CN103168039A - 咪唑并吡啶类syk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一些咪唑并吡啶类(I)及其药物组合物。提供了患有一些对Syk活性抑制有应答的疾病和障碍的患者的治疗方法，包括对这种患者施用有效减轻所述疾病或障碍体征或症状的用量的至少一种化学实体。还提供了确定样品中存在或不存在Syk激酶的方法。

Description

咪唑并吡啶类SYK抑制剂
发明领域
本文提供了一些咪唑并吡啶类、其组合物及其制备方法和用途。
背景
蛋白质激酶，人类酶的最大家族，完全地包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B-细胞激活、通信和存活的调节剂。
Syk是一种非受体酪氨酸激酶，其在各种细胞类型中的免疫受体和整合素介导通信中扮演关键角色，这些细胞类型包括B-细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、树状突细胞、血小板和破骨细胞。本文中所描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体类似分子。典型的免疫受体包括B-细胞和T-细胞抗原受体以及各种各样的免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体类似分子或者结构上与免疫受体相关或者以相似的信号转导途径参与，并且其主要在非适应性免疫功能(包括中性粒细胞激活、天然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)中被涉及。整合素是细胞表面受体，其在控制白细胞黏附以及先天和适应性免疫激活中都起着关键的作用。
配体结合导致免疫受体和整合素的激活(其结果是Src家族激酶被活化)，以及在受体相关跨膜衔接子的胞浆面中免疫受体酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk与衔接子的磷酸化ITAM基序结合，导致Syk的激活和随后的磷酸化，以及下游信号途径的激活。
Syk对于通过B-细胞受体(BCR)信号的B-细胞激活很重要。在与磷酸化的BCR结合后，SYK变得有活性，并由此在BCR激活之后引发早期信号事件。通过BCR的B-细胞信号能够导致宽范围的生物学输出(biologicaloutputs)，其依次依赖于B-细胞的发展阶段。必须精确调节BCR信号的大小和持续时间。异常的BCR介导信号可以导致失调的B-细胞活化和/或形成可导致多种自身免疫性和/或炎性疾病的致病自体抗体。缺乏Syk的小鼠显示出B-细胞的受损成熟、减少的免疫球蛋白产生、受损害的T-细胞-非依赖免疫应答和在BCR刺激之后持续钙离子信号的显著衰减。
大量证据支持了B细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病机制中的作用。致力于减少B-细胞的基于蛋白的疗法(例如B细胞单克隆抗体)代表了治疗很多自身免疫性和炎症性疾病的一种途径。已知自体抗体以及由它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中起到致病作用。对这些抗体的致病应答依赖于通过Fc受体的信号，Fc受体又依赖于Syk。由于B-细胞激活中Syk的作用，以及FcR依赖性信号，Syk抑制剂可以用作B细胞介导致病活性(包括自体抗体产生)的抑制剂。因此，提出了细胞中Syk酶活性的抑制，通过其对自身抗体产生的影响来治疗自身免疫性疾病。
Syk还在FCeRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸粒细胞激活中起到关键作用。因此，在包括哮喘的过敏性障碍中也涉及Syk。Syk通过其SH2域与FCeRI的磷酸化γ链结合，并且对下游信号很重要。Syk缺乏的肥大细胞证明了有缺陷的脱粒、花生四烯酸和细胞因子的分泌。这也已经显示在肥大细胞中抑制Syk活性的药理活性剂。用Syk反义寡核苷酸的处理抑制在哮喘动物模型中嗜酸粒细胞和中性粒细胞的抗原诱导的渗透。Syk缺乏的嗜酸粒细胞还显示出在对FCeRI刺激的应答中减弱的活化。因此，Syk的小分子抑制剂对于过敏诱导的炎性疾病包括哮喘将是有用的。
肥大细胞和单核细胞中也表达Syk，并且已经显示其对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏与受损的IgE-介导肥大细胞活化相关，其标志是TNF-α和其他炎性细胞因子释放的减少。还在基于细胞的分析中证实了Syk激酶抑制剂抑制肥大细胞脱粒。此外，已经显示Syk抑制剂抑制大鼠中抗原诱导的被动皮肤过敏反应，支气管收缩和支气管水肿。
因此，Syk活性的抑制对过敏障碍、自体免疫性疾病和炎性疾病的治疗是有益的，这些疾病例如：SLE、类风湿关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和哮喘。此外，还有报道Syk在通过B细胞受体的配体独立强直信号中起着重要作用，已知该信号是B-细胞中的重要存活信号。因此，Syk活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症，
所述癌症包括B-细胞淋巴瘤和白血病。
发明概述
提供了至少一种选自式I的化合物的化学实体：
及其药学可接受的盐，其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代，且其各自进一步任选与杂环或杂芳基稠合，所述的杂环或杂芳基任选被取代；
R2选自取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
R3选自氢、低级烷基、卤素、甲酰氨基或CO2H，条件是如果R2是3-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯基，则R3是低级烷基，条件是如果R1是5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基，则R3是低级烷基；且
另外的条件是式I的化合物不是6-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-烟酸乙酯或(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-吡啶-2-基-胺。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本文所述的化学实体，和至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学可接受的媒介物。
还提供了用于治疗患者的方法，所述患者患有对Syk活性的抑制具有应答的疾病，所述方法包括对该患者施用有效量的至少一种本文所述的化学实体。
还提供了用于治疗患者的方法，所述患者患有选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应和过敏性障碍的疾病，所述方法包括对该患者施用有效量的至少一种本文所述的化学实体。还提供用于治疗患有多囊性肾病的患者的方法，所述方法包括对该患者施用有效量的至少一种本文所述的化学实体。
还提供了用于提高癌细胞对化疗敏感性的方法，其包括向正在接受用化疗剂化疗的患者施用足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的至少一种本文所述的化学实体。
还提供了用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外ATP水解水平的量的至少一种本文所述的化学实体接触。
还提供了用于确定样品中存在Syk的方法，所述方法包括在允许测定Syk活性的条件下使所述样品与至少一种本文所述的化学实体接触，测定所述样品中Syk活性的水平，并且由此确定所述样品中存在或不存在Syk。
还提供了用于抑制B-细胞活性的方法，所述方法包括使表达Syk的细胞与足以可检测地降低体外B-细胞活性的量的至少一种本文所述的化学实体接触。
目前，用于本发明的选择的化合物包括、但不限于：
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]嘧啶-4-胺；
N-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
7-{8-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}喹喔啉-2-醇；
6-{8-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-1H-吲唑-3-胺；
N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；
6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}喹唑啉-2-胺；
1，5-二甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1H-吡唑-3-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺；
N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
1，5-二甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1H-吡唑-3-胺；
2-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]吡啶-2，6-二胺；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇；
2-[(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
2-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-N-(2-甲氧基乙基)-5-N-甲基吡啶-2，5-二胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-胺；
1-乙基-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；
6-(8-{[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-[(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；
[(2S)-4-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]甲醇；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
[(2R)-4-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]甲醇；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-胺；
N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-基}-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
1-甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(5-甲基-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
1，5-二甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2-羟基乙基)-5-(8-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
2-[乙基({6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基})氨基]乙-1-醇；
1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；
2-[4-({6-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}氨基)苯基]-2-甲基丙-1-醇；
1-{4-[6-({6-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}氨基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮；
2-{5-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨
基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇；
6-(8-{[5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[8-({5-乙酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-羟基-1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；
6-(8-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
{1-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}甲醇；
6-[8-({5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-{5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)吡啶-2-胺；
2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
N-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(5-甲基-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；
6-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
2-(3-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇；
N-(6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
N-(6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
6-(8-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲
唑-3-基)乙醇；
2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5-乙基-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5--氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2--基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-
基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基异噁唑-3-胺；
5-氟-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(6-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺；
(6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸；和6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯；及其药学可接受的盐。
发明详述
定义和一般参数
如本文所用，当任何变量在化学式中的出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。根据专利中单词“一种(一个)”和“所述(该)”的一般意义，例如提及“一种(a)”激酶或“该”激酶包括一种(one)或多种(more)激酶。
如本说明书中所使用的那样，除了使用它们的上下文另外指示的范围之外，以下词语、短语和符号通常意在具有如下所述的意义。以下缩写词和术语在全文中具有所指示的意义：
不处于两个字母或符号之间的破折号(″-″)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2经碳原子连接。
用“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，这种叙述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域的技术人员会理解，对于任何含有一个或多个取代基的基团，这些基团不意在引入任何空间上不切实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的取代或取代型式。
″烷基″包括具有所指示的碳原子数(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，例如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-C6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个亚类，指与烷基相同但是具有两个连接点的基团。亚烷基组通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，例如2-6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键而C1亚烷基是亚甲基。当命名具有特定碳原子数的烷基基团时，意在包括所有具有该碳原子数的几何异构体；因此，例如，“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1-4个碳的烷基。
“链烯基”是指具有至少一个通过从母体烷烃的相邻碳原子上除去一个分子的氢得到的碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基。该基团可以以顺式或反式构型围绕所述双键。典型的链烯基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基等。在一些实施方案中，链烯基基团具有2-20个碳原子，而在其他实施方案中，具有2-6个碳原子。
″环烷基″表示具有特定碳原子数(通常3-7个环碳原子)的饱和烃环基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及桥连的和笼型饱和环基，例如降冰片烷。
用“烷氧基”表示经氧桥连接的具有所示数量的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有经氧桥连接的1-6个碳原子。“低级烷氧基”指具有1-4个碳的烷氧基。
″氨基羰基″包括式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢和可选的以下描述为“取代的氨基”的取代基。
“酰基”指基团(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母体结构连接，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有所示数量的碳原子，并且酮基的碳包括在编号的碳原子中。例如C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
所谓“烷氧羰基”指经由羰基碳连接的具有式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中烷氧基具有所示数量的碳原子。因此C1-C6烷氧基羰基是通过它的氧与羰基连接子连接的、具有1-6个碳原子的烷氧基。
所谓″氨基″是指基团-NH2。
″芳基″包括：5-和6-元碳环芳环，例如苯；二环的环体系，其中至少一个环是碳环的且是芳香性的，例如萘、1，2-二氢化茚和1，2，3，4-四氢化萘；和三环的环体系，其中至少一个环是碳环的且是芳香性的，例如芴。
例如，芳基包括与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环稠合的5-和6-元碳环芳环。对于这种其中仅一个环是碳环芳环的稠合二环环体系，连接的点可以位于碳环芳环或杂环烷基环。由取代的苯衍生物形成的并且在环原子具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子去除一个氢原子而衍生自名称以“基”结尾的单价多环烃基的二价基通过在相应的单价基的名称中加入“亚基”来命名，例如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括以下单独定义的杂芳基或与之重叠。因此，如果一个或多个碳环芳环与杂环烷基芳环稠合，那么所得环体系是杂芳基，不是如本文所定义的芳基。
术语″芳氧基″是指基团-O-芳基。
术语″卤代″包括氟代、氯代、溴代和碘代，且术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
″杂芳基″包括：含有一个或多个(例如1-4个，或在一些实施方案中1-3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳的5-至7-元芳族单环；和含有一个或多个(例如1-4个，或在一些实施方案中1-3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳且其中至少一个杂原子存在于芳环中的二环杂环烷基。
例如，杂芳基包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂环烷基芳环。对于这种其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合的二环杂芳基环体系，连接的点可能位于杂芳环或环烷基环。当杂芳基中的S和O原子总数超过1时，那些杂原子互不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子总数不大于2。在一些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于(其从指定次序为1的键合位置开始编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基、5，6，7，8-四氢异喹啉。通过从名称以“基”结尾的单价杂芳基的具有自由价的碳原子去除一个氢原子而衍生出的二价基通过在相应的单价基的名称中加入“亚基”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基是吡啶亚基。杂芳基不包括或不与如上定义的芳基重叠。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，例如吡啶基N-氧化物。
术语″杂芳氧基″是指基团-O-杂芳基。
所谓″杂环烷基″是指通常具有3-7个环原子的单脂族环，所述环除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以及包含至少一个前述杂原子的组合以外还含有至少2个碳原子。适合的杂环烷基包括例如(其从指定次序为1的键合位置开始编号)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还考虑吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其从指定次序为1的氧开始编号)。取代的杂环烷基还包括被一个或多个氧代基团取代的环体系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
