷基,其中环CH2基团可被-O-替代,或是如上所述的式(a)的苯基或式(b)的吡啶基,
或与式(VIII)的相应酰基氯反应
其中R2A具有上文所示的含义,
以产生式(I-A)的化合物
其中R1和R2A具有上文所示的含义,
或
[B-2] 与式(IX)的氯甲酸酯或氨基甲酰氯反应
其中
R2B代表-OR7或-NR8R9A基团,其中
R7和R8具有上文所示的含义
且
R9A具有上文所示的R9的含义,但不是氢,
以产生式(I-B)的化合物
其中R1和R2B具有上文所示的含义,
或
[B-3] 与式(X)的异氰酸酯反应
其中R8具有上文所示的含义,
以产生式(I-C)的化合物
其中R1和R8具有上文所示的含义,
且所得式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)的化合物任选用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 酸转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
对于此类用途,适用于方法步骤[A] (II) + (III) → (I)和[B] (II) + (IV)→ (V) [还原胺化]的还原剂是常规的碱金属硼氢化物,如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠;优选使用三乙酰氧基硼氢化钠。酸,特别如乙酸和/或脱水剂,例如分子筛或原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的加入在这些反应中可能是有利的。
适用于这些反应的溶剂尤其是醇,如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇,醚,如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷,极性非质子溶剂,如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或这些溶剂的混合物;优选使用四氢呋喃。该反应通常在0℃至+50℃的温度范围内实施。
化合物(IV)中所用的保护基PG可以是常规的氨基保护基,例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc);优选使用叔丁氧基羰基(Boc)。方法步骤[B] (V) → (VI)中的保护基的裂解通过已知方法实施。例如,通常通过在惰性溶剂,如二乙醚、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷或乙酸中用强酸,如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸处理而裂解叔丁氧基羰基。在苄氧基羰基作为保护基的情况下,这优选通过在合适的钯催化剂,如活性炭载钯存在下氢解而除去。通常借助仲胺碱,如二乙胺或哌啶裂解(9H-芴-9-基甲氧基)羰基 [参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999;P.J. Kocienski, Protecting Groups, 第3版,Thieme, 2005]。
特定的式(V)的化合物,例如其中PG是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的那些,同样对TASK-1和TASK-3具有显著抑制活性,并就此而言也涵盖在本发明,即式(I)的化合物的含义范围内。
方法步骤[B-1] (VI) + (VII) → (I-A) [酰胺形成]通过已知方法借助缩合剂或活化剂进行。合适的这种类型的试剂是例如碳二亚胺,如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、光气衍生物,如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯,1,2-噁唑鎓化合物,如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓,酰氨基化合物,如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉,α-氯烯胺,如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺,1,3,5-三嗪衍生物,如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓,磷化合物,如正丙烷膦酸酐(PPA)、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP),或脲鎓化合物,如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N, N',N'-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TCTU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)或四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TPTU),任选与其它辅助剂,如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)以及作为碱的碱金属碳酸盐,例如碳酸钠或碳酸钾,或叔胺碱,如三乙胺、N, N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)组合。优选使用的缩合剂或活化剂是与作为碱的N,N-二异丙基乙基胺组合的六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。
经由羰基氯(VIII)的备选方法 [(VI) + (VIII) → (I-A)]通常在碱,如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下进行;优选使用三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
适用于这些酰胺形成反应的惰性溶剂是例如醚,如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁 基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚,烃,如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷,卤代烃,如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯,或极性非质子溶剂,如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP);也可以使用此类溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。该反应通常在-20℃至+60℃,优选0℃至+40℃的温度范围内进行。
方法[B-2] (VI) + (IX)→ (I-B) [氨基甲酸酯或取代的脲的形成]在溶剂、碱的添加和温度方面在如上文对酰胺形成[B-1] (VI) + (VIII) → (I-A)所述的类似反应条件下进行。
反应[B-3] (VI) + (X) → (I-C)同样在上列惰性溶剂之一或溶剂混合物中在0℃至+60℃的温度下进行;在这一反应中可任选省略碱的添加。
胺化合物(VI)也可以以盐形式,例如作为盐酸盐或三氟乙酸盐用于方法步骤[B-1] (VI) + (VII)或(VIII) → (I-A)、[B-2] (VI) + (IX) → (I-B)和[B-3] (VI) + (X)→ (I-C)。在这样的情况下,在适当增加的量的所用各辅助碱存在下实施该转化。
上述方法可以在常压、升高的压力或减压(例如0.5至5巴)下进行;这些反应通常各自在常压下进行。
式(II)的化合物本身可通过文献中已知的方法如下制备:使2-氨基吡啶(XI)在碱的影响下与式(XII)的苯乙酮衍生物缩合
其中R1具有上文所示的含义
且
X代表合适的离去基,例如氯、溴或碘,
以产生式(XIII)的2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
其中R1具有上文所示的含义,
然后用N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的混合物将其甲酰化以产生(II)。
缩合反应(XI) + (XII) → (XIII)通常在醇类溶剂,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中,在醚,如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚中或在偶极非质子溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在+20℃至+120℃的温度下进行;所用溶剂优选是乙醇。
适用于这一反应的碱特别是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐,如碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,或氧化铝;优选使用碳酸氢钠。任选地,该反应也可以在相应地提高反应温度的情况下不添加碱进行。
