ES2349476T3 - Nuevos derivados de 4-ciano, 4-amino y 4-aminometilo de compuestos de pirazolo[1,5-a]piridinas, pirazolo[1,5-c]pirimidinas y 2h-indazol y derivados de 5-ciano, 5-amino y 5-aminometilo de compuestos de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,5-a]pirazinas, como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es C o N; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CN, NH2, y CH2NH2; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, R 9 , NH2, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterciclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilalquilo, cicloalqulo, cicloalquilalquilo, C(O)OR 4 , alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R 9 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R 9 mostrada a continuación, y en las que el arilo en las definiciones que se han indicado anteriormente para R 1 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, NH2, -OR 5 , SR 5 , -CH2OR 5 , -C(O)R 5 , -SO3H, -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , - NR 5 R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , -CF3 y -OCF3; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, -NR 5 R 6 , - C(O)OR 4 , -C(O)NR 5 R 6 , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, en la que cada uno de dichos restos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R 2 y heterociclilo, cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R 2 , pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR 4 R 5 )nOR 6 , - OR 5 , -R 5 OR 5 , -NR 5 R 6 , -(CR 4 R 5 )nNR 5 R 6 , -C(O2)R 5 , -C(O)R 5 , -C(O)NR 6 R 6 , -SR 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y - N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en amino, alquilamino cicloalquilamino, arialquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino, heterocicloalquilalquilamino, en el que cada uno de dicho amino, alquilamino, cicloalquilamino, arialquilamino, heteroaril- amino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino y heterocicloalquilalquilamino, puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR 5 , -NR 5 R 6 , -C(R 4 R 5 )nOR 5 , -C(O2)R 5 , -C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -SR 6 , -S(O2)R 7 , -S(O2)NR 5 R 6 , -N(R 5 ) S(O2)R 7 , - N(R 5 )C(O)R 7 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; R 4 es H, halógeno, CN o alquilo; R 5 es H o alquilo; R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR 5 , -NR 5 R 10 , - N(R 6 )Boc, -(CR 4 R 5 )nOR 5 , -C(O2)R 5 , - C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 10 , -SO3H, - SR 10 , -S(O2)R 7 , -S(O2)NR 5 R 10 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R5)C(O)R 7 y - N(R 5 )C(O)NR 5 R 10 ; R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, que puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR 5 , - NR 4 R 5 , -N(R 5 )Boc, -(CR 4 R 5 )nOR 5 , -C(O2)R 5 , -C(O)NR 4 R 5 , -C(O)R 5 , SO3H, -SR 5 , -S(O2)R 7 , -S(O2)NR 4 R 5 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y - N(R 5 )C(O)NR 4 R 5 ; opcionalmente (i) R 5 y R 10 en el resto -NR 5 R 10 , o (ii) R 5 y R 6 en el resto -NR 5 R 6 , pueden estar unidos para formar un resto cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R 9 ; R 7 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR 5 , -NR 5 R 10 , - CH2OR 5 , -C(O2)R 5 , -C(O)NR 5 R 10 , -C(O)R 5 , -SR 10 , -S(O2)R 10 , - S(O2)NR 5 R 10 , -N(R 5 )S(O2)R 10 , -N(R 5 )C(O)R 10 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 10 ; R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en R 6 , -C(O)NR 5 R 10 , - CH2OR 4 , -C(O)OR 6 , -C(O2)R 7 y S(O2)R 7 ; R 9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR 5 R 6 , -(CH2)nOR 4 , -(CO2)R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , -OR 6 , -SR 6 , -S(O2)R 7 , -S(O2)NR 5 R 6 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; m es 0 a 4; y n es 1 a 4, en la que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en las definiciones que se han indicado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del sistema del anillo que son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)- e Y1Y2NSO2-, en las que Y1 e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados 4-ciano, 4-amino y 4aminometil de compuestos pirazolo[1,5-a]piridina y pirazolo-[1,5-c]pirimidina y 5-ciano, 5-amino y a derivados 5-aminometilo de compuestos de imidazo[1,2a]piridina útiles como inhibidores de proteína cinasa, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Antecedentes de la invención

Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteínas cinasas serina/treonina, que son la fuerza conductora detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y similares, realizan distintas funciones en la evolución del ciclo celular y pueden clasificarse como enzimas en fase G1, S

o G2M. La proliferación incontrolada es una característica de las células cancerosas, y la regulación errónea de la función de CDK sucede con mucha frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. La CDK2 y CDK4 son de particular interés porque sus actividades están frecuentemente reguladas erróneamente en una amplia diversidad de cánceres humanos. Para la evolución a través de G1 hasta la fase S del ciclo celular se requiere la actividad de CDK2, y CDK2 es uno de los componentes clave del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia apropiada de los acontecimientos del ciclo celular y permiten a la célula responder a lesiones o a señales proliferativas, mientras que, en las células cancerosas, la pérdida de control del punto de control apropiado contribuye a la

tumorigénesis. La ruta de CDK2 influye en la tumorigénesis a nivel de la función supresora tumoral (por ejemplo, p52, RB y p27) y en la activación de oncogenes (ciclina E). Muchos artículos han demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de CDK2 se sobreexpresan o se 5 subexpresan, respectivamente, en cánceres de mama, de colon, de células no pequeñas de pulmón, gástrico, de próstata, de vejiga, linfoma no hodgkiniano, de ovario y otros. Se ha demostrado que su expresión modificada se correlaciona con niveles aumentados de actividad de CDK2 y con escasa supervivencia general. Esta observación hace a la CDK2 y a las rutas 10 reguladoras dianas convincentes durante el transcurso de los años, en la bibliografía se han descrito varias moléculas orgánicas pequeñas competitivas de adenosina 5'-trifosfato (ATP) así como péptidos como inhibidores de CDK para el posible tratamiento de cánceres. El documento U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23 -col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de las diversas CDK y

15 su relación con diversos tipos de cáncer. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que está actualmente sometido a estudios clínicos en seres humanos, A.M. Sanderowicz et. al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

20

imagen1

Fórmula I

Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo,

25 olomucina (J. Vesely et. al., Eur. J. Biochem., (1994), 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et. al., Eur. J. Biochem., (1997), 243, 527-536). El documento U.S. Nº 6.107.305 describe determinados compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente U.S. Nº 6.107.305 tiene la Fórmula II:

imagen1

5 Fórmula II

K.S. Kim et. al., J. Med. Chem. 45 (2002), 3905-3927 y el documento WO 02/10162 describen determinados compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK.