术语″杂环烷氧基″是指基团-O-杂环烷基。
术语″硝基″是指基团-NO2。
术语″膦酰基″是指基团-PO3H2。
″硫代羰基″是指基团-C(＝O)SH。
术语″任选取代的硫代羰基″包括以下基团：
-C(＝O)S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-C(＝O)S-(任选取代的芳基)、-C(＝O)S-(任选取代的杂芳基)和C(＝O)S-(任选取代的杂环烷基)。
术语″硫烷基″包括基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括基团C1-C6烷基硫烷基。
术语″亚磺酰基″包括基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任选取代的芳基)、-S(O)-任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)；和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语″磺酰基″包括基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-任选取代的芳基)、-S(O2)-任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-任选取代的芳氧基)、-S(O2)-任选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环氧基)；和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
如本文所用，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被来自所示组的选择替换，条件是不超过所指定的原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，那么所述原子上的两个氢被替换。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才被容许。稳定的化合物或稳定的结构意指足够强大能经得住从反应混合物中分离并随后配制成至少具有实际效用的制剂的化合物。除非另外指出，取代基的名字加上核心结构。例如，应该理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括无限制吡啶基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基和咪唑基)，除非另外明确定义，分别指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基(包括无限制吡啶基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基和咪唑基)：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRb Rc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRc CORb、-NRc CO2Ra、-NRcCONRbRc、-S-ORa、-S-O2Ra、-SO2NRb Rc和-NRc SO2Ra，其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；且Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选取代的杂环烷基；并且其中各任选取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的条环烷基)-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母体结构连接，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。
术语″取代的烷氧基″是指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”如本文所述。
术语″取代的烷氧基羰基″是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母体结构连接，并且其中取代烷基如本文所述。
术语″取代的芳氧基″是指其中芳基成分被取代的芳氧基(即，-O-(取代的芳基))，其中“取代的芳基”如本文所述。
术语″取代的杂芳氧基″是指其中芳基成分被取代的杂芳氧基(即，-O-(取代的杂芳基))，其中“取代的杂芳基”如本文所述。
术语″取代的环烷氧基″是指其中环烷基成分被取代的环烷氧基(即，-O-(取代的环烷基))，其中“取代的环烷基”如本文所述。
术语″取代的杂环烷氧基″是指其中烷基成分被取代的杂环烷氧基(即，-O-(取代的杂环烷基))，其中“取代的杂环烷基”如本文所述。
术语″取代的氨基″是指基团-NHRd或-NRdRd，其中各个Rd独立地选自：羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、烷氧羰基、亚硫酰基和磺酰基，各个基团如本文中所述，并且条件是仅有一个Rd可以是羟基。术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通过用例如过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域的技术人员熟悉实施N-氧化的反应条件。
本文所述的的化合物包括，但不限于，它们的光学异构体、外消旋体和它们的其他混合物。在这些情况中，单一对映体或非对映体，即，光学活性形式，可以通过不对称合成或通过外消旋体的拆分来获得。外消旋体的拆分可以例如通过常规方法，例如在拆分试剂的存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的层析来实施。此外，这样的化合物包括Z-和E-形式(或顺式-和反式-形式)的具有碳-碳双键的化合物。在本文所述的化合物以各种互变异构的形式存在的情况下，化学实体包括该化合物的所有互变异构形式。这样的化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和笼形包合物。
式I的化合物还包括这些化合物的晶体和非晶形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶解的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和这些化合物的非晶形式，以及它们的混合物。本文中可交换地使用“晶体形式”，“多晶型物”和“新的形式”，并且意在包括所述化合物的所有晶体和非晶形式，包括，例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶解的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物，除非特殊的晶体或非晶形式被提及。式I的化合物还包括所述化合物药学可接受的形式，包括螫合物、非共价复合物，前药和它们的混合物。
式I的化合物还包括不同的浓缩同位素形式，例如，2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集的化合物。在一些实施方案中，所述化合物被氘化。这样的氘化形式可以通过美国专利5,846,514和6,334,997中所述的方法制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可以提高功效和增加药物活性的持续时间。
使用各种方法可以合成氘取代的化合物，例如以下文献中所述的方法：
Dean，Dennis C；Editor.Recent Advances in the Synthesis andApplications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery andDevelopment.[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)]2000，110；Kabalka，George W.；Varma，Raj ender S.The Synthesis of RadiolabeledCompounds via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；和Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32。
化学实体包括，但不限于本文所述的化合物和它们所有的药学可接受的形式。因此，术语“化学实体(chemical entity)”和“化学实体(chemicalentities)”还包括药学可接受的盐。
“药学可接受的盐”包括，但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；以及有机酸盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、和链烷酸盐，例如醋酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等盐。同样地，药学可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果得到的本文中所述的化合物为酸加成盐，那么可以通过碱化所述酸式盐的溶液来获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，那么加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法通过使所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液来制备。本领域的技术人员理解各种可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。
如上所述，前药也落入式I化合物的范围。在一些实施方案中，本文中所述的“前药”包括当向患者施用时(例如在所述前药的代谢过程之后)变成式I化合物的任何化合物。前药的实例包括式I化合物中的官能团(例如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的前药的实例包括，但不限于，羧酸酯，例如烷基酯、羟基烷基酯、芳基烷基酯和芳氧烷基酯。
通过溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂化物”。术语“化合物”意在包括化合物的溶剂化物。类似地，“盐”包括盐的溶剂化物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
通过化合物与金属离子在两个(或多个)点的配位作用形成“螯合物”。术语“化合物”意在包括化合物的螯合物。类似地，“盐”包括盐的螯合物。
通过化合物和其他分子的相互作用(其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键)形成“非共价复合物”。例如，络合可以经范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)产生。这样的非共价复合物包括在术语“化合物”中。
术语“氢键”指负电性原子(也称为氢键受体)和与第二个相对负电性原子(也称为氢键供体)连接的氢原子之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在药物化学中是很好理解(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogen Bond，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals″，Accounts of ChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))。
“氢键受体”指包括氧或氮(特别是sp2-杂化的氧或氮)、醚氧、或者硫氧化物或N-氧化物的氧的基团。
术语“氢键供体”指带有氢的氧、氮或杂芳香族碳，含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基基团。
如本文所用的术语“基团”、“基”或“片段”是同义的并且意在指示可与分子的键或其他片段连接的分子的官能团或片段。
术语“活性剂”用于指示具有生物活性的化学实体。在一些实施方案中，“活性剂”是具有药物效用的化合物。例如活性剂可以是抗癌治疗剂。
本文中所述化学实体的术语“治疗有效量”是指当向人或非人类患者施用时能有效地提供治疗益处(例如改善症状、延缓疾病进展或预防疾病)的量，例如，治疗有效量可以是足以减少对抑制Syk活性应答的疾病的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减少癌症症状、变应性障碍的症状、自身免疫和/或炎性疾病的症状、或急性炎症反应的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减少生物体中可检测的癌细胞的数量、可检测地延缓或阻止癌性肿瘤生长的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以使癌性肿瘤缩小的量。在一些实施方案中，患癌症的患者可能不表现受累的症状。在一些实施方案中，化学实体的治疗有效量是足以防止明显增加或明显减少患者血液、血清或组织中的癌细胞或癌标记物的可检测水平的量。在一些实施方案中，治疗有效量还可以是当向患者施用时足以可检测地延缓疾病的进展、或防止被给予所述化学实体的所述患者表现所述变应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量还可以是足以产生所述患者血液或血清中标记蛋白或细胞类型的量的可测定的减少的量。在一些实施方案中治疗有效量是足以明显减少B细胞活性的本文所述的化学实体的量。在一些实施方案中治疗有效量是足以明显减少B细胞数量的本文所述的化学实体的量。在一些实施方案中治疗有效量是足以减少具有重症肌无力疾病的患者的血液中抗乙酰胆碱受体抗体的水平的本文所述的化学实体的量。
术语“抑制”指生物活性或过程的基线活性明显减少。“抑制Syk活性”指作为直接或间接应答至少一种本文所述的化学实体的存在、相对于不存在所述至少一种化学实体时的Syk活性的Syk活性的减少。活性降低可能是由于所述化合物与Syk的直接相互作用、或由于本文所述的化学实体与转而影响Syk活性的一种或多种其他因素的相互作用。例如，化学实体的存在可以通过直接与Syk结合、通过(直接地或间接地)使另一因素降低Syk的活性、或通过(直接地或间接地)减少存在于细胞或生物体中的Syk的量来降低Syk活性。
抑制Syk活性还指在针对Syk活性的标准生化测定例如下述的ATP水解测定中可观察地抑制Syk活性。在一些实施方案中，本文所述的化学实体具有小于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于小于100纳摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于10纳摩尔的IC50值。
“B-细胞活性的抑制”是指相对于所述至少一种化学实体不存在时的B-细胞活性的减少，作为对至少一种本文所述化学实体的存在的直接或间接应答。活性降低可能是由于所述化合物与Syk或与转而影响B-细胞活性的一种或多种其他因素的直接相互作用。
B-细胞活性的抑制还指在标准测定例如下述的测定中可观察地抑制CD86的表达。在一些实施方案中，本文所述的化学实体具有小于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于小于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，化学实体具有小于或等于500纳摩尔的IC50值。
“B-细胞活性”还包括一种或多种B细胞膜受体、或膜结合免疫球蛋白例如IgM、IgG和IgD的激活、重分配、重组或帽化。大多数B-细胞还具有以抗原-抗体复合物或聚集的IgG形式的IgG的Fc部分的膜受体。B-细胞还携带用于补体的激活成分例如C3b、C3d、C4和Clq的膜受体。这些不同的膜受体和膜结合免疫球蛋白具有膜流动性并且可以经历可启动信号转导的重分配和帽化。
B-细胞活性还包括合成或产生抗体或免疫球蛋白。免疫球蛋白由B-细胞系合成并且具有共同的结构特征和结构单位。五种免疫球蛋白类型，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE根据它们的重链的结构差异(包括氨基酸序列和多肽链的长度)来识别。给定抗原的抗体可以在所有或几类免疫球蛋白中检测到或可能限于单一类或亚类免疫球蛋白。同样地，自身抗体或自身免疫抗体可能属于一类或几类免疫球蛋白。例如，类风湿因子(IgG的抗体)最经常地识别为IgM免疫球蛋白，但是也能由IgG或IgA组成。
此外，B-细胞活性还意在包括一系列事件，所述事件导致B-细胞由前体B淋巴细胞的克隆扩充(增殖)和分化为合成抗体的浆细胞，这与抗原结合以及与来自其他细胞的细胞因子信号结合起来发生。
“B-细胞增殖的抑制”指异常B细胞增殖的抑制，例如癌性B-细胞如淋巴瘤B-细胞，和/或正常、非患病B细胞的抑制。术语“B-细胞增殖的抑制”是指体外或体内B-细胞数量的任何明显减少。因此，体外B-细胞增殖的抑制是与不接触至少一种本文所述化学实体的匹配样本相比，与所述化学实体接触的体外样品中的-B细胞数量的任何明显减少。
B-细胞增殖的抑制还指在针对B细胞增殖的标准胸腺嘧啶核苷掺入法(thymidine incorporation assay)中，例如本文所述的测定中，可观察到的B-细胞增殖的抑制。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于小于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学实体具有小于或等于500纳摩尔的IC50值。
“过敏(allergy)”或″过敏性障碍″指对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏性病症包括湿疹、过敏性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹和食物过敏和其他特应性病症。
“哮喘”指以炎症、气道变窄和气道对吸入的活性剂的反应性增加为特征的呼吸系统障碍。哮喘频繁地、但不是唯一地与特应性或变应性症状有关。
所谓“显著的”指在统计显著性的标准参数检验例如t检验中(其中p＜0.05)在统计学上显著的任何可检测的变化。
“对Syk活性抑制有应答的疾病”是这样的疾病，其中抑制Syk激酶提供了治疗益处，例如改善症状、减少疾病进展、预防或延缓疾病发作、或抑制某些细胞类型(单核细胞、B-细胞和肥大细胞)的异常活性。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指对患者疾病的任何处理，包括：
a)预防所述疾病，即致使不产生所述疾病的临床症状；
b)抑制所述疾病；
c)延缓或阻止临床症状的产生；和/或
d)减轻所述疾病，即使临床症状消退。
“患者”指已经或将要成为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物。本文中所述的方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物；在一些实施方案中，所述患者是人；在一些实施方案中，所述患者选自猫和狗。
命名法
使用用于命名化学化合物的ACD/Name软件提供本发明化合物的名称(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto)。可以使用通常的命名法或系统或非系统命名法命名其他化合物或基团。本发明化合物的命名和编号使用式I的有代表性的化合物进行示例：
Figure BDA00002378443900231
将其命名为N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺。
式I的化合物
因此，在典型的实施方案中，本发明提供了作为Syk抑制剂起作用的化合物。在典型的实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA00002378443900241
及其药学可接受的盐，其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代且其各自进一步任选与杂环或杂芳基稠合，所述的杂环或杂芳基任选被取代；
R2选自取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
R3选自氢、低级烷基、卤素、甲酰氨基或CO2H，条件是如果R2是3-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯基，则R3是低级烷基，条件是如果R1是5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基，则R3是低级烷基；且
另外的条件是式I的化合物不是6-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-烟酸乙酯或(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-吡啶-2-基-胺。
在一些实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代：
羟基；
-NRbRc，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且Rc独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基；
杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)C1-C4烷基-OH)和-OC1-C4烷基的基团取代；
-OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基的基团取代；和
C1-C6烷基，其任选被一个或两个选自如下的基团取代：羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代：
羟基；
-NRbRc，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且Rc独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基；
杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH和C1-C4烷基的基团取代；
-OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-NH2、-N(C1-C4烷基)H和-N(C1-C4烷基)(C1-C4)烷基的基团取代；和
C1-C6烷基，其任选被羟基取代。