在Vilsmaier-Haack反应的常规条件下通过用N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的预制混合物(其大过量使用并同时也充当溶剂)处理(XIII)而实现区域选择性甲酰化(XIII) → (II)。该反应通常在0℃至+100℃的温度范围内进行。
式(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的化合物可商业购得或本身描述在文献中,或它们可由其它商购化合物通过本领域技术人员熟悉的并从文献中已知的方法以简单方式制备。许多详细程序和其它参考文献也可见于实验部分,在关于起始化合物和中间体制备的章节中。
可以例如通过下列反应图式举例说明本发明的化合物的制备:
图式1
[R2A = (C4-C6)-环烷基,其中环CH2基团可被-O-替代,或是式(a)的苯基或式(b)的吡啶基(如上文作为R2的含义范围的一部分描述)]。
图式2
[R2A: 见图式1下;R2B = -OR7或-NR8R9(如上文作为R2的含义范围的一部分描述,但其中R9不是氢)]。
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物是TASK-1和TASK-3通道的强效和选择性阻滞剂,因此适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程,特别是由TASK-1和/或TASK-3的活化或由活化的TASK-1和/或TASK-3造成的那些,以及由TASK-1和/或TASK-3造成的损伤以继发方式引发的疾病。
对本发明而言,这特别包括选自呼吸障碍和睡眠相关呼吸障碍,如阻塞性睡眠呼吸暂停(成年人和儿童)、原发性打鼾、阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征)、中枢性睡眠呼吸暂停、混合睡眠呼吸暂停、陈-施呼吸、婴儿原发性睡眠呼吸暂停、新生儿窒息、由于使用药剂或使用其它物质的中枢性睡眠呼吸暂停、肥胖低通气综合征、紊乱中枢呼吸驱动、婴儿猝死、原发性肺泡低通气综合征、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、在高山适应期间的呼吸障碍、伴随缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺病、睡眠相关的非阻塞性肺泡换气不足和先天性中枢性肺泡换气不足综合征的疾病。
本发明的化合物可另外用于治疗和/或预防神经退行性疾病,如痴呆、路易体痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、威尔逊氏病、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、滔蛋白病、额颞叶痴呆和染色体17帕金森综合征、多系统萎缩、脊髓小脑共济失调、Kennedy型脊延髓肌萎缩症、弗里德赖希共济失调、齿状核红核-苍白球丘脑下部核萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、原发性脊髓侧索硬化、脊髓性肌萎缩、克雅氏病和克雅氏病的变体、婴儿神经轴索营养不良、伴随脑铁积聚的神经变性、泛素蛋白酶体系统的额颞叶变性和具有神经丝氨酸蛋白酶内含物的家族性脑病。
此外,本发明的化合物可用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)的神经炎性和神经免疫疾病,例如多发性硬化(播散性脑脊髓炎)、横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、脑膜炎、脑炎、脱髓鞘病以及中枢神经系统的炎性血管变化。
此外,本发明的化合物适用于治疗和/或预防癌症疾病,例如皮肤癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防心律失常和心律不齐,例如房性和室性心律失常、传导障碍,如一度至三度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性心动过速、尖端扭转型心动过速、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩、病窦综合征、晕厥和房室结折返性心动过速。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防的其它心血管疾病是例如心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、高血压(血压过高)、肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺高压(PH)、肾性高血压、周围和心脏血管疾病、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病)、拳师犬心肌病、动脉瘤、休克,如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克,还有血栓栓塞疾病和缺血,如心肌缺血、心肌梗死、中风、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成,例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心力衰竭造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能疾病、微血管和大血管损伤(血管炎),以及预防再狭窄,例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中,术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性形式,及其特定或相关的疾病类型,如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积病以及舒张性和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物另外可用于治疗和/或预防具有间歇或持续特征的严重程度不同的气喘性疾病(难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、由药物或粉尘诱发的哮喘)、各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎)、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽和寒病(慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽)、鼻粘膜炎症(包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎,例如枯草热)和息肉。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾病,特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明中,术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病,如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病,如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病,如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、由毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征,它们在诊断上的特征例如在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度,肾酶,例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症,例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外,本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病,例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS)、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、失禁,例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防炎性疾病和自身免疫疾病,例如类风湿性疾病、炎性眼病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺气肿(例如由香烟烟雾诱发的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、炎性肾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎和外阴阴道炎,以及用于治疗和/或预防内脏器官,例如肺、心、肾、骨髓,尤其是肝的纤维化疾病、皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中,术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病(例如结节病)之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于控制术后瘢痕形成(例如在青光眼手术后)和在化妆品中用于老化或角质化的皮肤。