10 Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559, (equivalentes a las Patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, WO 04/022561, WO 04/026229, WO 04/022559, WO 04/022062, WO 04/022560, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med.

15 Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen diversas pirazolopirimidinas.

imagen1

Pirazolo[1,5-a]pirimidinas

Las imidazopirazinas son también conocidas. Por ejemplo, los documentos WO 04/026877 y WO 04/026310 describen diversas

imidazopirazinas.

imagen1

en la que: R1 es H, halógeno o alquilo.

Además, se conocen las imidazopiridinas y las pirazolopiridinas. Por

ejemplo, el documento WO 04/026867 describe diversas imidazopiridinas y el

documento WO 04/026872 describe diversas pirazolopiridinas.

imagen1

en las que R4 no incluye ningún sustituyente ciano ni amino. Los bencimidazoles son conocidos. Por ejemplo, el documento

6.897.208 describe diversos bencimidazoles.

imagen1

15

Los documentos US 2004/063715, US 2004/067951, US 2004/072835, WO 2004/026877 y WO 2004/026310 describen imidazopiridin-8-ilaminas y su uso como inhibidores de cinasa.

El documento US 2004/102452 describe compuestos de pirazolo20 pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. Los documentos FR 2.836.915 y WO 2004/014864 describen diversos compuestos de 1H-indazol 3-sustituidos.

Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados a las CDK. Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, la prevención o la mejora de dichas

5 enfermedades y trastornos. Sumario de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de derivados de 4-ciano, 4-amino y 4-aminometilo de compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina y de pirazolo[1,5-c]pirimidina y de determinados

10 derivados de 5-ciano, 5-amino y 5-aminometilo de compuestos de imidazo[1,2a]-piridina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos

15 compuestos y la utilización de dichos compuestos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una

o más enfermedades asociadas a las CDK. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o las sales

o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho 20 compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula III o la Fórmula IV:

imagen1

Fórmula III Fórmula V Fórmula VII

imagen1

Fórmula VI

Fórmula IV

en las que:

Y se selecciona entre el grupo que consiste en CN, NH2, y CH2NH2;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, R9, NH2,

CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterciclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilalquilo, cicloalqulo, cicloalquilalquilo, C(O)OR4, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R9 mostrada más adelante,

imagen1

y

imagen1

10

en las que el arilo en las definiciones indicadas anteriormente para R1 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, NH2,

15 OR5, SR5, -CH2OR5, -C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, C(O)NR5R6, -CF3 y -OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, C(O)OR4, -C(O)NR5R6, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,

20 heteroarilo,

imagen1

en la que cada uno de dichos restos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 y heterociclilo, cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R2 pueden estar insustituidas u

opcionalmente sustituidas independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR6, OR5, -R5OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR6R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y N(R5)C(O)NR5R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en amino, alquilamino cicloalquilamino, arialquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino, heterocicloalquilalquilamino, en el que cada uno de dicho amino, alquilamino, cicloalquilamino, arialquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino y heterocicloalquilalquilamino, puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5) S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R4 es H, halógeno, CN o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, puede estar sin sustituir

o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales

o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, N(R6)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y N(R5)C(O)NR5R10;

R10

se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, puede estar sin sustituir

o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales

o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, SO3H, -SR5, S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y N(R5)C(O)NR4R5; opcionalmente (i) R5 y R10 en el resto -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en el resto -NR5R6, pueden estar unidos para formar un resto cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando cada uno de dicho resto cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R9; R7 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -C(O)NR5R10, CH2OR4, -C(O)OR6, -C(O2)R7 y S(O2)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -(CO2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4. Los compuestos de las fórmulas III-VII pueden ser útiles como

inhibidores de la proteína cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Descripción detallada

En una forma de realización, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina que se representan por la fórmula estructural III o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que diversos restos son como se han descrito anteriormente.

En otra forma de realización, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que se representan por la fórmula estructural IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que diversos restos son como se han descrito anteriormente.

Aún en otra realización, la presente invención describe compuestos de imidazo[1,2-a]piridina que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

imagen1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de imidazol[1,2-a]piridina, que se representan por la fórmula estructural V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los

mismos, en la que diversos restos son como se han descrito anteriormente.

Los compuestos de imidazol[1,5-a]pirazina, que se representan por la fórmula estructural VI o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que diversos restos son como se han descrito anteriormente, y

5 los compuestos de 2H-indazol, que se representan por la fórmula estructural VII o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que diversos restos son como se han descrito anteriormente, son también inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. En la Tabla 1, se muestra un grupo de compuestos de la invención.

10

TABLA 1

imagen1

imagen1

imagen1

Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de toda la descripción, deberá entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:

5 "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos

10 contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal.

15 "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-butenilo y 3-metilbutenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2butinilo y 3-metilbutinilo. "Arilo" significa un sistema del anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema del anillo aromático, monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre raíz del heteroarilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace al resto de partida es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema del anillo no aromático, mono-o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema del anillo" significa un sustituyente unido a un sistema del anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema del anillo. Los sustituyentes del sistema del anillo pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroaril-sulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-y Y1Y2NSO2-, en las que Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclilo" o "Heterocicloalquilo" significa un sistema del anillo aromático, monocíclico o multicíclico, saturado que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existe ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema del anillo. Los heterociclilos o heterocicloalquilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo o el heterocicloalquilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está

presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido como tal, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similar; dichos restos protegidos también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede 5 estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,Sdióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos de

10 heterociclilo monocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Debe indicarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomo

de esta invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono 15 adyacentes a un N, O o S, así como no existen grupos con N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:

imagen1

no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados con 2 y 5.

