ES2293068T3 - Imidazopiridinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) o una deUn compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Imidazopiridinas como inhibidores de quinasas
dependientes de ciclina.
La presente invención se refiere a compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina que son útiles
como inhibidores de proteína-quinasas (tales como
por ejemplo, los inhibidores de las quinasas dependientes de
ciclina, proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK),
glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y similares), a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso
de los compuestos y composiciones para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades tales como por ejemplo,
cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades
neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer,
enfermedades cardiovasculares y enfermedades
fúngicas.
fúngicas.
Los inhibidores de proteínas quinasas incluyen
quinasas tales como por ejemplo, los inhibidores de las quinasas
dependientes de ciclina (CDK), proteína-quinasa
activada por mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa quinasa 3
(GSK3beta), y similares. Las quinasas dependientes de ciclina son
proteínas de serina/treonina quinasas, que son la fuerza que
impulsa el ciclo celular y la proliferación de células. Las CDK
individuales tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7,
CDK8 y similares, realizan funciones distintas en la evolución del
ciclo celular o pueden clasificarse como enzimas de la fase G1, S o
G2M. La proliferación descontrolada es una característica de las
células cancerosas, y con mucha frecuencia se produce una defectuosa
regulación de la función de las CDK en muchos tumores sólidos
importantes. Las CDK2 y CDK4 son particularmente interesantes
debido al hecho de que sus actividades están frecuentemente
defectuosamente reguladas en una amplia variedad de cánceres
humanos. La actividad de la CDK2 se requiere para la evolución a
través de G1 hasta la fase S del ciclo celular, y la CDK2 es uno de
los componentes claves del punto de verificación G1. Los puntos de
verificación sirven para mantener la secuencia apropiada de los
eventos del ciclo celular y para permitir que la célula responda a
las agresiones o a las señales proliferantes, mientras que la
pérdida de un control adecuado en el punto de verificación en las
células cancerosas contribuye a la tumorogénesis. La vía de CDK2
influencia la tumorogénesis a nivel de la función supresora de
tumores (por ejemplo p52, RB y p27) y la activación de oncogenes
(ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el
co-activador, la ciclina E, como el inhibidor p27,
de la CDK2 están sobre-expresados o
sub-expresados, respectivamente, en cánceres de
mama, colon, pulmón, células no pequeñas, gástrico, próstata,
vejiga, linfoma no de tipo Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se
ha demostrado que su expresión alterada está correlacionada con un
aumento de los niveles de actividad de CDK2 y una baja
supervivencia general. Esta observación ha hecho que la CDK2 y sus
vías reguladoras se hayan convertido en dianas durante años de
desarrollo, habiéndose recogido en la bibliografía varias moléculas
orgánicas pequeñas competitivas de 5'-trifosfato de
adenosina (ATP), así como también péptidos como inhibidores de CDK
para el tratamiento potencial de cánceres. La Patente de EE.UU, Nº
6.413.974, col. 1, línea 23 a col. 15, línea 10, ofrece una buena
descripción de las varias CDK y su relación con varios tipos
de cáncer.
de cáncer.
Los inhibidores de CDK son conocidos. Por
ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo
de CDK que actualmente está sometido a pruebas clínicas humanas, A.
M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998)
16, 2986-2999.
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Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen
por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J.
Biochem., (1994) 224, 771-786) y
roscovitina (l. Meijer et al, Eur. J. Biochem.,
(1997) 243, 527-536). La Patente de EE.UU.
6.107.305 describe ciertos compuestos de
pirazolo[3,4-b]piridina como
inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la Patente
6.107.305 tiene la Fórmula II:
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K. S. Kim et al, J. Med. Chem.
45 (2002) 3905-3927 y el documento WO
02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como
inhibidores de CDK.
Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por
ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO
02/40485, EP 94304104.6, EP0628559 (equivalentes a las Patentes de
EE.UU. 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), Patente de EE.UU.
6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J.
Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976)
19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620
describen varias pirazolopirimidinas.
Siguen necesitándose nuevos compuestos,
formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y
trastornos asociados a las CDK. Por lo tanto, es un objeto de esta
invención proporcionar compuestos que son útiles en el tratamiento
o prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona nuevos de compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina como
inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, métodos de
preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de
las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos
compuestos, y el uso de dichos compuestos y composiciones
farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más
enfermedades asociadas a las CDK.
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto, seleccionándose dicho compuesto del grupo de compuestos
mostrados en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la Tabla 1 pueden ser útiles
como inhibidores de proteínas quinasas y también pueden ser útiles
en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferantes, por
ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades virales y enfermedades fúngicas.
En una realización, la presente invención
describe compuestos de
imidazol[1,2-a]piridina que se
muestran en la Tabla 1, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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En otra realización un compuesto de la invención
se selecciona del grupo que consiste en:
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o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
Tal como se usa en lo que antecede, y en toda
esta descripción, debe entenderse que los términos siguientes, a
menos que se indique lo contrario, tienen los significados
siguientes:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamíferos" se refiere a seres humanos y a
otros animales mamíferos.
