BR122020009305B1 - Forma cristalina de 6-(6-aminopirazin-2-il)-n-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, composição farmacêutica, e, uso de uma forma cristalina - Google Patents

Abstract

A presente descrição refere-se a compostos que são inibidores de Syk e a seu uso no tratamento de vários estados de doença, incluindo câncer e condições inflamatórias. Em modalidades particulares, a estrutura dos compostos é dada pela Fórmula I em que R1, R2, R3 e R4 são como descritos aqui. A presente descrição ainda fornece composições farmacêuticas que incluem um composto da Fórmula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais destes e métodos para usar estes compostos e composições para tratar condições mediadas por Syk.

Description

CAMPO

[001] A presente descrição refere-se a compostos e a seu uso no tratamento de várias doenças, incluindo câncer e condições inflamatórias. A descrição também se refere a métodos para a preparação dos compostos e a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.

FUNDAMENTOS

[002] As proteínas cinases, a maior família de enzimas humanas, abrangem mais de 500 proteínas. A tirosina cinase do baço (Syk) é um membro da família de Syk de tirosina cinases e é um regulador do desenvolvimento de célula B precoce bem como a ativação, sinalização e sobrevivência de célula B madura.

[003] A inibição de atividade de Syk pode ser útil para o tratamento de distúrbios alérgicos, doenças autoimunes e doenças inflamatórias, tais como: SLE, artrite reumatoide, vasculitides múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória do adulto (ARDs) e asma. Além disso, Syk foi relatado desempenhar um papel importante na sinalização de tônico independente de ligando através do receptor de célula B, conhecido ser um sinal de sobrevivência importante em células B. Desta maneira, a inibição de atividade de Syk também pode ser útil no tratamento de certos tipos de câncer, incluindo linfoma de célula B e leucemia. Números de Patente U.S. 8,455,493 e 8,440,667 descrevem inibidores de Syk, cujas descrições sejam desse modo incorporadas por referência em sua totalidade.

[004] Existe uma necessidade contínua para fornecer compostos que são inibidores eficazes de Syk, incluindo compostos tendo propriedades farmacocinéticas desejáveis para o uso como terapêuticos para o tratamento de cânceres e outras doenças.

SUMÁRIO

[005] Consequentemente, a presente descrição fornece compostos que funcionam como inibidores de Syk. Em uma modalidade, a descrição fornece um composto da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em em que indica o átomo de carbono do anel de fenila indicado da Fórmula I ao qual R1 é ligado; R2 é H ou 2-hidroxietoxila; R3 é H ou metila e R4 é H ou metila.

[006] Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, existe uma modalidade adicional em que cada um de R2, R3 e R4 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, existe uma outra modalidade em que R2 é H, R3 é metila e R4 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, também existe uma outra modalidade em que R2 é H, R3 é H e R4 é metila.

[007] Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, ainda existe uma outra modalidade em que R2 é 2-hidroxietoxila, R3 é metila e R4 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, ainda existe uma outra modalidade em que R2 é 2-hidroxietoxila, R3 é metila e R4 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula I, ainda existe uma outra modalidade em que R2 é 2- hidroxietoxila, R3 é H e R4 é metila.

[008] Também são fornecidos aqui métodos para usar o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, no tratamento de uma doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Também são fornecidos aqui métodos para usar o composto da Fórmula II, mostrado abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, no tratamento de uma doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Também é fornecido um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso na terapia. Também é fornecido um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso na terapia. Também é fornecido um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso no tratamento de uma doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Também é fornecido um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso no tratamento de uma doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Também são fornecidos usos do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, na fabricação de uma droga para o tratamento de doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Também são fornecidos usos do composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, na fabricação de uma droga para o tratamento de doença ou condição em um paciente, tal como um ser humano. Tais doenças e condições incluem distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, doenças autoimunes ou um câncer (incluindo carcinoma, sarcoma, melanoma, linfoma e leucemia).

[009] Em alguns exemplos, as doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos descritos aqui incluem cânceres, tais como câncer de bexiga, câncer de mama, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer renal/célula renal, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de tireoide, leucemia, melanoma e linfoma não Hodgkin.

[0010] Em algumas modalidades, a doença é câncer, incluindo uma malignidade hematológica ou um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma, mieloma múltiplo ou leucemia. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia ou linfoma.

[0011] Em algumas modalidades, a descrição fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a descrição fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0012] Em algumas modalidades, a descrição fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a descrição fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de veículo farmaceuticmente aceitável podem ser selecionados de outros excipientes, adjuvantes e outros.

[0013] Também são fornecidos métodos para tratar uma doença ou condição em um paciente em necessidade deste administrando-se ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em uma variação de um método para tratar uma doença ou condição em um paciente em necessidade deste (por exemplo, um ser humano em necessidade deste), o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio inflamatório, um distúrbio alérgico, uma doença autoimune ou um câncer.

[0014] Também é fornecido um método para inibir a atividade de cinase de um polipeptídeo de Syk cinase pelo contato do polipeptídeo com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo. Também é fornecido um método para inibir a atividade de cinase de um polipeptídeo de Syk cinase pelo contato do polipeptídeo com um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método para inibir a atividade de cinase de um polipeptídeo de Syk cinase pelo contato do polipeptídeo com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em um aspecto, estes métodos para inibir a atividade de cinase são realizados in vitro. Em um outro aspecto é fornecido um método para inibir a atividade de cinase de um polipeptídeo de Syk cinase pelo contato do polipeptídeo com um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em um aspecto, estes métodos para inibir a atividade de cinase são realizados in vitro.

[0015] Também é fornecido um kit que inclui um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo. Também é fornecido um kit que inclui um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo. Em um aspecto, o kit compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em um aspecto adicional, o kit compreende um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. O kit pode compreender um rótulo e/ou instruções para o uso do composto no tratamento de uma doença ou condição em um paciente (por exemplo, ser humano) em necessidade deste. Em algumas modalidades, a doença ou condição pode estar associada com ou mediada pela atividade de Syk.

[0016] Também são fornecidos artigos de fabricação que incluem um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo e um recipiente. Também são fornecidos artigos de fabricação que incluem um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo e um recipiente. Em um aspecto, o artigo de fabricação compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em uma modalidade, o recipiente pode ser um frasco, jarra, ampola, seringa pré- carregada ou um saco intravenoso. Em um outro aspecto, o artigo de fabricação compreende um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em uma modalidade, o recipiente pode ser um frasco, jarra, ampola, seringa pré-carregada ou um saco intravenoso.

[0017] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[0018] Aspectos e modalidades adicionais desta descrição são descritos são descritos completamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0019] A FIG. 1 é uma análise XRPD de Sal Mono MSA Forma I do composto do Exemplo 2.

[0020] A FIG. 2 é uma análise de RMN de Sal Mono MSA Forma I do composto do Exemplo 2.

[0021] A FIG. 3 é uma análise de DSC de Sal Mono MSA Forma I do composto do Exemplo 2.

[0022] A FIG. 4 é uma análise de TGA de Sal Mono MSA Forma I do composto do Exemplo 2.

[0023] A FIG. 5 é uma análise XRPD de Sal Mono MSA Forma II do composto do Exemplo 2.

[0024] A FIG. 6 é uma análise de RMN Sal Mono MSA Forma II do composto do Exemplo 2.

[0025] A FIG. 7 é uma análise de DSC de Sal Mono MSA Forma II do composto do Exemplo 2.

[0026] A FIG. 8 é uma análise de TGA de Sal Mono MSA Forma II do composto do Exemplo 2.

[0027] A FIG. 9 é uma análise XRPD de Succinato Forma I do composto do Exemplo 2.

[0028] A FIG. 10 é uma análise de RMN de Succinato Forma I do composto do Exemplo 2.

[0029] A FIG. 11 é uma análise de DSC de Succinato Forma I do composto do Exemplo 2.

[0030] A FIG. 12 é uma análise de TGA de Succinato Forma I do composto do Exemplo 2.

[0031] A FIG. 13 é uma análise XRPD de Succinato Forma II do composto do Exemplo 2.

[0032] A FIG. 14 é uma análise de RMN de Succinato Forma II do composto do Exemplo 2.

[0033] A FIG. 15 é uma análise de DSC de Succinato Forma II do composto do Exemplo 2.

[0034] A FIG. 16 é uma análise de TGA de Succinato Forma II do composto do Exemplo 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0035] Foi surpreendentemente descoberto que os compostos da Fórmula I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ou cocristais destes, possuem propriedades vantajosas, que os tornam compostos atrativos para o uso como descrito aqui. Os compostos, além de serem inibidores de Syk, possuem solubilidade e propriedades farmacocinéticas desejáveis. Estas descobertas são particularmente impressionantes e vista das propriedades de parâmetros comparáveis de compostos de estrutura básica similar.

[0036] A seguinte descrição apresenta métodos exemplares, parâmetros e outros. Entretanto, deve ser reconhecido que tal descrição não é pretendida como uma limitação do escopo da presente descrição mas é, em vez disso, fornecida como uma descrição das modalidades exemplares.

[0037] Também são descritos para um composto da Fórmula I os sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, isômeros farmaceuticamente aceitáveis (incluindo isômeros ópticos, racematos ou outras misturas destes), tautômeros, isótopos, polimorfos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

[0038] Os compostos da descrição podem possuir um centro assimétrico e pode ser produzido como uma mistura racêmica ou como enantiômeros individuais. Os enantiômeros individuais podem ser obtidos pela síntese simétrica ou pela resolução de uma mistura racêmica ou não racêmica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese. Os enantiômeros individuais também podem ser obtidos pela resolução do composto por meios convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, usando-se, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de pressão alta quiral (HPLC). Os enantiômeros individuais bem como misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros estão dentro do escopo da presente descrição, todos os quais são pretendidos estarem incluídos dentro das estruturas descritas nesta especificação a não ser que indicados especificamente de outra maneira.

Definições

[0039] Como usado na presente descrição, as seguintes palavras e frases são geralmente pretendidas para ter os significados apresentados abaixo, exceto ao ponto que o contexto em que estes são usados indique de outra maneira.

[0040] “Isômeros” são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Os isômeros incluem estereoisômeros, enantiômeros e diastereômeros.

[0041] Os “estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas da maneira que os átomos estão dispostos no espaço.

[0042] “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens espelho que não se sobrepõe um com relação ao outro. A mistura 1:1 e um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo "(±)" é usado para projetar uma mistura racêmica quando apropriado.

[0043] A estereoquímica absoluta é específica de acordo com o sistema the Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida são denominados (+) ou (-) dependendo na direção (dextro- ou levorrotativo) que gira o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sódio.

[0044] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade que é suficiente para realizar o tratamento, como definido abaixo, quando administrado a um indivíduo (por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano) em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica ou farmaceuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo e condição de doença sendo tratados, o peso e a idade do paciente, a gravidade da condição de doença, a maneira de administração e outros, que podem ser facilmente determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Por exemplo, a “quantidade terapeuticamente eficaz” ou uma “quantidade farmaceuticamente eficaz” de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é uma quantidade suficiente para modular a expressão ou atividade de Syk e, desse modo, trata um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que sofre de uma indicação ou para melhorar ou aliviar os sintomas existentes da indicação. Por exemplo, uma quantidade terapêutica ou farmaceuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade de Syk.

[0045] O termo “polimorfo” refere-se às estruturas cristalinas diferentes de um composto cristalino. Os polimorfos diferentes podem resultar diferenças na embalagem cristalina (polimorfismo de embalagem) ou diferenças na embalagem entre os conformadores diferentes da mesma molécula (polimorfismo conformacional). É entendido que qualquer polimorfo de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, usados no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, enquanto fornece possivelmente propriedades variadas, incluindo propriedades farmacocinéticas, uma vez absorvidas no indivíduo, resulta no composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II, tal que o uso de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II abrange o uso de qualquer polimorfo de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II, respectivamente ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[0046] O termo “solvato” refere-se a um complexo formado pela combinação de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II e um solvente. It é entendido que qualquer solvato de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II usado no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, enquanto fornece possivelmente propriedades variadas, incluindo propriedades farmacocinéticas, uma vez absorvido no indivíduo, resulta no composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II, tal que o uso de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II abrange o uso de qualquer solvato de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II, respectivamente.

[0047] O termo “hidrato” refere-se ao complexo formado pela combinação de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e água. É entendido que qualquer hidrato de um composto da Fórmula I ou um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, usado no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, enquanto fornece possivelmente propriedades variadas, incluindo propriedades farmacocinéticas, uma vez absorvido no indivíduo, resulta no composto da Fórmula I ou da Fórmula II, tal que o uso de um composto da Fórmula I ou Fórmula II abrange o uso de qualquer hidrato de um composto da Fórmula I ou Fórmula II, respectivamente.

[0048] O termo “pró-droga” refere-se a um composto derivado de ou facilmente convertido a um composto da Fórmula I ou da Fórmula II que incluem grupos químicos que, in vivo, podem ser convertidos e/ou podem ser divididos a partir do remanescente da molécula para fornecer um composto da Fórmula I ou da Fórmula II ou porção ativa da droga ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou um metabólito biologicamente ativo destes. É entendido que qualquer pró-droga de um composto da Fórmula I ou da Fórmula II usado no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, enquanto fornece possivelmente propriedades variadas, incluindo propriedades farmacocinéticas, uma vez absorvido no indivíduo, resulta no composto da Fórmula I ou Fórmula II, tal que o uso de um composto da Fórmula I ou Fórmula II abrange o uso de qualquer pró-droga de um composto da Fórmula I ou Fórmula II, respectivamente. As pró-drogas podem ser, por exemplo, produzidas pela substituição de funcionalidades presentes nos compostos da invenção com porções apropriadas que são metabolizadas in vivo para formar um composto da invenção. O projeto das pró-drogas é bem conhecido na técnica, como debatido em Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2° Ed, 561-585 e Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379.

[0049] Os exemplos de pró-drogas de compostos da invenção são ésteres e amidas dos compostos da invenção. Por exemplo, onde o composto da invenção contém um grupo álcool (-OH), o átomo de hidrogênio do grupo álcool pode ser substituído a fim de formar um éster (por exemplo, o átomo de hidrogênio pode ser substituído por alquila -C(O)C1-6. Quando o composto da invenção contém um grupo amino primário ou secundário, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo amino podem ser substituídos a fim de formar uma amida (por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por alquila C(O)C1-6).

[0050] Também são fornecidos aqui formas isotopicamente rotuladas de compostos detalhados aqui. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituído por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como, mas não limitado a 2H (deutério, D), 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125 H (trítio), C, C, C, N, F, P, P, S, Cl e I. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente descrição, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente rotulados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, técnicas de detecção ou formação de imagem, tais como tomografia de emissão de próton (PET) ou tomografia computada por emissão de fóton simples (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de drogas ou tecido de substrato ou em tratamento radioativo de indivíduos (por exemplo, humanos). Também fornecido para compostos isotopicamente rotulados descritos aqui são quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, mistura de enantiômeros, polimorfos e suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.

[0051] A descrição também inclui o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que de 1 a n hidrogênios ligados a um átomo de carbono são substituídos por deutério, em que n é o número e hidrogênios na molécula. Tais compostos podem apresentar resistência aumentada a metabolismo e são, desta maneira, úteis para aumentar a vida média do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, quando administrado a um mamífero. Ver, por exemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, pela utilização de materiais de partida em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.

[0052] Os compostos terapêuticos rotulados ou substituídos por deutério da descrição podem ter propriedades de DMPK melhoradas (metabolismo de droga e farmacocinéticos), com relação à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados, tais como o deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior, por exemplo, vida média in vivo aumentada, requerimentos de dosagem reduzida e/ou uma melhora no índice terapêutico. Um composto rotulado com 18F pode ser útil para os estudos PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados desta descrição e suas pró-drogas podem ser geralmente preparados pela realização dos procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo pela substituição de um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado. É entendido que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte no composto da Fórmula I.

[0053] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definido por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta descrição, qualquer átomo não especificamente indicado como um isótopo particular é entendido representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A não ser que estabelecido de outra maneira, quando a posição é projetada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, a posição é entendida ter hidrogênio em sua composição isotópica em abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta descrição, qualquer átomo especificamente indicado como um deutério (D) é entendido representar deutério.

[0054] O termo “inibição” indica uma diminuição, tal como uma diminuição significante, na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. “Inibição da atividade de Syk” refere-se à diminuição na atividade de Syk como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, com relação à atividade de Syk na ausência de tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. A diminuição na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk ou devido à interação dos compostos descritos aqui com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade de Syk. Por exemplo, a presença dos compostos pode diminuir a atividade de Syk pela ligação direta ao Syk, fazendo com que (direta ou indiretamente) um outro fator diminua a atividade de Syk ou por (direta ou indiretamente) diminuição da atividade de Syk presente na célula ou organismo. Em algumas modalidades, a inibição de atividade de Syk pode ser comparada no mesmo indivíduo antes do tratamento ou outros indivíduos que não recebem o tratamento.

[0055] A inibição da atividade de Syk também se refere à inibição observável de atividade de Syk em um ensaio bioquímico padrão para a atividade de Syk, tal como o ensaio de hidrólise de ATP descrito no Exemplo 12 abaixo.

[0056] Em algumas modalidades, o composto descrito aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, inibe a atividade de cinase de Syk com um valor IC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, tal como 0,1 nM a 1 μM ou 1 nM a 1 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a menos do que 500 nanomolar, tal como 0,1 nM a 500 nM ou 1 nM a 500 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a menos do que 200 nanomolar, tal como 0,1 nM a 200 nM ou 1 nM a 200 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a menos do que 100 nanomolar, tal como 0,1 nM a 100 nM ou 1 nM a 100 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 50 nanomolar, tal como 0,1 nM a 50 nM ou 1 nM a 50 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 20 nanomolar, tal como 0,1 nM a 20 nM ou 1 nM a 20 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 10 nanomolar, tal como 0,1 nM a 10 nM ou 1 nM a 10 nM. Em algumas modalidades, o valor de IC50 é medido como descrito no ensaio do Exemplo 12.

[0057] “Inibição da atividade de célula B” refere-se a uma diminuição na atividade de célula B como uma resposta direta ou indireta à presença de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, com relação à atividade de células B na ausência de tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. A diminuição na atividade pode ser devida à interação direta do composto com Syk ou com um ou mais outros fatores que por sua vez afetam a atividade de célula B.

[0058] A inibição da atividade de célula B também se refere à inibição observável da expressão de CD86 em um ensaio padrão. Em algumas modalidades, o composto descrito aqui tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 10 micromolar, tal como 1 nM a 10 μM ou 10 nM a 10 μM. Em algumas modalidades, o composto tem um valor de IC50 menor do que ou igual a menos do que 1 micromolar, tal como 1 nM a 1 μM ou 10 nM a 1 μM. Em algumas modalidades, o composto tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 500 nanomolares, tal como 1 nM a 500 nM ou 10 nM a 500 nM.

[0059] “Atividade de célula B” também inclui ativação, redistribuição, reorganização ou cobertura de um ou mais vários receptores de membrana de célula B ou imunoglobulinas ligadas por membrana, por exemplo, IgM, IgG e IgD. A maioria das células B também tem receptores de membrana para a porção Fc de IgG na forma de complexos de antígeno- anticorpo ou IgG agregado. As células B também carregam receptores de membrana para os componentes ativados de complemento, por exemplo, C3b, C3d, C4 e Clq. Estes vários receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas por membrana têm mobilidade de membrana e podem passar por redistribuição e cobertura podendo iniciar a transdução de sinal.

[0060] A atividade de célula B também inclui a síntese ou a produção de anticorpos ou imunoglobulinas. As imunoglobulinas são sintetizadas por séries de célula B e têm características estruturais e unidades estruturais comuns. Cinco classes de imunoglobulina, isto é, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE, são reconhecidas na base de diferenças estruturais e suas cadeias pesadas incluindo a sequência de aminoácido e o comprimento da cadeia de polipeptídeo. Os anticorpos para um dado antígeno podem ser detectados em todas ou diversas classes de imunoglobulinas ou podem ser restritas a uma classe simples ou subclasse de imunoglobulina. Os anti-anticorpos ou anticorpos autoimunes também podem pertencer a uma ou diversas classes de imunoglobulinas. Por exemplo, fatores reumatoides (anticorpos para IgG) são mais frequentemente reconhecidos como uma imunoglobulina IgM, mas também pode consistir de IgG ou IgA.

[0061] Além disso, a atividade de célula B também é pretendida incluir uma série de eventos que levam à expansão clonal de célula B (proliferação) e linfócitos B precursores e diferenciação em células de plasma sintetizadoras de anticorpo que acontece em conjunção com a ligação de antígeno e com sinais de citocina a partir de outras células.