20 "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil-en el que alquinilo y alquilo son como se describieron previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

25 "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-en el que heteroarilo y alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridil-metilo y quinolin-3ilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.

30 "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-en el que el alquilo es como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.

"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno del éter.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno del éter.

"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-en el que el grupo aralalquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-ó 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno del éter.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo aril-S-en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

También debe observarse que cualquier heteroátomo con las valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas en el presente documento se supone que tienen el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", significa que el grupo está en forma modificada para impedir las reacciones secundarias no deseadas en el punto protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la materia, así como por alusión a los libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, T. W. Greene et. al., Protective Groups In organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.)

aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de la presente invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se obtenga, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

También se contemplan solvatos de los compuestos de la invención en el presente documento.

"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica varios grados de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o más moléculas de disolvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la inhibición de las CDK y produciendo de este modo el efecto terapéutico, de mejorada, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de esta invención pueden formar sales, que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de esta invención en el presente documento se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. Los término "sal" o "sales", como se emplean en el presente documento, indican sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de esta invención contiene tanto un resto básico, tal como, pero se limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro de los términos "sal" o "sales" como se usan en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la presente invención, pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de esta invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se analizan ácidos (y bases) que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos ácidos o básicos, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C, en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wemuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento como referencia al mismo

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, arginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietano-sulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalen-sulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales sódicas, litio y potásicas, sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales cálcicas y de magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilaminas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-Dglucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Pueden cuaternizarse grupos que contienen nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Se pretende que todas estas sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y que todas las sales ácidas y básicas se consideren equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.

Los compuestos de la presente invención, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeras, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende que se apliquen igualmente a la sal, solvato, profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la presente invención pueden ser inhibidores de proteína cinasas tales como las cinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de la presente invención sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, enfermedades anti-proliferativas (p. ej., retinopatía ocular), neuronales, alopecia y cardiovasculares. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en la patente de Estados Unidos 6.413.974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora en la presente memoria.

Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una diversas de cánceres, incluyendo (pero sin limitación) los siguientes:

carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rhabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso, keratoacanthoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido a la función clave de las CDK en la regulación de la proliferación

celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que presente proliferación celular anómala, p. ej., hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis posterior a angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas.

Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como sugieren los recientes descubrimientos de que la CDK5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995) 117, 741-749).

Los compuestos de la presente invención pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es anómala en diversas enfermedades humanas. Los compuestos de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo pero sin limitación los tipos anteriormente mencionados en la presente memoria), infecciones virales (incluyendo pero sin limitación herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero sin limitación lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitación la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia del músculo espinoso y degeneración del cerebelo), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitación anemia crónica y a la anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitación osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, nefropatías y dolor por cáncer.

Los compuestos de la presente invención, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis celular del ARN y del ADN. Estos agentes por lo tanto serían útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero sin limitación el VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en la quimioprevención del cáncer. Quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasor por bloqueo del inicio del episodio mutágeno o por bloqueo de la evolución de las células precancerosas que ya han sufrido una lesión o inhibición de la recaída tumoral.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles inhibiendo la angiogénesis y la metástasis tumoral.

Los compuestos de la presente invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteínas cinasas, p. ej., proteína cinasa C, her2, raf1, MEK1, MAP cinasa, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinasa, wee1 cinasa, Src, Abl y de este modo ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a otras proteína cinasas.

Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento de un mamífero (p. ej., un ser humano) que tiene una enfermedad o afección asociada a las CDK administrando al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la presente invención. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/ día de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más tratamientos anti-cancerosos tales como radioterapia, y/o uno o más agentes anti-cancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitación, agentes que interaccionan con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tal como etopósido); inhibidores de topoisomerasa I (tal como irinotecán (o CPT-11), camptostar o topotecán); agentes que interaccionan con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tal como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tal como temozolomida (TEMODARTM de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tal como, SARASARTM (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5Hbenzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1piperidincarboxamida o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Jersey), BMS 214662 (inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de transducción de señal (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos contra EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVECTM (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Jersey), interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal, combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina.

Otros agentes anti-cancerosos (conocidos también como antineoplásicos) incluyen pero sin limitación mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATINTM de Sanofi-Syntelabo Pharmaceuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 170-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Magestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrozol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.

Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención en el intervalo de dosificación descrito en la presente memoria y los demás agentes farmacéuticamente activos o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha descubierto que la olomucina inhibidor de CDC2 actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos induciendo apoptosis (J. Cell. Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también secuencialmente con agentes anti-cancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación de la combinación. La invención no se limita a la secuencia de administración; los compuestos de la presente invención pueden administrarse antes o después de la administración del agente anti-canceroso o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina flavopiridol está influenciada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. Cancer Research, (1997), 57, 3375. Dichas técnicas están dentro de los conocimientos de los expertos en la materia así como de los médicos tratantes.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y una cantidad de uno o más tratamientos anti-cancerosos y agentes anti-cancerosos enumerados anteriormente en los que las cantidades de los compuestos/tratamientos producen un efecto terapéutico deseado.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse por varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ilustrativos, que se describen después se han realizado con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacológicas, que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento del ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación para diversas composiciones pueden encontrarse en

A. Genaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones en agua o aguapropilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte,

p. ej., nitrógeno.

Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que se desean transformar, brevemente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica con este objeto.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por vía subcutánea.

Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.

Preferentemente la preparación farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.

La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día según se requiera.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará según el criterio del médico tratante considerando factores tales como la edad, afección y talla del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendada típica para la administración oral, puede variar desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 200 mg/día, dividido en dos a cuatro dosis.

Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto más de la presente invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente para la terapia contra el cáncer y/o un agente anti-canceroso enumerado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes producen un efecto terapéutico deseado.

La invención descrita en la presente memoria se ilustra mediante las preparaciones y ejemplos siguientes, que no deben considerarse como que limitan el alcance de la descripción. Las rutas mecánicas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la materia.

