MD4666C1 - Inhibitori ai Syk - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la compuşi care sunt inhibitori ai Syk şi la utilizarea acestora în tratamentul diferitor stări de boală, inclusiv al cancerului şi stărilor inflamatorii. În exemplele de realizare particulare, structura compuşilor este prezentată prin formula I:I,în care R1, R2, R3 şi R4 sunt astfel cum sunt definiţi în descrierea invenţiei. Invenţia se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care includ un compus cu formula I sau săruri acceptabile farmaceutic, sau co-cristale ale acestuia, precum şi la metode de utilizare a acestor compuşi şi compoziţii pentru tratarea stărilor mediate de Syk.

Description

Prezenta invenţie se referă la compuşi şi la utilizarea acestora în tratamentul diferitelor boli, inclusiv al cancerului şi stărilor inflamatorii. Invenţia se referă de asemenea la procedee de obţinere a compuşilor şi la compoziţii farmaceutice care conţin astfel de compuşi.

Protein-kinazele, cea mai mare familie de enzime umane, cuprind de asemenea peste 500 de proteine. Tirozin-kinaza splenică (Syk) este un membru al familiei Syk de tirozin-kinaze şi un regulator de dezvoltare precoce a celulelor B, precum şi de activare, semnalizare şi supravieţuire a celulelor mature B.

Inhibarea activităţii Syk poate fi utilă pentru tratamentul stărilor alergice, bolilor autoimune şi bolilor inflamatorii, cum ar fi: LES, artrita reumatoidă, vasculitele multiple, purpura trombocitopenică idiopatică (PTI), miastenia gravis, rinita alergică, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), sindromul de detresă respiratorie a adultului (ARDS) şi astmul. În plus, s-a demonstrat că Syk joacă un rol important în semnalizarea tonică ligand-independentă prin intermediul receptorilor de celule B, cunoscuţi ca fiind un semnal important de supravieţuire în celulele B. Astfel, inhibarea activităţii Syk poate fi de asemenea utilă în tratarea anumitor tipuri de cancer, inclusiv a limfomului cu celule B şi leucemiei. Brevetele [1], [2] dezvăluie inhibitori ai Syk, ale căror descrieri sunt încorporate în prezenta descriere prin referinţă în întregime.

Există necesitatea continuă de a furniza compuşi care sunt inhibitori eficienţi ai Syk, inclusiv compuşi cu proprietăţi farmacocinetice dorite pentru utilizare în calitate de agenţi terapeutici pentru tratarea cancerului şi altor boli.

Prin urmare, prezenta invenţie se referă la compuşi care funcţionează ca inhibitori ai Syk. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la un compus cu formula I:

Formula I

sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomeri ai acestuia, în care:

R1 este selectat din grupul constând din , , şi , în care indică atomul de carbon al inelului fenil indicat cu formula I de care R1este legat;

R2 este H sau 2-hidroxietoxil;

R3 este H sau metil; şi

R4 este H sau metil.

În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula I, există un alt exemplu de realizare în care fiecare dintre R2, R3 şi R4 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula I, există un alt exemplu de realizare în care R2 este H, R3 este metil şi R4 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula i, există de asemenea un alt exemplu de realizare în care R2 este H, R3 este H şi R4 este metil.

În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula I, există încă un alt exemplu de realizare în care R2 este 2-hidroxietoxil, R3 este metil şi R4 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula I, există încă un alt exemplu de realizare în care R2 este 2-hidroxietoxil, R3 este metil şi R4 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta descriere, care cuprind un compus cu formula I, există încă un alt exemplu de realizare în care R2 este 2-hidroxietoxil, R3 este H şi R4 este metil.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de utilizare a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, în tratamentul unei boli sau stări la un subiect, cum ar fi un om. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de utilizare a compusului cu formula II prezentat mai jos sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, în tratamentul unei boli sau stări la un subiect, cum ar fi un om. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în terapie. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în terapie. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei boli sau stări la un subiect, cum ar fi un om. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei boli sau stări la un subiect, cum ar fi un om. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizări ale compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolii sau stării la un subiect, cum ar fi un om. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizări ale compusului cu formula II sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, în fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolii sau stării la un subiect, cum ar fi un om. Astfel de boli şi stări includ tulburări inflamatorii, tulburări alergice, boli autoimune sau un cancer (inclusiv carcinom, sarcom, melanom, limfom şi leucemie).

În unele cazuri, bolile şi stările care pot fi tratate cu compuşii descrişi în prezenta invenţie includ cancere, cum ar fi cancerul vezicii urinare, cancerul mamar, cancerul colorectal, cancerul endometrial, cancerul de rinichi/renal, cancerul pulmonar, cancerul pancreatic, cancerul de prostată, cancerul tiroid, leucemia, melanomul şi limfomul non-Hodgkin.

În unele exemple de realizare, boala este cancer, inclusiv o malignitate hematologică sau o tumoare solida. În unele exemple de realizare, cancerul este limfom, mielom multiplu sau leucemie. În unele exemple de realizare, malignitatea hematologică este leucemie sau limfom.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi un vehicul acceptabil farmaceutic. În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi un vehicul acceptabil farmaceutic.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia, şi cel puţin un vehicul acceptabil farmaceutic. În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia, şi cel puţin un vehicul acceptabil farmaceutic. Exemplele de vehicul acceptabil farmaceutic pot fi selectate dintre purtători şi alţi excipienţi, adjuvanţi şi alţii asemenea.

Invenţia se referă, de asemenea, la metode de tratament al unei boli sau stări la un subiect care necesită aceasta prin administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. Într-un exemplu de realizare a unei metode de tratament al unei boli sau stări la un subiect care necesită aceasta (de exemplu, un om care necesită aceasta), metoda cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, boala sau starea este o tulburare inflamatorie, o tulburare alergică, o boală autoimună sau un cancer.

Invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de inhibare a activităţii kinazice a unei polipeptide kinazice Syk prin contactarea polipeptidei cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestora. Invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de inhibare a activităţii kinazice a unei polipeptide kinazice Syk prin contactarea polipeptidei cu un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia. Într-un aspect invenţia se referă la o metodă de inhibare a activităţii kinazice a unei polipeptide kinazice Syk prin contactarea polipeptidei cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic sau co-cristal al acestuia. Într-un aspect, aceste metode de inhibare a activităţii kinazei sunt efectuate in vitro. Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de inhibare a activităţii kinazice a unei polipeptide kinazice Syk prin contactarea polipeptidei cu un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic sau co-cristal al acestuia. Într-un aspect, aceste metode de inhibare a activităţii kinazei sunt efectuate in vitro.

Invenţia se referă, de asemenea, la un set care conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia. Invenţia se referă, de asemenea, la un set care conţine un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia. Într-un aspect, kitul conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un alt aspect, setul conţine un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Setul poate conţine o etichetă şi/sau instrucţiuni pentru utilizarea compusului în tratamentul unei boli sau stări la un subiect (de exemplu, un om) care necesită aceasta. În unele exemple de realizare, boala sau starea poate fi asociată cu sau mediată de activitatea Syk.

Invenţia se referă, de asemenea, la articole de fabricaţie care includ un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia; şi un recipient. Invenţia se referă, de asemenea, la articole de fabricaţie care includ un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer ai acestuia; şi un container. Într-un aspect, articolul de fabricaţie conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un exemplu de realizare, containerul poate fi un flacon, un borcan, o fiolă, o seringă preîncărcată sau o pungă de perfuzie intravenoasă. Intr-un alt aspect, articolul de fabricaţie conţine un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un exemplu de realizare, containerul poate fi un flacon, un borcan, o fiolă, o seringă preîncărcată sau o pungă de perfuzie intravenoasă.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestora. În unele exemple de realizare, invenţia se referă la un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestora.

Aspecte suplimentare şi exemple de realizare a acestei invenţii sunt descrise în întreg textul descrierii.

FIG. 1 reprezintă o analiza XRPD a Formei I a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 2 reprezintă o analiză RMN a Formei I a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 3 reprezintă o analiză DSC a Formei I a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 4 reprezintă o analiză TGA a Formei I a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 5 reprezintă o analiză XRPD a Formei II a sării de mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 6 reprezintă o analiză RMN a Formei II a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 7 reprezintă o analiză DSC a Formei II a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 8 reprezintă o analiză TGA a Formei II a sării mono-MSA a compusului din Exemplul 2.

FIG. 9 reprezintă o analiză XRPD a Formei I a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 10 reprezintă o analiză RMN a Formei I a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 11 reprezintă o analiză DSC a Formei I a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 12 reprezintă o analiză TGA a Formei I a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 13 reprezintă o analiză XRPD a Formei II a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 14 reprezintă o analiză RMN a Formei II a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 15 reprezintă o analiză DSC a Formei II a succinatului compusului din Exemplul 2.

FIG. 16 reprezintă o analiză TGA a Formei II a succinatului compusului din Exemplul 2.

S-a descoperit în mod surprinzător că aceşti compuşii cu formula I sau sărurile acceptabile farmaceutic, sau co-cristalele acestuia, au proprietăţi avantajoase, ceea ce îi face compuşi atractivi pentru utilizare astfel cum este descris în prezenta descriere. Compuşii, pe lângă faptul că sunt inhibitori ai Syk, posedă solubilitate şi proprietăţi farmacocinetice dorite. Aceste constatări sunt deosebit de frapante având în vedere proprietăţile parametrilor comparabili ai compuşilor cu structură de bază similară.

Descrierea care urmează stabileşte metodele exemplare, parametrii şi altele asemenea. Trebuie recunoscut, totuşi, că o astfel de descriere nu este concepută ca o limitare a domeniului de aplicare a prezentei invenţii, ci invenţia se referă la o descriere a exemplelor de realizare.

De asemenea, descrise pentru un compus cu formula I sunt sărurile acceptabile farmaceutic, co-cristalele acceptabile farmaceutic, esterii acceptabili farmaceutic, solvaţii acceptabili farmaceutic, hidraţii, izomerii (inclusiv izomeri optici, racemaţi sau alte amestecuri ale acestora), tautomerii, izotopii, polimorfii şi precursorii acceptabili farmaceutic ai acestor compuşi.

Compuşii invenţiei pot poseda un centru asimetric şi pot fi produşi ca un amestec racemic sau ca enantiomeri individuali. Enantiomerii individuali pot fi obţinuţi prin sinteză asimetrică sau prin separarea amestecului racemic sau neracemic al unui intermediar la un anumit stadiu al sintezei. Enantiomerii individuali pot fi obţinuţi prin rezoluţia compusului prin mijloace convenţionale, cum ar fi cristalizarea în prezenţa unui agent de separare, sau cromatografie, folosind, de exemplu, o coloană de cromatografie lichidă cu presiune înaltă chirală (CLPÎ). Enantiomerii individuali, precum şi amestecurile racemice şi neracemice de enantiomeri intră în domeniul de aplicare al prezentei invenţii, toate acestea sunt destinate să fie incluse în cadrul structurilor descrise în această descriere dacă nu se indică altfel în mod expres.

Definiţii

Astfel cum se utilizează în prezenta descriere, următoarele cuvinte şi expresii sunt, în general, destinate să aibă semnificaţiile stabilite mai jos, cu excepţia măsurii în care contextul în care acestea sunt utilizate indică altfel.

„Izomeri” sunt compuşi diferiţi care au aceeaşi formulă moleculară. Izomerii includ stereoizomeri, enantiomeri şi diastereomeri.

„Stereoizomeri” sunt izomeri care diferă numai în modul în care atomii sunt aranjaţi în spaţiu.

„Enantiomeri” sunt o pereche de stereoizomeri care sunt imagini în oglindă nesuperpozabile ale unui altuia. Un amestec 1:1 de o pereche de enantiomeri este un amestec „racemic”. Termenul „(±)” este utilizat pentru a desemna un amestec racemic, după caz.

Stereochimia absolută este specificată conform sistemului Cahn Ingold Prelog R S. Atunci când compusul este un enantiomer pur stereochimia la fiecare atom de carbon chiral poate fi specificată fie prin R sau S. Compuşii a căror configuraţie absolută este necunoscută sunt desemnaţi (+) sau (-) în funcţie de direcţia (dextro- sau levogiră) spre care aceştia rotesc planul luminii plan polarizate la lungimea de undă a liniei D a sodiului.

Termenul „cantitate eficientă terapeutic” sau „cantitate eficientă farmaceutic” se referă la o cantitate care este suficientă pentru a efectua tratamentul, astfel cum este definit mai jos, atunci când este administrată la un subiect (de exemplu, un mamifer, cum ar fi un om) care necesită un astfel de tratament. Cantitatea eficientă terapeutic sau farmaceutic va varia în funcţie de starea subiectului şi boala care trebuie tratată, greutatea şi vârsta pacientului, severitatea stării de boală, modul de administrare şi altele asemenea, care poate fi uşor determinată de un specialist în domeniu. De exemplu, o „cantitate eficientă terapeutic” sau o „cantitate eficientă farmaceutic” de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este o cantitate suficientă pentru a modula expresia sau activitatea Syk şi a trata astfel un subiect (de exemplu, un om) care suferă o indicaţie, sau pentru a ameliora sau a diminua simptomele existente ale indicaţiei. De exemplu, o cantitate eficientă terapeutic sau farmaceutic poate fi o cantitate suficientă pentru a diminua un simptom al unei boli sau stări sensibile la inhibarea activităţii Syk.

Termenul „polimorf” se referă la diferite structuri cristaline ale unui compus cristalin. Polimorfi diferiţi pot rezulta din diferenţele ambalării cristaline (polimorfism de ambalare) sau diferenţele de ambalare între diferiţi conformeri ai aceleiaşi molecule (polimorfism conformational). Se înţelege că orice polimorf al unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, utilizat în tratamentul unei boli sau a unei stări astfel cum este descris în prezenta descriere, oferind în acelaşi timp proprietăţi variate, inclusiv proprietăţi farmacocinetice, odată absorbit în subiect, rezultă în compusul cu formula I sau un compus cu formula II, astfel încât utilizarea unui compus cu formula I sau a unui compus cu formula II cuprinde utilizarea oricărui polimorf al unui compus cu formula I sau al unui compus cu formula II, respectiv, sau a unei sări acceptabile farmaceutic sau co-cristal ale acestuia.

Termenul „solvat” se referă la un complex format prin combinarea unui compus cu formula I sau a unui compus cu formula II şi a unui solvent. Se înţelege că orice solvat al unui compus cu formula I sau unui compus cu formula II utilizat în tratamentul unei boli sau a unei stări astfel cum este descris în prezenta descriere, oferind în acelaşi timp proprietăţi variate, inclusiv proprietăţi farmacocinetice, odată absorbit în subiect, rezultă în compusul cu formula I sau un compus cu formula II, astfel încât utilizarea unui compus cu formula I sau a unui compus cu formula II cuprinde utilizarea oricărui solvat al unui compus cu formula I sau al unui compus cu formula II, respectiv.

Termenul „hidrat” se referă la complexul format prin combinarea unui compus cu formula I sau a unui compus cu formula II, sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi apă c. Se înţelege că orice hidrat al unui compus cu formula I sau al unui compus cu formula II, sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, utilizat în tratamentul unei boli sau a unei stări astfel cum este descris în prezenta descriere, oferind în acelaşi timp proprietăţi variate, inclusiv proprietăţi farmacocinetice, odată absorbit în subiect, rezultă în compusul cu formula I sau un compus cu formula II, astfel încât utilizarea unui compus cu formula I sau a unui compus cu formula II cuprinde utilizarea oricărui hidrat al unui compus cu formula I sau al unui compus cu formula II, respectiv.

Termenul „precursor” se referă la un compus derivat din sau uşor transformat într-un compus cu formula I sau cu formula II, care include grupări chimice care, in vivo, pot fi convertite şi/sau pot fi desprinse din restul moleculei pentru a obţine un compus cu formula I sau cu formula II sau un fragment activ al medicamentului, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau co-cristal ale acestuia sau un metabolit biologic activ al acestuia. Se înţelege că orice precursor al unui compus cu formula I sau cu formula II utilizat în tratamentul unei boli sau a unei stări astfel cum este descris în prezenta descriere, oferind în acelaşi timp proprietăţi variate, inclusiv proprietăţi farmacocinetice, odată absorbit în subiect, rezultă în compusul cu formula I sau cu formula II, astfel încât utilizarea unui compus cu formula I sau cu formula II cuprinde utilizarea oricărui precursor al unui compus cu formula I sau cu formula II, respectiv. Precursorii pot, de exemplu, să fie produşi prin înlocuirea funcţionalităţilor prezente în compuşii invenţiei cu fragmentele corespunzătoare care sunt metabolizate in vivo pentru a forma un compus al invenţiei. Proiectarea precursorilor este bine cunoscută în domeniu, astfel cum s-a discutat în [Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier); The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed., 561-585; Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379].

Exemple de precursori ai compuşilor invenţiei sunt esterii şi amidele compuşilor invenţiei. De exemplu, în cazul în care compusul invenţiei conţine o grupare alcool (-OH), atomul de hidrogen al grupării alcool poate fi înlocuit pentru a forma un ester (de exemplu, atomul de hidrogen poate fi înlocuit cu -C(O)C1-6alchil. Atunci când compusul invenţiei conţine o grupare amino primară sau secundară, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai grupării amino pot fi înlocuiţi pentru a forma o amidă (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen pot fi înlocuiţi cu -C(O)C1-6alchil).

Invenţia se referă, de asemenea, la forme de compuşi marcate izotopic detaliate în prezenta descriere. Compuşii marcaţi izotopic au structuri reprezentate prin formulele date în prezenta descriere cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă selectate. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii invenţiei includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor şi clor, cum ar fi, dar fără a se limita la 2H (deuteriu, D), 3H (tritiu), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl şi 125I. Diverşi compuşi marcaţi izotopic ai prezentei invenţii sunt prevăzuţi, de exemplu cei în care izotopi radioactivi, cum ar fi 3H, 13C şi 14C sunt încorporaţi. Astfel de compuşi marcaţi izotopic pot fi utili în studii metabolice, studii cinetice de reacţie, tehnici de detecţie sau imagistice, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizată cu emisie de foton unic (SPECT) inclusiv analize de distribuţie în ţesuturi a substratului sau medicamentului sau în tratamentul radioactiv al subiecţilor (de exemplu al oamenilor). De asemenea, prevăzute pentru compuşii marcaţi izotopic descrişi în prezenta invenţie sunt orice săruri acceptabile farmaceutic, esteri acceptabili farmaceutic, solvaţi acceptabili farmaceutic, hidraţi, enantiomeri, amestec de enantiomeri, tautomeri, polimorfi şi precursori acceptabili farmaceutic ai acestora.

Invenţia se referă, de asemenea, la compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care de la 1 până la n atomi de hidrogen legaţi de un atom de carbon este/sunt înlocuiţi cu deuteriu, în care n este numărul atomilor de hidrogen în moleculă. Astfel de compuşi pot prezenta rezistenţă crescută la metabolism şi astfel sunt utili pentru creşterea perioadei de înjumătăţire a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestora, când se administrează la un mamifer. A se vedea, de exemplu, [Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12): 524-527 (1984)]. Astfel de compuşi sunt sintetizaţi prin mijloace bine cunoscute în domeniu, de exemplu, prin utilizarea materiilor prime iniţiale, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen au fost înlocuiţi cu deuteriu.

Compuşii terapeutici substituiţi sau marcaţi cu deuteriu ai invenţiei pot avea proprietăţi ale MFCM (metabolismul şi farmacocinetica medicamentelor) îmbunătăţite privind absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia (ADME). Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu poate permite anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplu timp de înjumătăţire in vivo crescut, cerinţe de dozare reduse şi/sau o îmbunătăţire a indicelui terapeutic. Un compus marcat 18F poate fi util pentru studii PET sau SPECT. Compuşii marcaţi izotopic din prezenta invenţie şi precursorii acestora pot fi obţinuţi în general prin realizarea procedurilor dezvăluite în schemele sau în exemplele şi preparările descrise mai jos prin substituirea unui reactiv marcat izotopic uşor disponibil cu un reactiv marcat neizotopic. Se înţelege că deuteriul în acest context este considerat ca un substituent în compusul cu formula I.

Concentraţia unui astfel de izotop greu, în mod specific deuteriu, poate fi definită de un factor de îmbogăţire izotopică. În compuşii prezentei invenţii orice atom nedesemnat în mod specific ca un izotop particular este menit să reprezinte orice izotop stabil al atomului. Dacă nu se prevede altfel, atunci când o poziţie este desemnată în mod specific ca „H” sau „hidrogen”, poziţia se înţelege să aibă hidrogen la compoziţia de răspândire în natură a izotopului. Prin urmare, în compuşii din prezenta invenţie orice atom desemnat specific ca un deuteriu (D) este menit să reprezinte deuteriu.

Termenul „inhibare” indică o scădere, cum ar fi o scădere semnificativă, în activitatea de bază a unei activităţi sau a procesului biologic. „Inhibarea activităţii Syk” se referă la o scădere a activităţii Syk ca un răspuns direct sau indirect la prezenţa unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în raport cu activitatea Syk în absenţa unui astfel de compus sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Scăderea activităţii se poate datora interacţiunii directe a compusului cu Syk, sau datorită interacţiunii compusului(şilor) descris(şi) în prezenta invenţie cu unul sau mai mulţi alţi factori care, la rândul său, afectează activitatea Syk. De exemplu, prezenţa compusului(şilor) poate scădea activitatea Syk prin legarea direct la Syk, prin determinarea (direct sau indirect) unui alt factor să reducă activitatea Syk, sau prin (direct sau indirect) reducerea cantităţii de Syk prezente în celulă sau organism. În unele exemple de realizare, inhibarea activităţii Syk poate fi comparată în acelaşi subiect înainte de tratament sau alţi subiecţi care nu au primit tratament.

Inhibarea activităţii Syk se referă la inhibarea observabilă a activităţii Syk într-o analiză biochimică standard pentru activitatea Syk, cum ar fi analiza hidrolizei ATP descrisă în Exemplul 12 de mai jos.

În unele exemple de realizare, compusul descris în prezenta invenţie, de exemplu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, inhibă activitatea kinazei Syk cu o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, cum ar fi 0,1 nM până la 1 µM sau 1 nM până la 1 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 500 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 500 nM sau 1 nM până la 500 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 200 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 200 nM sau 1 nM până la 200 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 100 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 100 nM sau 1 nM până la 100 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 50 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 50 nM sau 1 nM până la 50 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 20 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 20 nM sau 1 nM până la 20 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 10 nanomolar, cum ar fi 0,1 nM până la 10 nM sau 1 nM până la 10 nM. În unele exemple de realizare, valoarea IC50 este măsurată astfel cum este descris în analiza din Exemplul 12.

„Inhibarea activităţii celulelor B” se referă la o scădere a activităţii celulelor B ca un răspuns direct sau indirect la prezenţa unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în raport cu activitatea celulelor B în absenţa unui astfel de compus sau unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Scăderea activităţii se poate datora interacţiunii directe a compusului cu Syk sau cu unul sau mai mulţi alţi factori care, la rândul său, afectează activitatea celulelor B.

Inhibarea activităţii celulelor B, de asemenea, se referă la inhibarea expresiei CD86 observabilă într-o analiză standard. În unele exemple de realizare, compusul descris în prezenta invenţie are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 10 micromolar, cum ar fi 1 nM până la 10 µM sau 10 nM până la 10 µM. În unele exemple de realizare, compusul are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 1 micromolar, cum ar fi 1 nM la 1 µM sau 10 nM până la 1 µM. În unele exemple de realizare, compusul are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 500 nM sau 10 nM până la 500 nM.

„Activitatea celulelor B” include, de asemenea, activarea, redistribuirea, reorganizarea sau capping-ul unui sau mai multor diferiţi receptori ai membranei B celulară sau imunoglobuline legate de membrană, de exemplu, IgM, IgG şi IgD. Majoritatea celulelor B au, de asemenea, receptori de membrană pentru porţiunea Fc a IgG sub forma fie a complexelor antigen-anticorp sau IgG agregate. Celulele B, de asemenea, transportă receptori de membrană pentru componentele activate ale complementului, de exemplu, C3b, C3d, C4 şi Clq. Aceşti diferiţi receptori de membrană şi imunoglobuline legate de membrană au o mobilitate a membranei şi pot suferi redistribuirea şi capping-ul care pot iniţia transducţia semnalului.

Activitatea celulelor B include, de asemenea, sinteza sau producerea de anticorpi sau imunoglobuline. Imunoglobulinele sunt sintetizate de seria de celule B şi au caracteristici structurale comune şi unităţi structurale. Cinci clase de imunoglobuline, de exemplu, IgG, IgA, IgM, IgD şi IgE, sunt recunoscute pe baza diferenţelor structurale ale lanţurilor grele, inclusiv secvenţa de aminoacizi şi lungimea lanţului polipeptidic. Anticorpii la un antigen dat pot fi detectaţi în toate sau mai multe clase de imunoglobuline sau pot fi limitaţi la o singură clasă sau subclasă de imunoglobuline. Autoanticorpii sau anticorpi autoimuni pot, de asemenea, aparţine unei sau mai multor clase de imunoglobuline. De exemplu, factorii reumatoizi (anticorpi la IgG) sunt cel mai adesea recunoscuţi ca o imnnunoglobulină IgM, dar poate consta şi din IgG sau IgA.

În plus, activitatea celulelor B, de asemenea, intenţionează să includă o serie de evenimente care duc la expansiunea clonală a celulelor B (proliferare) din limfocite B precursoare şi diferenţierea în celule plasmatice anticorp-sintetizante, care are loc în combinaţie cu semnale de citochine şi de fixare a antigenului de la alte celule.

„Inhibarea proliferării celulelor B” se referă la inhibarea proliferării celulelor B anormale, cum ar fi celulele B canceroase, de exemplu limfomul cu celule B şi/sau inhibarea celulor B nebolnave, normale. Termenul „inhibarea proliferării celulelor B” indică orice scădere semnificativă a numărului de celule B, fie in vitro sau in vivo. Astfel, o inhibare a proliferării celulelor B in vitro ar fi orice scădere semnificativă a numărului de celule B într-o probă in vitro contactată cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în comparaţie cu o probă compatibilă necontactă cu compusul(şii).

Inhibarea proliferării celulelor B, de asemenea, se referă la inhibarea observabilă a proliferării celulelor B într-o analiză standard de încorporare a timidinei pentru proliferarea celulelor B, de exemplu, o analiză cunoscută în domeniu. În unele exemple de realizare, compuşii descrişi în prezenta invenţie, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 10 micromolar, cum ar fi 1 nM până la 10 µM sau 10 nM până la 10 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 1 micromolar, cum ar fi 1 nM până la 1 µM sau 10 nM până la 1 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 500 nM sau 10 nM până la 500 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 200 nM sau 10 nM până la 200 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 100 nM sau 10 nM până la 100 nM.

„Reducerea activării bazofilelor” se referă la capacitatea compuşilor astfel cum este descris în prezenta invenţie de a reduce activarea bazofilelor. Activarea bazofilelor este implicată, de exemplu, în bolile inflamatorii şi autoimune, astfel cum este descris în prezenta invenţie, şi reducerea activării bazofilelor se doreşte în compuşi astfel cum este descris în prezenta invenţie, de exemplu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Activarea bazofilelor poate fi evaluată prin măsurarea expresiei CD63 de bazofile, cum ar fi printr-o analiză a celulelor bazofile din sânge integral uman CD63 (25% sânge), de exemplu cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 9 de mai jos.