在一些实施方案中，R1选自3，4-二甲氧基苯基、4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基、5，6-二甲氧基吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基、(R)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基、(S)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基、5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基、5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基、5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基、5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基、5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基、5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基、5-(乙基(2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基、5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基、5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基、5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基、嘧啶-4-基、2-甲氧基嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基、6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基和2-吗啉代噻唑-4-基。
在一些实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代且与各自任选被取代的杂环或杂芳基稠合。
在一些实施方案中，R1是与各自任选被取代的杂环或杂芳基稠合的任选取代的吡唑基。
在一些实施方案中，R1选自6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基、5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基和5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基。
在一些实施方案中，R1选自任选取代的杂芳基、任选被氧代和C1-C6烷基取代的二氢吲哚基和任选被氧代取代的二氢苯并噁嗪基。
在一些实施方案中，R2选自2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基、1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、2-羟基喹喔啉-7-基、3-氨基喹啉-6-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮、(3-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮、2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮、4-氟-1H-吲唑-6-基、5-氟-1H-吲唑-6-基和3-氨基-1H-吲唑-6-基。
在一些实施方案中，R2选自1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基。
在一些实施方案中，R3选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在全部上述实例中，可以将化学实体单独、作为混合物或予其他活性剂联合施用。
一般合成：
可以使用本文公开的方法及其根据本文的公开内容显而易见常规的变型和本领域众所周知的方法制备本发明的化合物。除本文的教导外，还可以使用常规和众所周知的合成方法。本文所述的典型化合物例如具有一种或多种式I所述结构的化合物的合成可以如下列实施例中所述进行。
可以使用下述一般反应方案合成本发明典型实施方案的化合物。根据本文的描述显而易见的是可以用具有类似结构的其他物质取代原料改变一般方案，产生相应不同的产物。合成的描述后面跟随的是提供如何改变原料的实施例以提供相应的产物。由于得到了定义取代基的期望的产物，所以一般可以通过检查确定必需的原料。
原料典型地获自商品来源或使用公布的方法合成。为了合成本发明实施方案的化合物，检查所合成化合物的结构会提供每种取代基的鉴定。根据本文的实施例，通过简单的检查方法，终产物的鉴定一般使得必需原料的鉴定显而易见。
作为一般方法，本发明的化合物典型地通过下列步骤合成：使二-卤代母核(A)与期望的R1部分(B)的氨基衍生物反应，得到R1取代的中间体(C)。然后使这种中间体(C)与适当取代的硼酸或二氧杂环戊硼烷衍生物(D)反应，由此使期望的R2部分在R1偶合的母核上偶合。当该反应基本上完成时，通过常规方式分离式I的产物。
反应方案1
就反应方案1步骤1而言，将化合物(B)在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液以过量(例如约1.3当量)加入到化合物(A)中，其中L1和L2和离去基可以相同或不同例如溴化物和/或氯化物。加入有机碱例如N，N-二异丙基乙胺，将该混合物在约80℃-120℃搅拌约12-24小时。分离产物化合物(C)并任选纯化。
就反应方案1步骤2而言，将过量的化合物(D)(例如约1.1当量)和化合物(C)溶于碱水溶液(例如1M碳酸钠)和惰性溶剂例如1，4-二噁烷。给该反应混合物喷氮气，搅拌约5-20min。用约0.1当量的四(三苯膦)钯(0)处理得到的混合物，使其在微波照射下在约110℃-135℃反应约30min-1小时。分离得到的产物，即式I的化合物，并任选纯化。
式(B)和(D)的化合物可以商购得到或可以重新合成。可以理解，在添加R1和/或R2部分之前或之后，不同的R取代基可以被修饰或添加。例如，在一些实施方案中，R2部分可以与母核偶合，然后添加R1取代基。此外，就R1取代基包含杂芳基环的情况而言，该环可以在添加R1部分之前或之后合成和环化。
另外显而易见的是，添加任意的取代基可以导致产生大量的异构体产物，可以使用常规的技术分离和纯化它们中的任意种或全部。
任选的母核合成
当重新合成母核化合物(A)时，典型地通过选择适合于母核合成的反应剂建立化合物的R3成分。可以使用如下文实施例中示例的常规的技术引入提供期望的R3取代基的另外的修饰。
其他实施方案
因此，提供治疗患有对Syk活性抑制有应答的疾病的患者(例如哺乳动物，例如人)的方法，其包括向具有这种疾病的患者施用有效量的至少一种本文所述的化学实体。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体还可以抑制其他激酶，使得与这些激酶相关的疾病、疾病症状和病症也得到治疗。
治疗方法还包括通过施用有效浓度的至少一种选自本文所述的化学实体，通过体内抑制ATP结合或Syk的水解或通过某种其他机制来抑制患有应答Syk活性抑制的疾病的患者的Syk活性和/或抑制B细胞活性。有效浓度的实例是足够抑制体外Syk活性的浓度。有效浓度可以用实验例如通过测定所述化学实体的血液浓度、或理论上通过计算生物利用度来确定。
在一些实施方案中，应答Syk活性和/或B细胞活性的抑制的病症是癌症、变应性障碍和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应。
还提供了通过施用有效量的至少一种本文中所述的化学实体来治疗患有癌症、变应性障碍和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法。
在一些实施方案中，使用本文所述的化学实体能够作用的病症和疾病包括但不限于：变应性障碍，包括但不限于湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹和食物过敏和其他特应性病症；自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其他血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、感染性休克、重症肌无力等；急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎，多囊性肾病和癌症，包括但不限于，B-细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤)、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性和急性粒细胞性白血病以及慢性和急性淋巴细胞性白血病。
Syk是已知的淋巴瘤B细胞凋亡的抑制剂。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病和抗药性。因此，还提供促进或诱导表达Syk的细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与至少一种本文所述的化学实体接触。
联合疗法
还提供了治疗方法，其中至少一种本文所述的化学实体是给予患者的唯一的活性剂，本发明还包括这样的治疗方法，其中将至少一种本文中所述的化学实体与一种或多种其他活性剂联合给予患者。
因此，在一些实施方案中，治疗癌症、变应性障碍和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法包括向有此需要的患者一起施用有效量的至少一种本文所述的化学实体和能够用于治疗癌症、变应性障碍和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的第二种活性剂。例如，所述第二种药剂的实例可以是抗炎剂。可以在用至少一种本文所述的化学实体治疗之前、同时、或之后进行用所述第二种活性剂的治疗。在一些实施方案中，至少一种本文所述的化学实体与另一种活性剂混合在单剂型中。合适的可与本文所述的至少一种化学实体联合使用的抗肿瘤剂包括，但不限于，化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、紫杉酚、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素或包含至少一种上述化疗剂的组合。放射治疗抗肿瘤剂也可以单独地或与化疗剂联合使用。
本文所述的化学实体可用作化疗敏化剂(chemosensitizing agent)，因此可与其他化疗剂特别是诱导凋亡的药物联合使用。
本文还提供了提高癌细胞对化疗的敏感性的方法，其包括向正在接受化疗的患者施用化疗剂和足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的至少一种本文中所述的化学实体。
可与本文所述的化学实体联合使用的其他化疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(直树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如柔红霉素和依托泊苷)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向剂(例如紫杉酚和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方案中，本文中所述的化学实体与(利妥昔单抗)或通过有选择地减少CD20+B-细胞来起作用的其他活性剂联合使用。
本文包括治疗方法，其中至少一种本文所述的化学实体与抗炎剂联合施用。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性的和COX-2特异性的环加氧酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2、IC50至少低于COX-1的IC5050-倍的化合物)，例如塞来昔布、伐地考昔、芦米考昔、依托考昔和/或罗非昔布。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、和水杨酸胆碱和水杨酸镁。
所述抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，所述皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠和泼尼松。
在一些实施方案中，所述抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是代谢抑制剂诸如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂诸如来氟米特。
在一些实施方案中，使用其中至少一种抗炎化合物是抗C5单克隆抗体(例如艾库组单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(例如依那西普(entanercept)或英利昔单抗，其是抗TNFα单克隆抗体)的组合。
在一些实施方案中，使用其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物，例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯的组合。
药物组合物和施用
例如约0.1mg-140mg/千克体重/天的量级的剂量水平可用于治疗以上所指的病症(0.5mg-7g/患者/天)。可以与媒介物混合以产生单剂型的活性成分的量可以根据被治疗的主体和施用的具体方式而变化。剂量单位形式通常会含有1mg-500mg的活性成分。
剂量的频率也可以根据所用的化合物和具体治疗的疾病而变化。在一些实施方案中，例如为了治疗变应性障碍和/或自身免疫和/或炎性疾病，使用每天4次或更少的剂量方案。在一些实施方案中，使用每天1或2次的剂量方案。然而，应该理解，对于任何具体患者的具体剂量水平会取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、联合用药和接受治疗的患者的具体疾病的严重性。
本文中所述的化学实体的标记形式可以用作诊断剂，其用于鉴别和/或获得具有调节本文所述的激酶的活性的作用的化合物。本文中所述的化学实体还可以用于确认、优化和标准化生物测定。
本文中“标记的”是指，化合物直接地或间接地用提供可检测信号的标记物(例如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光标记或特异性结合分子等)标记。特异性结合分子包括配对物，例如生物素和抗生蛋白链菌素、地高辛和抗地高辛药等。对于特异性结合元件，互补元件一般根据已知的方法用如上概述的提供检测的分子标记。所述标记物可以直接地或间接地提供可检测信号。
通常以药物组合物的形式施用本发明提供的化合物。本发明由此提供了药物组合物，其包含一种或多种所述的化合物或其药学可接受的盐或酯作为活性成分和一种或多种药学可接受的赋形剂、载体包括惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂包括无菌水溶液和不同的有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和辅剂。该药物组合物可以单独施用或以其他治疗剂联合施用。以制药领域众所周知的方式制备这种组合物(参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。
可以通过具有相似用途的活性剂的任意可接受的施用方式以单剂量或多剂量施用药物组合物，例如，如引入参考的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、口含、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂或通过浸渍或涂敷的装置，例如支架或动脉插入的圆柱形聚合物。
一种施用方式是胃肠外，特别是通过注射。掺合用于注射施用的本发明新组合物的形式包括水或包含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油混悬液或乳以及酏剂、甘露糖醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似的药用媒介物。盐水溶液也常用于注射，但在本发明的上下文中较不优选。还可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，可以通过使用涂层例如卵磷脂、通过维持分散体期望的粒度和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。可以用不同的抗菌剂和抗真菌剂预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可以通过将本发明的化合物掺入期望量的根据需要含有不同的如上所述的其他成分的适合的溶剂，然后无菌过滤制备无菌可注射溶液。一般而言，通过将不同的无菌活性成分掺入包含碱性分散介质和所需的来自上述那些的其他成分的无菌媒介物制备分散液。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分与任意其他期望的来自其无菌过滤溶液的成分的粉末。
口服施用是另一种本发明化合物的施用途径。施用可以通过胶囊或肠溶衣片等进行。在制备包括至少一种本文所述化合物的药物组合物的过程中，通常用赋形剂稀释活性成分和/或将其包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器形式这样的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料形式(如上所述)，其作为活性成分的媒介物、载体或介质起作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如至多10％重量的活性化合物的软膏剂、软胶囊和硬胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
一些适合的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂；和矫味剂。
可以通过使用本领域公知的方法将本发明的组合物配制成对患者施用后快速、持续或延缓释放活性成分的形式。用于口服施用的控释递送系统包括包含聚合物涂敷的储库或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶出系统。控释系统的实例在US3,845,770；US4,326,525；US4,902514；和US5,616,345中给出。用于本发明方法的另一种制剂使用透皮递送装置(″贴剂″)。这种透皮贴剂可以用于以受控量提供连续或不连续的本发明化合物输注。用于递送药物活性剂的透皮贴剂的结构和用途是本领域众所周知的。参见，例如美国专利US5,023,252、US4,992,445和US5,001,139。可以将这种贴剂构化成连续、搏动或根据需要递送药物活性剂的形式。
优选将组合物配制成单位剂型。术语″单位剂型″是指适合于作为用于人体个体和其他哺乳动物的单位剂量的物理分散单元，每个单元包含预定量的经计算产生期望的治疗效果的活性物质与适合的药物赋形剂(例如片剂、胶囊、安瓿)。一般以药物的有效量施用化合物。就口服给药而言，优选每个剂量单位包含1mg-2g的本文所述的化合物，就胃肠外施用而言，优选0.1-700mg本文所述的化合物。然而，应该理解，实际施用的化合物的量通常由临床医师根据相关的环境确定，包括所治疗的病症、选择的施用途径、所施用的实际化合物及其相关活性、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物，例如片剂，将主要的活性成分与药用赋形剂混合，形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体制剂前组合物。当涉及作为均匀的这些制剂前组合物时，是指将活性成分均匀地分散于组合物中，使得易于将组合物再等分成有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
可以给本发明的片剂或丸剂包衣，否则混合成剂型，得到延长作用的优势，或防止胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量成分，后者以外膜的形式覆盖于前者上。两种成分可以被肠溶衣分隔开，所述的肠溶衣用于抵抗在胃中崩解并且允许内层成分完整地通过十二指肠或延缓释放。各种材料可以用于这种肠溶层或包衣层，这种材料包括许多聚合物酸和聚合物酸与虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液和粉末。液体或固体组合物可以包含适合的如上所述的药学可接受的赋形剂。优选通过口腔或鼻部途径施用组合物用于局部或全身效应。通过使用惰性气体雾化在优选药学可接受溶剂中的组合物。雾化溶液可以从雾化装置直接吸入或雾化装置可以与面罩遮蔽物或间歇性正压呼吸机连接。可以优选通过口腔或鼻部从以适合方式递送制剂的装置中施用溶液、混悬液或粉末组合物。
实施例
通过下列非限制性实施例进一步示例本发明。
在如下实施例中，下列缩写具有如下含义。如果不定义缩写，则它具有其一般可接受的含义。
DME＝二甲醚
DMEM＝Dulbecco改进Eagle培养基
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
Et2O＝乙醚
g＝克
h＝小时
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
nM＝毫摩尔
ng＝纳克
nm＝纳米
nM＝纳摩尔
PBS＝磷酸缓冲盐水
μL＝微升
μM＝微摩尔
实施例1
N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-基}-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(1)的制备
Figure BDA00002378443900371
反应方案2
Figure BDA00002378443900372
(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(3)
Figure BDA00002378443900373
给安装机械搅拌器、加液漏斗和氮气入口的3-L三颈圆底烧瓶充氮气，加入3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(2)(28.0g，178mmol)和THF(420mL)，使用冰/丙酮浴冷却至-5℃。以维持内部反应温度低于5℃的速率加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M，535mL，535mmol)。在添加完成后，除去冷却浴，将该反应体系在室温搅拌18h。此后，使用冰/丙酮浴将该反应体系冷却至-5℃，加入水(70mL)和4N盐酸(70mL)，将该反应体系回流搅拌1H，以破坏硼烷与吡唑的复合物。将该反应体系冷却至室温，减压浓缩至约30mL体积。加入乙酸乙酯(175mL)，将该混合物搅拌15min。分离水层，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到(3)，为淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d13.90(br s，1H)，6.87(s，1H)，5.58(t，1H，J＝5.4Hz)，4.53(d，2H，J＝5.1Hz)；MS(ESI+)m/z144.0(M+H)。
(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4)