Debe observarse también que cualquier
heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas,
ejemplos y Tablas de la presente memoria se considera que tiene
átomo o átomos de hidrógeno que satisfacen las valencias.
Tal como se usa en la presente memoria, se
entiende que el término "composición" abarca un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como también cualquier producto que resulta, en
forma directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Las profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención están también contemplados en la presente memoria. El
término "profármaco" tal como se emplea en la presente memoria,
significa un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual,
mediante administración a un sujeto, sufre una conversión química
por procesos metabólicos o químicos obteniéndose un compuesto de la
Tabla 1 o una de sus sales y/o solvatos. Una estudio de profármacos
se encuentra en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)
14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible
Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se
incorporan en la presente memoria como referencia.
"Solvato" se refiere a una asociación
física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica varios grados de unión
iónica y covalente, incluyendo la unión por puentes de hidrógeno.
En algunos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo
cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en los
retículos cristalinos del sólido cristalino. "Solvato" abarca
tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Ejemplos no
limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos
y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de
disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" se emplea para describir una cantidad de
compuesto o composición de la presente invención que es eficaz para
inhibir las CDK y por lo tanto para producir el efecto terapéutico,
mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de la Tabla 1 pueden formar
sales, las cuales están también dentro del alcance de la invención.
La referencia a un compuesto de la Tabla 1 en la presente memoria se
debe entender que hace referencia a sus sales, a menos que se
indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se
emplea en la presente memoria, se refiere a sales ácidas formadas
con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también a sales
básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además,
cuando un compuesto de la Tabla 1 contiene tanto una porción
básica, tal como aunque sin litación: una piridina o imidazol, como
una porción ácida, tal como pero sin limitación, un ácido
carboxílico, pueden formarse iones híbridos ("sales internas")
que se incluyen dentro del término "sal(es)" como se
usa en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables),
aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos
de la Tabla 1 pueden formarse, por ejemplo, por reacción con un
compuesto de la Tabla 1 respectivamente con una cantidad de ácido o
base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en
el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de
liofilización.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen
acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos,
boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos,
fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos,
maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos,
fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,
tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como
tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se
consideran generalmente apropiados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de los compuestos farmacéuticos
básicos se han descrito, por ejemplo en, S. Berge et al,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)
1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 201-217;
Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry
(1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food
& Drug Administration,
Washington, D.C. en su sitio de Internet). Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.
Washington, D.C. en su sitio de Internet). Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos,
tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas
(por ejemplo aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas,
t-butil-aminas, y sales con
aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos
básicos que contienen nitrógeno pueden estar cuaternizados con
agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo),
dialquil-sulfatos (por ejemplo dimetil-, dietil- y
dibutil-sulfatos), haluros de cadena larga (por
ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y
estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y
fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas se
pretendan que sean sales farmacéuticamente aceptables que están
dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y
básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la Tabla 1 y sus sales,
solvatos y pro-fármacos, pueden existir en su forma
tautómera (por ejemplo, en forma de un éter de imino o amida).
Todas estas formas tautómeras están contempladas en la presente
memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros
geométricos, isómeros ópticos, y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos así como también las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a los
carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas
enantiómeras (las cuales pueden existir incluso en ausencia de
carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diastereisómeras, están contemplados dentro del alcance de la
invención, así como también lo están los isómeros posicionales
(tales como por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los
compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo,
sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados,
por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás
estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros
quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó
R tal como se ha definido en las Recomendaciones de la IUPAC
1974. El uso de los términos "sal", "solvato"
"profármaco" y similares, se aplicará igualmente a la sal,
solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o
profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas, en particular, los compuestos de
la Tabla 1 pueden ser inhibidores de proteínas quinasas, tales
como, por ejemplo, los inhibidores de quinasas dependientes de
ciclina, de proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK/ERK), de
la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y similares. Las quinasas
dependientes de ciclina (CDK) incluyen por ejemplo, CDC2 (CDK1),
CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos
compuestos de la Tabla 1 sean útiles en la terapia de enfermedades
proliferantes, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes,
enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos
neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, trastornos
anti-proliferantes (por ejemplo retinopatía
ocular), trastornos neuronales, alopecia y enfermedad
cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos están
enumerados en la Patente de EE.UU. Nº 6.413.974 citada previamente,
cuya descripción se incorpora en la presente memoria.
Más específicamente, los compuestos de la Tabla
1 pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres
que incluyen (pero sin limitación) los siguientes:
carcinoma, incluyendo el carcinoma de vejiga,
mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón
de células pequeñas, carcinoma de esófago, vesícula biliar, ovario,
páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel,
incluyendo carcinoma de células escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos
T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, tricolinfoma y
linfoma de Burkett;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que
incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y
periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas; y
otros tumores que incluyen melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratotantoma,
cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido a la función primordial de las CDK en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso morboso que se
caracteriza por una proliferación de células anormal, por ejemplo,
hiperplasia benigna de próstata, politosis adenomatosa familiar,
neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis
después de angioplastia o cirugía vascular, formación hipertrófica
de cicatrices, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo a los
trasplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la Tabla 1 pueden ser también
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como lo
han sugerido el reciente descubrimiento de que las CDK5 está
implicada en la fosforilación de la proteína tau (J.