[0062] “Inibição da proliferação de célula B” refere-se à inibição da proliferação de células B anormais, tais como células B cancerosas, por exemplo, linfoma de células B e/ou inibição de células B não doentes normais. O termo “inibição da proliferação de célula B” indica qualquer diminuição significante no número de células B, in vitro ou in vivo. Desta maneira, uma inibição da proliferação de célula B in vitro deve ser qualquer diminuição significante no número de células B em uma amostra in vitro contatada com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal em comparação com uma amostra comparada não contatada com os compostos.

[0063] A inibição da proliferação de célula B também se refere à inibição observável da proliferação de célula B em uma incorporação de timidina padrão para a proliferação de célula B, por exemplo, tal ensaio como conhecido na técnica. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 10 micromolar, tal como 1 nM a 10 μM ou 10 nM a 10 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a menos do que 1 micromolar, tal como 1 nM a 1 μM ou 10 nM a 1 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 500 nanomolar, tal como 1 nM a 500 nM ou 10 nM a 500 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 200 nanomolar, tal como 1 nM a 200 nM ou 10 nM a 200 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 100 nanomolar, tal como 1 nM a 100 nM ou 10 nM a 100 nM.

[0064] A “redução na ativação de basófilo” refere-se à capacidade dos compostos como descrito aqui reduzirem a ativação de basófilos. A ativação de basófilo está envolvida, por exemplo, em doenças autoimunes e inflamatórias como descrito aqui e a redução da ativação de basófilos é desejada em compostos como descrito aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. A ativação de basófilos pode ser estimada pela medição da expressão de CD63 por basófilos, tal como por um ensaio celular de basófilo de sangue total humano de CD63 (25% de sangue), por exemplo, tal como o ensaio descrito no Exemplo 9 abaixo.

[0065] Em algumas modalidades, o composto descrito aqui por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem um valor de EC50 em um ensaio de CD63 adequado menor do que ou igual a 10 micromolar, tal como 1 nM a 10 μM ou 10 nM a 10 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem um valor de EC50 menor do que ou igual a menos do que 1 micromolar, tal como 1 nM a 1 μM ou 10 nM a 1 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor EC50 menor do que ou igual a 500 nanomolar, tal como 1 nM a 500 nM ou 10 nM a 500 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de EC50 menor do que ou igual a 200 nanomolar, tal como 1 nM a 200 nM ou 10 nM a 200 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor EC50 menor do que ou igual a 150 nanomolar, tal como 1 nM a 150 nM ou 10 nM a 150 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de IC50 menor do que ou igual a 100 nanomolar, tal como 1 nM a 100 nM ou 10 nM a 100 nM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem um valor de EC50 menor do que ou igual a 75 nanomolar, tal como 1 nM a 75 nM ou 10 nM a 75 nM. Em algumas modalidades, o valor de EC50 é medido como descrito no ensaio do Exemplo 9.

[0066] A “solubilidade cinética” refere-se a uma estimativa da solubilidade de um composto em um tampão adequado, tal como tampão de fosfato em pH 7,4, em uma dada temperatura, por exemplo, a 37°C. Em um exemplo, a solubilidade cinética é medida a 37°C em um tampão de fosfato em pH 7,4, tal como pelo ensaio como descrito no Exemplo 10.

[0067] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem uma solubilidade cinética a 37oC em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 10 μM, tal como, 10 μM a 500 μM ou 10 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 20 μM, tal como 20 μM a 500 μM ou 20 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 30 μM, tal como 30 μM a 500 μM ou 30 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 40 μM, tal como 40 μM a 500 μM ou 40 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato pH 7,4 maior do que ou igual a 50 μM, tal como 50 μM a 500 μM ou 50 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 60 μM, tal como 60 μM a 500 μM ou 60 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 70 μM, tal como 70 μM a 500 μM ou 70 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 80 μM, tal como 80 μM a 500 μM ou 80 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal tem uma solubilidade cinética a 37°C em tampão de fosfato em pH 7,4 maior do que ou igual a 90 μM, tal como 90 μM a 500 μM ou 90 μM a 250 μM. Em algumas modalidades, a solubilidade cinética é medida pelo ensaio como descrito no Exemplo 10.

[0068] A “estabilidade de hepatócito humano” é uma medição da estabilidade dos compostos para o metabolismo por hepatócitos humanos e é estimado como a liberação de plasma hepático predito do composto em L/h/kg. A liberação de hepatócito predito pode ser medida, por exemplo, pelo ensaio descrito no Exemplo 11.

[0069] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou da Fórmula II tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,50 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,50 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,50 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,40 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,40 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,40 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,30 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,30 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,30 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,20 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,20 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,20 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,10 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,10 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,10 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,09 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,09 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,09 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,08 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,08 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,08 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito menor do que ou igual a 0,07 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,07 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,07 L/h/kg, Em algumas modalidades, o composto tem uma liberação de plasma hepático predito ou menor do que ou igual a 0,06 L/h/kg, tal como 0,005 L/h/kg a 0,06 L/h/kg ou 0,01 L/h/kg a 0,06 L/h/kg, Em algumas modalidades, a liberação de hepatócito predita é medida pelo ensaio descrito no Exemplo 11.

[0070] Uma "alergia" ou “distúrbio alérgico” refere-se à hipersensibilidade adquirida a uma substância (alérgeno). As condições alérgicas incluem eczema, rinite alérgica ou coriza, febre do feno, trauma bronquial, urticária (erupções da pele) e alergias a alimentos e outras condições atópicas.

[0071] "Asma" refere-se a um distúrbio do sistema respiratório caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas a agentes inalados. A asma é, frequentemente, embora não exclusivamente, associada com sintomas atópicos ou alérgicos.

[0072] Por “significante” é entendida qualquer mudança detectável que é estatisticamente significante em um teste paramétrico padrão de significância estatística, tal como o teste T de Student, onde p < 0.05.

[0073] Uma “doença responsiva à inibição da atividade de Syk” é uma doença em que a inibição de Syk cinase fornece um benefício terapêutico, tal como uma melhora dos sintomas, diminuição na progressão da doença, atraso do início ou inibição da atividade aberrante de certos tipos de células (monócitos, células B, mastócitos).

[0074] “Indivíduo” refere-se a um animal, tal como um mamífero, que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos descritos aqui podem ser úteis tanto em aplicações de terapia humana quanto veterinária. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero; em algumas modalidades o indivíduo é humano e em algumas modalidades o indivíduo é escolhido de gatos e cães. “Indivíduo em necessidade deste” ou “humano em necessidade deste” refere-se a um indivíduo, tal como um ser humano, que pode ter ou é suspeito de ter doenças ou condições que devem se beneficiar de certos tratamentos; por exemplo, tratamento com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, como descrito aqui. Isto inclui um indivíduo que pode ser determinado estar em risco de ou suscetível a tais doenças ou condições, tal que o tratamento deve evitar o desenvolvimento da doença ou condição.

[0075] “Tratamento” ou “tratar” é e um método para obter resultados 'benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Os resultados benéficos ou clínicos podem incluir um ou mais dos seguintes: (i) inibir a doença ou condição (por exemplo, diminuir um ou mais sintomas que resultam de uma doença ou condição e/ou diminuir a extensão da doença ou condição); (ii) diminuir ou impedir o desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados com a doença ou condição (por exemplo, estabilizar a doença ou condição, evitar ou atrasar a piora ou a progressão da doença ou condição e/ou evitar ou atrasar a disseminação (por exemplo, metástase) da doença ou condição) e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão dos sintomas clínicos (por exemplo, melhora do estado de doença, fornecendo remissão parcial ou total da doença ou condição, que intensifica o efeito de uma outra medicação, atraso da progressão da doença, aumentar a qualidade de vida e/ou prolongar a sobrevivência).

[0076] “Atrasar” o desenvolvimento de uma doença ou condição significa adiar, impedir, diminuir, retardar, estabilizar e/ou postergar o desenvolvimento de uma doença ou condição. Este atraso pode ser de comprimentos de tempo variantes, dependendo do histórico ou condição da doença e/ou indivíduo sendo tratado. Um método que “atrasa” o desenvolvimento de uma doença ou condição é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento de doença ou condição em uma dada estrutura de tempo e/ou reduz a extensão da doença ou condição em uma dada estrutura de tempo, quando compara-se com o não uso do método. Tais comparações são tipicamente fundamentadas em estudos clínicos, usando-se um número estatisticamente significante de indivíduos. O desenvolvimento de doença ou condição pode ser detectável usando-se métodos padrão, tais como exames físicos de rotina, mamografia, formação de imagem ou biópsia. O desenvolvimento também pode referir-se à progressão da doença ou condição que pode ser inicialmente indetectável e inclui ocorrência, recorrência e início.

[0077] Em muitos casos, os compostos desta descrição são capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.

[0078] Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais com ácidos e sais inorgânicos com um ácido orgânico. Os exemplos dos sais podem incluir cloridreto, fosfato, difosfato, bromidreto, sulfato, sulfinato, nitrato, malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato (mesilato), benzenossulfonato (besilato), p- toluenossulfonato (tosilato), 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e alcanoato (tais como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH onde n é de 0 a 4). Além disso, se os compostos descritos aqui forem obtidos como o sal de adição ácida, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal do ácido. Contrariamente, se o produto for uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido pela dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição ácida a partir de compostos de base. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para a preparação de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.

[0079] O composto da Fórmula I ou o composto da Fórmula II também podem ser um cocristal ou um sal de cocristal farmaceuticamente aceitáveis. O “cocristal” ou “sal de cocristal” como usado aqui significa um composto de material cristalino composto de dois ou mais sólidos únicos em temperatura ambiente, cada um dos quais tendo características físicas distintas, tais como estrutura, ponto de fusão e calores de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade. Um cocristal ou um sal de cocristal podem ser produzidos de acordo com um método de cocristalização conhecido por si. Os termos cocristal (ou cocristal) ou sal de cocristal também se referem a um sistema multicomponente em que existe uma molécula ou moléculas hospedeiras API (ingrediente farmacêutico ativo), tal como um composto da Fórmula I e uma molécula ou moléculas hospedeiras (ou co- formador). Em modalidades particulares, o dito cocristal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula I ou do composto da Fórmula II com uma molécula co-formadora está em uma forma cristalina selecionada de um cocristal de ácido malônico, um cocristal de ácido succínico, um cocristal de ácido decanoico, um cocristal de ácido salicílico, um cocristal de ácido vanílico, um cocristal de maltol ou um cocristal de ácido glicólico. Os cocristais podem ter propriedades melhoradas em comparação com a forma precursora (isto é, a molécula livre, íon zwitter, etc.) ou um sal do composto precursor. As propriedades melhoradas podem incluir solubilidade aumentada, dissolução aumentada, biodisponibilidade aumentada, resposta de dose aumentada, higroscopicidade aumentada, uma forma cristalina de um composto normalmente amorfo, uma forma cristalina de um composto difícil de salinizar ou insalinizável, diversidade de forma diminuída, morfologia mais desejável e outros.

[0080] O termo "formas cristalinas" e os termos relacionados aqui referem-se a várias modificações cristalinas de uma dada substância, incluindo, mas não limitado a, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristais e outros complexos moleculares, bem como sais, solvatos de sais, hidratos de sais, outros complexos moleculares de sais e seus polimorfos. As formas cristalinas de uma substância podem ser obtidas por diversos métodos, como conhecido na técnica. Tais métodos incluem, mas não limitam-se a, recristalização por fusão, esfriamento de fusão, recristalização de solvente, recristalização em espaços confinados tais como, por exemplo, em nanoporos ou capilares, recristalização em superfícies ou padrões, tais como, por exemplo, em polímeros, recristalização na presença de aditivos, tais como, por exemplo, contra-moléculas de cocristal, dessolvatação, desidratação, evaporação rápida, esfriamento rápido, esfriamento lento, difusão de vapor, sublimação, trituração e trituração por queda de solvente.

[0081] Como usado aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitável” é um veículo farmaceuticamente aceitável que inclui, sem limitação, qualquer e todos os carregadores, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti-bacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e que atrasam a absorção e outros. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencionais são compatíveis com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é considerado. Os ingredientes ativos complementares também podem ser incorporados nas composições.

[0082] O termo “carregador” refere-se a um excipiente ou veículo que inclui, sem limitação diluentes, desintegrantes, inibidores de precipitação, tensoativos, deslizantes, aglutinantes, lubrificantes e outros com os quais o composto é administrado. Os carregadores são geralmente descritos aqui e também em “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. Os exemplos de carregadores incluem, mas não são limitados a, monoestearato de alumínio, estearato de alumínio, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, isoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, hidroxietil celulose, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose, hidroxiestearato de hidroxioctacosanila, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, poloxâmero 124, poloxâmero 181, poloxâmero 182, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 407, povidona, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicone, adesivo de silicone 4102 e emulsão de silicone. Entretanto, deve ser entendido que os carregadores selecionados para as composições farmacêuticas e as quantidades de tais carregadores na composição, pode variar dependendo do método de formulação (por exemplo, formulação por granulação seca, formulação de dispersão sólida).

[0083] O termo “diluente” em geral, refere-se a uma substância que é usada para diluir o composto de interesse antes da liberação. Os diluentes também podem servir para estabilizar os compostos. Os exemplos de diluentes podem incluir amido, sacarídeos, dissacarídeos, sacarose, lactose, polissacarídeos, celulose, éteres de celulose, hidroxipropil celulose, álcoois de açúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulose microcristalina celulose, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, lactose mono-hidratada, fosfato de dicálcio, celulose, açúcares comprimíveis, fosfato de cálcio dibásico desidratado, manitol, celulose microcristaline e fosfato de cálcio tribásico.

[0084] O termo “desintegrante” geralmente refere-se a uma substância que, na adição a uma preparação sólida, facilita sua quebra ou desintegração após aa dministração e permite a liberação de um ingrediente ativo de maneira tão eficiente quanto possível para permitir sua dissolução rápida. Os exemplos de desintegrantes podem incluir amido de milho, glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, celulose microcristalina, amido de milho modificado, carboximetil amido de sódio, povidona, amido pré-gelatinizado e ácido algínico.

[0085] O termo “inibidores de precipitação” em geral, referem-se a uma substância que evita ou inibe a precipitação do agente ativo de uma solução super-saturada. Um exemplo de um inibidor de precipitação inclui hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

[0086] O termo “tensoativos” em geral, refere-se uma substância que diminui a tensão de superfície entre um líquido e um sólido que pode melhorar a umectação do agente ativo ou melhora a solubilidade do agente ativo. Os exemplos de tensoativos incluem poloxâmero e lauril sulfato de sódio.

[0087] O termo “deslizante” geralmente refere-se às substências usadas nas formulações de comprimido e de cápsula para melhorar as propriedades de fluxo durante a compressão do comprimido e para produzir um efeito anti-formação de torta. Os exemplos de deslizantes podem incluir dióxido de silício coloidal, talco, sílica fumigada, amido, derivados de amido e bentonita.

[0088] O termo “aglutinante” geralmente refere-se a qualquer película farmaceuticamente aceitável que pode ser usada para unir os componentes ativos e inertes do carregador para manter as porções coesivas e distintas. Os exemplos de aglutinantes podem incluir hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, copovidona e etil celulose.

[0089] O termo “lubrificante” geralmente refere-se a uma substância que é adicionada a uma combinação de pó para evitar que a massa de pó compactada grude no equipamento durante a tabletação ou encapsulação. Um lubrificante pode auxiliar na ejeção da forma do comprimido a partir das matrizes e podem melhorar o fluxo do pó. Os exemplos de lubrificantes podem incluir estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica, gorduras, estearato de cálcio, polietileno glicol, fumarato de estearila sódico ou talco e solubilizantes, tais como ácidos graxos incluindo ácido láurico, ácido oleico e ácido graxo C8/C10. Compostos

[0090] Compostos são fornecidos aqui e em outros lugares completamente, tal como no Resumo e nos Exemplos.

[0091] Os compostos fornecidos aqui são denominados usando-se ChemBioDraw Ultra 12.0 e uma pessoa versada na técnica entenderá que a estrutura do composto pode ser denominada ou identificada usando-se outros sistemas e símbolos de nomenclatura comumente reconhecidos incluindo CAS e IUPAC.

[0092] Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R2 é H. Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R2 é 2-hidroxietoxila.

[0093] Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R3 é H. Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R3 é metila.

[0094] Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R4 é H ou metila. Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R4 é H. Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, R4 é metila.

[0095] Em algumas modalidades do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, R1 é selecionado do grupo que consiste emEm algumas modalidades, R1 Em algumas modalidades, R1 é Em algumas modalidades,R1 é Em algumas modalidades, R1 é

[0096] As modalidades separadas aqui, cada uma fornecendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em inclui as modalidades A-1 até A-27 em que R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela A para cada uma das modalidades. Tabela A

[0097] As modalidades separadas aqui, cada uma fornecendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que R1 é inclui as modalidades B-1 até B-27 em que R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela B para cada uma das modalidades. Tabela B

[0098] As modalidades separadas aqui, cada uma fornecendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que R1 é inclui as modalidades C-1 até C-27 em que R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela C para cada uma das modalidades. Tabela C

[0099] As modalidades separadas aqui, cada uma fornecendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que R1 é inclui as modalidades D-1 até D-27 em que R2, R3 e R4 são como definidos na Tabela D para cada uma das modalidades. Tabela D

[00100] As modalidades aqui que se referem ao composto da Fórmula I ou da Fórmula II em um aspecto também se referem ao sal farmaceuticamente aceitável ou cocristal do composto da Fórmula I ou da Fórmula II, mesmo se não explicitamente estabelecido como tal.

[00101] Também é fornecido aqui um composto da Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável, éster farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero do mesmo, em que: R10 é selecionado do grupo que consiste em em que * indica o átomo de carbono do anel de fenila indicado da Fórmula II ao qual R1 é ligado; R20 é H ou 2-hidroxietoxila; R30 é H ou metila e R40 é H, halógeno (isto é, F, Cl, Br ou I), metila ou metila substituída por halo (isto é, metila em que 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituídos por 1 a 3 átomos halógenos, que podem ser os mesmos ou diferentes, por exemplo, fluorometila, clorometila, difluorometila, diclorometila, clorofluorometila, trifluorometila e outros).

[00102] Em algumas modalidades do composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável consiste em Em algumas modalidades, R10 Em algumas modalidades, R10 é Em algumas modalidades, R10 é

[00103] Dentro de cada uma das modalidades descritas compreende um composto da Fórmula II, existe uma modalidade em que cada um de R20, R30 e R40 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula II, existe uma outra modalidade em que R20 é H, R30 é metila e R40 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula II, também existe uma outra modalidade em que R20 é H, R30 é H e R40 é metila. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula II, ainda existe uma outra modalidade em que R20 é 2- hidroxietoxila, R30 é metila e R40 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula II, ainda existe uma outra modalidade em que R20 é 2-hidroxietoxila, R30 é metila e R40 é H. Dentro de cada uma das modalidades descritas aqui que compreende um composto da Fórmula II, ainda existe uma outra modalidade em que R20 é 2- hidroxietoxila, R30 é H e R40 é metila.

[00104] Os compostos representativos da invenção são listados na Tabela A abaixo. Os compostos na Tabela A são indicados usando ChemBioDraw Ultra 12.0 e devem ser entendidos que outros nomes são usados para identificar os compostos da mesma estrutura. Outros compostos ou radicais podem ser indicados com nomes comuns ou nomes sistemáticos ou não sistemáticos. Os compostos também podem ser indicados usando outros sistemas de nomenclatura e símbolos que são comumente reconhecidos na técnica da química incluindo, por exemplo, Chemical Abstract Service (CAS) and International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Qualquer ambiguidade na indicação dos compostos pode ser determinada diferindo da estrutura, quando fornecido. Tabela A. Compostos representativos

[00105] Uma modalidade da invenção fornece 6-(6-aminopirazin-2-il)- N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, os sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, enantiômeros, misturas de enantiômeros, tautômeros, polimorfos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes. Uma modalidade da invenção fornece 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Uma modalidade da invenção fornece 6-(6-aminopirazin-2- il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[00106] Da invenção fornece mesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, por exemplo, monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina. Por exemplo, da invenção fornece monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I, que pode ser caracterizado pelos picos XRPD a cerca de 19,7, cerca de 17,3, cerca de 17,9, cerca de 21,6 e cerca de 25,8 (graus 2 teta). Também é fornecido monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II, que pode ser caracterizado pelos picos XRPD a cerca de 17,3, cerca de 25,1, cerca de 20,4, cerca de 19,6 e cerca de 18,5 (graus 2 teta).

