MXPA05003058A

MXPA05003058A - Nuevas imidazopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.

Info

Publication number: MXPA05003058A
Application number: MXPA05003058A
Authority: MX
Inventors: Michael P Dwyer
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-17
Publication date: 2005-05-27
Also published as: CA2499639A1; DE60317529D1; US6992080B2; AU2003295332A1; CA2499639C; MY133311A; US20060030555A1; KR20050052500A; EP1539756B1; US20040097517A1; ATE378336T1; JP4845379B2; EP1539756A2; ES2293068T3; TW200407322A; US7452902B2; CN100549011C; ZA200502278B; WO2004026867A2; DE60317529T2

Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invencion provee una nueva clase de compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, metodos de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos de preparacion de las formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, y metodos de tratamiento, prevencion, inhibicion o mejoria de una o mas enfermedades asociadas con las CDK usando dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

NUEVAS IMIDAZOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de imidazo[1 ,2-a]piridina que son útiles como inhibidores de la proteína cinasa (tales como por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glicógeno sintasa cinasa 3(GSK3beta) y similares), a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los métodos de tratamiento usando los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de Patente provisional Norteamericana no. de serie 60/412,063, presentada el 19 de septiembre de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los inhibidores de la proteína cinasa incluyen cinasas tales como por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta), y similares. Las cinasas dependientes de ciclina son proteína cinasas de serina/treonina, que son la fuerza que impulsa el ciclo celular y la proliferación de células. Los CDK individuales tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, cumplen funciones distintas en la evolución del ciclo celular o pueden clasificarse como encimas de fase G1 , S, o G2M. La proliferación descontrolada es una característica de las células cancerosas, y con mucha frecuencia se produce una mala regulación de la función de las CDK en muchos importantes tumores sólidos. Las CDK2 y CDK4 son particularmente interesantes debido al hecho de que sus actividades están frecuentemente mal reguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de la CDK2 se requiere para la evolución a través de G1 hasta la fase S del ciclo celular, y la CDK2 es uno de los componentes primordiales del punto de verificación G1. Los puntos de verificación sirven para mantener la secuencia apropiada de los eventos del ciclo celular y para permitir que la célula responda a las agresiones o a las señales proliferativas, mientras que la pérdida de un control adecuado en el punto de verificación en las células cancerosas contribuye a la oncogenia. La vía de CDK2 influencia la oncogenia a nivel de la función supresora de tumores (por ejemplo p52, RB, y p27) y la activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el activador, la ciclina E, como el inhibidor p27, de la CDK2 están sobre o sub expresados, respectivamente, en el linfoma de mama, de colon, carcinoma pulmonar amicrocítico, gástrico, de próstata, de vejiga, de linfoma no Hodgkiniano, de ovario, y otros cánceres. Se ha demostrado que su expresión alterada está correlacionada con un aumento de la actividad de los niveles de CDK2 y una baja supervivencia general. Esta observación convierte a la CDK2 y a sus vías reguladoras en objetivos apremiantes, ya que en los años de investigación, se ha informado en la literatura sobre varias moléculas orgánicas pequeñas competitivas de 5'-trifosfato de adenosina (ATP) así como también péptidos que son inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. La Patente Norteamericana N° 6,413,974, col. 1 , línea 23- col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de las distintas CDK y su relación con varios tipos de cáncer. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, el flavopiridol (fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente es sometido a pruebas clínicas humanas, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDKs incluyen por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La Patente Norteamericana 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazol[3,4-b] piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305 tiene la fórmula II: Fórmula II Los documentos K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK. Las pirazolpirimidinas son conocidas. Por ejemplo, los documentos WO92/18504, WO02/50079, W095/35298, WO02/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalentes a las Patentes Norteamericanas 5,602,136, 5,.602,137 y 5,571 ,813), Patente Norteamericana 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen varias pirazolpirimidinas. Existe la necesidad de hallar nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con la CDKs. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proveer compuestos que son útiles en el tratamiento o prevención o mejoría de dichas enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una nueva clase de compuestos de imidazo[1 ,2-a]piridina como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, los métodos de preparación de dichos compuestos, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, los métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y los métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades asociadas con las CDKs usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en la fórmula III: Fórmula en donde: R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, -NR6R7, -C(0)R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7 y -S(02)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo y arilalquilo, pueden estar no sustituidos o pueden ser sustituidos opcionalmente en forma independiente por una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, - C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 N(R5)C(0)NR5R6 y N02; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, R9, alquilo, arilo arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -CF3, -C(0)R7, alquilo substituido con 1-6 grupos R9, dichos grupos pueden ser iguales o diferentes, cada R9 se selecciona independientemente, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -CH( en donde cada uno de dichos arilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes, para R3 pueden estar no sustituidas o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente por una o más porciones, dichas porciones pueden ser ¡guales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -C(R R5)nOR5, -NR5R6, -C(R4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 and -N(R5)C(0)NR5R6; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8, y (CH2)m ^ n_r8 y en donde cada uno de dichos arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6 y -S(02)R6; R5 es H, alquilo o arilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -C(R4R5)OR5, - C(0)R6, -C(0)OR5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y - N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir conjuntamente para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociclilo están no sustituidas o o se sustituyen opcionalmente en forma independiente por uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3) OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R °, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(0)OR6 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, NR5R10, -C(0)OR6, -C(0)NR5R1°, -OR6, -C(0)R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 -N(R5)C(0)NR5R10; R11 es H, alquilo o arilo; m es 0 a 4; y n es 1-4. Los compuestos de la fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de la proteína cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales, y enfermedades fúngicas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de imidazo[1,2-a]piridina que están representados por la fórmula estructural III, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde las distintas porciones son tal como se han descrito anteriormente.