Cuando se presentaron los datos de la RMN, se obtuvieron espectros de 1H en un Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL400 (400 MHz) y se expresan en ppm campo abajo de Me4Si con numerosos protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentaron datos de LC/MS, los análisis se realizaron utilizando un espectrómero de masas API-100 de Applied Biosystems y la columna de CL SLC-10A de Shimadzu: platinum C18 de Altech, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de D.I.; caudal de gradiente: 0 minCH3CN al 10%, 5 min-CH3CN al 95%, 7 min-CH3CN al 95%, 7,5 min-CH3CN al 10%, 9 min-final. Se proporcionan el tiempo de retención y el ion de partida observado.

Los disolventes, reactivos, condiciones y técnicas siguientes pueden mencionarse por sus abreviaturas:

Cromatografía en capa fina: TLC

diclorometano: CH2Cl2

acetato de etilo: AcOEt o EtOAc

metanol: MeOH

trifluoroacetato: TFA

trietilamina: Et3N o TEA

butoxicarbonilo: n-Boc o Boc

espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN

espectrometría de masas con cromatografía líquida: LCMS

espectrometría de masas de alta resolución: HRMS

mililitros: ml

milimoles: mmol

microlitros: μl

gramos: g

miligramos: mg

temperatura ambiente o t.a.: aproximadamente 25ºC.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados por métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por varios métodos. Los ejemplos no limitantes de métodos adecuados se ilustran en los esquemas a continuación. EJEMPLOS

Los compuestos de la presente invención y los ejemplos comparativos pueden prepararse por las rutas generales descritas a continuación.

En el Esquema 1 a continuación, se describe la síntesis de pirazolo[1,5a]piridinas (Fórmula III).

imagen2

R se ha definido anteriormente. La síntesis alternativa del intermedio 2 se ilustra en el Esquema 1a:

imagen1

Generalmente, un método de preparación de una pirazolo[1,5-a]piridina implica combinar (1H-pirazolo-3-il)-acetonitrilo con 2-benciliden-malononitrilo

5 para formar una pirazolo[1,5-a]piridina sustituida con 7-amino que se hace reaccionar adicionalmente con el aldehído apropiado para conseguir la pirazolo[1,5-a]piridina diana como se muestra en los Esquemas 1 y 1a.

Se ilustra otro método para sintetizar una pirazolo[1,5-a]piridina en el Esquema 1b. 10 Esquema 1b

imagen1

imagen1

El esquema 1c ilustra una ruta alternativa para el intermedio 17, 3-ciano4-fenilpiridina. Esquema 1c

imagen1

El Esquema1d ilustra una forma clorada del intermedio 17, 3-ciano-4fenilpiridina.

Esquema 1d

imagen1

Se ilustra una ruta alternativa a la diana pirazolo[1,5-a]piridina en el Esquema 1e. Esquema 1e

imagen1

imagen1

Puede utilizarse una fenilpiridina insustituida en lugar de la 3-ciano-4fenilpiridina como se muestra en los Esquemas 1b a d en la síntesis de la pirazolo[1,5-a]piridina diana sustituida con carbonitrilo. En cuyo caso, el grupo

5 ciano se añade durante las últimas etapas de la síntesis bromando la posición 4 y después sustituyendo el bromo con un grupo carbonitrilo como se muestra en el Esquema 1e.

Se forma un derivado de 4-metilamino pirazolo[1,5-a]piridina reduciendo el grupo 4-ciano utilizando hidruro de litio y aluminio como se muestra en el 10 Esquema 1f.

Esquema 1f

imagen1

Se ilustra la síntesis de otros compuestos diana de pirazolo[1,5-a]piridina en el Esquema 1g.

Esquema 1g

imagen1

10 y

imagen1

Pueden prepararse diversos derivados de bencilo de los compuestos diana pirazolo[1,5-a]piridina reduciendo el grupo 3-ciano de la 3-ciano-4-fenil piridina tratando el compuesto con hidruro de litio y aluminio que forma el derivado de metilamino que se modifica adicionalmente como se muestra en el Esquema 1g a continuación procesado usando la síntesis que se ha descrito anteriormente en los Esquemas 1b-1d.

A continuación, en el Esquema 2 se describe una síntesis general de imidazo[1,2-a]piridina (Fórmula V).

Esquema 2

imagen1

El tratamiento de la 2-amino-5-bromopiridina 86 de partida con ácido nítrico y ácido sulfúrico introduce un grupo nitro, que se convierte en una amina por reacción con SnCl2. El tratamiento de esta 5-bromo-4-nitro-piridin-2-ilamina

10 90 con el 2-bromo-1,1-dietoxi-etano 89 en presencia de ácido clorhídrico seguido de bicarbonato sódico proporciona la 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-8ilamina 91. El grupo amino se acetila tratándolo con cloruro de acetilo en presencia de piridina, que durante la adición del ácido bórico aromático 93 en Pd(PPh3)3, K3PO4, y éter dimetílico en agua proporciona el intermedio de la N

15 [6-(2-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-acetamida 94. El tratamiento del compuesto 94 con NBS da origen al intermedio N-[3-bromo-6-(2-cloro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-acetamida 95, que en presencia de ácido clorhídrico etanólico forma el intermedio 3-bromo-6-(2-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8ilamina 96, que reacciona con el aldehído apropiado en cloruro de cinc y cianoborohidruro sódico para dar el intermedio de amina 97 deseado. El tratamiento con bromo y ácido acético proporciona el derivado de 3,5-dibromo6-(2-cloro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamina 98 deseado, que se convierte en el compuesto diana del derivado de 8-amino-3-bromo-6-(2-cloro

5 fenil)imidazo[1,2-a]piridina-5-carbonitrilo 99. Se ilustra una ruta alternativa para sintetizar el derivado de carbonitrilo de imidazo[1,2-a]piridina en el Esquema 2a.