[00107] Uma modalidade da presente invenção fornece succinato de 6- (6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina. Por exemplo, da invenção fornece succinato de 6-(6- aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Forma I, que pode ser caracterizado pelos picos XRPD a cerca de 16,5, cerca de 24,5, cerca de 17,7, cerca de 28,4 e cerca de 21,8 (graus 2 teta). A invenção também fornece succinato de 6-(6-aminopirazin-2- il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II, que pode ser caracterizado pelos picos XRPD a cerca de 25,0, cerca de 16,3, cerca de 22,0, cerca de 7,9 e cerca de 7,6 (graus 2 teta).

[00108] O termo “cerca de” como usado em relação aos picos XRPD significam, por exemplo, ± 0,2, ± 0,1, ± 0,05 (graus 2 teta) etc.

[00109] Os compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, fornecem vantagens distintas como inibidores de Syk. Os compostos descritos aqui são inibidores de atividade de cinase Syk, como medidos, por exemplo, como a inibição da atividade de cinase Syk em um ensaio bioquímico ou como a redução na ativação de basófilo como medido pela expressão CD63, como descrito nos exemplos. Os compostos descritos aqui também têm propriedades desejadas para o uso como um produto farmacêutico, incluindo solubilidade cinética a 37°C no tampão de fosfato ao pH 7,4 e níveis baixos de liberação de hepatócito. Estas características resultam em inibidores de Syk para o tratamento da doença com características farmacocinéticas que fornecem uma janela terapêutica tal que os compostos podem ser efetivos em menores dosagens do que compostos correntemente conhecidos. Como tal, os compostos fornecem dosagens efetivas com atividade alvo mínima, que pode reduzir os efeitos colaterais indesejados, diminuindo a chance das interações de droga-droga e aumento de uma complacência do indivíduo com um dado regime terapêutico.

[00110] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, são efetivos em uma ou mais de atividade de inibição ou redução de cinase Syk da ativação de basófilo como medido pela expressão CD63, por exemplo, o composto que inibe a atividade de cinase Syk com um valor IC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar, menor do que ou igual a 50 nanomolar, menor do que ou igual a 20 nanomolar ou menor do que ou igual a 10 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequado para a atividade de cinase Syk, tal como o ensaio como descrito no exemplo 12 e/ou reduz a atividade de expressão CD63 com um valor EC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 150 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar ou menor do que ou igual a 75 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequado para a medição da expressão CD63 em basófilos, tal como o ensaio como descrito no exemplo 9.

[00111] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, são efetivos tanto na inibição de cinase Syk quanto na redução da expressão CD63, por exemplo, o composto tem atividade de cinase Syk com um valor IC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar, menor do que ou igual a 50 nanomolar, menor do que ou igual a 20 nanomolar ou menor do que ou igual a 10 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequados para a atividade de cinase Syk, tal como o ensaio como descrito no exemplo 12 e tem redução na expressão CD63 com um valor EC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 150 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar ou menor do que ou igual a 75 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequado para a medição da expressão CD63 em basófilos, tal como o ensaio como descrito no exemplo 9.

[00112] Em algumas modalidades, além disso tendo a propriedade de um ou mais da inibição ou redução de cinase Syk de ativação de basófilo como medido pela expressão CD63, incluindo tendo tanto as propriedades de inibição de cinase Syk quanto redução da ativação de basófilo como medidos pela expressão CD63, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem propriedades desejadas para o uso como um produto farmacêutico, incluindo um ou mais da solubilidade cinética e níveis baixos de liberação de hepatócito. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem uma propriedade desejada de um ou mais da solubilidade cinética e níveis baixos de liberação de hepatócito, incluindo solubilidade cinética a 37°C no tampão de fosfato ao pH 7,4 maior do que ou igual a 10 μM, maior do que ou igual a 20 μM, maior do que ou igual a 30 μM, maior do que ou igual a 40 μM, maior do que ou igual a 50 μM, maior do que ou igual a 60 μM, maior do que ou igual a 70 μM, maior do que ou igual a 80 μM ou maior do que ou igual a 90 μM, como demonstrado por uma medida adequada de solubilidade cinética, tal como o ensaio como descrito no exemplo 10 e/ou liberação de hepatócito predito menor do que ou igual a 0,50 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,40 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,30 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,20 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,10 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,09 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,08 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,07 L/h/kg ou menor do que ou igual a 0,06 L/h/kg, como demonstrado por uma medição adequada da liberação de hepatócito predito, tal como o ensaio como descrito no exemplo 11.

[00113] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, tem uma propriedade desejada de solubilidade cinética e níveis baixos de liberação de hepatócito, incluindo solubilidade cinética a 37°C no tampão de fosfato ao pH 7,4 maior do que ou igual a 10 μM, maior do que ou igual a 20 μM, maior do que ou igual a 30 μM, maior do que ou igual a 40 μM, maior do que ou igual a 50 μM, maior do que ou igual a 60 μM, maior do que ou igual a 70 μM, maior do que ou igual a 80 μM ou maior do que ou igual a 90 μM, como demonstrado por uma medição adequada da solubilidade cinética, tal como o ensaio como descrito no exemplo 10 e liberação de hepatócito predito menor do que ou igual a 0,50 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,40 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,30 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,20 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,10 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,09 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,08 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,07 L/h/kg ou menor do que ou igual a 0,06 L/h/kg, como demonstrado por uma medição adequada da liberação de hepatócito predito, tal como o ensaio como descrito no exemplo 11.

[00114] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, são efetivos tanto na inibição de cinase Syk quanto redução da expressão CD63 e tem uma propriedade desejada da solubilidade cinética e níveis baixos de liberação de hepatócito, por exemplo, o composto tem atividade de cinase Syk com um valor IC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar, menor do que ou igual a 50 nanomolar, menor do que ou igual a 20 nanomolar ou menor do que ou igual a 10 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequado para atividade de cinase Syk, tal como o ensaio como descrito no exemplo 12 e tem expressão CD63 reduzida com um valor EC50 menor do que ou igual a 1 micromolar, menor do que ou igual a 500 nanomolar, menor do que ou igual a 200 nanomolar, menor do que ou igual a 150 nanomolar, menor do que ou igual a 100 nanomolar ou menor do que ou igual a 75 nanomolar, como demonstrado por um ensaio adequado para a medição da expressão CD63 em basófilos, tal como o ensaio como descrito no exemplo 10 e solubilidade cinética a 37°C no tampão de fosfato ao pH 7,4 maior do que ou igual a 10 μM, maior do que ou igual a 20 μM, maior do que ou igual a 30 μM, maior do que ou igual a 40 μM, maior do que ou igual a 50 μM, maior do que ou igual a 60 μM, maior do que ou igual a 70 μM, maior do que ou igual a 80 μM ou maior do que ou igual a 90 μM, como demonstrado por uma medição adequada da solubilidade cinética, tal como o ensaio como descrito no exemplo 10 e liberação de hepatócito predito menor do que ou igual a 0,50 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,40 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,30 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,20 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,10 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,09 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,08 L/h/kg, menor do que ou igual a 0,07 L/h/kg ou menor do que ou igual a 0,06 L/h/kg, como demonstrado por uma medição adequada of liberação de hepatócito predito, tal como o ensaio como descrito no exemplo 11.

Métodos de uso

[00115] A invenção fornece um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso na terapia. É fornecido um método para tratar um indivíduo, por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano, tendo uma doença responsiva à inibição da atividade Syk, que compreende administrar ao indivíduo tendo ou suspeitando de ter, uma tal doença, uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em um aspecto, o indivíduo, tal como um ser humano, é administrado uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção ainda fornece um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal para o uso em tais métodos.

[00116] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, pode ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que está em risco ou tem um histórico familiar de uma doença ou condição.

[00117] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, também podem inibir outras cinases, tal que a doença, sintomas de doença e condições associadas com estas cinases também são tratadas.

[00118] Os métodos de tratamento também incluem a inibição da atividade Syk e/ou inibição da atividade da célula B, pela inibição da ligação ATP ou hidrólise por Syk ou por algum outro mecanismo, in vivo, em um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição de atividade Syk, pela administração de uma concentração efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Um exemplo de uma concentração efetiva deve ser que a concentração suficiente para inibir a atividade Syk in vitro. Uma concentração efetiva pode ser determinada experimentalmente, por exemplo, pelo ensaio da concentração de sangue do composto seguindo a administração a um ser humano ou teoricamente, calculando a biodisponibilidade.

[00119] Em algumas modalidades, a condição responsiva à inibição da atividade Syk e/ou atividade da célula B é câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.

[00120] Também é fornecido um método para inibir a atividade da célula B em um paciente em necessidade deste que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00121] Também é fornecido um método para inibir a proliferação de célula B em um paciente em necessidade deste que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00122] Também é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00123] Em algumas modalidades, as condições e doenças que podem ser tratadas usando um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, incluem, mas não são limitados tolinfoma (por exemplo, linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma não Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refratário, linfoma de célula de manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma linfoplasmacítica (LPL), linfoma da zona marginal (MZL), linfoma de célula grande imunoblástica, linfoma linfoblástico, Linfoma de célula B de zona marginal esplênica (+/- linfócitos vilosos), Linfoma da zona marginal nodal (+/- células B monocitoides), Linfoma de célula B de zona marginal extranodal do tipo de tecido linfoide associado por mucosa (MALT), Linfoma de célula T (por exemplo, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T extranodal, linfoma de célula grande anaplástica, linfoma de célula T angioimunoblástica, micose fungoide), linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), linfoma de célula B grande mediastinal, linfoma de célula B grande intravascular, Linfoma de efusão primária, linfoma de célula não clivada pequena ou linfoma de Burkitt), mieloma múltiplo, plasmacitoma e leucemia (por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL), leucemia linfoblástica aguda de célula B (B-ALL), leucemia prolimbocítica de célula B, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielocítica juvenil (JMML), doença residual mínima (MRD), leucemia de célula capilar, mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária ou secundária) ou leucemia mieloide crônica (CML), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), macroglobulinemia de Waldestrom (WM), policitemia vera, trombocitopenia essencial, câncer pancreático, câncer urológico, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer de vesícula biliar, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena), câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de CNS, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme adulto e astrocitoma anaplástico adulto), câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, retinoblastomas, neuroblastomas, efusões peritoneais, efusões pleurais malignas, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixoide, carcinoma de célula redonda, carcinomas de célula escamosa, carcinomas esofágicos de célula escamosa, carcinomas orais, cânceres de córtex adrenal, tumores que produzem ACTH, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite, hemorragia, hemorragia pulmonar, aterosclerose, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite, doença de Behçet, tiroidite autoimune, síndrome de Reynaud, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, esclerose múltipla (MS), síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, rejeição a enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, rejeição de aloenxerto, doença enxerto-versus- hospedeiro, doenças que envolvem a diapedese de leucócito, estados de doença devido à discrasia e metástase de leucócito, síndromes associadas com a transfusão de granulócito, toxicidade induzida por citocina, escleroderma, vasculite, asma, psoríase, doença intestinal inflamatória (por exemplo, doença intestinal inflamatória crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, enterocolite necrotizante), síndrome intestinal irritável, dermatomiosite, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, diabetes melito tipo I, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, sepse gram positiva e síndrome de choque tóxico, síndrome de dano orgânico múltiplo secundário para septicemia, trauma, choque hipovolêmico, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal e oftalmopatia associada com a tireoide, granuloma eosinofílico, eczema, bronquite crônica, síndrome de angústia respiratória aguda, rinite alérgica, coriza, febre do feno, trauma bronquial, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, enfisema, pneumonia, pneumonia bacteriana, bronquiectasia e toxicidade de oxigênio pulmonar, dano por reperfusão do miocárdio, cérebro ou extremidades, dano térmico, fibrose cística, formação de queloide ou formação de tecido de cicatriz, febre e mialgias devido a infecção e dano do cérebro ou medula espinhal devido ao trauma menor, doenças que envolvem a diapedese de leucócito, hipersensibilidade aguda, hipersensibilidade atrasada, urticária, alergias a alimentos, queimadura solar da pele, doença pélvica inflamatória, uretrite, uveite, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, hepatite alcoólica, gastrite, enterite, dermatite de contato, dermatite atópica, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite e doença renal policística.

[00124] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, a doença é selecionada do grupo que consiste em lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite, hemorragia, hemorragia pulmonar, aterosclerose, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite, doença de Behçet, tiroidite autoimune, síndrome de Reynaud, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, rejeição a enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, rejeição de aloenxerto, doença enxerto-versus-hospedeiro, doenças que envolvem a diapedese de leucócito, estados de doença devido à discrasia e metástase de leucócito, síndromes associadas com a transfusão de granulócito, toxicidade induzida por citocina, escleroderma, vasculite, asma, psoríase, doença intestinal inflamatória crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, enterocolite necrotizante, síndrome intestinal irritável, dermatomiosite, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, diabetes melito tipo I, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, sepse gram positiva e síndrome de choque tóxico, síndrome de dano orgânico múltiplo secundário para septicemia, trauma, choque hipovolêmico, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal e oftalmopatia associada com a tireoide, granuloma eosinofílico, eczema, bronquite crônica, síndrome de angústia respiratória aguda, rinite alérgica, coriza, febre do feno, trauma bronquial, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, enfisema, pneumonia, pneumonia bacteriana, bronquiectasia e toxicidade de oxigênio pulmonar, dano por reperfusão do miocárdio, cérebro ou extremidades, dano térmico, fibrose cística, formação de queloide ou formação de tecido de cicatriz, febre e mialgias devido a infecção e dano do cérebro ou medula espinhal devido ao trauma menor, doenças que envolvem a diapedese de leucócito, hipersensibilidade aguda, hipersensibilidade atrasada, urticária, alergias a alimentos, queimadura solar da pele, doença pélvica inflamatória, uretrite, uveite, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, hepatite alcoólica, gastrite, enterite, dermatite de contato, dermatite atópica, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite e doença renal policística.

[00125] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo uma doença autoimune selecionado do grupo que consiste em um lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, artrite reumatoide, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Sjoegren, psoríase, anemia hemolítica autoimune, asma, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença intestinal irritável e doença pulmonar obstrutiva crônica para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, a doença autoimune tem reações imunes excessivas ou destrutivas, tal como asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica ou lúpus eritematoso sistêmico.

[00126] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo uma artrite reumatoide, para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00127] Syk é um inibidor conhecido de apoptose nas células B de linfoma. A apoptose defeituosa contribui a patogênese e resistência à droga das leucimas e linfomas humanos. Deste modo, ainda é fornecido um método de promover ou induzir a apoptose nas células que expressam Syk que compreendem contatar a célula com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00128] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo câncer selecionado do grupo que consiste em carcinoma, sarcoma, melanoma, linfoma e leucemia. Em algumas modalidades o câncer é um tumor sólido ou uma malignidade hematológica.

[00129] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo uma malignidade hematológica selecionada do grupo que consiste em linfoma linfocítico pequeno, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin indolente, iNHL refratário, linfoma de célula de manto, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítica, linfoma da zona marginal, linfoma de célula grande imunoblástica, linfoma linfoblástico, Linfoma de célula B de zona marginal esplênica (+/- linfócitos vilosos), Linfoma da zona marginal nodal (+/- células B monocitoides), Linfoma de célula B de zona marginal extranodal do tipo de tecido linfoide associado com a mucosa, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T extranodal, linfoma de célula grande anaplástica, linfoma de célula T angioimunoblástica, micose fungoide, linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de célula B grande mediastinal, linfoma de célula B grande intravascular, Linfoma de efusão primária, linfoma de célula não clivada pequena, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, plasmacitoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia linfoblástica aguda de célula B, leucemia prolimbocítica de célula B, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica juvenil, doença residual mínima, leucemia de célula capilar, mielofibrose primária, mielofibrose secundária, leucemia mieloide crônica, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa e macroglobulinemia de Waldestrom.

[00130] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo câncer, em que o câncer é leucemia ou linfoma, para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico pequeno, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa, leucemia mieloide crônica, mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin indolente, iNHL refratário, linfoma não Hodgkin, linfoma de célula de manto, linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom, Linfoma de célula T, linfoma de célula B e linfoma de célula B grande difusa. Em uma modalidade, o câncer é leucemia linfoblástica aguda de célula T ou leucemia linfoblástica aguda de célula B. O linfoma de não Hodgkin abrange as doenças da célula B indolentes que incluem, por exemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítica, Waldenstrom macroglobulinemia e linfoma da zona marginal, bem como os linfomas agressivos que incluem, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B grande difusa e linfoma de célula de manto. Em uma modalidade, o câncer é linfoma não Hodgkin indolente.

[00131] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo uma malignidade hematológica para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Nas modalidades específicas, a malignidade hematológica é leucemia (por exemplo, leucemia linfocítica crônica) ou linfoma (por exemplo, linfoma não Hodgkin).

[00132] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo leucemia linfocítica crônica para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00133] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar um indivíduo tendo um tumor sólido para administrar uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, o tumor sólido é de um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer urológico, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer de vesícula biliar, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena), câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de CNS, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme adulto e astrocitoma anaplástico adulto), câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, retinoblastomas, neuroblastomas, efusões peritoneais, efusões pleurais malignas, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixoide, carcinoma de célula redonda, carcinomas de célula escamosa, carcinomas esofágicos de célula escamosa, carcinomas orais, cânceres de córtex adrenal e tumores produtores de ACTH. Em algumas modalidades, o tumor sólido é a partir de câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de cólon, câncer de CNS, melanoma, câncer ovariano, câncer renal, câncer de próstata e câncer de mama.

[00134] Também é fornecido aqui um composto como descrito aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, por exemplo, um câncer (incluindo carcinoma, sarcoma, melanoma, linfoma e leucemia), um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Também é fornecido aqui um composto da formula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso em um método de tratamento descrito nesta descrição.

[00135] Também é fornecido aqui um composto como descrito aqui, por exemplo, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para o uso na fabricação de uma droga para o tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui, por exemplo, um câncer (incluindo carcinoma, sarcoma, melanoma, linfoma e leucemia), um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.

Indivíduos

[00136] Qualquer um dos métodos de tratamento fornecidos pode ser usado para tratar um indivíduo que foi diagnosticado com ou é suspeitado de ter um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda ou um câncer.

[00137] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos fornecidos neste, o indivíduo é um ser humano que está em risco de desenvolver um câncer (por exemplo, um ser humano que é geneticamente ou de outra maneira pré-disposto ao desenvolvimento do câncer) e que tem ou não foi diagnosticado com o câncer. Como usado neste, um indivíduo “em risco” é um indivíduo que está em risco de desenvolver o câncer (por exemplo, uma malignidade hematológica). O indivíduo pode ou não pode ter doença detectável ou pode não pode ter doença apresentada detectável antes dos métodos de tratamento descrito aqui. Em um indivíduo de risco tem um ou mais fatores de risco denominados, que são parâmetros medidos que correlacionam com o desenvolvimento do câncer, tal como descrito aqui. Um indivíduo tendo um ou mais destes fatores de risco tem uma probabilidade maior de desenvolver o câncer do que um indivíduo sem estes fatores de risco.

[00138] Estes fatores de risco podem incluir, por exemplo, idade, sexo, gênero, dieta, histórico de doença prévia, presença da doença precursora, considerações genéticas (por exemplo, hereditária) e exposição ambiental. Em algumas modalidades, um indivíduo em risco de câncer inclui, por exemplo, um indivíduo cujos precursores tiveram esta doença e cujo aquele risco é determinado pela análise dos marcadores genéticos ou bioquímicos. Antes do histórico de ter câncer também pode ser um fator de risco por exemplos de recorrência de câncer.

[00139] Também são fornecidos aqui métodos para tratamento de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que exibee um ou mais sintomas associados com câncer (por exemplo, uma malignidade hematológica). Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio precoce de câncer. Em outras modalidades, o indivíduo está em um estágio avançado de câncer.

[00140] Também são fornecidos aqui métodos para tratamento de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que é sofrido uma ou mais terapias padrões para tratamento contra o câncer (por exemplo, uma malignidade hematológica), tal como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e/ou cirurgia. Deste modo, em algumas modalidades precedentes, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, administrado antes, durante ou após a administração de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e/ou cirurgia.