给安装机械搅拌器和温度调节器的1-L三颈圆底烧瓶充氮气，加入3(25.0g，175mmol)。将DMF(250mL)和碳酸铯(70.0g，215mmol)在104℃加热5min。然后使用冰/丙酮浴将该反应混合物冷却至0℃，逐步加入二溴乙烷(329g，1.75mol)(不放热)。将该反应体系在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌4h。此后，缓慢加入KH2PO4(40g)的水(400mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌30min。加入乙酸乙酯(450mL)，分离水层，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，通过过滤除去干燥剂。减压浓缩滤液，得到粗产物(4)，为橙色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)d6.85(s，1H)，4.82(d，2H，J＝5.4Hz)，4.66(t，2H，J＝6.3Hz)，3.83(t，2H，J＝6.3Hz)；MS(ESI+)m/z249.9(M+H)。将该物质直接用于下一步。
2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(5)的制备
Figure BDA00002378443900391
将(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4)(650mg，2.60mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液在130℃搅拌6h。此后，将该反应体系冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-3∶97甲醇/二氯甲烷)，得到2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(5)，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d6.87(s，1H)，4.83(s，2H)，4.24(t，J＝5.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)。
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(6)的制备
给500-mL Parr氢化瓶中充氮气，加入2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(5)(250mg，1.48mmol)、乙醇(100mL)和10％钯/碳(50％湿，50mg干重)。将该瓶抽真空，充氢气至压力30psi，在室温用Parr氢化装置振摇30min。此后，将氢气抽空，向瓶中充氮气。通过经硅藻土521垫过滤除去催化剂，用甲醇(75mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(6)，为淡黄色油状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d5.26(s，1H)，5.20(bs，2H)，4.62(s，2H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，2H)。
N-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(7)的制备
Figure BDA00002378443900401
向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(6)(150mg，1.08mmol)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(241mg，0.899mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(112mg，0.180mmol)和碳酸铯(731mg，2.24mmol)在甲苯(6mL)和1，4-二噁烷(3mL)中的混合物中喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(22mg，0.098mmol)，将该反应体系在100℃搅拌2.5h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/二氯甲烷(100mL)混合物稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-3∶97甲醇/二氯甲烷)，得到N-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(7)，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.47(bs，1H)，5.72(s，1H)，4.81(s，2H)，4.15-4.14(m，4H)；ESI MS m/z290.1[M+H]+。
N-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(1)的制备
Figure BDA00002378443900402
向N-(6-氯咪唑并[1，2-]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(7)(67mg，0.23mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b)]吡啶(85mg，0.35mmol)和1M碳酸钠水溶液(0.5mL)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(40mg，0.035mmol)，将该反应体系在微波照射下在145℃加热30min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/二氯甲烷(75mL)的混合物稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后与乙腈一起研磨，然后与乙酸乙酯一起研磨，得到N-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(1)，为淡黄色固体：mp192-195℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d11.43(bs，1H)，8.86(s，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.70(t，J＝2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，6.60(bs，1H)，6.02(s，1H)，4.77(s，2H)，4.07-4.04(m，4H)；ESI MS m/z372.0[M+H]+；HPLC，3.56min，＞99％(AUC)。
实施例2
2-硝基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪的制备
在50℃在密封容器中将1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑(2.00g，6.39mmol)和0.5M氨的1，4-二噁烷溶液(100mL)搅拌20h。此后，减压浓缩该反应体系，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-19∶1二氯甲烷/甲醇)，得到2-硝基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d d6.79(s，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.15(t，J＝5.2Hz，2H)，2.78(bs，1H)。
1-(2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮的制备
通过滴加乙酰氯(202mg，2.57mmol)处理2-硝基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪(360mg，2.14mmol)和三乙胺(650mg，6.42mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液，将该反应体系在室温搅拌20h。此后，减压浓缩该反应体系，使得到的残余物分配在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间。分离各层，用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-49∶1二氯甲烷/甲醇)，得到1-(2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d6.95-6.92(m，1H)，4.81-4.72(m，2H)，4.32-4.17(m，2H)，4.00-3.96(m，2H)，2.14-2.10(m，3H)。
1-(2-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮的制备
向圆底烧瓶中加入1-(2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮(200mg，0.952mmol)、乙醇(20mL)和10％钯/碳(50％湿，80mg干重)。向烧瓶中充氮气，加入氢气至压力1atm(气囊)，在室温搅拌3h。此后，将氢气抽空，向烧瓶中充氮气。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到1-(2-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮，为黄色泡沫：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d45.28-5.26(m，1H)，4.58-4.51(m，4H)，3.86-3.73(m，4H)，2.09-2.05(m，3H)。
1-(2-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮的制备
向1-(2-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮(167mg，0.927mmol)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(207mg，0.773mmol)和碳酸铯(630mg，1.93mmol)在甲苯(4mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(17mg，0.076mmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(96mg，0.154mmol)，将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷(20mL)的混合物稀释，通过硅藻土过滤，用1∶1甲醇/二氯甲烷(80mL)的混合物洗涤滤饼。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-19∶1二氯甲烷/甲醇)，得到1-(2-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮，为黄色泡沫：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.17-9.12(m，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝0.8Hz，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.52(s，1H)，6.07-6.03(m，1H)，4.74-4.64(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.14-2.09(m，3H)；ESI MS m/z331.1[M+H]+。
6-(8-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮的制备
向1-(2-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮(89mg，0.27mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(90mg，0.35mmol)在1M碳酸钠水溶液(0.54mL)和1，4-二噁烷(2mL)中的混合物中喷氮气，同时搅拌5min。然后加入四(三苯膦)钯(0)(62mg，0.054mmol)，将该反应体系在微波照射下在150℃加热1h。此后，通过硅藻土过滤该混合物，用3∶7甲醇/二氯甲烷的混合物(100mL)洗涤滤饼。用水(20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤滤液，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-19∶1二氯甲烷/甲醇)，得到6-(8-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮，为橙-棕色固体：mp161-165℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，107℃d10.09(bs，1H)，8.15-8.14(m，2H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.68(s，2H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.10(s，3H)；ESI MS m/z428.2[M+H]+；HPLC，4.06min，＞99％(AUC)。
实施例3
Figure BDA00002378443900451
1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备
将5-溴-2-硝基吡啶(3.00g，14.8mmol)和哌嗪(12.7g，147mmol)在乙腈(10mL)中的混合物回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，用水(2×25mL)、然后用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷至乙酸乙酯)，得到1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.82(t，J＝4.8Hz，4H)，NH(1H，未测定)。
2-羟基-1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(1.00g，4.80mmol)、2-羟基乙酸(438mg，5.76mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.24g，9.56mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(2.18g，4.19mmol)的混合物在室温搅拌18h。此后，将该反应体系倾入乙酸乙酯(50mL)，用水洗涤(2x25mL)。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩滤液，得到2-羟基-1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.26(d，J＝3.2Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.14(s，2H)，3.63-3.56(m，8H)；ESIMS m/z267.1[M+H]+。
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮的制备
给500-mL Parr氢化瓶充氮气，加入不纯的2-羟基-1-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(1.56g，4.80mmol推定的)、甲醇(50mL)和10％钯/碳(50％湿，156mg干重)。将该瓶抽真空，加入氢气至压力40psi，在室温用Parr氢化装置振摇30min。此后，将氢气抽空，将氮气充入瓶。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.2，2.8，Hz，1H)，6.42(d，J＝9.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.58(t，J＝4.8Hz，1H)，4.11(d，J＝4.8Hz，2H)，3.59-3.58(m，2H)，3.46-3.45(m，2H)，2.91-2.90(m，4H)。
1-(4-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮的制备
向8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(997mg，3.72mmol)、不纯的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(1.10g，4.66mmol推定的)、碳酸铯(3.64g，11.2mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(431mg，0.745mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(340mg，0.371mmol)，将该反应体系在100℃搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用氯仿(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。用水(100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤滤液，通过硅藻土过滤，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后进行色谱(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶10∶20甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到1-(4-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.17(s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，4.62(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.63-3.62(m，2H)，3.52-3.51(m，2H)，3.11-3.10(m，4H)。
1-(4-(6-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮的制备
向1-(4-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(250mg，0.646mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(221mg，0.904mmol)和1M碳酸钠水溶液(1.9mL)在1，4-二噁烷(3mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。然后加入四(三苯膦)钯(0)(75mg，0.065mmol)，将该反应体系在微波照射下在150℃加热45min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶9甲醇/二氯甲烷的混合物(75mL)稀释，用水(75mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后与乙腈(10mL)一起研磨，得到1-(4-(6-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮，为黄白色固体：mp218-220℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6]d11.42(s，1H)，8.98(s，1H)，8.63-8.61(m，2H)，8.43(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99-7.96(m，3H)，7.71(t，J＝2.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.13(d，J＝5.6Hz，2H)，3.63-3.61(m，2H)，3.51-3.49(m，2H)，3.10-3.08(m，4H)；ESI MS m/z469.4[M+H]+；HPLC，3.28min，95.9％(AUC)。
实施例4
Figure BDA00002378443900481
1-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备
将5-溴-2-硝基吡啶(1.02g，5.02mmol)和1-乙基哌嗪(1.71g，15.0mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物在120℃搅拌3h。此后，将该反应体系冷却至室温，倾入水(100mL)，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，1∶49甲醇/二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到1-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.50-3.46(m，4H)，2.50-2.38(m，4H，与DMSO峰合并)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的制备
给500-mL Parr氢化瓶充氮气，加入1-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(1.13g，4.78mmol)、乙醇(60mL)、乙酸乙酯(120mL)和10％钯/碳(50％湿，480mg干重)。将该瓶抽真空，加入氢气至压力40psi，在室温用Parr氢化装置振摇1h。此后，将氢气抽空，将氮气充入瓶。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙醇(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体，将其不经纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，DMS0-d6)d1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(bs，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.50-2.49(m，4H，与DMSO峰合并)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