Esquema 2a 10

imagen1

El tratamiento del intermedio N-[6-(2-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8il]-acetamida 94 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico etanólico convierte la acetamida en su amina, que después se trata con un aldehído apropiado en

15 presencia de cloruro de cinc y cianoborohidruro sódico que da origen a un intermedio de amina 102 derivatizado. El intermedio 102 se litia y se yoda en la posición 5 y después se trata con cianuro potásico para reemplazar el grupo yoduro por un grupo carbonitrilo en el intermedio 104. El tratamiento de 104 con NBS proporciona el compuesto diana bromado 8-amino-3-bromo-6-(2

20 cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-5-carbonitrilo modificado 99. Se ilustra una ruta general para sintetizar el derivado amino de imidazo[1,2-a]piridina en el Esquema 2 b.

Esquema 2b

imagen1

El intermedio 103 yodado se convierte en una amina tratando en primer

5 lugar 103 con benzohidrilidenamina, Pd(OAc)2, (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftil) (BINAP), carbonato de cesio y tolueno para formar el intermedio 107, que después se trata con NBS para bromar el grupo imidazo para formar el intermedio 108. El intermedio 108 se convierte en la amina mediante tratamiento con amoniaco y acetato sódico para producir el derivado de amina

10 del compuesto diana de la imidazo[1,2-a]piridina 109. En el Esquema 2c se ilustra una ruta general para sintetizar el derivado de metil amino de imidazo[1,2-a]piridina.

Esquema 2c 15

imagen1

El grupo carbonitrilo del derivado 8-amino de imidazo[1,2-a]piridina-5carbonitrilo se reduce para dar un grupo metilamino usando hidruro de litio y aluminio para producir el intermedio 111. Cada uno de los sustituyentes amino del intermedio 111 se protegen con un grupo de protección de

5 tercbutiloxicarbonilo (BOC) mediante la reacción con un reactivo de anhídrido de BOC. El anillo imidazo del intermedio protegido se broma con NBS y después el compuesto se desprotege con ácido sulfúrico en dioxano para producir el derivado del compuesto diana 5-aminometil-3-bromo-6-(2-clorofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-ilamina 114.

10 A continuación, en el Esquema 3 se describe una síntesis general de la imidazo[1,5-a]piridazina (Fórmula VI).

Esquema 3

imagen1

El tratamiento del compuesto de partida éster metílico del ácido 3aminopirazina-2-carboxílico 115 disponible en el mercado con bromo proporciona el derivado 6-bromo del compuesto 115, que experimenta una reacción de acoplamiento de Suzuki por tratamiento del compuesto 115 con un ácido arilbórico en presencia de trietilamina, diacetato de paladio, 1,1

bis(difenil-fosfina)ferroceno, dimetilformamida, trifenilfosfato de tetrapaladio, fosfato potásico y benceno que forman el éster metílico del ácido 3-amino-6-(2cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico. El éster metílico se hidroliza en hidróxido sódico acuoso dejando que el ácido carboxílico 119, que se reemplaza por un 5 sustituyente de bromo después del tratamiento con diacetato sódico y bromo en ácido acético, se combine con 2-bromo-1,1-dietoxi-etano 121 en ácido bromhídrico acuoso que produce la imidopirazina 122. El grupo imidazo se broma por tratamiento con NBS en cloroformo para producir el intermedio 123. El reemplazo selectivo del bromo con una amina se produce por tratamiento del 10 intermedio 123 con hidróxido amónico o amoniaco en etanol que forma el compuesto del intermedio 124. El intermedio 124 se hace reaccionar con el aldehído apropiado en presencia de cloruro de cinc seguido de cianoborohidruro sódico para dar origen al derivado del intermedio 3-bromo-6(2-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-ilamina 125. El intermedio 125 se broma

15 adicionalmente en la posición 5 mediante el tratamiento con bromo en ácido acético para proporcionar el intermedio 126. El intermedio 126 se convierte en el compuesto diana 8-aminoderivado-3-bromo-6-(2-cloro-fenil)imidazo[1,2a]pirazina-5-carbonitrilo 127 después del tratamiento con cianuro potásico o de cobre.

20 En el Esquema 3a se ilustra la ruta alternativa para la síntesis del intermedio 124.

Esquema 3a

imagen1

El tratamiento del compuesto 122 con benzohidrilidenamina en presencia de diacetato de paladio, BINAP, carbonato de cesio y tolueno

5 produce el intermedio 129, que se broma en su anillo imidazo mediante tratamiento con NBS en acetonitrilo para producir el intermedio 130. El intermedio 130 se amina usando amoniaco en acetato sódico para formar el intermedio 124. En el Esquema 3b se ilustra la ruta para el derivado amino de

10 imidazo[1,2-a]pirazina.

Esquema 3b

imagen1

El tratamiento del intermedio 126 con amoniaco saturado en etanol

reemplaza selectivamente el grupo bromo de la posición 5' con un grupo amino

que produce la imidazo[1,2-a]pirazina sustituida con la amino diana.

En el Esquema 3c se ilustra la ruta para el derivado metilamino de imidazo[1,2-a]pirazina.

Esquema 3c

imagen1

5 La imidazo[1,2-a]pirazina 127 sustituida con ciano se trata con hidruro de litio y aluminio que reduce el grupo carbonitrilo para dar la imidazo[1,2a]pirazina sustituida con el metilamino diana y elimina los grupos 3-bromo, que se vuelven a introducir posteriormente con NBS para proporcionar 135. A continuación, en el Esquema 4 se describe una síntesis general de

10 pirazolo[1,5-c]pirimidina (Formula IV).