En otra modalidad, R se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilo, -S(02)R7, y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y alquilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, -NR6R7, -N(R5)C(0)R7, y -OR6. En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, - OCF3, y -OR6 En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(O)R6, cicloalquilo, -NR5R6, -CH(arilo)2, ó en donde cada una de dichas estructuras arilo, cicloalquilo, y heteroarilo y las estructuras heterociclilo que se muestran inmediatamente en lo que antecede, R3 se pueden sustituir o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF3, OCF3, alquilo, CN, arilo, -C(0)R5, -C(02)R5, -S(02)R6, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR6, y OR5, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo sea portador de una porción - OR5. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n- heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(O)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2 y en donde cada uno de dichos arilo o heteroarilo pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(O2)R5 y -S(O2)R6. En otra modalidad, R5 es H, arilo o alquilo inferior. En otra modalidad del un compuesto de la fórmula III, R11 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, m es de 0 a 2. En otra modalidad, n es de 1 a 3. En una modalidad adicional, R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bencilo, benzoilo, fenilsulfonilo, tienilo, tienilalquilo, tienilcarbonilo, tienilsulfonilo, furilo, furilalquilo, furilcarbonilo, furilsulfonilo, piridilo, piridilalquilo, piridilcarbonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo, pirrolilalquilo, pirrolilcarbonilo, pirrolilsulfonilo, oxazolilo, oxazolilalquilo, oxazolilcarbonilo, oxazolilsulfonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilcarbonilo, tiazolilsulfonilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazinilcarbonilo, pirazinilsulfonilo, piridazinilo, piridaziniialquilo, pirazinilcarbonilo, piridazinilsulfonilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirimidinilcarbonilo, pirimidinilsulfonilo, -S(02)CH3, y -C(0)CH3, así como también sus N-óxidos aplicables, en donde cada uno de dichos fenilos (incluyendo el fenilo del bencilo), tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo, pueden estar no sustituidos o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, Br, I, alquilo inferior, CF3, CN, -C(0)OR6, -NR6R7, -N(R5)C(0)R7, -OCF3, y -OH. En una modalidad adicional, R es fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, bencilo en donde el fenilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, benzoilo en donde el fenilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2 y -N(H)C(0)CH3 , fenilsulfonilo en donde el fenilo pueden estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3 y CF3, piridilmetilo en donde el piridilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, piridilcarbonilo en donde el piridilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN. CF3, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, piridilsulfonilo en donde el piridilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3l y CF3, pirimidilmetilo, en donde el pirimidilmetilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, y CF3, pirimidilcarbonilo, en donde el pirimidilo puede estar sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, y CF3, o pirimidilsulfonilo, en donde el pirimidilo puede estar no sustituido o se puede sustituir opcionalmente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3, y CF3. En una modalidad adicional, R2 es H, F, Cl, Br, I, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilo inferior. En una modalidad adicional, R3 es H, alquilo, arilo, -NR5R6, en donde dicho alquilo y arilo y las porciones heterociclilo que se muestran inmediatamente en lo que antecede, para R3 pueden estar no sustituidos o o se pueden sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones (además de cualquier R8) que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN. En una modalidad adicional, R4 ¡s H, alquilo o arilo, en donde dicho alquilo o arilo puede estar no sustituido o se puede se puede sustituir opcionalmente en forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN. En una modalidad adicional, R5 es H. En una modalidad adicional, R11 es H. En una modalidad adicional, m es 0. En una modalidad adicional, n es 1 ó 2. Un grupo inventivo de compuestos se muestra en el cuadro 1.