Biochem, (1995) 117, 741-749).
Los compuestos de la Tabla 1 pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptósica es atípica en una
variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de la Tabla 1, como
moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del
cáncer (incluyendo pero sin limitación, los tipos que se han
mencionado en lo que antecede), infecciones virales (incluyendo
pero sin limitación virus del herpes, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus y adenovirus de Sindbis),
prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH,
enfermedades autoinmunes incluyendo, pero sin limitación, (lupus
eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad,
artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal
y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos
(incluyendo, pero sin limitación, la enfermedad de Alzheimer,
demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia del
músculo espinosos y degeneración cerebelosa), síndromes
mielodisplásicos, anemia aplásica, lesiones isquémicas asociadas a
infartos de miocardio, ictus y lesiones por reperfusión, arritmia,
ateroesclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con alcohol o
inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas, incluyendo, pero
sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades
degenerativas del aparato locomotor (incluyendo, pero sin
limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la
aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades
renales y dolor por cáncer.
Los compuestos de la Tabla 1, como inhibidores
de las CDK, pueden modular el nivel de la síntesis celular de RNA y
DNA. Estos agentes serían por lo tanto útiles en el tratamiento de
infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación, por VIH,
virus de papiloma humano, virus del herpes, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de la Tabla 1 pueden ser también
útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se
define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo ya sea
mediante bloqueo del evento mutágeno iniciador o mediante bloqueo
de la evolución de las células pre-malignas que han
sufrido ya una agresión, o la inhibición de la recidiva del
tumor.
Los compuestos de la Tabla 1 pueden ser también
útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis tumoral.
Los compuestos de la Tabla 1 pueden actuar
también como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo,
la proteína quinasa C, her2, raf1, MEK1,
MAP-quinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF,
receptor de IGF, PI3 quinasa, wee1 quinasa, Src, Abl y por lo tanto
pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a
otras proteínas quinasas.
Otro aspecto de la invención es el uso de al
menos un compuesto de la Tabla 1 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la fabricación
de un medicamento para tratar un mamífero (por ejemplo un ser
humano) que tiene una enfermedad o un estado asociado a las CDK.
Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001
a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de la Tabla 1.
Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25
mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la Tabla 1 o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también útiles en combinación (administrados conjunta o
secuencialmente) con uno o más tratamientos
anti-cancerígeno, tales como terapia de radiación,
y/o con uno o más agentes anti-cancerígenos
seleccionados del grupo que consiste en agentes citostáticos,
agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, aunque sin
limitación, agentes interactivos con DNA (tales como cisplatino o
doxorubicina)); taxanos, (por ejemplo, taxotere, taxol);
inhibidores de topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores
de topoisomerasa I (tales como irinotecán (o
CPT-11), camptosar, o topotecán); agentes que
interactúan con la tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o
epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores
de timidilato-sintasa (tales como
5-fluorouracilo); anti-metabolitos
(tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como
temozolomida (TEMODAR^{TM} de Schering-Plough
Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores
de farnesil-proteína-transferasa
(tales como,
SARASAR^{TM}(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxohexil]-1-piperidinacarboxamida,
o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen
Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de la
farnesil-proteina-transferasa de
Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662
(un inhibidor de la
farnesil-proteina-transferasa de
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton,
New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como,
Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva
(inhibidores de EGFR-quinasa), anticuerpos para
EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de la
C-abl-quinasa de Novartis
Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales
como, por ejemplo, intron (de Schering-Plough
Corporation), Peg-Intron (de
Schering-Plough Corporation); combinaciones para
terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C,
adriamicina, citoxan y gemcitabina.
Otros agentes anti-cancerígenos
(conocidos también como anti-neoplásicos) incluyen,
aunque sin limitación, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida,
Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina,
Trietilentiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina,
Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
Fosfato de Fludarabina, Oxaliplatino, Leucovirina, Oxaliplatino
(ELOXATIN^{TM} de Sanofi-Synthelabo
Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Tenipósido 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida,
Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea,
Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol,
Navelbeno, Anastrazol, Letrozol, Capecitabina, Reloxafine,
Droloxafine o Hexametilmelamina.