Esquema 4

imagen1

imagen1

La combinación de la bencil-hidrazina 136 de partida con el éster etílico del ácido oxo-acético 137 da origen al éster etílico del ácido (bencil-hidrazono) del intermedio 138, que se clora por tratamiento con N-clorometil succinamida o

5 cloruro de butoxiterciario para formar el intermedio 139. La combinación del intermedio 139 con vinilbenceno 140 forma el intermedio éster del éster etílico del ácido 1-bencil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo-3-carboxílico. La saponificación del intermedio éster 141 da origen al ácido 1-bencil-5-fenil-4,5dihidro-1H-pirazolo-3-carboxílico del intermedio 142 que da origen al intermedio

10 de cianoamina 143 cuando se calienta a altas temperaturas en dimetilformamida anhidra. Tras la reacción adicional del intermedio 143 con

oxalato de dietilo 144 se proporciona el intermedio 2-3-dioxo-4-cianopirrolidina 145, que forma el intermedio amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-5-oxo-2-fenil2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico 146 en condiciones ácidas y un grupo amino reemplaza al grupo OH que forma el intermedio amida del ácido 4-amino-15 bencil-5-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico 147. El tratamiento del intermedio 147 con dimetilformamida y nitrito sódico forma el intermedio amida del ácido 1-bencil-4-imino-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico 148 y una combinación con el compuesto éster dietílico del ácido but-2-inodioico 149 forma un intermedio 150 éster dietílico del ácido 7-bencil-9-carbamoil-6-oxo-810 fenil-1,2,7-triaza-spiro[4,4]nona-1,3,8-trieno-3,4-dicarboxílico, que convierte al intermedio éster dietílico del ácido 6-bencil-4-carbamoil-7-oxo-5-fenil-6,7dihidropirazolo[1,5-c]pirimidina-2,3-dicarboxílico 151. El calentamiento a reflujo del intermedio 151 en presencia del ácido da origen al intermedio amida del ácido 6-bencil-7-oxo-5-fenil-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-c]pirimidina-4-carboxílico 15 152. Calentando a reflujo la mezcla de ácido fórmico e ión amonio en metanol y Pd al 10%-C se elimina el grupo bencilo que forma el intermedio amida del ácido 7-oxo-5-fenil-6,7-dihidro-pirazolo[1,5-c]pirimidina-4-carboxílico 153. El reflujo de 153 en oxicloruro de fósforo forma el intermedio 7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-c]pirimidina-4-carbonitrilo 154 y el tratamiento con la amina

20 apropiada representada como Y-NH2 produce una sustitución del ión cloruro de 154 con el intermedio derivado de amina 155 descrito. El tratamiento de 155 con NBS forma el compuesto diana 7-amino derivado-3-bromo-5-fenilpirazolo[1,5-c]pirimidina-4-carbonitrilo 156.

A continuación, en el Esquema 4a se describe una ruta para la síntesis 25 del metilaminopirazolo[1,5-c]pirimidina. Esquema 4a

imagen1

El tratamiento del intermedio 157 con hidruro de litio y aluminio seguido 30 por NBS forma el compuesto diana derivado de 4-aminometil-3-bromo-5-fenilpirazolo[1,5-c]pirimidin-7-ilamina 159.

A continuación, en el Esquema 5 se describe una síntesis general de 2Hindazoles (Fórmula VII).

imagen3

El reflujo de una combinación de compuestos de partida 4-bromo-2metil-6-nitrofenilamina 160 y ácido bórico aromático 161 en presencia de Pd(Ph3P)4, K3PO4, benceno y dimetilformamida da origen al intermedio 2'fluoro-5-metil-3-nitro-bifenil-4-ilamina 162. El intermedio tricíclico 5-(2fluorofenil)-7-nitro-2H-indazol 165 se forma a partir del intermedio 162 utilizando una de dos reacciones. La reacción implica el tratamiento del intermedio 162 con nitrito sódico, ácido acético y ácido clorhídrico para formar el intermedio N-(2'-fluoro-5-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-hidroxilamina 163 y después el calentando a reflujo a continuación el intermedio 163 en benceno para formar el intermedio 165. La segunda reacción implica el tratamiento del intermedio 162 con HBF4 y nitrito sódico que forma el intermedio 2'-fluoro-5

-

metil-3-nitro-bifenil-4-diazonio+ BF4 164 y después el tratamiento del intermedio 164 con acetato potásico y 18-corona-6 en cloroformo para formar el intermedio

165. El intermedio 165 se trata con Pd-C en etanol e hidrógeno, que reduce el sustituyente nitro del intermedio 165 para dar una amina que forma el intermedio 166 5-(2-fluoro-fenil)-2H-indazol-7-ilamina. El tratamiento del intermedio 166 con el intermedio 166 bromado con Bu4NBr3 (TBATB) y DMFH2O para formar el intermedio 4-bromo-5-(2-fluoro-fenil)-2H-indazol-7-ilamina

167. El bromo del intermedio 167 se reemplaza por un grupo carbonitrilo calentando a reflujo en cianuro de cobre en piridina que forma el intermedio 7amino-5-(2-fluoro-fenil)-2H-indazol-4-carbonitrilo 168. La alquilación reductora del intermedio 168 se realiza mediante el tratamiento del intermedio 168 con el aldehído apropiado en presencia de cloruro de cinc y cianoborohidruro sódico que forma el intermedio 169, que se broma por tratamiento con Bu4NBr3 (TBATB) en DMF-H2O formando el compuesto diana derivado del 7-amino-3bromo-5-(2-fluoro-fenil)-2H-indazol-4-carbonitrilo 170.

En el Esquema 5a se ilustra la ruta al derivado aminometílico de 2Hindazol.

Esquema 5a

imagen1

El grupo carbonitrilo del intermedio 169 se reduce con hidruro de litio y aluminio dando el grupo sustituyente metilamino del intermedio 171. El intermedio 171 se broma por tratamiento con Bu4NBr3 (TBATB) y DMF-H2O para formar el compuesto diana 4-aminometil-3-bromo-5-(2-fluoro-fenil)-2Hindazol-7-ilamina 172.

En el Esquema 5b se ilustra la ruta al derivado de amino de 2H-indazol.

Esquema 5b

imagen1

10 El intermedio 167 experimenta alquilación reductora para formar el compuesto intermedio 173. El grupo bromo se reemplaza con un sustituyente amino por calentamiento a reflujo en amoniaco y metanol para formar el intermedio 174. El anillo imidazo del intermedio 174 se broma por tratamiento

15 con TBATB y dimetilformamida en agua para formar el compuesto diana derivado de 3-bromo-5-(2-fluoro-fenil)-2H-indazol-4,7-diamina 175.