În unele exemple de realizare, compusul descris în prezenta invenţie, de exemplu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o valoare EC50 într-o analiză CD63 adecvată mai mică de sau egală cu 10 micromolar, cum ar fi 1 nM până la 10 µM sau 10 nM până la 10 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o valoare EC50 mai mică de sau egală cu mai puţin de 1 micromolar, cum ar fi 1 nM până la 1 µM sau 10 nM până la 1 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 500 nM sau 10 nM până la 500 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 200 nM sau 10 nM până la 200 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 150 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 150 nM sau 10 nM până la 150 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 100 nM sau 10 nM până la 100 nM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau un co-cristal are o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 75 nanomolar, cum ar fi 1 nM până la 75 nM sau 10 nM până la 75 nM. În unele exemple de realizare, valoarea EC50 este măsurată astfel cum este descris în analiza din Exemplul 9.

„Solubilitatea cinetică” se referă la o evaluare a solubilităţii unui compus într-un tampon adecvat, cum ar fi tampon fosfat la pH 7,4, la o temperatură dată, de exemplu la 37°C. Într-un caz, solubilitatea cinetică este măsurată la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4, cum ar fi prin analiza descrisă în Exemplul 10.

În unele exemple de realizare, compuşii descrişi în prezenta invenţie, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 10 µM, cum ar fi 10 µM până la 500 µM sau 10 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ae acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 20 µM, cum ar fi 20 µM până la 500 µM sau 20 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 30 µM, cum ar fi 30 µM până la 500 µM sau 30 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 40 µM, cum ar fi 40 µM până la 500 µM sau 40 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat pH 7,4 mai mare de sau egală cu 50 µM, cum ar fi 50 µM până la 500 µM sau 50 µM până la 250 µM . În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 60 µM, cum ar fi 60 µM până la 500 µM sau 60 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 70 µM, cum ar fi 70 µM până la 500 µM sau 70 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 80 µM, cum ar fi 80 µM până la 500 µM sau 80 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia are o solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 90 µM, cum ar fi 90 µM până la 500 µM sau 90 µM până la 250 µM. În unele exemple de realizare, solubilitatea cinetică este măsurată prin analiza descrisă în Exemplul 10.

„Stabilitatea hepatocitelor umane” este o măsură a stabilităţii compuşilor la metabolism prin hepatocitele umane, şi este evaluată ca clearance-ul plasmatic hepatic prezis al compuşilor în L/h/kg. Clearance-ul hepatocitelor prezis poate fi măsurat, de exemplu, prin analiza descrisă în Exemplul 11.

În unele exemple de realizare, compuşii descrişi în prezenta invenţie, de exemplu, un compus cu formula I sau cu formula II are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,50 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,50 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,50 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,40 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,40 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,40 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,30 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,30 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,30 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,20 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,20 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,20 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,10 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,10 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,10 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,09 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,09 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,09 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,08 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,08 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,08 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,07 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,07 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,07 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, compusul are un clearance plasmatic hepatic prezis mai mic de sau egal cu 0,06 L/oră/kg, cum ar fi 0,005 L/oră/kg până la 0,06 L/oră/kg sau 0,01 L/oră/kg până la 0,06 L/oră/kg. În unele exemple de realizare, clearance-ul hepatocitelor prezis este măsurat prin analiza descrisă în Exemplul 11.

O „alergie” sau „tulburare alergică” se referă la hipersensibilitate dobândită la o substanţă (alergen). Stările alergice includ eczema, rinita alergică sau coriza, febra fânului, astmul bronşic, urticaria (erupţii) şi alergiile alimentare, precum şi alte stări atopice.

„Astmul” se referă la o tulburare a sistemului respirator caracterizată prin inflamaţie, îngustarea căilor respiratorii şi creşterea reactivităţii căilor respiratorii la agenţi inhalaţi. Astmul este frecvent, cu toate că nu exclusiv asociat cu simptome atopice sau alergice.

Prin „semnificativă” se înţelege orice schimbare detectabilă care este semnificativă din punct de vedere statistic într-un test parametric standard de semnificaţie statistică, cum ar fi testul T Student, unde p <0,05.

O „boală sensibilă la inhibarea activităţii Syk” este o boală în care inhibarea kinazei Syk asigură un beneficiu terapeutic, cum ar fi o ameliorare a simptomelor, scăderea progresiei bolii, întârzierea debutului bolii sau inhibarea activităţii aberante a anumitor tipuri de celule (monocite, celule B şi heparinocite).

„Subiect” se referă la un animal, cum ar fi un mamifer, care a fost sau va fi obiectul tratamentului, observaţiei sau experimentului. Metodele descrise în prezenta invenţie pot fi utile atât în terapia umană, cât şi în aplicaţiile veterinare. În unele exemple de realizare, subiectul este un mamifer; în unele exemple de realizare subiectul este un om; iar în unele exemple de realizare subiectul este ales dintre pisici şi câini. „Subiect care necesită aceasta” sau „un om care necesită aceasta” se referă la un subiect, cum ar fi un om, care poate avea sau este suspectat de a avea boli sau stări care ar putea beneficia de un anumit tratament; de exemplu, tratamentul cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, astfel cum este descris în prezenta invenţie. Acesta include un subiect care poate fi determinat ca fiind expus riscului de sau sensibil la astfel de boli sau stări, astfel încât tratamentul să prevină dezvoltarea bolii sau stării.

„Tratament” sau „tratare” este o abordare pentru obţinerea rezultatelor benefice sau dorite, inclusiv a rezultatelor clinice. Rezultatele clinice benefice sau dorite pot include una sau mai multe dintre următoarele:

(i) inhibarea bolii sau stării (de exemplu, scăderea unui sau mai multor simptome care rezultă din boală sau stare, şi/sau diminuarea extinderii bolii sau stării);

(ii) încetinirea sau stoparea dezvoltării unui sau mai multor simptome clinice asociate cu boala sau condiţia (de exemplu, stabilizarea bolii sau stării, prevenirea sau întârzierea agravării sau progresiei bolii sau stării, şi/sau prevenirea sau întârzierea răspândirii (de exemplu, metastaza) bolii sau stării); şi/sau

(iii) ameliorarea bolii, adică, regresia simptomelor clinice (de exemplu, ameliorarea stării de boală, conducând la remisiunea parţială sau totală a bolii sau stării, efectul crescut al unui alt tratament medicamentos, întârzierea progresiei bolii, creşterea calităţii vieţii şi/sau prelungirea supravieţuirii).

„Întârzierea” în dezvoltarea unei boli sau a unei stări înseamnă a tărăgăna, împiedica, încetini, retarda, stabiliza şi/sau amâna dezvoltarea bolii sau stării. Această întârziere poate fi de diferite lungimi de timp, în funcţie de istoricul bolii sau stării, şi/sau subiect care este tratat. O metodă care „intarzie” dezvoltarea unei boli sau a unei stări este o metodă care reduce probabilitatea dezvoltării unei boli sau stării într-un anumit interval de timp şi/sau reduce extinderea bolii sau stării într-un interval de timp dat, în comparaţie cu neutilizarea metodei. Aceste comparaţii sunt în mod tipic bazate pe studii clinice, utilizând un număr semnificativ statistic de subiecţi. Dezvoltarea bolii sau stării poate fi detectată folosind metode standard, cum ar fi examenele fizice de rutină, mamografia, imagistica sau biopsia. Dezvoltarea se poate referi şi la progresia bolii sau stării care poate fi iniţial nedetectabilă şi include apariţia, recurenţa si debutul.

În multe cazuri, compuşii acestei invenţii sunt capabili să formeze săruri ale acizilor şi/sau bazelor datorită prezenţei grupărilor amino şi/sau carboxil sau grupărilor similare acestora.

„Sărurile acceptabile farmaceutic” includ, de exemplu, săruri cu acizi anorganici şi săruri cu un acid organic. Exemplele de săruri pot include hidroclorură, fosfat, difosfat, hidrobromură, sulfat, sulfinat, nitrat, malat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, acetat, lactat, metansulfonat (mesilat), benzensulfonat (besilat), p-toluensulfonat (tosilat), 2-hidroxietilsulfonat, benzoat, salicilat, stearat şi alcanoat (cum ar fi acetat, HOOC-(CH2)n-COOH unde n este 0-4). În plus, în cazul în care compuşii descrişi în prezenta invenţie se obţin sub formă de sare de adiţie acidă, baza liberă poate fi obţinută prin alcalinizarea unei soluţii de sare acidă. Invers, în cazul în care produsul este o bază liberă, o sare de adiţie, în special o sare de adiţie acceptabilă farmaceutic, poate fi produsă prin dizolvarea bazei libere într-un solvent organic adecvat şi tratarea soluţiei cu un acid, în conformitate cu procedeele convenţionale de obţinere a sărurile de adiţie acide din compuşi de bază. Specialiştii în domeniu vor recunoaşte diverse metodologii de sinteză care pot fi utilizate pentru Obţinerea sărurilor de adiţie acceptabile farmaceutic netoxice.

Compusul cu formula I sau compusul cu formula II poate fi, de asemenea, un co-cristal acceptabil farmaceutic sau o sare de co-cristal. „Co-cristal” sau „sare de co-cristal” astfel cum este utilizat în prezenta descriere înseamnă un material cristalin compus din două sau mai multe substanţe solide unice la temperatura camerei, fiecare dintre acestea având caracteristici fizice distinctive, cum ar fi structura, punctul de topire şi călduri de fuziune, higroscopicitate, solubilitate şi stabilitate. Un co-cristal sau o sare de co-cristal poate fi produs conform unei metode de co-cristalizare, cunoscută în sine. Termenii co-cristal (sau cocristal) sau sarea de co-cristal, de asemenea, se referă la un sistem multicomponent în care există o moleculă sau molecule gazdă de IFA (ingredient farmaceutic activ), cum ar fi un compus cu formula I, şi o moleculă sau molecule de oaspete (sau co-former). În exemple de realizare particulare co-cristalul acceptabil farmaceutic menţionat al compusului cu formula I sau al compusului cu formula II cu o moleculă co-former este într-o formă cristalină selectat de la un co-cristal de acid malonic, un co-cristal de acid succinic, un co-cristal de acid decanoic, un co-cristal de acid salicilic, un co-cristal de acid vanilic, un co-cristal de maltol sau un co-cristal de acid glicolic. Co-cristalele pot avea proprietăţi îmbunătăţite comparativ cu forma de bază (adică, molecula liberă, ion amfoter, etc.) sau o sare a compusului de bază. Proprietăţile îmbunătăţite pot include solubilitate crescută, dizolvare crescută, biodisponibilitate crescută, răspuns crescut la doză, higroscopicitate scăzută, o forma cristalină a unui compus normal amorf, o forma cristalină a unui compus care greu formează săruri sau nesaligin, diversitate a formei scăzută, morfologie mai dorită, şi altele asemenea.

Termenul „forme cristaline” şi termenii înrudiţi din prezenta descriere se referă la diferitele modificări cristaline ale unei anumite substanţe, inclusiv, dar fără a se limita la, polimorfii, solvaţii, hidraţii, co-cristalele şi alte complexe moleculare, precum şi sărurile, solvaţii sărurile, hidraţii sărurilor, alte complexe moleculare ale sărurilor şi polimorfii acestora. Formele cristaline ale unei substanţe pot fi obţinute printr-o serie de metode cunoscute în domeniu. Astfel de metode includ, dar nu se limitează la, recristalizarea topiturii, răcirea topiturii, recristalizarea cu solvent, recristalizarea în spaţii închise, cum ar fi, de exemplu, în nanopori sau capilare, recristalizarea pe suprafeţe sau modele, cum ar fi, de exemplu, pe polimeri, recristalizarea în prezenţa aditivilor, cum ar fi, de exemplu, contra-molecule de co-cristal, desolvatarea, deshidratarea, evaporarea rapidă, răcirea rapidă, răcirea lentă, difuzia vaporilor, sublimarea, rectificarea şi rectificarea prin picurare cu solvent.

Astfel cum este utilizat în prezenta descriere, termenul „excipient acceptabil farmaceutic” este un vehicul acceptabil farmaceutic, care include, fără limitare, orice şi toţi purtătorii, solvenţii, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii antibacterieni şi antifungici, agenţii izotonici şi de întârziere a absorbţiei şi alţii asemenea. Utilizarea unor astfel de medii şi agenţi pentru substanţele active farmaceutic este bine cunoscută în domeniu. Cu excepţia cazului în care orice mediu sau agent convenţional este incompatibil cu ingredientul activ, utilizarea sa în compoziţiile terapeutice este luată contemplată. Ingrediente active suplimentare pot fi de asemenea încorporate în compoziţii.

Termenul „purtător” se referă la un excipient sau vehicul, care include, fără limitare, diluanţi, dezintegranţi, inhibitori de precipitare, surfactanţi, agenţi de alunecare, lianţi, lubrifianţi şi alţii asemenea cu care este administrat compusul. Purtătorii sunt în general descrişi în prezenta invenţie şi, de asemenea, în [“Remington's Pharmaceutical Sciences” de E. W. Martin]. Exemplele de purtători includ, dar nu sunt limitate la, monostearat de aluminiu, stearat de aluminiu, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, crospovidonă, izostearat de gliceril, monostearat de gliceril, hidroxietilceluloză, hidroximetilceluloză, hidroxistearat de hidroxioctacosanil, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, lactoză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, manitol, celuloză microcristalină, poloxamer 124, poloxamer 181, poloxamer 182, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 407, povidonă, dioxid de siliciu, dioxid de siliciu coloidal, silicon, silicon adeziv 4102 şi emulsie de silicon. Trebuie să se înţeleagă, totuşi, că purtătorii selectaţi pentru compoziţiile farmaceutice, precum şi cantităţile de astfel de purtători în compoziţie, pot varia în funcţie de metoda de formulare (de exemplu, formularea prin granulare uscată, formularea prin dispersie solidă).

Termenul „diluant” se referă în general la o substanţă care este utilizată pentru a dilua compusul de interes înainte de livrare. Diluanţii pot servi, de asemenea, pentru a stabiliza compuşii. Exemplele de diluanţi pot include amidon, zaharide, dizaharide, sucroză, lactoză, polizaharide, celuloză, eteri de celuloză, hidroxipropilceluloză, alcooli glucidici, xilitol, sorbitol, maltitol, celuloza microcristalină, carbonat de calciu sau de sodiu, lactoză, lactoză monohidrat, fosfat dicalcic, celuloză, zaharuri compresibile, fosfat de calciu dibazic dihidrat, manitol, celuloză microcristalină şi fosfat de calciu tribazic.

Termenul „dezintegrant” se referă în general la o substanţă care, pe lângă un preparat solid, facilitează descompunerea sau dezintegrarea după administrare şi permite eliberarea unui ingredient activ cât mai eficient posibil, pentru a permite dizolvarea sa rapidă. Exemplele de agenţi de dezintegrare pot include amidon de porumb, amidon glicolat sodat, croscarmeloză sodică, crospovidonă, celuloză microcristalină, amidon de porumb modificat, carboximetil amidon sodic, povidonă, amidon pregelatinizat, şi acid alginic.

Termenul „inhibitori de precipitare” se referă în general la o substanţă care previne sau inhibă precipitarea agentului activ dintr-o soluţie suprasaturată. Un exemplu de inhibitor de precipitare include hidroxipropilmetilceluloza (HPMC).

Termenul „surfactanţi” se referă în general la o substanţă care reduce tensiunea superficială între un lichid şi un solid, care ar putea îmbunătăţi umezirea agentului activ sau îmbunătăţi solubilitatea agentului activ. Exemplele de surfactanţi includ poloxamer şi lauril sulfat de sodiu.

Termenul „agent de alunecare” se referă în general la substanţele utilizate în formulări de tablete şi capsule pentru a îmbunătăţi proprietăţile de curgere în timpul comprimării tabletei şi pentru a produce un efect anti-aglutinare. Exemplele de agenţi de alunecare pot include dioxid de siliciu coloidal, talc, silice evaporată, amidon, derivaţi ai amidonului şi bentonită.

Termenul „liant” se referă în general la orice peliculă acceptabilă farmaceutic, care poate fi utilizată pentru a lega împreună componentele active şi inerte ale purtătorului pentru a menţine porţiuni coezive şi discrete. Exemplele de lianţi pot include hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, povidonă, copovidonă şi etilceluloză.

Termenul „lubrifiant” se referă în general la o substanţă care s-a adăugat la un amestec de pulbere pentru a preveni alipirea masei de pulbere compactată la echipament în timpul procesului de tabletare sau încapsulare. Un lubrifiant poate ajuta ejecţia tabletei din matriţe, precum şi poate îmbunătăţi curgerea pulberii. Exemplele de lubrifianţi pot include stearat de magneziu, acid stearic, dioxid de siliciu, grăsimi, stearat de calciu, polietilenglicol, stearil fumarat de sodiu sau talc; şi agenţi de solubilizare, cum ar fi acizii graşi, inclusiv acidul lauric, acidul oleic şi acidul gras C8/C10.

Compuşi

Compuşii sunt prezentaţi în prezenta descriere şi în alte locuri, cum ar fi în Esenţă şi în Exemple.

Compuşii prezentaţi în prezenta descriere sunt denumiţi prin utilizarea ChemBioDraw Ultra 12.0, iar un specialist în domeniu înţelege că structura compusului poate fi denumită sau identificată cu utilizarea altor simboluri şi sisteme de nomenclatură general recunoscute, inclusiv CAS şi IUPAC.

În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R2 este H. În anumite exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R2 este 2-hidroxietoxil.

În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R3 este H. În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R3 este metil.

În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R4 este H sau metil. În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R4 este H. În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic, sau co-cristalului acestuia, R4 este metil.

În unele exemple de realizare a compusului cu formula I sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, R1 este selectat din grupul constând din , şi . În unele exemple de realizare, R1 este . În unele exemple de realizare, R1 este . În unele exemple de realizare, R1 este . În unele exemple de realizare, R1 este .

Exemplele de realizare separate din prezenta descriere, fiecare prezentând un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care R1 este selectat din grupul constând din , şi , includ exemplele de realizare A-1 până la A-27, în care R2, R3 şi R4 sunt astfel cum sunt definiţi în Tabelul A pentru fiecare dintre exemplele de realizare.

Tabelul A

Exemplul de realizare nr. R1 selectat dintre R2 R3 R4 A-1 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil A-2 H sau 2-hidroxietoxil H H sau metil A-3 H sau 2-hidroxietoxil metil H sau metil A-4 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H A-5 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil Metil A-6 H sau 2-hidroxietoxil H H A-7 H sau 2-hidroxietoxil H metil A-8 H sau 2-hidroxietoxil metil H A-9 H sau 2-hidroxietoxil metil metil A-10 H H sau metil H sau metil A-11 H H H sau metil A-12 H metil H sau metil A-13 H H sau metil H A-14 H H sau metil metil A-15 H H H A-16 H metil H A-17 H H metil A-18 H metil metil A-19 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil A-20 2-hidroxietoxil H H sau metil A-21 2-hidroxietoxil metil H sau metil A-22 2-hidroxietoxil H sau metil H A-23 2-hidroxietoxil H sau metil metil A-24 2-hidroxietoxil H H A-25 2-hidroxietoxil metil H A-26 2-hidroxietoxil H metil A-27 2-hidroxietoxil metil metil

Exemplele de realizare separate din prezenta descriere, fiecare prezentând un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care R1 este , includ exemplele de realizare B-1 până la B-27, în care R2, R3 şi R4 sunt astfel cum sunt definiţi în Tabelul B pentru fiecare dintre exemplele de realizare.

Tabelul B

Exemplul de realizare nr. R1 R2 R3 R4 B-1 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil B-2 H sau 2-hidroxietoxil H H sau metil B-3 H sau 2-hidroxietoxil metil H sau metil B-4 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H B-5 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil Metil B-6 H sau 2-hidroxietoxil H H B-7 H sau 2-hidroxietoxil H metil B-8 H sau 2-hidroxietoxil metil H B-9 H sau 2-hidroxietoxil metil metil B-10 H H sau metil H sau metil B-11 H H H sau metil B-12 H metil H sau metil B-13 H H sau metil H B-14 H H sau metil metil B-15 H H H B-16 H metil H B-17 H H metil B-18 H metil metil B-19 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil B-20 2-hidroxietoxil H H sau metil B-21 2-hidroxietoxil metil H sau metil B-22 2-hidroxietoxil H sau metil H B-23 2-hidroxietoxil H sau metil metil B-24 2-hidroxietoxil H H B-25 2-hidroxietoxil metil H B-26 2-hidroxietoxil H metil B-27 2-hidroxietoxil metil metil

Exemplele de realizare separate din prezenta descriere, fiecare prezentând un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care R1 este , includ exemplele de realizare C-1 până la C-27, în care R2, R3 şi R4 sunt astfel cum sunt definiţi în Tabelul C pentru fiecare dintre exemplele de realizare.

Tabelul C

Exemplul de realizare nr. R1 R2 R3 R4 C-1 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil C-2 H sau 2-hidroxietoxil H H sau metil C-3 H sau 2-hidroxietoxil metil H sau metil C-4 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H C-5 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil Metil C-6 H sau 2-hidroxietoxil H H C-7 H sau 2-hidroxietoxil H metil C-8 H sau 2-hidroxietoxil metil H C-9 H sau 2-hidroxietoxil metil metil C-10 H H sau metil H sau metil C-11 H H H sau metil C-12 H metil H sau metil C-13 H H sau metil H C-14 H H sau metil metil C-15 H H H C-16 H metil H C-17 H H metil C-18 H metil metil C-19 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil C-20 2-hidroxietoxil H H sau metil C-21 2-hidroxietoxil metil H sau metil C-22 2-hidroxietoxil H sau metil H C-23 2-hidroxietoxil H sau metil metil C-24 2-hidroxietoxil H H C-25 2-hidroxietoxil metil H C-26 2-hidroxietoxil H metil C-27 2-hidroxietoxil metil metil

Exemplele de realizare separate din prezenta descriere, fiecare prezentând un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care R1 este , includ exemplele de realizare D-1 până la D-27, în care R2, R3 şi R4 sunt astfel cum sunt definiţi în Tabelul D pentru fiecare dintre exemplele de realizare.

Tabelul D

Exemplul de realizare nr. R1 R2 R3 R4 D-1 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil D-2 H sau 2-hidroxietoxil H H sau metil D-3 H sau 2-hidroxietoxil metil H sau metil D-4 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil H D-5 H sau 2-hidroxietoxil H sau metil Metil D-6 H sau 2-hidroxietoxil H H D-7 H sau 2-hidroxietoxil H metil D-8 H sau 2-hidroxietoxil metil H D-9 H sau 2-hidroxietoxil metil metil D-10 H H sau metil H sau metil D-11 H H H sau metil D-12 H metil H sau metil D-13 H H sau metil H D-14 H H sau metil metil D-15 H H H D-16 H metil H D-17 H H metil D-18 H metil metil D-19 2-hidroxietoxil H sau metil H sau metil D-20 2-hidroxietoxil H H sau metil D-21 2-hidroxietoxil metil H sau metil D-22 2-hidroxietoxil H sau metil H D-23 2-hidroxietoxil H sau metil metil D-24 2-hidroxietoxil H H D-25 2-hidroxietoxil metil H D-26 2-hidroxietoxil H metil D-27 2-hidroxietoxil metil metil

Exemplele de realizare din prezenta descriere care se referă la compusul cu formula I sau cu formula II într-un aspect, de asemenea, se referă la o sare acceptabilă farmaceutic sau co-cristal ale compusului cu formula I sau cu formula II, chiar dacă nu se precizează în mod explicit ca atare.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula II:

Formula II

sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, ester acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomeri ai uia în care:

R10 este selectat din grupul constând din , şi , în care indică atomul de carbon al inelului fenil indicat cu formula II de care R1 este legat;

R20 este H sau 2-hidroxietoxil;

R30 este H sau metil; şi

R40 este H, halogen (adică F, Cl, Br sau I), metil sau metil substituit cu halo (adică metil in care 1 până la 3 atomi de hidrogen sunt substituiţi cu 1 până la 3 atomi de halogen, care pot fi identici sau diferiţi, de ex. fluorometil, clorometil, difluorometil, diclorometil, clorfluorometil, trifluorometil şi alţii asemenea).

În unele exemple de realizare a compusului cu formula II sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, R10 este selectat din grupul constând din , şi . În unele exemple de realizare, R10 este . În unele exemple de realizare, R10 este . În unele exemple de realizare, R10 este . În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există un alt exemplu de realizare, în care fiecare dintre R20, R30 şi R40 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există un alt exemplu de realizare, în care R20 este H, R30 este metil şi R40 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există, de asemenea, un alt exemplu de realizare, în care R20 este H, R30 este H şi R40 este metil. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există încă un alt exemplu de realizare, în care R20 este 2-hidroxietoxil, R30 este metil şi R40 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există încă un alt exemplu de realizare, în care R20 este 2-hidroxietoxil, R30 este metil şi R40 este H. În fiecare dintre exemplele de realizare descrise în prezenta invenţie, care cuprinde un compus cu formula II, există încă un alt exemplu de realizare, în care R20 este 2-hidroxietoxil, R30 este H şi R40 este metil.

Compuşii reprezentativi ai invenţiei sunt prezentaţi în Tabelul A1 de mai jos. Compuşii din Tabelul A1 sunt denumiţi prin utilizarea ChemBioDraw Ultra 12.0 şi trebuie să se înţeleagă că pot fi utilizate şi alte denumiri pentru a identifica compuşii cu aceeaşi structură. Alţi compuşi sau radicali pot fi denumiţi cu denumiri comune sau denumiri sistematice sau nesistematice. Compuşii pot fi, de asemenea, denumiţi cu utilizarea altor simboluri şi sisteme de nomenclatură care sunt recunoscute în mod obişnuit în domeniul chimiei, inclusiv, de exemplu, Serviciul Rezumatelor Chimice (CAS) şi Uniunea Internaţională de Chimie Pură şi Aplicată (IUPAC). Orice ambiguitate în denumirea compuşilor poate fi rezolvată prin acceptarea structurii, unde este prevăzut.

Tabelul A1. Compuşi reprezentativi

Structura Denumirea 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propane-1,3-diol 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol

Un exemplu de realizare a invenţiei prezintă 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, sărurile acceptabile farmaceutic, co-cristalele acceptabili farmaceutic, esterii acceptabili farmaceutic, solvaţii acceptabili farmaceutic, hidraţii, enantiomerii, amestecul de enantiomeri, tautomerii, polimorfii şi precursorii acceptabili farmaceutic ai acesteia. Un exemplu de realizare a invenţiei prezintă 6-(6-aminopirazin-2-il)-N- (4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin -8-amina sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acesteia. Un exemplu de realizare a invenţiei prezintă 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin- 8-amina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Invenţia se referă la mesilat de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, de exemplu, monomesilat de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină. De exemplu, invenţia se referă la Forma I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, care poate fi caracterizată prin picuri XRPD la aproximativ 19,7, aproximativ 17,3, aproximativ 17,9, aproximativ 21,6 şi aproximativ 25,8 (grade 2teta). Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, care pot fi caracterizată prin picuri XRPD la aproximativ 17,3, aproximativ 25,1, aproximativ 20,4, aproximativ 19,6 şi aproximativ 18,5 (grade 2Teta).