此外,本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢受损和血脂异常(低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症)、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多(多脂)、肥胖(肥大)、代谢疾病(代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症,如视网膜病、肾病和神经病)、贫血,如溶血性贫血,特别是血红蛋白病,如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、压抑性贫血(Verdrängungsanämien)和再生疾病性贫血,胃肠道和腹部疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎)、中枢神经系统疾病(中风、癫痫、抑郁)、免疫紊乱、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进)、皮肤病(牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎、角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮)、炎性眼病(肉样瘤病、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎)、病毒性疾病(由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成,例如HPV、HCMV、HIV、SARS)、骨骼、关节和骨骼肌的疾病、炎性动脉病变(各种形式的动脉炎,例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎)、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及其它具有炎性或免疫组成的疾病,例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成,特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的性质状况,本发明的化合物优选适用于治疗和/或预防呼吸障碍,特别是睡眠相关的呼吸障碍,如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停,以及原发性和阻塞性打鼾,用于治疗和/或预防心律失常和心律不齐以及用于治疗和/或预防神经退行性、神经炎性和神经免疫疾病。
人类中的上述良好表征的疾病也可以以类似的病因学出现在其它哺乳动物中,并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中,术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此被理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”或“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
因此,本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的药剂的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以独自使用或在需要时与一种或多种其它药理活性物质组合着使用,只要这种组合不会造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂,其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适合此用途的组合活性物质的优选实例包括:
·呼吸兴奋剂,例如和优选茶碱、多沙普仑、尼可刹米或咖啡因;
·精神兴奋化合物,例如和优选莫达非尼或阿莫达非尼;
·苯丙胺和苯丙胺衍生物,例如和优选苯丙胺、甲基苯丙胺或哌甲酯;
·羟色胺再摄取抑制剂,例如和优选氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、氟伏沙明或曲唑酮;
·羟色胺前体,例如和优选L-色氨酸;
·选择性羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂,例如和优选文拉法辛或度洛西汀;
·去甲肾上腺素能,尤其是羟色胺能的抗抑郁药,例如和优选米氮平;
·选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂,例如和优选瑞波西汀;
·三环抗抑郁药,例如和优选阿米替林、普罗替林、多塞平、三甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯米帕明或地昔帕明;
·α2-肾上腺素能激动剂,例如和优选可乐定;
·GABA激动剂,例如和优选巴氯芬;
·α拟交感神经药,例如和优选赛洛唑啉、羟甲唑啉、苯肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉或曲马唑啉;
·糖皮质激素,例如和优选氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松、替可的松或去炎松;
·大麻素受体激动剂;
·碳酸酐酶(Carboanhydrase)抑制剂,例如和优选乙酰唑胺、醋甲唑胺或双氯非那胺;
·阿片-和苯二氮受体拮抗剂,例如和优选氟马西尼、纳洛酮或纳曲酮;
·胆碱酯酶抑制剂,例如和优选新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱、多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀;
·N-甲基-D-天冬氨酸酯和谷氨酸酯拮抗剂,例如和优选金刚烷胺、美金刚或沙贝鲁唑;
·烟碱受体激动剂;
·白三烯受体拮抗剂,例如和优选孟鲁司特或Tripelukast;
·多巴胺受体拮抗剂,例如和优选Dromperidon、甲氧氯普胺或苯甲酰胺-、丁酰苯-或吩噻嗪-衍生物;
·食欲抑制剂,例如和优选西布曲明、托吡酯、芬特明、脂肪酶抑制剂或大麻素受体拮抗剂;
·质子泵抑制剂,例如和优选泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑;
·有机硝酸酯和NO供体,例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1以及吸入性NO;
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)和/或环单磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物,例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂,尤其是PDE 5抑制剂,如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或Lodenafil;
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂,特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物;
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂,特别例如利奥西呱、Vericiguat,和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物;
·前列环素类似物和IP受体激动剂,例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或Selexipag;
·内皮素受体拮抗剂,例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦;
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物,例如和优选西维来司他或DX-890(Reltran);
·抑制细胞外基质的降解和改变的化合物,例如和优选基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂,尤其是基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶(在此特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)和金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂;
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物,例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂,如PRX-08066;
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂,例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂;