Si se formulan como dosis fija, estos productos
de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito en la presente memoria y el otro
agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su
intervalo de dosis. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor
de CDC2, olomucina, actúa sinérgicamente con los agentes
citotóxicos conocidos para inducir apoptosis (J. Cell Sci.,
(1995) 108, 2897). Los compuestos de la Tabla 1 pueden
administrarse también en secuencia con agentes
anti-cancerígenos o citotóxicos conocidos cuando
resulta inapropiada una formulación de combinación. La invención no
está limitada a la secuencia de administración; pueden
administrarse compuestos de la Tabla 1 antes o después de la
administración del agente anti-cancerígeno o
citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del
inhibidor de quinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es
afectada por la secuencia de administración con los agentes
anti-cancerígenos. Cancer Research, (1997)
57, 3375. Dichos métodos son conocidos por los expertos en la
técnica, así como también por los médicos de cabecera.
Por consiguiente, en un aspecto, esta invención
incluye las combinaciones que comprenden una cantidad de por lo
menos un compuesto de la Tabla 1, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de uno o más
tratamientos anti-cancerígenos y agentes
anti-cancerígenos enumerados anteriormente donde las
cantidades de compuestos/tratamientos dan como resultado el efecto
terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden confirmarse mediante una variedad de
ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ilustrativos que
se describen a continuación se han llevado a cabo con los
compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención está también dirigida a
composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto
de la Tabla 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables y por lo menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en
forma de dosificación sólida apropiadas para administración oral.
Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones en A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden
mencionarse agua o soluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o para
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida
pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverulenta, las cuales, pueden estar en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como gas comprimido
inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Asimismo se incluyen preparaciones de forma
sólida que se convertirán poco tiempo antes del uso en preparaciones
de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados también transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles,
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico
de tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica
para este propósito.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también subcutáneamente.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la
preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo,
una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis de
preparación unitaria puede variar o puede ajustarse desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente,
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25
mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requisitos del paciente y de la gravedad del trastorno que
se está tratando. La determinación del régimen de dosificación
apropiado para una situación particular se elige de acuerdo con la
experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis
diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante
el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulará de acuerdo con la opinión del médico de
cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el
peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas que
se están tratando. El régimen de dosificación diario típico
recomendado para administración oral puede estar en un intervalo
desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día,
preferiblemente 1 mg/día hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas.
Otro aspecto de la invención es un kit que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un
compuesto de la Tabla 1 o una de las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un excipiente,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención es un kit que
comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de la Tabla 1 o
una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto y una cantidad de por lo menos un agente
anti-cancerígenos y/o terapia
anti-cancerígena tal como se indicó en lo que
antecede, donde las cantidades de dos o más ingredientes dan como
resultado el efecto terapéutico deseado.
La invención descrita en la presente memoria se
ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no
deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Vías
mecanísticas alternativas y estructuras análogas resultarán
evidentes para los expertos en la técnica.
Cuando se presentan los datos de NMR, los
espectros de ^{1}H se obtuvieron en aparatos Varian
VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian
Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400
MHz) y se expresan como ppm en sentido descendente desde
Me_{4}Si, indicando entre paréntesis el número de protones, las
multiplicidades y las constantes de acoplamiento en Hertzios.
Cuando se presentan datos de CL/EM (cromatografía de
líquidos/espectro de masas), los análisis se efectuaron usando un
espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y
una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino
C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm DI; flujo en gradiente: 0 min
-CH_{3}CN al 10%, 5 min -CH_{3}CN al 95%, 7 min -CH_{3}CN al
95%, 7,5 min -CH_{3}CN al 10%, 9 min - parada. Se dan los tiempos
de retención y el ion principal observado.
Puede hacerse referencia a los siguientes
disolventes y reactivos mediante sus abreviaturas entre
paréntesis:
Cromatografía en capa fina: CCF
Diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Metanol: MeOH
Trifluoroacetato: TFA
Trietilamina: Et_{3}N o TEA
Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear:
RMN
Cromatografía de líquidos - Espectrometría de
masas: CL-MS
Espectrometría de masa de alta resolución:
EMAR
Mililitros: ml
Milimoles: mmol
Microlitros: \mul
Gramos: g
Miligramos: mg
Temperatura ambiente: aproximadamente 25ºC.
(Los siguientes ejemplos
100-106, 108-118, 121, 200, 201 y
500-510 son de acuerdo con la presente invención.
Los otros ejemplos se dan para más ilustración).
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Esquema
1
\newpage
Para la preparación de los compuestos (R^{2} =
H; R^{4} = halo, alquilo, trifluorometilo, etc.) se trataron las
diaminopiridinas conocidas (J. Med. Chem. 1997,
40, 3679) del Tipo A bajo condiciones de cicloadición
obteniéndose las estructuras B de la
imidazol[1,2-a]piridina principal. La
aminación reductora con aldehído proporcionó los compuestos de Tipo
C.
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Esquema
2
Para derivados más completamente elaborados
(R^{2} = Br, Cl; R^{4} = arilo o heteroarilo), el compuesto
principal de tipo B se trató bajo condiciones de acoplamiento de
Suzuki obteniéndose los compuestos de Tipo D. La
N-Acetilación seguida de halogenación regioselectiva
proporcionó los compuestos de tipo E. El compuesto intermedio se
preparo por aminación reductora obteniéndose los compuestos de Tipo
F tal como se describió previamente en el Esquema 1.