Un exemplu de realizare a prezentei invenţii prezintă succinatul de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină. De exemplu, invenţia se referă la Forma I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, care poate fi caracterizată prin picuri XRPD la aproximativ 16,5, aproximativ 24,5, aproximativ 17,7, aproximativ 28,4 şi aproximativ 21,8 (grade 2Teta). Invenţia se referă, de asemenea, la Forma II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, care poate fi caracterizată prin picuri XRPD la aproximativ 25,0, aproximativ 16,3, aproximativ 22,0, aproximativ 7,9 şi aproximativ 7,6 (grade 2Teta).

Termenul „aproximativ” astfel cum este utilizat în legătură cu picurile XRPD înseamnă, de exemplu, ± 0,2, ± 0,1, ± 0,05 (grade 2Teta) etc.

Compuşii descrişi în prezenta invenţie, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, oferă avantaje distincte ca inhibitori ai Syk. Compuşii descrişi în prezenta invenţie sunt inhibitori ai activităţii kinazei Syk, măsurate, de exemplu, ca inhibarea activităţii kinazei Syk într-o analiză biochimică sau ca reducerea activării bazofilelor, masurată prin expresia CD63, astfel cum este descris în Exemple. Compuşii descrişi în prezenta invenţie au de asemenea proprietăţi dorite pentru utilizare ca un produs farmaceutic, inclusiv solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 şi niveluri scăzute ale clearance-ului hepatocitelor. Aceste caracteristici rezultă în inhibitori ai Syk pentru tratamentul bolii cu caracteristici farmacocinetice care oferă o fereastră terapeutică astfel încât compuşii pot fi eficienţi în doze mai mici decât compuşii cunoscuţi în prezent. Ca atare, compuşii prezintă doze eficiente cu activitate minimă a ţintei, ceea ce poate reduce efectele secundare nedorite, poate reduce riscul interacţiunilor medicamentoase şi poate creşte conformitatea unui subiect cu o schemă dată de tratament.

În unele exemple de realizare, compuşii descrişi în prezenta invenţie, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau un compus cu formula II sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este eficient într-una sau mai multe dintre inhibarea activităţii kinazei Syk sau reducerea activării bazofilelor măsurată prin expresia CD63, de exemplu, compusul inhibă activitatea kinazei Syk cu o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, mai mică de sau egală cu 50 nanomolar, mai mică de sau egală cu 20 nanomolar sau mai mică de sau egală cu 10 nanomolar, astfel cum este demonstrat printr-o analiză adecvatăpentru activitatea kinazei Syk, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 12; şi/sau reduce activitatea expresiei CD63 cu o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 150 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar sau mai mică de sau egală cu 75 nanomolar, astfel cum este demonstrat printr-o analiză adecvată pentru măsurarea expresiei CD63 în bazofile, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 9.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este eficient atât în ambele inhibarea kinazei Syk şi reducerea expresiei CD63, de exemplu, compusul are o activitate a kinazei Syk cu o valoare IC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, mai mică de sau egală cu 50 nanomolar, mai mică de sau egală cu 20 nanomolar sau mai mică de sau egală cu 10 nanomolar, astfel cum este demonstrat printr-o analiză adecvată pentru activitatea kinazei Syk, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 12; şi are reducerea expresiei CD63 cu o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 150 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, sau mai mică de sau egală cu 75 nanomolar, astfel cum este demonstrat printr-o analiză adecvată pentru măsurarea expresiei CD63 în bazofile, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 9.

În unele exemple de realizare, în afară de faptul că are proprietatea uneia sau mai multor dintre inhibarea kinazei Syk sau reducerea activării bazofilelor, masurată prin expresia CD63, inclusiv are ambele proprietăţi de inhibare a Syk kinazei şi de reducere a activării bazofilelor, masurată prin expresia CD63, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are proprietăţi dezirabile pentru utilizare ca un produs farmaceutic, inclusiv una sau mai multe dintre solubilitatea cinetică şi niveluri scăzute ale clearance-ului hepatocitelor. În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o proprietate dorită a unei sau mai multor dintre solubilitatea cinetică şi niveluri scăzute ale clearance-ului hepatocitelor, inclusiv solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 10 µM, mai mare de sau egală cu 20 µM, mai mare de sau egală cu 30 µM, mai mare de sau egală cu 40 µM, mai mare de sau egală cu 50 µM, mai mare de sau egală cu 60 µM, mai mare de sau egală cu 70 µM, mai mare de sau egală cu 80 µM sau mai mare de sau egală cu 90 µM, astfel cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a solubilităţii cinetice, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 10; şi/sau clearance-ul prezis al hepatocitelor mai mic de sau egal cu 0,50 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,40 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,30 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,20 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,10 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,09 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,08 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,07 L/oră/kg sau mai mic de sau egal cu 0,06 L/oră/kg, după cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a clearance-ului prezis al hepatocitelor, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 11.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, are o proprietate dorită de solubilitate cinetică şi niveluri scăzute ale clearance-ului hepatocitelor, inclusiv solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare mare de sau egală cu 10 µM, mai mare de sau egală cu 20 µM, mai mare de sau egală cu 30 µM, mai mare de sau egală cu 40 µM, mai mare de sau egală cu 50 µM, mai mare de sau egală cu 60 µM, mai mare de sau egală cu 70 µM, mai mare de sau egală cu 80 µM sau mai mare de sau egală cu 90 µM, astfel cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a solubilităţii cinetice, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 10; şi clearance-ul prezis al hepatocitelor mai mic de sau egal cu 0,50 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,40 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,30 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,20 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,10 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,09 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,08 L/oră/kg, mai mici de sau egal cu 0,07 L/oră/kg sau mai mic de sau egal cu 0,06 L/oră/kg, după cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a clearance-ului prezis al hepatocitelor, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 11.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este eficient în ambele inhibarea kinazei Syk şi reducerea expresiei CD63 şi are o proprietate dorită de solubilitate cinetică şi niveluri scăzute ale clearance-ului hepatocitelor, de exemplu, compusul are o activitate a kinazei Syk cu o valoare IC50 mai mică d sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar, mai mică de sau egală la 50 nanomolar, mai mică de sau egală cu 20 nanomolar sau mai mică de sau egală cu 10 nanomolar, astfel cum s-a demonstrat printr-o analiză adecvată pentru activitatea kinazei Syk, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 12; şi are expresia CD63 redusă cu o valoare EC50 mai mică de sau egală cu 1 micromolar, mai mică de sau egală cu 500 nanomolar, mai mică de sau egală cu 200 nanomolar, mai mică de sau egală cu 150 nanomolar, mai mică de sau egală cu 100 nanomolar sau mai mică de sau egală cu 75 nanomolar, astfel cum s-a demonstrat printr-o analiză adecvată pentru măsurarea expresiei CD63 în bazofile, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 10; şi solubilitate cinetică la 37°C în tampon fosfat la pH 7,4 mai mare de sau egală cu 10 µM, mai mare de sau egală cu 20 µM, mai mare de sau egală cu 30 µM, mai mare de sau egală cu 40 µM, mai mare de sau egal cu 50 µM, mai mare de sau egală cu 60 µM, mai mare de sau egală cu 70 µM, mai mare de sau egală cu 80 µM sau mai mare de sau egală cu 90 µM, astfel cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a solubilităţii cinetice, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 10; şi clearance-ul prezis al hepatocitelor mai mică sau egală cu 0,50 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,40 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,30 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,20 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,10 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,09 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,08 L/oră/kg, mai mic de sau egal cu 0,07 L/oră/kg sau mai mic de sau egal cu 0,06 L/oră/kg, astfel cum s-a demonstrat printr-o măsură adecvată a clearance-ului prezis al hepatocitelor, cum ar fi analiza descrisă în Exemplul 11.

Metode de utilizare

Invenţia se referă la un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în terapie. Invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect, de exemplu, un mamifer, cum ar fi un om, care are o boală sensibilă la inhibarea activităţii Syk, care cuprinde administrarea la subiect având sau suspectat de a avea o astfel de boală, a unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un aspect, subiectului, cum ar fi un om, i se administrează o compoziţie farmaceutică ce conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi un vehicul acceptabil farmaceutic. Invenţia prezintă suplimentar un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia pentru a fi utilizate în astfel de metode.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate fi administrat la un subiect (de exemplu, un om), care este în pericol sau are un istoric familial al bolii sau stării.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate inhiba şi alte kinaze, astfel încât cu boala, simptomele bolii şi condiţiile asociate acestor kinaze sunt de asemenea tratate.

Metodele de tratament includ, de asemenea, inhibarea activităţii Syk şi/sau inhibarea activităţii celulelor B prin inhibarea legării ATP sau hidroliza prin Syk sau prin alt mecanism, in vivo, la un subiect care suferă de o boală sensibilă la inhibarea activităţii Syk, prin administrarea unei concentraţii eficiente ale unui compus cu formula I sau unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Un exemplu de concentraţie eficientă ar fi o concentraţie suficientă pentru a inhiba activitatea Syk in vitro. O concentraţie eficientă poate fi stabilită experimental, de exemplu, prin analiza concentraţiei din sânge a compusului după administrarea compusului la un om, sau teoretic, prin calcularea biodisponibilităţii.

În unele exemple de realizare, starea care reacţionează la inhibarea activităţii Syk şi/sau activităţii celulelor B este cancer, o tulburare alergică şi/sau o boală autoimună şi/sau inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută.

Invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de inhibare a activităţii celulelor B la un subiect care necesită aceasta, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

Invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de inhibare a proliferării celulelor B la un subiect care necesită aceasta, care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de tratament al unui subiect care are cancer, o tulburare alergică şi/sau o boală autoimună şi/sau inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută, prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În unele exemple de realizare, stările şi bolile care pot fi tratate cu ajutorul unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, includ, dar nu sunt limitate la limfom (de exemplu, limfomul cu limfocite mici (LLM), limfom non-Hodgkin (LNH), limfom non-Hodgkin indolent (iLNH), iLNH refractar, limfom cu celule de manta (LCM), limfom folicular (LF), limfom limfoplasmocitar (LLP), limfom de zonă marginală (LZM), limfom imunoblastic cu celule mari, limfom limfoblastic, limfom cu celule B de zonă marginală splenică (+/- limfocite viloase), limfom de zonă marginală nodal (+/- celule B monocitoide), limfom cu celule B de zonă marginală extranodal de tipul ţesutului limfoid asociat mucoaselor (TLAM), limfom cu celule T (de exemplu, limfom cu celule T cutanat, limfom cu celule T extranodal, limfom cu celule mari anaplazic, limfom cu celule T angioimmunoblastic, micoză fungoidă), limfom cu celule B, limfom difuz cu celule B mari (LDCBM), limfom mediastinal cu celule B mari, limfom intravascular cu celule B mari, limfom efuziune primar, limfom cu celule mici neclivate sau limfomul Burkitt), mielom multiplu, plasmocitom şi leucemie (de exemplu, leucemie limfocitară acută (LLA), leucemie limfoblastică acută cu celule T (T-LLA), leucemie limfoblastică acută cu celule B (B-LLA), leucemie prolimfocitară cu celule B, leucemie mieloidă acută (LMA), leucemie limfocitară cronică (LLC), leucemie mielomonocitară juvenilă (LMMJ), boală reziduală minimă (BRM), leucemie cu celule păroase, mielofibroză (de exemplu, mielofibroză primară sau secundară) sau leucemie mieloidă cronică (LMC), sindrom mielodisplazic (SMD), boală mieloproliferativă (BMP), macroglobulinemia Waldestrom (MW), policitemie vera, trombocitemie esenţială, cancer pancreatic, cancer urologic, cancer de vezică urinară, cancer colorectal, cancer de colon, cancerul mamar, cancer de prostată, cancer renal, cancer hepatocelular, cancer tiroidian, cancer colecistic, cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nemicrocelular, cancer pulmonar microcelular), cancer ovarian, cancer cervical, cancer gastric, cancer endometrial, cancer esofagian, cancer la cap şi gât, melanom, cancer neuroendocrin, cancer la nivelul SNC, tumori cerebrale (de exemplu, gliomul, oligodendrogliomul anaplazic, glioblastomul multiform la adulţi şi astrocitomul anaplazic la adulţi), cancer osos, sarcom de ţesut moale, retinoblastoame, neuroblastoame, efuziuni peritoneale, efuziuni pleurale maligne, mezotelioame, tumori Wilms, neoplasme trofoblastice, hemangiopericitoame, sarcoame Kaposi, carcinom mixoid, carcinom cu celule rotunde, carcinom pavimentos, carcinoame pavimentoase esofagiene, carcinoame orale, cancere ale cortexului suprarenal, tumori producătoare de ACT, lupus eritematos sistemic (LES), miestenie gravis, sindromul Goodpasture, glomerulonefrită, hemoragie, hemoragie pulmonară, ateroscleroză, artrită reumatoidă (AR), artrită psoriazică, artrită monoarticulară, osteoartrită, artrită gutoasă, spondilită, boala Behcet, tiroidită autoimună, sindromul Reinaud, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică cronică, scleroză multiplă (SM), sindromul Sjogren, anemiă hemolitică autoimună, desprindere a transplantului tisular, desprindere hiperacută a organelor transplantate, desprindere a alotransplantului, boală grefă-contra-gazdă, boli care implica diapedeza leucocitară, stări de boală datorate discraziei leucocitelor şi a metastazelor, sindroame asociate cu transfuzia de granulocite, toxicitate indusă de citochine, sclerodermie, vasculită, astm, psoriazis, boală intestinală inflamatorie (de exemplu, boala intestinală inflamatorie cronică, colita ulceroasă, boala Crohn, enterocolita necrozantă), sindrom de intestin iritabil, dermatomiozită, boala Addison, boala Parkinson, boala Alzheimer, diabet, diabet zaharat de tip I, septicemie, şoc septic, şoc endotoxic, sepsis gram-negativ, sepsis gram-pozitiv şi sindrom de şoc toxic, sindrom de lezare a mai multor organe secundar septicemiei, traumei, şoc hipovolemic, conjunctivită alergică, conjunctivită vernală şi oftalmopatie tiroidiană, granulom eozinofilic, eczemă, bronşită cronică, sindrom de detresă respiratorie acută, rinită alergică, rinită acută, febră de fân, astm bronşic, silicoză, sarcoidoză pulmonară, pleurezie, alveolită, emfizem, pneumonie, pneumonie bacteriană, bronşiectazie şi toxicitate pulmonară a oxigenului, leziune de reperfuzie a miocardului, creierului sau extremitaţilor, leziune termică, fibroză chistică, formare a cicatricilor cheloide sau formare a ţesutului cicatrizant, febră şi mialgii datorate infecţiei şi leziuni ale coloanei vertebrale sau a creierului din cauza unor traume minore, boli care implica diapedeza leucocitelor, hipersensibilitate acută, hipersensibilitate întârziată, urticarie, alergii alimentare, eritem solar al pielii, boală inflamatorie pelvină, uretrită, uveită, sinuzită, pneumopatie, encefalită, meningită, miocardită, nefrită, osteomielită, miozită, hepatită, hepatită alcoolică, gastrită, enterită, dermatită de contact, dermatită atopică, gingivită, apendicită, pancreatită, cholecistită şi boală de rinichi polichistic.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având o tulburare alergică şi/sau boală autoimună şi/sau boli inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, boala este selectată din grupul constând din lupus eritematos sistemic, miestenie gravis, sindromul Goodpasture, glomerulonefrită, hemoragie, hemoragie pulmonară, ateroscleroză, artrită reumatoidă, artrită psoriazică, artrită monoarticulară, osteoartrită, artrită gutoasă, spondilită, boala Behcet, tiroidită autoimună, sindromul Reinaud, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică cronică, scleroză multiplă, sindromul Sjogren, anemie hemolitică autoimună, desprindere a transplantului tisular, desprindere hiperacută a organelor transplantate, desprindere a transplantului, boală grefă-contra-gazdă, boli care implică diapedeza leucocitelor, stări de boală datorate discraziei leucocitelor şi a metastazelor, sindroame asociate cu transfuzia de granulocite, toxicitate indusă de citochine, sclerodermie, vasculită, astm, psoriazis, boală intestinală inflamatorie cronică, colită ulcerativă, boala Crohn, enterocolită necrozantă, sindrom de intestin iritabil, dermatomiozită, boala Addison, boala Parkinson, boala Alzheimer, diabet, diabet zaharat de tip I, septicemie, şoc septic, şoc endotoxic, sepsis gram-negativ, sepsis gram-pozitiv şi sindrom de şoc toxic, sindrom de lezare a mai multor organe secundar septicemiei, traumei, şoc hipovolemic, conjunctivită alergică, conjunctivită vernală şi oftalmopatie tiroidiană, granulom eozinofilic, eczemă, bronşită cronică, sindrom de detresă respiratorie acută, rinită alergică, rinită acută, febră de fân, astm bronşic, silicoză, sarcoidoză pulmonară, pleurezie, alveolită, emfizem, pneumonie, pneumonie bacteriană, bronşiectazie şi toxicitate pulmonară a oxigenului, leziune de reperfuzie a miocardului, creierului sau extremităţilor, leziune termică, fibroză chistică, formare a cicatricilor cheloide sau formare a ţesutului cicatrizant, febră şi mialgii datorate infecţiei şi leziuni ale coloanei vertebrale sau a creierului din cauza unor traume minore, boli care implica diapedeza leucocitelor, hipersensibilitate acută, hipersensibilitate întârziată, urticarie, alergii alimentare, eritem solar al pielii, boală inflamatorie pelvină, uretrită, uveită, sinuzită, pneumopatie, encefalită, meningită, miocardită, nefrită, osteomielită, miozită, hepatită, hepatită alcoolică, gastrită, enterită, dermatită de contact, dermatită atopică, gingivită, apendicită, pancreatită, cholecistită şi boală de rinichi polichistic.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având o boală autoimună selectată din grupul constând din lupus eritematos sistemic, miestenie gravis, artrită reumatoidă, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică, scleroză multiplă, sindromul Sjoegren, psoriazis, anemie hemolitică autoimună, astm, colită ulceroasă, boala Crohn, boală de intestin iritabil, boală pulmonară obstructivă cronică, prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, boala autoimuna are reacţii imune excesive sau distructive, cum ar fi astmul, artrita reumatoidă, scleroza multiplă, boala pulmonară obstructivă cronică sau lupus eritematos sistemic.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având artrită reumatoidă, prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

Syk este un inhibitor cunoscut al apoptozei în limfom cu celule B. Apoptoza defectivă contribuie la patogeneza şi rezistenţa la medicamente a leucemiilor şi limfoamelor umane. Astfel, invenţia se referă, de asemenea, la o metodă de promovare sau de inducere a apoptozei celulelor care exprimă Syk cuprinzând punerea în contact a celulei cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având cancer selectat din grupul constând din carcinom, sarcom, melanom, limfom şi leucemie. În unele exemple de realizare cancerul este o tumoare solidă sau o malignitate hematologică.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având o boală malignă hematologică selectată din grupul constând din limfom cu limfocite mici, limfom non-Hodgkin, limfom non-Hodgkin indolent, iLNH refractar, limfom cu celule de manta, limfom folicular, limfom limfoplasmocitar, limfom de zonă marginală, limfom imunoblastic cu celule mari, limfom limfoblastic, limfom cu celule B de zonă marginală splenică (+/- limfocite viloase), limfom de zonă marginală nodal (+/- celule B monocitoide), limfom cu celule B de zonă marginală extranodal de tipul ţesutului limfoid asociat mucoaselor, limfom cu celule T cutanat, limfom cu celule T extranodal, limfom cu celule mari anaplazic, limfom cu celule T angioimmunoblastic, micoză fungoidă, limfom cu celule B, limfom difuz cu celule B mari, limfom mediastinal cu celule B mari, limfom intravascular cu celule B mari, limfom efuziune primar, limfom cu celule mici neclivate, limfomul Burkitt, mielom multiplu, plasmocitom, leucemie limfocitară acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, leucemie limfoblastică acută cu celule B, leucemie prolimfocitară cu celule B, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară cronică, leucemie mielomonocitară juvenilă, boală reziduală minimă, leucemie cu celule păroase, mielofibroză primară, mielofibroză secundară, leucemie mieloidă cronică, sindrom mielodisplazic, boală mieloproliferativă şi macroglobulinemia Waldestrom.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având cancer, în care cancerul este leucemie sau limfom, prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, cancerul este selectat din grupul constând din leucemie limfocitară acută, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară cronică, limfom cu limfocite mici, sindrom mielodisplazic, boală mieloproliferativă, leucemie mieloidă cronică, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin indolent, iLNH refractar, limfom non-Hodgkin, limfom cu celule de manta, limfom folicular, macroglobulinemia Waldestrom, limfom cu celule T, limfom cu celule B, şi limfom difuz cu celule B mari. Într-un exemplu de realizare, cancerul este leucemie limfoblastică acută cu celule T sau leucemie limfoblastică acută cu celule B. Limfomul non-Hodgkin cuprinde boli ale celulelor B indolente, care includ, de exemplu, limfomul folicular, limfomul limfoplasmocitar, macroglobulinemia Waldenstrom şi limfomul de zonă marginală, precum şi limfoamele agresive, care includ, de exemplu, limfomul Burkitt, limfomul difuz cu celule B mari şi limfomul cu celule de manta. Într-un exemplu de realizare, cancerul este limfom non-Hodgkin.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având o boală malignă hematologică prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În exemplele de realizare specifice, malignitatea hematologică este leucemie (de exemplu, leucemie limfocitară cronică) sau limfom (de exemplu, limfom non-Hodgkin).

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având leucemie limfocitară cronică prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În unele exemple de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unui subiect având o tumoare solidă prin administrarea unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, tumoarea solidă este de la un cancer selectat din grupul constând din cancer pancreatic, cancer urologic, cancerul de vezică urinară, cancer colorectal, cancer de colon, cancer mamar, cancer de prostată, cancer renal, cancer hepatocelular, cancer tiroidian, cancer cholecistic, cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nemicrocelular, cancer pulmonar microcelular), cancer ovarian, cancer de col uterin, cancer gastric, cancer endometrial, cancer esofagian, cancer al capului şi gâtului, melanom, cancer neuroendocrin, cancer al sistemului nervos central, tumori cerebrale (de exemplu, gliom, oligodendrogliom anaplazic, glioblastom multiform la adulţi şi astrocitomul anaplazic la adulţi), cancer osos, sarcom de ţesut moale, retinoblastoame, neuroblastoame, efuziuni peritoneale, efuziuni pleurale maligne, mesotelioame, tumori Wilms, neoplasme trofoblastice, hemangiopericitoame, sarcoame Kaposi, carcinom mixoid, carcinom cu celule rotunde, carcinoame pavimentoase, carcinoame pavimentoase esofagiene, carcinoame orale, cancere ale cortexului suprarenal şi tumori producătoare de ACT. În unele exemple de realizare, tumoarea solidă este cancer pulmonar nemicrocelular, cancer pulmonar macrocelular, cancer de colon, cancer al sistemului nervos central, melanom, cancer ovarian, cancer renal, cancer de prostată şi cancer mamar.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus astfel cum este descris în prezenta descriere, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei boli sau stări astfel cum sunt descrise în prezenta descriere, de exemplu un cancer (inclusiv carcinom, sarcom, melanom, limfom şi leucemie), o tulburare alergică şi/sau o boală autoimună şi/sau inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratament descrisă în această descriere.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus astfel cum este descris în prezenta descriere, de exemplu, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru utilizare la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli sau stări astfel cum sunt descrise în prezenta descriere, de exemplu un cancer (inclusiv carcinom, sarcom, melanom, limfom şi leucemie), o tulburare alergică şi/sau o boală autoimună şi/sau inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută.

Subiecţi

Oricare dintre metodele de tratament prezentate pot fi utilizate pentru a trata un subiect care a fost diagnosticat cu sau este suspectat de a avea o tulburare alergică şi/sau o boală autoimună şi/sau inflamatorie, şi/sau o reacţie inflamatorie acută sau un cancer.

În unele dintre exemplele de realizare a oricărei dintre metodele prezentate în prezenta descriere, subiectul este un om care prezintă riscul dezvoltării unui cancer (de exemplu, un om care este predispus genetic sau în alt mod de a dezvolta un cancer) şi care are sau nu a fost diagnosticat cu cancerul. Astfel cum este utilizat în prezenta descriere, un subiect „cu risc sporit” este un subiect care este cu risc sporit de a dezvolta cancer (de exemplu, o boală malignă hematologică). Subiectul poate sau nu poate avea boala detectabilă şi poate sau nu poate prezenta boala detectabilă înainte de metodele de tratament descrise în prezenta descriere. Un subiect cu risc sporit poate avea unul sau mai mulţi aşa-numiţii factori de risc, care sunt parametri măsurabili care se corelează cu dezvoltarea cancerului, astfel cum este descris în prezenta descriere. Un subiect care are unul sau mai mulţi dintre aceşti factori de risc are o probabilitate mai mare de a dezvolta cancer decât un individ fără acest(şti) factor(i) de risc.

Aceşti factori de risc pot include, de exemplu, vârsta, sexul, rasa, dieta, anamneza bolii anterioare, prezenţa unei boli precursoare, consideraţiile genetice (de exemplu, ereditare) şi acţiunea factorilor mediului ambiant. În unele exemple de realizare, un subiect cu risc sporit de cancer include, de exemplu, un subiect a cărui rude au suferit de această boală, iar cei a căror risc este determinat prin analiza markerilor genetici sau biochimici. Anamneza de a avea cancer poate fi, de asemenea, un factor de risc pentru cazuri de recurenţă a cancerului.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de tratament al unui subiect (de exemplu, un om) care prezintă unul sau mai multe simptome asociate cu cancerul (de exemplu, o malignitate hematologică). În unele exemple de realizare, subiectul este într-un stadiu incipient al cancerului. În alte exemple de realizare, subiectul este într-un stadiu avansat al cancerului.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, metode de tratament al unui subiect (de exemplu, un om), care urmează unul sau mai multe tratamente standard pentru tratarea cancerului (de exemplu, o boală malignă hematologică), cum ar fi chimioterapie, radioterapie, imunoterapie şi/sau intervenţie chirurgicală. Astfel, în unele exemple de realizare anterioare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, administrate înainte, în timpul sau după administrarea chimioterapiei, radioterapiei, imunoterapiei şi/sau intervenţiei chirurgicale.