[00141] Em um outro aspecto, são fornecidos neste os métodos para tratamento de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que é “refratário” a um tratamento contra câncer ou que está em “reincidência” após tratamento contra câncer (por exemplo, uma malignidade hematológica). Um indivíduo “refratário” a uma terapia anticâncer significa que estes não respondem ao tratamento particular, também referido como resistente. O câncer pode ser resistente ao tratamento no início do tratamento ou pode tornar-se resistente durante o curso do tratamento, por exemplo, após o tratamento tem mostrado algum efeito no câncer, mas não o suficiente ser considerado uma remissão ou remissão parcial. Um indivíduo em “reincidência” significa que o câncer retornou ou os sinais e sintomas de câncer retornou após um período de melhora, por exemplo, após um tratamento mostrou a redução efetiva no câncer, tal como após um indivíduo está em remissão ou remissão parcial.

[00142] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que é (i) refratário a pelo menos uma terapia anticâncer ou (ii) em reincidência após tratamento com pelo menos uma terapia anticâncer ou tanto (i) quanto (ii). Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro terapias anticâncer (incluindo, por exemplo, quimioterapias padrões ou experimentais).

[00143] Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a pelo menos uma, pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro terapias anticâncer (incluindo, por exemplo, quimioterapia padrão ou experimental) selecionado de fludarabina, rituximabe, obinutuzumabe, agentes de alquilação, alemtuzumabe e outros tratamentos de quimioterapia tal como CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximabe-CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina hiperfracionada); R-hiperCVAD (rituximabe-hiperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib e rituximabe; temsirolimus e rituximabe; temsirolimus e Velcade®; iodo-131 tositumomab (Bexxar®) e CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximabe-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo); R-ICE (rituximabe-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe); FR (fludarabina, rituximabe); D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cisplatina, Adriamicina®, ciclofosfamida, etoposídeo) e idelalisib.

[00144] Outros exemplos dos tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrões ou experimentais) são descritos abaixo. Além disso, tratamento de certos linfomas é resumido em Cheson, B.D., Leonard, J.P., “Monoclonal Terapia de anticorpo for B-Cell Lymphoma nor-Hodgkin” The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626 e Wierda, W.G., “Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, p. 285-294. Os padrões de incidência de linfoma nos Estados Unidos são perfilados em Morton, L.M., et al. “Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), p. 265276.

[00145] Por exemplo, tratamento de linfomas não Hodgkin (NHL), especialmente de origem da célula B, incluem o uso de anticorpos monoclonais, métodos de quimioterapia padrões (por exemplo, CHOP, CVP, FCM, MCP e outros), radioimunoterapia e combinações destes, especialmente integração de uma terapia de anticorpo com quimioterapia. Os exemplos dos anticorpos monoclonais não conjugados para cânceres de célula B/linfoma não Hodgkin incluem rituximabe, alemtuzumabe, anticorpos anti-CD20 humanos ou humanizados, lumiliximabe, anti-TRAILA, bevacizumabe, galiximabe, epratuzumabe, SGN-40 e anti-CD74. Os exemplos dos agentes de anticorpo experimentais usados no tratamento de Cânceres de célula B/linfoma não Hodgkin incluem ofatumumabe, ha20, PRO131921, alemtuzumabe, galiximabe, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumabe, lumiliximabe, apolizumabe, milatuzumabe e bevacizumabe. Os exemplos de regimes padrões de quimioterapia para cânceres de célula B/linfoma não Hodgkin incluem CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrone), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), MCP (mitoxantrona, clorambucila e prednisolona), R-CHOP (rituximabe mais CHOP), R-FCM (rituximabe mais FCM), R-CVP (rituximabe mais CVP) e R-MCP (R-MCP). Os exemplos de radioimunoterapia para cânceres de célula B/linfoma não Hodgkin incluem ibritumomab tiuxetan rotulado por ítrio-90 e tositumomab rotulado por iodo- 131.

[00146] Em outro exemplo, os tratamentos terapêuticos para linfoma de célula de manto (MCL) incluem quimioterapias de combinação tal como CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona), hiperCVAD (hiperfracionada ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina) e FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona). Além disso, estes regimes podem ser suplementados com o anticorpo monoclonal rituximabe (Rituxan) para formar as terapias de combinação R- CHOP, hiperCVAD-R e R-FCM. Outros métodos incluem combinação de qualquer uma das terapias anteriormente mencionadas com transplante de célula tronco ou tratamento com ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposídeo). Outros métodos para tratar o linfoma de célula de manto incluem imunoterapia tal como usando os anticorpos monoclonais semelhantes a Rituximabe (Rituxan). Rituximabe pode ser usada para tratar os cânceres de célula B indolentes, incluindo linfoma de zona marginal, WM, CLL e linfoma linfocítico pequeno. Uma combinação de Rituximabe e agentes de quimioterapia é especialmente efetivo. Um método modificado é radioimunoterapia, em que um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, tal como Iodo-131 tositumomab (Bexxar®) e Ítrio- 90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®). Em outro exemplo, Bexxar® é usado no tratamento sequencial com CHOP. Outro exemplo de imunoterapia inclui usando as vacinas contra câncer, que é baseado na formação genética de um tumor do indivíduo individual. Um exemplo de vacina contra linfoma é GTOP-99 (MyVax®). Ainda outros métodos para tratar o linfoma de célula de manto incluem transplante de célula tronco autólogo ligado com quimioterapia de dosagem alta ou tratamento do linfoma de célula de manto incluem administrar os inibidores de proteassomo, tal como Velcade® (bortezomib ou PS-341) ou agentes antiangiogênese, tal como talidomida, especialmente em combinação com Rituxan. Outro método de tratamento é administrar drogas que levam à degradação da proteína Bcl-2 e aumentam a sensibilidade da célula cancerígena a quimioterapia, tal como oblimersen (Genasense) em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Outro método de tratamento inclui administrar os inibidores mTOR, que pode levar a inibição do desenvolvimento celular e ainda morte celular; um exemplo não limitante é Temsirolimus (CCI-779) e Temsirolimus em combinação com Rituxan®, Velcade® ou outros agentes quimioterapêuticos.

[00147] Outras terapias recentes para MCL foi descrita (Nature Reviews; Jares, P. 2007). Tais exemplos incluem Flavopiridol, PD0332991, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), Estiril sulfonas, Obatoclax (GX15-070), TRAILA, anticorpos Anti-TRAIL DR4 e DR5, Temsirolimus (CCl-779), Everolimus (RAD001), BMS-345541, Curcumina, Vorinostat (SAHA), Talidomida, lenalidomida (Revlimid®, CC-5013) e Geldanamicina (17-AAG).

[00148] Os exemplos de outros agentes terapêuticos usados para tratar Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) incluem perifosina, bortezomib (Velcade®), rituximabe, citrato de sildenafila (Viagra®), CC-5103, talidomida, epratuzumabe (anticorpo humanizado hLL2- anti-CD22), simvastatina, enzastaurina, campat-1H, dexametasona, DT PACE, oblimerseno, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, alemtuzumabe, beta aletina, ciclofosfamida, cloridreto de doxorubicina, prednisona, sulfato de vincristina, fludarabina, filgrastim, melfalan, interferon alfa recombinante, carmustina, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, etoposídeo, melfalan, dolastatin 10, índio In 111 anticorpo monoclonal MN-14, ítrio Y 90 epratuzumabe humanizado, globulina anti-timócito, busulfan, ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetila, linfócitos alogeneicos terapêuticos, Ítrio Y 90 ibritumomab tiuxetan, sirolimus, tacrolimus, carboplatina, tiotepa, paclitaxel, aldesleucina, interferon alfa reocmbinante, docetaxel, ifosfamida, mesna, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, inibidor de proteína da família Bcl-2 ABT-263, denileucina diftitox, tanespimicina, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, ligando flt3 recombinante, trombopoietina humana recombinante, células mortas ativadas por linfocina, triidrato de amifostina, aminocamptotecina, cloridreto de irinotecano, acetato de caspofungin, clofarabina, epoetin alfa, nelarabina, pentostatina, sargramostim, ditartrato de vinorelbina, vacina de peptídeo análogo WT-1, vacina de peptídeo WT1 126-134, fenretinida, ixabepilona, oxaliplatina, anticorpo monoclonal CD19, anticorpo monoclonal CD20, ácidos graxos omega-3, cloridreto de mitoxantrona, acetato de octreotídeo, tositumomab e iodo I-131 tositumomab, motexafin gadolinium, trióxido arsênico, tipifarnib, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, veltuzumabe, briostatina 1 e cloridreto de doxorubicina lipossomal PEGilada e qualquer combinação deste.

[00149] Os exemplos de procedimentos terapêuticos usados para tratar WM incluem transplante de célula tronco de sangue periférico, transplante de célula tronco hematopoiética autóloga, transplante de medula óssea autóloga, terapia de anticorpo, terapia biológica, terapia inibidora de enzima, irradiação corporal total, infusão das células tronco, remoção da medula óssea com suporte de célula tronco, transplante de célula tronco de sangue periférico tratado in vitro, transplante de sangue do cordão umbilical, técnica de imunoenzima, estudo farmacológico, terapia de raio gama de cobalto-60 com LET baixo, bleomicina, cirurgia convencional, terapia de radiação e transplante de célula tronco hematopoiética alogeneica não mieloablativa.

[00150] Os exemplos de outros agentes terapêuticos usados para tratar terapias de droga contra linfoma de célula B grande difusa (DLBCL) (Blood 2005 Abramson, J.) incluem ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, anti-CD20 anticorpos monoclonais, etoposídeo, bleomicina, muitos dos agentes listados para Waldenstrom e qualquer combinação deste, tal como ICE e R-ICE.

[00151] Exemplos de outros agentes terapêuticos usados para tratar leucemia linfocítica crônica (CLL) (Spectrum, 2006, Fernandes, D.) incluem idelalisib (Zydelig®), Clorambucil (Leuceran), Ciclofosfamida (Ciloxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostin), Fludarabina (Fludara), Pentstatina (Nipent), Cladribina (Leustarin), Doxorubicina (Adriamicina®, Adriblastina), Vincristina (Oncovin), Prednisona, Prednisolona, Alemtuzumabe (Campat, MabCampath), muitos dos agentes listados por Waldenstrom e quimioterapia e quimioimunoterapia de combinação, incluindo o regime de combinação comum: CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximabe- CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo); R-ICE (rituximabe-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabe) e FR (fludarabina, rituximabe).

[00152] Em um outro aspecto, é fornecido um método de sensibilizar um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que é (i) refratário a pelo menos um tratamento de quimioterapia ou (ii) em reincidência após tratamento com quimioterapia ou tanto (i) quanto (ii), em que o método compreende administrar um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo. Um indivíduo que é sensível é um indivíduo que é responsivo ao tratamento envolvendo a administração do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou que não foi desenvolveu resistência em tal tratamento.

[00153] Em um outro aspecto, são fornecidos aqui métodos para tratamento de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) para um câncer, com comorbidez, em que o tratamento também é efetivo no tratamento da comorbidez. Uma “comorbidez” ao câncer é uma doença que ocorre ao mesmo tempo como o câncer.

[00154] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratamento de um indivíduo (por exemplo, um ser humano) para leucemia linfocítica crônica (CLL), com comorbidez, em que o tratamento também é efetivo no tratamento da comorbidez. Muitos indivíduos com CLL tem uma ou mais outras doenças, por exemplo, doenças que afetam o sistema de pressão sanguínea, sistemas vasculares e coração, sistemas endócrinos e metabólicos, sistemas genitourinários, sistema musculoesqueletal, sistema respiratório, sistema neurológico, sistemas gastrointestinais superiores e inferiores, sistema psiquiátrico, sistemas de orelha, nariz e garganta, sistema renal ou sistema do fígado. As morbidez específicas de CLL incluem, mas não são limitados a, um ou mais outros cânceres (por exemplo, mama, cabeça e pescoço, pulmão, melanoma, Linfoma de célula T de não Hodgkin, próstata, cólon, intestino delgado, trato ginecológico e urinário), hipertensão, hiperlipidemia, doença da artéria coronária, doenças vasculares periféricas, cardiomiopatia, doença cardíaca vulvular, fibrilação atrial, doença cerebrovascular (por exemplo, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de junta, úlcera péptica, doença intestinal inflamatória, doença psiquiátrica, doença da tireoide, hiperplasia de próstata benigna, diabetes melito e osteoartrite (Satram-Hoang et al., Journal of cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leucemia & Linfoma, 2008; 49(1):49-56).

[00155] Em algumas modalidades, um método para tratar uma comorbidez de CLL em um paciente (por exemplo, um ser humano), em que o método compreende administrar um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, a comorbidez é selecionada do grupo que consiste em um ou mais outros cânceres (por exemplo, mama, cabeça e pescoço, pulmão, melanoma, Linfoma de célula T não Hodgkin, próstata, cólon, intestino delgado, trato ginecológico e urinário), hipertensão, hiperlipidemia, doença arterial coronária, doenças vasculares periféricas, cardiomiopatia, doença cardíaca vulvular, fibrilação atrial, doença cerebrovascular (por exemplo, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de junta, úlcera péptica, doença intestinal inflamatória, doença psiquiátrica, doença de tireoide, hiperplasia de próstata benigna, diabetes melito e osteoartrite.

Terapias de monoterapia e combinação

[00156] Também são fornecidos métodos de tratamento em que um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é apenas agente ativo dado a um indivíduo e também inclui os métodos de tratamento em que um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é dado a um indivíduo em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais. Tanto a monoterapia quanto terapias de combinação são descritos para o uso nos métodos detalhados neste, tal como em um método para tratar qualquer uma das doenças ou condições detalhadas neste e para o uso com qualquer indivíduo detalhado neste.

Monoterapia

[00157] Em algumas modalidades, um método de tratamento contra o câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que o indivíduo não é sofrido terapia para a mesma doença ou condição com outro agente ou procedimento.

[00158] Em algumas modalidades onde o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é administrado como uma monoterapia ao indivíduo que foi diagnosticado com ou é suspeito de ter um câncer, o indivíduo pode ser um ser humano que é (i) refratário a pelo menos uma terapia anticâncer ou (ii) em reincidência após tratamento com pelo menos uma terapia anticâncer ou tanto (i) quanto (ii). Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro terapias anticâncer (incluindo, por exemplo, quimioterapias padrões ou experimentais). Por exemplo, em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que é (i) refratário a uma terapia usando um anticorpo anti-CD20, um agente de alquilação (por exemplo, bendamustina), um análogo de purina (por exemplo, fludarabina), uma antraciclina ou qualquer combinação deste; (ii) em reincidência após tratamento com um anticorpo anti-CD20, um agente de alquilação (por exemplo, bendamustina), um análogo de purina (por exemplo, fludarabina), uma antraciclina ou qualquer combinação deste ou tanto (i) quanto (ii).

[00159] Um indivíduo humano que é refratário a pelo menos uma terapia anticâncer e/ou é em reincidência após tratamento com pelo menos uma terapia anticâncer, como descrito acima, pode ter sofrido uma ou mais terapias anteriores. Em algumas modalidades, tais indivíduos têm sofrido uma, duas, três ou quatro ou pelo menos uma, pelo menos duas, pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco ou entre um a dez, entre um e nove, entre um e oito, entre um e sete, entre um e seis, entre um e cinco ou entre um e quatro, terapias anticâncer anterior ao tratamento usando os métodos descritos aqui (por exemplo, antes da administração do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, como uma monoterapia).

[00160] Deve ser entendido que quando um indivíduo (por exemplo, um ser humano) é tratado com o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, como uma monoterapia, o indivíduo também pode sofrer uma ou mais outras terapias que não são terapias anticâncer.

[00161] Em algumas modalidades, um método para tratar uma comorbidez de um câncer, incluindo, mas não limitado a CLL, em um paciente (por exemplo, um ser humano) que foi diagnosticado com câncer, por exemplo, CLL, em que o método compreende administrar uma terapia para tratar a comorbidez em combinação com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, a comorbidez é selecionada do grupo que consiste em um ou mais outros cânceres (por exemplo, mama, cabeça e pescoço, pulmão, melanoma, Linfoma de célula T de non-Hodgkin, próstata, cólon, intestino delgado, trato ginecológico ou urinário), hipertensão, hiperlipidemia, doença arterial coronária, doenças vasculares periféricas, cardiomiopatia, doença cardíaca vulvular, fibrilação atrial, doença cerebrovascular (por exemplo, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de junta, úlcera péptica, doença intestinal inflamatória, doença psiquiátrica, doença de tireoide, hiperplasia de próstata benigna, diabetes melito e osteoartrite.

Terapias de combinação

[00162] Em algumas modalidades, um método de tratamento contra o câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, junto com um segundo agente ativo, que pode ser útil para tratamento contra o câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo, o segundo agente pode ser um agente anti-inflamatório. O tratamento com o segundo agente ativo pode ser anterior a, concomitante com ou seguindo o tratamento com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal é combinado com outro agente ativo em uma forma de dosagem simples. Em uma modalidade, da invenção fornece um produto que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e um agente terapêutico adicional como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia, por exemplo, um método para tratar um câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.

[00163] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento em que o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, administrados a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que foi diagnosticado com ou é suspeito de ter um câncer é dado ao indivíduo em combinação com uma ou mais terapias adicionais, incluindo uma ou mais das terapias anticâncer descritas acima. Deste modo, em algumas modalidades, o método para tratamento contra o câncer em um paciente (por exemplo, um ser humano) em necessidade deste, compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, junto com uma ou mais terapias adicionais, que pode ser útil para tratar o câncer. A uma ou mais terapias adicionais podem envolver a administração de um ou mais agentes terapêuticos. Os terapêuticos anticâncer adequados que podem ser usados em combinação com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal incluem, mas não são limitados a, um ou mais agentes selecionados do grupo que consistem em agentes quimioterapêuticos (por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposídeo, doxorubicina), agentes anti-tumor radioterapêuticos, inibidores de topoisomerase I (por exemplo, camptotesina ou topotecan), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e BCNU), agentes direcionados a tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina), inibidores de PI3K (por exemplo, compostos A, B e C abaixo), inibidores de lisil oxidase- semelhante 2 e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tal como anticorpo anti CD20, IDEC 8, imunotoxinas e citocinas).

[00164] Em algumas modalidades, o método para tratamento contra o câncer em um paciente (por exemplo, um ser humano) em necessidade deste, compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo com uma ou mais terapias adicionais selecionadas do grupo que consiste em fludarabina, rituximabe, obinutuzumabe, alemtuzumabe, ciclofosfamida, clorambucila, doxorubicina, cloridreto de doxorubicina, vincristina, sulfato de vincristina, melfalan, busulfan, carmustina, prednisona, prednisolona, dexametasona, metotrexato, citarabina, mitoxantrona, cloridreto de mitoxantrona, bortezomib, temsirolimus, carboplatina, etoposídeo, talidomida, cisplatina, lumiliximabe, anti-TRAILA, bevacizumabe, galiximabe, epratuzumabe, SGN-40, anti-CD74, ofatumumabe, ha20, PRO131921, CHIR-12.12, apolizumabe, milatuzumabe, bevacizumabe, ibritumomab tiuxetan rotulado por Ítrio-90, tositumomab, Iodo-131 tositumomab, ifosfamida, vacina GTOP- 99, oblimerseno, Flavopiridol, PD0332991, R-roscovitina, estiril sulfonas, Obatoclax, TRAILA, anticorpos Anti-TRAIL DR4 e DR5, Everolimus, BMS- 345541, Curcumina, Vorinostat, lenalidomida, Geldanamicina, perifosina, citrato de sildenafila, CC-5103, simvastatina, enzastaurina, campat-1H, DT PACE, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, beta aletina, filgrastim, interferon alfa recombinante, dolastatin 10, índio In 111 anticorpo monoclonal MN-14, globulina anti-timócito, ciclosporina, micofenolato de mofetila, linfócitos alogeneicos terapêuticos, tacrolimus, tiotepa, paclitaxel, aldesleucina, docetaxel, ifosfamida, mesna, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ABT-263, denileucina diftitox, tanespimicina, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, ligando flt3 recombinante, trombopoietina humana reocmbinante, células mortas ativadas por linfocina, tri-hidrato de amifostina, aminocamptotecina, cloridreto de irinotecan, acetato de caspofungin, clofarabina, epoetin alfa, nelarabina, pentostatina, sargramostim, ditartarato de vinorelbina, vacinad e peptídeo análogo WT-1, vacina de peptídeo WT1 126-134, fenretinida, ixabepilona, oxaliplatina, anticorpo monoclonal CD19, anticorpo monoclonal CD20, ácidos graxos ômega-3, acetato de octreotídeo, motexafin gadolínio, trióxido arsênico, tipifarnib, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, veltuzumabe, briostatin 1, cloridreto lipossomal PEGilado, transplante de célula tronco de sangue periférico, transplante de célula tronco hematopoiética autóloga, transplante de medula óssea autóloga, infusão de células tronco, remoção de medula óssea com suporte de célula tronco, transplante de célula tronco de sangue periférico tratado in vitro, transplante de sangue do cordão umbilical, terapia de raio gama de colbalto-60 com LET baixo, bleomicina, cirurgia convencional, terapia de radiação e transplante de célula tronco hematopoiética alogeneica não mieloablativa.

