TWI662037B - 脾酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於脾酪胺酸激酶抑制劑的化合物以及關於其在多種疾病狀態，包括癌症和發炎病症，的治療中的用途。在特定的實施例裡，該化合物的結構以化學式I表示：化學式I 其中R1 、R2 、R3 、以及R4 是如本文中所描述的。本發明進一步提供包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽的藥學組成物，以及使用這些化合物和組成物以治療由脾酪胺酸激酶介導的病症的方法。

Description

脾酪胺酸激酶抑制劑
本發明係關於化合物以及它們在各種疾病的治療中的用途，所述各種疾病包括癌症和發炎病症。本發明也關於此化合物的製備的方法以及關於包含這樣的化合物的藥學組成物。
蛋白激酶，人類酵素的最大家族，囊括超過500個蛋白質。脾酪胺酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)是酪胺酸激酶的Syk家族的成員，並且是早期B細胞發育以及成熟B細胞活化、傳訊(signaling)和存活的調節者。
脾酪胺酸激酶活性的抑制作用可被用於過敏性疾病、自體免疫疾病和炎性疾病諸如：全身性紅斑性狼瘡(SLE)、類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)，多發性血管炎(multiple vasculitides)、特發性血小板減少性紫癲(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、重症肌無力症(myasthenia gravis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、慢性阻塞性肺臟疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、成人呼吸窘迫症候群(adult respiratory distress syndrome，ARDS)和氣喘(asthma)。另外，脾酪胺酸激酶已經被報導在透過B細胞受體的配體獨立的補劑傳訊(ligand-independent tonic signaling)中扮演重要角色，其已知為在B細胞內的重要存活訊號。如此，脾酪胺酸激酶活性的抑制作用也可用於治療某些類型的癌症，包括B細胞淋巴瘤和白血病。美國專利號8,455,493和8,440,667揭露脾酪胺酸激酶抑製劑，其公開的內容藉由引用於此全部併入。
有持續提供有效的脾酪胺酸激酶抑製劑的化合物的需求，包括具有用作為於治療癌症和其他疾病的治療劑的理想藥物動力學性質的化合物。
因此，本發明提供了可作用為脾酪胺酸激酶抑製劑的化合物。在一個實施例中，本發明提供了化學式I的化合物：化學式I 或是其藥學上可接受的鹽或其共結晶體，其中： R1 是選自由、、、以及所組成的群組，其中*表示R1 所附加至的化學式I的示明的苯基環的碳原子； R2 是H或2-羥基乙氧基(2-hydroxyethoxyl)； R3 是H或甲基；以及 R4 是H或甲基。
也在本文中提供的是可在受試者，例如人類，的疾病或病症的治療中，化學式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的使用方法。這樣的疾病和病症包括炎性病症、過敏性疾病、自體免疫疾病、或癌症(包括癌(carcinoma)、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)。
在某些情況下，可以本文所揭露的化合物治療的疾病和病症，包括癌症，諸如膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎/腎細胞癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、白血病、黑色素瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，該疾病是癌症，其包括血液惡性病或實性瘤。在一些實施例中，癌症是淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或白血病。在一些實施例中，該血液惡性病是白血病或淋巴瘤。
在一些實施例中，本發明提供包含化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、以及其藥學上可接受的載具的藥學組成物。
在一些實施例中，本發明提供包含治療有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的共晶體、其藥學上可接受的酯類、其立體異構物、其立體異構物或互變異構物的混合物、以及至少一種藥學上可接受的載具。 藥學上可接受的載具的範例可選自載體和其它賦形劑、佐劑和其類似物。
本發明還提供的是一種治療有其需要的受試者的疾病或病症的方法，其藉由給予受試者治療有效量的化學式I的化合物、或是其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的共晶體、其藥學上可接受的共晶體、其藥學上可接受的酯類、其立體異構物、其立體異構體或其互變異構物的混合物、或其藥物組成物。一種治療有其需要的受試者 (例如，需要其的人類)的疾病或病症的方法中的變異型，該方法包含給予受試者治療有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。在一些實施例中，所述疾病或病症是炎性病症、過敏性疾患、自體免疫性疾病、或癌症。
本發明還提供的是一種抑制脾酪胺酸激酶激酶多肽的激酶活性的方法，其係藉由將該多肽與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的共晶體、或其其藥學上可接受的酯類、或其立體異構物、或其立體異構物或互變異構物的混合物接觸。在一個態樣中，提供抑制脾酪胺酸激酶激酶多肽的激酶活性的方法，其係藉由將該多肽與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體接觸。
本發明還提供的是一種套組，其包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的共晶體、其藥學上可接受的酯類、其立體異構物、其立體異構物或互變異構物的混合物。在一個態樣中，該套組包含化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或共晶體。該套組可包含該化合物用於在有其需要的受試者(例如，人類)的疾病或病症的治療中的標示及/或使用說明。在一些實施例中，該疾病或病症可與脾酪胺酸激酶活性相關聯或是由脾酪胺酸酶活性介導。
本發明還提供的是包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的共晶體、其藥學上可接受的酯類、其立體異構物、其立體異構物或互變異構物的混合物；以及容器的製品。在一個態樣中，該製品包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。在一個實施例中，該容器可為小玻璃瓶、罐、安瓿、預裝注射器(preloaded syringe)、或靜脈注射袋。
本發明的其他態樣和實施例描述於全文中。
已經令人驚訝的發現到，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽具備優異的特質，使它們在如本文描述的使用上成為引人注意的化合物。該化合物，除了作為脾酪胺酸激酶抑製劑，還具備理想的溶解度和藥物動力學性質。這些發現在類似基礎結構的化合物的可比較參數的特性上之觀點而言，是特別驚人的。
以下的描述將闡述示例性方法、參數等。 然而，應該認識到的是，這樣的描述並不旨在作為對本發明的範疇的限制，而是提供作為示例性實施例的描述。
也描述化學式I的化合物是藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的酯類、藥學上可接受的溶劑合物、水合物、異構物(包括光學異構物、外消旋物、或其他其混合物)、互變異構物、同位素、多晶型(polymorph)、以及這些化合物的藥學上可接受的前體藥物。
本發明的化合物可具備不對稱中心，並且可製造作為外消旋混合物或作為個別的鏡像異構物。個別的鏡像異構物可藉由不對稱合成或藉由在合成的某個適當階段分解中間體的外消旋或非外消旋混合物來獲得。個別的鏡像異構物，也可透過常規方法，諸如在分解試劑的存在下的結晶或，使用舉例來說手性(chiral)高效液像層析法(high pressure liquid chromatography，HPLC)管柱的層析法，藉由化合物的分割而獲得。個別的鏡像異構物以及鏡像異構物的外消旋和非外銷旋混合物皆在本發明的範疇內，所有這些都意圖被包括進本說明書中所描述的結構內，除非另有明確說明。 定義
當於本揭露中使用時，以下字詞和短語通常旨在具有如以下所闡述的涵義，除了其中其所用之上下文中另有說明的範圍以外。
「異構物」是具有相同分子式的不同化合物。 異構物包括立體異構物、鏡像異構物和非鏡像異構物。
「立體異構物」是差異僅在於原子於空間內的排列方式的異構物。
「鏡像異構物」是一對立體異構物，其為彼此的不重疊鏡像(non-superimposable mirror image)。一對鏡像異構物的1:1混合物是「外消旋」混合物。用語「（±）」是用於在適當情況下指示外消旋混合物。
絕對立體化學(stereochemistry)根據序列法則(Cahn Ingold Prelog R S system)來指定。當化合物是純的鏡像異構物，在每個手性碳的立體化學可藉由R或S來指定。其絕對組態是未知的被解析化合物是根據在鈉D線的波長時他們選轉偏光的平面的方向(右旋或左旋(laevorotary)來劃定(+)或(-)。
用語「治療有效量」或「藥學上有效量」是指稱當給予於需要這樣治療的受試者(例如，哺乳動物，像是人類)時，足以有效治療的量，如下所定義。治療有效量或藥學上有效量將根據受試者和所治療的疾病狀況、受試者的體重和年齡、疾病狀況的嚴重度、給藥的方式等，而變化，這可輕易地由所屬領域具有通常知識者決定。舉例來說，「治療有效量」或「藥學上有效量」的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是足以調節脾酪胺酸激酶表現或活性的量，並從而治療患有適應症的受試者(例如，人類)，或足以改善或緩和適應症的存在症狀。舉例說明，治療或藥學上有效量可為足以響應於脾酪胺酸激酶活性的抑制，降低疾病或病症的症狀的量。
用語「多晶型」是指一種結晶化合物的不同的晶體結構。不同的多晶型可來自在晶體堆疊(crystal packing)(堆疊多晶型(packing polymorphism))中的差異，或是在相同分子的不同構形異構物(conformer) (構型多晶型(conformational polymorphism))之間的堆疊差異。可被理解的是，雖然可提供多種特質，用於如本文所述的疾病或病症的治療中的化學式I的化合物的任何多晶型、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，包括藥物動力學性質，一旦被吸收進入受試者內即產生化學式I的化合物，如此一來化學式I的化合物的使用囊括化學式I的化合物的任何多晶型、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的使用。
用語「溶劑合物」是指藉由化學式Ⅰ的化合物和溶劑的組合所形成的複合物。可以理解的是，雖然可能提供多種性質，用在如本文所述的疾病或病症的治療中的化學式I的化合物的任何溶劑，包括藥物動力學性質，一旦被吸收進入受試者內即產生化學式I的化合物，如此一來化學式I的化合物的使用囊括I化學式I的化合物的任何溶劑合物的使用。
用語「水合物」是指藉由化學式I的化合物和水的組合所形成的複合物。可以理解的是，雖然可提供多種性質，用在如本文所述的疾病或病症的治療中的化學式I的化合物的任何水合物，包括藥物動力學性質，一旦被吸收到受試者內即產生化學式I的化合物，如此一來化學式I的化合物的使用囊括化學式I的化合物的任何水合物的使用。
用語「前體藥物」指的是衍生自化學式I的化合物或是易於轉化成化學式I的化合物I的化合物，其包括化學基團，該化學基團在體內可被轉化及/或可從分子的其餘部分被分裂出以提供一種化學式I的化合物或該藥物的活性部分、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體或其生物活性代謝物。可被理解的是，雖然可能提供多種性質，用在如本文所述的疾病或病症的治療中，的化學式I的化合物的任何前體藥物，包括藥物動力學性質，一旦被受試者吸收即產生化學式I的化合物，如此一來化學式I的化合物的使用囊括化學式I的化合物的前體藥物的使用。
本文還提供的是本文詳述的化合物的同位素標記形式。除了以具有選定的原子質量或質量數的原子替代的一個或更多原子之外，同位素標記的化合物具有由本文所給出的化學式所描繪的結構。可被併入到本發明的化合物中的同位素的範例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如，但不限於，2 H (氘，D)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N，18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl以及125 I。提供本揭露的多種同位素標記的化合物，例如那些放射性同位素諸如3 H、13 C和14 C被併入其中的同位素標記化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術、例如正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(single-photon emission computed tomography，SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析(substrate tissue distribution assays)或用於受試者(例如 人類)的放射性治療。還提供為本文所述的同位素標記的化合物是任何藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的酯類、其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鏡像異構物、鏡像異購物的混合物、互變異購物、多晶型、以及藥學上可接受的前體藥物。
本揭露也包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、其中附接到碳原子的1個到n個氫被氘所替代，其中n是分子中氫的數量。這樣的化合物可展現出對新陳代謝增加的抗性，並且如此是有用於增加給予哺乳動物時，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的半衰期。參見，例如，Foster，「藥物代謝的氘同位素效應研究」(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)，《藥理科學趨勢期刊》(Trends Pharmacol. Sci.)，5(12)：524-527(1984年)。這樣的化合物藉由所屬領域中所公知的方式來合成，例如，藉由採用在其中一個或多個氫已被氘替代的起始材料。
本揭露的氘標記或取代的治療化合物可具有改善的DMPK(藥物代謝和藥物動力學)的性質，其與分佈、新陳代謝和排泄(ADME)相關。以較重的同位素，像是氘來取代，可提供由於較大的代謝穩定性所導致的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期、減少的劑量需求及/或在治療指數的增進。18 F標記的化合物可為有用於PET或SPECT研究。本揭露的同位素標記的化合物和其前體藥物，一般可藉由進行在反應流程圖中或在以下描述的範例和製備中所揭露的程序，藉由用易於取得的同位素標記試劑取代非同位素標記的試劑來製備。被理解的是，在此內文中，氘被視為在化學式I的化合物中的取代基。
這樣的較重的同位素，特別是氘，的濃度，可藉由同位素的富集因子(enrichment factor)來定義。在本揭露的化合物中，沒有被特別指定做為特定同位素的任何原子是旨在表示該原子的任何穩定的同位素。除非另有說明，當一個位置被特別地指定為「H」或「氫」，該位置應被理解為具有以其天然豐度的同位素組成的氫。因此，在本揭露的化合物中被具體指定做為氘(D)的任何原子是旨在表示氘。
用語「抑制作用」表示降低，諸如，在生物活性或過程的基線活性中顯著降低。「脾酪胺酸激酶活性的抑制作用」是指相對於缺乏這樣的化合物或藥學上可接受的鹽或其共晶體的脾酪胺酸激酶的活性而言，作為對化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其共晶體的存在，直接或間接反應的脾酪胺酸激酶活性的降低。活性的降低可是由於該化合物與脾酪胺酸激酶的直接交互作用、或由於本文所描述的化合物與一個或更多其他反過來影響脾酪胺酸激酶活性的因子的交互作用。舉例來說，化合物的存在可藉由直接結合至脾酪胺酸激酶、藉由(直接地或間接地)造成另一個因子以降低脾酪胺酸激酶活性、或藉由(直接地或間接地)降低脾酪胺酸激酶存在於細胞或有機體中的數量來降低脾酪胺酸激酶活性。在一些實施例中，脾酪胺酸激酶活性的抑制可以與治療之前相同的受試者相比、或者與未接受治療的其他受試者相比。
脾酪胺酸激酶活性的抑制作用也指在針對脾酪胺酸激酶活性的標準生物化學測定中，脾酪胺酸激酶活性可觀察到的抑制作用，諸如以下在實例12中所描述的ATP水解測定(ATP hydrolysis assay)。
在一些實施例中，本文所描述的化合物，例如，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，抑制脾酪胺酸激酶活性，其化合物的IC50 值小於或等於1微莫耳，像是0.1 nM至1 μM或1 nM至1 μM。在一些實施例，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或是等於小於(equal to less than) 500奈莫耳的IC50 值，諸如0.1 nM至500 nM或1 nM至500 nM。在一些實施例，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於小於200奈莫耳的IC50 值，諸如0.1 nM至200 nM的或1 nM至200 nM。在一些實施例裡，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於小於100奈莫耳的IC50 值，諸如0.1 nM至100 nM或1 nM至100 nM。在一些實施例裡，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於50奈莫耳的IC50 值，諸如0.1 nM至50 nM或1 nM至50 nM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於20奈莫耳的IC50 值，諸如0.1 nM至20 nM的或1 nM至20 nM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於10奈莫耳的IC50 值，如0.1 nM至10 nM或1 nM至10 nM。在一些實施例中，IC50 值是以如描述在實例12中的測定法來測量。
「B細胞活性的抑制作用」是指相對於在這樣的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體不存在的情況下B細胞的活性，B細胞活性的降低作為對化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的存在下直接或間接的反應。活性的降低可因為化合物與脾酪胺酸激酶或與一個或多個轉而影響B細胞活性其它因素的直接交互作用。
B細胞活性的抑制作用也指稱在標準測定法中CD86表現的可觀察抑制作用。在一些實施例中，本文描述的化合物具有小於或等於10微莫耳的IC50 值，諸如1 nM至10µM或10 nM至10 µM。在一些實施例中，該化合物具有小於或小於等於1微莫耳的IC50 值，諸如1 nM至1 μM的或10 nM至1 μM。在一些實施例中，該化合物具有小於或等於500奈莫耳的IC50 值，像是1 nM至500 nM或10 nM至500 nM。
「B細胞活性」也包括一種或多種不同的B細胞膜受體或B細胞膜連(membrane-bound)免疫球蛋白，例如，IgM、IgG和IgD的活化、再分配、重組、或加帽(capping)。大多數B細胞也具有用於在抗原-抗體複合物或聚集的IgG的任一形式中IgG的Fc部分的膜受體。B細胞也攜帶用於補體的活化部件的膜受體，例如，C3b、C3d、C4和Clq。 這些各種的膜受體和膜連免疫球蛋白具有膜的移動性，並可經歷可起始訊息傳導(signal transduction)的再分配和加帽。
B細胞活性也包括抗體或免疫球蛋白的合成或生產。免疫球蛋白是由B細胞系列所合成的並且具有共同的結構特徵和結構單元。五個免疫球蛋白類別，即，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，是以其在包括多肽鏈的胺基酸序列和長度之重鏈的結構差異的基礎上來識別。針對給定抗原的抗體可以在免疫球蛋白的全部或幾個類別上被偵測，或可限制於針對免疫球蛋白的單一類別或子類別。自體抗體或自體免疫抗體可同樣屬於免疫球蛋白的一個或幾個類別。舉例說明，類風濕性因子(rheumatoid factor)(對IgG的抗體)最常被公認為IgM免疫球蛋白，但也可包括IgG或IgA。
此外，B細胞活性也旨在包含導致B細胞從前體B淋巴球殖株擴增(增殖)並且分化成抗體合成漿細胞，發生與抗原結合共軛以及與來自其他細胞的細胞介素訊號共軛的一系列事件。
「B細胞增殖的抑制作用」是指對異常的B細胞，像是癌性B細胞，例如淋巴瘤B細胞，的增殖的抑制作用以及/或對正常的、未患病的B細胞的抑制作用。用語「B細胞增殖的抑制作用」是指B細胞的數量的任何顯著減少，不論是在體外或體內。從而體外B細胞增殖的抑制作用係當和不與所述化合物接觸的匹配樣本相比時，在與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體接觸的體外樣本中，B細胞數量上的任何顯著的減少。
B細胞增殖的抑制作用也指稱在針對B細胞增殖的標準胸苷併入測定法中，例如，那些所屬領域公知的測定法中， B細胞增殖的可觀察抑制作用。在一些實施例中，本文所述的化合物，例如化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有小於或等於10微莫耳的IC50 值，諸如1 nM至10 µM或10 nM至10 µM。在一些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或小於等於1微莫耳的IC50 值，諸如1 nM至1 μM或10 nM至1 μM。在一些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於500奈莫耳IC50 值，像是1 nM至500 nM或10 nM至500 nM。在一些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於200奈莫耳的IC50 值，例如1 nM至200 nM或10 nM至200 nM。在一些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於100奈莫耳的IC50 值，例如1 nM至100 nM或10 nM至100 nM。
「嗜鹼性球活化的減量」指的是如本文所述的化合物減低嗜鹼性球的活化的能力。嗜鹼性球活化是涉及，舉例來說，在如本文所述的炎性疾病和自體免疫疾病，並且在如本文所述的理想的化合物中，例如，化學式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體期望嗜鹼性球的活化作用的減低。嗜鹼性球的活化作用可藉由嗜鹼性球的CD63表現的測量來評估，諸如藉由CD63人類全血嗜鹼性球細胞測定(25％血)，例如，像是在下文範例9中所描述的測定來評估。
在一些實施例中，本文描述的化合物，例如化學式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有在合適的CD63測定法中小於或等於10微莫耳的EC50 值，諸如1 nM至10 µM或10 nM至10 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有小於或小於等於1微莫耳的EC50 值，如1 nM至1 μM或10 nM至1 μM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於500奈莫耳的EC50 值，諸如1 nM至500 nM或10 nM至500 nM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於200奈莫耳的EC50 值，諸如1 nM至200 nM或10 nM至200 nM的。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於150奈莫耳的EC50 值，諸如1 nM至150 nM或10 nM至150 nM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於100奈莫耳的IC50 值，如1 nM至100 nM或10 nM至100 nM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有小於或等於75奈莫耳的EC50 值，諸如1 nM至75 nM或10 nM至75 nM。在一些實施例中，EC50 值是以如描述在實例9的測定法來測定。
「動力學溶解度」是指稱化合物於適合的緩衝液中的溶解性的評估，諸如在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液，在給定的溫度下，例如37℃。在此情況中，動力學溶解度是在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中藉由，諸如在實例10中所述的測定法，來測量。
在一些實施例中，本文所述的化合物，例如化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於10 µM的動力學溶解度，諸如10 µM至500 µM或10 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於20 µM的動力學溶解度，諸如20 µM至500 µM或20 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於30 µM的動力學溶解度，諸如30 µM至500 µM或30 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於40 µM的動力學溶解度，諸如40 µM至500 µM或40 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於50 µM的動力學溶解度，像是50 µM至500 µM或50 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於60 µM的動力學溶解度，像是60 µM至500 µM或60 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於70 µM的動力學溶解度，像是70 µM至500 µM或70 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於80 µM的動力學溶解度，像是80 µM至500 µM或80 µM至250 µM。在一些實施例中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體具有在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中大於或等於90 µM的動力學溶解度，像是90 µM至500 µM或90 µM至250 µM。在一些實施例中，動力學溶解度是以如實例10中所描述的測定法來測量。
「人類肝細胞穩定性」是化合物對人類肝細胞新陳代謝的穩定性的測量，並且以L/hr/kg被評估為化合物的預測肝血漿清除率。預測的肝細胞清除率可例如藉由實例11中所描述的測定法來測量。
在一些實施例中，本文所述的化合物，例如，化學式I的化合物，具有小於或等於0.50 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.50 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.50 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.40 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.40 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.40 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.30 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.30 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.30 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.20 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.20 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.20 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.10 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.10 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.10 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.09 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.09 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.09 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.08 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，像是0.005 L/hr/kg至0.08 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.08 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.07 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.07 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.07 L/hr/kg。在一些實施例中，化合物具有小於或等於0.06 L/hr/kg的預測肝血漿清除率，諸如0.005 L/hr/kg至0.06 L/hr/kg 或 0.01 L/hr/kg至0.06 L/hr/kg。在一些實施例中，預測肝血將清除率是藉由在實例11中所描述的測定法來測量。