Într-un alt aspect, prezenta invenţie se referă la metode de tratament al unui subiect (de exemplu, un om) care este „refractar” la un tratament de cancer sau care se află în „recidiva” dupa un tratament pentru cancer (de exemplu, o boală malignă hematologică). Un subiect „refractar” la un tratament anticancer înseamnă ca acesta nu răspunde la tratamentul special, de asemenea, menţionat ca fiind rezistent. Cancerul poate fi rezistent la tratament de la începutul tratamentului sau poate deveni rezistent în timpul tratamentului, de exemplu după ce tratamentul a demonstrat un anumit efect asupra cancerului, dar nu suficient pentru a fi considerat o remisiune sau remisiune parţială. Un subiect în „recidiva” înseamnă că cancerul a revenit sau semnele şi simptomele de cancer au revenit după o perioadă de îmbunătăţire, de exemplu după ce un tratament a demonstrat reducerea efectivă a cancerului, cum ar fi după ce un subiect este în remisiune sau remisiune parţială.

În unele exemple de realizare, subiectul poate fi un om care este (i) refractar la cel puţin un tratament anticancer sau (ii) în recidivă după tratamentul cu cel puţin un tratament anticancer, sau ambele (i) şi (ii). În unele dintre exemplele de realizare, subiectul este refractar la cel puţin două, cel puţin trei sau cel puţin patru terapii anticancer (inclusiv, de exemplu, chimioterapii standard sau experimentale).

În unele exemple de realizare, subiectul este refractar la cel puţin una, cel puţin două, cel puţin trei sau cel puţin patru terapii anticancer (inclusiv, de exemplu, chimioterapia standard sau experimentală) selectate dintre fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agenţi de alchilare, alemtuzumab şi alte tratamente chimioterapice, cum ar fi CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison); R-CHOP (rituximab-CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamidă hiperfractionată, vincristină, doxorubicină, dexametazonă, metotrexat, citarabină); R-hiperCVAD (rituximab-hiperCVAD); FCM (fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantronă); R-FCM (rituximab, fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantronă); bortezomib şi rituximab; temsirolimus şi rituximab; temsirolimus şi Velcade®; Iod-131 tositumomab (Bexxar®) şi CHOP; CVP (ciclofosfamidă, vincristină, prednison); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamidă, carboplatină, etopozidă); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab); FR (fludarabină, rituximab); şi D.T. APCE (dexametazonă, talidomidă, cisplatină, Adriamicin®, ciclofosfamidă, etopozidă); şi idelalisib.

Alte exemple de tratamente chimioterapice (inclusiv chimioterapii standard sau experimentale) sunt descrise mai jos. În plus, tratamentul anumitor limfoame este revizuit în [Cheson, B.D., Leonard, J.P., “Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma”. The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; Wierda, W.G., “Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, p. 285-294]. Tabloul incidenţei limfomului în Statele Unite ale Americii este prezentat în [Morton, L.M., et al. “Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), p. 265-276].

De exemplu, tratamentul limfoamelor non-Hodgkin (LNH), în special de origine B-celulare, includ utilizarea anticorpilor monoclonali, metodelor de chimioterapie standard (de exemplu, CHOP, CVP, FCM, MCP şi altele asemenea), radioimunoterapia şi combinaţii ale acestora, în special integrarea unei terapii cu anticorpi cu chimioterapie. Exemplele de anticorpi monoclonali neconjugaţi pentru limfom non-Hodgkin / cancere B-celulare includ rituximab, alemtuzumab, anticorpii anti-CD20 umani sau umanizaţi, lumiliximab, anti-TRAIL, bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 şi anti-CD74. Exemplele de agenţi anticorpi experimentali utilizaţi în tratamentul limfomului non-Hodgkin / cancerelor B-celulare includ ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab şi bevacizumab. Exemplele de scheme standard de chimioterapie pentru limfom non-Hodgkin / cancere B-celulare includ CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison), FCM (fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantronă), CVP (ciclofosfamidă, vincristină şi prednison), MCP (mitoxantronă, clorambucil şi prednisolon), R-CHOP (rituximab plus CHOP), R-FCM (rituximab plus FCM), R-CVP (rituximab plus CVP) şi R-MCP (R-MCP). Exemplele de radioimunoterapie pentru limfom non-Hodgkin / cancere B-celulare includ ibritumomab tiuxetan Ittriu-90-marcat şi tositumomab Iod-131-marcat.

Într-un alt exemplu, tratamentele terapeutice pentru limfom cu celule de manta (LCM) includ chimioterapii combinate precum CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison), hiperCVAD (ciclofosfamidă hiperfractionată, vincristină, doxorubicină, dexametazonă, metotrexat, citarabină) şi FCM ( fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantrona). În plus, aceste scheme pot fi suplimentate cu anticorpul monoclonal rituximab (Rituxan) pentru a forma terapii combinate R-CHOP, hiperCVAD-R şi R-FCM. Alte metode includ combinarea oricărei dintre terapiile menţionate anterior cu transplantul de celule stem sau tratamentul cu ICE (ifosfamidă, carboplatină şi etopozidă). Alte metode de tratament al limfomului cu celule de manta includ imunoterapia, cum ar fi utilizarea anticorpilor monoclonali ca Rituximab (Rituxan). Rituximab poate fi utilizat pentru tratarea cancerului B-celular indolent, inclusiv a limfomului de zonă marginală, MW, LLC şi a limfomului cu limfocite mici. O metodă modificată este radioimunoterapia, în care un anticorp monoclonal este combinat cu o particulă de radioizotop, cum ar fi Iod-131 tositumomab (Bexxar®) şi Ittriu-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®). Într-un alt exemplu, Bexxar® este utilizat în tratamentul secvenţial cu CHOP. Un alt exemplu de imunoterapie include utilizarea vaccinurilor anticanceromatoase, care se bazează pe natura genetică a tumorii unui subiect individual. Un exemplu de vaccin anti-limfom este GTOP-99 (MiVax®). Cu toate acestea, alte metode de tratament al limfomului cu celule de manta includ transplantul autolog de celule stem cuplat cu doze mari de chimioterapie, sau tratamentul limfomului cu celule de manta include administrarea inhibitorilor proteazomului, cum ar fi Velcade® (bortezomib sau PS-341), sau a agenţilor de antiangiogeneză, cum ar fi talidomida, în special în combinaţie cu Rituxan. O altă metodă de tratament este administrarea medicamentelor care duc la degradarea proteinei Bcl-2 şi creşterea sensibilităţii celulelor canceroase la chimioterapie, cum ar fi oblimersen (Genasense) în combinaţie cu alţi agenţi chimioterapeutici. O altă metodă de tratament include administrarea inhibitorilor mTOR, care pot duce la inhibarea creşterii celulare şi chiar moartea celulelor; un exemplu nelimitativ este Temsirolimus (CCI-779) şi Temsirolimus în combinaţie cu Rituxan®, Velcade® sau alţi agenţi chimioterapeutici.

Alte terapii recente au fost dezvăluite pentru LCM [Nature Reviews; Jares, P. 2007]. Astfel de exemple includ Flavopiridol, PD0332991, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), Stiril sulfone, Obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticorpi anti-TRAIL DR4 şi DR5, Temsirolimus (CCI-779), Everolimus (RAD001), BMS-345541, Curcumina, Vorinostat (SAHA), Talidomida, lenalidomida (Revlimid®, CC-5013) şi Geldanamicina (17-AAG).

Exemple de alţi agenţi terapeutici utilizaţi pentru a trata macroglobulinemia Waldenstrom (MW) includ perifozină, bortezomib (Velcade®), rituximab, citrat de sildenafil (Viagra®), CC-5103, talidomidă, epratuzumab (anticorp hLL2- anti-CD22 umanizat), simvastatină, enzastaurină, campat-1H, dexametazonă, DT APCE, oblimersen, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, alemtuzumab, beta aletină, ciclofosfamidă, clorhidrat de doxorubicină, prednison, sulfat de vincristină, fludarabină, filgrastim, melfalan, interferon alfa recombinant, carmustină, cisplatină, ciclofosfamidă, citarabină, etopozidă, melfalan, Dolastatina 10, indiu In 111 anticorp monoclonal MN-14, ittriu I 90 epratuzumab umanizat, globulină anti-timocit, busulfan, ciclosporină, metotrexat, micofenolat mofetil, limfocite alogenice terapeutice, Ittriu I 90 ibritumomab tiuxetan, sirolimus, tacrolimus, carboplatină, tiotepa, paclitaxel, aldesleukină, interferon alfa recombinant, docetaxel, ifosfamidă, mesna, interleuchină-12recombinantă, interleuchină-11recombinantă, inhibitor de proteină familială Bcl-2 ABT-263, denileuchină diftitox, tanespimicină, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, ligand recombinant flt3, trombopoietină umană recombinantă, celule ucigase limfochin-activate, amifostină trihidrat, aminocamptotecină, clorhidrat de irinotecan, acetat de caspofungină, clofarabină, epoetină alfa, nelarabină, pentostatină, sargramostim, vinorelbină ditartrat, vaccin peptidic analog WT-1, WT1 126-134 vaccin peptidic, fenretinid, ixabepilon, oxaliplatină, anticorp monoclonal CD19, anticorp monoclonal CD20, acizi graşi omega-3, clorhidrat de mitoxantronă, acetat de octreotid, tositumomab şi iod I-131 tositumomab, motexafin gadoliniu, trioxid de arsen, tipifarnib, complex HSPPC-96 tumoare-derivat autolog uman, veltuzumab, briostatină 1 şi clorhidrat de doxorubicină lipozomală PEGilat, şi orice combinaţie a acestora.

Exemplele de proceduri terapeutice utilizate pentru tratarea MW includ transplantul de celule stem din sângele periferic, autotransplantul de celule stem hematopoietice, autotransplantul de măduvă osoasă, terapia cu anticorpi, terapia biologică, terapia cu inhibitor al enzimei, iradierea totala a corpului, infuzia celulelor stem, ablatia maduvei osoase cu suport de celule stem, transplantul de celule stem din sângele periferic in vitro-tratate, transplantul de sânge din cordonul ombilical, metoda imunoenzimatică, studiul farmacologic, gamaterapia cu izotopi radioactivi de cobalt-60 prin transfer liniar de energie scăzut (low-LET cobalt-60 gamma rai terapi), bleomicina, intervenţiile chirurgicale convenţionale, radioterapia şi transplantul de celule stem hematopoietice alogene nonmieloablative.

Exemplele de alţi agenţi terapeutici utilizaţi pentru a trata limfomul difuz cu celule B mari (LDCBM) cu terapii medicamentoase [Blood 2005 Abramson, J] includ ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison, anti-anticorpi monoclonali CD20, etopozida, bleomicina, mulţi dintre agenţii listaţi pentru Waldenstrom, şi orice combinaţie a acestora, cum ar fi ICE şi R-ICE.

Exemplele de alţi agenţi terapeutici utilizaţi pentru a trata leucemia limfocitară cronică (LLC) (Spectrum, 2006, Fernandes, D.) includ Clorambucilul (Leukeran), Ciclofosfamida (Ciloxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostin), Fludarabina (Fludara), Pentstatina (Nipent), Cladribina (Leustarin), Doxorubicina (Adriamicin®, Adriblastine), Vincristina (Oncovin), Prednisonul, Prednisolonul, Alemtuzumabul (Campat, MabCampat), mulţi dintre agenţii menţionaţi pentru Waldenstrom, şi chimioterapia şi chemoimunoterapia combinată, inclusiv schema combinată comună: CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisonul); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etopozida); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximabul); şi FR (fludarabina, rituximabul).

Într-un alt aspect, invenţia prevede o metodă de sensibilizare a unui subiect (de exemplu, un om) care este (i) refractar la cel puţin un tratament chimioterapic sau (ii) în recidivă după tratamentul cu chimioterapie, sau ambele (i) şi (ii), în care metoda include administrarea compoziţiilor farmaceutice (inclusiv, de exemplu, a tabletelor şi formelor medicamentoase unificate) descrise în prezentul document la subiect. Un subiect care este sensibilizat este un subiect care este receptiv la tratamentul care implică administrarea compoziţiilor farmaceutice (inclusiv, de exemplu, a tabletelor şi formelor medicamentoase unificate) descrise în prezentul document, sau care nu a dezvoltat rezistenţă la un astfel de tratament.

Într-un alt aspect, invenţia prevede în prezentul document metode de tratament al unui subiect (de exemplu, un om) pentru un cancer, cu comorbiditate, în care tratamentul este eficace pentru tratarea comorbidităţii. O „comorbiditate” pentru cancer este o boală care apare în acelaşi timp cu cancerul.

În unele exemple de realizare, invenţia prevede în prezentul document metode de tratament al unui subiect (de exemplu, un om) pentru leucemie limfocitară cronică (LLC), cu comorbiditate, în care tratamentul este eficace pentru tratarea comorbidităţii. Mulţi subiecţi cu LLC vor avea una sau mai multe alte boli, de exemplu boli care afectează sistemul tensiunii arteriale, sistemele vascular şi cardiac, sistemul endocrin şi metabolic, sistemul genitourinar, sistemul artromuscular, sistemul respirator, sistemul neurologic, sistemele gastrointestinale superior şi inferior, sistemul psihiatric, sistemele urechii, nasului şi gatului, sistemul renal sau sistemul hepatic. Morbidităţile specifice ale LLC includ, dar nu sunt limitate la, unul sau mai multe alte tipuri de cancer (de exemplu, mamar, de cap şi gât, pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin cu celule T, de prostată, de colon, de intestin subţire, ginecologic şi de tract urinar), hipertensiune arterială, hiperlipidemie, boală coronariană, boală vasculară periferică, cardiomiopatie, boală cardiacă vulvulară, fibrilaţie atrială, boală cerebrovasculară (de exemplu, atac ischemic tranzitor, ictus cerebral), boală pulmonară obstructivă cronică, boală articulară, ulcer peptic, boală inflamatorie intestinală, boală psihică, boală tiroidiană, hiperplazie benignă de prostată, diabet zaharat şi osteoartrită [Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Turmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1): 49-56)].

În unele exemple de realizare, o metodă de tratament al unei comorbidităţi a LLC la un subiect (de exemplu, un om), în care metoda include administrarea compoziţiilor farmaceutice (inclusiv, de exemplu, a tabletelor şi formelor medicamentoase unificate) descrise în prezentul document la subiect. În unele exemple de realizare, comorbiditatea este selectată din grupul constând din unul sau mai multe alte tipuri de cancer (de exemplu, mamar, de cap şi gât, pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin cu celule T, de prostată, de colon, de intestin subţire, ginecologic şi de tract urinar), hipertensiune arterială, hiperlipidemie, boală coronariană, boală vasculară periferică, cardiomiopatie, boală cardiacă vulvulară, fibrilaţie atrială, boală cerebrovasculară (de exemplu, atac ischemic tranzitor, ictus cerebral), boală pulmonară obstructivă cronică, boală articulară, ulcer peptic, boală inflamatorie intestinală, boală psihică, boală tiroidiană, hiperplazie benignă de prostată, diabet zaharat şi osteoartrită.

Monoterapia şi terapiile combinate

Invenţia prevede metode de tratament în care un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este singurul agent terapeutic administrat la subiect. Invenţia prevede, de asemenea, metode de tratament în care un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este dat unui subiect în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari. Atât monoterapia, cât şi terapiile combinate sunt destinate şi descrise pentru utilizare în metodele detaliate în prezentul document, cum ar fi într-o metodă de tratament al oricărei dintre bolile sau stările detaliate în prezentul document şi pentru utilizare cu orice subiect detaliat în prezentul document.

Monoterapia

În unele exemple de realizare, o metodă de tratament al cancerului, a unei tulburări alergice şi/sau a unei boli inflamatorii şi/sau autoimune, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute include administrarea la un subiect care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în care subiectul nu urmează terapia pentru aceiaşi boală sau stare cu un alt agent sau procedură.

În unele exemple de realizare în care compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este administrat ca o monoterapie la subiectul care a fost diagnosticat cu sau este suspectat de a avea un cancer, subiectul poate fi un om care este (i) refractar la cel puţin o terapie anticanceroasă sau (ii) în recidivă după tratamentul cu cel puţin o terapie anticanceroasă, sau ambele (i) şi (ii). În unele dintre exemplele de realizare, subiectul este refractar la cel puţin două, cel puţin trei sau cel puţin patru terapii anticanceroase (inclusiv, de exemplu, chimioterapii standard sau experimentale). De exemplu, în unele exemple de realizare, subiectul poate fi un om care este (i) refractar la o terapie cu utilizarea unui anticorp anti-CD20, a unui agent de alchilare (de exemplu, bendamustina), a unui analog purinic (de exemplu, fludarabina), a unei antracicline, sau a oricărei combinaţii a acestora; (ii) în recidiva după tratamentul cu un anticorp anti-CD20, un agent de alchilare (de exemplu, bendamustina), un analog purinic (de exemplu, fludarabina), o antraciclină sau orice combinaţie a acestora, sau ambele (i) şi (ii).

Un subiect uman care este refractar la cel puţin o terapie anticanceroasă şi/sau se află în recidivă după tratamentul cu cel puţin o terapie anticanceroasă, astfel cum este descris mai sus, putea fi supus unei sau mai multor terapii anterioare. În unele exemple de realizare, astfel de subiecţi au urmat una, două, trei sau patru, sau cel puţin una, cel puţin două, cel puţin trei, cel puţin patru sau cel puţin cinci, sau între una şi zece, între una şi nouă, între una şi opt, între una şi şapte, între una şi şase, între una şi cinci, sau între una şi patru terapii anticanceroase înainte de tratament cu utilizarea metodelor descrise în prezentul document (de exemplu, înainte de administrarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, ca o monoterapie).

Trebuie să se înţeleagă faptul că atunci când un subiect (de exemplu, un om) este tratat cu compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, ca o monoterapie, subiectul poate urma, de asemenea, una sau mai multe alte terapii care nu sunt terapii anticanceroase.

În unele exemple de realizare, o metodă de tratament al unei comorbidităţi a unui cancer, inclusiv, dar fără a se limita la LLC, într-un subiect (de exemplu, un om) care a fost diagnosticat cu cancer, de exemplu LLC, în care metoda include administrarea unei terapii pentru tratamentul comorbidităţii în combinaţie cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia la subiect. În unele exemple de realizare, comorbiditatea este selectată din grupul constând din unul sau mai multe alte tipuri de cancer (de exemplu, mamar, de cap şi gât, pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin cu celule T, de prostată, de colon, de intestin subţire, ginecologic şi de tract urinar), hipertensiune arterială, hiperlipidemie, boală coronariană, boală vasculară periferică, cardiomiopatie, boală cardiacă vulvulară, fibrilaţie atrială, boală cerebrovasculară (de exemplu, atac ischemic tranzitor, ictus cerebral), boală pulmonară obstructivă cronică, boală articulară, ulcer peptic, boală inflamatorie intestinală, boală psihică, boală tiroidiană, hiperplazie benignă de prostată, diabet zaharat şi osteoartrită.

Terapiile combinate

În unele exemple de realizare, o metodă de tratament al cancerului, a unei tulburări alergice şi/sau a unei boli inflamatorii şi/sau autoimune, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute include administrarea la un subiect (de exemplu, un om) care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, împreună cu un al doilea agent activ, care poate fi util pentru tratarea unui cancer, a unei tulburări alergice şi/sau a unei boli inflamatorii şi/sau autoimune, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute. De exemplu, al doilea agent poate fi un agent anti-inflamator. Tratamentul cu al doilea agent activ poate fi până la, concomitent cu sau după tratamentul cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. În unele exemple de realizare, un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, este combinat cu un alt agent activ într-o singură formă medicamentoasă. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la un produs care conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi un agent terapeutic suplimentar ca un preparat combinat pentru utilizare secvenţială, separată sau simultană în terapie, de exemplu o metodă de tratament al cancerului, a unei tulburări alergice şi/sau a unei boli inflamatorii şi/sau autoimune, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute.

Invenţia prevede, de asemenea, în prezentul document metode de tratament în care compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, administrate la un subiect (de exemplu, un om) care a fost diagnosticat cu sau este suspectat de a avea un cancer este administrat subiectului în combinaţie cu una sau mai multe terapii, inclusiv una sau mai multe dintre terapiile anticanceroase descrise mai sus. Astfel, în unele exemple de realizare, metoda de tratament al cancerului la un subiect (de exemplu, un om) care necesită aceasta, include administrarea la un subiect a unei cantităţi eficiente de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, împreună cu una sau mai multe terapii suplimentare, care pot fi utile pentru tratarea cancerului. Una sau mai multe terapii suplimentare pot implica administrarea unui sau mai multor agenţi terapeutici. Terapeuticele anticanceroase adecvate care pot fi utilizate în combinaţie cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, includ, dar nu sunt limitate la, unul sau mai mulţi agenţi selectaţi din grupul constând din agenţi chimioterapeutici (de exemplu, mitomicină C, carboplatină, taxol, cisplatină, paclitaxel, etopozid, doxorubicină), agenţi antitumorali radioterapeutici, inhibitori ai topoizomerazei I (egcamptotesin sau topotecan), inhibitori ai topoizomerazei II (de exemplu, daunomicină şi etoposid), agenţi de alchilare (de exemplu, ciclofosfamidă, melfalan şi BCNU), agenţi direcţionaţi către tubulină (de exemplu, taxol şi vinblastină), inhibitori ai PI3K (de exemplu, compuşii A, B şi sub C de mai jos), inhibitori ai lizil-oxidazei 2 şi agenţi biologici (de exemplu, anticorpi, cum ar fi anticorp anti-CD20, IDEC 8, imunotoxine şi citochine).

În unele exemple de realizare, metoda de tratament al cancerului la un subiect (de exemplu, un om) care necesită aceasta, cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, cu una sau mai multe terapii suplimentare selectate din grupul constând din fludarabină, rituximab, obinutuzumab, alemtuzumab, ciclofosfamidă, clorambucil, doxorubicină, hidroclorură de doxorubicină, vincristină, sulfat de vincristină, melfalan, busulfan, carmustină, prednison, prednisolon, dexametazon, metotrexat, citarabină, mitoxantrona, hidroclorură de mitoxantronă, bortezomib, temsirolimus, carboplatină, etoposidă, talidomidă, cisplatină, lumiliximab, anti-TRAIL, bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40, anti-CD74, ofatumumab, ha20, PRO131921, CHIR-12.12, apolizumab, milatuzumab, bevacizumab, ibritumomab tiuxetan itriu-90-marcat, tositumomab, iod-131 tositumomab, ifosfamidă, vaccin GTOP-99, oblimersen, flavopiridol, PD0332991, R-roscovitină, stirilsulfone, Obatoclax, TRAIL, anti-TRAIL DR4 şi anticorpi DR5, Everolimus, BMS-345541, Curcumină, Vorinostat, lenalidomidă, geldanamicină, perifosină, citrat de sildenafil, CC-5103, simvastatină, enzastaurină, campat-1H, DT PACE, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, beta aletină, filgrastim, interferon recombinant alfa, dolastatină 10, indiu In 111 anticorp monoclonal MN-14, anti-timocit globulină, ciclosporină, micofenolat mofetil, limfocite alogenice terapeutice, tacrolimus, tiotepa, paclitaxel, aldesleukină, docetaxel, ifosfamidă, mesna, interleuchină-12 recombinantă, interleuchină-11recombinantă, ABT-263, denileuchină diftitox, tanespimicină, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, ligandul recombinant flt3, trombopoietină recombinantă umană, celule ucigaşr limfochin-activate, amifostină trihidrat, aminocamptotecină, hidroclorură de irinotecan, acetat de caspofungină, clofarabină, epoetină alfa, nelarabină, pentostatină, sargramostim, vinorelbin ditartrat, vaccin peptidic analog WT-1, vaccin peptidic WT1 126-134, fenretinid, ixabepilon, oxaliplatină, anticorp monoclonal CD19, anticorp monoclonal CD20, acizi graşi omega-3, acetat de octreotid, gadoliniu motexafin, trioxid de arsen, tipifarnib, complex HSPPC-96 tumoare-derivat autolog uman, veltuzumab, briostatină 1, hidroclorură lipozomală PEGilată, transplant de celule stem din sângele periferic, autotransplant de celule stem hematopoietice, autotransplant de măduvă osoasă, infuzie a celulelor stem, ablaţie a măduvei osoase cu suport de celule stem, transplant de celule stem din sângele periferic tratate in vitro, transplant de sânge din cordonul ombilical, gammaterapie cu izotopi radioactivi de cobalt-60 prin transfer liniar de energie scăzut (low-LET cobalt-60 gamma ray therapy), bleomicină, intervenţii chirurgicale convenţionale, radioterapie şi transplant de celule stem hematopoietice alogene nonmieloablative.

În unele exemple de realizare, una sau mai multe terapii implică utilizarea unui inhibitor al fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K), inclusiv, de exemplu, Compuşii A, B sau C, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestor compuşi. Structurile Compuşilor A, B şi C sunt prezentate mai jos.

Compusul A Compusul B Compusul C

.

In alte exemple de realizare a metodelor descrise mai sus implică utilizarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în combinaţie cu una sau mai multe terapii suplimentare, una sau mai multe terapii suplimentare este alta decât o terapie cu utilizarea Compusului A, Compusului B sau Compusului C, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestor compuşi. Într-un exemplu de realizare a metodelor descrise mai sus care implică utilizarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în combinaţie cu una sau mai multe terapii suplimentare, una sau mai multe terapii suplimentare este alta decât o terapie cu utilizarea Compusului A sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestor compuşi. Într-un alt exemplu de realizare a metodelor descrise mai sus care implică utilizarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în combinaţie cu una sau mai multe terapii suplimentare, una sau mai multe terapii suplimentare este alta decât o terapie cu utilizarea Compusului B sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un alt exemplu de realizare a metodelor descrise mai sus care implică utilizarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în combinaţie cu una sau mai multe terapii suplimentare, una sau mai multe terapii suplimentare este alta decât o terapie cu utilizarea Compusului C sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În alte exemple de realizare, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi un inhibitor al lizil-oxidazei 2 (LOXL2) sau o substanţă care se leagă la LOXL2, inclusiv, de exemplu, un anticorp monoclonal umanizat (mAb) cu un izotip IgG4 de imunoglobulină direcţionat împotriva LOXL2 uman.

Compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate fi utili ca agenţi de chemosensibilizare, şi, prin urmare, poate fi util în combinaţie cu alte medicamente chimioterapice, în special, medicamentele care induc apoptoza.

O metodă de creştere a sensibilităţii celulelor canceroase la chimioterapie, care cuprinde administrarea la un subiect (de exemplu, un om) care urmează chimioterapia a unui agent chimioterapeutic, împreună cu un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, într-o cantitate suficientă pentru a creşte sensibilitatea celulelor canceroase la agentul chimioterapeutic este de asemenea prezentată în prezenta descriere. Exemplele de alte medicamente chimioterapice care pot fi utilizate în combinaţie cu entităţi chimice descrise în prezentul document includ inhibitori ai topoizomerazei I (camptotesină sau topotecan), inhibitori ai topoizomerazei II (de exemplu, daunomicină şi etopozidă), agenţi de alchilare (de exemplu, ciclofosfamidă, melfalan şi BCNU), agenţi direcţionaţi către tubulină (de exemplu, taxol şi vinblastină) şi agenţi biologici (de exemplu, anticorpi, cum ar fi anticorp anti CD20, IDEC 8, imunotoxine şi citochine). Într-un exemplu de realizare a metodei de creştere a sensibilităţii celulelor canceroase la chimioterapie, agentul chimioterapeutic este altul decât Compusul A sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un alt exemplu de realizare a metodei de creştere a sensibilităţii celulelor canceroase la chimioterapie, agentul chimioterapeutic este altul decât Compusul B sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Într-un alt exemplu de realizare a metodei de creştere a sensibilităţii celulelor canceroase la chimioterapie, agentul chimioterapeutic este altul decât Compusul C sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, se utilizează în combinaţie cu Rituxan® (Rituximab) sau alţi agenţi care lucrează prin epuizarea selectivă a CD20+B celulelor.