6-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向不纯的5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(1.00g，4.85mmol推定的)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(1.30g，4.85mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(634mg，1.02mmol)和碳酸铯(4.90g，15.0mmol)在甲苯(50mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(120mg，0.491mmol)，将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷的混合物(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，1∶19甲醇/二氯甲烷-1∶6甲醇/二氯甲烷)，得到6-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为黄-绿色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.12(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝0.8Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，3.11-3.10(m，4H)，2.50-2.49(m，4H，与DMSO峰合并)，2.38-2.37(m，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向6-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(357mg，1.00nmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(244mg，1.00mmol)和1M碳酸钠水溶液(1.8mL)在1，4-二噁烷(4mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌15min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(230mg，0.194mmol)，将该反应体系在微波照射下在150℃加热40min。此后，将该混合物冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷的混合物(20mL)萃取。将有机相干燥上硅胶，通过色谱法纯化(二氧化硅，梯度，1∶49甲醇/二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后与乙腈一起研磨，得到N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为浅灰色固体：mp227-230℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6]d11.41(s，1H)，8.92(s，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97-7.96(m，3H)，7.71-7.70(m，1H)，7.56(s，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.10-3.08(m，4H)，2.38-2.36(m，2H)，1.04(t，J＝6.8Hz，3H)，CH2(4H，未测定)；ESI MSm/z439.6[M+H]+；HPLC，3.06min，＞99％(AUC)。
实施例5
Figure BDA00002378443900501
2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
向6-氯-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(231mg，0.700mmol)和2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(220mg，0.766mmol)在1M碳酸钠水溶液(0.8mL)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(97mg，0.084mmol)，将该反应体系在微波照射下在150℃加热35min。此后，将该反应体系冷却至室温，使其分配在5∶1二氯甲烷/甲醇(120mL)与水(50mL)之间。分离各层，用4∶1二氯甲烷/甲醇的混合物(2x50mL)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，19∶1二氯甲烷/甲醇)，然后与乙腈一起研磨，得到2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，为浅棕色固体：mp159-161℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d10.93(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(d，J＝0.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.44(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，4.62(bs，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)；ESI MSm/z455.3[M+H]+；HPLC，4.29min，＞99％(AUC)。
实施例6
6，8-二溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(1.78g，9.03mmol)和48％氢溴酸(2mL)的混合物回流搅拌2h。然后将该反应体系冷却至室温，用碳酸氢钠处理，直到气体放出停止为止。过滤该混合物，用乙醇(10mL)洗涤滤饼。然后向滤液中加入3，5-二溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.50g，5.62mmol)，将该混合物回流搅拌5.5h。然后将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用0.19M碳酸钾水溶液(75mL)稀释残余物，在室温搅拌1h。此后，过滤得到的混悬液，通过色谱法纯化滤饼(二氧化硅，梯度，己烷至乙酸乙酯)，得到6，8-二溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，为淡橙色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，2.71(s，3H)；ESI MSm/z289.1[M+H]+。
4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉的制备
将5-溴-2-硝基吡啶(1.00g，4.93mmol)、吗啉(515mg，5.91mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.91g，14.8mmol)在乙腈(12mL)中的混合物回流搅拌16h。此后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6]d8.26(d，J＝3.2Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.46(t，J＝4.8Hz，4H)。
5-吗啉代吡啶-2胺的制备
给500-mL Parr氢化瓶充氮气，加入4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉(370mg，1.77mmol)、乙醇(80mL)、乙酸乙酯(40mL)和10％钯/碳(50％湿，180mg干重)。将该瓶抽真空，加入氢气至压力40psi，在室温用Parr氢化装置振摇30min。此后，将氢气抽空，将氮气充入瓶。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(70mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到5-吗啉代吡啶-2-胺，为黄褐色固体，将其不经纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d7.60(d，J＝3.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，5.38(bs，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)。
6-溴-5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向不纯的5-吗啉代吡啶-2-胺(259mg，1.45mmol推定的)、6，8-二溴-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(313mg，1.08mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(134mg，0.215mmol)和碳酸铯(879mg，2.70mmol)在甲苯(5mL)中的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(24mg，0.098mmol)，将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷的混合物(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到6-溴-5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.99(s，1H)，8.50(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.60(d，J＝0.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，2.65(s，3H)。
6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向6-溴-5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(250mg，0.644mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(188mg，0.770mmol)和1M碳酸钠水溶液(0.9mL)在1，4-二噁烷(4mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(111mg，0.0960mmol)，将该反应体系在微波照射下在135℃加热20min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/氯仿的混合物(75mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后与乙腈一起研磨，得到6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为淡黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d13.13(s，1H)，8.83(s，1H)，8.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.39(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，2.47(s，3H)；ESI MSm/z426.2[M+H]+；HPLC，4.12min，＞99％(AUC)。
实施例7
Figure BDA00002378443900541
2-(5-甲基-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备
通过滴加2-碘乙醇(2.00g，11.6mmol)处理5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(500mg，3.93mmol)和碳酸钾(1.08g，7.81mmol)在乙腈(20mL)中的溶液，并将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷-1∶1乙酸乙酯/庚烷)，得到2-(5-甲基-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d6.82(s，1H)，4.97(t，J＝5.2Hz，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.75(q，J＝5.2Hz，2H)，2.35(s，3H)。
2-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备
给500-mL Parr氢化瓶充氮气，加入2-(5-甲基-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(426mg，2.49mmol)、乙醇(100mL)和10％钯/碳(50％湿，85mg干重)。将该瓶抽真空，加入氢气至压力30psi，在室温用Parr氢化装置振摇20min。此后，将氢气抽空，将氮气充入瓶。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(75mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到2-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d5.18(s，1H)，4.74(t，J＝5.2Hz，1H)，4.36(bs，2H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61-3.58(m，2H)，2.10(s，3H)。
2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备
向2-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇(345mg，2.44mmol)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(514mg，1.92mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1.1′-联萘(274mg，0.440mmol)和碳酸铯(1.43g，4.39mmol)在甲苯(3mL)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(54mg，0.22mmol)，将该反应体系在100℃搅拌2h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/二氯甲烷的混合物(150mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶19甲醇/二氯甲烷)，得到2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇，为绿-棕色泡沫：1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.12-4.09(m，2H)，4.06-4.04(m，2H)，2.29(s，3H)，OH(1H，未测定)；ESIMS m/z292.1[M+H]+。
2-(3-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇的制备
向2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇(210mg，0.720mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(297mg，0.863mmol)和1M碳酸钠水溶液(0.6mL)在1，4-二噁烷(2mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(125mg，0.108mmol)，将该反应体系在微波照射下在145℃加热30min。此后，将该反应体系冷却至室温，溶于1∶4甲醇/二氯甲烷的混合物(75mL)，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，然后通过半制备型HPLC(C18，1∶19含有0.05％TFA/水与0.05％TFA的乙腈-19∶1含有0.05％TFA/水与0.05％TFA的乙腈，25min内)纯化得到的残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤合并的柱级分，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法进一步纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶9甲醇/二氯甲烷)，得到2-(3-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇，为淡棕色固体：mp127-130℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d11.44(bs，1H)，8.63-8.62(m，2H)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95-7.94(m，1H)，7.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.70(t，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，6.60-6.59(m，1H)，5.95(s，1H)，4.83(t，J＝5.6Hz，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.77-3.74(m，2H)，2.25(s，3H)；ESI MS m/z374.2[M+H]+；HPLC，3.36min，＞99％(AUC)。
实施例8
Figure BDA00002378443900561
3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制备
向3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(155mg，0.999mmol)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(268mg，1.00mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(135mg，0.216mmol)和碳酸铯(997mg，3.05mmol)在甲苯(5mL)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)，将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1乙酸乙酯/水的混合物(100mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷-3∶7庚烷/乙酸乙酯)，得到3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯，为棕色固体：1H NMR(400MHz，DMS0-d6)d9.37(s，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.06(s，3H)，3.84(s，3H)；ESI MS m/z306.2[M+H]+。
2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)丙-2-醇的制备
在干冰/丙酮浴上在氮气气氛中将3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(765mg，2.50mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却至-78℃，用3.0溴化甲基镁(5.0mL)处理。当添加完成时，除去冷却浴，将该反应体系在室温搅拌2h。此后，将该反应体系冷却至0℃，用水(2.0mL)处理，用乙酸乙酯(250mL)萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩滤液，得到2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.91(s，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.99(s，1H)，5.29(s，1H)，3.90(s，3H)，1.49(s，6H)；ESI MS m/z306.0[M+H]+。
6-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮的制备
向2-(3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(250mg，0.818mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(275mg，1.06mmol)和1M碳酸钠水溶液(2.5mL)在1，4-二噁烷(3mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。然后加入四(三苯膦)钯(0)(94mg，0.081mmol)，将该反应体系在微波照射下在150℃加热60min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶9甲醇/二氯甲烷的混合物(150mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶4甲醇/二氯甲烷)，然后与乙腈一起研磨，然后与甲醇一起研磨，得到6-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮，为淡黄色固体：mp180-182℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d10.54(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.06(d，J＝0.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.27(s，1H)，3.92(s，3H)，3.53(s，2H)，1.50(s，6H)；ESI MS m/z403.1[M+H]+；HPLC，4.30min，＞99％(AUC)。
实施例9
Figure BDA00002378443900581
1-叔-丁基3-乙基2-(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸酯的制备
在氮气气氛中用60％分散于矿物油的氢化钠(565mg，14.1mmol)处理叔丁基乙基丙二酸酯(1.11g，5.90mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，在室温搅拌30min。然后在10min内滴加5-溴-2-硝基吡啶(1.00g，4.93mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，将该反应体系在室温再搅拌32h。此后，使该反应体系分配在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离各层，用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用水洗涤(200mL)、然后用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷-1∶1二氯甲烷/庚烷)，得到1-叔丁基3-乙基2-(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸酯，为黄色油状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯的制备