「過敏」或「過敏性疾病」是指稱對物質(過敏原)後天過敏反應。過敏性疾病包括濕疹(eczema)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)或鼻炎(coryza)、花粉熱，支氣管性氣喘(bronchial asthma)、蕁麻疹(urticarial/hives)和食物過敏，以及其他異位性病症。
「氣喘」是指呼吸系統的一種病症，其特徵在於因發炎，氣道的縮窄並且增加氣道對吸入劑的反應度。氣喘是常見，但不排除與異位性或過敏性的症狀相關聯。
所謂「顯著」是指在標準母數檢定(standard parametric test)中為統計上顯著的，諸如Student的T檢定，其為p ＜0.05，的可偵測變化。
「響應於脾酪胺酸激酶活性的抑制作用的疾病」是其中抑制脾酪胺酸激酶激酶提供治療益處的疾病，治療益處諸如症狀的改善、降低疾病進展、延遲疾病發病、或特定細胞類型(單核球、B細胞、和肥胖細胞)的異常活性的抑制作用
「受試者」是指動物，例如哺乳動物，其已經或將成為治療、觀察或實驗的對象。本文所描述的方法可在人類的治療和獸醫的應用兩者中是有用的。在一些實施例中，受試者是哺乳動物；在一些實施例中，受試者是人類；並且在一些實施例中，受試者是選自貓和狗。「有其需要的受試者」或「有其需要的人類」是指受試者，例如人類，其可具有或被懷疑具有將從某些治療受益的疾病或病症；舉例來說受益於用如本文所述的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的治療。這包括可被判定為處於這種疾病或病症的風險中或易患這種疾病或病症的受試者，如此一來治療將防止該疾病或病症繼續發展。
「治療(treatment)」或「治療(treating)」是用於獲得有益或期望的結果，包括臨床結果的途徑。有益的或期望的臨床結果可以包括下列的一個或多個： (1)抑制疾病或病症(例如，減少疾病或病症導致的一種或多種症狀，及/或減輕疾病或病症的程度)； (2)減緩或阻止與疾病或病症相關的一種或多種臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病症、預防或延緩疾病或病症的惡化或進展、及/或預防或延緩疾病或病症的擴散(例如，轉移)；及/或 (3)緩解疾病，亦即，造成臨床症狀的消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病症的部分或全部緩解、增強另一種藥物的效果、延緩疾病的進展、增加生命品質、及/或延長存活)。
「延遲(delaying)」疾病或病症的發展是指延緩(defer)、阻礙(hinder)、遲緩(slow)、減緩(retard)、穩定、及/或推遲(postpone)疾病或病症的發展。此延遲可為不同的時間長度，這取決於疾病或病症的歷史，及/或被治療的受試者。「延遲」疾病或病症的發展的方法是當相比於不使用該方法時，在給定的時段(time frame)內減少了疾病或病症發展的概率、及/或在給定的時段內減少了疾病或病症程度的方法。這樣的比較通常是基於臨床研究，其使用統計顯著的數量的受試者。疾病或病症發展可使用標準方法來偵測，諸如常規體檢、乳房攝影(mammography)、成像，或活體組織切片。發展也可指可為最初檢測不到疾病或病症進展，且包括發生(occurrence)、復發(recurrence)、和發病(onset)。
在許多情況下，本揭露的化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似的基團的存在來形成酸及/或鹼鹽。
「藥學上可接受的鹽」包括，舉例來說，具有無機酸的鹽和具有有機酸的鹽。鹽的實例可包括鹽酸鹽(hydrochloride)、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽(hydrobromide)、硫酸鹽、亞磺酸鹽(sulfinate)、硝酸鹽(nitrate)、蘋果酸鹽(malate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、酒石酸鹽(tartrate)、琥珀酸鹽(succinate)、檸檬酸鹽(citrate)、醋酸鹽(acetate)、乳酸鹽(lactate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate (mesylate))、苯磺酸鹽(benzenesuflonate (besylate))、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯(tosylate))、2-羥基乙基磺酸鹽(2-hydroxyethylsulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、柳酸鹽(salicylate)、硬脂酸鹽(stearate)、和鏈烷酸鹽(alkanoate)(諸如醋酸鹽、HOOC-(CH2 )n -COOH，其中n是0-4)。此外，如果本文所述的化合物是做為酸加成鹽而被獲得，游離鹼可藉由鹼化酸鹽的溶液來獲得。相反地，如果產物是游離鹼，加成鹽，特別是藥學上可接受的加成鹽，可藉由在適當的有機溶劑中溶解游離鹼並以酸處理該溶液，依據用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，而產生。所屬領域具有通常知識者將認識可被用於製備非毒性的藥學上可接受的加成鹽的各種合成方法。
化學式I的化合物也可為藥學上可接受的共晶體或共晶體鹽。如用於本文中，「共晶體」或「共晶體鹽」表示在室溫下兩個或更多獨特固體組成的結晶體材料，每一個固體都具有獨特的物理特性，諸如結構、熔點、和熔化熱、吸濕性、溶解度、以及穩定性。共晶體或共晶體鹽可根據本身已知的共結晶的方法來製造。用語共晶體(或共結晶體)或共晶體鹽也指稱多成分系統，在其中存在有一個主API(活性藥物成分)分子或多個主分子，諸如化學式I的化合物，以及賓(或共成形)分子或多個賓分子。在特定實施例中所述的化學式I的化合物與一共成形分子的藥學上可接受的共晶體是於選自丙二酸(malonic acid)共晶體、琥珀酸(succinic acid)共晶體、癸酸(decanoic acid)共晶體、柳酸(salicylic acid)共晶體、香草酸(vanillic acid)共晶體、麥芽醇(maltol)共晶體、或者羥乙酸(glycolic acid)共晶體。相比於母型(parent form)(即，游離分子(free molecule)、兩性離子(zwitter ion)等)或母化合物(parent compound)的鹽，共晶體可具有改善的性能。改善的性能可包括增加的溶解度、增加的溶解(作用)、增加生體可用率、增加劑量反應、降低吸濕性、通常為非晶化合物的結晶體形式、難以成鹽(difficult to salt)或不可成鹽(unsaltable)的化合物的結晶體形式、降低形式多樣性、更理想的形態學等。
用語「晶體形式」以及本文的相關用語指給定的物質的各種結晶體的修飾，其包括但不限於，多晶型、溶劑合物、水合物、共晶體、以及其他分子複合物、還有鹽、鹽的溶劑合物、鹽的水合物、鹽的其他分子複合物、以及其多晶型。物質的晶體形式可藉由如所屬領域公知的數種方法來獲得。這樣的方法包括，但不限於、熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、在密閉空間內再結晶，諸如，例如：在奈米孔(nanopore)或毛細管再結晶、在表面或模板上的再結晶，諸如，例如：在聚合物上、添加劑的存在下的再結晶，諸如，例如：共晶體反分子(co-crystal counter-molecule)、去溶劑化、脫水作用、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華作用、研磨和微量溶劑研磨。
如用於本文中，「藥學上可接受的賦形劑」是藥學上可接受的載具，其包括，但不限於：任何和所有載體、溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。用於藥學上活性物質的此類介質和試劑的使用是所屬領域所公知的。除了與活性成分不相容的任何常規介質或試劑以外，預期其在治療組成物中使用。附加的活性成分也可被摻入組成物中。
用語「載體」是指一種賦形劑或載具，其包括但不限於：與化合物一起給藥的稀釋劑、崩解劑、沉澱抑制劑、界面活性劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑、以及其類似物。載體大致地被描述在本文中以及也被描述在E.W. Martin所著的《雷明頓的製藥科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。載體的實例包括，但不限於：單硬脂酸鋁(aluminum monostearat)、硬脂酸鋁(aluminum stearate)、羧甲纖維素(carboxymethylcellulose)、羧甲纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、甘油異硬脂酸酯(glyceryl isostearate)、甘油單硬脂酸酯(glyceryl monostearate)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥硬脂酸羥二十八酯(hydroxyoctacosanyl hydroxystearate)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、乳糖、乳糖單水化合物(lactose monohydrate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、甘露醇(mannitol)、微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮(povidone)、二氧化矽(silicon dioxide)、膠體二氧化矽、聚矽氧(silicone)、聚矽氧黏合劑(silicone adhesive)4102、矽氧乳化(silicone emulsion)。然而，應該理解的是，選擇用於藥物組成物的載體，以及這些載體在組合物中的量，可根據製劑的方法(例如，乾式造粒製劑、固體分散製劑)來變化。
用語「稀釋劑(diluent)」，一般指的是使用於在遞送之前稀釋有興趣的化合物的物質。稀釋劑還可作用於穩定化合物。稀釋劑的實例可包括澱粉、醣類(saccharide)、雙醣(disaccharide)、蔗糖、乳糖、多醣(polysaccharide)、纖維素、纖維素醚(cellulose ether)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)、糖醇(sugar alcohol)、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)、碳酸鈣(calcium carbonate)或碳酸鈉(sodium carbonate)、乳糖、乳糖單水化合物、磷酸二鈣(dicalcium phosphate)、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate dehydrate)、甘露醇、微晶型纖維素和磷酸三鈣(tribasic calcium phosphate)。
用語「崩解劑」通常是指經由加入到固體製劑，而在施用之後促進其破裂或崩解，並且允許活性成分的釋放盡可能有效，以允許其快速溶解的物質。崩解劑的實例可包括玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮、微晶型纖維素、修飾玉米澱粉(modified corn starch)、羧甲澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)、聚維酮、預糊化澱粉(pregelatinized starch)以及藻酸(alginic acid)。
用語「沉澱抑製劑」通常指的是防止或抑制活性劑在過飽和溶液中沉澱的物質。沉澱抑製劑的一個實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
用語「界面活性劑」通常是指降低液體與的固體之間的表面張力的物質，其可改善活性劑的潤濕或可改善活性劑的溶解度。界面活性劑的實例包括泊洛沙姆和月桂硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)。
用語「助流劑」通常是指在錠劑和膠囊製劑中使用以改善在錠劑壓縮過程中的流動性能，並產生抗結塊效果的物質。助流劑的實例可包括膠體二氧化矽、滑石、煙矽氧(fumed silica)、澱粉、澱粉衍生物、和膨土(bentonite)。
用語「黏合劑」通常是指可被使用於將載體的活性和惰性成分黏合在一起，共同保持內聚性和離散的部分的任何藥學上可接受的膜。黏合劑的實例可包括羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮(copovidone)、和乙基纖維素。
用語「潤滑劑」通常是指被添加到粉末摻合物以防止壓縮的粉末質量在製錠或封裝的過程中沾黏到設備的物質。潤滑劑可幫助錠劑形成模具的排出，並且可以提高粉末的流動。潤滑劑的實例可包括硬脂酸鎂、硬脂酸、矽氧(silica)、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇(polyethylene glycol)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、或滑石；和增溶劑(solubilizer)諸如包括月桂酸、油酸、以及C8 /C10 脂肪酸。 化合物
化合物提供於此和通篇的其他地方，諸如在發明內容中和在實施方式中。
本文所提供的化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0來命名，並且所屬領域具有通常知識者理解化合物的結構可使用其他普遍認可的命名系統和符號包括CAS和IUPAC來命名或鑑定。
在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R2 是H。在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R2 是2-羥基乙氧基。
在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R3 是H。在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R3 是甲基。
在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R4 是H或甲基。在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R4 是H。在化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的一些實施例中，R4 是甲基。
本文的個別的實施例中，每一個提供化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，在其中R1 是選自由、、以及所組成的群組，包括實施例A-1至實施例A-27，其中每一個實施例的R2 、R3 、以及R4 是如在表A中所定義。
表A
本文中的個別的實施例中，每一個提供的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1 是，包括實施例B-1至B-27，其中每一個實施例的R2 、R3 、和R4 是如表B中所定義。
表B
本文中個別的實施例中，每一個所提供的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1 是，包括實施例C-1至C-27，在其中每一個實施例的R2 、R3 、和R4 是如表C中所定義。
表C
本文個別的實施例中，每一個提供化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1 是，包括實施例D-1至實施例D-27，其中每一個實施例的R2 、R3 、和R4 是如在表D中所定義。
表D
指稱化學式I的化合物在一個態樣中的本文的實施例也指代化學式I的化合物的藥學上可接受的鹽，即便沒有如此地明確地陳述。
本文還提供的是化學式II的化合物：化學式II 或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中： R10 是選自由、、以及所組成的群組，其中*表示R1 所附加至的化學式I的示明苯基環的碳原子； R20 是H或2-羥基乙氧基； R30 是H或甲基；以及 R40 是H、鹵素(即：F、Cl、Br或I)、甲基、或經鹵素取代的甲基(即：其中1至3個氫原子被1至3個鹵素原子取代的甲基，其中鹵素原子可為相同或相異的，例如：氟甲基(fluoromethyl)、氯甲基(chloromethyl)、二氟甲基(difluoromethyl)、二氯甲基(dichloromethyl)、氯氟甲基(chlorofluoromethyl)、三氟甲基(trifluoromethyl)、以及其類似物)。
本發明的代表性化合物列於下表A中。在表A中的化合物是使用ChemBioDraw Ultra 12.0來命名，並且應當理解的是，其他的名稱被使用於識別相同結構的化合物。其它化合物或自由基可以一般名稱、或系統名稱或非系統名稱來命名。該化合物也可使用其它在化學領域中被普遍認可的命名法系統和符號來命名，其包括，舉例來說，化學摘要服務社(Chemical Abstract Service，CAS)和國際純化學暨應用化學聯會會(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)。任何在化合物的命名中的歧義可藉由遵從所提供之結構來解決。 表A，代表性化合物
本文所描述的化合物，例如化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽，提供作為脾酪胺酸激酶抑制劑的獨特優點。本文所描述的化合物是脾酪胺酸激酶激酶活性的抑製劑，於測量時，舉例來說，如在生物化學測定法中酪胺酸激酶激酶活性的抑制作用，或藉由CD63表現來測定的如嗜鹼性球活化的減少，如實施例中所描述的。本文所描述的化合物也具有作為藥學上的使用時的理想的性質，其包括在37℃下在pH 7.4的磷酸鹽緩衝液中的動力學溶解度以及低程度的肝細胞清除率。這些特徵導致用於疾病的治療之脾酪胺酸激酶抑制劑有著藥代動力學特徵，其提供了療效區間(therapeutic window)，以使得這些化合物比起目前已知的化合物而言，可在較小劑量中是有效地。因此，這些化合物提供了有效劑量與最小的脫靶(off target)活性，其可減少不想要的副作用、降低藥物-藥物交互作用的機會、並增加受試者對給定治療計畫的順從性。
在一些實施例中，本文所描述的化合物，例如化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是在藉由CD63表現所測量的脾酪胺酸激酶激酶活性抑制作用或嗜鹼性球活化的降低的一種或多種中有效的，舉例來說，當透過針對脾酪胺酸激酶激酶活性的合適測定法展現時，諸如透過實例12所描述的測定法展現時，該化合物抑制脾酪胺酸激酶激酶活性有小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、小於或等於50奈莫耳、小於或等於20奈莫耳、或小於或等於10奈莫耳的IC50 值；及/或當透過針對在嗜鹼性球中CD63表現的測量的合適測定法展現時，諸如透過實例9中所描述的測定法展現時，減少CD63的表現活性有小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於150奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、或小於或等於75奈莫耳的EC50 值。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是在脾酪胺酸激酶激酶活性抑制作用與CD63表現的降低兩者中是有效的，舉例來說，當透過針對脾酪胺酸激酶激酶活性的合適測定法展現時，諸如透過實例12所描述的測定法展現時，該化合物具有脾酪胺酸激酶激酶活性有著小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、小於或等於50奈莫耳、小於或等於20奈莫耳、或小於或等於10奈莫耳的IC50 值；以及當透過針對在嗜鹼性球中CD63表現的測量的合適測定法展現時，諸如透過實例9中所描述的測定法展現時，在CD63的表現的減少有著小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於150奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、或小於或等於75奈莫耳的EC50 值。
在一些實施例中，除了具有脾酪胺酸激酶激酶抑制作用或是當藉由CD63表現測量時，嗜鹼性球活化的減少的一個或多個的特質之外，還包括具有脾酪胺酸激酶激酶抑制作用和當藉由CD63表現測量時，嗜鹼性球活化的減少兩者的特質，該化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有用於作為藥物的理想性質，其包括動力學溶解度和低程度之肝細胞清除率的一種或多種。在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有動力學溶解度和低程度之肝細胞清除率的一種或多種的理想性質，其包括當藉由動力學溶解度的合適測量展現時，諸如藉由實例10中所描述的測定法展現時，在37℃於pH7.4的磷酸鹽緩衝液中的大於或等於10 µM、大於或等於20 µM、大於或等於30 µM、大於或等於40 µM、大於或等於50 µM、大於或等於60 µM、大於或等於70 µM、大於或等於80 µM、或大於或等於90 µM的動力學溶解度；及/或當藉由預測肝細胞清除率的合適測量展現時，諸如藉由在實例11中所描述的測定法展現時，小於或等於0.50 L/hr/kg、小於或等於0.40 L/hr/kg、小於或等於0.30 L/hr/kg、小於或等於0.20 L/hr/kg、小於或等於0.10 L/hr/kg、小於或等於0.09 L/hr/kg、小於或等於0.08 L/hr/kg、小於或等於0.07 L/hr/kg或小於或等於0.06 L/hr/kg的預測肝細胞清除率。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，具有期望性質的動力學溶解度以及低程度的肝細胞清除率，其中包括當藉由動力學溶解度的合適測量展現時，諸如藉由實例10中所描述的測定法展現時，在37℃於pH7.4的磷酸鹽緩衝液中的大於或等於10 µM、大於或等於20 µM、大於或等於30 µM、大於或等於40 µM、大於或等於50 µM、大於或等於60 µM、大於或等於70 µM、大於或等於80 µM、或大於或等於90 µM的動力學溶解度；以及當藉由預測肝細胞清除率的合適測量展現時，諸如藉由在實例11中所描述的測定法展現時，小於或等於0.50 L/hr/kg、小於或等於0.40 L/hr/kg、小於或等於0.30 L/hr/kg、小於或等於0.20 L/hr/kg、小於或等於0.10 L/hr/kg、小於或等於0.09 L/hr/kg、小於或等於0.08 L/hr/kg、小於或等於0.07 L/hr/kg、或小於或等於0.06 L/hr/kg的預測肝細胞清除率。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，在脾酪胺酸激酶激酶活性抑制作用與CD63表現的降低兩者中是有效的，並且具有期望性質的動力學溶解度以及低程度的肝細胞清除率，舉例來說，當透過針對脾酪胺酸激酶激酶活性的合適測定法所展現時，諸如透過在實例12中所描述的測定法所展現時，該化合物具有脾酪胺酸激酶激酶活性有著小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、小於或等於50奈莫耳、小於或等於20奈莫耳、或小於或等於10奈莫耳的IC50 值；以及當透過針對在嗜鹼性球中CD63表現的測量的合適測定法所展現時，諸如透過實例10中所描述的測定法所展現時，具有降低CD63表現有小於或等於1微莫耳、小於或等於500奈莫耳、小於或等於200奈莫耳、小於或等於150奈莫耳、小於或等於100奈莫耳、或小於或等於75奈莫耳的EC50 值；以及當藉由動力學溶解度的合適測量所展現時，諸如藉由實例10中所描述的測定法所展現時，在37℃於pH7.4的磷酸鹽緩衝液中的大於或等於10 µM、大於或等於20 µM、大於或等於30 µM、大於或等於40 µM、大於或等於50 µM、大於或等於60 µM、大於或等於70 µM、大於或等於80 µM、或大於或等於90 µM的動力學溶解度；以及當藉由預測肝細胞清除率的合適測量所展現時，諸如藉由在實例11中所描述的測定法所展現時，小於或等於0.50 L/hr/kg、小於或等於0.40 L/hr/kg、小於或等於0.30 L/hr/kg、小於或等於0.20 L/hr/kg、小於或等於0.10 L/hr/kg、小於或等於0.09 L/hr/kg、小於或等於0.08 L/hr/kg、小於或等於0.07 L/hr/kg、或小於或等於0.06 L/hr/kg的預測肝細胞清除率。 使用的方法
本發明提供治療受試者，例如，哺乳動物，像是人類，其具有響應於脾酪胺酸激酶活性的抑制作用的疾病的方法，其包括施用至具有或懷疑具有，像是一種疾病的該受試者，有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。在一個態樣中，受試者，例如人類，被給予包含有化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、以及藥學上可接受的載具的藥學組成物。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體可被施用於正處於疾病或病症的風險或具有疾病或病症的家族史的受試者(例如，人類)。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，也可抑制其它激酶，以使得像是與這些激酶相關的疾病、疾病的症狀、以及病況也被治療。
治療的方法也包括藉由給予有效濃度的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，通過抑制在患有響應於脾酪胺酸激酶活性的抑制作用的疾病的受試者體內ATP結合的活性或抑制被脾酪胺酸激酶或被一些其他機制的水解，抑制脾酪胺酸激酶活性及/或抑制B細胞活性。有效濃度的實例將是足以在體外抑制脾酪胺酸激酶活性的濃度。有效濃度可，舉例來說，藉由在對人類給藥隨後測定該化合物的血藥濃度，或理論上，藉由計算生體可用率來實驗性地探明。
在一些實施例中，響應於脾酪胺酸激酶活性及/或B細胞活性的抑制作用的病症是癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應。
本發明也提供的是在有其需要的受試者內抑制B細胞活性的方法，其包括給予化有效量的學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
本發明也提供的是在有其需要的受試者內抑制B細胞增殖的方法，其包括給予有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
本發明也提供的是治療具有癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應的受試者的方法，其係有效量的藉由給予化學式I的化合物、或祇要學上有效的鹽或其共晶體。