Incluse în prezenta descriere sunt metode de tratament al cancerului, a unei tulburări alergice şi/sau boli autoimune şi/sau inflamatorii, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute care cuprinde administrarea la un subiect care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, în combinaţie cu un agent anti-inflamator. Agenţii anti-inflamatori includ, dar nu se limitează la AINS, inhibitori specifici şi COX-2 nespecifici ai enzimei ciclooxigenaza, compuşi cu aur, corticosteroizi, metotrexat, antagonişti ai receptorului factorului de necroză tumorală (TNF), imunosupresoare şi metotrexat. Exemplele de AINS includ, dar nu sunt limitate la ibuprofen, flurbiprofen, naproxen şi naproxen sodic, diclofenac, combinaţii de diclofenac sodic şi misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacină, etodolac, fenoprofen calcic, ketoprofen, nabumetonă sodică, sulfasalazină, tolmetină sodică şi hidroxiclorochină. Exemplele de AINS includ, de asemenea, inhibitori specifici COX-2 (de exemplu, un compus care inhibă COX-2 cu o IC50 care este cel puţin de 50 de ori mai mică decât IC50 pentru COX-1), cum ar fi celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib şi/sau rofecoxib.

Într-un alt exemplu de realizare, agentul antiinflamator este un salicilat. Salicilaţii includ dar nu sunt limitaţi la acid acetilsalicilic sau aspirină, salicilat de sodiu, şi salicilaţi de colină şi de magneziu. Agentul antiinflamator poate fi, de asemenea, un corticosteroid. De exemplu, corticosteroizii pot fi aleşi dintre cortizon, dexametazonă, metilprednisolon, prednisolon, prednisolon sodiu fosfat şi prednison. În unele exemple de realizare, agentul terapeutic antiinflamator este un compus de aur, cum ar fi aurotiomalat de sodiu sau auranofin. În unele exemple de realizare, agentul antiinflamator este un inhibitor metabolic, cum ar fi un inhibitor al dihidrofolatreductazei, cum ar fi metotrexat sau un inhibitor al dihidroorotatdehidrogenazei, cum ar fi leflunomidă.

În unele exemple de realizare, sunt utilizate combinaţii în care cel puţin un compus antiinflamator este un anticorp monoclonal anti-C5 (cum ar fi eculizumab sau pexelizumab), un antagonist al TNF, cum ar fi entanercept, sau infliximab, care este un anticorp monoclonal alfa anti-TNF.

În unele exemple de realizare, sunt utilizate combinaţii în care cel puţin un agent terapeutic este un compus imunosupresor, cum ar fi metotrexat, leflunomidă, ciclosporină, tacrolimus, azatioprină sau micofenolat de mofetil.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de tratament în care compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, administrate la un subiect (de exemplu, un om) care a fost diagnosticat cu sau este suspectat de a avea o boală autoimună este administrat subiectului în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi anti-inflamatori sau imunosupresori selectaţi din grupul constând din ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, naproxen sodic, diclofenac, diclofenac sodic, misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacină, etodolac, fenoprofen calcic, ketoprofen, nabumetonă sodică, sulfasalazină, tolmetină sodică, hidroxiclorochină, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxibul, etoricoxib, rofecoxib, acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, salicilat de colină, salicilat de magneziu, cortizon, dexametazona, metilprednisolon, prednisolon, prednisolon sodiu fosfat, prednison, tiomalat de sodiu aur, auranofin, metotrexat, dihidroorotat de leflunomidă, leflunomidă, ciclosporină, tacrolimus, azatioprină, micofenolat de mofetil, eculizumab, pexelizumab, entanercept şi infliximab.

Trebuie să se înţeleagă că orice combinaţii ale agenţilor terapeutici suplimentari descrişi mai sus pot fi utilizate, ca şi cum fiecare şi orice combinaţie a fost enumerată în mod individual. De exemplu, în anumite exemple de realizare, agenţii terapeutici suplimentari includ un inhibitor al PI3K şi un inhibitor al LOXL2.

Compoziţii farmaceutice şi administrarea

Compuşii cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sunt administraţi de obicei sub formă de compoziţii farmaceutice. Prin urmare, prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, unul sau mai mulţi dintre compuşii descrişi sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic sau ester acceptabil farmaceutic ai acestuia, şi unul sau mai mulţi vehiculi acceptabili farmaceutic, cum ar fi excipienţi , purtători, inclusiv diluanţi inerţi solizi şi materialele de umplutură, diluanţi, inclusiv soluţii sterile apoase şi diferiţi solvenţi organici, potenţiatori de penetrare, solubilizatori şi adjuvanţi. Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate singure sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici. Astfel de compoziţii sunt preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17t Ed. (1985); Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)].

Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate în doze unice sau multiple prin oricare dintre modurile acceptate de administrare a agenţilor având utilizări similare, de exemplu, astfel cum este descris în acele brevete şi cereri de brevete încorporate prin referinţă, inclusiv căile rectală, bucală, intranazală şi transdermică, prin injectare intraarterială, intravenos, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutanat, oral, local, ca un inhalant sau printr-un dispozitiv impregnat sau acoperit cum ar fi un stent, de exemplu, sau un polimer cilindric arteră-inserat.

Un mod de administrare este parenteral, în special prin injectare. Formele în care compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi incorporate pentru administrarea prin injectare includ suspensii apoase sau uleioase sau emulsii, cu ulei de susan, ulei de porumb, ulei din seminţe de bumbac sau ulei de arahide, precum şi elixiruri, manitol, dextroză sau o soluţie apoasă sterilă, şi vehicule farmaceutice similare. Soluţiile apoase saline pot fi utilizate în mod convenţional pentru injectare. Etanol, glicerol, propilen glicol, polietilenglicol lichid şi altele asemenea (şi amestecurile adecvate ale acestora), derivaţi de ciclodextrină şi uleiuri vegetale pot fi de asemenea utilizate. Fluiditatea adecvată poate fi menţinută, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri, cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii necesare a particulei în cazul dispersiei şi prin utilizarea surfactanţilor. Prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi realizată cu diverşi agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic, timerosal, şi alţii asemenea.

Soluţiile injectabile sterile sunt preparate prin încorporarea unui compus conform prezentei invenţii în cantitatea cerută în solventul adecvat cu diverse alte ingrediente enumerate mai sus, după cum este necesar, urmată de sterilizarea prin filtrare. În general, dispersiile sunt preparate prin încorporarea diferitelor ingrediente active sterilizate într-un vehicul steril care conţine mediul de dispersie bazic şi alte ingrediente necesare dintre cele enumerate mai sus. În cazul pulberilor sterile pentru Obţinerea soluţiilor injectabile sterile, metodele preferate de preparare sunt tehnici de uscare în vid şi liofilizare care produc o pulbere de ingredient activ plus orice ingredient suplimentar dorit dintr-o soluţie filtrată steril anterior a acestuia. În unele exemple de realizare, pentru administrare parenterală, soluţii injectabile sterile sunt preparate care conţin o cantitate eficientă terapeutic, de exemplu, 0,1 până la 1000 mg de compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrată de obicei va fi determinată de un medic, în lumina circumstanţelor relevante, inclusiv starea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul real administrat şi activitatea relativă a acestuia, vârsta, greutatea şi răspunsul subiectului individual, gravitatea simptomelor subiectului, şi altele asemenea.

Administrarea orală este o altă cale de administrare a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Administrarea poate fi prin capsule sau tablete acoperite enteric, sau altele asemenea. La prepararea compoziţiilor farmaceutice care conţin compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, ingredientul activ este de obicei diluat cu un excipient şi/sau inclus într-un astfel de purtător care poate fi sub forma unei capsule, pacheţel, hârtie sau alt container. Când excipientul serveşte ca diluant, acesta poate fi sub forma unui material solid, semi-solid sau lichid (ca mai sus), care acţionează ca un vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (sub formă solidă sau într-un mediu lichid), unguente conţinând, de exemplu, până la 10% de masă din compusul activ, capsule gelatinoase moi şi tari, soluţii injectabile sterile şi pulberi ambalate sterile.

Câteva exemple de excipienţi adecvaţi într-o formulare orală includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă acacia, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloza microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă sterilă, sirop şi metilceluloză. Formulările pot include în plus: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu şi ulei mineral; agenţi de umectare; emulsifianţi şi agenţi de suspendare; conservanţi, cum ar fi metil şi propilhidroxibenzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare.

Compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta invenţie pot fi formulate astfel încât să asigure o eliberare rapidă, prelungită sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la subiect prin utilizarea procedeelor cunoscute în domeniu. Sistemele de eliberare a medicamentului cu eliberare controlată pentru administrare orală includ sisteme de pompare osmotică şi sisteme dissoluţionale care conţin rezervoare acoperite cu polimer sau formulări matriciale medicament-polimer. Exemple de sisteme cu eliberare controlată sunt date în brevetele [US 3845770 publicat 1974-11-05; US 4326525 publicat 1982-04-27; US 4902514 publicat 1990-02-20; US 5616345 publicat 1997-04-01]. O altă formulare pentru utilizare în metodele din prezenta invenţie utilizează dispozitive de eliberare transdermică (patch-uri). Astfel de plasturi transdermici pot fi utilizaţi pentru a asigura infuzia continuă sau discontinuă a compuşilor prezentei invenţii în cantităţi controlate. Construcţia şi utilizarea plasturilor transdermici pentru eliberarea agenţilor farmaceutici este bine cunoscută în domeniu. A se vedea, de exemplu, brevetele [US 5023252 publicat 1991-06-11; US 4992445 publicat 1991-02-12; US 5001139 publicat 1991-03-19]. Astfel de plasturi pot fi construiţi pentru eliberarea continuă, pulsatilă sau la cerere a agenţilor farmaceutici.

În unele exemple de realizare, compoziţiile descrise în prezenta invenţie sunt formulate într-o formă medicamentoasă unificată. Termenul „forme medicamentoase unificate” se referă la unităţi fizice discrete adecvate ca doze unitare pentru subiecţi (de exemplu, subiecţi umani şi alte mamifere), fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un purtător farmaceutic adecvat (de exemplu, o tabletă, capsulă, fiolă). Compuşii sunt administraţi în general într-o cantitate eficientă farmaceutic. În unele exemple de realizare, pentru administrare orală, fiecare unitate de dozare conţine de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 5000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 4000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 3000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 350 mg la aproximativ 1000 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 500 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 550 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 600 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 650 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 700 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 750 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 800 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 850 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 900 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 950 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 500 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 550 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 600 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 650 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 700 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 75 mg la aproximativ 300 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 250 mg , aproximativ 50 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 150 mg la aproximativ 250 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 25 mg la aproximativ 225 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 175 mg la aproximativ 200 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 50 mg la aproximativ 150 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 25 mg la aproximativ 100 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 100 mg sau aproximativ 75 mg până la aproximativ 100 mg de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

În unele exemple de realizare, pentru administrare orală, fiecare unitate de dozare conţine aproximativ 1 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 5 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 35 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 125 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 175 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 225 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 500 mg, aproximativ 550 mg, aproximativ 600 mg, 650 mg, 700 mg, aproximativ 750 mg, aproximativ 800 mg, aproximativ 850 mg, aproximativ 900 mg, aproximativ 950 mg sau aproximativ 1000 mg de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

Dozele pentru administrare orală descrise mai sus pot fi administrate o dată pe zi (QD) sau de două ori pe zi (BID). În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, se administrează oral într-o doză unitară de aproximativ 1 mg o dată pe zi, aproximativ 2 mg o dată pe zi, aproximativ 5 mg o dată pe zi, aproximativ 10 mg o dată pe zi, aproximativ 15 mg o dată pe zi, aproximativ 20 mg o dată pe zi, aproximativ 25 mg o dată pe zi, aproximativ 30 mg o dată pe zi, aproximativ 35 mg o dată pe zi, aproximativ 40 mg o dată pe zi, aproximativ 45 mg o dată pe zi, aproximativ 50 mg o dată pe zi, aproximativ 75 mg o dată pe zi, aproximativ 100 mg o dată pe zi, aproximativ 125 mg o dată pe zi, aproximativ 150 mg o dată pe zi, aproximativ 175 mg o dată pe zi, aproximativ 200 mg o dată pe zi, aproximativ 225 mg o dată pe zi, aproximativ 250 mg o dată pe zi, aproximativ 300 mg o dată pe zi, aproximativ 350 mg o dată pe zi, aproximativ 400 mg o dată pe zi, aproximativ 450 mg o dată pe zi, aproximativ 500 mg o dată pe zi, aproximativ 550 mg o dată pe zi, aproximativ 600 mg o dată pe zi, aproximativ 650 mg o dată pe zi, aproximativ 700 mg o dată pe zi, aproximativ 750 mg o dată pe zi, aproximativ 800 mg o dată pe zi, aproximativ 850 mg o dată pe zi, aproximativ 900 mg o dată pe zi, aproximativ 950 mg o dată pe zi sau aproximativ 1000 mg o dată pe zi. În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, se administrează oral într-o doză unitară de aproximativ 1 mg de două ori pe zi, aproximativ 2 mg de două ori pe zi, aproximativ 5 mg de două ori pe zi, aproximativ 10 mg de două ori pe zi, aproximativ 15 mg de două ori pe zi, aproximativ 20 mg de două ori pe zi, aproximativ 25 mg de două ori pe zi, aproximativ 30 mg de două ori pe zi, aproximativ 35 mg de două ori pe zi, aproximativ 40 mg de două ori pe zi, aproximativ 45 mg de două ori pe zi, aproximativ 50 mg de două ori pe zi, aproximativ 75 mg de două ori pe zi, aproximativ 100 mg de două ori pe zi, aproximativ 125 mg de două ori pe zi, aproximativ 150 mg de două ori pe zi, aproximativ 175 mg de două ori pe zi, aproximativ 200 mg de două ori pe zi, aproximativ 225 mg de două ori pe zi, aproximativ 250 mg de două ori pe zi, aproximativ 300 mg de două ori pe zi, aproximativ 350 mg de două ori pe zi, aproximativ 400 mg de două ori pe zi, aproximativ 450 mg de două ori pe zi, aproximativ 500 mg de două ori pe zi, aproximativ 550 mg de două ori pe zi, aproximativ 600 mg de două ori pe zi, aproximativ 650 mg de două ori pe zi, aproximativ 700 mg de două ori pe zi, aproximativ 750 mg de două ori pe zi, aproximativ 800 mg de două ori pe zi, aproximativ 850 mg de două ori pe zi, aproximativ 900 mg de două ori pe zi, aproximativ 950 mg de două ori pe zi sau aproximativ 1000 mg de două ori pe zi.

În unele exemple de realizare, pentru administrare parenterală, fiecare unitate de dozare conţine de la 0,1 mg până la 1 g, 0,1 mg până la 700 mg sau 0,1 mg până la 100 mg de un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia.

Pentru oricare dintre unităţile de dozare descrise în prezenta invenţie, se va înţelege, totuşi, că cantitatea de compus administrată de obicei va fi determinată de un medic, în lumina circumstanţelor relevante, inclusiv starea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul real administrat şi activitatea sa relativă, vârsta, greutatea şi răspunsul subiectului individual, gravitatea simptomelor subiectului, precum şi altele asemenea.

Pentru Obţinerea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie de preformulare solidă care conţine un amestec omogen al compusului cu formula I sau al unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia. Când ne referim la aceste compoziţii de preformulare ca omogene, se înţelege că ingredientul activ este dispersat uniform în întreaga compoziţie astfel încât compoziţia să poată fi uşor împărţită în forme medicamentoase la fel de eficiente, cum ar fi tablete, pilule şi capsule.

Tabletele sau pilulele descrise în prezenta invenţie pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a asigura o formă medicamentoasă care să permită avantajul unei acţiuni prelungite sau pentru a proteja faţă de condiţiile acide ale stomacului. De exemplu, tableta sau pilula poate conţine o doză interioară şi un component de dozare exterior, cel din urmă fiind sub forma unui înveliş peste primul. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte pentru a rezista dezintegrării în stomac şi a permite componentului interior să treacă intact în duoden sau să fie eliberat cu întârziere. O varietate de materiale pot fi utilizate pentru astfel de straturi sau învelişuri enterice, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu materiale cum ar fi şelac, alcool cetilic şi acetat de celuloză.

Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare pot include soluţii şi suspensii în solvenţi organici sau apoşi, acceptabili farmaceutic, sau amestecuri ale acestora şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide care conţin compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi descrişi mai sus. De preferinţă, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile în solvenţi de preferinţă acceptabili farmaceutic pot fi nebulizate prin utilizarea de gaze inerte. Soluţiile nebulizate pot fi inhalate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi fixat la o mască de faţă sau maşină de respiraţie cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile de soluţie, suspensie sau pulbere pot fi administrate, de preferinţă oral sau nazal, din dispozitive care eliberează formularea într-un mod adecvat.

Schema de dozare

În metodele prezentate în prezenta descriere, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, se administrează într-o cantitate eficientă terapeutic pentru atingerea scopului propus. Determinarea unei cantităţi eficiente terapeutic este în capacitatea persoanelor de specialitate în domeniu, în special în lumina descrierii detaliate a prezentei invenţii. În unele exemple de realizare (metode de tratament al cancerului), o cantitate eficientă terapeutic de compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate (i) să reducă numărul de celule canceroase; (ii) să reducă dimensiunea tumorii; (iii) să inhibe, retardeze, încetinească într-o anumită măsură, şi de preferinţă să stopeze infiltrarea celulelor canceroase în organele periferice; (iv) să inhibe (de exemplu, lent într-o anumită măsură şi de preferinţă să stopeze) metastaza tumorii; (v) să inhibe creşterea tumorii; (vi) să întârziere apariţia şi/sau reapariţia unei tumori; şi/sau (vii) să amelioreze într-o anumită măsură unul sau mai multe dintre simptomele asociate cu cancerul. În diverse exemple de realizare, cantitatea este suficientă pentru a ameliora, diminua, reduce şi/sau întârzia unul sau mai multe simptome ale cancerului.

Cantitatea eficientă terapeutic poate varia în funcţie de subiect şi boala sau starea care trebuie tratată, greutatea şi vârsta subiectului, severitatea bolii sau stării, precum şi modul de administrare, care pot fi uşor determinate de către un specialist în domeniu.

Schema de dozare a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, în metodele prezentate în prezenta descriere poate varia în funcţie de indicaţie, calea de administrare şi severitatea stării, de exemplu. În funcţie de calea de administrare, o doză adecvată poate fi calculată în funcţie de greutatea corporală, suprafaţa corporală sau mărimea organului. Schema de dozare finală este determinată de medicul curant în vederea bunei practici medicale, luând în considerare diferiţi factori care modifică acţiunea medicamentelor, de exemplu, activitatea specifică a compusului, identitatea şi gravitatea stării de boală, capacitatea de reacţie a subiectului, vârsta, starea, greutatea corporală, sexul şi dieta subiectului, precum şi severitatea oricărei infecţii. Factorii suplimentari care pot fi luaţi în considerare includ timpul şi frecvenţa de administrare, combinaţiile de medicamente, sensibilităţile de reacţie şi toleranţa/răspunsul la terapie. Rafinarea ulterioară a dozelor adecvate pentru tratament care implică oricare dintre formulările menţionate în prezenta descriere se face în mod obişnuit de către medicul specialist fără experimentări inutile, în special în lumina informaţiilor de dozare şi analizelor descrise, precum şi a datelor farmacocinetice observate în studiile clinice umane. Dozele adecvate pot fi stabilite prin utilizarea analizelor stabilite pentru determinarea concentraţiei agentului într-un fluid corporal sau altă probă, împreună cu datele de răspuns la doză.

Formularea şi calea de administrare aleasă pot fi adaptate la subiectul individual, natura stării care trebuie tratată în subiect, şi, în general, indicaţia medicului curant. De exemplu, indicele terapeutic al compusului cu formula I sau al unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate fi îmbunătăţit prin modificarea sau derivatizarea compusului pentru eliberarea ţintită la celulele canceroase care exprimă un marker care identifică celulele ca atare. De exemplu, compuşii pot fi legaţi de un anticorp care recunoaşte un marker care este selectiv sau specific pentru celulele canceroase, astfel încât compuşii sunt aduşi în apropierea celulelor pentru a exercita efectele lor la nivel local, astfel cum a fost descris anterior. A se vedea, de exemplu, [Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)].

Cantitatea eficientă terapeutic de compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi furnizată într-o singură doză sau doze multiple pentru a atinge punctul final de tratament dorit. Astfel cum este utilizat în prezenta descriere, termenul „doză” se referă la cantitatea totală de ingredient activ (de exemplu, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia), care urmează să fie luată de fiecare dată de către un subiect (de exemplu, un om). Doza administrată, de exemplu, pentru administrarea orală descrisă mai sus, poate fi administrată o dată pe zi (QD), de două ori pe zi (BID), de trei ori pe zi, de patru ori pe zi sau mai mult de patru ori pe zi. În unele exemple de realizare, doza unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, se administrează o dată pe zi. În unele exemple de realizare, doza unui compus cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, se administrează de două ori pe zi.

În unele exemple de realizare, dozele exemplare ale compusului cu formula I sau ale unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru un subiect uman poate fi de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 5000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 4000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 3000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 2000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 500 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 550 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 600 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 650 mg la aproximativ 1000 mg, aproximativ 700 mg la aproximativ 1000 mg, aproximativ 750 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 800 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 850 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 900 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 950 mg până la aproximativ 1000 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 500 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 550 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 600 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 650 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 700 mg până la aproximativ 750 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 500 mg , aproximativ 100 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 400 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 450 mg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 300 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 350 mg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 250 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 225 mg până la aproximativ 250 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 200 mg până la aproximativ 225 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 200 mg , aproximativ 150 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 175 mg până la aproximativ 200 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 150 mg până la aproximativ 175 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 125 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 75 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 125 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 2 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 5 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 25 mg până la aproximativ 100 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 100 mg sau aproximativ 75 mg până la aproximativ 100 mg.

În unele exemple de realizare, dozele exemplare ale compusului cu formula I sau ale unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pentru un subiect uman poate fi de aproximativ 1 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 5 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 35 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 45 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 125 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 175 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 225 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 500 mg, aproximativ 550 mg, aproximativ 600 mg, aproximativ 650 mg, aproximativ 700 mg, aproximativ 750 mg, aproximativ 800 mg, aproximativ 850 mg, aproximativ 900 mg, aproximativ 950 mg, aproximativ 1000 mg, aproximativ 1200 mg, aproximativ 1400 mg, aproximativ 1600 mg, aproximativ 1800 mg, aproximativ 2000 mg, aproximativ 2200 mg, aproximativ 2400 mg, aproximativ 2600 mg, aproximativ 2800 mg, aproximativ 3000 mg, aproximativ 3200 mg, aproximativ 3400 mg, aproximativ 3600 mg, aproximativ 3800 mg, aproximativ 4000 mg, aproximativ 4200 mg, aproximativ 4400 mg, aproximativ 4600 mg, aproximativ 4800 mg sau aproximativ 5000 mg.

În alte exemple de realizare, metodele prezentate cuprind continuarea tratamentului subiectului (de exemplu, un om) prin administrarea dozelor compusului cu formula I sau ale unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, la care eficacitatea clinică este atinsă sau reducerea dozelor prin creşteri la un nivel la care eficacitatea poate fi menţinută. În unele exemple de realizare, metodele prezentate cuprind administrarea la subiect (de exemplu, un om) a unei doze zilnice iniţiale de 100 mg până la 1000 mg de compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi administrarea dozelor zilnice ulterioare de compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, timp de cel puţin 6 zile, în care fiecare doză zilnică ulterioară este crescută cu 50 mg până la 400 mg. Astfel, trebuie de asemenea înţeles că doza compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate fi crescută cu incremente până la obţinerea eficacităţii clinice. Incrementele de aproximativ 25 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 100 mg sau aproximativ 125 mg, sau aproximativ 150 mg, sau aproximativ 200 mg, sau aproximativ 250 mg, sau aproximativ 300 mg pot fi utilizate pentru a creşte doza. Doza poate fi crescută zilnic, o dată la două zile, două, trei, patru, cinci sau şase ori pe săptămână sau o dată pe săptămână.

Frecvenţa dozării va depinde de parametrii farmacocinetici ai compusului administrat, calea de administrare şi boala special tratată. Doza şi frecvenţa de administrare poate depinde şi de farmacocinetică şi farmacodinamică, precum şi datele de toxicitate şi eficienţă terapeutică. De exemplu, informaţii farmacocinetice şi farmacodinamice despre compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi colectate prin studii preclinice in vitro şi in vivo, confirmate ulterior la om în timpul studiilor clinice. Astfel, pentru compusul cu Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, utilizate în metodele prezentate în prezenta descriere, o doză eficientă terapeutic poate fi estimată iniţial din analizele biochimice şi/sau pe bază de celule. Apoi, doza poate fi formulată în modele animale pentru a obţine un interval dorit de concentraţie circulantă care modulează expresia sau activitatea Syk. Deoarece sunt realizate studii umane informaţii suplimentare vor apărea în ceea ce priveşte nivelurile de dozare corespunzătoare şi durata de tratament pentru diferite boli şi stări.

Toxicitatea şi eficienţa terapeutică a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi determinate prin proceduri farmaceutice standard în culturi celulare sau animale experimentale, de exemplu, pentru determinarea LD50 (doza letală pentru 50% din populaţie) şi ED50 (doza eficientă terapeutic în 50% din populaţie). Raportul dozei dintre efectele toxice şi terapeutice este „indicele terapeutic”, care de obicei este exprimat ca raportul LD50/ED50. Compuşii care prezintă indici terapeutici mari, adică, doza toxică este substanţial mai mare decât doza eficace, sunt preferaţi. Datele obţinute din aceste analize de culturi celulare şi studii pe animale suplimentare pot fi utilizate în formularea unui interval de dozare pentru uz uman. Dozele a astfel de compuşi se află, de preferinţă, într-un interval de concentraţii circulante care includ ED50 cu toxicitate redusă sau absentă.

Administrarea compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, poate fi realizată în condiţii de hrănire. Termenul condiţii de hrănire sau variaţii ale acestora se referă la consumul sau preluarea hranei, fie în forme solide sau lichide, sau calorii, sub orice formă adecvată, înainte sau în acelaşi timp, atunci când compuşii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora sunt administrate. De exemplu, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi administrate la subiect (de exemplu un om) în câteva minute sau ore de calorii consumatoare (de exemplu, o masă). În unele exemple de realizare, compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi administrate la subiect (de exemplu un om) în termen de 5-10 minute, aproximativ 30 minute sau aproximativ 60 minute de calorii consumatoare.