[00165] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias adicionais envolvem o uso de um inibidor de fosfatidylinositol 3-cinase (PI3K), incluindo por exemplo, Compostos A, B ou C ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais compostos. As estruturas dos compostos A, B e C são fornecidas abaixo.

[00166] Em outras modalidades dos métodos descritos acima envolvendo o uso do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em combinação com uma ou mais terapias adicionais, a uma ou mais terapias adicionais são outras do que uma terapia usando o composto A, composto B ou composto C ou um sal farmaceuticamente aceitável de tais compostos. Em uma modalidade dos métodos descritos acima envolvendo o uso do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em combinação com uma ou mais terapias adicionais, a uma ou mais terapias adicionais são outras do que uma terapia usando o composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em outra modalidade dos métodos descritos acima envolvendo o uso do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em combinação com uma ou mais terapias adicionais, a uma ou mais terapias adicionais são outras do que uma terapia usando o composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Já em outra forma de realização dos métodos descritos acima envolvendo o uso do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em combinação com uma ou mais terapias adicionais, a uma ou mais terapias adicionais são outras do que uma terapia usando o composto C ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00167] Em outras modalidades, a um ou mais agente terapêutico adicional pode ser inibidores de lisil oxidase-semelhante 2 (LOXL2) e uma substância que se liga a LOXL2, incluindo por exemplo, um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) com um isotipo IgG4 de imunoglobulina direcionado contra o LOXL2 humano.

[00168] O composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser úteis como agentes de quimiossensibilização, e, deste modo, podem ser úteis em combinação com outras drogas quimioterapêuticas, em particular, drogas que induzem apoptose.

[00169] Um método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas a quimioterapia, que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, ser humano) que submete a quimioterapia de um agente quimioterapêutico junto com um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas ao agente quimioterapêutico também é fornecido neste. Os exemplos de outras drogas quimioterapêuticas que podem ser usados em combinação com entidades químicas descritas aqui incluem inibidores de topoisomerase I (camptotesina ou topotecan), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposídeo), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e BCNU), agentes direcionados de tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tal como anticorpo anti CD20, IDEC 8, imunotoxinas e citocinas). Em uma modalidade do método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, o agente quimioterapêutico é outro do que o composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Em outra modalidade do método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, o agente quimioterapêutico é outro do que o composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Ainda em outra modalidade do método para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia, o agente quimioterapêutico é outro do que o composto C ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00170] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, são usados em combinação com Rituxan® (Rituximabe) ou outros agentes que trabalham seletivamente pela depleção das células B CD20+.

[00171] São incluídos neste os métodos para tratar o câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda que compreende administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não são limitados a NSAIDs, inibidores de enzima de ciclooxigenase específica por COX- 2 e não específica, compostos de ouro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas dos receptores do receptor de fator de necrose de tumor (TNF), imunossupressores e metotrexato. Os exemplos de NSAIDs incluem, mas não são limitados a ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Os exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos por COX-2 (isto é, um composto que inibe COX-2 com um IC50 que é pelo menos 50 vezes menor do que IC50 por COX-1) tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.

[00172] Em uma modalidade adicional, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não são limitados ao ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e colina e saliclatos de magnésio. O agente anti-inflamatório também pode ser um corticoesteroide. Por exemplo, o corticoesteroide pode ser escolhido de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona sódica e prednisona. Em algumas modalidades, o agente terapêutico anti- inflamatório é um composto de ouro tal como tiomalato sódico de ouro ou auranofina. Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor de redutase de di-hidrofolato, tal como metotrexato ou um inibidor de desidrogenase de di-hidroorotato, tal como leflunomida.

[00173] Em algumas modalidades, as combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumabe ou pexelizumabe), um antagonista TNF, tal como entanercept ou infliximabe, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa são usados.

[00174] Em algumas modalidades, as combinações em que pelo menos um agente terapêutico é um composto imunosupressor tal como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila são usados.

[00175] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento em que o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, administrados a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que foi diagnosticado com ou é suspeito de ter uma doença autoimune é dado ao indivíduo em combinação com um ou mais anti-inflamatório ou agentes imunossupressores selecionados do grupo que consistem em ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, diclofenaco, diclofenaco sódico, misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica, hidroxicloroquina, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, rofecoxib, ácido acetilsalicílico, salicilato sódico, salicilato de colina, salicilato de magnésio, cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, prednisona, tiomalato sódico de ouro, auranofina, metotrexato, di-hidroorotato de leflunomida, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolato de mofetila, eculizumabe, pexelizumabe, entanercept e infliximabe.

[00176] Deve ser entendido que quaisquer combinações dos agentes terapêuticos adicionais descritos acima podem ser usadas, como se cada e a cada combinação foi individualmente listada. Por exemplo, em algumas modalidades, os agentes terapêuticos adicionais incluem um inibidor PI3K e um inibidor LOXL2.

Composições farmacêuticas e administração

[00177] Os compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, são usualmente administrados na forma das composições farmacêuticas. Esta descrição, portanto, fornece composições farmacêuticas que contém, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, cocristal farmaceuticamente aceitável ou éster farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como excipientes, carregadores, incluindo diluentes e enchedores sólidos inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizadores e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17° Ed. (1985) e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3° Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)

[00178] As composições farmacêuticas podem ser administradas em dosagens simples ou múltiplas por quaisquer um dos modos aceitáveis de administração dos agentes tendo utilidades similares, por exemplo, como descrito naquelas Patentes e Pedidos de Patentes incorporados por referência, incluindo vias retais, bucais, intranasais e transdérmicas, pela injeção intraarterial, intravenosamente, intraperitoneamente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante ou por intermédio de um dispositivo revestido ou impregnado tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido pela artéria.

[00179] Um modo para administração é parenteral, particularmente pela injeção. As formas em que o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser incorporadas pela administração por injeção incluem suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos similares. As soluções aquosas na solução salina também podem ser convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido e outros (e misturas adequadas deste), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser utilizados. A fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, para manutenção do tamanho de partícula requerida no caso da dispersão e pelo uso dos tensoativos. A prevenção da ação dos microorganismos pode ser levada por cerca de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e outros.

[00180] As soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação de um composto de acordo com a presente descrição na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, como requeridos, seguido pela esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação de vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso dos pós estéreis para a preparação das soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo ou secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada previamente estéril deste. Em algumas modalidades, para a administração parenteral, soluções injetáveis estéreis são preparadas contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva, por exemplo, 0,1 a 1000 mg, do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmente administrado usualmente será determinado por um médico, na luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto atual administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do indivíduo individual, a gravidade dos sintomas do indivíduo e outros.

[00181] A administração oral é outra via para administração do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. A administração pode ser por intermédio dos comprimidos revestidos entéricos ou cápsulas ou outros. Na fabricação das composições farmacêuticas que incluem o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, o ingrediente ativo é usualmente diluído por um excipiente e/ou fechado dentro de um tal carregador que estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, este pode estar na forma de um material sólido, semi-sólido ou líquido (como acima), que atua como um veículo, carregador ou meio para o ingrediente ativo. Deste modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou em um líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00182] Alguns exemplos dos excipientes adequados em uma formulação oral incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes de umectação; agentes de emulsificação e suspensão; agentes de preservação tal como benzoatos de metila e propil-hidróxi; agentes adoçantes e agentes flavorizantes.

[00183] As composições farmacêuticas como descrito aqui podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou atrasada do ingrediente ativo após a administração ao indivíduo pela utilização dos procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de distribuição de droga de liberação controlada para a administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais contendo reservatórios revestidos por polímero ou formulações de matriz de polímero de droga. Os exemplos dos sistemas de liberação controlados são dados na Patente U.S. N°. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 e 5,616,345. Outra formulação para o uso nos métodos da presente descrição utiliza os dispostivos de liberação transdérmica (emplastros). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente descrição nas quantidades controladas. A construção e uso dos emplastros transdérmicos para a liberação dos agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S. N°. 5,023,252, 4,992,445 e 5,001,139. Tais emplastros podem ser construídos pela liberação contínua, pulsátil, ou sob demanda dos agentes farmacêuticos.

[00184] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui são formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitárias” refere-se fisicamente as unidades discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, âmpola). Os compostos são geralmente administrados em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. Em algumas modalidades, para a administração oral, cada unidade de dosagem contém de cerca de 1 mg a cerca de 5000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 4000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 550 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 600 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 650 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 700 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 750 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 800 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 850 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 900 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 950 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 550 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, ou de cerca de 75 mg a cerca de 100 mg de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00185] Em algumas modalidades, para a administração oral, cada unidade de dosagem contém cerca de 1 mg, de cerca de 2 mg, de cerca de 5 mg, de cerca de 10 mg, de cerca de 15 mg, de cerca de 20 mg, de cerca de 25 mg, de cerca de 30 mg, de cerca de 35 mg, de cerca de 40 mg, de cerca de 45 mg, de cerca de 50 mg, de cerca de 75 mg, de cerca de 100 mg, de cerca de 125 mg, de cerca de 150 mg, de cerca de 175 mg, de cerca de 200 mg, de cerca de 225 mg, de cerca de 250 mg, de cerca de 300 mg, de cerca de 350 mg, de cerca de 400 mg, de cerca de 450 mg, de cerca de 500 mg, de cerca de 550 mg, de cerca de 600 mg, de cerca de 650 mg, de cerca de 700 mg, de cerca de 750 mg, de cerca de 800 mg, de cerca de 850 mg, de cerca de 900 mg, de cerca de 950 mg, ou de cerca de 1000 mg de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00186] As dosagens para a administração oral descritas acima podem ser administradas uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID). Em algumas modalidades, o composto da formula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, são administrados oralmente em uma dosagem unitária de cerca de 1 mg QD, cerca de 2 mg QD, cerca de 5 mg QD, cerca de 10 mg QD, cerca de 15 mg QD, cerca de 20 mg QD, cerca de 25 mg QD, cerca de 30 mg QD, cerca de 35 mg QD, cerca de 40 mg QD, cerca de 45 mg QD, cerca de 50 mg QD, cerca de 75 mg QD, cerca de 100 mg QD, cerca de 125 mg QD, cerca de 150 mg QD, cerca de 175 mg QD, cerca de 200 mg QD, cerca de 225 mg QD, cerca de 250 mg QD, cerca de 300 mg QD, cerca de 350 mg QD, cerca de 400 mg QD, cerca de 450 mg QD, cerca de 500 mg QD, cerca de 550 mg QD, cerca de 600 mg QD, cerca de 650 mg QD, cerca de 700 mg QD, cerca de 750 mg QD, cerca de 800 mg QD, cerca de 850 mg QD, cerca de 900 mg QD, cerca de 950 mg QD, ou de cerca de 1000 mg QD. Em algumas modalidades, o composto da formula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, são administrados oralmente em uma dosagem unitária de cerca de 1 mg BID, cerca de 2 mg BID, cerca de 5 mg BID, cerca de 10 mg BID, cerca de 15 mg BID, cerca de 20 mg BID, cerca de 25 mg BID, cerca de 30 mg BID, cerca de 35 mg BID, cerca de 40 mg BID, cerca de 45 mg BID, cerca de 50 mg BID, cerca de 75 mg BID, cerca de 100 mg BID, cerca de 125 mg BID, cerca de 150 mg BID, cerca de 175 mg BID, cerca de 200 mg BID, cerca de 225 mg BID, cerca de 250 mg BID, cerca de 300 mg BID, cerca de 350 mg BID, cerca de 400 mg BID, cerca de 450 mg BID, cerca de 500 mg BID, cerca de 550 mg BID, cerca de 600 mg BID, cerca de 650 mg BID, cerca de 700 mg BID, cerca de 750 mg BID, cerca de 800 mg BID, cerca de 850 mg BID, cerca de 900 mg BID, cerca de 950 mg BID, ou de cerca de 1000 mg BID.

[00187] Em algumas modalidades, para a administração parenteral, cada unidade de dosagem contém de 0,1 mg a 1 g, 0,1 mg a 700 mg ou 0,1 mg a 100 mg de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal.

[00188] Para qualquer uma das unidades de dosagem como descrito aqui, será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmente administrada usualmente será determinada por um médico, na luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto atual administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do indivíduo individual, a gravidade dos sintomas do indivíduo e outros.

[00189] Para preparação das composições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é significado que o ingrediente ativo é dispersado exatamente por toda parte da composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente efetivas tal como comprimidos, pílulas e cápsulas.

[00190] Os comprimidos ou pílulas como descritos aqui podem ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem produzindo a vantagem da ação prolongada ou para proteger a partir das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode compreender uma dosagem inerte e um componente de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope no formador. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma variedade dos materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00191] As composições para inalação ou insuflação podem incluir soluções ou suspensões nos solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes e pós. As composições líquidas ou sólidas que compreendem o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Preferivelmente, as composições são administradas pela via respiratório oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições preferivelmente nos solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente para o dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma máscara ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas, preferivelmente oralmente ou nasalmente a partir dos dispositivos que liberam a formulação em uma maneira apropriada.

Regime de dosagem

[00192] Nos métodos fornecidos neste, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal ou uma composição farmacêutica do mesmo, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz para atingir seu propósito pretendido. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade daquela pessoa versada na técnica, especialmente na luz da descrição detalhada fornecida neste. Em algumas modalidades (métodos para tratar o câncer), uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem (i) reduzir o número das células cancerígenas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, diminuir até certo ponto e preferivelmente interromper a infiltração da célula cancerígena nos órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, diminuir até certo ponto e preferivelmente interromper) metástase de tumor; (v) inibir o desenvolvimento do tumor; (vi) atrasar a ocorrência e/ou recorrência de um tumor e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para melhorar, aliviar, diminuir, e/ou atrasar um ou mais dos sintomas do câncer.

[00193] A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo do indivíduo e doença ou condição sendo tratada, o peso e idade do indivíduo, a gravidade da doença ou condição e a maneira de administrar, que pode prontamente ser determinada por uma pessoa com habilidade comum na técnica.

[00194] O regime de dosagem do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, nos métodos fornecidos neste podem variar dependendo da indicação, via de administração e gravidade da condição, por exemplo. Dependendo da via de administração, uma dosagem adequada pode ser calculada de acordo com o peso corporal, área de superfície corporal ou tamanho do órgão. O regime de dosagem final é determinado pelo médico atendente em vista da boa prática médica, considerando vários fatores que modificam a ação das drogas, por exemplo, a atividade específica do composto, a identidade e gravidade do estado da doença, a sensibilidade do indivíduo, a idade, condição, peso corporal, sexo e dieta do indivíduo e a gravidade de qualquer infecção. Os fatores adicionais que podem ser levados em conta incluem tempo e frequência de administração, combinações de droga, sensibilidades de reação e tolerância/resposta a terapia. O refinamento adicional das dosagens apropriadas para tratamento envolve qualquer uma das formulações mencionadas neste é feito rotineiramente pelo médico versado sem experimentação indevida, especialmente na luz da informação de dosagem e ensaios descritos, bem como os dados farmacocinéticos observados nos ensaios clínicos humanos. As dosagens apropriadas podem ser determinadas através do uso dos ensaios estabelecidas pela determinação da concentração do agente em um fluido corporal ou outra amostra junto com os dados de resposta de dosagem.

[00195] A formulação e a via de administração escolhida podem ser adaptadas ao indivíduo individual, a natureza da condição a ser tratada no indivíduo e geralmente, o julgamento do médico atendente. Por exemplo, o índice terapêutico do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser intensificados pela modificação ou derivatização do composto para liberação alvejada as células cancerígenas que expressam um marcador que identifica as células como tais. Por exemplo, os compostos podem ser ligados a um anticorpo que reconhecem um marcador que é seletivo ou específico para as células cancerígenas, de modo que os compostos são colocados na vinicidade das células para exercer seus efeitos localmente, como previamente descrito. Ver por exemplo, Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993) e Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992).

[00196] A quantidade terapeuticamente efetiva do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser fornecidos em uma dosagem simples ou múltipla para atingir o ponto final do tratamento desejado. Como usado neste, a “dosagem” refere-se à quantidade total de um ingrediente ativo (por exemplo, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal,) deve ser tomada de cada vez por um indivíduo (por exemplo, um ser humano). A dosagem administrada, por exemplo, para a administração oral descrita acima, pode ser administrada uma vez ao dia (QD), duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou mais do que quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, a dosagem de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é administrado uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a dosagem de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, é administrado duas vez ao dia.

[00197] Em algumas modalidades, as doses exemplares do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para um indivíduo humano pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 5000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 4000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 550 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 600 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 650 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 700 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 750 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 800 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 850 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 900 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 950 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 550 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 650 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 700 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 225 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 175 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 175 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 125 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 125 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, ou de cerca de 75 mg a cerca de 100 mg.

[00198] Em algumas modalidades, as doses exemplares do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, para um indivíduo humano podem ser de cerca de 1 mg, de cerca de 2 mg, de cerca de 5 mg, de cerca de 10 mg, de cerca de 15 mg, de cerca de 20 mg, de cerca de 25 mg, de cerca de 30 mg, de cerca de 35 mg, de cerca de 40 mg, de cerca de 45 mg, de cerca de 50 mg, de cerca de 75 mg, de cerca de 100 mg, de cerca de 125 mg, de cerca de 150 mg, de cerca de 175 mg, de cerca de 200 mg, de cerca de 225 mg, de cerca de 250 mg, de cerca de 300 mg, de cerca de 350 mg, de cerca de 400 mg, de cerca de 450 mg, de cerca de 500 mg, de cerca de 550 mg, de cerca de 600 mg, de cerca de 650 mg, de cerca de 700 mg, de cerca de 750 mg, de cerca de 800 mg, de cerca de 850 mg, de cerca de 900 mg, de cerca de 950 mg, de cerca de 1000 mg, de cerca de 1200 mg, de cerca de 1400 mg, de cerca de 1600 mg, de cerca de 1800 mg, de cerca de 2000 mg, de cerca de 2200 mg, de cerca de 2400 mg, de cerca de 2600 mg, de cerca de 2800 mg, de cerca de 3000 mg, de cerca de 3200 mg, de cerca de 3400 mg, de cerca de 3600 mg, de cerca de 3800 mg, de cerca de 4000 mg, de cerca de 4200 mg, de cerca de 4400 mg, de cerca de 4600 mg, de cerca de 4800 mg, ou de cerca de 5000 mg.

[00199] Em outras modalidades, os métodos fornecidos compreendem continuar a tratar o indivíduo (por exemplo, um ser humano) pela administração das doses do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em que a eficácia clínica é atingida ou reduz as doses por incrementos a um nível em que a eficácia pode ser mantida. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos compreendem administrar ao paciente (por exemplo, um ser humano) uma dose diária inicial de 100 mg a 1000 mg do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e administrar doses diárias subsequentes do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, em pelo menos 6 dias, em que cada dose diária subsequente é aumentada por 50 mg a 400 mg. Desta maneira, também deve ser entendido que a dose do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser aumentados por incrementos até a eficácia clínica ser atingida. Os incrementos de cerca de 25 mg, de cerca de 50 mg, de cerca de 100 mg, ou de cerca de 125mg, ou de cerca de 150 mg, ou de cerca de 200 mg, ou de cerca de 250 mg, ou de cerca de 300 mg podem ser usados para aumentar a dose. A dose pode ser aumentada diariamente, dia sim dia não, dois, três, quatro, cinco ou seis vezes por semana ou uma vez por semana.

[00200] A frequência de dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos do composto administrado, da via de administração e da doença particular tratada. A dose e a frequência de dosagem também podem depender na farmacocinética e farmacodinâmica, bem como dados de toxicidade e eficácia terapêutica. Por exemplo, a informação de farmacocinética e farmacodinâmica sobre o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser coletadas através de estudos in vitro e in vivo pré-clínicos, depois confirmados em humanos durante o curso de ensaios clínicos. Desta maneira, para o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, usados nos métodos fornecidos aqui, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios bioquímicos e/ou com base em células. Então, a dosagem pode ser formulada em modelos animais para atingir uma faixa de concentração de circulação desejável que modula a expressão ou a atividade de Syk. Quando estudos humanos são conduzidos, informação adicional emergirá com respeito aos níveis de dosagem apropriados e duração de tratamento para várias doenças e condições.