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Esquema
3
Los derivados N-acilados de tipo
G se trataron bajo condiciones de arilación seguido por la escisión
del acetato en condiciones básicas obteniéndose los productos
finales de tipo H.
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Esquema
4
El tratamiento de las estructuras con núcleo de
anilina de tipo C en condiciones de acilación o sulfonilación
convencionales proporcionó los productos finales I.
Esquema
5
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La protección del nitrógeno del núcleo de
anilina I de Tipo I (R^{2} = H, R^{4} = Br) seguida de reacción
de aminación mediada por paladio proporcionó el aducto J. De manera
análoga al Esquema 2, la bromación seguida de desprotección y
aminación reductora proporciona los aductos de tipo K.
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Ejemplo preparativo
10
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A una solución del dietil-acetal
del bromoacetaldehído (2,37 ml, 15,4 mmol) en dioxano/H_{2}O
(2:1/15 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl concentrado
(0,3 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos. La
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se le añadió
cuidadosamente NaHCO_{3} (2,6 g, 30,8 mmol) seguida de adición
gota a gota del derivado diamínico (1,5 g, 7,7 mmol) en
dioxano/H_{2}O (2:1/15 ml). La mezcla resultante se agitó a
reflujo durante 14 horas y luego se enfrió hasta la temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con NaOH 1M (30 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 35 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se
lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida obteniéndose 1,5 g
(92%) del compuesto deseado [M + H = 214,0].
\newpage
Ejemplos preparativos
11,12
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo preparativo 10, pero utilizando diaminopiridinas conocidas
(J. Med. Chem. 1997, 40, 3679), se prepararon los
siguientes núcleos de
imidazo[1,5-a]piridina (Productos)
tal como se indica en la Tabla 2.
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A una solución de anilina (0,10 g, 0,47 mmol)
del Ejemplo preparativo 10 en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente se
añadió 4-piridinacarboxialdehído (55 \muL, 0,59
mmol) y ZnCl_{2} (112 mg, 0,82 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante una hora después de lo cual se añadió NaCNBH_{3} (37
mg, 0,59 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo
durante 14 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
concentró bajo presión reducida. El material en bruto se dividió
entre CH_{2}Cl_{2} (7 ml) y NaOH 2M (3 ml) y se separaron las
capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 7 ml) y
se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El material en bruto se purificó por CCF preparativa (6 x 1000
\muM) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) como eluyente
obteniéndose 52 mg (37%) de un sólido de color paro rojizo [M+H =
305,0];
p.f. 167-172ºC.
p.f. 167-172ºC.
\newpage
Ejemplos
21-26
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 20, pero usando los derivados de anilina preparados
(Ejemplos preparativos 11 y 12) indicados en la Tabla 3 y los
aldehídos comercialmente disponibles, se prepararon los aductos de
imidazo[1,2-a]piridina sustituidos
(Productos).
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Ejemplo preparativo
20
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A una solución del compuesto bromado del Ejemplo
Preparativo 10 (1,0 g, 4,72 mmol) en DME/H_{2}O (4:1; 25 ml en
total) a la temperatura ambiente, se añadió
PhB(OH)_{2} (1,2 g, 9,4 mmol), K_{3}PO_{4} (3,0
g, 14,2 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,54 g, 0,47
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas y se enfrió
hasta la temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (30 ml) y agua (10
ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc
(3 x 30 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se
lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró bajo presión reducida obteniéndose un aceite
de color pardo. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa
(10 x 1000 \muM) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) como
eluyente obteniéndose 0,9 g (91%) de un sólido de color pardo [M +
H = 209,0].
\newpage
Ejemplos preparativos
21-25
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 20 pero utilizando diferente ácido borónico en
la reacción de acoplamiento de Suzuki con anilina del Ejemplo
Preparativo 10, se prepararon los siguientes núcleos de anilina
(Productos) tal como se indica en la Tabla 4.
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Ejemplo preparativo
30
A una solución de anilina del Ejemplo
Preparativo 20 (0,12 g, 0,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC
se le añadió piridina (72 \muL, 0,89 mmol) seguido por la adición
gota a gota de AcCl (50 \muL, 0,71 mmol). La mezcla heterogénea
resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC y se concentró bajo
presión reducida. El residuo en bruto se puso en suspensión en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y se
separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 10 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se
lavó con salmuera (1 x 7 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se
purificó por CCF preparativa (4 x 1000 \muM) usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) como eluyente obteniéndose 0,12 g
(rendimiento 78 %) de un sólido de color amarillento [M+H =
252,0].
Ejemplos preparativos
31-36
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 30 pero utilizando los siguientes núcleos de
anilina descritos en los Ejemplos Preparativos 10,
21-25, se prepararon los derivados acilados
(Productos) tal como se indica en la Tabla 5.