Articole de fabricaţie şi kituri

Compoziţiile (inclusiv, de exemplu, formulări şi unităţi de dozare) conţinând compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, pot fi preparate şi plasate într-un container adecvat, şi etichetate pentru tratamentul unei stări indicate. Prin urmare, invenţia se referă, de asemenea, la un articol de fabricaţie, cum ar fi un container care cuprinde o formă medicamentoasă unitară a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia şi o etichetă care conţine instrucţiuni de utilizare a compuşilor. În unele exemple de realizare, articolul de fabricaţie este un container care cuprinde formă medicamentoasă unitară a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi cel puţin un vehicul acceptabil farmaceutic. Articolul de fabricaţie poate fi o sticlă, flacon, fiolă, aplicator de unică folosinţă sau altele asemenea, care conţine compoziţia farmaceutică prezentată în prezenta descriere. Containerul poate fi format dintr-o varietate de materiale, cum ar fi sticlă sau plastic şi într-un singur aspect conţine, de asemenea, o etichetă pe sau asociată cu containerul care indică direcţiile pentru utilizare în tratamentul cancerului sau stărilor inflamatorii. Trebuie înţeles faptul că ingredientul activ poate fi ambalat în orice material care poate îmbunătăţi stabilitatea chimică şi fizică, cum ar fi o pungă din folie de aluminiu. În unele exemple de realizare, bolile sau condiţiile indicate pe etichetă pot include, de exemplu, tratamentul cancerului.

Orice compoziţie farmaceutică prezentată în prezenta descriere poate fi utilizată în articolele de fabricaţie, la fel ca şi cum fiecare şi orice compoziţie au fost enumerate în mod specific şi individual pentru a fi utilizate într-un articol de fabricaţie.

Seturi cuprinzând o compoziţie farmaceutică ce conţine un compus cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, sunt de asemenea furnizate. De exemplu, un set poate cuprinde forme medicamentoase unitare ale compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, precum şi un prospect conţinând instrucţiuni de utilizare a compoziţiei în tratamentul unei stări medicale. În unele exemple de realizare, setul cuprinde o formă medicamentoasă unitară a compusului cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristal ale acestuia, şi cel puţin un vehicul acceptabil farmaceutic. Instrucţiunile de utilizare din set pot fi pentru tratarea unui cancer, inclusiv, de exemplu, a unei boli maligne hematologice. În unele exemple de realizare, instrucţiunile sunt îndreptate spre utilizarea compoziţiei farmaceutice pentru tratamentul cancerului, cum ar fi a leucemiei sau limfomului, inclusiv a leucemiei sau limfomului recidivat şi refractar. În unele exemple de realizare, instrucţiunile de utilizare din set pot fi pentru tratarea unui cancer hematologic selectat din grupul constând din limfom cu limfocite mici, limfom non-Hodgkin (LNH), limfom non-Hodgkin indolent, iLNH refractar, limfom cu celule de manta, limfom, limfom limfoplasmocitar, limfom de zonă marginală, limfom imunoblastic cu celule mari, limfom limfoblastic, limfom cu celule B de zonă marginală splenică (+/- limfocite viloase), limfom de zonă marginală nodal (+/- celule B monocitoide), limfom cu celule B de zonă marginală extranodal de tipul ţesutului limfoid asociat mucoaselor, limfom cu celule T cutanat, limfom cu celule T extranodal, limfom cu celule mari anaplazic, limfom cu celule T angioimmunoblastic, micoză fungoidă, limfom cu celule B, limfom difuz cu celule B mari, limfom mediastinal cu celule B mari, limfom intravascular cu celule B mari, limfom efuziune primar, limfom cu celule mici neclivate, limfomul Burkitt, mielom multiplu, plasmocitom, leucemie limfocitară acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, leucemie limfoblastică acută cu celule B, leucemie prolimfocitară cu celule B, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară cronică, leucemie mielomonocitară juvenilă, boală reziduală minimă, leucemie cu celule păroase, mielofibroză primară, mielofibroză secundară, leucemie mieloidă cronică, sindrom mielodisplazic, boală mieloproliferativă şi macroglobulinemia Waldestrom. Într-un exemplu de realizare, instrucţiunile de utilizare din kit pot fi pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice sau al limfomului non-Hodgkin. Într-un exemplu de realizare, NHL este limfom difuz cu celule B mari, limfom cu celule de manta, limfom folicular, limfom cu limfocite mici, limfom limfoplasmocitar şi limfom zona marginală. Într-un exemplu de realizare, malignitatea hematologică este limfom non-Hodgkin. În unele exemple de realizare, bolile sau condiţiile indicate pe etichetă pot include, de exemplu, tratamentul cancerului.

În unele cazuri, instrucţiunile sunt îndreptate la utilizarea compoziţiei farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide, în care tumoarea solidă este de la un cancer selectat din grupul constând din cancer pancreatic, cancer urologic, cancer de vezică urinară, cancer colorectal, cancer de colon, cancer mamar, cancer de prostată, cancer renal, cancer hepatocelular, cancer tiroidian, cancer colecistic, cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nemicrocelular, cancer pulmonar microcelular), cancer ovarian, cancer cervical, cancer gastric, cancer endometrial, cancer esofagian, cancer la cap şi gât, melanom, cancer neuroendocrin, cancer la nivelul SNC, tumori cerebrale (de exemplu, gliomul, oligodendrogliomul anaplazic, glioblastomul multiform la adulţi şi astrocitomul anaplazic la adulţi), cancer osos, sarcom de ţesut moale, retinoblastoame, neuroblastoame, efuziuni peritoneale, efuziuni pleurale maligne, mezotelioame, tumori Wilms, neoplasme trofoblastice, hemangiopericitoame, sarcoame Kaposi, carcinom mixoid, carcinom cu celule rotunde, carcinom pavimentos, carcinoame pavimentoase esofagiene, carcinoame orale, cancere ale cortexului suprarenal, tumori producătoare de ACT.

În unele cazuri, instrucţiunile sunt îndreptate la utilizarea compoziţiei farmaceutice pentru tratamentul unei tulburări alergice şi/sau a unei boli autoimune şi/sau inflamatorii, şi/sau a unei reacţii inflamatorii acute. În unele exemple de realizare, instrucţiunile sunt îndreptate la utilizarea compoziţiei farmaceutice pentru tratamentul unei boli autoimune. În unele exemple de realizare, instrucţiunile sunt îndreptate la utilizarea compoziţiei farmaceutice pentru tratamentul unei boli autoimune selectate din grupul constând din lupus eritematos sistemic, miestenie gravis, artrită reumatoidă, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică, scleroză multiplă, sindromul Sjoegren, psoriazis, anemie hemolitică autoimună, astm, colită ulceroasă, boala Crohn, boală de intestin iritabil şi boală pulmonară obstructivă cronică. În unele exemple de realizare, boala autoimună este selectată din grupul constând din astm, artrită reumatoidă, scleroză multiplă, boală pulmonară obstructivă cronică şi lupus eritematos sistemic.

Orice compoziţie farmaceutică prezentată în prezenta descriere poate fi utilizată în seturi, la fel ca şi cum fiecare şi orice compoziţie au fost enumerate în mod specific şi individual pentru utilizarea unui set.

Sinteza

Compuşii invenţiei pot fi obţinuţi utilizând metodele descrise în prezenta invenţie şi modificările de rutină ale acestora, care vor fi evidente având în vedere descrierea de faţă şi metodele bine cunoscute în domeniu. Metode de sinteză convenţionale şi bine cunoscute pot fi utilizate suplimentar la cele prezentate în prezenta descriere. Sinteza compuşilor tipici cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic, sau co-cristalină ale acestuia, poate fi realizată astfel cum este descris în exemplele care urmează. Dacă este disponibil, reactivii pot fi procuraţi din comerţ, de exemplu, de la Sigma Aldrich sau alţi furnizori chimici.

Sintezele generale

Compuşii conform prezentei descrieri din exemplele de realizare tipice pot fi sintetizaţi folosind schemele de reacţie generale descrise mai jos. Va fi evident, având în vedere descrierea de faţă, că schemele generale pot fi modificate prin substituirea materiilor prime de pornire cu alte materiale cu structuri similare pentru a rezulta în produse care sunt diferite în mod corespunzător. Descrierile de sinteze urmează pentru a oferi numeroase exemple de modul în care materiile prime de pornire pot varia pentru a oferi produse corespunzătoare. Având în vedere un produs dorit, pentru care sunt definite grupele substituente, materiile prime de pornire necesare, în general, pot fi determinate prin inspecţie. Materiile prime de pornire sunt de obicei obţinute din surse comerciale sau sintetizate folosind metode publicate. Pentru sinteza compuşilor care sunt exemple de realizare ale prezentei invenţii, inspectarea structurii compusului care trebuie sintetizat va oferi identitatea fiecărui grup substituent. Identitatea produsului final se va face, în general, aparent identitatea materiilor prime de pornire necesare printr-un simplu proces de inspecţie, având în vedere exemplele din prezenta descriere.

Parametrii reacţiei de sinteză

Compuşii din această descriere pot fi obţinuţi din materii prime de pornire uşor disponibile folosind, de exemplu, următoarele metode şi proceduri generale. Se va aprecia că acolo unde sunt date condiţii de procedeu tipice sau preferate (adică, temperaturi de reacţie, timpi, rapoarte molare ale reactanţilor, solvenţi, presiuni, etc.), pot fi folosite şi condiţii de procedeu dacă nu se specifică altfel. Condiţiile de reacţie optime pot varia în funcţie de reactanţii particulari sau de solventul utilizat, dar astfel de condiţii pot fi determinate de un specialist în domeniu prin proceduri de optimizare de rutină.

În plus, după cum va fi evident pentru specialiştii în domeniu, grupări protectoare convenţionale pot fi necesare pentru a împiedica anumite grupări funcţionale să sufere reacţii nedorite. Grupările protectoare adecvate pentru diferite grupări funcţionale, precum şi condiţiile adecvate pentru protejarea şi deprotejarea anumitor grupări funcţionale sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, numeroase grupări protectoare sunt descrise în [T. W. Greene şi G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] şi referinţele citate în prezenta descriere.

În plus, compuşii acestei descrieri pot conţine un centru chiral. Prin urmare, dacă se doreşte, astfel de compuşi pot fi obţinuţi sau izolaţi ca stereoizomeri puri, adică ca enantiomeri individuali sau ca amestecuri îmbogăţite cu stereoizomeri. Toţi aceşti stereoizomeri (şi amestecuri îmbogăţite) sunt incluşi în scopul acestei descrieri, cu excepţia cazului în care se indică altfel. Stereoizomerii puri (sau amestecurile îmbogăţite) pot fi obţinuţi folosind, de exemplu, materii prime de pornire optic active sau reactivi stereoselectivi bine cunoscuţi în domeniu. Alternativ, amestecurile racemice ale acestor compuşi pot fi separate utilizând, de exemplu, cromatografia pe coloană chirală, agenţi de descompunere chirali, şi altele asemenea.

Materiile prime de pornire pentru următoarele reacţii sunt compuşi cunoscuţi în general sau pot fi preparate prin procedee cunoscute sau modificări evidente ale acestora. De exemplu, multe dintre materiile prime de pornire sunt disponibile de la furnizori comerciali cum ar fi Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, SUA). Altele pot fi preparate prin procedee sau modificări evidente ale acestora, descrise în texte de referinţă standard [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5; Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001); Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)].

Termenii „solvent”, „solvent organic inert” sau „solvent inert” se referă la un solvent inert în condiţiile reacţiei fiind descris împreună cu acestea (inclusiv, de exemplu, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran („TF”) , dimetilformamidă („DMF”), cloroform, clorură de metilen (sau diclormetan), eter dietilic, metanol, piridină şi altele asemenea). Dacă nu se specifică contrariul, solvenţii utilizaţi în reacţiile prezentei dezvăluiri sunt solvenţii organici inerţi, iar reacţiile sunt efectuate într-o atmosferă de gaz inert, de preferinţă azot.

Termenul „c.s.” înseamnă adăugarea unei cantităţi suficiente pentru a obţine o funcţie declarată, de exemplu, pentru a aduce soluţia la volumul dorit (adică 100%).

Următoarele exemple sunt incluse pentru a demonstra exemplele de realizare preferate ale invenţiei. Specialiştii în domeniu vor aprecia că tehnicile descrise în exemplele care urmează reprezintă tehnici descoperite de către inventator pentru a funcţiona bine în practica dezvăluirii şi astfel pot fi considerate moduri preferate pentru practicarea ei. Cu toate acestea, specialiştii în domeniu ar trebui, în lumina prezentei dezvăluiri, să aprecieze că multe modificări pot fi făcute în exemplele de realizare specifice care sunt dezvăluite şi totuşi să obţină un rezultat asemănător sau similar, fără a se îndepărta de spiritul şi scopul dezvăluirii.

Lista de abrevieri şi acronime

Abreviere Semnificaţie °C Grade Celsius anal Analitic ATP Adenozin-5'-trifosfat ATX II Toxina din Anemonia sulcata AcOH Acid acetic ACN Acetonitril CAN Nitrat de amoniu ceric CDI 1,1'-carbonildiimidazol CHO ovar de hârciog chinezesc conc. Concentrat d Dublet DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octan DAST Trifluorură de (dietilamino)sulf dd Dublet de dublete DCE 1,2-dicloretan DCM Diclormetan DEAD Azodicarboxilat dietilic DIPEA N,N-diizopropiletilamină DMAP 4-dimetilaminopiridină DME 1,2-dimetoxietan DMF Dimetilformamidă DMSO Dimetilsulfoxid dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen AE Alcool etilic FEC Fluid extracelular EDTA Acid etilendiaminotetraacetic EGTA Acid etilenglicoltetraacetic echiv/ec Echivalenţi IEP Ionizare prin electropulverizare Ac Acetat Et Etil EtOAc Acetat de etil g Grame HEPES (Acid 4-(2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfonic) HATU 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu Hexafluorofosfat hERG Genă înrudită umană eter-à-go-go HMDS hexametildisilazan(azidă) CLPÎ Cromatografia lichidă cu performanţă înaltă h Ore Hz Hertz AIP Alcool izopropilic IC50 Jumătate din concentraţia inhibitorie maximală IMR-32 Linie celulară de neuroblastom uman J Constantă de cuplare Kg Kilogram kHz Kilohertz HLA Hidrură de amoniu de litiu CLSM/CL-SM Cromatografie lichidă-spectrometrie de masă M Molar m multiplet m/z raport sarcină-masă M+ Picul masic M+H Picul masic plus hidrogen mCPBA acid 3-cloroperoxibenzoic Me Metil MeOH Metanol mg Miligram MHz Megahertz min/m Minut ml/mL Mmililitru mM Milimolar mmol Milimol nmol Nanomol mOsmol Miliosmol MRM Microscopie de rezonantă magnetică SM Spectroscopie de masă ms Milisecundă mV Milivolt mw Microunde N Normal mole Mol NMP N-metilpirolidinonă RMN Rezonanţă magnetică nucleară pA Picoamperi Ph Fenil ppm Părţi per milion prep Preparativă c.s. Cantitate suficientă pentru a atinge o funcţie stabilită Rf Factor de retenţie FI Fază inversă TC/tc Temperatura camerei s Secundă s Singlet SEM 2-(Trimetilsilil)etoximetil t Triplet TB Tonic Block TEA Trietilamină TFA Acid trifluoracetic TF Tetrahidrofuran CSS Cromatografie în strat subţire TMS trimetilsilil TTX Tetrodotoxină BDU Bloc dependent de utilizare TS Tip sălbatic δ Deplasare chimică µg Microgram µL/µl Microlitru µM Micromolar µm Micrometru µmol Micromol

EXEMPLE

Obţinerea intermediarilor comuni

Intermediarul 1.01. Obţinerea terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatului IV şi terţ-butil 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil (6- (tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamatului V

1-(4-Nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazină I: Într-un balon cu fund rotund de 500 mL, 1-(oxetan-3-il)piperazină (3,02 g, 21,26 mmol), carbonat de potasiu (5,87 g, 42,52 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzen (3,00 g, 21,26 mmol) s-au combinat în acetonitril (33 ml) şi s-au agitat în atmosferă de azot peste noapte la 100°C. Amestecul s-a diluat cu apă (100 mL) şi s-a extras cu DCM (100 mL x 3), s-a uscat pe carbonat de sodiu anhidru, s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în DCM minim folosind un aparat cu ultrasunete şi s-a dezintegrat cu hexan. Precipitatul s-a filtrat, s-a spălat cu hexan şi s-a uscat pentru a obţine compusul cu titlul I.

4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilină II: Într-un vas de hidrogenare, 1-(4-nitrofenil)-4- (oxetan-3-il)piperazină I (4,70 g, 17,85 mmol) s-a dizolvat cât mai mult posibil în MeOH (26 mL) şi DCM (5 mL). S-a adăugat Pd/C (10%) (2,85 g, 2,68 mmol) şi amestecul de reacţie s-a depozitat în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a agitat pe hidrogenator Parr la 45 psi. După 15 minute, amestecul de reacţie s-a reîncărcat complet la 45 psi şi s-a agitat timp de încă o oră. Materialul s-a filtrat pe celită, s-a spălat cu 25% MeOH/DCM şi s-a concentrat pentru a obţine compusul cu titlul II.

6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină III: La 4-(4-(oxetan 3-il)piperazin-1-il)anilină II (2,00 g, 8,57 mmol) s-a adăugat bază Hunig (3,29 mL) şi 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazină (2,37 g, 8,57 mmol) în DMF (43 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la 85°C într-un tub de presiune peste noapte. Materialul s-a stins cu bicarbonat de sodiu saturat, s-a extras cu DCM (120 mL x 3) şi straturile organice s-au combinat şi s-au spălat cu apă (120 mL x 3), s-au uscat pe carbonat de sodiu anhidru şi s-au concentrat. Materialul brut s-a purificat folosind o coloană Isco de 120 g şi s-a eluat utilizând un gradient în trepte de 0-60% (10% MeOH/DCM). Fracţiunile dorite s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine compusul cu titlul III.

terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat IV: 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină III (1000 mg, 2,33 mmol), di-terţ-butil (1016,72 mg, 4,66 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (21,34 mg, 0,17 mmol) s-au agitat în DCM (1,01 mL) şi s-au refluxat la 65°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie s-a diluat cu 100 mL de DCM, s-a spălat cu H2O (x3), s-a uscat, s-a filtrat şi s-a concentrat. Materialul brut s-a dizolvat în DCM minim, s-a încărcat pe un încărcător de silice preîncărcat şi s-a eluat pe o coloană de 40 g, folosind 0-30% MeOH/DCM peste 20 de volume de coloană. Fracţiunile dorite s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine compusul din titlu. Acest compus este utilizat în Exemplul 2.

terţ-Butil 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamat V: Într-un p-tub de 350 mL, terţ-butil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat IV (8150 mg, 15,39 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildistanan (11,67 mL, 23,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (889,43 mg, 0,77 mmol) şi iodură de tetrabutilamoniu (5686,03 mg, 15,39 mmol) s-au combinat în dioxan (62 mL) şi s-au încălzit la 110°C peste noapte. Conform CLSM, nici o materie primă de pornire nu a rămas. Amestecul de reacţie s-a absorbit pe celită şi s-a eluat pe o coloană de alumină de 160 g, folosind un gradient de 0-10-20-30-100% (50% EtOAc/Hex-Hex) menţinut la 50% pentru 10-15 volume de coloană peste 50-60 volume de coloană pentru a obţine compusul cu titlul V. Acest compus este utilizat în Exemplele 1 şi 2.

Intermediarul 1.02. Obţinerea terţ-butil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatului X

6-Metilpirazin-2-amină VI: La o soluţie de clorură de zinc anhidră (II) (26,3 g, 193 mmol) în TF (150 mL) la 0°C s-a adăugat prin picurare bromură de metil magneziu 3M în eter dietilic (129 mL) timp de 1 oră. Apoi s-a adăugat [1,3-bis(difenilfosfino)propan]nichel (ll) (2,08 g, 3,85 mmol) şi amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. La amestecul de mai sus s-a adăugat o soluţie de 6-cloro-2-aminopirazină (5,00 g, 38,6 mmol) în TF anhidru (25 mL) şi amestecul de reacţie s-a agitat, într-o atmosferă de azot, la reflux timp de 6 ore. După acest timp, amestecul s-a răcit la temperatura camerei, apoi la 0°C şi s-a stins cu grijă cu clorură de amoniu apoasă saturată (50 mL). Stratul organic s-a separat şi s-a uscat pe sulfat de sodiu. Agentul de uscare s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a obţine 6-metilpirazin-2-amina brută VI, care a fost utilizată în etapa următoare fără purificare: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,96 (bs, 2H), 2,16 (s, 3H).

3,5-Dibromo-6-metilpirazin-2-amină VII: La o soluţie de 6-metilpirazin-2-amină VI (2,00 g, 18,3 mmol) în TF (40 mL) la 10°C s-a adăugat N-bromosuccinimidă (6,70 g, 37,6 mmol) în porţiuni timp de 15 min şi amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei cu agitare. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă şi reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silice, gradient, hexan la EtOAc) pentru a obţine 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amină VII: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,93 (bs, 2H), 2,38 (s, 3H).

6,8-Dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazină VIII: Un amestec de 2-bromo-1,1-dietoxietan (3,21 mL, 20,7 mmol) şi acid bromhidric apos 48% (1,0 mL) s-a agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit apoi la temperatura camerei şi s-a tratat cu bicarbonat de sodiu până când degajarea gazului a încetat. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a diluat cu etanol (15 mL). La acest amestec s-a adăugat 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amină VII (3,00 g, 11,2 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat la reflux timp de 16 ore. După acest timp, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat sub presiune redusă până la un volum de aproximativ 10 mL. Suspensia s-a filtrat şi turta de filtrare s-a spălat cu etanol rece (5 mL). Turta de filtrare s-a preluat apoi în apă (50 mL) şi pH-ul s-a ajustat la ~8 cu carbonat de potasiu. Suspensia rezultată s-a filtrat şi turta de filtrare s-a uscat la o greutate constantă în vid pentru a obţine 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazina VIII: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).

6-Bromo-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină IX: Compusul IX a fost obţinut din 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazină VIII folosind metoda descrisă pentru obţinerea 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei III din Exemplul intermediarului 1.01.

terţ-bBtil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat X: Compusul X a fost obţinut din 6-bromo-5-metil-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină IX folosind metoda descrisă pentru obţinerea terţ-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatului IV din Exemplul intermediarului 1.01. Acest compus este utilizat în Exemplul 4.

Sinteza exemplelor 1-7

Exemplul 1 Obţinerea 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazn-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei (1)

2-Bis (terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromo-3-cloropirazină XI: 6-Bromo-3-cloropirazin-2-amină (2000 mg, 9,59 mmol) s-a dizolvat în DCM (48 mL) urmată de trietilamină (3,99 mL, 28.78 mmol), dicarbonat de di-terţ-butil (4188,12 mg, 19,19 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (87,91 mg, 0,72 mmol). Amestecul de reacţie s-a lăsat să se agite la temperatura camerei peste noapte. Materialul brut s-a spălat cu apă, s-a uscat, s-a filtrat şi s-a concentrat. Materialul brut s-a dizolvat în DCM minim şi s-a încărcat într-un încărcător pe silice preambalat de 25 g şi s-a eluat pe o coloană de 40 g, folosind 0-30% MeOH/DCM. Compusul XI din titlu a fost izolat şi identificat prin CLSM şi RMN. Produsul a fost un amestec de material mono şi bis boc-protejat, în principal, bis boc-protejat astfel cum s-a observat prin RMN.

terţ-Butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2-il)carbamat XII: tert-Butil 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamat V (1000 mg, 1,4 mmol), 2-Bis(terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromo-3-cloropirazină XI (552 mg, 1,35 mmol) şi PdCl2(PPh3)2 (142,77 mg, 0,20 mmol) în 1,4-Dioxan (11,27 mL) s-au iradiat în cuptorul cu microunde timp de 20 minute la 140°C. Amestecul de reacţie s-a absorbit pe celită şi s-a eluat pe o coloană Gold Isco de 40 g folosind 0-10-100% (30% MeOH/DCM) peste 20 de volume de coloană. Fracţiunile 34-39 au fost colectate şi concentrate. Conform RMN, compusul din titlu XII a fost identificat şi izolat.

terţ-Butil (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XIII: Într-un flacon cu microunde, terţ-butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2-il)carbamat XII (300 mg, 0,44 mmol), acid metilboric (794,39 mg, 13,27 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (51,12 mg, 0,04 mmol) şi Na2CO3 2M (0,44 mL) s-au combinat în DME (1,77 mL) şi s-au iradiat în cuptorul cu microunde timp de 20 minute la 150°C. Amestecul de reacţie s-a prelucrat utilizând 25% MeOH/DCM şi apă. Straturile organice s-au combinat, s-au uscat, s-au filtrat şi s-au concentrat. Materialul brut a fost încărcat pe silice şi eluat pe o coloană Gold de 40 g folosind 0-5-15-25-50% (30% MeOH/DCM) peste 45 de volume de coloană. Fracţiunile dorite s-au concentrat şi s-a obţinut terţ-butil (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatul XIII ca produs minor şi compusul final dorit 1 ca un amestec inseparabil (total 208 mg) şi s-au utilizat în reacţia TFA.

6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (1): La o soluţie de terţ-butil 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XIII (48 mg, 0,09 mmol) şi 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (1, 160 mg, 0,35 mmol) în DCM (2,5 mL) s-a adăugat TFA (0,16 mL, 2,15 mmol). S-a adăugat TFA suplimentar (0,48 mL, 6,5 mmol) la amestecul de reacţie pentru a asigura terminarea reacţiei. Amestecul de reacţie s-a răcit apoi la 0°C şi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, apoi s-a extras cu DCM (5 mL x 3), iar straturile organice combinate s-au spălat cu apă (5 mL x 2), soluţie de sare (5 mŢ x 1), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine produsul brut. Materialul brut a fost absorbit pe silice şi eluat pe o coloană Gold Isco de 24 g folosind 0-15-25-40-100% (30% MeOH/DCM). Fracţiunile dorite s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine compusul dorit. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 458,22. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,2 (s, 2H), 4,58-4,45 (dt, 4H), 3,3 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 2,50-2,4 (dt, 4H), 2,33 (s, 1H). Alternativ, compusul XII a putut fi luat direct la această etapă şi de-protejat în mod similar pentru a obţine analogul substituit cu 5-cloropirazină.