在一些實施例中，可使用化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體來治療疾病或病症，包括，但不限於：淋巴瘤(例如：小淋巴球淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、非霍金奇氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)、和緩性非霍金奇氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin’s lymphoma，iNHL)、頑性和緩性非霍金奇氏淋巴瘤(refractory iNHL)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴球)( Splenic marginal zone B‑cell lymphoma (+/‑ villous lymphocytes))、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核細胞B細胞)(Nodal marginal zone lymphoma (+/‑ monocytoid B‑cells))、黏膜相關淋巴組織(mucosa‑associated lymphoid tissue，MALT))類型的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤(例如：皮膚的T細胞淋巴瘤、結外T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides))、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、縱膈的大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發積液淋巴瘤、小無裂核細胞淋巴瘤、或伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma))、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、以及白血病(例如：急性淋巴球白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)、T細胞急性免疫母細胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)、B細胞前淋巴球白血病、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性淋巴球白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、幼年型骨髓單核球性白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)、微量殘存疾病(minimal residual disease，MRD)、多毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、骨髓纖維化(myelofibrosis)(例如：原發性或繼發性骨髓纖維化(primary or secondary myelofibrosis))、或慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)、骨髓增生病(myeloproliferative disease，MPD)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia，WM))、真性紅血球過多症(polycythemia vera)、原發性血小板過多症(essential thrombocythemia)、胰腺癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、中樞神經系統癌(CNS cancer)、腦瘤(例如：膠質瘤、退行性變化寡樹突膠質細胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性膠質母細胞瘤(adult glioblastoma multiforme)、以及成人退行性星狀細胞瘤(adult anaplastic astrocytoma))、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastomas)、神經母細胞瘤(neuroblastomas)、腹腔積液(peritoneal effusions)、惡性腹腔積液(malignant pleural effusions)、間皮瘤(mesotheliomas)、威爾姆斯瘤(Wilms tumor)、滋養層細胞腫瘤(trophoblastic neoplasms)、血管周邊細胞瘤(hemangiopericytomas)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcomas)、黏液癌(myxoid carcinoma)、圓細胞癌(round cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinomas)、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、腎上腺皮質癌、以及過度分泌促腎上腺皮質素瘤(ACTH‑producing tumors)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、重症肌無力症(myestenia gravis)、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、腎絲球腎炎(glomerulonephritis)、出血(hemorrhage)、肺出血(pulmonary hemorrhage)、動脈粥狀硬化(atherosclerosis)、類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、單關節炎(monoarticular arthritis)、骨關節炎(osteoarthritis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)、脊椎炎(spondylitis)、貝賽特氏疾病(Behçet disease)、自體免疫甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis)、雷諾氏症候群(Reynaud’s syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、慢性特發性血小板減少性紫癲(chronic idiopathic thrombocytopenic purpura)、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、休格倫氏症(Sjögren’s syndrome)、自體免疫溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、組織移植排斥(tissue graft rejection)、移植器官的超急性排斥、同種異體移植物排斥(allograft rejection)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、涉及白血球血球滲出的疾病、由於白血病惡液質和轉移的疾病狀態、顆粒性白血球輸液相關症候群、細胞介素誘導毒性、硬皮症(scleroderma)、脈管炎(vasculitis)、氣喘、牛皮癬、發炎性腸疾(例如：慢性發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏病、壞死性腸結腸炎(necrotizing enterocolitis))、腸道激躁症(irritable bowel syndrome)、皮肌炎(dermatomyositis)、愛迪生氏病(Addison’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、糖尿病、I型糖尿病(type I diabetes mellitus)、敗血症(sepsis)、敗血性休克、內毒素性休克、葛蘭氏陰性敗血症、葛蘭氏陽性敗血症、以及毒性休克症候群、多重器官損傷繼發敗血症(septicemia)、創傷、血容積過少性休克(hypovolemic shock)、過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)、春季結膜炎(vernal conjunctivitis)、以及甲狀腺相關眼病變(thyroid‑associated ophthalmopathy)、嗜酸性球性肉芽腫(eosinophilic granuloma)、濕疹(eczema)、慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome)、過敏性鼻炎、鼻炎、花粉熱、支氣管性氣喘(bronchial asthma)、矽肺病(silicosis)、肺類肉瘤病(pulmonary sarcoidosis)、肋膜炎(pleurisy)、肺泡炎(alveolitis)、肺氣腫(emphysema)、肺炎(pneumonia)、細菌性肺炎(bacterial pneumonia)、支氣管擴張症(bronchiectasis)、以及肺氧中毒(pulmonary oxygen toxicity)、心肌(myocardium)、腦、或肢體的再灌流損傷、熱損傷、囊腫纖化症(cystic fibrosis)、瘢瘤(keloid)形成或癒傷組織形成、由於感染的發熱和肌痛、以及由於腫瘤創傷的腦或脊隨損傷、涉及白血球血球滲出的疾病、急性過敏症、遲發性過敏反應、蕁麻疹、食物過敏、皮膚曬傷、發炎性骨盆疾病、尿道炎、眼色素層炎、鼻竇炎(sinusitis)、肺炎、腦炎(encephalitis)、腦膜炎(meningitis)、心肌炎(myocarditis)、腎炎(nephritis)、骨髓炎(osteomyelitis)、肌炎(myositis)、肝炎(hepatitis)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)、胃炎(gastritis)、腸炎(enteritis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、牙齦炎(gingivitis)、闌尾炎(appendicitis)、胰臟炎(pancreatitis)、膽囊炎(cholocystitis)、以及多囊腎疾病(polycystic kidney disease)。
在一些實施例中，本發明所提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體來治療具有過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應的受試者的方法。在一些實施例中，該疾病是選自由全身性紅斑狼瘡、重症肌無力症、古巴士德氏症候群、腎絲球腎炎、出血、肺出血、動脈粥狀硬化、類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、單關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、脊椎炎、貝賽特氏疾病、自體免疫甲狀腺炎、雷諾氏症候群、急性瀰漫性腦脊髓炎、慢性特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、自體免疫溶血性貧血、組織移植排斥、移植器官的超急性排斥、同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、涉及白血球血球滲出的疾病、由於白血病惡液質和轉移的疾病狀態、顆粒性白血球輸液相關症候群、細胞介素誘導毒性、硬皮症、脈管炎、氣喘、牛皮癬、慢性發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、壞死性腸結腸炎、腸道激躁症、皮肌炎、愛迪生氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏症、糖尿病、I型糖尿病、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、葛蘭氏陰性敗血症、葛蘭氏陽性敗血症、以及毒性休克症候群、多重器官損傷繼發敗血症、創傷、血容積過少性休克、過敏性結膜炎、春季結膜炎、以及甲狀腺相關眼病變、嗜酸性球性肉芽腫、濕疹、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群、過敏性鼻炎、鼻炎、花粉熱、支氣管性氣喘、矽肺病、肺類肉瘤病、肋膜炎、肺泡炎、肺氣腫、肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張症、以及肺氧中毒、心肌、腦、或肢體的再灌流損傷、熱損傷、囊腫纖化症、瘢瘤形成或癒傷組織形成、由於感染的發熱和肌痛、以及由於腫瘤創傷的腦或脊隨損傷、涉及白血球血球滲出的疾病、急性過敏症、遲發性過敏反應、蕁麻疹、食物過敏、皮膚曬傷、發炎性骨盆疾病、尿道炎、眼色素層炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、酒精性肝炎、胃炎、腸炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、以及多囊腎疾病所組成的群組。
在一些實施例中，本發明所提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體來治療具有選自由全身性紅斑性狼瘡、重症肌無力症、類風溼性關節炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸道激躁症、以及慢性阻塞性肺臟疾病所組成的群組的自體免疫病症的受試者的方法。在一些實施例中，自體免疫病症具有過度的或有害的免疫反應，諸如氣喘、類風溼性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺臟疾病、或全身性紅斑性狼瘡。
在一些實施例中，本發明所提供的是治療具有類風溼性關節炎的受試者的方法，藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
脾酪胺酸激酶是在淋巴瘤B細胞中已知的細胞凋亡的抑制物。不全的細胞凋亡造成人類白血病和淋巴瘤的發病和抗藥性。如此，進一步提供的是在表現脾酪胺酸激酶的細胞內促進或誘導細胞凋亡的方法，其包括將該細胞與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體接觸。
在一些實施例中，本發明提供治療具有選自由癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病所組成的群組的癌症的受試者的方法。在一些實施例中，癌症是實性瘤或血液惡性病。
在一些實施例中，本發明提供治療具有選自由小淋巴球淋巴瘤、非霍金奇氏淋巴瘤、和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、頑性和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核細胞B細胞)、黏膜相關淋巴組織類型的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚的T細胞淋巴瘤、結外T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈的大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發積液淋巴瘤、小無裂核細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球白血病、T細胞急性免疫母細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、B細胞前淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病、幼年型骨髓單核球性白血病、微量殘存疾病、多毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生病、以及華氏巨球蛋白血症所組成的群組的血液惡性病的受試者的方法。
在一些實施例中，提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體來提供治療具有癌症的受試者的方法，其中該癌症是白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，所述癌症選自由急性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病、小淋巴球淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓增生病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、頑性和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、非霍金奇氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、以及瀰漫性大B細胞淋巴瘤所組成的群組。在一個實施例中，所述癌症是T細胞急性免疫母細胞白血病，或B細胞急性免疫母細胞白血病。非霍金奇氏淋巴瘤囊括和緩性B細胞疾病，其包括，舉例來說，濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、以及邊緣區淋巴瘤；還有侵襲性淋巴瘤(aggressive lymphomas)，其包括，舉例來說，伯基特氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤以及被套細胞淋巴瘤。在一個實施例中，該癌症是和緩性非霍金奇氏淋巴瘤。
在一些實施例中，本發明所提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽以及其共晶體來治療具有血液惡性病的受試者的方法。在特定的實施例中，所述血液惡性病是白血病(例如：慢性淋巴球白血病)或淋巴瘤(例如：非霍金奇氏淋巴瘤)。
在一些實施例中，本發明所提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽以及其共晶體來治療具有慢性淋巴球白血病的受試者的方法。
在一些實施例中，本發明所提供的是藉由給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽以及其共晶體來治療具有實性瘤的受試者的方法。在一些實施例中，實性瘤是從選自由胰腺癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、中樞神經系統癌、腦瘤(例如，膠質瘤、退行性變化寡樹突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤、以及成人退行性星狀細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、腹腔積液、惡性腹腔積液、間皮瘤、威爾姆斯瘤、滋養層細胞腫瘤、血管周邊細胞瘤、卡波西氏肉瘤、黏液癌、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、腎上腺皮質癌、以及過度分泌促腎上腺皮質素瘤所組成的群組中的癌症。在一些實施例中，實性瘤是從非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、中樞神經系統癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、以及乳癌。
本發明還提供的是如本文所描述的化合物，例如：化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，於如本文所描述的疾病或病症，例如，癌症(包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應，的治療的用途。
本發明還提供的是如本文所描述的化合物，例如：化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，於治療如本文所描述的疾病或病症，例如，癌症(包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應，的藥物的製備的用途。 受試者
本發明提供的治療的任何方法可被用於治療已被診斷為或被懷疑患有過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應或癌症的受試者。
在本文所提供的任一個方法的一些實施例裡，受試者是處於患有癌症的風險的人類(例如：遺傳上或以其他方式而傾向於易患有癌症的人類)，以及已經或尚未被診斷出癌症的人類。如用於本文中，「處於風險」的受試者是處於患有癌症(例如：血液惡性病)的風險的受試者。所述受試者可具有或可不具有可偵測的疾病，並在本文所描述的治療方法之前可已經展現或可未展現可檢測的疾病。處於風險的受試者可具有一個或多個所謂的風險因素，其為與患有癌症相關的可測量參數，諸如本文所述的。相比於沒有這些危險因素的個體，具有一個或多個這些風險因素的受試者具有較高的患有癌症的可能性。
這些風險因素可以包括，舉例來說，年齡、性別、種族、飲食、既往病史、前體疾病的存在、遺傳(例如，遺傳性)的考量、以及環境暴露。在一些實施例中，處於癌症風險的受試者包括，舉例來說，其親屬曾經歷過此疾病的受試者、以及其風險藉由遺傳或生化標記的分析來測定的受試者。患有癌症的既往病史也可做為用於癌症復發的實例的一個風險因素。
本發明所提供的是也可用於治療展現出與癌症相關的一種或多種的症狀(例如：血液惡性病)的受試者(例如，人類)的方法。在一些實施例中，受試者是在癌症的早期階段。在其他實施例中，受試者是在癌症的後期。
本發明所提供的是也可用於治療正在經歷治療癌症(例如：血液惡性病)的一種或多種標準療法的受試者(例如：人類)，諸如化學療法、放射療法、免疫療法及/或外科手術。如此，在一些前述實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，在化學療法、放射療法、免疫療法及/或外科手術的施用的之前、的期間、或之後給藥。
在另一個態樣中，本發明提供了用於治療對癌症治療是「頑性(refractory)」的受試者或是在針對癌症(例如：血液惡性病)的治療之後「復發(relapse)」的受試者。對抗癌療法「頑性」的受試者表示他們對特定治療無反應，也被稱作抗性。癌症可為從治療的開始即對治療有抗性、或可在治療的期間的過程變得抗性，例如在治療之後已經顯示對癌症有一些影響，但不足以被視為緩解或部分緩解。「復發」的受試者則指稱癌症已經返回或癌症的徵象和症狀已經在一段時間的增長後返回，例如，治療之後已經顯示在癌症中有效的減少，諸如之後受試者處於緩解或部分緩解。
在一些實施例中，受試者可為(i)對至少一種抗癌療法是頑性的、或者(ii)在以至少一種抗癌療法之後復發、或 (i)和(ii)兩者。在一些實施例中，受試者對至少兩種、至少三種、或至少四種抗癌療法(其包括，例如，標準的或實驗的化學療法)是有頑性的。
在一些實施例中，受試者是對於選自氟達拉濱(fludarabine)、利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、烷化劑(alkylating agent)、阿來組單抗(alemtuzumab)以及其它化學療法的治療，諸如CHOP(環磷醯胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、強體松(prednisone))；R-CHOP(利妥昔單抗-CHOP((rituximab‑CHOP))；hyperCVAD(高分次劑量的環磷醯胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、長春新鹼、多柔比星、迪皮質醇(dexamethasone)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine))；R-hyperCVAD(利妥昔單抗-hyperCVAD(rituximab-hyperCVAD))；FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌(mitoxantrone))；R-FCM(利妥昔單抗、氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)；硼替佐米(bortezomib)與利妥昔單抗；替西羅莫司(temsirolimus)和利妥昔單抗；替西羅莫司和萬科® (Velcade®)；碘-131托西莫單抗(tositumomab)(百克沙®(Bexxar®))以及CHOP；CVP(環磷醯胺、長春新鹼、強體松)；R-CVP(利妥昔單抗-CVP(rituximab-CVP))；ICE(異環磷醯胺(iphosphamide)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide))；R-ICE(利妥昔單抗-ICE(rituximab-ICE))；FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)；FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)；D. T. PACE(迪皮質醇、沙利多邁(thalidomide)、順鉑(cisplatin)、阿德力黴素®(Adriamycin®)、環磷醯胺、依托泊苷)；以及idelalisib的至少一種、至少兩種、至少三種、或至少四種抗癌療法(其包括，舉例來說，標準的或實驗的化學療法)有頑性的。
以下描述化學療法治療的其他實例(包括標準的或實驗的化學療法)。此外，特定淋巴瘤的治療回顧於Cheson, B.D.及Leonard, J.P的《針對B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的單株抗體療法》(Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma)，發表於新英格蘭醫學期刊(The New England Journal of Medicine )，2008年，359(6)，頁次613-626；以及Wierda, W.G.的《用於有著慢性淋巴球白血病的病患的進來與研究性療法》(Current and Investigational Therapies for Patients with CLL)，血液學期刊(Hematology )，2006年，p. 285-294。《WHO統計19992年至2001年之白血病發生率模式在美國的亞型》(“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001)，血液期刊，107(1)， p. 265-276。
舉例來說，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的治療，特別是B細胞來源的，包括單株抗體的使用、標準化學療法程序(例如：CHOP、CVP、FCM、MCP、以及類似物)、放射免疫療法、以及其組合、特別是抗體療法與化學療法的整合。用於非霍奇金氏淋巴瘤/B細胞癌症的非共軛的單株抗體的實例包括利妥昔單抗、阿來組單抗、人類或人源化抗-CD20(humanized anti-CD20)抗體、魯昔單抗(lumiliximab)、抗-TRAIL(anti-TRAIL)、貝伐單抗(bevacizumab)、嘉里喜單抗(galiximab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、SGN-40、以及抗CD-74。被使用在非霍奇金氏淋巴瘤/B細胞癌症的治療中的實驗的抗體劑的實例包括奧法木單抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿來組單抗、嘉里喜單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、魯昔單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉妥珠單抗(milatuzumab)、以及貝伐單抗。用於非霍奇金氏淋巴瘤/B細胞癌症的化學療法的標準方案包括CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、強體松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼、以及強體松)、MCP (米托蒽醌、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、以及強體松)、R-CHOP (利妥昔單抗加上CHOP)、R-FCM (利妥昔單抗加上FCM)、R-CVP(利妥昔單抗加上CVP)、以及R‑MCP(R‑MCP)。用於非霍奇金氏淋巴瘤/B細胞癌症的放射免疫療法的實例包括釔90 標記的(yttrium-90-labeled)替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、以及碘131 標記的托西莫單抗。
在另一個實例中，用於被套細胞淋巴瘤(MCL)的療法治療包括化學療法的組合，諸如CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、強體松)、hyperCVAD (高分次劑量的環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、迪皮質醇、胺甲喋呤、阿糖胞苷)以及FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)。另外，這些方案可以單株抗體妥利息單抗(Rituxan)補助以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、以及R-FCM。其他方案包括組合上述療法的任一個與幹細胞移植或以ICE(異環磷醯胺、卡鉑、依托泊苷)治療。其他程序以治療被套細胞淋巴瘤包括免疫療法，諸如使用單株抗體像是利妥昔單抗。利妥昔單抗可被使用於治療和緩性非霍金奇氏淋巴瘤，其包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL以及小淋巴球淋巴瘤。利妥昔單抗和化學療法藥劑的組合是特別有效的。改進方案是放射免疫療法，其中單株抗體是與放射同位素顆粒結合，諸如碘-131托西莫單抗(百克沙® )以及釔-90替依莫單抗(澤娃靈(Zevalin® ))。在另一個態樣中，百克沙® 與CHOP被使用於後續的治療。另一個免疫療法實例包括使用癌症疫苗，其係以個體受試者的腫瘤的遺傳組成為基礎。一個淋巴瘤疫苗實例是GTOP-99 (MyVax® )。然其他用以治療被套細胞淋巴瘤的方案包括與高劑量化學療法耦合的自體幹細胞移植、或治療被套細胞淋巴瘤的方案包括施予蛋白酶體抑制劑，像是萬科® (硼替佐米或PS-341)、或是抗血管生成劑，諸如砂利多邁，特別是與利妥昔單抗組合施予。另一個治療方案是施予導致Bcl-2蛋白的降解並增加癌細胞對化學療法的敏感性的藥物，諸如奧利默森(oblimersen)(Genasense公司)與其它化學治療劑的組合。另一個治療方案包括給予mTOR抑制劑，其可導致細胞生長的抑制作用甚至細胞死亡；非限制性實例是替西羅莫司(CCI-779)，以及替西羅莫司與妥利息單抗®、萬科®、或其他化學治療劑的組合。
用於MCL的其他目前療法已揭露(自然評論期刊(Nature Reviews )；Jares, P.，2007年)。這些實例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-羅斯維汀(R-roscovitine)(Selicilib、CYC202)、苯乙烯碸(Styryl sulphone)、奧巴拉西(Obatoclax)(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL DR4抗體與DR5抗體、替西羅莫司(CCl-779)、依維莫司(Everolimus) (RAD001)、BMS-345541、薑黃素、伏立諾他(Vorinostat)(SAHA)、沙利多邁、來納度胺(lenalidomide)(瑞復美® (Revlimid® )、CC-5013)、以及格爾德黴素(Geldanamycin)(17‑AAG)。
用於治療華氏巨球蛋白血症(WM)的其他治療劑的實例包括哌立福新(perifosine)、硼替佐米(萬科®)、利妥昔單抗、習多芬檸檬酸鹽(sildenafil citrate)(威而鋼® (Viagra® ))、CC-5103、沙利多邁、依帕珠單抗(hLL2-抗-CD22人源化抗體)、辛伐他汀、恩扎滔林(enzastaurin)、campath-1H、迪皮質醇、DT PACE、奧利默森、抗瘤酮(antineoplaston)A10、抗瘤酮AS2-1、阿來組單抗、β-阿立辛(beta alethine)、環磷醯胺、多柔比星鹽酸鹽、強體松、長春新鹼硫酸鹽、氟達拉濱、非格司亭(filgrastim)、美法倫(melphalan)、重組干擾素α、雙氯乙基亞硝脲(carmustine)、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法倫、尾海兔素10、銦In-111單株抗體MN-14、釔Y-90人源化依帕珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白、硫酸布卡他因(busulfan)、環孢黴素(cyclosporine)、胺甲喋呤、黴酚酸嗎福啉乙酯 (mycophenolate mofetil)、治療同種異體的淋巴球、釔Y-90替伊莫單抗、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、卡鉑(carboplatin)、噻替哌(thiotepa)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、阿地白介素(aldesleukin)、重組干擾素α、歐洲紫杉醇(docetaxel)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美司鈉(mesna)、重組介白素-12、重組介白素-11、Bcl-2家族蛋白抑製劑ABT-263、地尼介白素(denileukin diftitox)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、依維莫司、非格司亭、伏立諾他、伏夕締(alvocidib)、重組flt3配體、重組人類促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin)、淋巴激素活化的(lymphokine-activated)殺手細胞(killer cell)、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼(aminocamptothecin)、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)、卡泊芬淨醋酸鹽(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、奈拉濱(nelarabine)、噴司他丁(pentostatin)、沙格司亭(sargramostim)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine ditartrate)、WT-1類似物胜肽疫苗、WT1 126-134胜肽疫苗、芬維A胺(fenretinide)、伊沙匹隆(ixabepilone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、單株抗體CD19、單株抗體CD20、ω-3脂肪酸、米托蒽醌鹽酸鹽、奧曲肽醋酸鹽(octreotide acetate)、托西莫單抗和碘I-131托西莫單抗、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、替吡法尼(tipifarnib)、自體人類腫瘤衍生化HSPPC-96、維妥珠單抗(veltuzumab)、苔蘚蟲素1(bryostatin 1)、聚乙二醇化微脂體多柔比星鹽酸鹽，以及其任何組合。