将1-叔丁基3-乙基2-(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸酯(2.40g，7.73mmol)在三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液回流搅拌2h。此后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯，为橙色油状物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6]d8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-甲基-2-(6-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯的制备
在氮气气氛中将2-(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯(926mg，4.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液冷却至0℃，用60％分散于矿物油中氢化钠(186mg，4.65mmol)处理，在0℃搅拌5min。然后加入碘甲烷(683mg，4.81mmol)，将该反应体系逐步温至室温。一旦紫色消失，则将该反应体系冷却至0℃，用60％分散于矿物油中氢化钠(186mg，4.65mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)处理，然后在0℃搅拌5min。第二次添加碘甲烷(683mg，4.81mmol)，将该反应体系在2h内逐步温至室温，然后在室温搅拌16h。此后，使该反应体系分配在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。分离各层，用水洗涤(100mL)、然后用盐水(2x100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-甲基-2-(6-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯，为黄色油状物：1H NMR(400MHz，DMS0-d6)d8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz.3H)。
2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
将2-甲基-2-(6-硝基吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.03g，4.32mmol)、氯化铵(5.75g，107mmol)和锌粉(2.81g，43.0mmol)在2∶1甲醇/水的混合物(30mL)中的混合物在室温搅拌3h。此后，用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应体系，通过硅藻土过滤。用水洗涤(100mL)洗涤滤液，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯，为橙色油状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(bs，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(s，6H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
向2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(775mg，3.72mmol)、8-溴-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(831mg，3.10mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(386mg，0.620mmol)和碳酸铯(2.02g，6.20mmol)在甲苯(5mL)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(76mg，0.34mmol)，将该反应体系在100℃搅拌2.5h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/二氯甲烷的混合物(150mL)稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷-2∶3乙酸乙酯/庚烷)，得到不纯的2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)包含杂质(25％)，其构成与芳香峰混杂的排列；ESI MS m/z359.1[M+H]+。
2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇的制备
在氮气气氛中将不纯的2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(575mg，1.60mmol推定的)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至0℃，通过在15min内滴加1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(8.0mL，8.0mmol)进行处理。当添加完成时，将该反应体系在2h内逐步温至室温，在室温搅拌1h。谨慎用水(20mL)处理该混合物(注意：缓慢加入)，然后加入四水合酒石酸钾钠(400mg，1.42mmol)，将该反应体系在室温再搅拌30min。此后，用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应体系，分离各层。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，庚烷-4∶1乙酸乙酯/庚烷)，得到2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇，为黄白色固体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d9.25(s，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32-8.30(m，2H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(t，J＝5.2Hz，1H)，3.41(d，J＝5.2Hz，2H)，1.24(s，6H)；ESI MS m/z317.8[M+H]+。
6-(8-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮的制备
向2-(6-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇(195mg，0.616mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷2-基)二氢吲哚-2-酮(176mg，0.679mmol)和1M碳酸钠水溶液(0.5mL)在1，4-二噁烷(2mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(107mg，0.0925mmol)，将该反应体系在微波照射下在145℃加热30min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶4甲醇/二氯甲烷的混合物(100mL)稀释该混合物，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶19甲醇/二氯甲烷)，然后与甲醇一起研磨，得到6-(8-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮，为浅粉色-橙色固体：mp260-266℃分解；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d10.50(s，1H)，9.02(s，1H)，8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝0.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.23(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.07(d，J＝0.8Hz，1H)，4.70(t，J＝7.2Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.41(d，J＝7.2Hz，2H)，1.24(s，6H)；ESI MS m/z414.4[M+H]+；HPLC，4.07min，＞99％(AUC)。
实施例10
Figure BDA00002378443900621
6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯
向200mL圆底烧瓶中加入6-氨基-3，5-二溴吡啶甲酸甲酯1(8.6g，0.0277mol)、2-氯乙醛(19.93mL，0.139mol，45％w/w的水溶液)和异丙醇(100mL)。将该混合物在100℃搅拌9h。此后，减压浓缩该反应混合物，使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，通过柱色谱法纯化得到的残余物。通Rota蒸发器除去溶剂，得到6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯，为黄白色固体。
6-溴-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯
向200mL圆底烧瓶中加入6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(1.86g，0.0055mol)、5-吗啉代吡啶-2-胺(1.0g，0.0055mol)、Pd2(dba)3(0.25g，0.00027mol)、Xantphos(0.318，0.00055mol)、Cs2CO3(3.58g，0.011mol)和二噁烷100mL。将该混合物在95℃搅拌16h。此后，通过硅藻土过滤该反应混合物，使滤液分配在水与乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，通过柱色谱法纯化得到的残余物。通过Rota蒸发器除去溶剂，得到6-溴-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯，为固体。
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯
向2-5mL微小试管内加入6-溴-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.3g，0.00069mol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.2g，0.00083mol)、Pd2(dba)3(0.04g，0.000035mol)、Na2CO3/H2O(1.6mL，0.0016mol)和4.5mL二噁烷。将该混合物在150℃在biotage微波中搅拌1h。此后，使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，通过柱色谱法纯化得到的残余物。通过Rota蒸发器除去溶剂，得到6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯，为黄白色固体。MS扫描(ESI+)m/z：470.3(M+H)。
实施例11
Figure BDA00002378443900631
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.15g，0.00032mol)、乙醇(20mL)和1MNaOH(3.2mL，0.0032mol)。将该混合物在100℃搅拌1h。此后，减压浓缩该反应混合物，用1N HCl将残余物酸化至pH3，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层。通过柱色谱法纯化得到的残余物。通过Rota蒸发器除去溶剂，得到6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸，为固体。MS扫描(ESI+)m/z：456.2(M+H)。
实施例12
Figure BDA00002378443900641
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲醇9
向100mL圆底烧瓶中加入6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(0.15g，0.00032mol)和二氯甲烷(30mL)。将该溶液冷却至-5℃，通过注射器滴加DIBAL(1.3mL，0.00128mol，1M的二氯甲烷溶液)。将该混合物在-5℃搅拌30min。此后，用甲醇(1mL)使该反应混合物猝灭，加入饱和酒石酸Na/K水溶液(15mL)，在RT搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层。通过柱色谱法纯化得到的残余物，通过Rota蒸发器除去溶剂，得到(6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲醇，为黄白色固体。MS扫描(ESI+)m/z：442.3(M+H)。
实施例13
Figure BDA00002378443900651
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺
向200mL圆底烧瓶中加入6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸(0.18g，0.0004mol)、二氯甲烷(80mL)、草酰氯(2.4mL，0.0048mol，2M的二氯甲烷溶液)和1滴DMF。将该混合物在50℃搅拌1h。此后，通过Rota蒸发器除去溶剂，得到6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基氯，为固体，将其溶于二氯甲烷(50mL)，在0℃加入NH3H2O(20mL)。将该混合物在RT搅拌30min。此后，分离有机层，用硫酸钠干燥。通过Rota蒸发器除去溶剂，得到6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺，为固体。MS扫描(ESI+)m/z：455.2(M+H)。
实施例14
Figure BDA00002378443900652
6-乙基吡啶-2-胺的制备
用1.1M二乙基锌的甲苯溶液(225mL)处理6-氯-2-氨基吡啶(15.0g，116mmol)和氯化[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)(5.70g，10.5mmol)在无水1，4-二噁烷(450mL)中的混合物，将该反应体系在氮气气氛中回流搅拌16h。此后，将该反应体系冷却至室温，用甲醇(200mL)处理，减压浓缩。用盐水(500L)稀释得到的残余物，用9∶1二氯甲烷/甲醇的混合物(3×300mL)处理。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到6-乙基吡啶-2-胺，为棕色凝胶，将其不经进一步纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，CDC13)d7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.41(bs，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。
3，5-二溴-6-乙基吡啶-2-胺的制备
在10℃在15min期限内向6-乙基吡啶-2-胺(2.00g，16.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中逐步加入N-溴琥珀酰亚胺(5.80g，32.6mmol)，将该反应体系在室温搅拌2h。此后，将该反应体系倾入冰冷的水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水洗涤(2x25mL)合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，己烷-乙酸乙酯)，得到3，5-二溴-6-乙基吡啶-2-胺，为黄色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d7.37(s，1H)，4.85(bs，2H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
6，8-二溴-5-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(9.58ml，63.7mmol)和48％氢溴酸水溶液(4.0mL)的混合物回流搅拌2h。此后，将该反应体系冷却至室温，用碳酸氢钠(3.50g，41.6mmol)处理至气体停止放出为止。过滤该混合物，用乙醇(180mL)稀释滤液。然后加入3，5-二溴-6-乙基吡啶-2-胺(17.9g，63.9mmol)，将该混合物回流搅拌16h。此后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩至约10mL体积。过滤得到的混悬液，用冷乙醇(40mL)洗涤滤饼。将滤饼溶于水(250mL)，用碳酸钾将该混合物调整至pH～8。过滤该混悬液，真空干燥滤饼至恒重，得到6，8-二溴-5-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，为淡棕色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d7.73(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，3.15(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
6-溴-5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(3.30g，16.0mmol)、6，8-二溴-5-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，16.4mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(2.14g，3.44mmol)和碳酸铯(16.4g，50.5mmol)在1，4-二噁烷(200mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌10min。然后加入乙酸钯(II)(368mg，1.51mmol)，将该反应体系回流搅拌18h。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷的混合物(200mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，通过色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，1∶24甲醇/二氯甲烷-2∶23甲醇/二氯甲烷)，得到6-溴-5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为棕色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d8.40(s，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.54(s，2H)，7.28-7.25(m，1H)，6.84(d，J＝9.2Hz，1H)，3.18-3.13(m，4H)，3.10(q，J＝7.6Hz，2H)，2.64-2.60(m，4H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向6-溴-5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(600mg，1.40mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(580mg，2.38mmol)在2M碳酸钠水溶液(1.8mL)、丙二醇(0.2mL)和1，4-二噁烷(12mL)的混合物上喷氩气，同时搅拌30min。
然后加入四(三苯膦)钯(0)(242mg，0.210mmol)，将该反应体系在微波照射下在145℃加热20min。此后，将该反应体系冷却至室温，用甲醇(15mL)稀释。使有机相干燥上硅胶，通过柱色谱法纯化(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-19∶1二氯甲烷/甲醇)，然后与己烷一起研磨，得到5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为棕色固体：mp216.6℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d13.12(s，1H)，8.81(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.62(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，3.02-3.01(m，4H)，2.82(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.01(t，J＝6.8Hz，3H)；CH2(m，6H，未测定)；MM MS m/z467.2[M+H]+；HPLC，11.1min，98.4％(AUC)。
实施.例15
6-溴-1-甲基-1H-吲哚的制备
向搅拌的60％氢化钠(4.88g，122mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混悬液中逐步加入6-溴吲哚(15.0g，76.5mmol)，然后滴加碘甲烷(11.9g，83.8mmol)，将该混合物在室温搅拌16h。此后，将该反应体系倾入冰冷水，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。依次用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到6-溴-1-甲基-1H-吲哚，为淡红色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d7.49(m，2H)，7.22(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.04(d，J＝3.2Hz，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)。