Exemplul 2. Obţinerea 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei (2)

2-Bis(terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazină XIV: La un amestec de 6-bromopirazin-2-amină (5 g, 28,7 mmol) şi bicarbonat de di-terţ-butil (25,09 g, 114,94 mmol) s-a adăugat DCM (10 mL) urmat de DMAP (0,351 g, 29 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 55°C timp de 1 oră, s-a răcit la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a împărţit între apă şi DCM, s-a purificat pe silicagel şi s-a concentrat pentru a obţine 2-bis(terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazina XIV. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 374,14. 1H RMN (DMSO) δ: 8,84 (d, 2H), 1,39 (s, 18H).

terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatţe XVI - calea CHIMIEI A: terţ-Butil 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamat V (215 mg, 0,291 mmol) a fost combinat cu 2-bis(terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazină XIV (217,58 mg, 0,581 mmol), bis(trifenilfosfin)paladiu (II) (30,61 mg, 0,044 mmol) şi 1,4-dioxan (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat într-un reactor cu microunde la 120°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie s-a stins cu soluţie saturată de KF, s-a extras cu EtOAc, s-a purificat pe silicagel, s-a eluat cu EtOAc. Fracţiunile dorite s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine 100 mg (randament 46%) de terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XVI. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 744,4. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,37 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,28-7,25 ( d, 2H), 6,92-6,89 (d, 2H), 4,55-4,41 (m, 4H), 3,4 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 4H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,37 (s, 18H), 1,3 (s, 9H).

terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XVI - calea CHIMIEI B:

Etapa 1: Într-un balon cu fund rotund uscat de 250 mL s-a adăugat 2-bis(terţ-butoxicarbonil)amino-6-bromopirazină XIV (1,0g, 1,0 echiv, 2,67 mmol), KOAc (790 mg, 8,02 mmol, 3.0 echiv.), 4,4,4',4',5,5,5 ',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (750 mg, 2,94 mmol, 1,1 echiv.), Pd(dba) (171 mg, 0,187mmol, 0,07echiv.) şi X-phos (128 mg, 0,267 mmol, 0,1 echiv.) urmat de 1,4-dioxan (25 mL) şi soluţia s-a tratat cu ultrasunet timp de 5 minute şi apoi s-a purjat cu N2 gazos timp de 5 minute. Balonul cu conţinutul s-a plasat apoi în atmosferă de N2 şi s-a încălzit la 110°C timp de 90 min. După atingerea conversiei complete în pinacolboronat prin CLSM, amestecul de reacţie a fost îndepărtat de căldură şi s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei. După ce s-a răcit, conţinutul de reacţie s-a filtrat prin celită şi turta de filtrare s-a spălat 3 x cu 20 mL de EtOAc. Soluţia rezultată a fost apoi concentrată până la un sirop roşu-portocaliu profund oferind N, N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirazin-2-amina XV, care a fost utilizată direct în etapa următoare.

Etapa 2: N,N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amină XV proaspăt formată (2,67 mmol pe bază de 100% conversie, 2,0 echiv. pe bază de bromură) s-a dizolvat în 20 mL de 1,2-dimetoxietan şi la această soluţie s-a adăugat terţ-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat IV (707 mg, 1,34 mmol, 1,0 echiv.), Na2CO3 (283 mg, 2,67 mmol, 2,0 echiv.), Pd(PPh3)4 (155mg, 0,134 mmol, 0,1 echiv.) şi apă (10mL) şi soluţia s-a degazat timp de 5 minute folosind N2 gazos. Amestecul de reacţie s-a plasat apoi în atmosferă de N2 şi s-a încălzit la 110°C timp de 90 min. CLSM a indicat consumarea completă a materiei prime de pornire de bromură şi amestecul de reacţie a fost îndepărtat de căldură şi s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a diluat cu 100 mL de apă şi 100 mL de 20% MeOH/DCM şi stratul organic s-a recuperat, extras 1 x cu NaHCO3 sat., 1 x cu soluţie de sare sat. şi apoi s-a uscat pe Na2SO4. Soluţia s-a filtrat apoi şi s-a concentrată până la un solid portocaliu-roşu. Mostra a fost apoi suspendată în MeOH cald, s-a tratat cu ultrasunet, apoi s-a filtrat, s-a spălat 2 x cu 20 mL de MeOH rece şi apoi substanţa solidă de culoare crem s-a uscat în vid înalt peste noapte pentru a se obţine 905 mg de terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamatul XVI.

6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (2): La o soluţie de terţ-butil (6-(6-(bis(terş-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XVI (200 mg, 0,269 mmol) în DCM (2 mL) s-a adăugat TFA (0,5 mL, 6,578 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore, s-a adăugat bicarbonat de sodiu saturat, s-a extras cu EtOAC şi s-a purificat pe silicagel, s-a eluat cu 5% MeOH/EtOAc, 20% MeOH/EtOAc. Fracţiunile dorite s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine compusul din titlu 2. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 444,2. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,5 (s, 1H), 8,588 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,95-7,92 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,99-6,96 (d, 2H), 6,46 (s, 2H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 4H), 2,41-2,38 (m, 4H).

Exemplul 2 - Sinteza alternativă

Di-terţ-butil {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonat:

Într-un reactor de 720 L s-a adăugat di-terţ-butil (6-bromopirazin-2-il)imidodicarbonat (18,5 kg, 1,41 echiv., 49 mol), bis(pinacolato)dibor (13,8 kg, 1,56 echiv., 54 mol), propionat de potasiu (11,9 kg, 3,02 echiv., 106 mol) şi bis(di-terţ-butil (4-dimetilaminofenil)fosfin)diclorpaladiu (1,07 kg, 0,0043 echiv., 1,5 mol), urmat de toluen degazat (173 L). Amestecul a fost degazat, apoi încălzit la 65°C până când reacţia a fost considerată completă (0% terţ-butil 2-((6-bromopirazin-2-il)(terţ-butoxicarbonil)amino)-2-oxoacetat) prin CLUP. După completare, masa de reacţie s-a răcit la 23°C. Odată răcită, 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (15,0 kg, 1,00 echiv., 35 mol) s-a adăugat şi amestecul a fost degazat. O soluţie apoasă degazată de carbonat de potasiu preparată folosind apă (54 L) şi carbonat de potasiu (20,6 g, 4,26 echiv., 149 mol) s-a adăugat apoi la amestecul de reacţie şi conţinutul reactorului s-a degazat. Conţinutul reactorului s-a încălzit la 65°C până când reacţia a fost considerată completă (1% 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-8-amină) prin CLUP. După completare, masa de reacţie s-a răcit la 24°C.

Amestecul răcit s-a concentrat şi apoi s-a diluat cu diclormetan (300 L), s-a transferat într-un reactor de 1900 L şi s-a clătit cu diclormetan (57 L). N-acetil-L-cisteină (3,8 kg) s-a încărcat şi amestecul s-a agitat timp de 15 ore. S-a adăugat apoi apă (135 L) şi amestecul s-a filtrat şi s-a clătit cu diclormetan (68 L). Stratul organic s-a recuperat şi s-a spălat cu o soluţie de sare preparată utilizând apă (68 L) şi clorură de sodiu (7,5 kg).

Stratul organic rezultat s-a filtrat, apoi s-a concentrat şi metil terţ-butil eter (89,9 kg) s-a încărcat încet, menţinând temperatura la 31°C. Conţinutul s-a răcit la 0°C şi s-a maturat, apoi s-a filtrat şi s-a clătit cu metil terţ-butil eter (32,7 kg) şi s-a uscat la 40°C pentru a se obţine 17,2 kg de di-terţ-butil {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonat.

CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 644,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,63 (d, 1H ), 7,61 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,71 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,46 (s, 18H).

Succinat de (6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (Exemplul 2):

Într-o suspensie de di-terţ-butil {6-[8-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodicarbonat (225 g, 0,35 mol, 1 mol echiv.) în apă (12 părţi) s-a adăugat o soluţie de acid sulfuric (3,1 părţi, 6,99 mol, 20 echiv. mol.) în apă (5 părţi). Amestecul de reacţie s-a încălzit la cca 40°C şi s-a agitat la această temperatură timp de aproximativ 4 ore, moment în care reacţia este considerată completă. Amestecul de reacţie s-a răcit la cca 22°C, acetonă (3 părţi) s-a încărcat şi s-a adăugat o soluţie de carbonat de sodiu (4,1 părţi, 8,75 mol, 25,0 echiv. mol.) în apă (15 părţi). Suspensia rezultată s-a filtrat şi turta umedă s-a spălat cu apă în porţii (4 x 1 părţi), apoi cu metil terţ-butil eter (4 părţi). Turta umedă (baza liberă din Exemplul 2) s-a uscat la cca 60°C. La suspensia de bază liberă uscată din Exemplul 2 în 2-propanol (2,3 părţi) s-a adăugat o soluţie de acid succinic (Bazată pe baza liberă izolată din Exemplul 2: 0,43 g, 1,6 echiv. mol.) în 2-propanol (15 părţi). Suspensia rezultată s-a încălzit la cca 40°C şi s-a agitat la această temperatură timp de aproximativ 2 ore şi apoi s-a răcit la cca 22°C, urmată de o perioadă de agitare de cca. 16 ore. Suspensia s-a filtrat la cca 22°C şi turta umedă s-a spălat cu 2-propanol (5 părţi) şi s-a uscat la cca 60°C pentru a se obţine produsul.

CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 620,65. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 12,2 (broad s, 1,5H), 9,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,50 (s, 2H), 4,52 (dd, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 10H).

Exemplul 3. Obţinerea (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanolului (3)

(R)-(4-(4-((6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII: Într-un balon cu fund rotund de 250 ml, echipat cu un condensator s-a plasat 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazină (2000 mg, 7,22 mmol) şi s-a adăugat 30 mL de izopropanol, urmat de N,N-diizopropiletilamină (2,52 mL, 14,44 mmol) şi (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol (1504,12 mg, 7,22 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la reflux (baie de ulei 95°C) peste noapte. Amestecul de reacţie s-a răcit şi precipitatele s-au colectat prin filtrare şi s-au spălat cu izopropanol, urmat de hexan pentru a se obţine compusul XVII dorit.

(R)-terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)carbamat XVIII: Într-un balon cu fund rotund de 250 mL s-a plasat (R)-(4-(4-((6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII (2,80 g, 6,9 mmol) şi s-a adăugat DCM urmat de trietilamină (2,9 mL, 2,1 g, 20,8 mmol), DMAP (63g, 0,52 mmol) şi bicarbonat de di-terţ-butil (3,8g, 17,3mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte, apoi s-a diluat cu DCM şi apă, s-a separat, s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat sub presiune redusă. Materialul brut s-a purificat prin chromatografie: ISCO 40 g silice cu 25 g încărcător de silice, eluând cu 0-100% EtOAc/hexan pentru a se obţine compusul XVIII.

(R)-terţ-Butil (4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstannil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamat XIX: (R)-terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)carbamatul XVIII a intrat în reacţie conform metodei analoagă din Exemplul intermediarului 1.01 pentru a obţine (R)-terţ-butil (4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstannil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamatul XIX.

(R)-terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)carbamat XX: (R)-terţ-Butil (4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstannil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamatul XIX a intrat în reacţie cu 2-Bis(terţ-butoxicarbonil) amino-6-bromopirazina XIV în conformitate cu metoda analoaga de CHIMIE A, astfel cum este descris în Exemplul 2 pentru a obţine compusul dorit (R)-terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)carbamat XX.

(R)-(4-(4-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fhenil)morfolin-2-il)metanol (3): (R)-terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terţ-butoxicarbonil)oxi)metil)morfolino)fenil)carbamat XX (460 mg, 0,56 mmol) în DCM s-a adăugat într-un balon cu fund rotund, apoi s-a adăugat TFA (16,85 mmol 1,29 mL). Reacţia a fost parţial completă după agitare ~5 ore. S-a adăugat încă 10 echivalenţi TFA şi s-a agitat peste noapte, apoi s-a concentrat sub presiune redusă. 10% MeOH/DCM (~100 mL) şi bicarbonat de sodiu ap. sat. s-au adăugat şi s-a agitat timp de 15 min, s-a separat, s-a extras cu ~100 mL de 10% MeOH/DCM. Straturile organice s-au combinat, s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă şi s-au uscat în vid. Solidul rezultat a fost triturat cu DCM, solidele s-au colectat prin filtrare şi s-au uscat în vid pentru a se obţine compusul 3. CLSM IEP+ (m/z): [M+H]+: 419,2. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,57 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06-7,90 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05- 6,93 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,71- 3,36 (m, 7H), 2,63 (td, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 12,1, 10,5 Hz, 1H). Izomerul (S) corespunzător sau amestecul racemic de compuşi se obţine în mod similar, folosind (S)-(4-(4-minofenil)morfolin-2-il)metanol sau un amestec racemic de (4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, respectiv, în prima etapă.

Exemplul 4. Obţinerea 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei (4)

terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XXI: terţ-Butil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat X a intrat în reacţie cu XV în conformitate cu metodele de CHIMIE B astfel cum este descris în Exemplul 2 pentru a obţine compusul XXI dorit.

6-(6-Aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)phenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină (4): Compusul terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)carbamat XXI a fost deprotejat prin metoda analoaga descrisă în Exemplul 2 pentru a obţine compusul 4 dorit. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 458,32. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,28 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,46 (s, 2H), 4,6-4,4 (dt, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,4 (t, 4H).

Exemplul 5. Obţinerea 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanolului (5)

2- (2- (2-Fluoro-5-nitrofenoxi)etoxi)tetrahidro-2H-piran XXII: Un amestec de 2-fluoro-5-nitrofenol (4 g, 25 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (4,4 mL, 28 mmol) şi carbonat de potasiu (4,2 g 30 mmol) în DMF (50 mL) s-a agitat la 50°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu EtOAc şi H2O. Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu H2O (de 5x pentru a îndepărta DMF) şi soluţie de sare şi s-au uscat pe sulfat de sodiu. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană ISCO Rf (40 g coloană) eluând cu un gradient de 100% hexani - 1:1 hexani: EtOAc pentru a obţine 2-(2-(2-fluoro-5-nitrofenoxi)etoxi)tetrahidro-2H-piranul XXII.

1-(4-Nitro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)-4-(oxetan-3-il)piperazină XXIII: Un amestec de 2-(2-(2-fluoro-5-nitrofenoxi)etoxi)tetrahidro-2H-piran XXII (1550 mg, 5,43 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazină (772 mg, 5,43 mmol) şi carbonat de potasiu (1126,41 mg, 8,15 mmol) în NMP (6 mL) s-a agitat la 100°C timp de 8 ore. Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălate cu H2O (5 x pentru a îndepărta NMP) şi soluţie de sare şi s-au uscat pe sulfat de sodiu. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană ISCO Rf (24 g coloană) eluând cu un gradient de 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH pentru a obţine 1-(4-nitro-2-(2-(( tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina XXIII.

4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)anilină XXIV: La o suspensie de 1-(4-nitro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)-4-(oxetan-3-il)piperazină XXIII (2100 mg, 5,1 mmol) în etanol (50 mL) s-a adăugat 10% Pd/C (50% umed, 390 mg masă uscată) într-un flacon de hidrogenare Parr de 500 mL. Flaconul a fost evacuat, încărcat cu hidrogen gazos la o presiune de 50 psi şi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore într-un aparat de hidrogenare Parr. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a spălat cu etanol. Filtratul s-a concentrat în vid pentru a obţine 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)anilina XXIV.

6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)imidazo[ 1,2-a]pirazin-8-amină XXV: La o soluţie de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)anilină XXIV (619 mg, 2,17 mmol) şi 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazină (601 mg, 2,2 mmol) în AIP (15 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,95 mL, 5,43 mmol). Amestecul s-a agitat la 110°C timp de 16 ore. După acest timp s-au adăugat DCM (10 mL) şi NaHCO3 apos sat. (15 mL). Stratul apos a fost separat şi extras cu DCM (2 x 10 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu soluţie de sare (10 mL) şi s-au uscat pe sulfat de sodiu. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană ISCO Rf (24 g coloană) eluând cu un gradient de 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH pentru a obţine 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXV.

terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamat XXVI: 6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina XXV (1,2 g, 2,4 mmol) a reacţionat în conformitate cu metoda analoaga descrisă în Exemplul intermediarului 1,01 (conversia III-IV) pentru a obţine terţ-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamatul XXVI.

terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamat XXVII: terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamatul XXVI a intrat în reacţie cu XV în conformitate cu metodele de CHIMIE B astfel cum este descris în Exemplul 2 pentru a obţine compusul dorit terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamat XXVII.

2-(5-((6-(6-Aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol (5): Compusul terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamat XXVII (313 mg, 0,35 mmol) a fost deprotejat prin metoda analoaga descrisă în Exemplul 2 pentru a obţine 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanolul (5). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 504,3. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H ), 7,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 25,6, 6,3 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51- 3,42 (m, 1H), 3,02 (s, 4H), 2,40 (s, 4H).

Exemplul 6. Obţinerea 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diolului (6)

Oxetan-3-carbaldehidă XXVIII: Într-un balon cu fund rotund echipat cu un agitator, oxetan-3-ilmetanol (2,00 g, 22,7 mmol) s-a dizolvat în DCM (50 mL) şi periodinan Dess-Martin (10,67 g, 28,38 mmol ) s-a adăugat într-o singură porţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Solidele s-au filtrat prin celită şi s-au spălat cu DCM (3 mL x 5). Filtratul s-a îndepărtat şi s-a concentrat în vid şi oxetan-3-carbaldehida XXVIII brută rezultată s-a utilizat direct în etapa următoare.

1-(4-Nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazină XXIX: Într-un flacon cu fund rotund echipat cu un agitator s-au adăugat oxetan-3-carbaldehidă XXVIII (0,977 g, 11,35 mmol), 1-(4 nitrofenil) piperazină (1,18 g, 5,68 mmol) în DCM (100 mL) şi HOAc (1,70 g, 28,38 mmol) în DCM (2 mL). După 5 minute, s-a adăugat NaBH(OAc)3 (24,06 g, 113,05 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Majoritatea substanţelor volatile s-au îndepărtat în vid. S-a adăugat DCM (200 mL), urmat de soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat timp de 20 de minute. Faza organică s-a separat şi s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 mL x 3), soluţie de sare (20 mL x 1), s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi solvenţii s-au îndepărtat în vid. Reziduul a fost trecut printr-o coloană cu silicagel (MeOH:DCM = 0:100 până la 5:95 până la 25:75) pentru a obţine compusul XXIX dorit.

4-(4-(Oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilină XXX: Într-un balon cu fund rotund echipat cu un agitator s-au adăugat 1-(4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazină XXIX (3,20 g, 11,54 mmol), etanol (60 mL) şi apă (60 mL). După adăugarea fierului (4,51 g, 80,77 mmol) şi clorurii de amoniu (4,32 g, 80,77 mmol), amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C timp de 1 oră, apoi s-a filtrat prin celită şi s-a spălat cu DCM (5 mL x 5). Filtratul rezultat s-a extras cu DCM (20 mL x 3). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL x 2), soluţie de sare (20 mL x 1), s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat în vid. S-a obţinut 4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilina XXX dorită.

6-Bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină XXXI: Într-un tub sigilat echipat cu un agitator s-au adăugat 4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilină XXX (1,19 g, 4,81 mmol), 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazină (1,33 g, 4,81 mmol), izopropanol (24,1 mL) şi diizopropiletilamină (1,37 g, 10,58 mmol) şi amestecul de reacţie s-a încălzit la 100°C peste noapte. Majoritatea solvenţilor au fost îndepărtaţi în vid şi DCM (200 mL) s-a adăugat la amestec. Soluţia s-a spălat cu H2O (20 mL x 2), soluţie de sare (20 mL x 1), s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi solvenţii s-au îndepărtat în vid. Reziduul rezultat a fost trecut printr-o coloană cu silicagel (MeOH:DCM = 5:95) şi solide de culoare roşu-deschis au fost obţinute ca compusul XXXI dorit, 0,692 g.

terţ-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(1-(oxetan-3-il-metil)piperidin-4-il)fenil)carbamat XXXII: Într-un balon cu fund rotund echipat cu un agitator s-au adăugat 6-bromo-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină XXXI ( 560 mg, 1,27 mmol), DCM (11 mL), bicarbonat de di-terţ-butil (414,4 mg, 1,90 mmol) şi trietilamină (640,5 mg, 6,33 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C peste noapte. S-a adăugat DCM (200 mL) şi soluţia rezultată s-a fost spălat cu apă (20 mL x 2), soluţie de sare (20 mL x 1), s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi solvenţii s-au îndepărtat în vid. Cromatografia pe coloană a dat compusul XXXII dorit sub formă de solide galbene.

terţ-Butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamat XXXIII: Într-un balon cu fund rotund echipat cu un agitator a-au adăugat terţ-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamat XXXII (150 mg, 0,276 mmol), N,N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amină XV (255,8 mg, 0,607 mmol) în DME (2,3 ml), Pd(PPh3)4 (16,0 mg, 0,14 mmol), soluţie apoasă de Na2CO3 (1,0 N, 0,91 mL, 0,91 mmol) şi DME (2 mL). Amestecul s-a încălzit la 75°C timp de 2, apoi s-a adăugat DCM (200 mL) şi amestecul rezultat s-a spălat cu apă (30 mL x 3), soluţie de sare (30 mL x 1), s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat şi solvenţii s-au îndepărtat în vid. Purificarea prin coloană cu silicagel (MeOH:DCM = 5:95) a dat compusul XXXIII dorit.

2-((4-(4-((6-(6-Aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)phenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol (6): La o soluţie de terţ-butil (6-(6-(bis(terţ-butoxicarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)carbamat XXXIII (250 mg, 0,33 mmol) în DCM (30 mL) s-a adăugat TFA (940,3 mg, 8,25 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Mai mult TFA (752,2 mg, 6,60 mmol) s-a adăugat şi s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Majoritatea solvenţilor s-au îndepărtat în vid, s-au adăugat DCM (200 mL) şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (30 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat timp de 30 minute. Faza organică s-a separat, s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 mL x 4), soluţie de sare (20 mL x 1). Faza apoasă s-a extras cu DCM (30 mL x 2). Fazele organice combinate s-au spălat cu soluţie de sare (20 mL x 1), s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat, iar solvenţii s-au îndepărtat în vid. Materialul brut s-a purificat pe o coloană ISCO, MeOH:DCM = 0:100 până la 5:95 până la 7,5:92,5 până la 25:75 până la eluarea compuşilor doriţi. S-au obţinut doi compuşi, primul este compusul oxetan; iar celălalt compusul 6 dorit. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 476. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,48 (s, 2H), 4,51 (broad S, 2H), 3,43 (d, J = 6 Hz, 4H), 3,12 (broad m, 4H), 2,54 (broad m, 4H), 2,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H).

Exemplul 7. Obţinerea 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanolului (7)

terţ-Butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2-il)carbamat XXXIV: Un balon echipat cu un condensator de reflux a fost încărcat cu terţ-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)carbamat XXVI (obţinut astfel cum este descris în Exemplul 5) (352 mg, 0,52 mmol), 2-(bis-boc-amino)-3-cloro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazină (obţinută prin metoda analoaga astfel cum este utilizată în Exemplul 2 pentru obţinerea compusului XV) (500 mg, 1,1 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol) în carbonat de sodiu (1,6 mL, 1M în H2O) şi DME (4,8 mL). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu DCM şi H2O. Stratul apos a fost separat şi extras cu DCM. Extractele organice combinate s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană ISCO Rf (4 g coloană) eluând cu un gradient de 100% DCM - 100% 60/35/5 DCM/Et2O/MeOH, fracţiunile corespunzătoare s-au combinat şi s-au concentrat pentru a obţine compusul dorit terţ-butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2-il)carbamat XXXIV.

terţ-Butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)carbamat XXXV: Un flacon cu microunde a fost încărcat cu terţ-butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-cloropirazin-2-il)carbamat XXXIV (258 mg, 0,28 mmol), acid metilboric (503 mg, 8,4 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol) în carbonat de sodiu (0,8 mL, 1M în H2O) şi DME (2,5 mL). Amestecul s-a încălzit la 150°C timp de 20 min. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu DCM şi H2O. Stratul apos a fost separat şi extras cu DCM. Extractele organice combinate s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană ISCO Rf (4 g coloană) eluând cu un gradient de 100% DCM - 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH pentru a se obţine compusul dorit terţ-butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)carbamat XXXV.

2-(5-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol (7): La o soluţie de terţ-butil terţ-butoxicarbonil(6-(8-((terţ-butoxicarbonil)(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)carbamat XXXV (165 mg, 0,18 mmol) în DCM (2,2 mL) s-a adăugat TFA (1,1 mL, 0,11 mmol). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie s-a diluată cu 9:1 DCM:MeOH şi H2O. Stratul apos s-a separat şi s-a extras cu 9:1 DCM:MeOH. Extractele organice combinate s-au spălat cu soluţie de sare, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat s-a purificat prin cromatografie pe coloană eluând cu un gradient de 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH - 100% 70/20/10 DCM/Et2O/MeOH pentru a obţine compusul dorit 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol (7, 56 mg, 59%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+: 518,2. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,85-7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,87-4,77 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 25,2, 6,3 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51-3,39 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 4H), 2,45-2,35 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Alternativ, compusul XXXIV a putut fi luat direct la această etapă şi de-protejat în mod similar pentru a obţine analogul substituit cu 5-cloropirazină.

Forme de monomesilat şi succinat

Analiza prin metoda difracţiei de raze X pe pulberi (XRPD) a formelor de monomesilat (MSA) şi succinat ale compusului din Exemplul 2 s-a realizat pe un difractometru (PANanalitical XPERT-PRO, PANalitical B.V., Almelo, Olanda) utilizând radiaţia de cupru (CuKα, λ = 1,5418 Å). Probele au fost preparate pentru analiză prin depunerea probei pulverulente în centrul unui suport din aluminiu echipat cu o placă de fond zero. Generatorul a fost operat la o tensiune de 45 kV şi un amperaj de 40 mA. Fantele utilizate au fost Soller 0,02 rad., antidispersie 1,0° şi divergenţă. Viteza de rotaţie a probei a fost de 2 sec. Scanările au fost efectuate de la 2 până la 40° 2-teta. Analiza datelor a fost realizată prin versiunea X'Pert Highscore 2.2c (PANalitical B.V., Almelo, Olanda) şi versiunea X'Pert de vizualizare a datelor 1.2d (PANalitical B.V., Almelo, Olanda). Difractogramele XRPD pentru Formele mono-MSA I & II au fost obţinute cu ajutorul instrumentului setat după cum urmează: 45 KV, 40 mA, CuKα, λ = 1,5418 Å, interval de scanare 2.- 40°, lungimea pasului 0,0167°, timp de calculare: 15,875 s. Difractogramele XRPD pentru Formele succinatului I & II au fost obţinute cu ajutorul instrumentului setat după cum urmează: 45 KV, 40 mA, CuKα, λ = 1,5418 Å, interval de scanare 2.- 40°, lungimea pasului 0,0084°, timp de calculare: 95,250 s.

Spectrele 1H RMN ale formelor de monomesilat (MSA) şi succinat ale compusului din Exemplul 2 au fost colectate pe un instrument Varian 400-MR 400MHz cu schimbător de probă 7620AS. Parametrii standard ai protonilor sunt după cum urmează: lăţime spectrală: 14 la -2 ppm (6397,4 Hz); întârziere de relaxare: 1 sec; timpul de achiziţie: 2,5559 sec; numărul de scanări sau repetiţii: 8; temperatura: 25°C. Probele au fost preparate în dimetilsulfoxid-d6, dacă nu se specifică altfel. Analiza off-line a fost efectuată utilizând software-ul MNova.