[00201] A toxicidade e a eficácia terapêutica do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser determinados pelos procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal a 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o “índice terapêutico”, que é tipicamente expressado como a razão LD50/ED50. Os compostos que apresentam índices terapêuticos grandes, isto é, a dose tóxica é substancialmente mais alta do que a dose efetiva, são preferidos. Os dados obtidos a partir de tais ensaios de cultura celular e estudos animais adicionais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso humano. As doses de tais compostos estão preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade.

[00202] A administração do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser administrados sob condições alimentadas. O termo condições alimentadas ou suas variações referem-se ao consumo ou absorção de alimentos, em formas sólidas ou líquidas ou calorias, ou qualquer forma adequada, antes ou ao mesmo tempo quando os compostos ou composições farmacêuticas destes são administradas. Por exemplo, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) dentro de minutos ou horas de consumo de calorias (por exemplo, uma refeição). Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser administrados ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) dentro de 5 a 10 minutos, cerca de 30 minutos, ou de cerca de 60 minutos consumindo calorias.

Artigos de Fabricação e Kits

[00203] As composições (incluindo, por exemplo, formulações e dosagens unitárias) que compreendem o composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, podem ser preparadas e colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada. Consequentemente, também é fornecido um artigo de fabricação, tal como um recipiente que compreende uma forma de dosagem unitária do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e um rótulo contendo instruções para o uso dos compostos. Em algumas modalidades, o artigo de fabricação compreende um recipiente que compreende uma forma de dosagem única do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O artigo de fabricação compreende uma garrafa, frasco, ampola, aplicador descartável de uso único ou semelhante, contendo a composição farmacêutica fornecida na presente descrição. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico e em um aspecto também contém um rótulo em ou associado com o recipiente indicando instruções para o uso no tratamento de câncer ou condições inflamatórias. Deve ser entendido que o ingrediente ativo pode ser embalado em qualquer material capaz de melhorar a estabilidade química e física, tal como um saco de folha de alumínio. Em algumas modalidades, as doenças ou condições indicadas no rótulo podem incluir, por exemplo, tratamento de câncer.

[00204] Qualquer composição farmacêutica fornecida na presente descrição pode ser usada nos artigos de fabricação, o mesmo como se cada uma e todas as composições forem específica e individualmente listadas para o uso em um artigo de fabricação.

[00205] Os kits que compreende uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, também são fornecidos. Por exemplo, um kit pode compreender formas de dosagem unitárias do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e uma inserção de embalagem contendo instruções para o uso da composição no tratamento de uma condição médica. Em algumas modalidades, o kit compreende uma forma de dosagem única do composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. As instruções para o uso no kit podem ser para o tratamento de um câncer, incluindo, por exemplo, uma malignidade hematológica. Em algumas modalidades, as instruções são direcionadas para o uso da composição farmacêutica para o tratamento de câncer, tal como leucemia ou linfoma, incluindo reincidência e leucemia ou linfoma refratários. Em algumas modalidades, as instruções para o uso no kit podem ser para tratar um câncer hematológico selecionado do grupo que consiste em linfoma linfocítico pequeno, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin indolente, iNHL refratário, linfoma de célula de manto, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítica, linfoma da zona marginal, linfoma de célula grande imunoblástica, linfoma linfoblástico, Linfoma de célula B de zona marginal esplênica (+/- linfócitos vilosos), Linfoma da zona marginal nodal (+/- células B monocitoides), Linfoma de célula B de zona marginal extranodal do tipo de tecido linfoide associado com a mucosa, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T extranodal, linfoma de célula grande anaplástica, linfoma de célula T angioimunoblástica, micose fungoide, linfoma de célula B, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de célula B grande mediastinal, linfoma de célula B grande intravascular, Linfoma de efusão primária, linfoma de célula não clivada pequena, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, plasmacitoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia linfoblástica aguda de célula B, leucemia prolimbocítica de célula B, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica juvenil, doença residual mínima, leucemia de célula capilar, mielofibrose primária, mielofibrose secundária, leucemia mieloide crônica, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa e macroglobulinemia de Waldestrom. Em uma modalidade, as instruções para o uso no kit podem ser para o tratamento de leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin. Em uma modalidade, o NHL é linfoma de célula B grande difusa, linfoma de célula de manto, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, linfoma linfoplasmacítica e linfoma da zona marginal. Em uma modalidade, a malignidade hematológica é linfoma não Hodgkin indolente. Em algumas modalidades, as doenças ou condições indicadas no rótulo podem incluir incluem, por exemplo, tratamento de câncer.

[00206] Em alguns exemplos, as instruções são direcionadas ao uso de composições direcionadas ao uso da composição farmacêutica para o tratamento de um tumor sólido, em que o tumor sólido é de um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer urológico, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer de vesícula biliar, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena), câncer ovariano, câncer cervical, câncer gástrico, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer de CNS, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme adulto e astrocitoma anaplástico adulto), câncer ósseo, sarcoma de tecido mole, retinoblastomas, neuroblastomas, efusões peritoneais, efusões pleurais malignas, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixoide, carcinoma de célula redonda, carcinomas de célula escamosa, carcinomas esofágicos de célula escamosa, carcinomas orais, cânceres de córtex adrenal, tumores produtores de ACTH.

[00207] Em alguns exemplos, as instruções são direcionadas ao uso da cmposição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Em algumas modalidades, as instruções são direcionadas ao uso da composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune. Em algumas modalidades, as instruções são direcionadas ao uso da composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune selecionada do grupo que consiste em lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, artrite reumatoide, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Sjoegren, psoríase, anemia hemolítica autoimune, asma, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença intestinal irritável e doença pulmonar obstrutiva crônica. Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica e lúpus eritematoso sistêmico.

[00208] Qualquer composição farmacêutica fornecida na presente descrição pode ser usada nos kits, o mesmo como se cada uma ou toda a composição for específica e individualmente listada para o uso de um kit.

Síntese

[00209] Os compostos da descrição podem ser preparados usando-se métodos descritos aqui e suas modificações de rotina que estarão evidentes dando a descrição aqui e métodos bem conhecidos na técnica. Os métodos sintéticos convencionais e bem conhecidos podem ser usados além das explicações neste. A síntese de compostos típicos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu cocristal, pode ser realizada como descrito nos seguintes exemplos. Se disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, da Sigma Aldrich ou outros fornecedores químicos.

Síntese Geral

[00210] As modalidades típicas de compostos de acordo com a presente descrição podem ser sintetizadas usando-se os esquemas de reação geral descritos abaixo. Isto estará evidente dada a descrição neste que os esquemas gerais podem ser alterados pela substituição dos materiais de partida com outros materiais tendo estruturas similares para resultar em produtos que são correspondentemente diferentes. As descrições de síntese seguem para fornecer exemplos numerosos de como os materiais de partida podem variar para fornecer os produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, os materiais de partida necessários podem ser geralmente determinados por inspeção. Os materiais de partida são tipicamente obtidos de fontes comerciais ou sintetizados usando-se métodos publicados. Para a sintetização de compostos que são modalidades da presente descrição, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final geralmente tornará evidente a identidade dos materiais de partida necessários por um processo simples de inspeção, dados os exemplos neste.

Parâmetros de Reação Sintética

[00211] Os compostos desta descrição podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando-se, por exemplo, os métodos e procedimentos gerais. Será estimado que quando condições de processo típicas preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, razões de mol de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a não ser que estabelecido de outra maneira. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica por processos de otimização de rotina.

[00212] Adicionalmente, como estará evidente para aqueles versados na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. Os grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, New York e referências citadas neste.

[00213] Além disso, os compostos desta descrição podem conter um centro quiral. Consequentemente, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros individuais ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Todos os tais estereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídas dentro do escopo desta descrição, a não ser que indicado de outra maneira. Os estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparadas usando-se, por exemplo, materiais de partida oticamente ativos ou reagentes estereosseletivos bem conhecido na técnica. Alternativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas usando-se, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quirais e outros.

[00214] Os materiais de partida para as seguintes reações são geralmente compostos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou suas modificações óbvias. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Outros podem ser preparados por procedimentos ou suas modificaçõs óbvias, descritas em textos de referência padrão tal como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley an Sons, 5a Edição, 2001) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

[00215] Os termos “solvente”, “solvente orgânico inerte” ou “solvente inerte” referem-se a um solvente inerte sob as condições da invenção sendo descritas em conjunção com estes (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina e outros). A não ser que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente descrição são solventes orgânicos inertes e as reações são realizadas sob um gás inerte, preferivelmente nitrogênio.

[00216] O termo “q.s.” significa adicionar uma quantidade suficiente para atingir uma função estabelecida, por exemplo, levar uma solução ao volume desejado (isto é, 100%).

[00217] Os seguintes exemplos estão incluídos para demonstrar as modalidades preferidas da descrição. Deve ser estimado por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representam técnicas descobertas pelo inventor para também funcionar bem na prática da descrição e, desta maneira, podem ser considerados para constituir modos preferidos para a sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, na luz da presente descrição, estimar que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ainda obtêm um resultado parecido ou similar sem divergir do espírito e do escopo da descrição. Lista de abreviações e acrônimos.

EXEMPLOS Preparação de Intermediários comuns

[00218] Intermediário 1.01. Preparação de (6-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila IV e 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilestanil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)carbamato de terc-butila V

[00219] 1-(4-Nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina I: Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, 1-(oxetan-3-il)piperazina (3,02 g, 21,26 mmol), carbonato de potássio (5,87 g, 42,52 mmoles), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (3,00 g, 21,26 mmoles) foram combinados em acetonitrila (33 mL) e agitados sob nitrogênio durante a noite a 100°C. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (100 mL x 3), secada em carbonato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM mínimo usando um sonificador e retirado com hexano. O precipitado foi filtrado, lavado com hexano e secado para fornecer o composto do título I.

[00220] 4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina II: Em um recipiente de hidrogenação, 1-(4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina I (4,70 g, 17,85 mmoles) foi dissolvido tanto quanto possível em MeOH (26 mL) e DCM (5 mL). Pd/C (10%) (2,85 g, 2,68 mmoles) foi adicionado e a reação foi armazenada sob nitrogênio. A reação foi agitada no hidrogenador Parr a 45 PSI. Após 15 minutos, a reação foi totalmente descarregada a 45 PSI e agitada por uma hora adicional. O material foi filtrado em celite, lavado com 25% de MeOH/DCM e concentrado para fornecer o composto do título II.

[00221] 6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina III: a 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)anilina II (2,00 g, 8,57 mmoles), base de hunig (3,29 mL) e 6,8- dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (2,37 g, 8,57 mmoles) foi adicionado em DMF (43 mL). A reação foi agitada em 85°C em um tubo de pressão durante a noite. O material foi extinto com bicarbonato de sódio saturado, extraído com DCM (120 mL x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (120 mL x 3), secadas em carbonato de sódio anidro e concentradas. O material bruto foi purificado usando uma coluna Isco de 120 g e eluído usando um gradiente em etapas de 0-60% (10% de MeOH/DCM). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título III.

[00222] (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila IV: 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina III (1000 mg, 2,33 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (1016,72 mg, 4,66 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (21,34 mg, 0,17 mmol) foram agitados em DCM (1,01 ml) e submetidos em refluxo a 65°C por 3h. A reação foi diluída com 100 mL de DCM, lavada com H2O (x3), secada, filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo, carregado em um carregador de sílica pré-carregado e eluído na coluna de 40 g usando 0-30% de MeOH/DCM em 20 volumes de coluna. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título. Este composto é usado no Exemplo 2.

[00223] 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de terc-butila V: Em um p-tubo de 350 mL, 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila IV (8150 mg, 15,39 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestanano (11,67 ml, 23,09 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (889,43 mg, 0,77 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (5686,03 mg, 15,39 mmol) foram combinados e dioxano (62 ml) e aquecidos a 110°C durante a noite. De acordo com o LCMS, nenhum material de partida permaneceu. A reação foi absorvida em celite e eluída na coluna de alumina de 160 g usando um gradiente 0-10-20-30-100% (50% de EtOAc/Hex-Hex) mantendo a 50% por 10-15 volumes de coluna em 50-60 volumes de coluna para fornecer o composto do título V. Este composto é usado nos Exemplos 1 e 2.

[00224] Intermediário 1.02. Preparação de (6-bromo-5- metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)carbamato de terc-butila X

[00225] 6-Metilpirazin-2-amina VI: A uma solução de cloreto de zinco(II) anidro (26,3 g, 193 mmol) em THF (150 mL) a 0°C, foi adicionado brometo de metil magnésio 3M em éter dietílico (129 mL) às gotas em um período de 1 h. [1,3-bis(difenilfosfino)propano] cloreto de níquel (II) (2,08 g, 3,85 mmol) foi então adicionado e a mistura deixada aquecer em temperatura ambiente. À mistura acima, uma solução de 6-cloro-2-aminopirazina (5,00 g, 38,6 mmol) em THF anidro (25 mL) foi adicionado e a reação agitada, sob uma atmosfera de nitrogênio, em refluxo por 6 h. Após este período, a mistura foi esfriada em temperatura ambiente, então a 0°C e cuidadosamente extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6-metilpirazin-2- amina bruta VI, que foi usada na próxima etapa sem purificação: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,96 (bs, 2H), 2,16 (s, 3H).

[00226] 3,5-Dibromo-6-metilpirazin-2-amina VII: A uma solução de 6- metilpirazin-2-amina VI (2,00 g, 18,3 mmol) em THF (40 mL) a 10°C, foi adicionado N-bromossuccinimida (6,70 g, 37,6 mmol) em porções em 15 min e a mistura deixada aquecer em temperatura ambiente enquanto agitação. Após 2 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (sílica, gradiente, hexanos a EtOAc) para fornecer 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amina VII: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,93 (bs, 2H), 2,38 (s, 3H).

[00227] 6,8-Dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazina VIII: Uma mistura de 2-bromo-1,1-dietoxietano (3,21 mL, 20,7 mmol) e 48% de ácido bromídrico aquoso (1,0 mL) foi agitado em refluxo por 2 h. A reação foi então esfriada em temperatura ambiente e tratada com bicarbonato de sódio até a evolução do gás cessar. A mistura foi filtrada e o filtrado diluído com etanol (15 mL). A esta mistura, 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amina VII (3,00 g, 11,2 mmol) foi adicionado e a reação agitada em refluxo por 16 h. Após este período, a reação foi esfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida a um volume de aproximadamente 10 mL. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro lavada com etanol frio (5 mL). A torta de filtro foi então absorvida na água (50 mL) e o pH foi ajustado a ~ 8 com carbonato de potássio. A suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtro secada a um peso constante sob vácuo para fornecer 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2- a]pirazina VIII: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).

[00228] 6-Bromo-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina IX: O composto IX foi preparado de 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazina VIII usando o método como descrito para a preparação de 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina III no exemplo intermediário 1.01.

[00229] (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila X: O composto X foi preparado de 6-bromo-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina IX usando o método como descrito para a preparação de (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila IV no exemplo intermediário 1.01. Este composto é usado no Exemplo 4. Síntese dos Exemplos 1-7 Exemplo 1 Preparação de 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazn-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1)

[00230] 2-Bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-bromo-3-cloropirazina XI: 6-Bromo-3-cloropirazin-2-amina (2000 mg, 9,59 mmol) foi dissolvido em DCM (48 ml) seguido por trietilamina (3,99 ml, 28,78 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (4188,12 mg, 19,19 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (87,91 mg, 0,72 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. O material bruto foi lavado com água, secado, filtrado e concentrado. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e carregado em um carregador de sílica pré-embalado de 25 g e eluído na coluna de 40 g usando 0-30% de MeOH/DCM. O composto do título XI foi isolado e identificado por LCMS e RMN. O produto foi uma mistura material protegido por mono e bis boc, principalmente protegido por bis boc- como observado por RMN.

[00231] Terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2- il)carbamato de terc-butila XII: 4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de terc-butila V (1000 mg, 1,4 mmol), 2-Bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-bromo-3-cloropirazina XI (552 mg, 1,35 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (142,77 mg, 0,20 mmol), em 1,4- Dioxano (11,27 ml) foi irradiado na micro-onda por 20 minutos a 140°C. A reação foi absorvida em celite e eluída na coluna Isco de 40 g usando 0-10100% (30% de MeOH/DCM) em 20 volumes de coluna. As frações 34-39 foram coletadas e concentradas. De acordo com o RMN, o composto do título XII foi identificado e isolado.

[00232] (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XIII: Em um frasco de micro-onda, terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3- cloropirazin-2-il)carbamato de terc-butila XII (300 mg, 0,44 mmol), ácido metilborônico (794,39 mg, 13,27 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (51,12 mg, 0,04 mmol) e 2M de Na2CO3 (0,44 ml) foram combinados em DME (1,77 ml) e irradiados na micro-onda por 20 minutos a 150°C. A reação foi trabalhada usando 25% de MeOH/DCM e água. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas. O material bruto foi carregado em sílica e eluído na coluna Gold de 40 g usando 0-5-15-25-50 % (30% de MeOH/DCM) em 45 volumes de coluna. As frações desejadas foram concentradas e fornecidas (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XIII como o produto menor e o composto final desejado 1 como uma mistura inseparável (208 mg total) e foi absorvida à reação TFA.

[00233] 6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1): A uma solução de 6- (6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XIII (48 mg, 0,09 mmol) e 6- (6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1, 160 mg, 0,35 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (0,16 ml, 2,15 mmol). TFA adicional (0,48 ml, 6,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação para garantir a finalização da reação. A reação foi então esfriada a 0°C e extinta com NaHCO3 saturado, então extraída com DCM (5 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml x 2), salmoura (5 ml x 1), secadas (Na2SO4), e concentradas para dar o produto bruto. O material bruto foi absorvido em sílica e eluído na coluna Gold Isco de 24 g usando 0-15-25-40-100% (30% de MeOH/DCM). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458,22, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (s,1H), 6,98 (d, 2H), 6,2 (s, 2H), 4,58-4,45 (dt, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 2,50-2,4 (dt,4H), 2,33 (s, 1H). Alternativamente, o composto XII pode ser retirado diretamente para esta etapa e similarmente desprotegido para fornecer os análogos substituídos por 5-cloropirazina. Exemplo 2. Preparação de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2)

[00234] 2-Bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazina XIV: a uma mistura de 6-bromopirazin-2-amina (5 g, 28,7 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (25,09 g, 114,94 mmol) foi adicionado DCM (10 ml) seguido por DMAP (0,351 g, 29 mmol). A reação foi aquecida a 55°C por 1h, esfriada em RT, a reação foi dividida entre água e DCM, purificada em gel de sílica e concentrada para fornecer de 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6- bromopirazina XIV. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 374,14, 1H RMN (DMSO) δ: 8,84(d, 2H), 1,39 (s, 18H).

[00235] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila Via XVI - CHEMISTRY A: 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de terc-butila V (215 mg, 0,291 mmol), foi combinado com 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6- bromopirazina XIV (217,58 mg, 0,581 mmol), cloridreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (30,61 mg, 0,044 mmol) e 1,4-Dioxano (5ml). Uma mistura de reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 120°C por 30 min. Uma mistura de reação foi extinta com KF saturado, extraída com EtOAc, purificada em gel de sílica, eluída com EtOAc. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer 100 mg (46% de rendimento) de (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XVI. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 744,4, 1H RMN (300 MHz d6-DMSO) δ: 9,37 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,28-7,25 (d, 2H), 6,92-6,89 (d, 2H), 4,55-4,41 (m, 4H), 3,4 (m,1H), 3,14-3,11 (m,4H), 2,372,34 (m, 4H), 1,37 (s, 18H), 1,3 (s, 9H).

[00236] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila via XVI - CHEMISTRY B: Etapa 1: A um frasco de fundo redondo de 250 mL seco foi adicionado 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazina XIV (1,0 g, 1,0 equiv, 2,67 mmol), KOAc (790 mg, 8,02 mmol, 3,0 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (750 mg, 2,94 mmol, 1,1 equiv), Pd(dba) (171 mg, 0,187 mmol, 0,07 equiv) e X-Phos (128 mg, 0,267 mmol, 0,1equiv) seguido por 1,4-Dioxano (25 mL) e a solução foi sonificada por 5 min e então purgada com gás N2 por 5 min. O frasco com conteúdos foi então colocado sob atmosfera N2 e aquecido a 110°C por 90 min. Uma vez que a conversão total ao pinacolboronato foi atingida por LCMS, a reação foi removida a partir do calor e deixada esfriar em RT. Em vez fria, os conteúdos da reação foram filtrados através de Celite e a torta de filtro foi lavada 3 x 20 mL de EtOAc. A solução resultante foi então concentrada abaixo de um xarope de vermelho-laranja profundo fornecendo N, N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina XV, que foi usada diretamente na próxima etapa.