2-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
在0℃在氮气气氛中向6-溴-1-甲基-1H-吲哚(18.0g，85.6mmol)在乙醚(180mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.1g，103mmol)。将得到的混合物温至室温，搅拌1h。此后，加入甲醇(15mL)，将该反应体系在室温再搅拌24h。此后，过滤该反应体系，用水(20mL)、然后用冷乙醚(20mL)洗涤滤饼。将滤饼溶于二氯甲烷(100mL)，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到2-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯，将其不经纯化用于下一步。
用2M硼烷二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(121mL)处理2-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(18.0g，60.8mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混悬液，回流搅拌5h。此后，将该反应体系冷却至室温，用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，用乙醚(3×250mL)萃取。依次用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到2-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.99(t，J＝6.4Hz，3H)。
2-(1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
向2-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇(13.0g，51.2mmol)、双(频哪酸)二硼(16.8g，66.1mmol)和乙酸钾(14.9g，152mmol)在1，4-二噁烷(160mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌20min。然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(9.17g，12.5mmol)，将该反应体系在90℃搅拌16h。此后，将该混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，己烷-7∶13乙酸乙酯/己烷)，得到2-(1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇，为棕色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6d7.68(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.64-3.59(m，2H)，2.83-2.80(m，2H)，1.30(s，12H)。
实施例16
Figure BDA00002378443900701
1-异丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备
将5-溴-2-硝基吡啶(18.0g，88.7mmol)、N-异丙基哌嗪(17.1g，133mmol)和碳酸钾(36.9g，267mol)在二甲亚砜(200mL)中的混合物在100℃搅拌16h。此后，将该反应体系冷却至室温，倾入水(500mL)，搅拌15min，然后用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。真空干燥得到的残余物至恒重，得到1-异丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪，为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，3.46(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78-2.74(m，1H)，2.69(t，J＝5.2Hz，4H)，1.09(d，J＝10.8Hz，6H)。
5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的制备
向500-mL Parr氢化瓶中充氮气，加入1-异丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(14.0g，55.9mmol)、甲醇(140mL)和10％钯/碳(50％湿，4.67g干重)。将瓶抽真空，加入氢气至压力40psi，在室温用Parr氢化装置振摇5h。此后，抽空氢气，向瓶中加入氮气。通过经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，为棕色固体，将其不经纯化用于下一步：1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，3.06(t，J＝4.8Hz，4H)，2.75(m，1H)，2.69(t，J＝4.8Hz，4H)，1.09(d，J＝10.4Hz，6H)，NH2(m，2H，未测定)。
3，5-二溴-6-氯吡啶-2-胺的制备
在0℃向搅拌的6-氯吡啶-2-胺(50.0g，388mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中逐步加入N-溴琥珀酰亚胺(175g，972mmol)，在此过程中，观察到放热。将该混合物温至室温，搅拌2h。此后，将该混合物倾入冰水(2.0L)，过滤得到的混悬液。将滤饼溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。真空干燥得到的残余物至恒重，得到3，5-二溴-6-氯吡啶-2-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d8.09(s，1H)，6.88(bs，2H)；MM MS m/z286.8[M+2+H]+。
6，8-二溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(117mL，782mmol)和浓盐酸(71.0mL)的混合物回流搅拌2h。此后，将该反应体系冷却至室温，用碳酸氢钠(65.7g，782mmol)处理至气体放出停止为止。过滤该混合物，用乙醇(600mL)稀释滤液。然后加入3，5-二溴-6-氯吡啶-2-胺(112g，391mmol)，将该混合物回流搅拌16h。此后，将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。用水(500mL)稀释得到的残余物，用碳酸钾(108g，782mmol)处理。过滤沉淀的固体，溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到6，8-二溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，为棕色固体：(400MHz，DMSO-d6)d8.19(d，J＝0.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.78(d.J＝0.8Hz，1H)；MM MS m/z310.8[M+2+H]+。
6-溴-5-氯-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺的制备
向5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(1.42g，6.44mmol)、6，8-二溴-5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(2.00g，6.44mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(850mg，1.37mmol)和碳酸铯(6.50g，19.9mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物中充氮气，同时搅拌25min。加入乙酸钯(II)(140mg，0.572mmol)，给该反应体系再充5min氩气，然后回流搅拌36h。此后，将该反应体系冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用1∶9甲醇/二氯甲烷的混合物洗涤滤饼。减压浓缩滤液，通过柱色谱法纯化得到的残余物(二氧化硅，梯度，1∶49甲醇/二氯甲烷-1∶24甲醇/二氯甲烷)，得到6-溴-5-氯-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺，为棕色固体：1H NMR(400MHz，CDC13)d8.56(s，1H)，8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，3.20-3.18(m，4H)，2.79-2.72(m，5H)，1.12(d，J＝6.4Hz，6H)。
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
向2-(1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(570mg，1.89mmol)、6-溴-5-氯-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(500mg，1.11mmol)、丙二醇(0.1mL)和2M碳酸钠水溶液(1.6mL)在1，4-二噁烷(15.0mL)的混合物上喷氮气，同时搅拌5min。然后加入四(三苯膦)钯(0)(256mg，0.222mmol)，将该反应体系在微波照射下在145℃加热30min。此后，将该反应体系冷却至室温，用1∶1甲醇/二氯甲烷的混合物(20mL)稀释。使有机相干燥上硅胶，通过柱色谱法纯化(二氧化硅，梯度，二氯甲烷-1∶24甲醇/二氯甲烷)，得到2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d9.09(s，1H)，8.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(t，J＝5.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.09-3.08(m，4H)，2.87(t，.7＝7.2Hz，2H)，2.72-2.67(m，5H)，1.11-1.06(m，6H)；MM MS m/z544.2[M+H]+；HPLC12.14min，97.0％(AUC)。
实施例17
使用类似于上述的方法制备以下化合物。当应该改变起始物质或反应条件以获得期望的化合物时，有机合成领域的普通技术人员会认识到这一点。
本实施例中所报道的MS数据通过以下获得：MS条件：在装有用于精确质量测定的LockSpray源的MIRCROMASS LCT上实施电喷雾MS。以0.1s的中间扫描延迟在1光谱/0.9s的采集速率下在正离子模式中从100-1000Da获得光谱。将所述设备调整至5000(FWHM)的分辨率。从LockSpray源的参考位置取每第5次扫描。使用亮氨酸脑啡肽(556.2771[M+H]+)作为参考，或锁定质量。
根据实施例18中所公开的方法得到Syk-40μM数据，其遵循并且代表了使用40μM ATP溶液计算的IC50值。
表1.所选择化合物的Syk IC50和MS数据
Figure BDA00002378443900741
Figure BDA00002378443900751
Figure BDA00002378443900761
Figure BDA00002378443900771
Figure BDA00002378443900781
Figure BDA00002378443900791
Figure BDA00002378443900801
Figure BDA00002378443900811
Figure BDA00002378443900821
Figure BDA00002378443900831
Figure BDA00002378443900841
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Figure BDA00002378443900901
Figure BDA00002378443900911
Figure BDA00002378443900921
Figure BDA00002378443900931
实施例18
生化Syk测定
可用于测试本申请中所公开化合物的一种标准生物化学Syk激酶测定的一般方法如下：
制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5、5mMβ-磷酸甘油、2mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、10mM MgCl2)、0.5μMPromega PTK生物素化的肽底物1、0.01％酪蛋白、0.01％聚乙二醇辛基苯基醚(Triton-X100)和0.25％甘油)的无Syk酶预混试剂。制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化的肽底物1、0.01％酪蛋白、0.01％聚乙二醇辛基苯基醚、0.25％甘油和0.4ng/孔Syk酶的加Syk酶预混试剂。Syk酶购自Cell Signaling Technologies，其在杆状病毒中表达，并且是N-末端GST-标记的全长人类野生型Syk(登记号NM-00377)。
使用谷胱甘肽-琼脂糖一步纯化所述Syk蛋白。通过SDS-PAGE和考马斯(Coomassie)染色评定最终蛋白制品的纯度。在水中制备200Mm ATP溶液并且用1N NaOH调节至pH7.4。将量为1.25μL的化合物的5％DMSO溶液转移至96孔1/2区Costar聚苯乙烯板。
逐一地并用11点剂量反应曲线(起始浓度是10-1μM；1∶2稀释度)来测试化合物。将量为18.75μL的无酶预混试剂(作为阴性对照)和加酶预混试剂转移至96孔1/2区costar聚苯乙烯板中的合适孔。将5μL200μM ATP加入到96孔1/2区Costar聚苯乙烯板中的混合物中，使最终ATP浓度是40μM。
使反应物在室温培养1小时。用含有30mM EDTA、80nM SA-APC和4nM PT66Ab的Perkin Elmer1X检测缓冲液使反应停止。使用激发滤光片330nm、发射滤光片665nm和第二发射滤光片615nm，用Perkin ElmerEnvision，使用时间分辨荧光读所述板。然后使用线性回归算法计算IC50值。
实施例19
Ramos细胞pBLNK(Y96)测定
用于标准细胞Syk激酶测定的可用于测试本申请中所公开化合物的另一种一般方法如下：
在直立T175Falcon TC烧瓶中的Ramos细胞在无血清RPMI中以2x106细胞/ml血清饥饿1小时。离心(1100rpm x5min)细胞，并在测试化合物或DMSO对照的存在下以0.5x107细胞/ml的密度在37℃培养细胞1小时。然后通过用10μg/ml抗人IgM F(ab)2在37℃培养5分钟来刺激细胞。使细胞成丸粒(pelleted)、在40μl细胞溶解缓冲液中溶解，并与InvitrogenSDS-PAGE加样缓冲液混合。取每个样品的20μl细胞溶解产物进行SDS-PAGE，并用抗磷酸BLNK(Tyr96)抗体(Cell Signaling Technology#3601)进行蛋白质印迹法以评估Syk活性和抗Syk抗体(BD TransductionLabs#611116)从而控制各溶解产物中的总蛋白负载。使用荧光二级探测系统和LiCor Odyssey软件探测图像。
实施例20
B-细胞增殖测定
可用于测试本申请中所公开化合物的用于标准细胞B-细胞增殖测定的一般方法如下：
使用B-细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-862)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化B细胞。将测试化合物稀释在0.25％DMSO中，与2.5×105纯化的小鼠脾B细胞培养30分钟，然后加入最终体积为100μl的10μg/ml的抗小鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat#1022-01)。培养24小时后，加入1μCi3H-胸苷，将板培养另外的36小时，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences#RPNQ0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex1450，Perkin Elmer)中计数基于SPA-珠的荧光。
实施例21
T细胞增殖测定
可用于测试本申请中所公开化合物的用于标准T细胞增殖测定的一般方法如下：
使用全T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-861)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化T细胞。使测试化合物稀释在0.25％DMSO中并且与2.5×105纯化的小鼠脾T细胞以100μl最终体积在透明平底板中一起培养，所述板用各为10μg/ml的抗CD3(BD#553057)和抗CD28(BD#553294)抗体在37℃下预涂90分钟。培养24小时后，加入1μCi3H-胸苷，将板培养另外36小时，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences#RPNQ0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex1450，Perkin Elmer)中计数基于SPA-珠的荧光。
实施例22
CD69抑制测定
可用于测试本申请中所公开化合物的用于抑制B-细胞活性的标准测定的一般方法如下：
通过红细胞裂解(BD Pharmingen#555899)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化总小鼠脾细胞。使测试化合物稀释在0.5％DMSO中并且与1.25×106脾细胞在200μl最终体积中在透明平底板(Falcon353072)中于37℃培养60分钟。然后加入15μg/ml IgM(Jackson ImmunoResearch115-006-020)来刺激细胞，并且细胞在37℃、5％CO2的气氛中培养16小时。培养16小时后，使细胞转移至锥形底透明96孔板并且通过以1200×g×5min离心使细胞成丸粒。用CD16/CD32(BD Pharmingen#553142)将细胞预封闭(preblock)，随后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD69-PE(BDPharmingen#553237)和7AAD(BD Pharmingen#51-68981E)进行三重染色。在BD FACSCalibur上将细胞分类并且对CD19+/7AAD-群设门(gated)。测量相对测试化合物浓度的设门的群上的CD69表面表达的水平。
实施例23
BMMC脱粒
可用于测试本申请中所公开化合物的用于骨髓衍生小鼠肥大细胞(BMMC)标准测定的一般方法如下：
用IL-3(10ng/ml)和SCF(10ng/ml)培养骨髓衍生肥大细胞＞4周。同时使用FACS分析测定＞90％cKit+/FceRI+的细胞。细胞(6x107细胞/50ml)在T150组织培养烧瓶中血清饥饿16小时，其中没有含1μg/ml的IgEa-DNP的IL-3和SCF。过夜敏化的细胞用Tyrodes缓冲液洗涤两遍，并再悬浮至5x106细胞/ml。将5x105细胞(100μl)置于96孔微量滴定板中(Falcon353072)，并将测试化合物在37℃，5％CO2气氛下在板中连续稀释至最终浓度0.25％DMSO1小时。孔用DNP-BSA抗原攻击(50ng/ml)处理并在37℃另外培养30分钟。与对照孔相比，测定上清液的己糖酰胺酶释放。将细胞丸粒刺激溶解并测定总的己糖酰胺酶释放以计算特定的释放。使用4参数对数拟合生成剂量-应答曲线并计算IC50s。
实施例24
被动皮肤过敏反应(PCA)
以下是用于体内测量引发肥大细胞脱粒和释放免疫调节剂的IgE抗DNP抗体致敏作用以及DNP-BSA抗原的标准PCA模型方法，其中所述免疫调节剂引起急性血管渗透，这通过依文斯蓝染料渗透至小鼠耳朵中的炎症区域得以监测。
试剂：抗-DNP IgE：作为在具有作为附加蛋白的BSA和用于消毒的叠氮化物磷酸盐缓冲溶液中的1.2mg/ml提供。在无菌PBS中1∶100对其进行稀释，作为12μg/ml工作储存液，其可进一步在PBS中稀释至用于注射的合适浓度。进一步的1∶5稀释得到2.4ng/μl的最终1∶500溶液。(10μl/耳朵＝24ng)。将单独的无菌PBS用作阴性对照。
依文斯蓝染料：无菌过滤2％的盐水储备溶液并且用DNP-BSA盐水溶液按照1∶1稀释至用于注射的1％终浓度。
DNP-BSA：在无菌ddH2O中以4mg/ml制得。在使用前用无菌盐水对其进一步以1∶1稀释。用已通过0.02μm滤器过滤的无菌盐水中的2％依文斯蓝1∶1稀释这一溶液或进一步的稀释液，并在注射前再次过滤。对于这些实验，可使用在1％依文斯蓝中的0.5mg/ml DNP-BSA的终溶液。将200μl等分部分注入尾静脉。
应用皮内耳致敏的一般PCA方案
1)在第0天，通过应用29号胰岛素注射器皮内注射IgE抗-DNP从而使经异氟麻醉的动物被动地过敏。按照惯例，右耳接受10μl的抗-DNPIgE皮内注射，而左耳接受PBS。2)致敏20小时后，通过尾静脉注射在200μl的1％依文斯蓝染料溶液(在盐水中)中的DNP-BSA，从而给予抗原攻击。在静脉注射前将尾浸在温水中。3)在这一抗原攻击前30分钟至2小时，在10％EtOH/20％cremaphor/70％盐水中皮下(sc)或口服(po)递送药物。4)抗原攻击30-60分钟后，通过吸入CO2处死动物，移除耳朵，用于在500μl甲酰胺中在65℃提取依文斯蓝染料过夜。5)在紧接最终的颈脱位法之前通过心脏穿刺获得血液，并加工血浆用于提供PK分析。6)通过在620nm处读取微量滴定板中200μl提取溶液的吸光度定量依文斯蓝染料。
实验的研究设计
每一动物具有一只抗-DMP IgE致敏的耳朵(按惯例是右耳)，以及一只PBS对照耳朵(按惯例为左耳)。组1-8：代表媒介物和化合物测试组；组9：代表非抗原阴性对照；组10：代表非致敏攻击的阴性对照；组11：代表非抗原攻击、非致敏阴性对照组(组9-11仅代表背景水平的阴性对照，并且每组仅需要最小数量的动物)。
在本文所述的Syk生物化学测定(实施例18)中测试了以上实施例中公开的化合物，那些化合物中的某些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。那些化合物中的某些显示小于或等于100nM的IC50值。那些化合物中的某些显示小于或等于10nM的IC50值。那些化合物中的某些显示小于或等于1nM的IC50值。
在B-细胞增殖测定(如实施例20中所述)中测试实施例16中所公开的一些化合物，它们显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的某些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。
当在本文所述的条件下(如实施例20中所述)测定时，那些化合物中的一些不抑制T细胞增殖并且具有大于或等于5微摩尔的IC50值。