·Rho激酶抑制化合物, 例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049;
·影响心脏能量代谢的化合物,例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪;
·抑制信号转导级联的化合物,例如和优选选自激酶抑制剂,特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼;
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管哮喘的抗阻塞剂,例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂(β-模拟物)和吸入给药的抗毒蕈碱物质;
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂,例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及富马酸二甲酯、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、β-干扰素、那他珠单抗、特立氟胺、米托蒽醌、免疫球蛋白、乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、Tripelukast、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、干扰素-γ、吡非尼酮或依那西普;
·抗纤维化剂,例如和优选溶血磷脂酸受体1(LPA-1)拮抗剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、TGF-β拮抗剂或吡非尼酮;
·抗血栓形成剂,例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促溶纤(profibrinolytisch)物质;
·降血压活性物质,例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂;和/或
·改变脂肪代谢的活性物质,例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂,例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸(Gallensäure)吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂,例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与抗毒蕈碱物质,例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与皮质类固醇,例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与血小板聚集抑制剂,例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与凝血酶抑制剂,例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂,例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与因子Xa抑制剂,例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、Fidexaban、雷扎沙班、磺达肝癸钠、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与维生素K拮抗剂,例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与钙拮抗剂,例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与α-1受体阻滞剂,例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与β受体阻滞剂、例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂,例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与ACE抑制剂,例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与内皮素拮抗剂,例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与肾素抑制剂,例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂,例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与利尿剂,例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂,如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂,ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与CETP抑制剂,例如和优选托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与甲状腺受体激动剂,例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂,例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂,例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与ACAT抑制剂,例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与MTP抑制剂,例如和优选Implitapid、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与PPAR-γ激动剂,例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与PPAR-δ激动剂,例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂,例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与脂肪酶抑制剂,例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂,例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimid联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂,例如和优选ASBT(= IBAT)抑制剂,例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂,例如和优选Gemcabene钙(CI-1027)或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自呼吸兴奋剂、精神兴奋药、羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能、羟色胺能和三环抗抑郁药、sGC刺激剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒素药的一种或多种附加活性物质的组合。
如果需要,本发明的物质也可以与一种或多种医疗技术设备或辅助设备联合使用,只要这不造成不想要和不可接受的副作用。可考虑用于这样的联合应用的医疗设备和辅助设备是例如和优选:
·用于呼吸道正压通气的设备,例如和优选CPAP(连续气道正压通气)设备、BiPAP(双 相气道正压通气)设备和IPPV(间歇正压通气)设备;
·舌下神经的神经刺激器;
·口内辅助设备,例如和优选凸出支具(Protrusionsspangen);
·鼻用一次性阀;
·鼻支撑器。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物与通常一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂的药剂,及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此,它们可以以合适方式给药,例如通过口服、肠道外、肺、肺内(吸入)、鼻、鼻内、咽部、舌、舌下、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、经耳或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些,例如片剂(未包衣或包衣片剂,其例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃液或延迟溶出或不可溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣丸、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包括再吸收(例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)进行。适合肠道外给药的给药形式尤其包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径,合适的实例是可吸入剂型(包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂)、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、咽喉喷剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服、静脉内、鼻内和咽部给药。