[00237] Etapa 2: o N, N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina XV recentemente formado (2,67 mmol com base em 100% de conversão, 2,0 equiv com base em brometo) foi dissolvido em 20 ML de 1,2-dimetoxietano e aquela solução foi adicionado (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)carbamato de terc-butila IV (707 mg, 1,34 mmol, 1,0 equiv), Na2CO3 (283 mg, 2,67 mmol, 2,0 equiv), Pd(PPh3)4 (155 mg, 0,134 mmol, 0,1 equiv) e água (10 mL) e a solução foi desgaseificada por 5 minutos usando gás N2. A reação foi então colocada sob atmosfera N2 e aquecida a 110°C por 90 min. LCMS mostrou consumo completo do material de partida de brometo e a reação foi removida a partir do calor e deixada esfriar em RT. A reação foi diluída com 100 mL de água e 100 mL de 20% de MeOH/DCM e a camada orgânica foi recuperada, extraída 1 x NaHCO3 sat., 1 x salmoura sat e então secada em Na2SO4. A solução foi então filtrada e concentrada a um sólido laranja-vermelho. A amostra foi então submetida em pasta em MeOH aquecido, sonificado e então filtrado, lavando 2 x 20 mL com MeOH frio e então o sólido colorido cremoso foi secado em vácuo alto durante a noite para produzir 905 mg de (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XVI.

[00238] 6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2): A uma solução de (6-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XVI (200 mg, 0,269 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,578 mmol). A reação foi agitada em rt por 16h, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído com EtOAC e purificado em gel de sílica, eluído com 5% de MeOH / EtOAc, 20% de MeOH / EtOAc. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título 2. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 444,2, 1H RMN (300 MHz d6-DMSO) δ: 9,5 (s,1H), 8,588 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,95-7,92 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,99-6,96 (d, 2H), 6,46 (s, 2H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 4H), 2,41-2,38 (m, 4H). Exemplo 2 - Síntese alternada {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de Di-terc-butila:

[00239] A um reator de 720 L, foi adicionado (6-bromopirazin-2- il)imidodicarbonato de di-terc-butila (18,5 kg, 1,41 equiv, 49 mol), bis(pinacolato)diboro (13,8 kg, 1,56 equiv, 54 mol), propionato de potássio (11,9 kg, 3,02 equiv, 106 mol) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil) fosfino)dicloropaládio (1,07 kg, 0,0043 equiv, 1,5 mol), seguido por tolueno desgaseificado (173 L). A mistura foi desgaseificada então aquecida a 65°C até a reação ser considerada completa (0% de 2-((6-bromopirazin-2-il)(terc- butoxicarbonil)amino)-2-oxoacetato de terc-butila) por UPLC. Na finalização, a reação foi esfriada em 23°C. Uma vez esfriada, 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (15,0 kg, 1,00 equiv, 35 mol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada. A solução de carbonato de potássio aquoso desgaseificada preparada usando água (54 L) e carbonato de potássio (20,6 g, 4,26 equiv, 149 mol) foi então adicionada a uma mistura de reação e os conteúdos do reator foram desgaseificados. Os conteúdos do reator foram aquecidos a 65°C até a reação ser considerada completa (1% de 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina) por UPLC. Na finalização, a reação foi esfriada em 24 °C.

[00240] A mistura esfriada foi concentrada e então diluída com diclorometano (300 L), transferida a um reator de 1900 L e enxaguada avançada com diclorometano (57 L). N-acetil-L-cisteína (3,8 kg) foi carregado e a mistura foi agitada por 15 h. A água (135 L) foi então adicionada e a mistura foi filtrada e enxaguada com diclorometano (68 L). A camada orgânica foi recuperada e lavada com a solução de salmoura preparada usando água (68 L) e cloreto de sódio (7,5 kg).

[00241] A camada orgânica resultante foi filtrada e então concentrada e éter terc-butil metílico (89,9 kg) foi lentamente carregado mantendo a temperatura a 31°C. Os conteúdos foram esfriados em 0°C e envelhecidos, então filtrados e enxaguados com éter de terc-butil metílico (32,7 kg) e secados a 40°C para dar 17,2 kg de {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- terc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 644,3, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,71 (m,4H), 3,59 (m,1H), 3,27 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,46 (s, 18H).

[00242] Succinato de 6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Exemplo 2):

[00243] A uma pasta de {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- terc-butila (225 g, 0,35 mol, 1 mol eq.) em água (12 partes) foi adicionado uma solução de ácido sulfúrico (3,1 partes, 6,99 mol, 20 mol eq.) em água (5 partes). A reação foi aquecida a cerca de 40°C e agitada nesta temperatura por cerca de 4 h em que o ponto da reação é considerado completa. Uma mistura de reação foi esfriada em ca. 22°C, acetona (3 partes) foi carregada e uma solução de carbonato de sódio (4,1 partes, 8,75 mol, 25,0 mol eq.) em água (15 partes) foi adicionada. A pasta resultante foi filtrada e a torta úmida foi lavada com água em porções (4 x 1 partes), então com éter de terc-butil metílico (4 partes). A torta úmida (Exemplo 2 base livre) foi secada a cerca de 60°C. A pasta da base livre seca do Exemplo 2 em 2-propanol (2,3 partes) foi adicionada uma solução de ácido succínico (Com base na base livre isolada do Exemplo 2: 0,43 partes, 1,6 mol eq.) em 2-propanol (15 partes). A pasta resultante foi aquecida a cerca de 40°C e agitada nesta temperatura por cerca de 2 h e então esfriada em ca. 22 °C, seguida por um período de agitação de ca. 16 h. A pasta foi filtrada a cerca de 22 °C e a torta úmida foi lavada com 2-propanol (5 partes) e secada a cerca de 60°C para produzir o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 620,65, 1H RMN (400 MHz d6-DMSO) δ: 12,2 (amplo s,1,5H), 9,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,50 (s, 2H), 4,52 (dd, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 10H). Exemplo 3. Preparação de (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol (3)

[00244] (R)-(4-(4-((6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8- il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII: em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um condensador foi colocado 6,8- dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (2000 mg, 7,22 mmol) e adicionado 30 mL de isopropanol seguido por N,N-diisopropiletilamina (2,52 ml, 14,44 mmol) e (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol (1504,12 mg, 7,22 mmol). A reação foi aquecida em refluxo (banho de óleo 95°C) durante a noite. A reação foi esfriada e os precipitados foram coletados pela filtração e lavados com isopropanol seguido por hexanos para dar o composto desejado XVII.

[00245] (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc- butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)carbamato de (R)-terc-butila XVIII: em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado (R)-(4-(4-((6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII (2,80 g, 6,9 mmol) e adicionado DCM seguido por trietilamina (2,9 mL, 2,1 g, 20,8 mmol), DMAP (63 g, 0,52 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (3,8 g, 17,3 mmol). A reação foi agitada durante a noite então diluída com DCM e água, separada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia: ISCO 40 g de sílica com carregador de sílica de 25 g, eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos para dar composto XVIII.

[00246] (4-(2-(((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de (R)-terc-butila XIX: (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc- butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)carbamato de (R)-terc-butila XVIII foi reagido de acordo com o método análogo do Exemplo Intermediário 1.01 para fornecer (4-(2-(((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de (R)-terc-butila XIX.

[00247] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc- butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)carbamato de (R)-terc-butila XX: (4-(2-(((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)(6- (tributilestanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de (R)-terc-butila XIX foi reagido com 2-Bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazina XIV de acordo com o método análogo de CHEMISTRY A como descrito no Exemplo 2 para fornecer o composto desejado (6-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc- butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)carbamato de (R)-terc-butila XX.

[00248] (R)-(4-(4-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol (3): (6-(6-(bis(terc- butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc- butoxicarbonil)óxi)metil)morfolino)fenil)carbamato de (R)-terc-butila XX (460 mg, 0,56 mmol) em DCM foi adicionado a um frasco de fundo redondo e TFA (1,29 ml, 16,85 mmol) foi adicionado. A reação foi parcialmente finalizada após agitação ~5 horas. Adicionado um adicionado de 10 eq TFA e agitado durante a noite, então concentrado sob pressão reduzida. 10% de MeOH/DCM (~100 mL) e bicarbonato de sódio sat.aq. foram adicionados e agitados 15 min, separados, extraídos com ~100 mL 10% de MeOH/DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e secadas sob vácuo. O sólido resultante foi triturado com DCM, os sólidos coletados por intermédio da filtração e secados sob vácuo para dar composto 3. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 419,2, 1H RMN (300 MHz d6-DMSO) δ: 9,57 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 - 7,90 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,93 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,71 - 3,36 (m, 7H), 2,63 (td, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 12,1, 10,5 Hz, 1H). O isômero correspondente (S), ou mistura racêmica dos compostos é preparada similarmente, usando (S)-(4-(4- aminofenil)morfolin-2-il)metanol ou uma mistura racêmica de (4-(4- aminofenil)morfolin-2-il)metanol, respectivamente, na primeira etapa. Exemplo 4. Preparação de 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4)

[00249] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)-5- metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)carbamato de terc-butila XXI: (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin- 8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila X foi reagido com XV de acordo com os métodos de CHEMISTRY B como descrito no Exemplo 2 para fornecer o composto desejado XXI.

[00250] 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4): O composto de (6- (6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin- 8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XXI foi desprotegido pelo método análogo descrito no Exemplo 2 para fornecer o composto desejado 4. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458,32, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,28 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,7 (s,1H), 6,91 (d, 2H), 6,46 (s, 2H), 4,6-4,4 (dt, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 2,49 (s,3H), 2,4 (t,4H). Exemplo 5. Preparação de 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenóxi)etanol (5)

[00251] 2-(2-(2-Fluoro-5-nitrofenóxi)etóxi)tetra-hidro-2H-pirano XXII: Uma mistura de 2-fluoro-5-nitrofenol (4 g, 25 mmol), 2-(2- bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano (4,4 mL, 28 mmol) e carbonato de potássio (4,2 g 30 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada em 50°C por 16h. A reação foi esfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5x's para remover DMF) e salmoura e secados em sulfato de sódio. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna ISCO Rf (coluna de 40 g) eluindo-se com um gradiente de 100% de hexanos - 1:1 hexanos:EtOAc para fornecer 2-(2-(2-fluoro-5- nitrofenóxi)etóxi)tetra-hidro-2H-pirano XXII.

[00252] 1-(4-Nitro-2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina XXIII: Uma mistura de 2-(2-(2-fluoro-5- nitrofenóxi)etóxi)tetra-hidro-2H-pirano XXII (1550 mg, 5,43 mmol), 1- (oxetan-3-il)piperazina (772 mg, 5,43 mmol) e carbonato de potássio (1126,41 mg, 8,15 mmol) em NMP (6 mL) foi agitada em 100°C por 8h. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 x para remover NMP) e salmoura e secados em sulfato de sódio. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna ISCO Rf (coluna de 24 g) eluindo-se com um gradiente de 100% de DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH para fornecer 1-(4- nitro-2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)-4-(oxetan-3- il)piperazina XXIII.

[00253] 4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran- 2-il)óxi)etóxi)anilina XXIV: A uma suspensão de 1-(4-nitro-2-(2-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina XXIII (2100 mg, 5,1 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (50% úmido, 390 mg de peso seco) em um frasco de hidrogenação 500-mL Parr. A garrafa foi esvaziada, carregada com gás de hidrogênio a uma pressão de 50 psi e agitada em temperatura ambiente por 2 h em um Aparelho de hidrogenação Parr. Uma mistura de reação foi filtrada e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)anilina XXIV.

[00254] 6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXV: A uma solução de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran- 2-il)óxi)etóxi)anilina XXIV (619 mg, 2,17 mmol) e 6,8-dibromoimidazo[1,2- a]pirazina (601 mg, 2,2 mmol) em IPA (15 mL) foi adicionado N,N- Diisopropiletilamina (0,95 ml, 5,43 mmol). A mistura foi agitada em 110°C por 16 h. Após este período, DCM (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) e secados em sulfato de sódio. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna ISCO Rf (coluna de 24 g) eluindo-se com um gradiente de 100% de DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH para fornecer 6- bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXV.

[00255] (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVI: 6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXV (1.2 g, 2,4 mmol) foi reagido de acordo com o método análogo descrito no exemplo intermediário 1.01 (conversão de III a IV) para fornecer (6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVI.

[00256] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVII: (6-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVI foi reagido com XV de acordo com os métodos de CHEMISTRY B como descrito no Exemplo 2 para fornecer o composto desejado (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVII.

[00257] 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenóxi)etanol (5): O composto (6- (6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVII (313 mg, 0,35 mmol) foi desprotegido pelo método análogo descrito no Exemplo 2 para fornecer 2-(5- ((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenóxi)etanol (5). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 504,3, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,86 - 4,76 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 25,6, 6,3 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,02 (s, 4H), 2,40 (s, 4H). Exemplo 6. Preparação de 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propano-1,3-diol (6)

[00258] Oxetano-3-carbaldeído XXVIII: a um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação, oxetan-3-ilmetanol (2,00 g, 22,7 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e Dess-Martin periodinano (10,67 g, 28,38 mmol) foi adicionado em uma porção. Uma mistura de reação foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram filtrados através de celite e lavados com DCM (3 mL x 5). O filtrado foi removido e concentrado a vácuo e o oxetano- 3-carbaldeído bruto resultante XXVIII foi usado na próxima etapa diretamente.

[00259] 1-(4-Nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina XXIX: a um frasco de fundo redondo equipado com a barra de agitação, oxetano-3- carbaldeído XXVIII (0,977 g, 11,35 mmol), 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,18 g, 5,68 mmol) em DCM (100 mL) e HOAc (1,70 g, 28,38 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados. Após 5 minutos, NaBH(OAc)3 (24,06 g, 113,05 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Mais voláteis foram removidos a vácuo. DCM (200 mL) foi adicionado, seguido por solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL x 3), salmoura (20 mL x 1), secada em Na2SO4, filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna de gel de sílica (MeOH: DCM = 0: 100 a 5: 95 a 25: 75) para fornecer o composto desejado XXIX.

[00260] 4-(4-(Oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilina XXX: a um frasco de fundo redondo equipado com a barra de agitação, foram adicionados 1-(4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina XXIX (3,20 g, 11,54 mmol), etanol (60 mL) e água (60 mL). Seguindo a adição de ferro (4,51 g, 80,77 mmol) e cloreto de amônio (4,32 g, 80,77 mmol), uma mistura de reação foi aquecida a 80°C por 1 h, então filtrada através de celite e lavada com DCM (5 mL x 5). O filtrado resultante foi extraído com DCM (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL x 2), salmoura (20 mL x 1), secados em Na2SO4, e concentrados a vácuo. O 4-(4-(oxetan-3- ilmetil)piperazin-1-il)anilina XXX desejado foi obtido.

[00261] 6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXXI: A um tubo selado equipado com a barra de agitação, 4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilina XXX (1,19 g, 4,81 mmol), 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (1,33 g, 4,81 mmol), isopropanol (24,1 mL) e diisopropiletilamina (1,37 g, 10,58 mmol) foram adicionados, e uma mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite. Mais solventes foram removidos a vácuo e DCM (200 mL) foi adicionado a uma mistura. A solução foi lavada com H2O (20 mL x 2), salmoura (20 mL x 1), secada em Na2SO4, filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo resultante foi passado através de uma coluna de gel de sílica (MeOH: DCM = 5: 95) e sólidos vermelhos leves foram obtidos como o composto desejado XXXI, 0,692 g.

[00262] (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(1-(oxetan-3- ilmetil)piperidin-4-il)fenil)carbamato de terc-butila XXXII: A um frasco de fundo redondo equipado com a barra de agitação, foram adicionados 6- bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina XXXI (560 mg, 1,27 mmol), DCM (11 mL), dicarbonato de di-terc- butila (414,4 mg, 1,90 mmol) e trietilamina (640,5 mg, 6,33 mmol). Uma mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. DCM (200 mL) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com água (20 mL x 2), salmoura (20 mL x 1), secada em Na2SO4, filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A cromatografia de coluna dá o composto desejado XXXII como sólidos amarelos.

[00263] (6-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc- butila XXXIII: A um frasco de fundo redondo equipado com a barra de agitação, (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3- ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XXXII (150 mg, 0,276 mmol), N, N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2- amina XV (255,8 mg, 0,607 mmol) em DME (2,3 mL), Pd(PPh3)4 (16,0 mg, 0,14 mmol), solução aquosa Na2CO3 (1,0 N, 0,91 mL, 0,91 mmol) e DME (2 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 75°C por 2, então DCM (200 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com água (30 mL x 3), salmoura (30 mL x 1), secada em MgSO4, filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação por coluna em gel de sílica (MeOH: DCM = 5: 95) dá o composto desejado XXXIII.

[00264] 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propano-1,3-diol (6): A uma solução de (6- (6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4- (4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamato de terc-butila XXXIII (250 mg, 0,33 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado TFA (940,3 mg, 8,25 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais TFA (752,2 mg, 6,60 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Mais solventes foram removidos a vácuo, DCM (200 mL) e solução aquosa saturada NaHCO3 (30 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada NaHCO3 (20 mL x 4), salmoura (20 mL x 1). A fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secadas em Na2SO4, filtradas e os solventes foram removidos a vácuo. O material bruto foi purificado em coluna ISCO, MeOH: DCM = 0:100 a 5:95 a 7.5: 92,5 a 25: 75 para eluir os compostos desejados. Dois compostos foram obtidos, o primeiro é o composto de oxetano; e o outro o composto desejado 6. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 476, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,51 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,48 (s, 2 H), 4,51 (amplo S, 2 H), 3,43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3,12 (amplo m, 4 H), 2,54 (amplo m, 4 H), 2,34 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,83 (m, 1 H). Exemplo 7. Preparação de 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenóxi)etanol (7)

[00265] terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2- il)carbamato de terc-butila XXXIV: Um frasco equipado com um condensador de refluxo foi carregado com (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8- il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)carbamato de terc-butila XXVI (preparado como descrito no Exemplo 5) (352 mg, 0,52 mmol), 2-(bis-boc-amino)-3-cloro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina (preparado pelo método análogo como usado no Exemplo 2 para a preparação do composto XV) (500 mg, 1,1 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol) em carbonato de sódio (1,6 mL, 1M em H2O) e DME (4,8 mL). A mistura foi aquecida a refluxo por 1 h. A reação foi esfriada em temperatura ambiente, diluída com DCM e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna ISCO Rf (coluna de 4 g) eluindo-se com um gradiente de 100% de DCM - 100% 60/35/5 DCM/Et2O/MeOH, frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto desejado de terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2- il)carbamato de terc-butila XXXIV.

[00266] terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2- il)carbamato de terc-butila XXXV: Um frasco de micro-ondas foi carregado com terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2- il)carbamato de terc-butila XXXIV (258 mg, 0,28 mmol), ácido metilborônico (503 mg, 8,4 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol) em carbonato de sódio (0,8 mL, 1M em H2O) e DME (2,5 mL). A mistura foi aquecida a 150°C por 20 min. A reação foi esfriada em temperatura ambiente, diluída com DCM e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna ISCO Rf (coluna de 4 g) eluindo-se com um gradiente de 100% de DCM - 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH para fornecer o composto desejado de terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc- butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran- 2-il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2- il)carbamato de terc-butila XXXV.

[00267] 2-(5-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenóxi)etanol (7): A uma solução de terc-butoxicarbonil(6-(8-((terc-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi)fenil)amino)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)carbamato de terc-butila XXXV (165 mg, 0,18 mmol) em DCM (2,2 mL) foi adicionado TFA (1,1 mL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada em rt por 16 h. A reação foi diluída com 9:1 DCM:MeOH e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com 9:1 DCM:MeOH. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo-se com um gradiente de 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH - 100% 70/20/10 DCM/Et2O/MeOH para fornecer o composto desejado 2-(5-((6-(6-amino-5- metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenóxi)etanol (7, 56 mg, 59%). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 518,2, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,87 - 4,77 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 25,2, 6,3 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 4H), 2,45 - 2,35 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Alternativamente, o composto XXXIV deve ser retirado diretamente para esta etapa e similarmente desprotegido para fornecer os análogos substituídos por 5-cloropirazina.