用於治療WM的治療方案的實例包括末梢血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酵素抑制劑療法、全身照射、幹細胞的輸液、以幹細胞支持骨髓剝離、 在體外處理的末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酵素技術(immunoenzyme technique)、藥理學研究、低LET鈷-60γ射線療法、博萊黴素(bleomycin)、常規外科手術、放射療法、以及非清髓性同種異體造血幹細胞移植(nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)。
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的藥物療法( 血液期刊(Blood )， 2005年，Abramson, J.)的其他治療劑的實例包括環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、強體松、抗-CD20單株抗體、依托泊苷、博萊黴素、許多表列用於華氏的藥劑、以及其任意組合，諸如ICE和R-ICE。
用於治療慢性淋巴球白血病(CLL)的治療劑的實例(光譜(Spectrum )，2006年，Fernandes, D.)包括idelalisib(Zydelig®)、氯芥苯丁酸 (瘤可寧(Leukeran))、環磷醯胺(Cyloxan、癌德星(Endoxan)、Endoxana、Cyclostin)、氟達拉濱(福達樂(Fludara))、噴司他汀(Pentstatin)(Nipent）、克拉曲濱(Cladribine)(Leustarin)、多柔比星(阿德力黴素®、艾黴素(Adriblastine))、長春新鹼(敏克瘤(Oncovin))、強體松、普賴蘇穠(Prednisolone)、阿來組單抗(Campath、MabCampath)、許多表列針對華氏巨球蛋白血症的藥劑、以及組合化學療法和化學免疫療法，包括常見的組合方案：CVP(環磷醯胺、長春新鹼、強體松)；R-CVP (利妥昔單抗-CVP)；ICE(異環磷醯胺、卡鉑、依托泊苷)；R-ICE (利妥昔單抗-ICE)；FCR (氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)；以及FR (氟達拉濱、利妥昔單抗)。
在另一個態樣中，提供了一種增敏受試者(例如，人類)的方法，受試者為(i)對至少一種化學療法治療是頑性的、或者(ii)在以化學療法治療後復發、或 (i)和(ii)兩者，其中該方法包括給藥化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物，予受試者。被增敏的受試者是對涉及化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的給藥的治療有反應的受試者、或是還沒有發展出對此類治療的抗性的受試者。
在另一個態樣中，本文所提供的是用於治療有著合併症(comorbidity)的癌症的受試者(例如，人類)的方法，其中該治療在治療該合併症也是有效的。癌症的「合併症」是與癌症同時發生的疾病。
在一些實施例中，本文所提供的是用於治療有著合併症的慢性淋巴球白血病(CLL)的受試者(例如，人類)的方法，其中對於該治療對於治療合併症也是有效的。許多有著CLL的受試者將具有一種或多種其他疾病，舉例來說，影響血壓系統、血管和心臟系統、內分泌和代謝系統、泌尿生殖系統、肌肉骨骼系統、呼吸系統、神經系統、上、下胃腸系統、精神系統、耳鼻喉系統、腎系統、或肝系統的疾病。特定的CLL的合併症(morbidities)包括，但不限於，一種或多種其他癌症(例如，乳癌、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏T細胞淋巴瘤、前列腺癌、結腸癌、小腸癌、婦科癌以及尿道癌)、高血壓、高血脂症、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、心肌症、心臟瓣膜疾病(vulvular heart disease)、心房震顫(atrial fibrillation)、腦血管病(例如，暫時性腦缺血、中風)、慢性阻塞性肺臟疾病、關節疾病、胃潰瘍、發炎性腸道疾病、精神疾病、甲狀腺病、良性前列腺增生、糖尿病、以及骨關節炎的疾病(Satram-Hoang 等人，癌症療法期刊(Journal of Cancer Therapy )，2013年，4:1321-1329；Thurmes 等人，白血病&淋巴瘤期刊(Leukemia & Lymphoma )，2008年，49(1):49-56)。
在一些實施例中，治療受試者(例如，人類)內CLL的合併症的方法，其中該方法包括施用化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或共結晶體，或其藥學組成物，予該受試者。在一些實施例中，所述合併症係選自由一種或多種其他癌症(例如，乳癌、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏T細胞淋巴瘤、前列腺癌、結腸癌、小腸癌、婦科癌以及尿道癌)、高血壓、高血脂症、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、心肌症、心臟瓣膜疾病、心房震顫、腦血管病(例如：暫時性腦缺血、中風)、慢性阻塞性肺臟疾病、關節疾病、胃潰瘍、發炎性腸道疾病、精神疾病、甲狀腺病、良性前列腺增生、糖尿病、以及骨關節炎所組成的群組中。 單一療法和組合療法
本發明還提供的是治療的方法，在其中化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是給予該受試者的唯一活性劑，並且還包括治療的方法，其中化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是與一種或多種其他活性劑組合地給予受試者。單一療法和組合療法兩者皆旨在並描述用於本文所詳述的方法，諸如在治療任何本文所描述的疾病或病症以及用於本文詳述的任何受試者的方法中。 單一療法
在一些實施例中，一種治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症，及/或急性發炎性反應的方法包括給予有其需求的受試者有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中該受試者沒有接受以其他試劑或程序用於相同的疾病或病症的療法。
在一些實施例中，其中化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是作為單一療法給已經被診斷為或疑似具有癌症的受試者，所述受試者可為人類，其(i)對至少一種抗癌症療法是頑性的、或者(ii)在以至少一種抗癌症療法之後復發的、或者(i)和(ii)兩者。在一些實施例中，受試者是對至少兩種、至少三種、或至少四種抗癌症療法(包括，舉例來說，標準的或實驗的化學療法)是頑性的。舉例來說，在一些實施例中，受試者可為(i)對使用抗-CD20抗體、烷化劑(例如：苯達莫司汀(bendamustine))、嘌呤類似物(例如，氟達拉濱)、蒽環類(anthracycline)、或其任何組合的療法是頑性的；(ii)在以抗-CD20抗體、烷化劑(例如：苯達莫司汀)、嘌呤類似物(例如：氟達拉濱)、蒽環類、或其任意組合的治療後復發，或者(i)和(ii)兩者的人類。
對於至少一種抗腫瘤療法是頑性的及/或是在至少一種抗腫瘤療法的處理之後復發的人類受試者，如上述，可已經經歷一種或多種先前技術療法。在一些實施例中，在使用本文所描述的方法的治療之前(例如，在為單一療法之化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的給藥之前)，這樣的受試者已經經歷一種、兩種、三種或四種、或至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、或至少五種、或介於一種和十種之間、一種和九種之間、一種和八種之間、一種和七種之間、一種和六種之間、一種和五種之間、或介於一種和四種之間的抗癌症療法。
應該理解的是，當受試者(例如：人類)是以為單一療法之化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體來治療時，該受試者也可經歷一種或多種其它不屬於抗癌症療法的療法。
在一些實施例中，在已經被診斷患有癌症，例如，CLL的受試者(例如：人類)中，治療包括但不限於CLL的癌症的合併症的方法，包括與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物結合，一起施用療法予受試者以治療該合併症。在一些實施例中，合併症是選自由一種或多種其他癌症(例如：乳癌、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏T細胞淋巴瘤、前列腺癌、結腸癌、小腸癌、婦科癌以及尿道癌)、高血壓、高血脂症、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、心肌症、心臟瓣膜疾病、心房震顫、腦血管病(例如：暫時性腦缺血、中風)、慢性阻塞性肺臟疾病、關節疾病、胃潰瘍、發炎性腸道疾病、精神疾病、甲狀腺病、良性前列腺增生、糖尿病、以及骨關節炎所組成的群組中。 組合療法
在一些實施例中，一種治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎性反應的方法包括與第二活性劑一起施予需要其的受試者有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其可用於治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應。舉例來說，第二劑可為消炎劑。利用第二活性劑的治療可在以化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的治療之前、伴隨與、或之後。在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體是與其他活性劑一起組合於單一劑型。
本文所提供的還有治療的方法，其中，施用予已經被診斷為或被懷疑具有癌症的受試者(例如，人類)化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體是和一種或多種其他的療法組合而一起被給予至受試者，其中其他的療法包括一種或多種上述的抗癌症療法。因此，在一些實施例中，用於在需要其的受試者(例如，人類)中治療癌症的方法，包括與一種或多種對於治療癌症有用的其他療法一起，給予該受試者有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物的治療。所述一種或多種其他的療法可涉及一種或多種治療劑的施用。可與化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體組合使用的合適的抗癌治療劑包括但不限於，選自由化學治療劑(例如：絲裂黴素C(mitomycin C)、卡鉑、紫杉醇(taxol)、順鉑、太平洋紫杉醇、依托泊苷、多柔比星)、放射治療抗腫瘤劑、拓撲異構酶(topoisomerase)I抑制劑(例如：喜樹鹼(camptothesin)或拓撲替康)、拓撲異構酶II抑制劑(例如：道諾黴素(daunomycin)和依托泊苷)、烷化劑(例如：環磷醯胺、美法倫以及BCNU)，微管蛋白導向劑(tubulin directed agent)(例如，紫杉醇和長春鹼(vinblastine))、PI3K抑制劑(例如：以下的化合物A、B和C)、類賴胺醯氧化酶-2的抑制劑、以及生物藥劑(例如：抗體諸如抗CD20的抗體、IDEC 8、免疫毒素、以及細胞介素)所組成的群組中的一種或多種藥劑。
在一些實施例中，用於在有其需要的受試者(例如，人類)中治療癌症的方法，包括對受試者給藥有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的，或其藥學組成物的治療，與一種或多種選自氟達拉濱、利妥昔單抗、阿托珠單抗、阿來組單抗、環磷醯胺、氯芥苯丁酸、多柔比星、鹽酸多柔比星、長春新鹼、硫酸長春新鹼、美法倫、硫酸布卡他因、雙氯乙基亞硝脲、強體松、普賴蘇穠、迪皮質醇、胺甲喋呤、阿糖胞苷、米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌、硼替佐米、替西羅莫司、卡鉑、依托泊苷、沙利多邁、順鉑、魯昔單抗、抗TRAIL、貝伐單抗、嘉里喜單抗、依帕珠單抗、SGN-40、抗-CD74、奧法木單抗、ha20、PRO131921、CHIR-12.12、阿泊珠單抗、米拉妥珠單抗、貝伐單抗、釔-90標記的替伊莫單抗、托西莫單抗、碘-131托西莫單抗、異環磷醯胺、GTOP-99疫苗、奧利默森、夫拉平度、PD0332991、R-羅斯維汀、苯乙烯碸、奧巴拉西、TRAIL、抗-TRAIL DR4和DR5抗體、依維莫司、BMS-345541、薑黃素、伏立諾他、來納度胺、格爾德黴素、哌立福新、習多芬檸檬酸鹽、CC-5103、辛伐他汀、恩扎滔林、campath-1H、DT PACE、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、β-阿立辛、非格司亭、重組干擾素α、尾海兔素10、銦In-111單株抗體MN-14、抗胸腺細胞球蛋白、環磷醯胺、黴酚酸嗎福啉乙酯、治療同種異體的淋巴球、他克莫司、噻替哌、紫杉醇、阿地白介素、歐洲紫杉醇、異環磷醯胺、美司鈉、重組介白素-12、重組介白素-11、ABT-263、地尼介白素、坦螺旋黴素、依維莫司、非格司亭、雙氯乙基亞硝脲、順鉑、阿糖胞苷、依托泊苷、伏立諾他、伏夕締、重組flt3配體、重組人類促血小板生成素、淋巴激素活化的殺手細胞、阿米福汀三水合物、胺基喜樹鹼、伊立替康鹽酸鹽、卡泊芬淨醋酸鹽、氯法拉濱、阿法依伯汀、奈拉濱、噴司他丁、沙格司亭、酒石酸長春瑞濱、WT-1類似物胜肽疫苗、WT1 126-134胜肽疫苗、芬維A胺、伊沙匹隆、奧沙利鉑、單株抗體CD19、單株抗體CD20、ω-3脂肪酸、奧曲肽醋酸鹽、莫特沙芬釓、三氧化二砷、替吡法尼、自體人類腫瘤衍生化HSPPC-96、維妥珠單抗、苔蘚蟲素1、聚乙二醇化微脂體多柔比星鹽酸鹽、末梢血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、幹細胞的輸液、以幹細胞支持骨髓剝離、在體外處理的末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、低LET鈷-60γ射線療法、博萊黴素、常規手術、放射治療、以及非清髓性異基因造血幹細胞移植所組成的群組中的其他療法。
在一些實施例中，一種或多種其他的療法涉及使用磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，包括，舉例來說，化合物A、B或C，或這些化合物的藥學上可接受的鹽。以下為化合物A、B和C的結構。
在上述涉及化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，與一種或多種其他的療法的組合使用的方法的實施例中，所述的一種或多種其他的療法是使用化合物A、化合物B、或化合物C、或這些化合物的藥學上可接受的鹽的療法之外的療法。在上述涉及化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，與一種或多種其他的療法的組合使用的方法的實施例中，所述的一種或多種其他的療法是使用化合物A、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的療法之外的療法。在上述涉及化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，與一種或多種其他的療法的組合使用的方法的另一個實施例中，所述的一種或多種其他的療法是使用化合物B、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的療法之外的療法。在上述涉及化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，與一種或多種其他的療法的組合使用的方法的又一個實施例中，所述的一種或多種其他的療法是使用化合物C、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的療法之外的療法。
在其他實施例中，一種或多種其他的治療劑可為類賴胺醯氧化酶-2(LOXL2)的抑制劑及結合至LOXL2的物質，包括，舉例來說，直接拮抗人類LOXL2的具有免疫球蛋白IgG4同型的人源化的單株抗體(mAb)。
化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，可有用的作為化學增敏劑，以及，如此，可有用地其他化學治療藥物，特別是，可誘導細胞凋亡的藥物，組合。
本文也提供的是，用於增加癌細胞對化學療法的敏感性的方法，其包含對正在經歷化學療法的受試者(例如，人類) 給予化學治療劑，其連同足以增加癌細胞對化學治療劑的敏感性的量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物一起給予。其它可與本文所述的化學物質組合使用的化學治療藥物的實例包括拓撲異構酶I抑制劑(喜樹鹼或托撲替康)、拓撲異構酶II抑制劑(例如：道諾黴素和依托泊苷)、烷化劑(例如：環磷醯胺、美法倫以及BCNU)、微管蛋白導向劑(例如：紫杉醇和長春鹼)、以及生物藥劑(例如：抗體，諸如抗CD20的抗體、IDEC 8、免疫毒素、以及細胞介素)。在用於增加癌細胞對化學療法的敏感性的一個方法的實施例中，化學治療劑是化合物A、或其藥學可接受的鹽或其共晶體之外的。在用於增加癌細胞對化學療法的敏感性的另一個方法的實施例中，化學治療劑是化合物B、或者其藥學上可接受的鹽或其共晶體之外的。在用於增加癌細胞對化學療法的敏感性的又一個方法的實施例中，該化學治療劑是化合物C、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體之外的。
在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物，用於與Rituxan®(利妥昔單抗)組合或與其他藉由選擇性的消耗C D20+ B細胞而作用的藥劑組合。
本文所包括的是治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或炎性病症、及/或急性發炎症反應的方法，其包括給予需要其的受試者有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥物組成物，連同消炎劑。消炎劑包括但不限於NSAIDs、非特異性和COX-2特異性環氧合酶酵素抑制劑(cyclooxgenase enzyme inhibitor)、金化合物、皮質類固醇、胺甲喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑和胺甲喋呤。NSAIDs的實例包括但不限於：伊布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)和萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉和米索前列醇(misoprostol)的組合、舒你痛(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依托度酸(etodolac)、菲諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮片(sodium nabumetone)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、托美丁鈉(tolmetin sodium)和羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAIDs的實例還包括COX-2特異性抑制劑(即，抑制COX-2有IC 50是至少低於COX-1的IC50的50倍的化合物)，諸如希樂葆(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、伊托考昔(etoricoxib)及/或羅非昔布(rofecoxib)。
在進一步的實施例中，所述消炎劑是一種柳酸鹽。柳酸鹽包括但不限於：乙醯柳酸或阿斯匹林、柳酸鈉、和膽鹼以及柳酸鎂(magnesium salicylates)。消炎劑也可為皮質類固醇。舉例來說，皮質類固醇可選自可體松(cortisone)、迪皮質醇、甲基普立朗(methylprednisolone)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴蘇穠磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、以及強體松。在一些實施例中，消炎治療劑是金化合物，諸如金琉蘋果酸鈉(gold sodium thiomalate)或金諾芬(auranofin)。在一些實施例中，所述消炎劑是代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)抑制劑，諸如胺甲喋呤或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(dihydroorotate dehydrogenase inhibitor)如來氟米特(leflunomide)。
在一些實施例中，所使用的組合中有至少一種消炎化合物是抗-C5單株抗體(如依庫珠單抗(eculizumab)或派利珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑，諸如伊娜西普(entanercept)、或英夫利昔單抗(infliximab)，其為一種抗-TNFα單株抗體。
在一些實施例中，所使用的組合有至少一種治療劑是免疫抑制化合物，諸如滅殺除癌(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、或黴芬酸酯(mycophenolate mofetil)。
本文也提供的是治療的方法，其中給藥至已經被診斷或被懷疑具有自體免疫病症的受試者的化學式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其共晶體，係連同選自由伊布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、米索前列醇、舒你痛、奧沙普秦、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、依托度酸、菲諾洛芬鈣、酮洛芬、萘丁美酮片、柳氮磺吡啶、托美丁鈉和羥氯喹、希樂葆、伐地考昔、羅美昔布、伊托考昔、羅非昔布、乙醯柳酸、柳酸鈉、膽鹼、柳酸鎂、可體松、迪皮質醇、甲基普立朗、普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、強體松、金琉蘋果酸鈉、金諾芬、滅殺除癌、二氫乳清來氟米特、來氟米特、環孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、黴芬酸酯、伊庫珠單抗、派利珠單抗、伊娜西普、英夫利昔單抗所組成之群組中一個或多個消炎劑或免疫抑制劑一起給予該受試者。
應當理解的是，可使用上述的其他的治療劑的任何組合，只要每一個和每個組合是個別表列的。舉例來說，在一些實施例中，其他的治療劑包括PI3K抑制劑和LOXL2抑制劑。 藥學組成物以及給藥
化學式I化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，通常以藥學組成物的形式來給藥。因此本揭露提供包含，作為活性成分的，所述化合物的一種或多種、或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的酯類、以及一種或多種藥學上可接受的載具，諸如賦形劑、載體，其包括惰性固體稀釋劑和填充劑、稀釋劑，其包括無菌水溶液和各種有機溶劑、滲透促進劑、助溶劑(solubilizer)和佐劑的藥學組成物。該藥學組成物可單獨給藥或連同其它治療劑組合給藥。這樣的組成物以藥學領域中公知的方式來製備(參閱，例如，《Remington的藥學科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mace出版商，費城，第17版(1985年)；以及《現代藥物學》(Modern Pharmaceutics)，Marcel Dekker公司出版，第三版 (G. S. Banker & C. T. Rhodes，主編)。
藥學組成物可藉由具有相似效用的藥劑的任意的給藥的接受模式以單一或多重劑量來給藥，舉例來說，如透過引用而併入的那些專利和專利申請中所描述的，其包括直腸、口頰 (buccal)、鼻內和透皮的途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經口的、肌內的、皮下的、口服、局部、作為吸入劑、或藉由浸漬的或塗層的裝置，諸如支架，例如，插入動脈的圓柱形聚合物。
用於給藥的一種模式是非經口的，特別是藉由注射。在其中化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體可藉由注射被併入用於給藥的形式，包括水性或油性懸浮液、或乳膠、與麻油、玉米油、棉籽油、或花生油、以及酏劑(elixir)、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、以及類似的藥學載具。在鹽水中的水溶液還可常規地被用於注射。乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、以及類似物(以及其合適的混合物)、環糊精衍生物、以及植物油也可被採用。適當的流動性可，舉例來說，藉由塗層的使用，諸如卵磷脂、藉由在分散的情況下維持所需的顆粒尺寸以及藉由界面活性劑的使用來維持。微生物作用的預防可藉由各種抗菌劑和抗真菌劑，舉例來說，對羥苯甲酸甲酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、以及類似物而提供。
無菌可注射溶液是藉由根據需要，合併在合適的溶劑中之所需量的根據本發明的化合物與各種如上面所列舉的其他成分，接著過濾滅菌來製備。一般地，分散劑是藉由將各種無菌的活性成分合併入包含有基本分散介質以及來自上述列舉的所需其它成分的無菌載具來製備。在用於無菌可注射溶液的製備的無菌粉末的情況下，優選的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其產生該活性成分的粉末，加上來自其先前無菌過濾的溶液的任何其他所需成分。在一些實施例中，用於非經口給藥，無菌可注射溶液被製備成含有治療有效量，例如，0.1至1000 mg的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。然而，將被理解的是，實際給藥的化合物的量通常將由醫生，鑒於相關的情形，包括待治療的條件、選擇的給藥途徑、實際給藥的化合物以及其相對活性、年齡、體重、和個體受試者的反應、對受試者的症狀的嚴重程度等，來判定。
口服給藥是用於給藥化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的另一種途徑。給藥可經由膠囊或腸衣錠、或類似物。在製造包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的藥學組成物中，活性成分通常藉由賦形劑來稀釋及/或被密封於諸如可為膠囊、香包、紙或其它容器的形式的載具內。當賦形劑作為稀釋劑時，它可為固體、半固體、或液體材料(如上)的形式，其作為活性成分的載具、載體或介質。如此，該組成物可為片劑、丸劑、粉劑、含片(lozenge)、香包、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有高達10%活性化合物的重量的軟膏、軟和硬的明膠膠囊、無菌可注射溶液、以及無菌包裝粉劑的形式。
在口服製劑中合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠(tragacanth)、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纖維素、無菌水、糖漿、和甲基纖維素。所述製劑可額外包括：潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑以及懸浮劑；保藏劑(preserving agent)諸如羥苯甲酸甲酯和羥苯丙酸甲酯；甜味劑；和調味劑。
如本文所述的藥學組成物，可被配製以得以在藉由執行所屬領域公知的程序而給藥至受試者後之後，提供快速、持續或延遲的活性成分的釋放。針對口服給藥的控制釋放藥物遞送系統包括含有聚合物塗層的貯器或藥物-聚合物基質製劑的滲透泵系統和溶解系統。控制釋放系統的實例是示於美國專利號3845770、 4326525、 4902514、和5616345。用於在本揭露的方法中的另一個製劑採用透皮遞送裝置(貼片)。此類透皮貼片可被使用於以控制量提供本發明的化合物的連續或不連續輸液。用於藥劑的遞送的透皮貼片的構造和使用是所屬領域的公知常識。參見，例如，美國專利號5023252、4992445、以及5001139。這樣的貼片可建構為用於藥劑的連續釋放、脈動釋放或根據需要釋放。