在一个实施方案中,通过鼻内途径给药。在一个实施方案中,借助滴鼻剂或鼻腔喷雾剂实施鼻内给药。在一个实施方案中,借助鼻腔喷雾剂实施鼻内给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药用合适的赋形剂混合而实现。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂,例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料,例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg,优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下,该剂量为大约0.01至100 mg/kg,优选大约0.01至20 mg/kg,最优选0.1至10 mg/kg体重。
在一个实施方案中,在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约0.1 µg至500 µg。在另一个实施方案中,在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1 µg至250 µg。在另一个实施方案中,在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1 µg至120 µg。在另一个实施方案中,每天一次在睡前通过鼻内途径给予每天大约0.1 µg至500 µg,或每天大约1 µg至250 µg,或每天大约1 µg至120 µg的剂量。在一个实施方案中,每天一次给予每天大约0.1 µg至500 µg,或每天大约1 µg至250 µg,或每天大约1 µg至120 µg的剂量,每个鼻孔各一半。在一个实施方案中,每天一次在睡前给予每天大约0.1 µg至500 µg,或每天大约1 µg至250 µg,或每天大约1 µg至120 µg的剂量,每个鼻孔各一半。
然而,在一些情况下可能必须偏离规定的量,尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药的时间或时间间隔。因此在一些情况下使用少于上述最低量可能是足够的,而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下,可能推荐的是将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
Ac 乙酰基
aq. 水性,水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽(在NMR信号中)
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. circa,大约
cat. 催化
CI 化学电离(在MS中)
d 双重峰(在NMR中)
d 天
DCI 直接化学电离(在MS中)
dd 双重双峰(在NMR中)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dq 双重四峰(在NMR中)
dt 双重三峰(在NMR中)
d. Th. 理论值的(化学收率)
EI 电子碰撞电离(在MS中)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压、高效液相色谱法
iPr 异丙基
konz. 浓缩(在溶液的情况下)
LC 液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-质谱法联用
Lit. 文献(参考)
m 多重峰(在NMR中)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Ph 苯基
Pr 丙基
q 四重峰(在NMR中)
quant. 定量(在化学收率中)
RP 反相(反相,在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC、LC/MS中)
s 单峰(在NMR中)
t 三重峰(在NMR中)
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积/体积比
zus. 一起。
LC-MS和HPLC方法:
方法1 (LC-MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System;柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm, 50 mm x 1 mm;洗脱剂A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸、洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%甲酸;梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A;温度: 50℃;流速:0.40 ml/min;UV检测: 208-400 nm。
方法2 (LC-MS):
MS仪器: Thermo Scientific FT-MS;仪器UHPLC: Thermo Scientific UltiMate3000;柱: Waters HSS T3 C18 1.8 µm, 75 mm x 2.1 mm;洗脱剂A: 1升水 + 0.01%甲酸,洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.01%甲酸;梯度: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min95% B;温度: 50℃;流速: 0.90 ml/min;UV检测: 210-300 nm。
方法3 (LC-MS):
MS仪器: Waters Micromass QM;HPLC仪器: Agilent 1100 series;柱: AgilentZORBAX Extend-C18 3.5 µm, 50 mm x 3.0 mm;洗脱剂A: 1升水 + 0.01摩尔碳酸铵, 洗脱剂B: 1升乙腈;梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5min 5% A;温度: 40℃;流速: 1.75 ml/min;UV检测: 210 nm。
方法4 (LC-MS):
MS仪器: Waters Micromass Quattro Micro;HPLC仪器: Waters UPLC Acquity;柱:Waters BEH C18 1.7 µm, 50 mm x 2.1 mm;洗脱剂A: 1升水 + 0.01摩尔甲酸铵, 洗脱剂B: 1升乙腈;梯度: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min 15% A → 2.5 min15% A → 2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A;温度: 40℃;流速: 0.5 ml/min;UV检测:210 nm。
方法5 (LC-MS):
仪器: Agilent MS Quad 6150与HPLC Agilent 1290;柱: Waters Acquity UPLC HSST3 1.8 µm, 50 mm x 2.1 mm;洗脱剂A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸、洗脱剂B: 1升乙腈 +0.25毫升99%甲酸;梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0min 5% A;流速 1.20 ml/min;温度: 50℃;UV检测: 205-305 nm。
方法6 (LC-MS):
MS仪器: Waters SQD;HPLC仪器: Waters UPLC;柱: Zorbax SB-Aq (Agilent)、50 mmx 2.1 mm, 1.8 µm;洗脱剂A: 水 + 0.025%甲酸、洗脱剂B: 乙腈 + 0.025%甲酸;梯度:0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min98% A → 1.5 min 98% A;炉: 40℃;流速: 0.60 ml/min;UV检测: DAD, 210 nm。
方法7 (制备型HPLC):
仪器: Abimed Gilson 305;柱: Reprosil C18 10 µm, 250 mm x 30 mm;洗脱剂A:水, 洗脱剂B: 乙腈;梯度: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B → 95% B, 27-34.5 min95% B, 34.5-35.5 min 95% B → 10% B, 35.5-36.5 min 10% B;流速: 50 ml/min;室温;UV检测: 210 nm。