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Ejemplo preparativo
40
A una solución de acetato del Ejemplo
Preparativo 30 (0,12 g, 0,46 mmol) en CH_{3}CN (5 ml) a 0ºC se
añadió NBS (73 mg, 0,41 mmol) en una sola porción obteniéndose una
mezcla heterogénea. La solución resultante se agitó durante una
hora a 0ºC después de lo cual la mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante
CCF preoarativa (6 x 1000 \muM) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(20:1) como eluyente obteniéndose 0,14 g (89%) en forma de un
sólido amarillo [M + H = 330,1].
Ejemplos preparativos
41-45
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 40 pero utilizando los siguientes núcleos de
anilina descritos en los Ejemplos Preparativos
31-34, los derivados 3-bromados
(Productos) se prepararon tal como se indica en la Tabla 6.
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Ejemplo preparativo
50
A una solución del derivado
3-bromado del Ejemplo Preparativo 40 (0,14 g, 0,41
mmol) en EtOH (3 ml) se le añadió HCl concentrado (0.2 ml) y la
mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la
temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El
producto en bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (7 ml) y
NaHCO_{3} acuoso saturado (3 ml) y se separaron las capas. La capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 7 ml) y se reunieron
las capas orgánicas. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró bajo presión reducida obteniéndose 0,11 g
(rendimiento 93 %) de un sólido de blancuzco. [M + H = 288,0].
Este material se preparó sin purificación adicional.
Ejemplos preparativos
51-54
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 50 pero utilizando los siguientes núcleos de
anilina 3-bromo-acetilados,
descritos en los Ejemplos Preparativos 41-44, se
prepararon los derivados de anilina (Productos) tal como se indica
en la Tabla 7.
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A una solución de anilina (0,11 g, 0,36 mmol)
del Ejemplo Preparativo 50 en MeOH (4 ml) a la temperatura ambiente
se añadió 4-piridinacarboxialdehído (44 \muL, 0,46
mmol) y ZnCl_{2} (87 mg, 0,64 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante 1 hora después de lo cual se añadió NaCNBH_{3} (29
mg, 0,46 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a reflujo
durante 14 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
concentró bajo presión reducida. El material en bruto se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} (7 ml) y NaOH 2M (3 ml) y se separaron las
capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 7 ml) y
se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El material en bruto se purificó mediante CCF preparativa (6 x 1000
\muM) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) como eluyente
obteniéndose 0,07 g (49%) en forma de un sólido de color pardo [M+H
= 379,1]; P.f. 167-172ºC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
101-118
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 100 pero utilizando los derivados de anilina preparados
(Ejemplos Preparativos 50-54) indicados en la Tabla
8 y los aldehídos comercialmente disponibles, se prepararon los
aductos de imidazo[1,2-a]piridina
sustituidos (Productos).
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Ejemplo preparativo
60
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A una solución de acetato (100 mg, 0,39 mmol)
del compuesto del Ejemplo Preparativo 36 en CH_{3}CN (4 ml) a 0ºC
se añadió en una sola porción NCS (47 mg, 0,35 mmol). La mezcla se
calentó hasta la temperatura ambiente y se calentó a reflujo y se
agitó durante una hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto
se purificó por CCF preparativa (6 x 1000 \muM) usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (22:1) como eluyente obteniéndose 96 mg (86%)
de un sólido blanco [M+H = 290,0].
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Ejemplo preparativo
65
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 20 pero utilizando el derivado acetato del
Ejemplo Preparativo 60, se preparó el producto final con un
rendimiento del 79% en forma de un sólido de color anaranjado [M+H
= 286,0].
\newpage
Ejemplo preparativo
70
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 50 pero utilizando el derivado acetato del
Ejemplo Preparativo 65, se preparó el producto final con un
rendimiento del 98%. [M+H = 244,0].
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 100, excepto que se usó la anilina preparada del Ejemplo
Preparativo 70, con 4-piridilcarboxaldehído, el
producto final indicado en la Tabla 9 y los aldehídos comercialmente
disponibles, se preparó el aducto de
imidazo[1,2-a]piridina sustituido en
forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 35%. P.f.
202-205ºC; [M+H = 335,0].
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Ejemplo preparativo
80
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A una solución del acetato (30 mg, 0,09 mmol)
del Ejemplo Preparativo 40 en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a la
temperatura ambiente se añadió Cu(OAc)_{2} (16 mg,
0,09 mmol), PhB(OH)_{2} (22 mg, 0,18 mmol) y
Et_{3}N (25 \muL, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante 24
horas a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión
reducida. El material en bruto se purificó por CCF preparativa (4 x
1000 \muM) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (25:1) como eluyente
obteniéndose 15 mg (41%) del producto [M+H = 408,1].
\newpage
Ejemplos preparativos
81-82
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 80, pero utilizando los núcleos de anilina
acetilados especificados descritos en los Ejemplos Preparativos 43
y 44, se prepararon los derivados de anilina (Productos) que se
recogen en la Tabla 10.