在一些實施例中，本文描述的組成物被配製成單位劑型。用語「單位劑型」是指適合作為用於人類受試者和其它哺乳動物的單一劑量之物理離散單位，每個單位含有計算好以產生所需的治療效果的預定量的活性材料，相關於合適的藥學賦形劑(例如：片劑、膠囊、安瓿)。化合物一般是於藥學上有效量來給藥。在一些實施例中，針對口服給藥，每個劑量單位包含約1 mg到約5000 mg、約1 mg到約4000 mg、約1 mg到約3000 mg、約1 mg到約2000 mg、約2 mg到約2000 mg、約5 mg到約2000 mg、約10 mg到約2000 mg、約1 mg到約1000 mg、約2 mg到約1000 mg、約5 mg到約1000 mg、約10 mg到約1000 mg、約25 mg到約1000 mg、約50 mg到約1000 mg、約75 mg到約1000 mg、約100 mg到約1000 mg、約125 mg到約1000 mg、約150 mg到約1000 mg、約175 mg到約1000 mg、約200 mg到約1000 mg、約225 mg到約1000 mg、約250 mg到約1000 mg、約300 mg到約1000 mg、約350 mg到約1000 mg、約400 mg到約1000 mg、約450 mg到約1000 mg、約500 mg到約1000 mg、約550 mg到約1000 mg、約600 mg到約1000 mg、約650 mg到約1000 mg、約700 mg到約1000 mg、約750 mg到約1000 mg、約800 mg到約1000 mg、約850 mg到約1000 mg、約900 mg到約1000 mg、約950 mg到約1000 mg、約1 mg到約750 mg、約2 mg到約750 mg、約5 mg到約750 mg、約10 mg到約750 mg、約25 mg到約750 mg、約50 mg到約750 mg、約75 mg到約750 mg、約100 mg到約750 mg、約125 mg到約750 mg、約150 mg到約750 mg、約175 mg到約750 mg、約200 mg到約750 mg、約225 mg到約750 mg、約250 mg到約750 mg、約300 mg到約750 mg、約350 mg到約750 mg、約400 mg到約750 mg、約450 mg到約750 mg、約500 mg到約750 mg、約550 mg到約750 mg、約600 mg到約750 mg、約650 mg到約750 mg、約700 mg到約750 mg、約1 mg到約500 mg、約2 mg到約500 mg、約5 mg到約500 mg、約10 mg到約500 mg、約25 mg到約500 mg、約50 mg到約500 mg、約75 mg到約500 mg、約100 mg到約500 mg、約125 mg到約500 mg、約150 mg到約500 mg、約175 mg到約500 mg、約200 mg到約500 mg、約225 mg到約500 mg、約250 mg到約500 mg、約300 mg到約500 mg、約350 mg到約500 mg、約400 mg到約500 mg、約450 mg到約500 mg、約1 mg到約400 mg、約2 mg到約400 mg、約5 mg到約400 mg、約10 mg到約400 mg、約25 mg到約400 mg、約50 mg到約400 mg、約75 mg到約400 mg、約100 mg到約400 mg、約125 mg到約400 mg、約150 mg到約400 mg、約175 mg到約400 mg、約200 mg到約400 mg、約225 mg到約400 mg、約250 mg到約400 mg、約300 mg到約400 mg、約350 mg到約400 mg、約1 mg到約300 mg、約2 mg到約300 mg、約5 mg到約300 mg、約10 mg到約300 mg、約25 mg到約300 mg、約50 mg到約300 mg、約75 mg到約300 mg、約100 mg到約300 mg、約125 mg到約300 mg、約150 mg到約300 mg、約175 mg到約300 mg、約200 mg到約300 mg、約225 mg到約300 mg、約250 mg到約300 mg、約1 mg到約250 mg、約2 mg到約250 mg、約5 mg到約250 mg、約10 mg到約250 mg、約25 mg到約250 mg、約50 mg到約250 mg、約75 mg到約250 mg、約100 mg到約250 mg、約125 mg到約250 mg、約150 mg到約250 mg、約175 mg到約250 mg、約200 mg到約250 mg、約225 mg到約250 mg、約1 mg到約225 mg、約2 mg到約225 mg、約5 mg到約225 mg、約10 mg到約225 mg、約25 mg到約225 mg、約50 mg到約225 mg、約75 mg到約225 mg、約100 mg到約225 mg、約125 mg到約225 mg、約150 mg到約225 mg、約175 mg到約225 mg、約200 mg到約225 mg、約1 mg到約200 mg、約2 mg到約200 mg、約5 mg到約200 mg、約10 mg到約200 mg、約25 mg到約200 mg、約50 mg到約200 mg、約75 mg到約200 mg、約100 mg到約200 mg、約125 mg到約200 mg、約150 mg到約200 mg、約175 mg到約200 mg、約1 mg到約175 mg、約2 mg到約175 mg、約5 mg到約175 mg、約10 mg到約175 mg、約25 mg到約175 mg、約50 mg到約175 mg、約75 mg到約175 mg、約100 mg到約175 mg、約125 mg到約175 mg、約150 mg到約175 mg、約1 mg到約150 mg、約2 mg到約150 mg、約5 mg到約150 mg、約10 mg到約150 mg、約25 mg到約150 mg、約50 mg到約150 mg、約75 mg到約150 mg、約100 mg到約150 mg、約125 mg到約150 mg、約1 mg到約125 mg、約2 mg到約125 mg、約5 mg到約125 mg、約10 mg到約125 mg、約25 mg到約125 mg、約50 mg到約125 mg、約75 mg到約125 mg、約100 mg到約125 mg、約1 mg到約100 mg、約2 mg到約100 mg、約5 mg到約100 mg、約10 mg到約100 mg、約25 mg到約100 mg、約50 mg到約100 mg、或約75 mg到約100 mg的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
在一些實施例中，針對口服給藥，每個劑量單位包含約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、或約1000 mg的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
上述口服給藥的劑量可給藥每日一次(QD)或每日兩次(BID)。在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物，是以約1 mg QD、約2 mg QD、約5 mg QD、約10 mg QD、約15 mg QD、約20 mg QD、約25 mg QD、約30 mg QD、約35 mg QD、約40 mg QD、約45 mg QD、約50 mg QD、約75 mg QD、約100 mg QD、約125 mg QD、約150 mg QD、約175 mg QD、約200 mg QD、約225 mg QD、約250 mg QD、約300 mg QD、約350 mg QD、約400 mg QD、約450 mg QD、約500 mg QD、約550 mg QD、約600 mg QD、約650 mg QD、約700 mg QD、約750 mg QD、約800 mg QD、約850 mg QD、約900 mg QD、約950 mg QD、或約1000 mg QD的單位劑量來口服給藥。在一些實施例中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物，是以約1 mg BID、約2 mg BID、約5 mg BID、約10 mg BID、約15 mg BID、約20 mg BID、約25 mg BID、約30 mg BID、約35 mg BID、約40 mg BID、約45 mg BID、約50 mg BID、約75 mg BID、約100 mg BID、約125 mg BID、約150 mg BID、約175 mg BID、約200 mg BID、約225 mg BID、約250 mg BID、約300 mg BID、約350 mg BID、約400 mg BID、約450 mg BID、約500 mg BID、約550 mg BID、約600 mg BID、約650 mg BID、約700 mg BID、約750 mg BID、約800 mg BID、約850 mg BID、約900 mg BID、約950 mg BID、或約1000 mg BID的單位劑量來口服給藥。
在一些實施例中，針對非經口給藥，每個劑量單位包含從0.1 mg到1 g、0.1 mg到700 mg、或0.1 mg到100 mg的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
針對本文所描述的任何劑量單位，然而，將被理解的是，實際給藥的化合物的量通常將由醫生，鑒於相關的情形，包括被治療的條件、給藥的選擇途徑、實際給藥的化合物以及其相對活性、年齡、體重、和個體受試者的反應、對受試者的症狀的嚴重程度等，來判定。
針對製備諸如片劑的固體組成物，主要的活性成分是與藥學上賦形劑混合以形成含有化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其共晶體的均質混合物的固體前製劑組成物。當這些前製劑組成物被稱為均質的，其表示該活性成分是在均勻地分散於組成物各處以使得該組成物可容易地被區分成均等的有效單位劑型，諸如片劑、丸劑、和膠囊。
如本文所描述的片劑或丸劑可被塗層或另外複合以提供得到延長作用的優點、或以保護免於胃的酸環境的劑型。舉例來說，片劑或丸劑可包含內部劑量和外部劑量成分，後者是包覆前者的封套的形式。兩個成分可藉由作為抵抗在胃中的崩解並且允許該內部成分完整地通過進入十二指腸或延遲釋放的腸溶層分開。各種材料可被用於這樣的腸溶層或腸衣錠，此類材料包括許多聚合酸和聚合酸與這樣的材料如蟲膠(shellac)、十六醇(cetyl alcohol)、以及醋酸纖維素(cellulose acetate)的混合物。
用於吸入法或吹氣法的組成物可包括在藥學上可接受的水性或有機溶劑的溶液和懸浮液、或其混合物、以及粉劑。包含化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的液體或固體，可含有如上文所述的合適的藥學上可接受的賦形劑。較佳地，該組成物為了局部或全身作用而藉由口服或鼻呼吸途徑來給藥。在較佳的藥學上可接受的溶劑的組成物可藉由惰性氣體的使用來進行霧化。霧化的溶液可直接從霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩、或間歇正壓呼吸機來吸入。溶液、懸浮液或粉劑組成物可從以適當的方式的傳送該製劑的裝置來給藥，較佳地係藉由口服或經鼻來給藥。 給藥方案
在本文提供的方法中，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、或其藥學組成物，是以治療有效量來給藥以實現其意圖的目的。治療有效量的判定是所屬領域技術人員的相當能力之內，尤其是在根據本文提供的詳細揭露。在一些實施例(治療癌症的方法)中，治療有效量的化學式I化合物的、或藥學上可接受的鹽或其共晶體，可(i)減少癌細胞的數目；(ii)縮小腫瘤尺寸；(iii) 一定程度上抑制、延緩、減緩，且較佳地停止癌細胞浸潤到周圍器官內；(iv)抑制(例如，一定程度上減緩並較佳地停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)延遲腫瘤的發生及/或復發；及/或(vii)某種程度上緩解一種或多種與癌症相關的症狀。在各種實施例中，該量是足以改善、緩和、減輕、及/或延遲一種或多種癌症的症狀。
治療有效量可取決於受試者、以及被治療的疾病或病症、受試者的體重和年齡、疾病或病症的嚴重性、以及給藥的方式而變化，其可容易地由所屬領域的一個或原來技術人員來判定。
化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的給藥方案，在本發明所提供的方法中，舉例來說，可根據指示、給藥途徑，以及病況的嚴重性而異。根據給藥途徑，適合的劑量可根據體重、體表面積、或器官尺寸來計算。最終的給藥方案是由主治醫師鑑於良好的醫療執業，考慮到修飾藥物的作用的各種因素，例如，該化合物的特定活性、疾病狀態的特性和嚴重性、受試者的反應、受試者的年齡、狀況、體重、性別、以及飲食、以及任何感染的嚴重性來判定。可被考慮到的其他因素還包括給藥的時間和頻率、藥物組合、反應敏感性、及對治療的耐受性/反應。適合用於涉及任何本文提及的製劑的任何的治療的進一步改進，是由所屬領域從業人員常規地進行而無需過度實驗，特別是鑑於揭露的劑量資訊和測定法，以及在人類臨床試驗中所觀察到的藥物動力學數據。適合的劑量可透過用於判定在體液或其它樣品中的藥劑濃度而建立的測定法連同劑量反應數據的使用來決定。
製劑和選擇的給藥途徑可對個體受試者、在受試者上待治療的病症的性質、以及通常來說、主治醫師的判斷來量身訂製。例如，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的治療指數，可以藉由修改或衍生該化合物以靶向遞送到表現因而識別該細胞的標記的癌細胞而增強。舉例來說，該化合物可被連接到識別選擇性或特異於癌細胞的標記的抗體，以使得化合物被帶入細胞的附近以局部地發揮其作用，如先前所描述的。參閱，例如，Pietersz等人，《免疫學評論期刊》(Immunol. Rev.)，129：57(1992年)；Trail等人，《科學期刊》261：212(1993年)；以及Rowlinson-Busza等人，《腫瘤學的當前觀點》(Curr. Opin. Oncol.)，4：1142 (1992年)。
治療有效量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，可以單劑量或多劑量提供以實現所期望的治療終點。如本文所使用的，「劑量」指稱的是活性成分 (例如，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體)，被受試者(例如，人類)每次攝取的總量。給藥劑量，例如，針對如上所述的口服給藥，可每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或者每日超過四次地給藥。在一些實施例中，化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的劑量，是每日給藥一次。在一些實施例中，化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的劑量，是每日給藥兩次。
在一些實施例中，針對人類受試者，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的示例性劑量，可從約1 mg至約5000 mg、約1 mg至約4000 mg、約1 mg至約3000 mg、約1 mg至約2000 mg、約2 mg至約2000 mg、約5 mg至約2000 mg、約10 mg至約2000 mg、約1 mg至約1000 mg、約2 mg至約1000 mg、約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約75 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約125 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約175 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約225 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、約950 mg至約1000 mg、約1 mg至約750 mg、約2 mg至約750 mg、約5 mg至約750 mg、約10 mg至約750 mg、約25 mg至約750 mg、約50 mg至約750 mg、約75 mg至約750 mg、約100 mg至約750 mg、約125 mg至約750 mg、約150 mg至約750 mg、約175 mg至約750 mg、約200 mg至約750 mg、約225 mg至約750 mg、約250 mg至約750 mg、約300 mg至約750 mg、約350 mg至約750 mg、約400 mg至約750 mg、約450 mg至約750 mg、約500 mg至約750 mg、約550 mg至約750 mg、約600 mg至約750 mg、約650 mg至約750 mg、約700 mg至約750 mg、約1 mg至約500 mg、約2 mg至約500 mg、約5 mg至約500 mg、約10 mg至約500 mg、約25 mg至約500 mg、約50 mg至約500 mg、約75 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約125 mg至約500 mg、約150 mg至約500 mg、約175 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約225 mg至約500 mg、約250 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約350 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約450 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約2 mg至約400 mg、約5 mg至約400 mg、約10 mg至約400 mg、約25 mg至約400 mg、約50 mg至約400 mg、約75 mg至約400 mg、約100 mg至約400 mg、約125 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約175 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約225 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約350 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約2 mg至約300 mg、約5 mg至約300 mg、約10 mg至約300 mg、約25 mg至約300 mg、約50 mg至約300 mg、約75 mg至約300 mg、約100 mg至約300 mg、約125 mg至約300 mg、約150 mg至約300 mg、約175 mg至約300 mg、約200 mg至約300 mg、約225 mg至約300 mg、約250 mg至約300 mg、約1 mg至約250 mg、約2 mg至約250 mg、約5 mg至約250 mg、約10 mg至約250 mg、約25 mg至約250 mg、約50 mg至約250 mg、約75 mg至約250 mg、約100 mg至約250 mg、約125 mg至約250 mg、約150 mg至約250 mg、約175 mg至約250 mg、約200 mg至約250 mg、約225 mg至約250 mg、約1 mg至約225 mg、約2 mg至約225 mg、約5 mg至約225 mg、約10 mg至約225 mg、約25 mg至約225 mg、約50 mg至約225 mg、約75 mg至約225 mg、約100 mg至約225 mg、約125 mg至約225 mg、約150 mg至約225 mg、約175 mg至約225 mg、約200 mg至約225 mg、約1 mg至約200 mg、約2 mg至約200 mg、約5 mg至約200 mg、約10 mg至約200 mg、約25 mg至約200 mg、約50 mg至約200 mg、約75 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約125 mg至約200 mg、約150 mg至約200 mg、約175 mg至約200 mg、約1 mg至約175 mg、約2 mg至約175 mg、約5 mg至約175 mg、約10 mg至約175 mg、約25 mg至約175 mg、約50 mg至約175 mg、約75 mg至約175 mg、約100 mg至約175 mg、約125 mg至約175 mg、約150 mg至約175 mg、約1 mg至約150 mg、約2 mg至約150 mg、約5 mg至約150 mg、約10 mg至約150 mg、約25 mg至約150 mg、約50 mg至約150 mg、約75 mg至約150 mg、約100 mg至約150 mg、約125 mg至約150 mg、約1 mg至約125 mg、約2 mg至約125 mg、約5 mg至約125 mg、約10 mg至約125 mg、約25 mg至約125 mg、約50 mg至約125 mg、約75 mg至約125 mg、約100 mg至約125 mg、約1 mg至約100 mg、約2 mg至約100 mg、約5 mg至約100 mg、約10 mg至約100 mg、約25 mg至約100 mg、約50 mg至約100 mg、或約75 mg至約100 mg。
在一些實施例中，針對一人類受試者，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的示例性劑量，可為約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg、約2000 mg、約2200 mg、約2400 mg、約2600 mg、約2800 mg、約3000 mg、約3200 mg、約3400 mg、約3600 mg、約3800 mg、約4000 mg、約4200 mg、約4400 mg、約4600 mg、約4800 mg、或約5000 mg。
在其它實施例中，所提供的方法包括藉由給藥化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的劑量持續治療受試者(例如，人類)，在其中藉由遞增至效能可被維持的程度的劑量達到臨床效能或減少劑量。在一些實施例中，所提供的方法包括對受試者(例如，人類)給藥100 mg至1000 mg的初始每日劑量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，以及給藥後續每日劑量的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，超過6天，其中每個後續每日劑量增加50 mg至400 mg。因此，應當理解的是，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的劑量，可藉由遞增來增加直至達到臨床效能。可用約25 mg、約50 mg、約100 mg、或約125 mg、或約150 mg、或約200 mg、或約250 mg、或約300 mg的遞增來增加劑量。該劑量可每日、每隔一天、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次或每週六次，或每週一次地增加。
給藥頻率將取決於給藥的化合物的藥物動力學參數、給藥途徑、以及治療的特定疾病。劑量和給藥頻率也可取決於藥物動力學和藥效動力學(pharmacodynamics)、以及毒性和治療功效的資料。舉例來說，關於化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的藥物動力學和藥效動力學資訊，可透過臨床前體外和體內研究來收集，稍後在人類臨床試驗的過程期間來確認。因此，對於使用於本所提供的方法中之化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，治療有效劑量最初可從生物化學和及/或細胞基礎的測定法來估算。然後，劑量可以在動物模型中配製以達到調節脾酪胺酸激酶表現或活性的期望的循環濃度範圍內。進行人類研究時，將浮現關於針對各種疾病和病症的合適劑量程度和治療的持續時間的進一步資訊。
化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的毒性和治療效力，可藉由在細胞培養基中或實驗動物中的標準藥物程序來測定，例如，用於確定LD50 (致死族群的50%的劑量)和ED50 (族群的50%的治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是「治療指數」，其典型地表示為比值LD50 /ED50 。展現出大的治療指數，即，毒性劑量是顯著地大於有效劑量的化合物，是較佳的。從這樣的細胞培養測定和其他動物研究獲得的數據可用於配製人類使用的劑量的範圍。這類化合物的劑量較佳地處於循環濃度的範圍內，其中包括有著很少或沒有毒性的ED50 。
化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的給藥，可在進食條件下被施用。該用語進食條件或其變型是指食物的消費或攝取，不論以固體或液體形式、或卡路里、任何合適的形式，在該化合物或其藥學組成物被施用的時間之前或在相同的時間。例如，化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的，可於消耗卡路里的分鐘或小時內(例如，一餐) 被施用於受試者(例如，人類)中。在一些實施例中，化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，可於消耗卡路里的5-10分鐘內、約30分鐘內、或約60分鐘內被施用於受試者(例如，人類)。 製品和套組
包括化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的組成物(包括，舉例來說，製劑和單位劑量)可製備並放置在適當的容器中，並標示用於指示病症的治療。因此，還提供的是一種製品，諸如含有單位劑型的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的容器，以及包含該化合物的使用說明的標籤。在一些實施例中，製品為容器，其包含單位劑型的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，以及至少一種藥學上可接受的載具。製品可為含有本揭露所提供的藥學組成物的瓶子、小瓶、安瓿、單次使用的拋棄式敷貼器，或其類似物。容器可由多種材料，諸如玻璃或塑料來形成，並在一個態樣還包含在容器之上、或相關於容器的標籤，其指示在癌症或發炎病症的治療中的使用方向。應當被理解的是，活性成分可以任何能夠增進化學和物理穩定性的材料來包裝，諸如鋁箔袋。在一些實施例中，標籤上指示的疾病或病症可包括，例如，癌症的治療。
在本揭露中所提供的任何藥學組成物可被使用於製品中，就好像是每一個和所有組成物被具體地和個別地列出以用於製品的使用中一樣。
含有包含化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的藥學組成物的套組也被提供。舉例來說，套組可包含單位劑型的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，以及含有針對組成物在醫學情況的治療中的使用說明的包裝插頁。在一些實施例中，套組包含單位劑型的化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體、以及至少一種藥學上可接受的載具。在該套組中的使用說明可用於治療癌症，其包括，例如，血液惡性病。在一些實施例中，說明書是直接針對治療癌症的藥學組成物的使用，癌症諸如白血病或淋巴瘤，其包括復發和頑性的白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，在套組中的使用說明可用於治療選自由小淋巴球淋巴瘤、非霍金奇氏淋巴瘤、和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、頑性和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核細胞B細胞)、黏膜相關淋巴組織類型的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚的T細胞淋巴瘤、結外T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈的大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發積液淋巴瘤、小無裂核細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球白血病、T細胞急性免疫母細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、B細胞前淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病、幼年型骨髓單核球性白血病、微量殘存疾病、多毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生病、以及華氏巨球蛋白血症所組成的群組的血液癌症。在一個實施例中，在套組中的使用說明可用於治療慢性淋巴球白血病或非霍金奇氏淋巴瘤。在一個實施例中，非霍金奇氏淋巴瘤是瀰漫性大B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、以及邊緣區淋巴瘤。在一個實施例中，血液惡性病是和緩性非霍金奇氏淋巴瘤。在一些實施例中，在標籤上指示的疾病或病症可包括，舉例來說，癌症的治療。
在一些情況下，說明書是直接針對藥學組成物於實性瘤的治療的的用途，其中該實性瘤是選自由胰腺癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、中樞神經系統癌、腦瘤(例如，膠質瘤、退行性變化寡樹突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤、以及成人退行性星狀細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、腹腔積液、惡性腹腔積液、間皮瘤、威爾姆斯瘤、滋養層細胞腫瘤、血管周邊細胞瘤、卡波西氏肉瘤、黏液癌、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、腎上腺皮質癌、以及過度分泌促腎上腺皮質素瘤所組成的群組中的癌症。
在一些情況下，說明書是直接針對藥學組成物於過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎性病症、及/或急性發炎反應的治療的用途。在一些實施例中，該說明書是直接針對藥學組成物於自體免疫病症的治療的用途。在一些實施例中，說明書是直接針對藥學組成物於選自由全身性紅斑性狼瘡、重症肌無力症、類風溼性關節炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸道激躁症、以及慢性阻塞性肺臟疾病所組成的群組的自體免疫病症的治療的用途。在一些實施例中，自體免疫病症是選自由氣喘、類風溼性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺臟疾病、以及全身性紅斑性狼瘡所組成的群組中。