CUADRO 1 5 ?? Tal como se usó anteriormente, y a través de toda esta descripción, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye seres humanos y animales. "Mamíferos" se refiere a seres humanos y a otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado, significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido'' significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, y -C(0)0-alquilo. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos alquilo apropiados se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están adheridos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3- metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionaimente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales, uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionaimente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo las piridonas N-substituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazonilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazolpiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere también a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como por ejemplo tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual, el arilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de los grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal se efectuó a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son tal como se han descrito previamente. Los alquiladlos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo apropiado es tolilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. Cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo multiciclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como por ejemplo indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, YiY2NC(0)-, Y1Y2NSO2- y -S02NY Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser ¡guales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Substituyente del sistema de anillo" puede significar también una porción única la cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) sobre un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilen dioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como por ejemplo: "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, o azufre, solos o en combinación. No está presente ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido como tal, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones se consideran también parte de esta invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Debe observarse que en los sistemas de anillo de esta invención que contienen heteroátomos, no hay ningún grupo hidroxílo sobre los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como tampoco existe ningún grupo N o S sobre el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: H no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Debe observarse también que las formas tautoméricas, tales como por ejemplo las porciones: se consideran equivalentes en algunas modalidades de esta invención. 'Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. 'Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1 -naftolilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi. El enlace con la porción principal se efectúa a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con la porción principal se efectúa a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con la porción principal se efectúa a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace con la porción principal se efectúa a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-C-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es el benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S-(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal se efectúa a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S-(02). El enlace con la porción principal se efectúa a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no esté excedido, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se indica un compuesto que es suficientemente robusto para superar la aislación hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. El término "aislado" o en "forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido aislado mediante un procedimiento de síntesis o de fuentes naturales o combinaciones de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido mediante un procedimiento o procedimientos de purificación tal como los descritos aquí u otros bien conocidos para el experto en la técnica, con una pureza suficiente para que pueda ser caracterizable por medio de técnicas analíticas convencionales tales como las que se describen aquí o que son bien conocidas para un experto en la técnica. Debe observarse también que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros presentes se considera que tiene el átomo o átomos de hidrógeno que satisfacen las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para evitar cualquier reacción secundaria indeseable en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como también por la referencia a los libros de texto convencionales tales como por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula III, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cuando ocurre cualquier otra vez. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, en forma directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados aquí. El término "profármaco" tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual, mediante administración a un sujeto, sufre una conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de fórmula III de una sal y/o un solvato del mismo. Una descripción de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, que se incorporan aquí como referencia. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente, que incluye la unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en los retículos cristalinos del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se provee para describir una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es eficaz para inhibir las CDK(s) y por lo tanto para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor y preventivo deseado. Los compuestos de la fórmula III pueden formar sales, las cuales están también dentro del alcance de la invención. Se hace referencia a un compuesto de fórmula III el cual se considera que hace referencia a las sales del mismo a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)" tal como se emplea aquí, denota las sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también las sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula III contiene tanto una porción básica como tal, pero no limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como pero sin limitarlo a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" que se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula III pueden formarse por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula III respectivamente con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetato, ascorbato, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de los compuestos farmacéuticos básicos se han discutido por ejemplo en, S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula III y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, (por ejemplo, en forma de un éter de ¡mino o amida). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos, y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos del profármaco), tal como las que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diaestereoméricas, están contemplados dentro del alcance de la invención, así como también lo están los isómeros posicionales (tales como por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como ha sido definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplicará igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas. En particular, los compuestos de la fórmula III pueden ser inhibidores de la proteína cinasa tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, de las proteínas cinasa activadas por mitógeno ( APK/ERK) del glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) incluyen por ejemplo, CDC2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de la fórmula III serán útiles en la terapia de las enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, trastornos anti-proliferativos (por ejemplo retinopatía ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos están enumerados en la Patente Norteamericana N° 6,413,974 citada previamente, cuya descripción se incorpora aquí. Más específicamente, los compuestos de la fórmula III pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen (pero no están limitados a) los siguientes: carcinoma, incluyendo el carcinoma de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de esófago, de vesícula, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata y de piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; Tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodkiniano, tricoleucemia y linfoma de Burkett. Tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; Tumores de origen mesenquimal que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma. Tumores del sistema nervioso central y periférico que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y Otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratotantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido al rol primordial de las CDKs en la regulación de la proliferación de células en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por una proliferación anormal de células, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis politosis familiar, neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefrítis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación hipertrófica de cicatrices, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo a los trasplantes, choque endotóxico, e infecciones fúngicas. Los compuestos de la fórmula III pueden ser también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como lo han sugerido los recientes descubrimientos de que los CDK5 están involucrados en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).

Los compuestos de la fórmula III pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de la fórmula III como moduladores de la apoptosis serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo pero sin limitarlo a aquellos tipos que se han mencionado en lo que antecede), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarlo a virus herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus y adenovirus de Sindbis), prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (que incluyen pero que no están limitados a lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada con autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (que incluyen pero que no están limitados a la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral), síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesiones isquémicas asociadas con infartos de miocardio, apoplejía y lesiones con reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (que incluyen pero que no están limitadas a anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del músculo esquelético (que incluyen pero que no están limitadas a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fíbrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor oncológico.