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A una solución del acetato (15 mg, 0,037 mmol)
en MeOH/H_{2}O (1:1; total2 ml) a temperatura ambiente se
añadieron en una sola porción KOH (42 mg, 0.74 mmol). La mezcla se
agitó a reflujo durante 8 horas, se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se
repartió entre H_{2}O (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se
separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 3 ml) y se reunieron las capas orgánicas. La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró bajo presión
reducida. El material en bruto se purificó por CCF preparativa (4 x
1000 \muM) usando hexanos/EtOAc (5:1) como eluyente obteniéndose
9 mg (67%) de un semisólido pardo rojizo. [M+H = 366,1].
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 200 pero usando el derivado acetato preparado (Ejemplo
Preparativo 50) indicado en la Tabla 11 se prepararon los aductos
de imidazo[1,2-a]piridina sustituidas
con fenilo en N8 (Productos).
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Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 30, excepto que se usó la anilina preparada en el Ejemplo
Preparativo 50, se preparó el derivado acilado con un rendimiento
del 89% en forma de un sólido amarillo. P.f.
92-96ºC; [M+H = 332,1].
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 300, pero usando varios núcleos de anilina, tales como se
indica en la Tabla 12, haciendo reaccionar con los cloruros de
ácidos designados, se prepararon los aductos acilados de
imidazo[1,2-a]piridina sustituidas en
N8 (Productos).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El núcleo de anilina del Ejemplo Preparativo 50
se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en presencia de
piridina obteniéndose el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
401-404
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 400, pero usando varios núcleos de anilina, tal como se
indica en la Tabla 13, haciéndolos reaccionar con los cloruros de
ácidos designados, se prepararon los aductos sulfonilados de
imidazo[1,2-a]piridina sustituidas
(Productos).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El tratamiento del derivado de anilina del
Ejemplo Preparativo 10 en condiciones convencionales (Boc_{2}O,
Et_{3}N, DMAP) proporcionó el derivado de carbamato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El tratamiento del derivado de la Etapa A bajo
condiciones de aminación convencionales
(Pd(OAc)_{2}, BINAP, Cs_{2}CO_{3}) y mediante
el empleo de ciclopentilamina proporciona el derivado de
ciclopentilamina deseado.
\newpage
Ejemplos preparativos
91-100
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 90 pero utilizando el carbamato descrito en el
Ejemplo Preparativo 90, Etapa A, con varias aminas, se prepararon
los derivados amínicos (Productos) que se indican en la Tabla
14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
101
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El tratamiento del derivado Boc del Ejemplo
Preparativo 90 de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 40 proporciona el aducto de
3-bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El tratamiento del producto de la Etapa A en
condiciones ácidas (HCl) de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo Preparativo 50 proporciono el derivado de anilina.
\newpage
Ejemplos preparativos
102-111
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo Preparativo 100 pero utilizando los derivados de carbamato
descritos en los Ejemplos Preparativos 91-95, se
prepararon los derivados amínicos (Productos) tal como se indica en
la Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de la anilina del Ejemplo
Preparativo 100 con 3-piridincarboxaldehído de
acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 100, proporcionó
el compuesto del epígrafe.
\newpage
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 50, pero utilizando los derivados de anilina descritos en
los Ejemplos Preparativos 101-105, pudieron
prepararse los aductos finales (Productos) que se indican en la
Tabla 16.
Construcciones de baculovirus: Se clonó
el gen de ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California)
por PCR, con adición de 5 residuos de histidina en el extremo amino
para permitir la purificación sobre resina con níquel. La proteína
expresada tenía un tamaño de aproximadamente 45kDa. Se clonó la
CDK2 en pVL1393 por PCR, con adición de un marcador de epítopo de
hemaglutinina en el extremo carboxi (YDVPDYAS). La proteína
expresada tenía un tamaño de aproximadamente 34kDa.
Producción de enzimas: Los baculovirus
recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 se
co-infectaron en células SF9 de igual multiplicidad
de infección (MOI = 5), durante 48 horas. Se recolectaron las
células por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, y luego
los sedimentos se lisaron sobre hielo durante 30 minutos en cinco
veces el volumen de sedimentos del tampón de lisis que contenía
Tris 50 mM, pH 8,0, 150 mM NaCl, NP40 al 1%, DTT 1 mM e
inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,
Alemania). Los lisados se centrifugaron a 15000 rpm durante 10
minutos y se retuvo el líquido sobrenadante. Se lavaron tres veces 5
ml de perlas de níquel (para un litro de células SF9) en un tampón
de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añadió imidazol al líquido
sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20 mM,
y luego se incubaron con las perlas de níquel durante 45 minutos a
4ºC. Las proteínas se eluyeron con tampón de lisis que contenía
imidazol 250 mM. El eluato se dializó durante una noche en 2 litros
de tampón de quinasa que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, DTT 1 mM,
MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100\muM y glicerol al 20%.
La enzima se conservó en partes alícuotas a -70ºC.