进一步细节:
下列1H NMR信号的耦合模式的描述以所涉信号的视觉外观为指导,并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言,化学位移的数据基于所涉信号的中心;在宽多重峰的情况下,通常示出区间。
如果示出熔点和熔点范围,它们是未校正的。
在通过搅拌萃取、搅拌或重结晶获得反应产物的情况下,通常可以通过色谱法从各自的母液中分离进一步量的产物。但是,下面省略这种色谱法的描述,除非总产量的大部分在这一步骤中才能分离。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂,参考描述了其制备的公开文献。
起始化合物和中间体:
实施例1A
2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向20克(85.65毫摩尔)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和8.87克(94.22毫摩尔)吡啶-2-胺在200毫升乙醇中的溶液中加入10.95克(130毫摩尔)碳酸氢钠,并在80℃下搅拌5小时。然后将该混合物首先冷却至室温,然后至0℃(冰浴)。滤出所得沉淀物并用乙醇/水混合物(2:1)多次洗涤。该固体然后在真空下在40℃下干燥整夜。获得19.8克目标产物,其不经进一步提纯即用于后续反应。
类似于实施例1A,由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
实施例7A
2-(4-叔丁基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1克(5.67毫摩尔)1-(4-叔丁基苯基)乙酮、1.23克(13.05毫摩尔)吡啶-2-胺和1.728克(6.81毫摩尔)碘的混合物在120℃的温度下搅拌2小时。然后加入15毫升水和8.51毫升1 N氢氧化钠水溶液,并将该混合物在100℃下搅拌另外1小时。在冷却至室温后,加入大约100毫升水和大约100毫升乙酸乙酯。在相分离后,有机相用水洗涤两次,经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩至干。将所得残留物施加到硅胶上并通过在硅胶上的柱色谱法提纯(Biotage100 g KP-sil;流速: 100 ml/ min;洗脱剂梯度: 1.3 min环己烷/乙酸乙酯92:8 → 在13分钟内环己烷/乙酸乙酯34:66 → 2.6 min环己烷/乙酸乙酯 34:66)。这产生970毫克(3.87毫摩尔,理论值的68%)的目标化合物。
实施例8A
2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
将300毫升DMF冷却至0℃。然后逐滴缓慢加入44毫升(470.08毫摩尔)三氯氧化磷。然后将该反应溶液缓慢升温至室温并在此温度下继续搅拌1小时。然后分份加入43克(188.03毫摩尔)2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶。在此,该反应溶液升温至35℃。在该添加结束后,将该反应混合物加热至80℃并在此温度下搅拌2小时。在冷却至室温后,将该溶液缓慢添加到3升冰水中。抽吸滤出所得固体,用水多次洗涤并在高真空干燥箱中在40℃下干燥整夜。这产生39.6克(154.27毫摩尔,理论值的82%)目标产物。
类似于实施例8A,由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
实施例15A
2-(4-氯苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐
将3.1克(6.84毫摩尔)5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解在100毫升二氧杂环己烷中,并在搅拌下加入17.11毫升4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。然后抽吸滤出所得固体,用二乙醚多次洗涤并在高真空下干燥。获得3.17克目标产物,其不经进一步提纯即用于后续反应。
类似于实施例15A,由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
实施例18A
2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将16.1克(34.24毫摩尔)2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐溶解在200毫升THF中,加入24毫升(171毫摩尔)三乙胺并在室温下搅拌2小时。然后将水和乙酸乙酯添加到该反应溶液中并分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥,过滤并在旋转蒸发器上在真空中浓缩至干。这产生9.72克(24.46毫摩尔,理论值的71%)目标产物,其不经进一步提纯即用于后续反应。
实施例:
实施例1
5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氩气下和在室温下,将1.81克(7.07毫摩尔)2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛溶解在30毫升THF中,并加入3克(14.13毫摩尔)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和0.81毫升(14.13毫摩尔)乙酸。然后分份加入4.49克(21.20毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。然后将反应溶液在室温下进一步搅拌整夜。在该反应结束后,缓慢并小心地逐滴加入水(气体释放),然后加入乙酸乙酯。分离出有机相,水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥,过滤并在旋转蒸发器上在真空中浓缩至干。将所得残留物施加到硅胶上并通过在硅胶上的柱色谱法提纯(Biotage;洗脱剂: 环己烷/乙酸乙酯1:1)。这产生3.2克(6.58毫摩尔,理论值的93%)标题化合物。其中100毫克通过制备型HPLC(方法7)进一步提纯(产量:81毫克)。
类似于实施例1,由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
实施例4
[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
合成方法1
将65毫克(0.42毫摩尔)6-甲氧基吡啶-2-甲酸溶解在2毫升DMF中,加入174毫克(0.46毫摩尔)六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)并在室温下搅拌30分钟。然后加入150毫克(0.35毫摩尔)2-(4-氯苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐和0.18毫升(1.06毫摩尔)N,N-二异丙基乙基胺,并将该混合物在室温下进一步搅拌整夜。此后,将反应混合物直接经由制备型HPLC(方法7)分离成其组分。获得106毫克(0.22毫摩尔,理论值的62%)标题化合物。
实施例5
[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](环戊基)甲酮
合成方法2
将41毫克(0.36毫摩尔)环戊烷甲酸溶解在1.5毫升DMF中,加入172毫克(0.45毫摩尔)六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)并在室温下搅拌30分钟。然后加入120毫克(0.30毫摩尔)2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶和0.11毫升(0.60毫摩尔)N,N-二异丙基乙基胺,并将该混合物在室温下进一步搅拌整夜。此后,将反应混合物经由制备型HPLC(方法7)直接分离成其组分。获得87毫克(0.18毫摩尔,理论值的58%)标题化合物。
也根据上述合成方法1和2由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
实施例29
5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-N-甲基-N-苯基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将16.9毫克(0.10毫摩尔)甲基(苯基)氨基甲酰氯最初装载在96多孔滴定板的孔中并冷却至0℃。单独地,将39.7毫克(0.10毫摩尔)2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在0.8毫升1,2-二氯乙烷中,加入0.052毫升(0.3毫摩尔)N,N-二异丙基乙基胺,并冷却至0℃。将这两种溶液合并在多孔滴定板中并首先在0℃下振摇1小时。随后,升温至RT并在RT下进一步振摇整夜。此后,借助离心干燥器完全除去溶剂。将残留物溶解在0.6毫升DMF中,过滤并通过制备型LC-MS通过下列方法之一将滤液分离成其组分:
MS仪器: Waters, HPLC仪器: Waters;柱: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm,5 µm;A: 水 + 0.05%氨, 洗脱剂B: 乙腈,具有洗脱剂梯度;流速: 40 ml/min;UV检测:DAD, 210-400 nm
或
MS仪器: Waters, HPLC仪器: Waters;柱: Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A, AXIATech., 50 mm x 21.2 mm;洗脱剂A: 水 + 0.05%甲酸, 洗脱剂B: 乙腈 + 0.05%甲酸,具有洗脱剂梯度;流速: 40 ml/min;UV检测: DAD, 210-400 nm。
由此,获得18.9毫克(理论值的36%,100%纯度)标题化合物。
以类似于实施例29的平行合成方式,由2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶和相应的氨基甲酰氯或氯甲酸酯制备下列化合物:
。
实施例38
5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-N-(2,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
向96多孔滴定板的孔中最初装载15.5毫克(0.10毫摩尔)2,4-二氟-1-异氰酸根合苯,并加入39.7毫克(0.10毫摩尔)2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶在0.8毫升1,2-二氯乙烷中的溶液。加入少量分子筛(4Å),然后密封该板并在室温下振摇整夜。随后,借助离心干燥器完全除去溶剂。将残留物溶解在0.6毫升DMF中,过滤并通过制备型LC-MS通过下列方法之一将滤液分离成其组分:
MS仪器: Waters, HPLC仪器: Waters;柱: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm,5 µm;洗脱剂A: 水 + 0.05%氨, 洗脱剂B: 乙腈,具有洗脱剂梯度;流速: 40 ml/min;UV检测: DAD, 210-400 nm
或
MS仪器: Waters, HPLC仪器: Waters;柱: Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A, AXIATech., 50 mm x 21.2 mm;洗脱剂A: 水 + 0.05%甲酸, 洗脱剂B: 乙腈 + 0.05%甲酸,具有洗脱剂梯度;流速: 40 ml/min;UV检测: DAD, 210-400 nm。
由此,获得7.0毫克(理论值的12%,97%纯度)标题化合物。
以类似于实施例38的平行合成方式,由2-(4-溴苯基)-3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶和相应异氰酸酯制备下列化合物:
。
也根据上述合成方法1由各自所示的反应物制备下列化合物:
。
B. 药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用,但不将本发明限于这些实施例。
B-1. 在非洲爪蟾卵母细胞中通过双电极电压钳技术以体外电生理方式分析人 TASK-1和TASK-3通道
如别处举例描述的那样选择非洲爪蟾卵母细胞 [Decher等人, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]。随后,用0.5-5 ng编码TASK-1或TASK-3的cRNA溶液注射卵母细胞。为了电生理分析在卵母细胞中表达的通道蛋白,使用双电极电压钳技术 [Stühmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]。如所述 [Decher等人, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]在室温(21-22℃)下使用Turbo TEC 10CD放大器(NPI)进行测量,在2 kHz下记录并用0.4kHz过滤。使用重力驱动灌注系统进行物质给药。在此,卵母细胞位于测量室中并暴露在10ml/min的溶液流下。通过使用蠕动泵吸出溶液,监测并调节测量室中的水平面。
下表1A显示在这一试验中测定的本发明的代表性实施例对人TASK-1和TASK-3通道的半峰抑制(IC50值):
表1A
。
由表1A中的数据显而易见,TASK-1和TASK-3都被阻断。因此,表1A中的结果证实本发明的化合物作为TASK-1/3抑制剂的作用机制。
为了比较的目的,在这一试验中也在人TASK-1和TASK-3通道的抑制方面研究另一(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物(其可被视为结构上最接近的现有技术[参见WO 2014/187922-A1中作为葡萄糖转运蛋白(GLUT)的抑制剂描述的化合物])。对这一化合物获得的结果显示自下表1B中:
表1B
。
因此,表1B中所示的现有技术的对比化合物根据这一试验具有低大约10的1至3次幂的对TASK-1通道的抑制活性并且没有明显的TASK-3通道抑制。
B-2. 重组TASK-1和TASK-3的体外抑制
使用稳定转染的CHO细胞进行对重组TASK-1和TASK-3通道抑制的研究。在这种情况下根据下列参考资料中详细描述的方法通过在电压敏感染料存在下施加40 mM氯化钾测试本发明的化合物 [Whiteaker等人, Validation of FLIPR membrane potential dye forhigh-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001);Molecular Devices FLIPR Application Note:Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit onFluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagents-supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]。作为它们抑制在重组细胞中由40 mM氯化钾诱发的去极化的能力,测定受试物质的活性。能够阻断这种去极化的一半时的浓度被称作IC50。
下表2A列出由这一检测对本发明的实施例测定的IC50值(一些作为来自多个独立的单次测定的平均值):
表2A
。
由表2A中的数据显而易见,TASK-1和TASK-3都被阻断。因此,表2A中的结果证实本发明的化合物作为TASK-1/3抑制剂的作用机制。
为了比较的目的,在这一试验中也在重组TASK-1和TASK-3通道的抑制方面研究另一(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物(其可被视为结构上最接近的现有技术[参见WO 2014/187922-A1中作为葡萄糖转运蛋白(GLUT)的抑制剂描述的化合物])。对这一化合物获得的结果显示自下表2B中:
表2B
。
因此,表2B中所示的现有技术的对比化合物根据这一试验具有对TASK-1的明显更弱、可被视为非特异性的抑制活性。
B-3. 猪中的阻塞性睡眠呼吸暂停的动物模型
通过使用负压,可以诱发麻醉的自主呼吸猪的上呼吸道的塌陷和因此阻塞 [Wirth等人, Sleep 36, 699-708 (2013)]。
德国长白猪(Landschwein)用于该模型。将猪麻醉并切开气管。在气管的嘴侧和尾侧部分中各插入一根套管。使用T接头,将嘴侧套管一方面连接到生成负压的装置上,另一方面连接到尾侧套管上。使用T接头,将尾侧套管连接到嘴侧套管上以及连接到允许绕过上呼吸道自发呼吸的管上。通过管的相应关闭和打开,可以使猪从正常鼻呼吸变成经由尾侧套管呼吸,而上呼吸道被隔离并连接到生成负压的装置上。通过肌电图(EMG)记录颏舌肌的肌肉活动。
在特定时间点,通过使猪经由尾侧套管呼吸并向上呼吸道施加-50、-100和-150cm水柱(cmH2O)的负压,测试上呼吸道的塌陷。这造成上呼吸道塌陷,其体现为管系统中的气流中断和压降。在给予受试物质之前和在给予受试物质后以一定时间间隔进行这一试验。相应有效的受试物质可防止在吸气期的这种呼吸道塌陷。
在从鼻呼吸转换成经由尾侧套管呼吸后,不可能测量麻醉猪的颏舌肌的EMG活动。作为进一步的试验,随后测定EMG活动重新开始时的负压。如果受试物质有效,将这一阈值调动至更正的值。同样在给予受试物质之前和在给予受试物质后的特定时间点进行该研究。受试物质的给药可以是鼻内、静脉内、皮下、腹膜内或胃内。
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品:
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖(一水合物)、50毫克玉米淀粉(天然)、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, 德国)和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克。直径8毫米,曲率半径12毫米。
制造:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液(质量/质量)造粒。将颗粒在干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机压制这种混合物(关于片剂样式,见上文)。用于压制的指导值是15 kN的压制力。