Los compuestos de la fórmula III como inhibidores de CDKs pueden modular el nivel de la síntesis celular de ARN y ADN. Estos agentes serían por lo tanto útiles en el tratamiento de infecciones virales (que incluyen pero que no están limitadas a VIH, virus de papiloma humano, virus herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus). Los compuestos de la fórmula III pueden ser también útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea mediante bloqueo del evento mutagénico iniciador o mediante bloqueo de la evolución de las células pre-malignas que han sufrido ya una agresión, o para inhibir la recidiva del tumor. Los compuestos de la fórmula III pueden ser también útiles para inhibir angiogénesis y metástasis tumoral. Los compuestos de la fórmula III pueden actuar también como inhibidores de las proteínas cinasas, por ejemplo, la proteína cinasa C, her2, rafl , MEK1, MAP cinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, cinasa PI3, wee 1 cinasa, Src, Abl y por lo tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con otras proteínas cinasas. Otro aspecto de la invención consiste en un método para tratar un mamífero (por ejemplo un ser humano) que tiene una enfermedad o un trastorno que está asociado con las CDKs, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula III o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de la fórmula III. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la fórmula III o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles en combinación (administrados conjuntamente o en secuencias) con uno o más de otros tratamientos anti-cáncer tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anti-cáncer seleccionados del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como por ejemplo sin limitarlo a agentes interactivos con ADN (tales como cisplatina o doxorubicina)); taxanos, (por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de topoisomerasa I (tales como idinotecan (o CPT-11), camptostar, o topotecan); agentes que interactúan con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo), anti-metabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolamida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); Inhibidores de farnesil proteina transferasa (tales como, SARASAR™(4-[2-[4-[(11R)-3,10-d¡bromo-8-cloro-6,11-dih¡dro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin- 1-il-]-1-pipehdinil]-2-oxohexil]-1-piperidinacarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la farnesil proteina transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteina transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos de EGFR (e.g., C225), GLEEVEC™ (inhibidor de la C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones para terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan, y gemcitabina. Otros agentes anti-cáncer (conocidos también como antineoplásticos) incluyen pero no están limitados a uracilo mostaza Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginasa, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, etiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. Si se formulan como dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosificación descrita aquí y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su escala de dosis. Por ejemplo, el inhibidor de CDC2 olomucina, ha demostrado que actúa sinérgicamente con los agentes citotóxicos conocidos para inducir apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Los compuestos de la fórmula III pueden administrarse también en secuencia con agentes anticáncer o citotóxicos conocidos cuando resulta inapropiada una formulación de combinación. La invención no está limitada a la secuencia de administración; pueden administrarse compuestos de la fórmula III antes o después de la administración del agente anti-cáncer o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina flavopiridol es afectado por la secuencia de administración con los agentes anti-cáncer. Cáncer Research, (1997) 57, 3375. Dichas técnicas están dentro de la experiencia del experto en la técnica así como también de los médicos de cabecera. Por consiguiente en un aspecto, esta invención incluye las combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de uno o más tratamientos anti-cáncer y agentes anti-cáncer enumerados anteriormente en donde las cantidades de compuestos/tratamientos dan como resultado el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante una variedad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen a continuación se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en forma de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o para adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, las cuales, pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Asimismo se incluyen preparaciones de forma sólida que se convertirán poco tiempo antes del uso a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles, y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también subcutáneamente. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, las dosis diarias totales pueden dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. El régimen de dosificación diario típico recomendado para administración oral puede estar en una escala de desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de la invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula III o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de por lo menos un agente anti-cáncer y/o para terapia anti-cáncer tal como se indicó en lo que antecede, en donde las cantidades de dos o más ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado. La invención descrita aquí se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán aparentes para los expertos en la técnica. Cuando se presentan los datos de RMN, los espectros de 1 H se obtendrán en un Variar VXR-200 (200 MHz, H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se indicarán como ppm en sentido descendente desde Me4Si con el número de protones, las multiplicidades y las constantes de acoplamiento en Hertz indicadas entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, los análisis se efectuarán usando un espectrómetro de masa y una columna Applied Biosystems API-100 Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 mieras, 33mm x 7mm DI; gradiente de fluidez: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - stop. Se dan los tiempos de retención y el ión principal observado. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos mediante sus abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía de capa delgada: TLC Diclorometano: CH2CI2 Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc Metanol: MeOH Trifluroacetato: TFA Trietilamina: Et3N o TEA Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: NMR Espectrometría de masa por cromatografía líquida: LCMS Espectrometría de masa de alta resolución: HRMS Mililitros: mi Milimoles: mmoles Microlitros: µ? Gramos: g Miligramos: mg Temperatura ambiente o rt (ambiente): aproximadamente 25°C.

EJEMPLOS ESQUEMA 1 Para la preparación de los compuestos (R2 = H; R4 = halo, alquilo, trifluormetilo, etc.) se trataron las diaminopiridinas conocidas (J. Med. Chem. 1997, 40, 3679) del tipo A bajo condiciones de cicloadición para proporcionar las estructuras B de la imidazo[1 ,2-a]piridina principal. La aminación reductiva con aldehido proporciona los compuestos de tipo C.

ESQUEMA 2 Para derivados más completamente elaborados (R2 = Br, Cl; R4 = arilo o heteroarilo), el compuesto principal de tipo B se trató bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar los compuestos de tipo D. La N-Acetilación seguida de halogenación regioselectiva provee los compuestos de tipo E. El intermediario es elaborado a través de aminación reductiva para proporcionar los compuestos de tipo F tal como se describió previamente en el esquema 1.

ESQUEMA 3 Los derivados N-acilados de tipo G se tratan bajo condiciones de arilación seguido de disociación del acetato bajo condiciones básicas para proporcionar los productos finales de tipo H.

ESQUEMA 4 El tratamiento de las estructuras de núcleo de anilina de tipo C bajo condiciones de acilación o sulfonilación convencionales provee los productos finales I.

ESQUEMA S K La protección con nitrógeno del núcleo de anilina I de tipo I (R2 = H, R4 = Br) seguida de reacción de aminación mediada por paladio provee el aducto J. De manera análoga al esquema 2, la brominación seguida de desprotección y aminación reductiva provee los aductos de tipo K.

EJEMPLO PREPARATIVO 10 A una solución de bromoacetaldehído dietil acetal (2.37 mi, 15.4 mmoies) en dioxano/HaO (2:1/15 mi) a temperatura ambiente se le agregó HCI concentrado (0.3 mi) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó NaHC03 (2.6 g, 30.8 mmoies) cuidadosamente seguida de adición por goteo del derivado diamino (1.5 g, 7.7 mmoles) en dioxano/hkO (2:1/15 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 14 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaOH 1 M (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 35 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.5 g (92%) del compuesto deseado [M + H = 214.0].