本揭露中提供的任何藥學組成物可在套組中使用，就好像是每一個和所有組成物被具體地和個別地列出用於製品的使用中一樣。 合成
本揭露的化合物可使用於此揭露的方法和其常規修飾來製備，考慮到於此揭露的和在所屬領域中公知的方法其將是顯而易見的。除了本文的教示以外，亦可使用常規的和公知的合成方法。化學式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體的典型合成，可如下列實例中所描述的來完成。如果可得的話，試劑可商業購買，例如，來自西格瑪奧瑞奇公司(Sigma Aldrich)或其它化學品供應商。 一般合成
根據本揭露的化合物的典型實施例可以使用下述的一般反應方案來合成。考慮到本文的描述，將是顯而易見的是，一般的方案可藉由以具有相似結構的其它材料取代起始材料來改變，以產生相應的不同的產品。合成的描述按照說明提供起始材料可能如何發生變化，以提供相應的產品的數個實例。考慮定義取代基的所需產物，必要的起始材料一般可藉由檢驗來確定。起始材料通常從商業來源獲得或者使用公開的方法來合成。為了合成本揭露的實施例中的化合物，待合成的化合物的結構的檢驗將提供各取代基的特性。藉由於此提供的實施例之檢驗的簡單過程，最終產物的特性通常將呈現明顯的必要起始原料的特性。 合成反應參數
本揭露的化合物可使用，例如，以下一般方法和製程，從容易獲得的起始材料來製備。應該理解的是給出典型或最佳的處理條件(即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)，除非另有說明，也可使用其它處理條件。最佳反應條件可隨所使用的特定的反應物或溶劑而變化，但這種條件可由本領域技術人員藉由常規最優化程序來確定。
另外，如對本領域技術人員將是顯而易見的，常規的保護基(protecting group)可能是必要的，以防止某些官能基發生不希望的反應。用於各種官能基的合適的保護基以及用於保護和脫保護(deprotect)特定官能基的合適條件是本領域所公知的。例如，多種保護基被描述在T. W. Greene 和 G. M. Wuts (1999年)，《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in Organic Synthesis )，第三版，Wiley出版社，紐約，以及其中所引用的參考文獻中。
此外，本發明的化合物可含有手性中心。因此，如果想要的話，這樣的化合物可製備或分離成純的立體異構物，即，如個別鏡像異構物或如立體異構物富集的混合物。所有這些立體異構物(和富集混合物)均包括在本揭露的範疇之內，除非另有說明。純立體異構物(或富集混合物)可使用，舉例來說，領域中習知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，這些化合物的外消旋混合物可使用，舉例來說，手性管柱層析法、手性拆解劑(resolving agent)，等來分開。
下列反應的起始材料是一般已知的化合物，或可藉由已知的程序或其明顯的修飾來製備。舉例來說，許多起始材料可得自商業供應商諸如Aldrich 化學公司(Aldrich Chemical Co.)( 密爾瓦基，威斯康辛，美國((Milwaukee, Wisconsin, USA))。其他可藉由程序或其明顯的修飾來製備，其描述在標準參考書中諸如，《Fieser和Fieser的用於有機合成的試劑》(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(John Wiley和Sons出版社，1991年)、《Rodd的碳化合物的化學》(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和補充資料(Elsevier科學出版社，1989年)、《有機反應》(Organic Reactions)，第1-40卷(John Wiley和Sons出版社，1991年)、《March的高等有機化學》(March's Advanced Organic Chemistry) (John Wiley和Sons出版社，第五版，2001年)，以及《Larock的全面有機轉換》(Larock's Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版公司，1989年)。
用語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」是指在與其結合描述的反應的條件下是惰性的溶劑(其包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide (“DMF”))、氯仿、氯化甲烷(methylene chloride) (或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶和其類似物)。除非有相反的說明，在本揭露的反應中所使用的溶劑是惰性有機溶劑，並且反應是在惰性氣體，較佳為氮氣，中進行。
用語「q.s.」表示加入足以達到所述功能的量，例如，使溶液達到所需體積(即100%)的量。
以下實例被包括以說明本揭露的較佳實施例。應當被本領域技術人員所理解的是，在隨後展現之被發明人發現的技術的實例中公開的技術，其已在本發明的實踐中功能良好，並且如此可被認為構成其實踐的較佳模式。然而，根據本發明內容，本領域的技術人員應當理解的是，可以對所揭露的具體實施例中進行許多變化，並且仍然獲得相同或類似的結果而無悖離本發明的精神和範疇。 縮寫和頭字語的列表 實例 常見中間物的製備 中間物1.01. (6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV (tert-Butyl (6-bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate IV)以及4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)氨基甲酸叔丁酯V (tert-butyl 4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl(6-(tributylstannyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)carbamate V)的製備
1-(4-硝苯基)-4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪 I (1-(4-Nitrophenyl)-4-(oxetan-3-yl)piperazine I)：在500 ml圓底燒瓶中，1-(氧環丁烷-3-基)哌嗪(1-(oxetan-3-yl)piperazine)(3.02 g，21.26 mmoles)、碳酸鉀 (5.87 g，42.52 mmoles)、1-氟-4-硝基苯(1-fluoro-4-nitrobenzene) (3.00 g，21.26 mmoles)被結合在乙腈(33 mL)中，並且於100℃在氮氣下攪拌整夜。混合物以水(100 mL)稀釋，並且以DCM萃取(100 mLx3)，以無水碳酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。殘餘物使用超音波震盪器被溶解在最小限度的DCM並且以正己烷析出(crashed out)。過濾沉澱物，以正己烷洗滌並且乾燥以提供為橘色固體的標題化合物I (4.70 g，17.85 mmoles，84%)。
4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺 II (4-(4-(Oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)aniline II)：在氫化容器(hydrogenation vessel)中，1-(4-硝苯基)-4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪(4.70 g，17.85 mmoles)被盡可能地溶解在MeOH (26 mL)和DCM (5 mL)中。添加Pd/C (10%) (2.85 g，2.68 mmoles)並且反應是在氮氣下儲藏。該反應於45 PSI在Parr氫化器上震盪。15分鐘之後，反應重新充至45 PSI並且再震盪一小時。該原料透過矽鈣石來過濾，以25%的MeOH/DCM洗滌，並且濃縮以提供為淺褐色固體的標題化合物II(4.16 g，17.85 mmoles，98%)。
6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺基III (6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine III)：向4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺 II (2.00 g，8.57 mmoles)，將hunig鹼(hunig’s base)(3.29 mL)和6,8-二溴咪唑[1,2-a]吡嗪(6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pyrazine) (2.37 g，8.57 mmoles)添加至DMF (43 mL)中。該反應於85℃在壓力管中攪拌隔夜。該原料以飽和碳酸氫鈉淬熄，以DCM萃取(120 mLx3)，且合併有機層並以水洗滌(120 mL x3)，以無水碳酸鈉乾燥並濃縮。粗原料使用120 g的Isco 管柱純化，並且使用0-60% (10% MeOH/DCM)的階段梯度來洗脫。合併想要的級分並且濃縮以提供為淺黃色固體的標題化合物III (3.00 g，6.99 mmoles，82%)。
將(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV：6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺 III(1000 mg，2.33 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1016.72 mg，4.66 mmol)、以及N,N-二甲基吡啶-4-胺基 (N,N-dimethylpyridin-4-amine) (21.34 mg，0.17 mmol)在DCM (1.01 ml)中攪拌並且於65℃回流3h。該反應以100 mL的DCM稀釋，以H2 O洗滌(x3)，被乾燥、過濾並濃縮。粗原料被溶解在最小程度的DCM中，被裝載至預先裝載的二氧化矽載入器(loader)，並且使用超過20個管柱體積的0‑30% MeOH/DCM洗脫40 g管柱。合併想要的級分並且濃縮以提供標題化合物IV (1.2 g，97%)。此化合物被使用在實例2中。
4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)氨基甲酸叔丁酯V：在350 mL的壓力管中，將(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV(8150 mg，15.39 mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(1,1,1,2,2,2-hexabutyldistannane) (11.67 ml，23.09 mmol)、四(三苯基膦)鈀(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(889.43 mg，0.77 mmol)、以及四丁基碘化銨(tetrabutylammonium iodide) (5686.03 mg，15.39 mmol)結合於二噁烷(dioxane)(62 ml)中並且加熱至110℃整夜。根據LCMS，沒有起始材料殘留。該反應被吸收至矽鈣石中並且使用在50-60個管柱體積50% 佔10-15個管柱體積的0-10-20-30-100% (50% EtOAc/Hex-Hex)的梯度洗脫160 g氧化鋁管柱，以提供標題化合物V (5.83 g，51%)。此化合物被使用在實例1和2中。 中間物1.02. 製備 (6-溴-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)(4-(4-((氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 X (tert-butyl (6-bromo-5-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate X)
6-甲基吡嗪 -2-胺 VI (6-Methylpyrazin-2-amine VI)：向無水氯化鋅(II) (26.3 g，193 mmol)於THF (150 mL)中的溶液，在0℃，在1h的時間期間滴加入乙醚(129 mL)中之3M甲基溴化鎂。接著添加氯化[1,3-雙(二苯磷基)丙烷]鎳(II) ([1,3-Bis(diphenylphosphino)propane]nickel(II) chloride) (2.08 g，3.85 mmol)並且該混合物被允許回溫至室溫。對以上混合物加入6‑氯-2-胺基吡嗪 (6‑chloro-2-aminopyrazine) (5.00 g，38.6 mmol)在無水THF中的溶液(25 mL)並且攪拌該反應，在氮氣下，回流6h。在這之後，混合物被冷卻至室溫，接著至0℃，並且小心地以飽和氯化銨(50 mL)淬熄。有機層被分開並且以硫酸鈉乾燥。乾燥劑被過濾並且濾液在減壓下濃縮以提供為淺黃色固體的粗6-甲基吡嗪 -2-胺 VI (2.60 g，62%)，其不純化地被使用在下個步驟中：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H)。
3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺VII (3,5-Dibromo-6-methylpyrazin-2-amine VII)：對6-甲基吡嗪 -2-胺 IV(2.00 g，18.3 mmol)在THF的溶液中 (40 mL)，於10℃，於15分鐘期間分批添加N -溴代丁二醯亞胺(N -bromosuccinimide) (6.70 g，37.6 mmol)並且該混合物在攪拌的同時被回溫至室溫。2h 之後，反應在減壓下濃縮並且所得殘餘物藉由管柱層析法(二氧化矽，梯度，己烷至EtOAc)來純化以提供為橘色固體的3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺 VII (3.10 g，64%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.93 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H)。
6,8-二溴-5-甲基咪唑[1,2-a ]吡嗪VIII (6,8-Dibromo-5-methylimidazo[1,2-a ]pyrazine VIII)：2-溴-1,1-二乙氧乙烷 (2-bromo-1,1-diethoxyethane)(3.21 mL，20.7 mmol)與48%的氫溴酸水溶液(1.0 mL)的混合物在回流中被攪拌2h。反應接著被冷卻至室溫並且以碳酸氫鈉處理直到停止放出氣體。該混合物被過濾，且該濾液以乙醇(15 mL)稀釋。對此混合物添加3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺 VII(3.00 g，11.2 mmol)且該反應在回流中被攪拌16h。在這之後，該反應被冷卻至室溫並且在減壓下濃縮到大約10 mL的體積。過濾懸浮液且該濾餅以冷的乙醇(5 mL)洗滌。該濾餅接著被放至水(50 mL)中，且以碳酸鉀調整至pH值為約8。所得懸浮液被過濾並且該濾餅在真空中被乾燥至恆常重量以提供為淺褐色固體的6,8-二溴-5-甲基咪唑[1,2-a ]吡嗪 VIII(1.97 g，60%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.74 (s, 3H)。
6-溴-5-甲基-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺IX (6-Bromo-5-methyl-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine IX)：化合物IX是使用如在中間物實例1.01中描述的用於製備6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺III的方法，自6,8-二溴-5-甲基咪唑[1,2-a ]吡嗪VIII製備。
(6-溴-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)(4-(4-((氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 X：化合物X是使用如在中間物實例1.01中描述的用於製備(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV的方法，自6-溴-5-甲基-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺 IX製備。此化合物被使用於實例4中。 實例1-7的合成 實例1：6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(6-(6-amino-5-methylpyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazn-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine) (1)的製備
2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-3-氯吡嗪XI (2-Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-6-bromo-3-chloropyrazine XI)：6-溴-3-氯吡嗪-2-胺 (6-bromo-3-chloropyrazin-2-amine) (2000 mg，9.59 mmol)被溶解在DCM(48 ml)中，隨後是三乙胺(Triethylamine)(3.99 ml，28.78 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(4188.12 mg，19.19 mmol)、以及N,N-二甲基吡啶-4-胺(N,N-dimethylpyridin-4-amine) (87.91 mg，0.72 mmol)。此反應在室溫下被攪拌整夜。粗原料以水洗滌、乾燥並過濾和濃縮。粗原料被溶解在最小程度的DCM中並且裝載至25 g的預裝填的二氧化矽載入器，且使用0-30% MeOH/DCM洗脫40 g的管柱。標題化合物XI (3900 mg，99%)藉由LCMS和NMR來分離和鑑定。產物是單和雙boc保護的材料的混合物，主要為雙boc保護的，以NMR看來。
叔丁氧基羰基(6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪1-基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XII (tert-Butyl tert-butoxycarbonyl(6-(8-((tert-butoxycarbonyl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)amino)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3-chloropyrazin-2-yl)carbamate XII)： 4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)氨基甲酸叔丁酯V(1000 mg、1.4 mmol)、2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-3-氯吡嗪(552 mg，1.35 mmol)、以及PdCl2 (PPh3 )2 (142.77 mg，0.20 mmol)，在1,4-二噁烷(11.27 ml)中在微波中於140℃下輻射20分鐘。反應被吸收進矽鈣石中並且使用超過20個管柱體積的0-10-100% (30% MeOH/DCM)洗脫40 g 的金 Isco管柱。收集34-39級分並濃縮。根據NMR，標題化合物XII被鑑定並分離(590 mg，55%)。
(6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XIII (tert-Butyl (6-(6-amino-5-methylpyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate XIII)：在微波小瓶中， 將叔丁氧基羰基(6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XII(300 mg，0.44 mmol)、甲基硼酸(methylboronic acid) (794.39 mg，13.27 mmol)、四(三苯基膦)鈀(51.12 mg，0.04 mmol)、以及2M Na2 CO3 (0.44 ml)於DME (1.77 ml)中結合並且在150℃微波中輻射20分鐘。該反應使用25%的MeOH/DCM和水來後處理。有機層被合併、乾燥、過濾和濃縮。粗原料被裝載至二氧化矽和使用超過45個管柱體積的0-5-15-25-50% (30%MeOH/DCM)來洗脫40 g的金管柱。濃縮想要的級分並且提供 (6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XIII作為次要產物以及為無法分開的混合物之想要的最終化合物(總共208 mg)，並且用於TFA反應中。
6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(1)：向(6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XIII(48 mg，0.09 mmol)以及6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(1,160 mg，0.35 mmol)在DCM(2.5 ml)的溶液中，添加TFA(0.16 ml，2.15 mmol)。所得混合物在室溫攪拌整夜。根據LCMS，反應是不完整的。反應承受額外的TFA (0.16 ml，2.15 mmol)並且攪拌1h。根據LCMS，反應是不完整的，該反應承受額外的TFA (0.32 ml，4.3 mmol)並且再攪拌2h。反應冷卻到0℃並且以sat. NaHCO3 淬熄，接著以DCM(5 ml x3)萃取，並且合併的有機層以水洗滌(5 ml x2)、以鹽水洗滌(5 ml x1)、以Na2 SO4 乾燥，並且濃縮以給出粗產物。粗原料被吸收進入二氧化矽並且使用0-15-25-40-100% (30% MeOH/DCM)洗脫24 g金Isco管柱。想要的級分被合併並且濃縮以提供想要的化合物(1, 67.5 mg，34%)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 458.22.1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ: 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (s,1H), 6.98 (d, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.58-4.45 (dt, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.50-2.4 (dt,4H), 2.33 (s, 1H)。另外化合物XII可直接被使用在此步驟中並且相似地脫保護以提供5-氯吡嗪(5-chloropyrazine) 取代的類似物。 實例2：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine)(2)的製備
2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-溴吡嗪 XIV (2-Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-6-bromopyrazine XIV)：對6-溴吡嗪-2-胺 (6-bromopyrazin-2-amine) (5 g，28.7 mmol)以及二碳酸二叔丁基酯(25.09 g，114.94 mmol)添加DCM(10 ml)，隨後是DMAP(0.351 g，29 mmol)。反應被加熱至55℃1h，冷卻至室溫，反應於水和DCM之間分配萃取，在二氧化矽膠體上純化和濃縮以提供2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-溴吡嗪XIV的10.75 g (87%的產率)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 374.14.1 H NMR (DMSO) δ: 8.84(d, 2H), 1.39 (s, 18H)。
(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI(tert-Butyl (6-(6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate XVI)—化學物A途徑： 4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)氨基甲酸叔丁酯V(215 mg，0.291 mmol)，與2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-溴吡嗪 XIV (217.58 mg，0.581 mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride) (30.61 mg，0.044 mmol)以及1,4-二噁烷(5ml)結合。反應混合物在120℃下於微波反應器中攪拌30分鐘。該反應混合物用飽和的KF淬熄，以EtOAc萃取，在二氧化矽膠體上純化，以EtOAc洗脫。合併想要的級分並濃縮以提供100 mg的 (6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI (46%的產率)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 744.4.1 H NMR (300 MHz d6 -DMSO) δ: 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28-7.25 (d, 2H), 6.92-6.89 (d, 2H), 4.55-4.41 (m, 4H), 3.4 (m,1H), 3.14-3.11 (m,4H), 2,37-2.34 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.3 (s, 9H)。
(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI—化學物B途徑：步驟1：往乾燥的250 mL圓底燒瓶添加2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-溴吡嗪XIV(1.0g，1.0equiv，2.67mmol)、KOAc (790mg，8.02mmol，3.0equiv)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷)(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)) (750mg，2.94mmol，1.1equiv)、Pd(dba) (171mg，0.187mmol，0.07equiv)和X-phos(128mg, 0.267mmol, 0.1equiv)，隨後是1,4-二噁烷(5ml)，且該溶液被超音波震盪5分鐘接著以N2 氣體清洗5分鐘。有著內容物的燒瓶接著放置在N2 環境中並於110℃加熱90分鐘。一旦藉由LCMS達成完全轉換至頻那醇硼酸酯(pinacolboronate)時，反應被從熱源移除並且冷卻至RT。一旦冷卻後，反應內容物透過矽鈣石過濾，且該濾餅以20 mLx3的EtOAc洗滌。所得溶液接著被濃縮至提供N, N-雙Boc 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-，二氧雜硼烷-2-基)吡嗪-2-胺(N, N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazin-2-amine) XV的深紅-橘色漿液，其在下一個步驟中直接被使用。
步驟2：新鮮形成的N, N-雙Boc 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡嗪-2-胺XV(2.67 mmol ，基於100%的轉換，2.0 equiv，基於溴化物)溶解在20 Ml 的1,2-二甲氧乙烷中，且對該溶液添加(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV (707mg，1.34mmol，1.0equiv)、Na2 CO3 (283mg，2.67mmol，2.0equiv)、Pd(PPh3 )4 (155mg，0.134mmol，0.1equiv) 和水(10mL)，接著該溶液使用N2 氣體來脫氣5分鐘。該反應接著被放置於N2 環境下並在110℃加熱90分鐘。LCMS顯示溴化物起始材料的完整消耗並且該反應從熱源移除並冷卻至RT。該反應以100 mL的水和100 mL的20% MeOH/DCM稀釋，並且回收該有機層，以1xsat. NaHCO3 、1x鹽水萃取，接著以Na2 SO4 乾燥。該溶液接著被過濾和濃縮至橘紅色固體。樣本接著在溫MeOH呈現漿狀、超音波震盪後接著過濾、以冷的MeOH的20 mL洗滌兩次，接著奶油色的固體在高真空中被乾燥整夜以產出在兩步驟產率90%中，905 mg的(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI(每步驟產率95%)。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺 (2)：對在DCM(2 ml)中的(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI (200 mg，0.269 mmol)溶液，添加TFA (0.5 ml，6.578 mmol)。反應在RT下攪拌16h，添加飽和碳酸氫鈉，以EtOAC萃取並在二氧化矽膠體上純化，以5%的MeOH/EtOAc、20%的MeOH/EtOAc洗脫。合併想要的級分並且濃縮以提供100 mg的標題化合物2(83%的產率)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 444.2.1 H NMR (300 MHz d6 -DMSO) δ: 9.5 (s,1H), 8.588 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H)。 實例3：(R)-(4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎福啉-2-基)甲醇((R)-(4-(4-((6-(6-aminopyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)amino)phenyl)morpholin-2-yl)methanol)(3)的製備