Formas de Monomesilato e Succinato

[00268] A análise de difração em pó de Raio X (XRPD) das formas de monomesilato (MSA) e succinato do composto do Exemplo 2 neste foi conduzida em um difractômetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) usando radiação de cobre (Cu Kα, X = 1,5418 Â). As amostras foram preparadas pela análise para depositar a amostra em forma de pó no centro de um suporte de alumínio equipado com uma placa de base zero. O gerador foi operado em uma voltagem de 45 kV e amperagem de 40 mA. As fendas foram Soller 0,02 rad., antidispersador 1,0° e divergência. A velocidade de rotação da amostra foi 2 sec. As varreduras foram realizadas de 2 a 40° 2-teta. A análise dos dados foi realizada por X’Pert Highscore versão 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) e a versão do visualizador de dados X’Pert 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands). Os padrões XRPD para Mono MSA Forms I & II foram obtidos usando o ajuste doinstrumento como seguem: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, X = 1,5418 Â, faixa de varredura 2. - 40°, tamanho da etapa 0,0167°, tempo de contagem: 15,875 s. Os padrões XRPD para formas de succinato I & II foram obtidos usando o ajuste de instrumento como seguem: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, X = 1,5418 Â, faixa de varredura 2. - 40°, tamanho de etapa 0,0084°, tempo de contagem: 95,250 s.

[00269] O espectro 1H RMN das formas de monomesilato (MSA) e succinato do composto do Exemplo 2 foi coletado em um instrumento Varian 400-MR 400MHz com trocador de amostra 7620AS. Os parâmetros de próton default são como seguem: largura espectral: 14 a -2 ppm (6397,4 Hz); atraso de relaxamento: 1 sec; tempo de aquisição: 2,5559 sec; número de varreduras ou repetições: 8; temperatura: 25 C. As amostras foram preparadas em sulfóxido de dimetila -d6, a não ser de outra maneira estabelecida. A análise Off-line foi realizada usando software MNova.

Exemplo 8 - monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I

[00270] O sal do ácido metanossulfônico (MSA) Forma I foi preparado pela dissolução de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Exemplo 2) em 11 volumes de acetona/H2O (36:64 % em volume) com 1 molar equivalente de ácido metano sulfônico (MSA) em temperatura ambiente. A solução foi então carregada com 19 volumes de acetona em 1 hora e os conteúdos do reator foram agitados em temperatura ambiente durante a noite.

[00271] A análise XRPD de monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)- N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I foi conduzida como descrito acima e fornece o padrão de difração visto na figura 1, com os picos na tabela abaixo.

[00272] Em uma modalidade monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)- N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I pode ser caracterizado pelos picos XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971), 21,6 (21,6306) e 25,8 (25,7805). Em uma modalidade adicional monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I pode ser caracterizado pelos picos XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971) e 21,6 (21,6306). Em outra modalidade monomesilato de 6-(6- aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Forma I pode ser caracterizado pelos picos XRPD 6,0, 6,2, 8,6 e 9,6.

[00273] Uma análise RMN de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma I, conduzida como descrito acima, fornece o espectro RMN visto na figura 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,78 (p, J = 8,0 Hz, 4H), 4,49 (m, 1H), 4,00 - 2,8 (m, 10H), 2,32 (s, 3H).

[00274] Calorimetria de varredura diferencial (DSC): DSC foi realizado para cada um dos exemplos indicados neste usando um instrumento TA Instruments Q2000 DSC. A amostra foi colocada em um cadinho DSC de alumínio e o peso extamente registrado. O cadinho foi coberto com a tampa e então frisado ou selado hermeticamente. A mesma célula foi aquecida sob uma purga de nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 300°C. O índio foi usado como o padrão de calibração.

[00275] Uma análise DSC de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma I, conduzida como descrito acima, é vista na figura 3.

[00276] Análise Termogravimétrica (TGA): TGA foi realizado para cada um dos exemplos indicados neste usando um instrumento TA Instruments Q5000 TGA. Cada amostra foi colocada em uma amostra de alumínio e inserida na fornalha TG. A fornalha foi aquecida sob nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 300°C. A fornalha TGA foi calibrada usando o método de ponto Curie magnético.

[00277] Uma análise TGA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma I, conduzida como descrito acima, é vista na figura 4. Exemplo 9 - Monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma II foi preparado pela secagem de 6- (6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma I (Exemplo 8) em um forno a vácuo a ~40°C com uma purga N2.

[00278] A análise XRPD de monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)- N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II foi conduzida como descrito acima e fornece o padrão de difração visto na figura 5, com os picos na tabela abaixo.

[00279] Em uma modalidade de monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2- il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II pode ser caracterizado pelos picos XRPD 17,3 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423), 19,6 (19,5732) e 18,5 (18,5264). Em uma modalidade adicional monomesilato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II pode ser caracterizado pelos picos XRPD 17,3 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423) e 19,6 (19,5732). Em outra modalidade monomesilato de 6-(6- aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Forma II pode ser caracterizado pelos picos XRPD 6,1, 6,9, 11,0 e 13,6.

[00280] Uma análise RMN de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma II, conduzido como descrito acima, fornece o espectro RMN visto na figura 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 4,85 - 4,72 (m, 4H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,30 - 2,75 (m, 10H), 2,34 (s, 3H).

[00281] Uma análise DSC de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma II, conduzida como descrito acima, é vista na figura 7.

[00282] Uma análise TGA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Sal Mono MSA Forma II, conduzida como descrito acima, é vista na figura 8.

Exemplo 10 - Succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I

[00283] O succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I foi preparado pela primeira dissolução de 1,6 mol. eq. De ácido succínico em THF e então carregando a solução ácida a 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina. O material foi então agitado em temperatura ambiente com uma barra de agitação magnética durante a noite.

[00284] A análise XRPD de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I foi conduzida como descrito acima e fornece o padrão de difração visto na figura 9, com os picos na tabela abaixo.

[00285] Em uma modalidade succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I pode ser caracterizado pelos picos XRPD 16,5, 24,5, 17,7, 28,4 e 21,8. Em outra modalidade succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I pode ser caracterizado pelos picos XRPD 16,5, 24,5, 8,0 e 8,3.

[00286] Uma análise RMN de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I, conduzido como descrito acima, fornece o espectro RMN visto na figura 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,40 (s, 10H).

[00287] Uma análise DSC de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I, conduzida como descrito acima, é vista na figura 11.

[00288] Uma análise TGA de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma I, conduzida como descrito acima, é vista na figura 12.

[00289] O processo para a preparação de succinato de 6-(6- aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amina Forma I também pode ser repetido usando IPA, acetona e 2-MeTHF como solventes.

Exemplo 11 - Succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II

[00290] A base livre de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina foi carregada com 10,0 partes de 2-propanol, seguida por agitação rápida, para formar uma pasta. Uma solução separada de ácido succínico (0,43 partes, 1,6 mol eq.) em 2- propanol (15 partes) foi preparada em temperatura ambiente e foi adicionada a uma pasta. A pasta resultante foi então agitada em temperatura ambiente por de cerca de 1 dia. Outra solução de ácido succínico (0,09 partes, 0,3 mol eq.) em 2-propanol (3 partes) foi adicionada a uma pasta e a pasta resultante foi agitada em temperatura ambiente por cerca de dois dias. Uma solução adicional de ácido succínico (0,27 partes, 1,0 mol eq.) em 2-propanol (8 partes) foi preparada em temperatura ambiente e adicionada a uma pasta e a pasta resultante foi agitada por cerca de 2 dias. Então a temperatura do conteúdo foi ajustada a 40°C e a pasta foi agitada por cerca de duas horas. O conteúdo foi então retornado em temperatura ambiente e agitado por cerca de 16 horas. A pasta resultante foi então filtrada, enxaguada com 2-propanol (7,0 partes), e secada a 60°C.

[00291] A análise XRPD de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II foi conduzida como descrito acima e fornece o padrão de difração visto na figura 13, com os picos na tabela abaixo.

[00292] Em uma modalidade succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II pode ser caracterizado pelos picos XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 22,0 (21,952), 7,9 (7,8958) e 7,6 (7,5828). Em uma modalidade adicional succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II pode ser caracterizado pelos picos XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 7,9 (7,8958) e 7,6 (7,5828).

[00293] A análise RMN de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II, conduzido como descrito acima, fornece o espectro RMN visto na figura 14.

[00294] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47z (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 4H), 2,40 (s, 10H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

[00295] Uma análise DSC de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II, conduzida como descrito acima, é vista na figura 15.

[00296] Uma análise TGA de succinato de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina Forma II, conduzida como descrito acima, é vista na figura 16.

Exemplos biológicos Exemplo 12: Ensaio bioquímico de Syk de rendimento alto

[00297] A atividade Syk foi medida usando KinEASE (Cisbio), um imunoensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência determinado por tempo (TR-FRET). Neste ensaio, Syk-catalisa a fosforilação de um substrato de peptídeo rotulado por XL665. O anticorpo específico por fosfo-tirosina conjugado por Európio liga-se ao peptídeo fosforilado resultante. A formação de peptídeo fosforilado é quantificado por TR-FRET com Európio como o doador e o receptor XL665 em um ensaio de ponto final da 2-etapa. Em breve, compostos testados periodicamente diluídos em DMSO foram liberados em Corning white, volume baixo, placas de 384 reservatórios de não ligação usando o dispensador líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). A enzima e substratos Syk foram dispensados nas placas de ensaio usando um Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). A mistura de reação de 5 DL padrão contém 20 μM de ATP, 1 μM de peptídeo biotinilado, 0,015 nM de Syk no tampão de reação (50 mM de Hepes, pH 7,0, 0,02% de NaN3, 0,1% de BSA, 0,1 mM de Ortovanadato, 5 mM de MgCl2, 1mM de DTT, 0,025% de NP-40). Após 30 minutos de incubação em temperatura ambiente, 5 μL de solução de interrupção e detecção (solução de anticorpo de peptídeo anti-fosforilado rotulado por criptato európio 1:200 e traçador de 125 nM de estrepavidina- XL665 em um tampão de detecção de 50 mM de Hepes pH 7,0 contendo EDTA suficiente) foi adicionado. A placa foi então ainda incubada por 120 minutos em temperatura ambiente e lida usando um leitor multirotulado Envision 2103 (PerkinElmer) com emissão de agitação/emissão/FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. As intensidades de fluorescência aos comprimentos de onda da emissão 615 nm e 665 nm foram expressadas como uma razão (665 nm/615 nm). A inibição percentual foi calculada como seguem: % de inibição = 100 x (razãoAmostra - Razão 0% de mibiÇão)/(Razão 100% de inibição - Razão 0% de inibição) onde 0,1% de DMSO (0% de inibição) foio controle negativo e 1 μM de K252a (100% de inibição) foi usado como o controle positivo. A atividade dos compostos dos Exemplos 1-7 é fornecida na seguinte tabela, demonstrando que os são inibidores Syk com IC50 abaixo de 50 nM. Exemplo N0.: Nome do composto Syk IC50 (nM)

Exemplo 13: Ensaio de basófilo CD63 de sangue total HTBS de 384 reservatórios

[00298] A atividade Syk foi avaliada em relação a ativação reduzida de basófilos como medida pela expressão de CD63 emum ensaio celular de basófilo de sangue total humano (25% de sangue). A atividade de basófilo foi medida em sangue total humano usando o kit CAST de fluxo (Buhlmann Laboratories AG, Baselstrasse, Switzerland) seguindo o protocolo fornecido pelo fabricante com modificações menores. O sangue total humano fresco em heparina foi coletado e liberado no mesmo dia (AllCells, Emeryville, CA). As amostras de sangue total foram incubadas com DMSO (1% final) ou compostos diluídos periodicamente em DMSO por 60 minutos a 37°C. Os basófilos foram ativados usando o anti-FceRI mAb e tingidos com anti-CD63- FITC e anti-CCR3-PE por 20 minutos a 37°C (por reservatório: 50 μL de sangue total foi misturado com 113 μL de tampão de estimulação, 8,5 μL de anti-FceRI mAb, 8,5 μL de tingimento Ab CCR3-PE/CD63-FITC). As células foram centrifugadas a 1000 x g por 18 minutos e 150 μL/reservat0rio do sobrenadante removido. As células sanguíneas vermelhas foram lisadas e células fixas por 2 ciclos de líse celular: grânulos de célula recolocadas em suspensão com 150 μL/reservat0rio 1X de tampão de líse, incubando em temperatura ambiente por 10 minutos e coletando os grânulos celulares pela centrifugação de 1200 rpms por 5 minutos. As células foram lavadas com tampão de lavagem 150 μL/reservat0rio duas vezes e recolocadas em suspensão em um volume final de 75 μL/reservat0rio de tampão de lavagem para análise de citometria de fluxo imediata ou durante a noite incubação a 4°C seguido pela análise de citometria de fluxo. A desgranulação (ativação de basófilo) foi detectada pela expressão de superfície CD63 nas células positivas CCR3. As células positivas CD63 percentuais dentro da população de basófilo confinadas foram determinadas e normalizadas ao DMSO (controle negativo) e composto de controle (controle positivo). A atividade dos compostos dos Exemplos 1-7 é fornecida na seguinte tabela, demonstrando que os compostos são efetivos na redução da ativação de basófilos, com EC50 abaixo 200 nM. Exemplo N0.: Nome do composto CD63 EC5o(nM)

Exemplo 14: Solubilidade cinética

[00299] A solubilidade cinética dos compostos em tampão de fosfato ao pH 7,4 foi avaliada. Os compostos a serem testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido em uma concentração de 10 mM. As amostras de estoque foram diluídas, 3 μl com 297 μl de tampão de fosfato ao pH 7,4 (solução salina tamponada por fosfato de DulBecco (Sigma-Aldrich D8662), molaridade total é 0,149M e pH 7,43). As amostras foram então incubadas por 24 horas a 37°C com agitação, centrifugadas e uma alíquota retirada e testada relativa a uma concentração padrão conhecida de 0,1 mM. A solubilidade cinética dos compostos dos Exemplos 1-7 é fornecida na seguinte tabela, demonstrando que os compostos têm solubilidade cinética ao pH 7,4 maior do que 90 μM.

Exemplo 15: Ensaio de estabilidade de hepatócito humano

[00300] A estabilidade de hematócito humano dos compostos como predita a liberação de hepatócito em L/h/kg foi avaliada. Os compostos a serem testados foram diluídos a 200 μM (4 μl de 10 mM de estoque DMSO em 196 μl de ACN:H2O (50:50). O propranolol foi usado como um controle positivo e tampão apenas sem hepatócitos como 0% de controle. Estes foram ainda diluídos 4 μl com 891 μl de tampão KHB (InVitroGRO número de catálogo Z99074) para fornecer a solução de dosagem 2X. A cada reservatório de 24 placas de reservatório, 250 μl da solução de dosagem 2X foi adicionada a cada reservatório com 250 μl de células de hepatócitos (1 x 106 de células viáveis/ml por reservatório) ou KHB por amostras de controle para atingir uma concentração de composto final de 1 μM durante a incubação. A concentração de solvente final foi 0,01% de DMSO e 0,25% de ACN. A placa de cultura foi colocada em um agitador e incubada a 37°C, 5% de CO2. As amostras foram coletadas no período de 0, 1, 3 e 6 horas. A perda do composto precursor foi determinada usando os métodos LC-MS contra uma curva padrão. A atividade dos compostos dos Exemplos 1-7 é fornecida na seguinte tabela, mostrando liberação de hepatócito de cerca de 0,12 L/h/kg ou menos.

Exemplo 16: Comparação aos inibidores Syk conhecidos

[00301] Os ensaios dos Exemplos 8-11 foram usados para comparar os compostos como descritos neste com os compostos conhecidos na técnica. Os dados que comparam os compostos dos Exemplos 1-7 a compostos previamente descritos são fornecidos na seguinte tabela. A partir destes resultados, é claro que os compostos como descrito neste são desejáveis como inibidores Syk, com atividade Syk e CD63 melhorada relativa aos compostos conhecidos, solubilidade cinética melhorada (pelo menos cerca de 9 vezes mais solúvel) e liberação de hepatócito (pelo menos cerca de 2-vezes menos liberação). Como tal, a combinação de atividade inibidora Syk e CD63 melhorada com solubilidade cinética melhorada e liberação fornecem os compostos que são esperados ser efetivos no tratamento das doenças como descritos neste com propriedades farmacocinéticas melhoradas.

[00302] Por toda esta especificação, várias Patentes, Pedidos de Patente e outros tipos de Publicações (por exemplo, artigos de jornais) são referenciados. A descrição de todas as Patentes, Pedidos de Patente e Publicações citadas neste são, portanto, incorporadas em sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (19)

1. Forma cristalina de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina monomesilato Forma I, caracterizada por um difratograma de Raios-X de pó compreendendo picos em 19,7, 17,3, 17,9, 21,6 e 25,8 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o difratograma compreende picos em 6,0, 6,2, 8,6 e 9,6 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

3. Forma cristalina de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina monomesilato Forma II, caracterizada por um difratograma de Raios-X de pó compreendendo picos em 17,3, 25,1, 20,4, 19,6 e 18,5 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o difratograma compreende picos em 6,1, 6,9, 11,0 e 13,6 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

5. 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina succinato Forma I cristalina, caracterizada por um difratograma de Raios-X de pó compreendendo picos em 16,5, 24,5, 17,7, 28,4 e 21,8 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o difratograma compreende picos em 8, e 8,3 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

7. 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina succinato Forma II cristalina, caracterizada por um difratograma de Raios-X de pó compreendendo picos em 25,0, 16,3, 22,0, 7,9 e 7,6 ° 2θ ± 0,2 ° 2θ.

8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

9. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em um distúrbio inflamatório, um distúrbio alérgico, uma doença auto-imune e uma câncer em um sujeito.

10. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é um câncer selecionado do grupo que consiste em uma malignidade hematológica e um tumor sólido.

11. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é uma malignidade hematológica selecionada do grupo que consiste em linfoma, mieloma múltiplo ou leucemia.

12. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em pequeno linfoma linfocítico, linfoma não-Hodgkin, linfoma indolente não-Hodgkin, iNHL refratário, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoplasmocítico linfoma, linfoma da zona marginal, linfoma imunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico, linfoma de células B da zona marginal esplênica (+ / linfócitos vilosos), linfoma da zona marginal nodal (+ / células B monocitóides), linfoma de células B da zona marginal extranodal do tecido linfóide associado à mucosa tipo, linfoma cutâneo de células T, linfoma extranodal de células T, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioimunoblástico de células T, micose fungóide, linfoma de células B, linfoma difuso de células B, linfoma difuso de células B, linfoma de células B grandes mediastinais, célula B de grandes dimensões intravascular linfoma, linfoma de derrame primário, linfoma de células pequenas não clivadas, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, plasmacitoma, linfocítica aguda leucemia, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia prolinocítica de células B, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielomonocítica juvenil, doença residual mínima, leucemia de células peludas, mielofibrose primária, mielofibrose crônica, mielofibrose crônica, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa e macroglobulinemia de Waldestrom.

13. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é um tumor sólido, em que o tumor sólido é de um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de pâncreas, câncer urológico, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de cólon, mama câncer, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireóide, câncer de vesícula biliar, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas), câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer de estômago, câncer de endométrio, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer no SNC, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma adulto multiforme e astrocitoma anaplásico adulto), câncer ósseo, sarcoma de tecidos moles, retinoblastomas, neuroblastomas, derrames peritoneais, tumores peritoneais derrames, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixóide, carcinoma de células redondas, células escamosas Todos os carcinomas, carcinomas epidermóides do esôfago, carcinomas orais, cânceres do córtex adrenal e tumores produtores de ACTH.

14. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é um tumor sólido, em que o tumor sólido é de um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de pâncreas, câncer urológico, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer de cólon, mama câncer, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tireóide, câncer de vesícula biliar, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas), câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer de estômago, câncer de endométrio, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer no SNC, tumores cerebrais (por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma adulto multiforme e astrocitoma anaplásico adulto), câncer ósseo, sarcoma de tecidos moles, retinoblastomas, neuroblastomas, derrames peritoneais, tumores peritoneais derrames, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixóide, carcinoma de células redondas, células escamosas Todos os carcinomas, carcinomas epidermóides do esôfago, carcinomas orais, cânceres do córtex adrenal e tumores produtores de ACTH.

15. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em lúpus eritematoso sistêmico, mestenia gravis, artrite reumatóide, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerose múltipla idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Sjoegren, psoríase, anemia hemolítica auto-imune, asma, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença do intestino irritável e doença pulmonar obstrutiva crônica.

16. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em asma, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica e lúpus eritematoso sistêmico.

17. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizada pelo fato de que o sujeito é humano.

18. Forma cristalina ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina ou composição farmacêutica é administrada por via intravenosa, intramuscular, parenteral, nasal ou oral.

19. Uso de uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como definida em qualquer uma das reivindicações 9-16.