EJEMPLOS PREPARATIVOS 11. 12 Siguiendo el procedimiento que se indica en el ejemplo preparativo 10, pero utilizando diaminopiridinas conocidas (J. Med. Chem. 1997, 40, 3679), se prepararon los siguientes núcleos de imidazo[1 ,5-a]piridina (Productos) tal como se indica en el cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO 20 A una solución de anilina (0.10 g, 0.47 mmoles) del ejemplo preparativo 10 en MeOH (3 mi) a temperatura ambiente se le agregó 4-piridinacarboxialdehído (55 µ?, 0.59 mmoles) y ZnCI2 (1 12 mg, 0.82 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una hora después de lo cual se agregó NaCNBH3 (37 mg, 0.59 mmoles) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 14 h., se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se dividió entre CH2CI2 (7 mi) y NaOH 2M (3 mi) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 7 mi) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa (6 x 1000 µ ) usando CH2CI2/ eOH (20:1 ) como eluyente para proveer 52 mg (37%) de un sólido de color castaño rojizo [M+H = 305.0]; p.f. 167-172 °C EJEMPLOS 21 -26 Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 20, pero usando los derivados anilina preparados (ejemplos preparativos 1 1 y 12) indicados en el cuadro 3 y los aldehidos comercialmente disponibles, se prepararon los aducios de imidazo[1 ,2-a]piridina sustituidos (Productos).

CUADRO 3 EJEMPLO PREPARATIVO 20 A una solución del compuesto bromo del ejemplo preparativo 10 (1.0 g, 4.72 mmoles) en DME/H20 (4:1 ; 25 mi total) a temperatura ambiente, se le agregó PhB(OH)2 (1 ,2 g, 9,4 mmoles), K3P04 (3.0 g, 14,2 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.54 g, 0.47 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (30 mi) y agua (10 mi) y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 30 mi) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 25 mi), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite de color castaño. El producto crudo se purificó por TLC prep. (10 x 1000 µ?) usando CH2CI2/MeOH (25:1 ) como eluyente para proporcionar 0.9 g (91 %) de un sólido de color castaño [M + H = 209.0].

EJEMPLOS PREPARATIVOS 21 -25 Siguiendo el procedimiento que se indica en el ejemplo preparativo 20 pero utilizando diferente ácido borónico en la reacción de acoplamiento Suzuki con anilina a partir del ejemplo preparativo 10, se prepararon los siguientes núcleos de anilina (Productos) tal como se indica en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO PREPARATIVO 30 A una solución de anilina del ejemplo preparativo 20 (0.12 g, 0.59 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) a 0°C se le agregó piridina (72 µ?, 0.89 mmoles) seguido de adición por goteo de AcCI (50 µ?, 0.71 mmoles). La mezcla hetereogénea resultante se agitó durante 2 h a 0°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se suspendió en CH2CI2 (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (2 x 10 mi) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 7 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (4 x 1000 µ?) usando CH2CI2/MeOH (25:1) como eluyente para proporcionar 0.12 g (78 % de rendimiento) de un sólido de color amarillento [M+ H = 252.0].

EJEMPLOS PREPARATIVOS 31-36 Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo preparativo 30 pero utilizando los siguientes núcleos de anilina descritos en los ejemplos preparativos 10, 21-25, se prepararon los derivados acilados (Productos) tal como se indica en el cuadro 5. CUADRO 5 EJEMPLO PREPARATIVO 40 A una solución del acetato del Ejemplo Preparativo 30 (0.12 g, 0.46 mmoles) en CH3CN (5 mL) a 0 °C se le agregó NBS (73 mg, 0.41 mmoles) en una sola porción para proporcionar una mezcla heterogénea. La solución resultante se agitó durante una hora a 0 °C después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante TLC prep. (6 x 1000 µ?) usando CH2CI2/MeOH (20:1 ) como eluyente para proporcionar 0.14 g (89%) en forma de un sólido amarillo [M + H = 330.1].

EJEMPLOS PREPARATIVOS 41-45 Siguiendo el procedimiento indicado para el Ejemplo Preparativo 40 pero utilizando los siguientes núcleos de anilina descritos en los Ejemplos Preparativos 31-34, los derivados 3-bromo (Productos) se prepararon tal como se indica en el cuadro 6.

CUADRO 6 EJEMPLO PREPARATIVO 50 A una solución del derivado 3-bromo del Ejemplo Preparativo 40 (0.14 g, 0.41 mmoles) en EtOH (3 mL) se le agregó HCI conc. (0.2 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se dividió entre CH2CI2 (7 mL) y NaHC03 acuoso saturado (3 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 7 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.11 g (93 % de rendimiento) de un sólido de color blancuzco. [M + H = 288.0]. Este material se preparó sin purificación adicional.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 51-54 Siguiendo el procedimiento indicado para el Ejemplo Preparativo 50 pero utilizando los siguientes núcleos de anilina 3-bromo acetilados, descritos en los Ejemplos Preparativos 41-44, los derivados anilina (Productos) se prepararon tal como se indica en el cuadro 7.

CUADRO 7 EJEMPLO 100 A una solución de anilina (0.11 g, 0.36 mmoles) del Ejemplo Preparativo 50 en MeOH (4 mL) a temperatura ambiente se le agregó 4- piridinacarboxialdehído (44 µ?, 0.46 mmoles) y ZnCI2 (87 mg, 0.64 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora después de lo cual se le agregó NaCNBH3 (29 mg, 0.46 mmoles) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 14 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se dividió entre CH2CI2 (7 mL) y NaOH 2 M (3 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 7 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante TLC prep. (6 x 1000 µ?) usando CH2CI2/MeOH (20:1 ) como eluyente para proporcionar 0.07 g (49%) en forma de un sólido de color castaño [M+H = 379.1]; p.f. 167-172°C.