(R)-(4-(4-((6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎福啉-2-基)甲醇 XVII ((R)-(4-(4-((6-Bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)amino)phenyl)morpholin-2-yl)methanol XVII)：在裝有冷凝器250 mL圓底燒瓶中，放置6,8-二溴咪唑[1,2-a]吡嗪(2000 mg，7.22 mmol)，並且添加30 mL的異丙醇，隨後是N,N-(2.52 ml，14.44 mmol)二異丙基乙胺以及(R)-(4-(4-胺苯基)嗎福啉-2-基)甲醇((R)-(4-(4-aminophenyl)morpholin-2-yl)methanol) (1504.12 mg，7.22 mmol)。反應被加熱至回流(95℃的油浴)整夜。冷卻反應且藉由過濾作用收集沉澱物，並且以異丙醇後跟著己烷洗滌，以給出想要的化合物XVII，2.92 g，95%的產率。
(R)-(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVIII((R)-tert-Butyl (6-bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)oxy)methyl)morpholino)phenyl)carbamate XVIII)：在250 mL的圓底燒瓶中放置(R)-(4-(4-((6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎福啉-2-基)甲醇XVII (2.80g，6.9mmol)，且添加DCM，隨後是三乙胺(2.9mL，2.1g，20.8mmol)、DMAP (63g，0.52mmol)以及二碳酸二叔丁基酯(3.8g，17.3mmol)。反應攪拌整夜並接著以DCM和水稀釋，以鹽水分離和洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在減壓下過濾和濃縮。粗原料藉由層析法純化：ISCO 40 g的二氧化矽，以及25 g的二氧化矽載入器，以0-100%的EtOAc/己烷洗脫，以給出化合物XVIII(1.66 g，40 %)。
(R)-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯((R)-tert-Butyl (4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)oxy)methyl)morpholino)phenyl)(6-(tributylstannyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)carbamate) XIX：(R)-(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XVIII根據實例與中間物1.01類似的方法來反應，以提供(R)-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯XIX。
(R)-(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XX ((R)-tert-Butyl (6-(6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(2-(((tert-butoxycarbonyl)oxy)methyl)morpholino)phenyl)carbamate XX)：(R)-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)(6-(三丁基錫烷基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯 XIX與2-雙(叔丁氧基羰基)胺-6-溴吡嗪 XIV根據與描述在實例2中的化學物A類似的方法來反應，以提供想要的化合物(R)-(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-((叔丁氧基羰基)氧)甲基) 嗎福啉基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XX。
(R)-(4-(4-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎福啉-2-基)甲醇 (3)：(R)-(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-((叔丁氧基羰基)氧)甲基)嗎福啉基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XX(460 mg，0.56 mmol)在DCM中被添加圓底燒瓶中，並添加TFA(1.29 ml，16.85 mmol)。反應在攪拌約5小時後部分完成。加入額外的10 eq TFA並且攪拌整夜，接著在減壓下濃縮。加入10%的MeOH/DCM (約100mL)和sat.aq.碳酸氫鈉，並且攪拌15分鐘，分離，以約100mL的10%的MeOH/DCM萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並在真空下乾燥。所得固體以DCM來研製，透過過濾來收集固體並在真空下乾燥以給出褐色固體，125 mg，有著藉由NMR和LC-MS鑑定確認的化合物3。LCMS‑ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 419.2.1 H NMR (300 MHz d6 -DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 – 7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 – 6.93 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 – 3.87 (m, 1H), 3.71 – 3.36 (m, 7H), 2.63 (td,J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (dd,J = 12.1, 10.5 Hz, 1H)。化合物的相應的(S)異構物、或外消旋混合物，分別在第一步驟中使用(S)-(4-(4-胺基苯基)嗎福啉-2-基)甲醇((S)-(4-(4-aminophenyl)morpholin-2-yl)methanol)或(4-(4-胺基苯基)嗎福啉-2-基)甲醇的外消旋混合物，而類似地製備。 實例4：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(6-(6-aminopyrazin-2-yl)-5-methyl-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine)(4)的製備
(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基) 吡嗪-2-基)-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXI(tert-Butyl (6-(6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazin-2-yl)-5-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate XXI)：(6-溴-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪 -8-基)(4-(4-((氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 X 與XV根據如實例2中所描述的化學物B的方法來反應以提供想要的化合物XXI。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(4)：化合物(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基) 吡嗪-2-基)-5-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXI藉由與在實例2中所描述類似的方法脫保護以提供想要的化合物4。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 458.32.1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO): 9.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.7 (s,1H), 6.91 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.6-4.4 (dt, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 2.49 (s,3H), 2.4 (t,4H)。 實例5：2-(5-((6-(6-胺基吡嗪 -2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(2-(5-((6-(6-aminopyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)amino)-2-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenoxy)ethanol)(5)的製備
2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃 XXII (2-(2-(2-Fluoro-5-nitrophenoxy)ethoxy)tetrahydro-2H-pyran XXII)：2-氟-5-硝基苯酚 (2-fluoro-5-nitrophenol) (4 g，25 mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃 (2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran) (4.4 mL，28 mmol) 及碳酸鉀 (4.2 g，30 mmol)於DMF (50 mL)中，在50℃下攪拌16h。反應冷卻至室溫，以EtOAc和H2 O.稀釋。分開水溶液層並以EtOAc萃取。合併之有機層萃取物以H2 O (5x’s以移除DMF)和鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。所得殘餘物藉由以100% 的己烷(hexanes)到己烷：EtOAc是1：1的梯度洗脫的管柱層析法SCO Rf (40 g的管柱)來純化，以提供2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃XXII (1.5 g，21%)。
1-(4-硝基-2-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯基)-4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪 XXIII (1-(4-Nitro-2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)phenyl)-4-(oxetan-3-yl)piperazine XXIII)：2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃XXII (1550 mg，5.43 mmol)、1-(氧環丁烷-3-基)哌嗪(1-(oxetan-3-yl)piperazine)(772 mg，5.43 mmol)以及碳酸鉀(1126.41 mg，8.15 mmol)在NMP(6 mL)中的混合物在100℃攪拌8h。水溶液層被分開並以EtOAc萃取。合併有機萃取物以H2 O(5x以移除NMP)和鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。所得殘餘物藉由以100%的DCM到DCM:Et2 O:MeOH是60：35：5的梯度洗脫的管柱層析法ISCO Rf (24 g的管柱)來純化，以提供1-(4-硝基-2-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯基)-4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪XXIII(2.1 g，94%)。
4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯胺XXIV (4-(4-(Oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)aniline XXIV)：對在乙醇(50 mL)內中的1-(4-硝基-2-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)-4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪XXIII(2100 mg，5.1 mmol)的懸浮液，添加10%的Pd/C (濕50%，乾重390 mg)在500-mL的Parr氫化瓶中。該瓶被抽真空，以氫氣體灌滿到50 psi的壓力並且在Parr氫化設備上於室溫震盪2h。該反應混合物被過濾，並且以乙醇洗滌。該濾液在真空中被濃縮以給予4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯胺 XXIV(1850 mg，95%)。
6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺XXV (6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2 yl)oxy)ethoxy)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine XXV)：對4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯胺 XXIV (619 mg，2.17 mmol)和6,8-二溴咪唑[1,2-a]吡嗪 (601 mg，2.2 mmol)於IPA (15 mL)中的溶液，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.95 ml，5.43 mmol)。該混合物在110℃下攪拌16h。在這之後，添加DCM (10 mL)和sat 水溶液NaHCO3 (15 mL)。分開水溶液層和以DCM (2 × 10 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(10 mL)洗滌並以硫酸鈉乾燥。所得的殘餘物藉由以100%的 DCM(60：35：5的DCM：Et2 O：MeOH)洗脫的管柱層析法 ISCO Rf (24 g的column)來純化，以提供6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺 XXV(1.2 g，quant)。
(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃 -2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI(tert-Butyl (6-bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)phenyl)carbamate XXVI)：6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧) 乙氧基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺 XXV(1.2 g，2.4 mmol)是根據與描述在實例中間物1.01類似的方法(III對IV的轉換)來反應，以提供(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃 -2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI(639 mg，37%)。
(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl (6-(6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)phenyl)carbamate) XXVII：(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃 -2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯酯XXVI與XV根據如描述於實例2的化學物B的方法來反應，以提供想要的化合物(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基) 吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVII (313 mg，59%)。
2-(5-((6-(6-胺基吡嗪 -2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇 (5)：化合物(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基) 吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVII(313 mg，0.35 mmol)以如描述於實例2中的類似方法來脫保護，以提供2-(5-((6-(6-胺基吡嗪 -2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇 (5)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 504.3.1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ: 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.86 – 4.76 (m, 1H), 4.50 (dt,J = 25.6, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 3.73 (q,J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.40 (s, 4H)。 實例6：2-((4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)丙-1,3-二醇(2-((4-(4-((6-(6-aminopyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)propane-1,3-diol) (6)的製備
氧環丁烷-3-甲醛 XXVIII (Oxetane-3-carbaldehyde XXVIII)：對配備有攪拌子的圓底燒瓶，氧環丁烷-3-基甲醇 (oxetan-3-ylmethanol) (2.00 g，22.7 mmol)被溶解在DCM(50 mL)中，且添加Dess-Martin 氧化劑(Dess-Martin periodinane) (10.67 g，28.38 mmol)在一部分中。反應混合物在室溫下攪拌整夜。固體透過矽鈣石來過濾，並以DCM(3 mL x 5)來洗滌。濾液被移除並在真空濃縮且該結果粗氧環丁烷-3-甲醛XXVIII在下一個步驟中直接使用。
1-(4-硝苯基-4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪XXIX (1-(4-Nitrophenyl)-4-(oxetan-3-ylmethyl)piperazine XXIX)：對配置有攪拌子的圓底燒瓶，添加氧環丁烷-3-甲醛XXVIII (0.977 g，11.35 mmol)、DCM (2 mL)中的1-(4-硝苯基)哌嗪(1-(4-nitrophenyl)piperazine) (1.18 g，5.68 mmol)，以及在DCM (2 mL)中的HOAc (1.70 g，28.38 mmol)。5分鐘之後，添加NaBH(OAc)3 (24.06 g，113.05 mmol)。結果混合物在室溫下攪拌2 h。大多揮發性的物質在真空中被移除。添加DCM (200 mL)，隨後是飽合的NaHCO3 水溶液(20 mL)，且將所得混合物攪拌20分鐘。有機相被分開並以飽和的NaHCO3 水溶液(20 mL x 3)、和鹽水(20 mL x 1)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，且該溶劑在真空中被移除。殘餘物通過二氧化矽膠體管柱(MeOH：DCM = 0：100 至5：95 到25：75)以提供為黃色固體的想要的化合物 XXIX，2.10 g。
4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯胺 XXX (4-(4-(Oxetan-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)aniline XXX)：在配置有攪拌子的圓底燒瓶中，添加1-(4-硝苯基-4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪 XXIX (3.20 g，11.54 mmol)、乙醇(60 mL)和水(60 mL)。在添加鐵(4.51 g，80.77 mmol)和氯化銨(4.32 g，80.77 mmol)後，反應混合物加熱至80℃1 h，接著透過矽鈣石過濾並以DCM (5 mL x 5)洗滌。所得濾液以DCM (20 mL x 3)萃取。合併的有機萃取物以水(20 mL x 2)、鹽水(20 mL x 1)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，並在真空中濃縮。獲得想要的4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯胺 XXX，1.19 g。
6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺(6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine)XXXI：在配備有攪拌子的密封管中，添加4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯胺 XXX (1.19 g，4.81 mmol)、6,8-二溴咪唑[1,2-a]吡嗪 (1.33 g，4.81 mmol)、異丙醇(24.1 mL)、以及二異丙基乙胺(1.37 g，10.58 mmol)，並且該反應混合物在100℃加熱整夜。大多數溶劑在真空和中被移除，且添加DCM(200 mL)至該混合物。溶液以H2 O (20 mL x 2)、鹽水(20 mL x 1)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，且溶劑在真空中被移除。所得殘餘物通過二氧化矽膠體管柱(MeOH：DCM = 5：95)，而得到為想要的化合物XXXI之淺紅色固體，0.692 g (產率32.4 %)。
(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(1-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXII (tert-Butyl (6-bromoimidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)phenyl)carbamate XXXII)：往配備有攪拌子的圓底燒瓶，添加6-溴-N-(4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺XXXI (560 mg，1.27 mmol)、DCM (11 mL)、二碳酸二叔丁基酯(414.4 mg，1.90 mmol)、以及三乙胺(640.5 mg，6.33 mmol)。反應混合物在50℃加熱整夜。添加DCM(200 mL)，且所得溶液用水(20 mL x 2)、鹽水(20 mL x 1)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，並且以真空移除溶劑。管柱層析法給予為黃色固體之想要的化合物XXXII，640 mg (產率93.2 %)。
(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪 8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXIII(tert-Butyl (6-(6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)(4-(4-(oxetan-3-ylmethyl)piperazin-1-yl)phenyl)carbamate XXXIII)：往配置有攪拌子的圓底燒瓶，添加(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(1-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XXXII (150 mg，0.276 mmol)、N, N-雙Boc 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡嗪-2-胺 XV (255.8 mg，0.607 mmol)於DME (2.3 mL)、Pd(PPh3 )4 (16.0 mg，0.14 mmol)、Na2 CO3 水性溶液(1.0 N，0.91 mL，0.91 mmol)、以及DME (2 mL)。混合物在75℃加熱2h，接著加入DCM(200 mL)，接著所得混合物以水(30 mL x 3)、鹽水(30 mL x 1)洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾，且溶劑在真空中被移除。藉由二氧化矽膠體管柱(MeOH：DCM = 5：95)來純化以給出250 mg的想要的化合物XXXIII。
2-((4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)丙-1,3-二醇 (6)：往(6-(6-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪 8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXIII (250 mg，0.33 mmol)於DCM (30 mL)的溶液中添加TFA (940.3 mg，8.25 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌整夜。加入更多TFA (752.2 mg，6.60 mmol)並且在室溫攪拌整夜。大部分溶劑在真空中移除，添加DCM (200 mL)和飽和的NaHCO3 水性溶液(30 mL)，且攪拌所得混合物30分鐘。有機相被分開，以飽和的NaHCO3 水性溶液(20 mL x 4)、鹽水(20 mL x 1)洗滌。水相以DCM (30 mL x 2)萃取。合併的有機相以鹽水(20 mL x 1)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，且溶劑在真空中移除。粗原料在ISCO 管柱上純化，MeOH：DCM = 0：100到5：95到 7.5：92.5到25：75，以洗脫想要的化合物。獲得兩個化合物，第一個是氧環丁烷(oxetane)化合物(26.8 mg)；以及其他想要的化合物(6, 49.3 mg，產率31.4 %)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 476.1 H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ: 9.51 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.48 (s, 2 H), 4.51 (broad S, 2 H), 3.43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3.12 (broad m, 4 H), 2.54 (broad m, 4 H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H)。 實例7：2-(5-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(2-(5-((6-(6-amino-5-methylpyrazin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)amino)-2-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenoxy)ethanol) (7)的製備