Ejemplos preparativos EJEMPLO PREPARATIVO 1:

Etapa A:

imagen1

imagen1

Una mezcla del material de partida preparado como en el documento WO 2004/026877 (640 mg, 2,78 mmoles), 3-(aminometil)piridina (360 mg, 3,34

10 mmoles), diisopropiletilamina (3,2 ml) y dioxano anhidro (8 ml) se agitó a 90ºC en una atmósfera de N2 durante 72 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2/NH3 7 N en MeOH (40:1). Se obtuvo un sólido de color blanco (720 mg, 86%). LCMS: MH+ = 302.

15 Etapa B: Se añadió una solución de N-bromosuccinimida ("NBS") (424 mg, 2,36 mmoles) en CH3CN anhidro (20 ml) en una atmósfera de N2 a una solución agitada del producto de la Etapa A (710 mg, 2,36 mmoles) en CH3CN anhidro (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h y después el

20 disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH

(20:1) proporcionó un sólido de color blanco (710 mg, 79%). LCMS: M+ = 380,

P.F. = 169-170ºC.

Etapa C:

imagen1

Una mezcla del producto de la Etapa B (500 mg, 1,31 mmoles), Zn(CN)2

5 (300 mg, 2,56 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (150 mg, 0,16 mmoles) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (150 mg, 0,29 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se agitó a 140ºC en una atmósfera de N2 durante 20 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna y después por TLC preparativa en gel de sílice con PhCH3/MeOH (10:1). Se obtuvo un sólido

10 de color naranja pálido (9 mg, 2%). LCMS: MH+ = 327. EJEMPLO PREPARATIVO 2:

imagen1

Se añadió una solución de N-bromosuccinimida ("NBS") (2,7 mg, 0,015

15 mmoles) en CH3CN anhidro (0,2 ml) en una atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo preparativo 1, Etapa C (5,0 mg, 0,015 mmoles) en CH3CN anhidro (0,5 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con PhCH3/MeOH (7:1) proporcionó un sólido incoloro (3 mg, 48%). LCMS: M+ =

20 405.

EJEMPLO PREPARTIVO 3:

imagen1

5 Etapa A:

imagen1

Se añadió alcohol propargílico (10,0 g, 78 mM) en una atmósfera de argón a una solución agitada de trimetilsilil diazometano 2,0 M en hexanos (89 ml, 178 mM) en Et2O anhidro (200 ml). La solución se agitó durante 11 días a

10 25ºC y después el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (30 x 5 cm) con CH2Cl2/MeOH (10:1) proporcionó el producto (3,15 g, 18%) (Jones, Reuben, JACS, 71, 3994-4000, 1949). Etapa B:

imagen1

15 Se añadió SOCl2 (3,45 ml, 47,3 mM) a una mezcla bifásica con agitación vigorosa de (1H-pirazol-3-il)-metanol (2,59 g, 26,4 mM) de la Etapa A en CH2Cl2 anhidro a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h y después el disolvente y el SOCl2 en exceso se evaporaron, formando 3-clorometil-1H-pirazol. El 3

20 clorometil-1H-pirazol se usó sin purificación para la Etapa C (Jones, Reuben, JACS, 71, 3994-4000, 1949).

Etapa C:

imagen1

A una solución agitada de KCN (15,86 g, 243 mM) en H2O (30 ml) a 0ºC

5 se le añadió gota a gota durante 0,33 h, una solución de 3-clorometil-1H-pirazol (3,08 g, 26,4 mM) de la Etapa B en EtOH absoluto (62 ml). Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con EtOH absoluto (2 x 50 ml) y el filtrado se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (30 x 5 cm) con CH2Cl2/MeOH (97,5:2,5) proporcionó (1H-pirazol-3-il)-acetonitrilo (1,93

10 g, 68%) (Jones, Reuben, JACS, 71, 3994-4000, 1949). EJEMPLO 4 DE PREPARACIÓN:

imagen1

A una solución agitada de (1H-pirazol-3-il)-acetonitrilo (100 mg, 0,93

15 mM) de la Etapa C del Ejemplo preparativo 3 en EtOH absoluto (4,7 ml) a 25ºC se le añadieron benciliden-malonitrilo (144 mg, 0,93 mM) y piperidina (0,009 ml, 0,09 mM). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1,0 h. El disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (60 x 2,5 cm) con CH2Cl2 proporcionó 7-amino-5-fenil-pirazolo[1,5-a]piridina-4,6-dicarbonitrilo (34,6 mg,

20 14%). LCMS: MH+ = 260; HRMS: m/z 260.0938 (MH+), Calc. C15H9N5: m/z 260.0936; δc (DMSO) CH: 99,0, 128,5, 128,5, 128,8, 128,8, 129,8, 145,4; C: 75,4, 86,9, 115,5, 116,0, 134,8, 148,1, 149,4.

EJEMPLO PREPARATIVO 5:

imagen1

A una solución agitada de (1H-pirazol-3-il)-acetonitrilo (1,56 g, 14,5 mM)

5 de la Etapa C del Ejemplo preparativo 3 en EtOH absoluto (73 ml) a 25ºC se le añadieron o-clorobenciliden-malonitrilo (2,74 mg, 14,5 mM) y piperidina (0,14 ml, 1,45 mM). La mezcla se calentó a reflujo a continuación durante 1,75 h. El disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (30 x 5 cm) con CH2Cl2 proporcionó 7-amino-5-(2-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-4,6

10 dicarbonitrilo (0,62 g, 15%). HRMS: m/z = 293,0472 (M+), Calc. C15H8N5Cl1: m/z 293,0468; δc (CDCl3) CH: 99,3, 127,6, 129,6, 130,8, 131,6, 145,5; C: 75,7, 86,9, 114,8, 115,1, 131,5, 133,8, 138,4, 145,6, 149,2. EJEMPLO PREPARATIVO 6:

imagen1

15 Se añadió NaH (52 mg, 2 mM) a una solución agitada de 7-amino-5-(2cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-4,6-dicarbonitrilo (0,30 g, 1 mM) del Ejemplo preparativo 5 en DMF anhidra (6 ml) a 25ºC. Después de 0,5 h, se añadió hidrocloruro de cloruro de 3-picolinilo (167 mg, 1 mM). La mezcla se agitó a