EJEMPLOS 101-118 Siguiendo el procedimiento indicado para el Ejemplo 100 pero utilizando los derivados anilina preparados (Ejemplos Preparativos 50-54) indicados en el cuadro 8, y los aldehidos comercialmente obtenibles, se prepararon los aductos imidazo[1 ,2-a]piridina sustituidos (Productos).

CUADRO 8 EJEMPLO PREPARATIVO 60 A una solución de acetato (100 mg, 0.39 mmoles) del Ejemplo Preparativo 36 en CH3CN (4 mL) a 0 °C se le agregó NCS (47 mg, 0.35 mmoles) en una sola porción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se calentó a reflujo y se agitó durante una hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa (6 x 1000 µ?) usando CH2CI2/MeOH (22:1 ) como eluyente para proporcionar 96 mg (86%) de un sólido blanco [M+H = 290.0].

EJEMPLO PREPARATIVO 65 Siguiendo el procedimiento descrito que se indica en el Ejemplo Preparativo 20 pero utilizando el derivado acetato del Ejemplo Preparativo 60, se preparó el producto final con un rendimiento del 79% en forma de un sólido de color naranja [M+H = 286.0].

EJEMPLO PREPARATIVO 70 Siguiendo el procedimiento descrito que se indica en el Ejemplo Preparativo 50 pero utilizando el derivado acetato del Ejemplo Preparativo 65, se preparó el producto final con un rendimiento del 98%. [M+H = 244.0].

EJEMPLO 200 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 100, excepto que se usó la anilina preparada a partir del Ejemplo Preparativo 70, con 4-piridilcarboxaldehído, y los aldehidos comercialmente disponibles, se preparó el aducto de ¡midazo[1 ,2-a]piridina sustituido en forma de un sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 35% p.f. 202-205°C; [M+H = 335.0].

A una solución de acetato (30 mg, 0.09 mmoles) del Ejemplo Preparativo 40 in CH2CI2 (2 mL) a temperatura ambiente se le agregó Cu(OAc)2 (16 mg, 0.09 mmoles), PhB(OH)2 (22 mg, 0.18 mmoles) y Et3N (25 µ?, 0.18 mmoles). La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa (4 x 1000 µ ) usando CH2CI2/MeOH (25:1 ) como eluyente para proporcionar 15 mg (41%) del producto [M+H = 408.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 81-82 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 80, pero utilizando los núcleos de anilina acetilados especificados que se describen en los Ejemplos Preparativos 43, 44, se prepararon los derivados anilina (Productos) tal como se indica en el cuadro 9.

CUADRO 9 EJEMPLO 200 A una solución del acetato (15 mg, 0.037 mmoles) en MeOH/H20 (1 :1 ; 2 mL total) a temperatura ambiente se le agregó KOH (42 mg, 0.74 mmoles) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 8 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se dividió entre H2O (1 mL) y CH2CI2 (3 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 3 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa (4 x 1000 µ?) usando hexanos/EtOAc (5:1 ) como eluyente para proporcionar 9 mg (67%) de un semisólido de color castaño rojizo. [M+H = 366.1].

EJEMPLO 201 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo 200 pero usando el derivado acetato disponible (Ejemplo Preparativo 50) que se indica en el cuadro 10, se prepararon los aductos imidazo [1 ,2-aJpiridina fenilo-sustituidos número 8 (Productos).

CUADRO 10 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo 30, excepto que se usó la anilina preparada en el Ejemplo Preparativo 50, se preparó el derivado acilado con un rendimiento del 89% en forma de un sólido de color amarillo, p.f. 92-96°C; [M+H = 332.1].

EJEMPLOS 301-304 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo 300, pero usando varios núcleos de anilina tal como se indica en el cuadro 11 , haciendo reaccionar con los cloruros de ácido designados, se prepararon los aductos adiados de imidazo[1 ,2-a]piridina sustituidos número 8 (Productos). CUADRO 11 EJEMPLO 400 La anilina de núcleo del Ejemplo Preparativo 50 se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de piridina para proporcionar el producto deseado.

EJEMPLOS 401-404 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo 400, pero usando varios núcleos de anilina tal como se indica en el cuadro 12, haciéndolos reaccionar con los cloruros de ácido designados, se prepararon los aductos sulfonilados de imidazo[1 ,2-a]piridina sustituidos número 8 (Productos).

CUADRO 12 EJEMPLO PREPARATIVO 90 Etapa A: El tratamiento del derivado de anilina del Ejemplo Preparativo 10 bajo condiciones convencionales (Boc20, Et3N, DMAP) proporciona el correspondiente derivado de carbamato.

Etapa B El tratamiento del derivado de la Etapa A bajo condiciones de aminación convencionales (Pd(OAc)2, BINAP, CS2CO3) y mediante el empleo de ciclopentilamina se obtiene el derivado de ciclopentilamina deseado.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 91-100 Siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo Preparativo 90 pero utilizando el carbamato descrito en los Ejemplos Preparativos 90, Etapa A, con diversas aminas, se prepararon los derivados amino (Productos) que se indican en el cuadro 13.

CUADRO 13 EJEMPLO PREPARATIVO 101 Etapa A: El tratamiento del derivado Boc del Ejemplo Preparativo 90 de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparativo 40 provee el aducto 3-bromo.

Etapa B: El tratamiento del producto de la Etapa A bajo condiciones ácidas (HCI) de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparativo 50 provee el derivado de anilina.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 102-111 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparativo 100 pero utilizando los derivados carbamato descritos en los Ejemplos Preparativos 91-95, se prepararon los derivados amino (Productos) tal como se indica en el cuadro 14.