Exemplul 8 Forma I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină

Forma I a sării acidului metansulfonic (MSA) a fost obţinută prin dizolvarea a 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei (Exemplul 2) în 11 volume de acetonă/H2O (36:64 vol.%) cu 1 echivalent molar de acid metansulfonic (MSA) la temperatura camerei. Soluţia a fost apoi încărcată cu 19 volume de acetonă timp de 1 oră şi conţinutul reactorului a fost agitat la temperatura camerei peste noapte.

Analiza XRPD a Formei I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost efectuată astfel cum este descris mai sus şi a afişat difractograma prezentată în Figura 1, cu picurile din tabelul de mai jos.

№ Poz. [°2T.] Rel. Int. [%] 1 19,6606 100 2 17,2746 93,07 3 17,8971 69,96 4 21,6306 65,74 5 25,7805 59,16 6 18,7593 51,5 7 13,7252 48,77 8 15,7206 41,91 9 24,7364 38,09 10 18,4345 36,84

Într-un exemplu de realizare Forma I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picurile XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971), 21,6 (21,6306) şi 25,8 (25,7805). Într-un alt exemplu de realizare Forma I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971) şi 21,6 (21,6306). Într-un alt exemplu de realizare Forma I a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4 (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 6,0, 6,2, 8,6 şi 9,6.

Analiza RMN a Formei I a sării mono-MSA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, a afişat difractograma prezentată în Figura 2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,78 (p, J = 8,0 Hz, 4H), 4,49 (m, 1H), 4,00-2,8 (m, 10H), 2,32 (s, 3H).

Calorimetria de scanare diferenţială (CSD): CSD a fost realizată pentru fiecare dintre exemplele indicate în prezenta descriere cu ajutorul unui instrument TA Instruments Q2000 DSC. Proba a fost plasată într-o cuvă CSD de aluminiu, iar greutatea a fost înregistrată cu acurateţe. Cuva a fost acoperită cu un capac, apoi fie gofrată sau închisă ermetic. Aceeaşi celulă s-a încălzit într-o atmosferă de azot, la o viteză de 10°C/min, până la o temperatură finală de 300°C. Indiu a fost utilizat ca standard de calibrare.

Analiza CSD a Formei I a sării mono-MSA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 3.

Analiza termogravimetrică (ATG): ATG a fost efectuată pentru fiecare dintre exemplele indicate în prezenta descriere cu ajutorul unui instrument TA Instruments Q5000 TGA. Fiecare probă a fost plasată într-o cuvă din aluminiu pentru probe şi a fost introdusă în cuptorul TG. Cuptorul a fost încălzit într-o atmosferă de azot la o viteză de 10°C/min până la o temperatură finală de 300°C. Cuptorul ATG a fost calibrat folosind metoda determinării punctului Curie magnetic.

Analiza ATG a Formei I a sării mono-MSA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 4.

Exemplul 9 Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină

Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost obţinută prin uscarea Formei I a sării mono-MSA de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amină (Exemplul 8) într-un cuptor cu vid la ~40°C cu purjare de N2.

Analiza XRPD a Formei II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost efectuată astfel cum este descris mai sus şi a afişat difractograma prezentată în Figura 5, cu picurile din tabelul de mai jos.

№ Poz. [°2T.] Rel. Int. [%] 1 17,2698 100 2 25,1384 67,84 3 20,4423 63,66 4 19,5732 62,11 5 18,5264 50,36 6 17,7884 50,07 7 21,6273 45,52 8 15,2397 44 9 6,855 35,01 10 13,65 26

Într-un exemplu de realizare Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 17,3 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423), 19,6 (19,5732) şi 18,5 (18,5264). Într-un alt exemplul de realizare Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 17,3 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423) şi 19,6 (19,5732). Într-un alt exemplu de realizare Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 6,1, 6.9, 11,0 şi 13,6.

Analiza RMN a Formei II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, afişează spectrul RMN prezentat în Figura 6.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 4,85-4,72 (m, 4H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,30-2,75 (m, 10H), 2,34 (s, 3H).

Analiza CSD a Formei II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 7.

Analiza ATG a Forma II a monomesilatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 8.

Exemplul 10 Forma I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină

Forma I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost obţinută prin dizolvarea a 1,6 echiv. mol. de acid succinic în TF şi apoi adăugarea soluţiei acide la 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină. Materialul a fost apoi agitat la temperatura camerei cu un agitator magnetic peste noapte.

Analiza XRPD a Formei I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost efectuată astfel cum este descris mai sus şi a afişat difractograma prezentată în Figura 9, cu picurile din tabelul de mai jos.

№ Poz. [°2T.] Rel. Int. [%] 1 16,5 100 2 24,5 38,64 3 17,7 9,27 4 28,4 8,68 5 21,8 7,57 6 8,0 6,53 7 23,1 4,59 8 12,1 4,38 9 8,3 3,78 10 27,1 3,65

Într-un exemplu de realizare Forma I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 6,5, 24,5, 17,7, 28,4 şi 21,8. Într-un alt exemplu de realizare Forma I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 16,5, 24,5, 8,0 şi 8,3.

Analiza RMN a Formei I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, a afişat spectrul RMN prezentat în Figura 10.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,97-7,86 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,40 (s, 10H).

Analiza CSD a Formei I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 11.

Analiza ATG a Formei I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 12.

Procedeul de obţinere a Formei I a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost repetat folosind IPA, Acetonă şi 2-MeTF ca solvenţi.

Exemplul 11 Forma II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină

Baza liberă a 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminei a fost încărcată cu 10,0 părţi de 2-propanol, după care a urmat agitarea rapidă, pentru a forma o suspensie. O soluţie separată de acid succinic (0,43 g, 1,6 echiv. mol.) în 2-propanol (15 părţi) a fost preparată la temperatura ambiantă şi s-a adăugat la suspensie. Suspensia rezultată a fost apoi agitată la temperatura ambiantă timp de aproximativ 1 zi. O altă soluţie de acid succinic (0,09 părţi, 0,3 echiv. mol.) în 2-propanol (3 părţi) s-a adăugat la suspensie şi suspensia rezultată s-a agitat la temperatura ambiantă timp de aproximativ două zile. O soluţie suplimentară de acid succinic (0,27 părţi, 1,0 echiv. mo.) în 2-propanol (8 părţi) a fost preparată la temperatura ambiantă şi s-a adăugat la suspensie şi suspensia rezultată s-a agitat timp de aproximativ 2 zile. Apoi temperatura conţinutului a fost ajustată la 40°C şi suspensia s-a agitat timp de aproximativ două ore. Conţinutul a fost apoi readus la temperatura ambiantă şi agitat timp de aproximativ 16 ore. Suspensia rezultată a fost apoi filtrată, spălată cu 2-propanol (7,0 părţi) şi uscată la 60°C.

Analiza XRPD a Formei II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină a fost efectuată astfel cum este descris mai sus şi a afişat difractograma prezentată în Figura 13, cu picurile din tabelul de mai jos.

№ Poz. [°2T.] Rel. Int. [%] 1 24,9821 100 2 16,3186 38,39 3 21,952 18,44 4 7,8958 17,62 5 7,5828 6,9 6 28,5998 6,52 7 11,3329 5,73 8 30,8568 5,48 9 28,0273 5,21 10 21,5026 4,73

Într-un exemplu de realizare Forma II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 22,0 (21,952), 7,9 (7,8958) şi 7,6 (7,5828). Într-un alt exemplu de realizare Forma II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină poate fi caracterizată prin picuri XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 7,9 (7,8958) şi 7,6 (7,5828).

Analiza RMN a Formei II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, a afişat spectrul RMN prezentat în Figura 14.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47z (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H ), 7,97-7,86 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,02- 6,94 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17-3,10 (m, 4H), 2,40 (s, 10H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

Analiza CSD a Formei II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 15.

Analiza ATG a Formei II a succinatului de 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină, efectuată astfel cum este descris mai sus, se poate vedea în Figura 16.

Exemple biologice

Exemplul 12: Analiza biochimică a activităţii Syk

Activitatea Syk a fost măsurată utilizând KinEASE (Cisbio), o analiză imunologică a fluorescenţei cu transfer de energie prin rezonanţă rezolvate în timp (TR-FRET). În această analiză, Syk-catalizează fosforilează un substrat peptidic marcat cu XL665. Anticorpul fosfo-tirozină-specific combinat cu Europiu leagă peptida fosforilată rezultată. Formarea peptidei fosforilate este cuantificată prin TR-FRET cu Europiu ca donor şi acceptor XL665 într-o analiză finală în 2 etape. Pe scurt, test-compuşii diluaţi serial în DMSO au fost livraţi în planşete Corning cu 384 de godeuri de serie mică, de culoare albă utilizând dozatorul de lichide acustic Echo 550 (Labcite®). Enzima Syk şi substraturile au fost distribuite în planşete analitice utilizând un Multi-Flo (Instruments Bio-Tek). Amestecul de reacţie standard de 5 µL a conţinut 20 µM ATP, 1 µM peptidă biotinilată, 0,015 nM de Syk în tampon de reacţie (50 mM Hepes, pH 7,0, 0,02% NaN3, 0,1% BSA, 0,1 mM ortovanadat, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,025% NP-40). După 30 de minute de incubare la temperatura camerei, 5 µL de Stop and Detect Solution (1:200 soluţie de anticorp peptidic anti-fosforilat marcat cu Europiu criptat şi 125 nM streptavidin-XL665 Tracer într-un tampon de detecţie 50mM Hepes pH 7,0 conţinând suficient EDTA) s-a adăugat. Planşeta a fost apoi incubată în continuare timp de 120 de minute la temperatura camerei şi citită cu ajutorul unui cititor multimarcat Envision 2103 (PerkinElmer) cu excitaţie/emisie/FRET emisie la 340nm/615nm/665nm, respectiv. Intensităţile fluorescenţei la lungimile de undă de emisie 615nm şi 665nm au fost exprimate ca un raport (665nm/615nm). Inhibarea procentuală a fost calculată după cum urmează:

% inhibare = 100 x (Raport Probă- Ratio 0% Inhibare) / (Raport 100% Inhibare- Raport 0% inhibare) unde 0,1% DMSO (0% inhibare) a fost martorul negativ şi 1 µM K252a (100% inhibare) a fost utilizat drept control pozitiv. Activitatea compuşilor din Exemplele 1-7 este prezentată în tabelul de mai jos, demonstrând că compuşii sunt inhibitori Syk cu IC50 sub 50 nM.

Exemplul nr.: Denumirea compusului Syk IC50 (nM) Ex.-1: 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 6,2 Ex.-2: 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 13,5 Ex.-3: (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 13,3 Ex.-4: 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 44 Ex.-5: 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 12,2 Ex.-6: 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol 14,5 Ex.-7: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 8,7

Exemplul 13: Analiza basofilelor din sânge integral prin CD63 în HTBS cu 384 de godeuri

Activitatea Syk a fost evaluată în legătură cu activarea redusă a bazofilelor, masurata prin expresia CD63 într-o analiză celulară a bazofilelor din sânge integral uman (25% din sânge). Activarea bazofilelor a fost măsurată în sângele integral uman folosind setul CAST Flow (Buhlmann Laboratories AG, Baselstrasse, Elveţia), urmând protocolul furnizat de fabricant cu modificări minore. Sânge integral uman proaspăt în heparină a fost colectat şi livrat în aceeaşi zi (AllCells, Emeriville, CA). Probele de sânge integral au fost incubate fie cu DMSO (1% final) sau compuşi diluaţi în serie în DMSO timp de 60 de minute la 37°C. Bazofilele au fost activate folosind mAb anti-FceRI şi colorate cu anti-CD63-FITC şi anti-CCR3-PE timp de 20 de minute la 37°C (per godeu: 50 µL de sânge integral s-au amestecat cu 113 µL de tampon de stimulare, 8,5 µL de anti-FceRI mAb, 8,5 µL de Ab stain CCR3-PE/CD63-FITC). Celulele au fost centrifugate la 1000 x g timp de 18 minute şi 150 µL/godeu de supernatant eliminat. Celulele roşii sanguine au fost lizate şi celulele fixate prin 2 runde de dezintegrare a celulelor: resuspendarea peletelor celulare cu 150 µL/godeu de tampon de liză 1X, incubarea la temperatura camerei timp de 10 minute si colectarea peletelor celulare prin centrifugare pentru 1200 rpm timp de 5 minute. Celulele au fost spălate cu 150 µL/godeu de tampon de spălare de două ori şi resuspendate într-un volum final de 75 µL/godeu de tampon de spălare fie pentru analiză prin citometrie în flux imediată sau incubare peste noapte la 4°C, urmată de analiza prin citometrie în flux. Degranularea (activarea bazofilelor) a fost detectată prin expresia de suprafaţă CD63 pe celulele pozitive CCR3. Procentul celulelor pozitive CD63 din cadrul populaţiei de bazofile selectate a fost determinat şi normalizat la DMSO (control negativ) şi compus de control (control pozitiv). Activitatea compuşilor din Exemplele 1-7 sunt prezentate în tabelul de mai jos, demonstrând că compuşii sunt eficienţi în reducerea activării bazofilelor, cu CE50 sub 200 nM.

Exemplul nr.: Denumirea compusului CD63 EC50 (nM) Ex.-1: 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 51 Ex.-2: 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 80 Ex.-3: (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 63 Ex.-4: 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 157 Ex.-5: 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 120 Ex.-6: 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol 128 Ex.-7: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 167

Exemplul 14: Solubilitatea cinetică

Solubilitatea cinetică a compuşilor în tampon fosfat la pH 7,4 a fost evaluată. Compuşii de testat au fost dizolvaţi în dimetilsulfoxid la o concentraţie de 10 mM. Probele iniţiale au fost diluate, 3 µL, cu 297 µL din soluţia tampon fosfat la pH 7,4 (soluţie-tampon fosfat salină Dulbecco (Sigma-Aldrich D8662), molaritatea generală este 0,149M şi pH 7,43). Probele au fost apoi incubate timp de 24 ore la 37°C cu agitare, apoi centrifugate şi o alicvotă a fost luată şi testată în legătură cu o concentraţie standard cunoscută de 0,1 mM. Solubilitatea cinetică a compuşilor din Exemplele 1-7 este prezentată în tabelul de mai jos, demonstrând că compuşii au solubilitate cinetică la pH 7,4 mai mare de 90 µM.

Exemplul nr.: Denumirea compusului Solubiliatea pH 7,4 (µM) Ex.-1: 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 95 Ex.-2: 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 95 Ex.-3: (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 91 Ex.-4: 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 100 Ex.-5: 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 97 Ex.-6: 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol 99

Exemplul 15: Analiza de stabilitate în hepatocitele umane

Stabilitatea compuşilor în hematocitele umane ca clearance-ul prezis al hepatocitelor în L/oră/kg a fost evaluată. Compuşii de testat au fost diluaţi la 200 µM (4 µL de 10 mM DMSO stoc în 196 µL ACN:H2O (50:50). Propranolol a fost utilizat ca un control pozitiv şi tampon numai fără hepatocite ca un control cu 0% Aceştia au fost în continuare diluaţi la 4 µL cu 891 µL de tampon KHB (InVitroGRO număr de catalog Z99074) pentru a obţine o soluţie de dozare 2X. În fiecare planşetă cu 24 de godeuri, s-au adăugat 250 µL de soluţie de dozare 2X, în fiecare godeu cu 250 µL de celule hepatocite (1 x 106 celule viabile/ml per godeu) sau KHB pentru probele de control pentru a obţine o concentraţie finală a compusului de 1 µM în timpul incubării. Concentraţia finală a solventului a fost de 0,01% DMSO şi 0,25% ACN. Planşeta de cultură a fost plasată pe un balansier şi incubată la 37°C, 5% CO2. Probele au fost colectate la momentul 0, 1, 3 şi 6 ore. Pierderea compusului de bază s-a determinat folosind metode CL-SM faţă de o curbă standard. Activitatea compuşilor din Exemplele 1-7 este prezentată în tabelul de mai jos, arătând clearance-ul hepatocitelor de aproximativ 0,12 L/oră/kg sau mai puţin.

Exemplul nr.: Denumirea compusului Hheps CL (L/oră/kg) Ex.-1: 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 0,12 Ex.-2: 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 0,055 Ex.-3: (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 0,09 Ex.-4: 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 0,08 Ex.-5: 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 0,07 Ex.-6: 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol 0,08 Ex.-7: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 0,05

Exemplul 16: Comparaţia cu inhibitorii Syk cunoscuţi

Analizele din Exemplele 8-11 s-au folosit pentru a compara compuşii astfel cum sunt descrişi în prezenta invenţie cu compuşi cunoscuţi în domeniu. Datele care compară compuşii din Exemplele 1-7 cu compuşii descrişi anterior sunt prezentate în tabelul care urmează. Din aceste rezultate, este clar că aceşti compuşi astfel cum sunt descrişi în prezenta invenţie sunt dezirabili ca inhibitori ai Syk, cu activitatea Syk şi CD63 îmbunătăţită comparativ cu compuşii cunoscuţi, solubilitatea cinetică (cel puţin aproximativ 9 ori mai solubil) şi clearance-ul hepatocitelor îmbunătăţite (cel puţin aproximativ de 2 ori mai puţin clearance). Ca atare, combinaţia de activitate de inhibare a Syk şi CD63 îmbunătăţită cu solubilitate cinetică şi clearance îmbunătăţite oferă compuşi care sunt de aşteptat să fie eficace în tratarea bolilor astfel cum s-a descris în prezenta invenţie, cu proprietăţi farmacocinetice îmbunătăţite.

Denumirea compusului Syk IC50 (nM) CD63 IC50 (nM) Solubilitatea pH 7,4 (µM) CL Hheps (unităţi) Ex.-1: 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 6,2 51 95 0,12 Ex.-2: 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 13,5 80 95 0,055 Ex.-3: (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol 13,3 63 91 0,09 Ex.-4: 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 44 157 100 0,08 Ex.-5: 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 12,2 120 97 0,07 Ex.-6: 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol 14,5 128 99 0,08 Ex.-7: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol 8,7 167 nd 0,05 Compuşi cunoscuţi: 6-(5-aminopiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 31 101 5 0,68 6-(3-aminofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 188 809 3 0,24 6-(5-amino-6-metilpiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 16 250 5 0,80 6-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină 53 734 10 0,90

În prezenta descriere se face referire la diverse brevete, cereri de brevet de invenţie şi alte tipuri de publicaţii (de exemplu, articole din reviste). Descrierile tuturor brevetelor, cererilor de brevet şi publicaţiilor citate în prezentul document sunt încorporate în prezenta descriere prin referinţă în întregime pentru toate scopurile.

1. US 8455493 B2 2013.06.04

2. US 8440667 B2 2013.05.14

Claims (31)

1. Compus având structura cu formula I:

I sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care: R1 este selectat din grupul constând din , , şi , în care indică atomul de carbon al inelului fenil indicat cu formula I de care R1 este legat; R2 este H sau 2-hidroxietoxil; R3 este H sau metil; şi R4 este H sau metil.

2. Compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R1 este .

3. Compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R1 este .

4. Compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R1 este .

5. Compus, conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R1 este .

6. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4 sau 5, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R2 este 2-hidroxietoxil.

7. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4 sau 5, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R2 este H.

8. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R3 este metil.

9. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6 sau 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R3 este H.

10. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R4 este metil.

11. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R4 este H.

12. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 sau 11, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R2 este H şi R4 este H.

13. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 sau 11, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, în care R2 este H şi R4 este metil.

14. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 sau 13, selectat din grupul constând din: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol; 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină; 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol; 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenoxi)etanol; (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol; 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină; şi 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină; sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia.

15. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, şi cel puţin un vehicul acceptabil farmaceutic.

16. Metodă de tratament al unei boli sau stări selectate din grupul constând dintr-o tulburare inflamatorie, o tulburare alergică, o boală autoimună şi un cancer la un subiect care necesită aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un co-cristal acceptabil farmaceutic, stereoizomer, amestec de stereoizomeri sau tautomer al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 15.

17. Metodă, conform revendicării 16, în care boala sau starea este un cancer selectat din grupul constând dintr-o malignitate hematologică şi o tumoare solida.

18. Metodă, conform revendicării 16, în care boala sau starea este o boală malignă hematologică selectată din grupul constând din limfom, mielom multiplu sau leucemie.

19. Metodă, conform revendicării 18, în care boala sau starea este selectată din grupul constând din limfom cu limfocite mici, limfom non-Hodgkin (LNH), limfom non-Hodgkin indolent, iLNH refractar, limfom cu celule de manta, limfom, limfom limfoplasmocitar, limfom de zonă marginală, limfom imunoblastic cu celule mari, limfom limfoblastic, limfom cu celule B de zonă marginală splenică (+/- limfocite viloase), limfom de zonă marginală nodal (+/- celule B monocitoide), limfom cu celule B de zonă marginală extranodal de tipul ţesutului limfoid asociat mucoaselor, limfom cu celule T cutanat, limfom cu celule T extranodal, limfom cu celule mari anaplazic, limfom cu celule T angioimmunoblastic, micoză fungoidă, limfom cu celule B, limfom difuz cu celule B mari, limfom mediastinal cu celule B mari, limfom intravascular cu celule B mari, limfom efuziune primar, limfom cu celule mici neclivate, limfomul Burkitt, mielom multiplu, plasmocitom, leucemie limfocitară acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, leucemie limfoblastică acută cu celule B, leucemie prolimfocitară cu celule B, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară cronică, leucemie mielomonocitară juvenilă, boală reziduală minimă, leucemie cu celule păroase, mielofibroză primară, mielofibroză secundară, leucemie mieloidă cronică, sindrom mielodisplazic, boală mieloproliferativă şi macroglobulinemia Waldestrom.

20. Metodă, conform revendicării 17, în care boala sau starea este o tumoare solidă, în care tumoarea solidă este de la un cancer selectat din grupul constând din cancer pancreatic, cancer urologic, cancer de vezică urinară, cancer colorectal, cancer de colon, cancer mamar, cancer de prostată, cancer renal, cancer hepatocelular, cancer tiroidian, cancer colecistic, cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nemicrocelular, cancer pulmonar microcelular), cancer ovarian, cancer cervical, cancer gastric, cancer endometrial, cancer esofagian, cancer la cap şi gât, melanom, cancer neuroendocrin, cancer la nivelul SNC, tumori cerebrale (de exemplu, gliomul, oligodendrogliomul anaplazic, glioblastomul multiform la adulţi şi astrocitomul anaplazic la adulţi), cancer osos, sarcom de ţesut moale, retinoblastoame, neuroblastoame, efuziuni peritoneale, efuziuni pleurale maligne, mezotelioame, tumori Wilms, neoplasme trofoblastice, hemangiopericitoame, sarcoame Kaposi, carcinom mixoid, carcinom cu celule rotunde, carcinom pavimentos, carcinoame pavimentoase esofagiene, carcinoame orale, cancere ale cortexului suprarenal, tumori producătoare de ACT.

21. Metodă, conform revendicării 16, în care boala sau starea este selectată din grupul format din lupus eritematos sistemic, miestenie gravis, sindromul Goodpasture, glomerulonefrită, hemoragie, hemoragie pulmonară, ateroscleroză, artrită reumatoidă, artrită psoriazică, artrită monoarticulară, osteoartrită, artrită gutoasă, spondilită, boala Behcet, tiroidită autoimună, sindromul Reinaud, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică cronică, scleroză multiplă, sindromul Sjogren, anemie hemolitică autoimună, desprindere a transplantului tisular, desprindere hiperacută a organelor transplantate, desprindere a transplantului, boală grefă-contra-gazdă, boli care implică diapedeza leucocitelor, stări de boală datorate discraziei leucocitelor şi a metastazelor, sindroame asociate cu transfuzia de granulocite, toxicitate indusă de citochine, sclerodermie, vasculită, astm, psoriazis, boală intestinală inflamatorie cronică, colită ulcerativă, boala Crohn, enterocolită necrozantă, sindrom de intestin iritabil, dermatomiozită, boala Addison, boala Parkinson, boala Alzheimer, diabet, diabet zaharat de tip I, septicemie, şoc septic, şoc endotoxic, sepsis gram-negativ, sepsis gram-pozitiv şi sindrom de şoc toxic, sindrom de lezare a mai multor organe secundar septicemiei, traumei, şoc hipovolemic, conjunctivită alergică, conjunctivită vernală şi oftalmopatie tiroidiană, granulom eozinofilic, eczemă, bronşită cronică, sindrom de detresă respiratorie acută, rinită alergică, rinită acută, febră de fân, astm bronşic, silicoză, sarcoidoză pulmonară, pleurezie, alveolită, emfizem, pneumonie, pneumonie bacteriană, bronşiectazie şi toxicitate pulmonară a oxigenului, leziune de reperfuzie a miocardului, creierului sau extremităţilor, leziune termică, fibroză chistică, formare a cicatricilor cheloide sau formare a ţesutului cicatrizant, febră şi mialgii datorate infecţiei şi leziuni ale coloanei vertebrale sau a creierului din cauza unor traume minore, boli care implica diapedeza leucocitelor, hipersensibilitate acută, hipersensibilitate întârziată, urticarie, alergii alimentare, eritem solar al pielii, boală inflamatorie pelvină, uretrită, uveită, sinuzită, pneumopatie, encefalită, meningită, miocardită, nefrită, osteomielită, miozită, hepatită, hepatită alcoolică, gastrită, enterită, dermatită de contact, dermatită atopică, gingivită, apendicită, pancreatită, cholecistită şi boală de rinichi polichistic.

22. Metodă, conform revendicării 16, în care boala sau starea este selectată din grupul format din lupus eritematos sistemic, miestenie gravis, artrită reumatoidă, encefalomielită diseminată acută, purpură trombocitopenică idiopatică, scleroză multiplă, sindromul Sjoegren, psoriazis, anemie hemolitică autoimună, astm, colită ulceroasă, boala Crohn, boală de intestin iritabil şi boală pulmonară obstructivă cronică.

23. Metodă, conform revendicării 16, în care boala sau starea este selectată din grupul constând din astm, artrită reumatoidă, scleroză multiplă, boală pulmonară obstructivă cronică şi lupus eritematos sistemic.

24. Metodă, conform oricărei dintre revendicările 16-23, în care subiectul este uman.

25. Metodă, conform oricărei dintre revendicările 16-24, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, se administrează intravenos, intramuscular, parenteral, nazal sau oral.

26. Metodă, conform revendicării 25, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, se administrează pe cale orală o dată pe zi.

27. Metodă, conform revendicării 25, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, se administrează pe cale orală de două ori pe zi.

28. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 15 pentru utilizare în tratamentul unei boli sau stări conform oricărei dintre revendicările 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 sau 27.

29. Compus sau compoziţie farmaceutică pentru utilizare, conform revendicării 28, în care compusul este 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amină sau o sare acceptabilă farmaceutic, sau co-cristal al acestuia.

30. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau 28, în care sarea acceptabilă farmaceutic sau co-cristalul este o sare sau co-cristal de mesilat.

31. Compus, conform oricărei dintre revendicările 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 sau 28, în care sarea acceptabilă farmaceutic sau co-cristalul este o sare sau co-cristal de succinat.