叔丁氧基羰基(6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪 -2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXIV(tert-butyl tert-butoxycarbonyl(6-(8-((tert-butoxycarbonyl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)phenyl)amino)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3-chloropyrazin-2-yl)carbamate XXXIV)：配備有回流冷凝器的燒杯充填(6-溴咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃 -2-基)氧)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XXVI(如實例5中描述地製備)(352 mg，0.52 mmol)、2-(雙-boc-胺)-3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡嗪 (2-(bis-boc-amino)-3-chloro-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazine)(藉由如在實例2中針對化合物XV的製備所使用的類似方法來製備)(500 mg，1.1 mmol)、Pd(PPh3 )4 (30 mg，0.03 mmol)在碳酸鈉 (1.6 mL，1M 於H2 O中)和DME (4.8 mL)。混合物加熱至回流1h。反應冷卻至室溫，以DCM 和H2 O稀釋。水層被分開且以DCM萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下過濾和濃縮。所得殘餘物藉由以100%的DCM到100% 60/35/5 DCM/Et2 O/MeOH的梯度來洗脫的管柱層析法ISCO Rf (4 g的管柱)來純化，合併合適的級分並濃縮以提供想要的化合物叔丁氧基羰基 (6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪 -2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXIV(258 mg，53%)。
叔丁氧基羰基 (6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXV (tert-butyl tert-butoxycarbonyl(6-(8-((tert-butoxycarbonyl)(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)-3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethoxy)phenyl)amino)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)carbamate XXXV)：微波小管充填叔丁氧基羰基 (6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪 -2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXIV(258 mg，0.28 mmol)、甲基硼酸(503 mg，8.4 mmol)、Pd(PPh3 )4 (32 mg，0.03 mmol)在碳酸鈉(0.8 mL，1M 於H2 O) 和DME (2.5 mL)。該混合物在150℃加熱20分。該反應冷卻至室溫，以DCM和 H2 O稀釋。水層被分開並以DCM萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。所得殘餘物藉以100% 的DCM到100% 的75/18/7 DCM/Et2 O/MeOH的梯度來洗脫的管柱層析法ISCO Rf (4 g 的column)純化，以提供想要的化合物叔丁氧基羰基 (6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXV (165 mg，65%)。
2-(5-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇 (7)：對叔丁氧基羰基 (6-(8-((叔丁氧基羰基)(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)乙氧基)苯基)胺基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯 XXXV(165 mg, 0.18 mmol)在 DCM (2.2 mL)中的溶液，添加TFA (1.1 mL，0.11 mmol)。混合物於rt攪拌16h。反應以9：1的DCM：MeOH 和H2 O來稀釋。水層被分開且以9：1的 DCM：MeOH萃取。合併的有機萃取物被以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由以100% 的75/18/7 DCM/Et2 O/MeOH到100%的70/20/10 DCM/Et2 O/MeOH的梯度來洗脫的管柱層析法來過濾，以提供想要的化合物2-(5-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇 (7,56 mg，59%)。LCMS-ESI+ (m/z ): [M+H]+ : 518.2.1 H NMR (300 MHz,d 6 -DMSO) δ: 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.66 (m, 2H), 7.62 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.87 – 4.77 (m, 1H), 4.50 (dt,J = 25.2, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)。或者，化合物XXXIV可在本步驟直接被採用且相似地被脫保護以提供 5-氯吡嗪取代的類似物。 單甲磺酸鹽(monomesylate)和琥珀酸鹽形式
本文的實例2的化合物的單甲磺酸鹽(MSA)和琥珀酸鹽形式的X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction，XRPD)分析使用銅輻射(Cu Kα, λ = 1.5418 Å)在繞射儀上(PANanalytical XPERT-PRO，PANalytical B.V.公司，Almelo，荷蘭 進行。用於分析的樣本藉由沉積粉末化的樣本在配備有零背景板的鋁支撐物的中心上來製備。產生器操作至45kV的電壓以及40 mA的電流量。使用的光柵是Soller 0.02 rad，防散射1.0°，且發散。樣本旋轉速度是2秒。掃描從2 到40°的2-θ來執行。資料分析是藉由X’Pert Highscore version 2.2c軟體 (PANalytical B.V.公司，Almelo，荷蘭)以及X’Pert data viewer version 1.2d (PANalytical B.V.公司，Almelo，荷蘭)來執行。單MSA 形式I及II的XRPD圖型是使用如下設定的儀器來獲得：45 kV，40 mA，Kα1=1.5406 Å， 掃瞄範圍2. - 40°，解析度(step size) 0.0167°，持續時間：15.875 s。琥珀酸鹽形式I 及II的XRPD圖型是使用如下設定的儀器設來獲得：45 kV，40 mA，Kα1=1.5406 Å，掃瞄範圍 2. - 40°，解析度0.0084°，持續時間： 95.250 s。
實例2的化合物的單甲磺酸鹽和琥珀酸鹽形式的1 H NMR光譜被在具有7620AS自動進樣器的Varian 400-MR 400MHz儀器上收集。預設的質子參數如下：光譜寬度：14至-2 ppm (6397.4 Hz)；弛豫延遲：1 秒；獲取時間：2.5559秒； 掃描或重複次數：8；溫度：25℃。樣本在二甲基-亞碸-d6中製備，除非另有說明。離線分析是使用MNova軟體執行。 實例8：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式I
甲磺酸(MSA)鹽藉由溶解6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺(實例2)在11體積的丙酮/H2 O(36:64 vol. %)中，與1莫耳當量的甲磺酸(MSA)於室溫。溶液接著以19體積的丙酮填充超過1小時，且該反應器之內含物在室溫下攪拌整夜。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式I的XRPD分析如上述進行並且提供如第1圖所見的繞射圖型，具有在下表中的峰值。
在一個實施例中，6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式I可具有XRPD峰值為19.7 (19.6606)、17.3 (17.2746)、17.9 (17.8971)、21.6 (21.6306)、以及25.8 (25.7805) 的特徵。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單MSA鹽形式I的NMR分析，如上述進行，提供見於第2圖的NMR頻譜。 實例9：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式II
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲MSA鹽形式II是藉由將6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單MSA鹽形式I(實例8)於約40℃，以N2 沖洗，在真空烘箱中乾燥來製備。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式II的XRPD分析被如上述來進行，並且提供如第3圖所示的繞射圖型，具有下表的峰值。
在一個實施例中，6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲磺酸鹽形式II可具有XRPD峰值為17.3 (17.2698)、25.1 (25.1384)、20.4 (20.4423)、19.6 (19.5732)、以及18.5 (18.5264)的特徵。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺單甲MSA鹽形式II的NMR分析，如上述的執行，提供的NMR頻譜見於第4圖。 實例10：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I是藉由溶解1.6 mol. eq.的琥珀酸鹽於THF中，且接著裝入酸性溶液至6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺。該材料用磁性攪拌子於室溫下攪拌整夜。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I的XRPD分析執行如上述，並提供見於第5圖的繞射圖型，具有下表的峰值。
在一個實施例中，6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I可具有XRPD峰值為16.5, 24.5、17.7、28.4、和21.8的特徵。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I的NMR分析，如上述被進行，提供見於第6圖的NMR頻譜。
用於製備6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式I的過程也使用IPA、丙酮、和2-MeTHF作為溶劑來重複。 實例11：6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式II
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺游離鹼加入10份的2-丙醇，隨後快速攪動，以形成漿液。琥珀酸(0.43 份，1.6 mol eq.)在2-丙醇(15份)的分隔溶液被製備於周圍溫度下並且被添加至該漿液中。所得漿液接著在周圍溫度下被攪動大約1天。另一個琥珀酸(0.09份，0.3 mol eq.)在2-丙醇(3 份)中的溶液被添加至該漿液，且所得漿液在周圍溫度下被攪動大約兩天。在周圍溫度下製備另一個琥珀酸(0.27份，1.0 mol eq.)在2-丙醇(8份)中的溶液並添加至漿液，所得漿液被攪動大約兩天。接著內含物溫度被調整至40℃，且漿液被攪動大約兩小時。內含物接著返回至周圍溫度並攪動大約16小時。所得漿液接著過濾，以2-丙醇(7.0份)來潤洗，並在60℃乾燥。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式II的XRPD分析是如上述的來執行，並提供見於第7圖的繞射圖型，具有如下表的峰值。
在一個實施例中，6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式II可具有其XRPD峰值為25.0 (24.9821)、16.3 (16.3186)、22.0 (21.952)、7.9 (7.8958)、和7.6 (7.5828)的特徵。
6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺琥珀酸鹽形式II的NMR分析，如上述的執行，並提供見於第8圖的NMR頻譜。 生物學實例 實例12：高通量的脾酪胺酸激酶生物化學測定
脾酪胺酸激酶活性使用KinEASE (Cisbio)，一種時差性螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer，TR-FRET)免疫測定，來測量。在此測定中，脾酪胺酸激酶催化XL665-標記的胜肽受質的磷酸化。銪共軛的磷酸-酪胺酸特異性抗體結合所得的磷酸化的胜肽。磷酸化的胜肽的形成是藉由TR-FRET以銪作為供體而XL665作為受體，在2步端點測定中做定量。簡言之，連續稀釋於DMSO中的測試化合物使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)被遞送至康寧白，低體積，無結合的384孔盤。脾酪胺酸激酶酵素和受質使用Multi-Flo (Bio-Tek Instruments)被分配在測定盤內。標準的5 μL反應混合物內含20 µM 的ATP、1 µM 的生物素化的胜肽、0.015 nM 的脾酪胺酸激酶於反應緩衝液中 (50 mM Hepes、pH 7.0、0.02% NaN3 、0.1% BSA、0.1 mM 釩酸、5 mM MgCl2 、1mM DTT、0.025% NP-40)。在30分鐘於室溫的培養之後，添加5 µL的停止和偵測溶液(1:200的穴狀銪化合物標記的抗磷酸化胜肽抗體溶液和125 nM 的鏈黴親合-XL665追蹤物，在含有足夠EDTA的偵測緩衝液，pH 7.0的50mM 的Hepes中)。該盤接著進一步於室溫培養120分鐘，並使用Envision 2103 Multilabeled reader (PerkinElmer)，分別於340nm/615nm/665nm之激發/發射/FRET 發射讀取。在615nm和665nm發射波長的螢光強度表示成(665nm/615nm)的比值。抑制作用百分比計算如下：% 抑制作用 = 100 x (比值樣本 –比值0% 抑制作用 )/(比值100% 抑制作用 – 比值0% 抑制作用 )，其中，0.1% DMSO (0%抑制作用)是負控制組，且1 µM K252a (100% 抑制作用)被用作為正控制組。實例1-7的化合物的活性被提供於下列表中，顯示這些化合物是有著IC50 低於50 nM的脾酪胺酸激酶抑制劑。 實例13：384孔盤全血CD63嗜鹼性球測定
評估脾酪胺酸激酶活性關於嗜鹼性球的降低的活化作用，如藉由在人類全血(25%血)嗜鹼性球細胞測定中CD63的表現來測量。嗜鹼性球活化作用在人類全血中使用Flow CAST kit (Buhlmann Laboratories AG，布魯塞爾，瑞士)，以最小修飾地遵照製造商所提供的說明書來測量。收集在肝素中的新鮮人類全血並同天遞送(AllCells，Emeryville，CA)。全血樣本與DMSO(最終1%)，或是與在DMSO中的連續稀釋化合物擇一於37℃培養60分鐘。嗜鹼性球使用anti-FceRI mAb活化，並以anti-CD63-FITC和anti-CCR3-PE於37℃染色20分鐘(每孔：的50µL全血與113 µL的刺激緩衝液、8.5 µL的 anti-FceRI mAb、8.5 µL的 Ab 染劑 CCR3-PE/CD63-FITC混合)。細胞在1000 x g 離心18分鐘且移除150 µL/孔的上清液。紅血球被裂解而細胞藉由兩輪的細胞裂解來固定：用150 µL/孔1X裂解緩衝液重新懸浮細胞團塊，在室溫培養10分鐘，並藉由1200 rpms 離心5分鐘來收集細胞團塊。細胞用150 µL/孔洗滌緩衝液洗滌兩次，並在洗滌緩衝液的75µL/孔的最終體積中重新懸浮，用於不論是立即流式細胞儀分析或是在4℃的整夜陪養之後再做流式細胞儀分析。去顆粒作用(嗜鹼性球活化作用)藉由在CCR3陽性細胞上的CD63表面表現來偵測。判定門控嗜鹼性球群(gated basophil population)中CCR3陽性細胞的百分比並標準化至DMSO(負控制組)及控制組化合物(正控制組)實例1-7的化合物的活性提供於下表中，顯示該化合物是有效於降低嗜鹼性球的活化作用，有低於200 nM 的EC50 。 實例14：動力學溶解度
評估在pH 7.4的磷酸緩衝液中的化合物的動力學溶解度。要被測試的化合物被溶解在10 nM濃度的二甲基亞碸中。存液樣本被稀釋，3µL的樣本以297 µL的pH 7.4的磷酸緩衝液(DulBecco’s磷酸緩衝液鹽水(西格瑪奧德里奇 D8662)，整體莫耳濃度是0.149M且pH 7.43)稀釋。樣本接著在37℃震盪培養24小時，離心並等分的取用並測試相對於0.1 mM的已知標準濃度。實例1-7的化合物的動力學溶解度被提供於下表中，顯示化合物具有在pH 7.4時大於90 µM的動力學溶解度。 實例15：人類肝細胞穩定度測定
測定如以L/hr/kg預期的肝細胞清除率的化合物的人類血球穩定度。要被測試的化合物被稀釋至200 µM (4 µL 的 10 mM DMSO 存液進入196 µL的ACN：H2 O (50：50))。心得安(Propranolol)被使用作為正控制組，且無肝細胞的緩衝液作為0%控制組。這些是進一步以891µL KHB 緩衝液(InVitroGRO 目錄編號 Z99074)稀釋4µL以提供2X劑量溶液。對24孔盤的每個孔，添加2X劑量溶液的250µL至有著肝細胞的250µL的每個孔 ((1 x 106 個可用的細胞/ml 每孔)或KHB用於控制組樣本以達到在培養期間1µM的最終化合物濃度。最終溶劑濃度是0.01% DMSO和0.25% ACN。培養盤是放置在搖盪器上並在37℃，5% CO2 中培養。在時間點0、1、3和6小時收集樣本。親代化合物的損失是使用LC-MS方法針對標準曲線來測定。實例1-7的化合物的活性被提供於下列表中，顯示大約0.12 L/hr/kg或更小的肝細胞清除率。 實例16：與已知的脾酪胺酸激酶抑制劑相比較
實例8-11的測定被使用於比較如本文所描述的化合物與在所屬領域中公知的化合物。實例1-7的化合物與先前描述的化合物的比較數據提供在下列表中。從這些結果，清楚的是如本文所描述的化合物是適合於作為脾酪胺酸激酶抑制劑，相較於已知化合物而言，具有增進的脾酪胺酸激酶和CD63活性，增進的動力學溶解度(更可溶至少約九倍)和肝細胞清除率(更少清除率至少大約兩倍)。如此，增進的脾酪胺酸激酶和CD63抑制劑活性的組合，連同改善的動力學溶解度和清除率，提供被期待於在治療如本文所描述的疾病時有效的化合物具有增進的藥物動力學特性。
此說明書通篇參考多種專利、專利申請書和其他種類的出版品(例如，期刊文章)。所有專利、專利申請書和本文所引用的出版品的公開內容於各方面於此藉由參考其整體併入本文。
無。
第1圖是實例2的化合物的單MSA鹽形式I的XRPD分析。
第2圖是實例2的化合物的單MSA鹽形式I的NMR分析。
第3圖是實例2的化合物的單MSA鹽形式II的XRPD分析。
第4圖是實例2的化合物的單MSA鹽形式II的NMR分析。
第5圖是實例2的化合物的琥珀酸鹽形式I的XRPD分析。
第6圖是實例2的化合物的琥珀酸鹽形式I的NMR分析。
第7圖是實例2的化合物的琥珀酸鹽形式II的XRPD分析。
第8圖是實例2的化合物的琥珀酸鹽形式II的NMR分析。

Claims (26)

  1. 一種具有化學式I的結構之化合物或其藥學上可接受的鹽或其共晶體：
    Figure TWI662037B_C0001
    ，其中：R1是選自由
    Figure TWI662037B_C0002
    、
    Figure TWI662037B_C0003
    、以及
    Figure TWI662037B_C0004
    所組成的群組，其中*表示R1所附加至的化學式I示明的苯基環的碳原子；R2是H或2-羥基乙氧基R3是H或甲基；以及R4是H或甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1是
    Figure TWI662037B_C0005
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1是
    Figure TWI662037B_C0006
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R1是
    Figure TWI662037B_C0007
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R2是H。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R2是2-羥基乙氧基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R3是H。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R3是甲基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R4是H。
  10. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，其中R4是甲基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之該化合物，其選自由：2-(5-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇；6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺；2-((4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)丙-1,3-二醇；2-(5-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇；(R)-(4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎福啉-2-基)甲醇；6-(6-胺基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺；6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪基-8-胺所組成的群組中，或其藥學上可接受的鹽或其共晶體。
  12. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，以及至少一個藥學上可接受的載具。
  13. 一種如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體或如申請專利範圍第12項所述的藥學組成物之用途，其係用以製備用於治療於需要其的一受試者中的選自由發炎性疾病、過敏性疾病、自體免疫病症以及癌症所組成的群組中的一疾病或病症之藥物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該疾病或病症是選自由血液惡性病和實性瘤所組成的群組中的一癌症。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該疾病或病症是選自由淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或白血病所組成的群組中的一血液惡性病。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該疾病或病症是選自由小淋巴球淋巴瘤、非霍金奇氏淋巴瘤、和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、頑性和緩性非霍金奇氏淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核細胞B細胞)、黏膜相關淋巴組織類型的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚的T細胞淋巴瘤、結外T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈的大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發積液淋巴瘤、小無裂核細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球白血病、T細胞急性免疫母細胞白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病、B細胞前淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球白血病、幼年型骨髓單核球性白血病、微量殘存疾病、多毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生病、以及華氏巨球蛋白血症所組成的群組中。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該疾病或病症是實性瘤，其中實性瘤是選自由胰腺癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、中樞神經系統癌、腦瘤、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、腹腔積液、惡性腹腔積液、間皮瘤、威爾姆斯瘤、滋養層細胞腫瘤、血管周邊細胞瘤、卡波西氏肉瘤、黏液癌、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、腎上腺皮質癌、以及過度分泌促腎上腺皮質素瘤所組成的群組中的一癌症。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該肺癌是選自由非小細胞肺癌及小細胞肺癌所組成的群組。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該腦瘤是選自由膠質瘤、退行性變化寡樹突膠質細胞瘤、成人多形性膠質母細胞瘤、以及成人退行性星狀細胞瘤所組成的群組。
  20. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該疾病或病症是選自由全身性紅斑狼瘡、重症肌無力症、古巴士德氏症候群、腎絲球腎炎、出血、肺出血、動脈粥狀硬化、類風溼性關節炎、牛皮癬性關節炎、單關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、脊椎炎、貝賽特氏疾病、自體免疫甲狀腺炎、雷諾氏症候群、急性瀰漫性腦脊髓炎、慢性特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、自體免疫溶血性貧血、組織移植排斥、移植器官的超急性排斥、同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、涉及白血球血球滲出的疾病、由於白血病惡液質和轉移的疾病狀態、顆粒性白血球輸液相關症候群、細胞介素誘導毒性、硬皮症、脈管炎、氣喘、牛皮癬、慢性發炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、壞死性腸結腸炎、腸道激躁症、皮肌炎、愛迪生氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏症、糖尿病、I型糖尿病、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、葛蘭氏陰性敗血症、葛蘭氏陽性敗血症、以及毒性休克症候群、多重器官損傷繼發敗血症、創傷、血容積過少性休克、過敏性結膜炎、春季結膜炎、以及甲狀腺相關眼病變、嗜酸性球性肉芽腫、濕疹、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群、過敏性鼻炎、鼻炎、花粉熱、支氣管性氣喘、矽肺病、肺類肉瘤病、肋膜炎、肺泡炎、肺氣腫、肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張症、以及肺氧中毒、心肌、腦、或肢體的再灌流損傷、熱損傷、囊腫纖化症、瘢瘤形成或癒傷組織形成、由於感染的發熱和肌痛、以及由於腫瘤創傷的腦或脊隨損傷、涉及白血球血球滲出的疾病、急性過敏症、遲發性過敏反應、蕁麻疹、食物過敏、皮膚曬傷、發炎性骨盆疾病、尿道炎、眼色素層炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、酒精性肝炎、胃炎、腸炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、真性紅血球過多症、原發性血小板過多症、以及多囊腎疾病所組成的群組。
  21. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該疾病或病症是選自由全身性紅斑性狼瘡、重症肌無力症、類風溼性關節炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸道激躁症、以及慢性阻塞性肺臟疾病、全身性紅斑性狼瘡、重症肌無力症、類風溼性關節炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癲、多發性硬化症、休格倫氏症、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸道激躁症、以及慢性阻塞性肺臟疾病所組成的群組。
  22. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該疾病和病症是選自由氣喘、類風溼性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺臟疾病、以及全身性紅斑性狼瘡所組成的群組中。
  23. 如申請專利範圍第13項至第22項中之任一項所述之用途，其中該受試者是人類。
  24. 如申請專利範圍第13項至第22項中之任一項所述之用途，其中該化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是靜脈內、肌內、非經口、鼻內、或口服給藥。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該化合物、或該其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是每日口服給藥。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該化合物、或其藥學上可接受的鹽或其共晶體，是每日兩次口服給藥。
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