CUADRO 14 EJEMPLO 500 El tratamiento de la anilina del Ejemplo Preparativo 100 con 3-piridina carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento que se indica en el Ejemplo 100, proporciona el compuesto del título.

EJEMPLOS 501-510 Siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo 500 pero utilizando los derivados anilina descritos en los Ejemplos Preparativos 101-105, pueden prepararse los aducios finales (Productos) que se indican en el cuadro 15.

CUADRO 15 Construcciones de baculovirus Se clonó Ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) mediante PCR, con adición de 5 residuos histidina en el extremo amino-terminal para permitir la purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada fue de aproximadamente 45kDa. Se clonó CDK2 en pVL1393 mediante PCR, con adición del marcador de epítope de hemaglutinina en el extremo terminal carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada fue de un tamaño de aproximadamente 34kDa.

Producción de enzimas Los baculovirus recombinantes que expresan Ciclina E y CDK2 fueron co-infectados en células SF9 a una multiplicidad de infección igual a (MOI=5), durante 48 hrs. Se cosecharon las células por centrifugación a 1000 RPM durante 10 minutos, y luego los granulos se lisaron sobre hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de gránulos del regulador de lisis que contenía 50mM Tris pH 8.0, 150mM NaCI, 1% NP40, 1mM DTT e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugaron a 15000 RPM durante 10 minutos y se retuvo el sobrenadante. Se lavaron 5 mi de perlas de níquel (para un litro de células SF9) tres veces en un regulador de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agregó imidazol al sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20mM, y luego se incubaron las perlas en níquel durante 45 minutos a 4o C. Las proteínas fueron eluidas con regulador de lisis que contenía 250mM de ¡midazol. El eluato se dializó durante la noche en 2 litros de regulador de cinasa que contenía 50mM de Tris pH 8.0, 1mM de DTT, 10mM de MgCI2, 100uM de ortovanadato de sodio y 20% de glicerol. La enzima se almacenó en alícuotas a -70OC.

Ensayo de cinasa in vitro Los ensayos de Ciclina E/CDK2 cinasa se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos con adhesión baja de proteínas (Corning Inc, Corning, New York). La enzima se diluyó hasta una concentración final de 50 Mg/ml en regulador de cinasa que contenía 50mM de Tris pH 8.0, 10mM de MgCl2t 1 mM de DTT, y 0.1 mM de ortovanadato de sodio. El substrato usado en estas reacciones fue un péptido biotinilado derivado de Histone H1 (de Amersham, RU). El substrato se descongeló en hielo y se diluyó hasta 2 µ? en regulador de cinasa. Los compuestos se diluyeron en 10% de DMSO hasta las concentraciones deseadas. Para cada reacción de cinasa se mezclaron 20 µ? de la solución de 50 g/ml de enzima (1 g de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ?, y luego se combinaron con 10 µ? del compuesto diluido en cada receptáculo de ensayo. La reacción de cinasa se inició por adición de 50 µ? de 2 µ? ATP y 0.1 µ?? de 33P-ATP (de Amersham, RU). La reacción prosiguió durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió agregando 200 µ? de regulador de interrupción que contenía 0.1% de Tritón X-100, 1mM de ATP, 5mM de EDTA, y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas de estreptavidina (de Amersham, RU) durante 15 minutos. Las perlas de SPA fueron luego capturadas en una capa filtrante de GF/B de 96 receptáculos (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando una cosechadora universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las señales no específicas fueron eliminadas lavando las perlas dos veces con NaCI 2M y luego dos veces con 2 M NaCI con 1% de ácido fosfórico. Luego se midió la señal radioactiva usando un contador de centelleo líquido TopCount de 96 receptáculos (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Determinación de la Clgn Se trazaron las curvas de respuesta a la dosis a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones seriadas de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración del compuesto se trazó contra el porcentaje de actividad de cinasa, se calculó por la CPM de las muestras tratadas dividido por la CPM de las muestras no tratadas. Para generar los valores de CI50, las curvas de respuesta a la dosis fueron luego ajustadas a una curva sigmoidal convencional y los valores de CI50 fueron derivados mediante análisis de regresión no lineal. Los valores de la Cl50 así obtenidos para algunos compuestos representativos de la invención se muestran en el cuadro 16.