Valoración in vitro de quinasa:
Las valoraciones de ciclina E/CDK2-quinasa se
llevaron a cabo en placas de 96 pocillos con baja unión de
proteínas (Corning Inc, Corning, New York). La enzima se diluyó
hasta una concentración final de 50 \mug/ml en tampón de quinasa
que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl 10 mM, DTT 1 mM y
ortovanadato de sodio 0,1 mM. El sustrato usado en estas reacciones
fue un péptido biotinilado derivado de la histona H1 (de Amersham,
UK). El sustrato se descongeló en hielo y se diluyó hasta 2 \muM
en tampón de quinasa. Los compuestos se diluyeron en DMSO al 10%
hasta las concentraciones deseadas. Para cada reacción de quinasa
se mezclaron 20 \mul de la solución de 50 \mug/ml de enzima (1
\mug de enzima) y 20 \mul de la solución de sustrato 2 \muM,
y luego se reunieron con 10 \mul del compuesto diluido en cada
pocillo de valoración. La reacción de quinasa se inició por adición
de 50 \mul de ATP 2 \muM y 0,1 \muCi de
^{33}P-ATP (de Amersham, UK). La reacción
prosiguió durante una hora a la temperatura ambiente. La reacción
se interrumpió añadiendo 200 \mul de tampón de interrupción que
contenía Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5
mM, y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas de estreptavidina (de
Amersham, UK) durante 15 minutos. Las perlas de SPA fueron luego
capturadas en una placa filtrante de GF/B de 96 pocillos
(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando una cosechadora
universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las
señales no específicas fueron eliminadas lavando las perlas dos
veces con NaCl 2M y luego dos veces con NaCl 2M y con ácido
fosfórico al 1%. Luego se midió la señal radiactiva usando un
contador de centelleo de líquidos TopCount de 96 pocillos (de
Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
Determinación de la CI_{50}: Se
representaron gráficamente las curvas
dosis-respuesta a la dosis a partir de los datos de
inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de diluciones
en serie de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración
del compuesto se representó gráficamente frente al porcentaje de
actividad de quinasa, calculado por las cpm (cuentas por minuto) de
las muestras tratadas divididas por las cpm de las muestras no
tratadas. Para generar los valores de la CI_{50}, las curvas
dosis-respuesta se ajustaron luego a una curva
sigmoidea patrón y se obtuvieron los valores de la CI_{50}
mediante análisis de regresión no lineal. Los valores de la
CI_{50} así obtenidos para algunos compuestos representativos de
la invención se muestran en la Tabla 17.
Tal como demuestran precedentemente los valores
de la valoración, los compuestos de la presente invención exhiben
excelentes propiedades inhibidoras de CDK.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
2. Un compuesto de la fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
3. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para
la preparación de un medicamento para inhibir una o más quinasas
dependientes de ciclinas.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para
la preparación de un medicamento para tratar una o más enfermedades
asociadas a las quinasas dependientes de ciclina.
5. El uso de la reivindicación 4, en donde dicha
quinasa dependiente de ciclina es CDK2.
6. El uso de la reivindicación 4, en donde dicha
quinasa dependiente de ciclina es proteína quinasa activada por
mitógeno (MAP/ERK).
7. El uso de la reivindicación 4, en donde dicha
quinasa dependiente de ciclina es
glucógeno-sintasa-quinasa 3
(GSK3beta).
8. El uso de la reivindicación 4, en donde dicha
enfermedad se selecciona del grupo que consiste en:
cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado,
pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago,
vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino,
tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células
escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos
T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, tricolinfoma y
linfoma de Burkett;
leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas; y
melanoma, seminoma, teratocarcinoma,
osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratotantoma, cáncer folicular
de tiroides y sarcoma de Kaposi.
9. El uso de una cualquiera de la
reivindicaciones 3 a 8, en el que el uso se realiza en combinación
con al menos un agente anti-cancerígeno.
10. El uso de la reivindicación 9, donde dicho
agente anti-cancerígeno se selecciona del grupo que
consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina,
taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecán,
camptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas,
tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU,
temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS
214662 Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron,
ara-C, adriamicina, citotoxan, gemcitabina, mostaza
de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo,
Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina,
Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, oxaliplatino,
leucovirina, ELOXATIN^{TM}, Pentostatina, Vinblastina,
Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina,
Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina,
Desoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Teniposido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de
Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida,
Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino,
Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona,
Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrozol,
Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine o Hexametilmelamina.
11. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 10, en el que el uso comprende además terapia
de radiación.
12. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptable en combinación con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más agentes
anti-cancerígenos seleccionados del grupo que
consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina,
taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecán,
camptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron,
ara-C, adriamicina, citotoxano, gemcitabina, mostaza
de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo,
Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfano,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina,
Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina,
Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina,
Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina,
Desoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Tenipósido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de
Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida,
Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea,
Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol,
Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrozol,
Capecitabina, Reloxafine, Droloxafine o Hexametilmelamina.
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