本文所述的一些化合物显示抑制T-细胞增殖的IC50值，其比抑制B-细胞增殖的那些化合物的IC50值大至少3-倍、在一些情况下为5-倍。在抑制B-细胞活性的测定(在实施例22中所述的条件下)中测试本文所述的一些化合物，并且它们显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。
本文中所述的所公开的一些化合物显示出生物化学的和基于细胞的活性。例如，本文所述的一些化合物在本文所述的Syk生物化学测定(实施例18)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例19、20、22或23)基于细胞的测定(除了T-细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些在本文所述的Syk生物化学测定(实施例19)中显示小于或等于1微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例19、20、22或23)基于细胞的测定(除了T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物中的一些显示小于或等于0.1微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例19、20、22或23)基于细胞的测定(除了T-细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。
尽管已经说明和描述了一些实施方案，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作各种修改和替换。例如，为了解释权利要求的目的，不希望以任何比其字面语言更窄的方式来解释所附的权利要求，因此，不希望将来自说明书的示例性实施方案曲解为权利要求。因此，应该理解，本发明是通过示例而不是对权利要求书的范围加以限制的方式来进行说明的。

Claims (34)

1.至少一种化学实体，其选自式I的化合物：
及其药学可接受的盐，其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代且其各自进一步任选与杂环或杂芳基稠合，所述的杂环或杂芳基任选被取代；
R2选自取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
R3选自氢、低级烷基、卤素、甲酰氨基或CO2H，条件是如果R2是3-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯基，则R3是低级烷基，条件是如果R1是5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基，则R3是低级烷基；且
另外的条件是式I的化合物不是6-(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-烟酸乙酯或(6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-吡啶-2-基-胺。
2.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代：
羟基；
-NRbRc，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且Rc独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基；
杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)C1-C4烷基-OH)和-OC1-C4烷基的基团取代；
-OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基的基团取代；和
C1-C6烷基，其任选被一个或两个选自如下的基团取代：羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)和-OC1-C4烷基。
3.权利要求2的至少一种化学实体，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被一个或多个如下的基团取代：
羟基；
-NRbRc，其中Rb选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C6烷基，且Rc独立地选自氢和任选被一个或两个选自羟基和-OC1-C4烷基取代的C1-C4烷基；
杂环烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH和C1-C4烷基的基团取代；
-OC1-C6烷基，其任选被一个或两个选自羟基、-O-C1-C4烷基、-NH2、-N(C1-C4烷基)H和-N(C1-C4烷基)(C1-C4)烷基的基团取代；和C1-C6烷基，其任选被羟基取代。
4.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自：
3，4-二甲氧基苯基；
4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基；
5，6-二甲氧基吡啶-2-基；
5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基；
(R)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基；
(S)-5-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-2-基；
6-氨基吡啶-2-基；
5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基；
5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基；
5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基；
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基；
5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基；
5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基；
5-(乙基(2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基；
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基；
5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基；
5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基；
嘧啶-4-基；
2-甲氧基嘧啶-4-基；
1-甲基-1H-吡唑-3-基；
1-乙基-1H-吡唑-3-基；
1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基；
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基；
1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基；
5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基；
6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基；和
2-吗啉代噻唑-4-基。
5.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和噻唑基，其各自任选被取代且各自与各自任选被取代的杂环或杂芳基稠合。
6.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1是任选取代的与杂环或杂芳基稠合的吡唑基，所述的杂环或杂芳基各自任选被取代。
7.权利要求1的至少一种化学实体，其中R1选自：
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基；
5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基；和
5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基。
8.权利要求1-7任一项的至少一种化学实体，其中R2选自任选取代的杂芳基、任选被氧代和C1-C6烷基取代的二氢吲哚基和任选被氧代取代的二氢苯并噁嗪基。
9.权利要求8的至少一种化学实体，其中R2选自2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基、1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、2-羟基喹喔啉-7-基、3-氨基喹啉-6-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮、(3-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮、2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮、4-氟-1H-吲唑-6-基、5-氟-1H-吲唑-6-基和3-氨基-1H-吲唑-6-基。
10.权利要求9的至少一种化学实体，其中R2选自1H-吲唑基-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1，3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮-6-基。
11.权利要求1-10任一项的至少一种化学实体，其中R3选自氢和甲基。
12.权利要求11的至少一种化学实体，其中R3是氢。
13.根据权利要求1的至少一种化学实体，其中式I的化合物选自：
N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]嘧啶-4-胺；
N-[6-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
7-{8-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}喹喔啉-2-醇；
6-{8-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-1H-吲唑-3-胺；N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5，6-二甲氧基吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；
6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
6-{8-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}喹唑啉-2-胺；
1，5-二甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基-1H-吡唑-3-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺；
N-[6-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
1，5-二甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1H-吡唑-3-胺；
2-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]吡啶-2，6-二胺；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇；
2-[(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
2-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-N-(2-甲氧基乙基)-5-N-甲基吡啶-2，5-二胺；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-胺；
1-乙基-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；6-(8-{[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇；
1-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
1-[(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；
[(2S)-4-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]甲醇；
N-[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
[(2R)-4-(6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吗啉-2-基]甲醇；
N-[6-(1H-咪唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-胺；
N-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-基}-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
1-甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺；
N-(5-甲基-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-2-胺；
1，5-二甲基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-胺；
1-(2-羟基乙基)-5-(8-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-2-酮；
2-[乙基({6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基})氨基]乙-1-醇；
1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；
2-[4-({6-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}氨基)苯基]-2-甲基丙-1-醇；
1-{4-[6-({6-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基}氨基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}乙-1-酮；
2-{5-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇；
6-(8-{[5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
6-[8-({5-乙酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
2-羟基-1-(4-{6-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]吡啶-3-基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；
6-(8-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
{1-甲基-3-[(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}甲醇；
6-[8-({5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
N-{5-甲磺酰基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}-6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-{[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)吡啶-2-胺；
2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
N-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(5-甲基-6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙酮；
6-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-(8-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
2-(3-(6-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇；
N-(6-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
N-(6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
6-(8-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
6-(8-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺；
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇；
2-(6-(8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-基)乙醇；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
6-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-甲基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-(8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
5-乙基-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5-乙基-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(1-甲基-6-(5-甲基-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-氯-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)二氢吲哚-2-酮；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醇；
2-(6-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙醇；
5-(5-氯-8-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺；
N-(6-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基异噁唑-3-胺；
5-氟-6-(1H-吲唑-6-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺；
N-(6-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酰胺；
(6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)甲醇；
6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸；和6-(1H-吲唑-6-基)-8-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的至少一种化学实体与至少一种药学可接受的选自载体、辅剂和赋形剂的媒介物。
15.对抑制Syk活性有应答的疾病的患者的治疗方法，包括对该患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的至少一种化学实体。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的患者是人。
17.根据权利要求15的方法，其中通过选自静脉内、肌内和胃肠外的方法施用有效量的所述至少一种化学实体。
18.根据权利要求15的方法，其中通过口服施用有效量的所述至少一种化学实体。
19.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是癌症。
20.根据权利要求19的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是B-细胞淋巴瘤和白血病。
21.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是类风湿性关节炎。
22.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏性鼻炎。
23.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
24.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是成人呼吸窘迫综合征(ARDs)。
25.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏反应诱发的炎性疾病。
26.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是多发性硬化。
27.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是自身免疫病。
28.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是炎性疾病。
29.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是急性炎症反应。
30.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是过敏性障碍。
31.根据权利要求15的方法，其中对抑制Syk活性有应答的疾病是多囊性肾病。
32.测定样品中存在的Syk的方法，包括使所述样品在允许检测Syk活性的条件下接触权利要求1-13任一项的至少一种化学实体、测定样品中的Syk活性水平并由此确定样品中存在或不存在Syk。
33.抑制B-细胞活性的方法，包括使表达Syk的细胞接触权利要求1-13任一项的足以在体外可检测地降低B-细胞活性的用量的至少一种化学实体。
34.抑制ATP水解的方法，包括使表达Syk的细胞接触权利要求1-13任一项的足以在体外可检测地降低ATP水解水平的用量的至少一种化学实体。
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