CUADRO 16 Tal como se muestra anteriormente por los valores del ensayo, los compuestos de la presente invención exhiben excelentes propiedades inhibidoras de CDK. Aunque la presente invención ha sido descrita conjuntamente con modalidades específicas que se indicaron anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma resultarán aparentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Fórmula III en la cual: R está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, -NR6R7, -C(0)R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7 y -S(02)R7, donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo y arilalquilo, pueden estar no substituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -ORs, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6 y N02; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, R9, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -CF3, -C(0)R7, alquilo substituido con 1-6 grupos R9 donde dichos grupos pueden ser ¡guales o diferentes, y en los cuales cada R9 está independientemente seleccionada, arilo arilo -N N— R N en las cuales cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R3 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -NR5R6, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8- , (CH2)m>J~\ \ N-R donde cada uno de dichos arilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroanlo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente en lo que antecede para R3 pueden estar no sustituidas o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones donde dichas porciones pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -C(R4R5)nOR5, -NR5R6, -C(R4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, - C(0)R5, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, - donde cada uno de dichos arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arito, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(O2)R5, -C(0)NR5R6, -SR6 y -S(02)R6; R5 es H, alquilo o arilo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo. cicloalquilo, heteroarilalquiio, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquiio, heterociclilo, y heterociclilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -C(R4R5)OR5, -C(O)R6, -C(0)OR5, -C(0)NR5R °, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R 0 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquiio, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquiio pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y - N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, pueden estar unidos conjuntamente para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, donde cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociclilo están no sustituidas o están opcionalmente independientemente sustituidas con uno o más grupos R9; R7 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R1°, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 está seleccionado del grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R1°, -C(0)R7, -C(0)OR6 y -S(02)R7; R9 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CN, NR5R10, -C(0)OR6, -C(0)NR5R10, -OR6, -C(0)R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 -N(R5)C(0)NR5R1°; R1 es H, alquilo, o arilo; m es 0 a 4; y n es 1 -4.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R está seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilo, -S(02)R7, y -C(0)R7, donde cada uno de dichos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y alquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3l - NR6R7, -N(R5)C(0)R7, y -OR6; R2 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y -C(0)R7, donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, y - OR6; R3 está seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, - (CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(0)R6, cicloalquilo, - donde cada uno de dichos arilo, cicloalquilo, y heteroarilo y las estructuras heterociclilo que se muestran inmediatamente en lo que antecede para R3 pueden estar sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, CF3, OCF3, alquilo, CN, arilo, -C(0)R5, -C(02)R5, -S(02)R6, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR6, y OR5, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo es portador de una porción -OR5; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(0)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2 donde cada uno de dichos arilo o heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(02)R5 y -S(02)R6; R5 es H, arilo o alquilo inferior; m es 0 a 2 y n es 1 a

3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque R está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, bencilo, benzoílo, fenilsulfonilo, tienilo, tienilalquilo, tienilcarbonilo, tienilsulfonilo, furilo, furilalquilo, furilcarbonilo, furilsulfonilo, piridilo, piridilalquilo, piridilcarbonilo, piridilsulfonilo, pirrolilo, pirrolilalquilo, pirrolilcarbonilo, pirrolilsulfonilo, oxazolilo, oxazolilalquilo, oxazolilcarbonilo, oxazolilsulfonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilcarbonilo, tiazolilsulfonilo, pirazinilo, pirazinilalquilo, pirazinilcarbonilo, pirazinilsulfonilo, piridazinilo, piridazinilalquilo, piridazinilcarbonilo, piridazinilsulfonilo, pirimidinilo, pirimidinilalquilo, pirimidinilcarbonilo, pirimidinilsulfonilo, S(02)CH3, y -C(0)CH3, así como también sus N-óxidos aplicables, donde cada uno de dichos fenilos (incluyendo el fenilo del bencilo), tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo, pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en Cl, Br, I, alquilo inferior, CF3, CN, -C(0)OR6, -NR6R7, -N(R5)C(0)R7, -OCF3, y -OH.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, bencilo cuyo fenilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(O)CH3, benzoílo, cuyo fenilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(O)CH3, fenilsulfonilo cuyo fenilo pueden estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(O)CH3 y CF3) piridilmetilo, cuyo piridilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(O)CH3, piridilcarbonilo, cuyo piridilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, CF3, -NH2, y -N(H)C(0)CH3> piridilsulfonilo, cuyo piridilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, -NH2, y -N(H)C(0)CH3, y CF3, pirimidilmetilo, cuyo pirimidilmetilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3, y CF3, pirimidilcarbonilo, cuyo pirimidilo puede estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3, y CF3, o pirimidilsulfonilo, cuyo pirimidilo puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3, y CF3.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo no substituido, piridilo no substituido o pirimidinilo no substituido.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es bencilo cuyo fenilo está no substituido o está opcionalmente substituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -NH2, -N(H)C(0)CH3, y CF3.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es piridilmetilo cuyo piridilo está no substituido o está opcionalmente substituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CN, -NH2,-N(H)C(0)CH3, y CF3.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho piridilo es 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo, piridilo, o pirimidinilo cada uno de los cuales está substituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: Cl, Br, -NH2, -N(H)C(0)CH3, o CF3.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es H, F, Cl, Br, I, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilo inferior.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es Br, I, -CH2OH, -CH2OCH3, o metilo.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, alquilo, arilo, -NR5R6, donde dichos alquilo y arilo y las porciones heterociclilo que se muestran inmediatamente en lo que antecede para R3 pueden estar no sustituidas o pueden estar independientemente opcionalmente sustituidas con una o más porciones (además de cualquier R8) que puede ser igual o diferente, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H, alquilo o arilo, donde dicho alquilo o arilo puede estar no sustituido o puede estar independientemente opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en: F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R11 es H.

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0.

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1. Un compuesto que tiene la fórmula: 108 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- Un compuesto que tiene la fórmula: una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente. 21. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es proteína cinasa activada por mitógeno (MAP/ERK). 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta). 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, de esófago, de vesícula, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata y de piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodkiniano, tricoleucemia y linfoma de Burkett; leucemia mielogena aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. 26.- El uso de un primer compuesto que es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-cáncer; para preparar un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la terapia de radiación es adicionalmente administrable. 28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde dicho agente anti-cáncer está seleccionado del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, CPT-11, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L.778, 23, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™ , Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, etiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11 , Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. 29. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes anticáncer seleccionados del grupo que consiste en un agente citotástico, cisplatina, doxorubicina; taxotere, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposida 17<x-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11. Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma purificada.