口服给药的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇(96%)、400毫克Rhodigel®(来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶)和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将Rhodigel悬浮在乙醇中;将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时直至Rhodigel溶胀完成。
口服给药的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉内溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理相容的溶剂(例如等渗盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中。对该溶液施以无菌过滤并灌装到无菌且无热原的注射容器中。
鼻内给药的溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理相容的溶剂(例如经提纯的水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液)中。该溶液可含有用于等渗化、用于保藏、用于调节pH值、用于改进溶解度和/或用于稳定化的附加添加剂。
Claims (12)
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
R1代表卤素、氰基或(C1-C4)-烷基,
且
R2代表(C4-C6)-环烷基,其中环CH2基团可被-O-替代
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基,
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代,
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基,
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基
且
R6代表氢或(C1-C3)-烷氧基,其可被氟最多三取代,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7和R8分别代表(C1-C4)-烷基、(C4-C6)-环烷基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基,
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多三取代,
且
其中苯基以及苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9 是氢或甲基,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环或式(d)的四氢异喹啉环
,
其中**标示与羰基的键。
2.如权利要求1中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯、溴或异丙基,
且
R2代表环丁基、环戊基或环己基
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基,
R4代表氢或氟,
R5代表氢、氟、氯或甲基
且
R6代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7代表异丙基、异丁基、叔丁基、环戊基、苯基或苄基,
其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
R8代表苯基、苄基或1-苯基乙基,
其中苯基以及苄基和1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9是氢或甲基,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环
,
其中**标示与羰基的键。
3.如权利要求1或2中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯、溴或异丙基,
且
R2代表环丁基或环戊基,
或
R2代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基,
R4代表氢或氟,
R5代表氢、氟或甲基
且
R6代表甲氧基,
或
R2代表-OR7或-NR8R9基团,其中
R7代表异丙基、环戊基、苯基或苄基,
其中苯基以及苄基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
R8代表苯基或1-苯基乙基,
其中苯基以及1-苯基乙基中的苯基可被选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的相同或不同基团最多二取代,
且
R9是氢,
或
R8和R9互相连接并与它们键合的氮原子一起形成式(c)的四氢喹啉环
,
其中**标示与羰基的键。
4.如权利要求1、2或3中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,其中
R1代表氯或异丙基,
且
R2代表式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键,
R5代表氢、氟或甲基
且
R6代表甲氧基。
5.制备如权利要求1至4中所述的式(I)的化合物的方法,其特征在于使式(II)的化合物
其中R1具有权利要求1至4中所示的含义,
在合适的还原剂存在下
[A] 与式(III)的化合物反应
其中R2具有权利要求1至4中所示的含义,
以产生式(I)的化合物
或
[B] 与式(IV)的受保护的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯反应
其中PG代表合适的氨基保护基,例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或(9H-芴-9-基甲氧基)羰基,
以首先产生式(V)的化合物
其中PG和R1具有上文所示的含义,
然后裂解保护基PG,然后使所得式(VI)的化合物
其中R1具有上文所示的含义,
根据R2基团的特定含义,
[B-1] 与式(VII)的羧酸在(VII)中的羧酸官能活化的情况下反应
其中
R2A代表(C4-C6)-环烷基,其中环CH2基团可被-O-替代,或是如权利要求1至4中所述的式(a)的苯基或式(b)的吡啶基,
或与式(VIII)的相应酰基氯反应
其中R2A具有上文所示的含义,
以产生式(I-A)的化合物
其中R1和R2A具有上文所示的含义,
或
[B-2] 与式(IX)的氯甲酸酯或氨基甲酰氯反应
其中
R2B代表-OR7或-NR8R9A基团,其中
R7和R8具有权利要求1至3中所示的含义
且
R9A具有权利要求1至3中所示的R9的含义,但不是氢,
以产生式(I-B)的化合物
其中R1和R2B具有上文所示的含义,
或
[B-3] 与式(X)的异氰酸酯反应
其中R8具有权利要求1至3中所示的含义,
以产生式(I-C)的化合物
其中R1和R8具有上文所示的含义,
且所得式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)的化合物任选用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 酸转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4任一项中所述的化合物,其用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4任一项中所述的化合物,其用在治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法中。
8.如权利要求1至4任一项中所述的化合物用于制备治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的药剂的用途。
9.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂的药剂。
10.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及选自呼吸兴奋剂、神经刺激化合物、羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能、羟色胺能和三环抗抑郁药、sGC刺激剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒素药的一种或多种附加活性物质的药剂。
11.如权利要求9或10中所述的药剂,其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病。
12.通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4任一项中所述的化合物或如权利要求9至11任一项中所述的药剂治疗和/或预防人类和动物的呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法。
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