20 25ºC durante 0,5 h y a continuación a 60ºC durante 17 h. La mezcla se añadió a CH2Cl2 (400 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (60 ml). La cromatografía sobre gel de sílice (15 x 5 cm) dio material de partida sin reaccionar (121 mg, 41%) y 5-(2-cloro-fenil)-7-([piridina-3-ilmetil)-amino]-pirazolo[1,5-a]piridina-4,6

dicarbo-nitrilo (147 mg, 37%). LCMS: MH+ = 385; HRMS: m/z 385,0967 (MH+) Calc. C21H4N6Cl1: m/z 385.0968; δC (CDCI3)CH2: 45,5; CH: 100,8, 124,1, 127,5, 130,3, 130,5, 131,7, 135,7, 144,8, 149,4, 150,2; C: 76,6, 91,7, 114,5, 115,8, 133,0, 133,5, 138,4, 146,5, 146,7. EJEMPLO 7 DE PREPARACIÓN:

imagen1

Se añadió N-bromosuccinimida (64 mg, 0,34 mM) a una solución agitada del Ejemplo preparativo 6, 5-(2-cloro-fenil)-7-([piridina-3-ilmetil)-amino]10 pirazolo[1,5-a]piridina-4,6-dicarbonitrilo, (140 mg, 0,34 mM) en CH2Cl2 anhidro (7 ml) y CH3CN (7 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 90 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado medio y el sólido se lavó con CH2Cl2 (3 x 25 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (15 x 2,5 cm) con CH2Cl2 y después una

15 solución al 0,5% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2 para proporcionar 3bromo-5-(2-cloro-fenil)-7-[(piridina-3-ilmetil)-amino]-pirazolo[1,5-a]piridina-4,6dicarbonitrilo en bruto (59,5 mg). Esta muestra se purificó adicionalmente mediante una extracción con CH2Cl2/NaHCO3 acuoso saturado y se cromatografió sobre gel se sílice (15 x 2 cm) con solución al 0,5% de (NH4OH

20 al 10% en MeOH) en CH2Cl2 seguido de una extracción con Et2O/H2O, y finalmente un análisis por TLC preparativa sobre cuatro placas de gel de sílice de 20 x 20 cm de 250 micrómetors desarrolladas en una solución al 2,0% de (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2Cl2. Esto proporcionó 3-bromo-5-(2clorofenilo)-7-[(piridina-3-ilmetil)-amino]-pirazolo[1,5-a]piridina-4,6-dicarbonitrilo.

25 LCMS: MH+ = 465; δC (DMSO) CH2: 43,7; CH: 123,5, 127,6, 129,6, 130,7, 131,7, 134,8, 145,6, 147,7, 148,0; C: 75,9, 86,3, 87,7, 113,4, 115,6, 131,5, 133,3, 133,7, 147,0, 148,6.

EJEMPLO COMPARATIVO 1: Etapa A:

imagen1

5 Una mezcla del material de partida preparado como en el documento WO 2004/026877 (640 mg, 2,78 mmoles), 3-(aminometil)piridina (360 mg, 3,34 mmoles), diisopropiletilamina (3,2 ml) y dioxano anhidro (8 ml) se agitó a 90ºC en una atmósfera de N2 durante 72 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con CH2Cl2/NH3 7 N en

10 MeOH (40:1). Se obtuvo un sólido de color blanco (720 mg, 86%). LCMS: MH+ = 302. Etapa B: Se añadió una solución de N-bromosuccinimida ("NBS") (424 mg, 2,36 mmol) en CH3CN anhidro (20 ml) en una atmósfera de N2 a una solución

15 agitada del material de partida de la etapa A (710 mg, 2,36 mmol) en CH3CN anhidro (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h y después el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH (20:1) proporcinó un sólido de color blanco (710 mg, 79%). LCMS: MH+ = 380. P.F. = 169-170ºC.

20 Etapa C:

imagen1

Una mezcla del producto de la Etapa B (500 mg, 1,31 mmoles), Zn(CN)2 (300 mg, 2,56 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (150 mg, 0,16 mmoles) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (150 mg, 0,29 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se agitó a 140ºC en una atmósfera de N2 durante 20 h. El disolvente se

5 evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna y después por TLC preparativa sobre gel de sílice con PhCH3/MeOH (10:1). Se obtuvo un sólido de color naranja pálido (9 mg, 2%). LCMS: MH+ = 327. EJEMPLOS 2-6

Los compuestos de la columna 4 mostrados en la Tabla 2 se preparan

10 básicamente por el mismo procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, sustituyendo únicamente el compuesto mostrado en la columna 2 y la amina mostrada en la columna 3. El sustituyente ciano de los productos mostrados en la columna 4 se reduce para dar un grupo metilamino como se muestra en la columna 5 usando hidruro de litio y aluminio como se ha ilustrado en el

15 Esquema 1f anterior. El Ejemplo 6 es el producto del Ejemplo 1 que también se ha reducido en hidruro de litio y aluminio. Los Ejemplos 5 y 6 son ejemplos comparativos que no están de acuerdo con la presente invención. TABLA 2

Ejemplo

Columna 2 Columna 3 Columna 4 Columna 5

2

imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

3

imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

Ejemplo

Columna 2 Columna 3 Columna 4 Columna 5

4

imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

5

imagen1 imagen1 imagen1 imagen1

6

imagen1 imagen1

EJEMPLO COMPARATIVO 7:

imagen1

5 Se añadió una solución de N-bromosuccinimida ("NBS") (2,7 mg, 0,015 mmol) en CH3CN anhidro (0,2 ml) en una atmósfera de N2 a una solución agitada del producto del Ejemplo preparativo 1, etapa C (5,0 mg, 0,415 mmol) en CH3CN anhidro (0,5 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con

10 PhCH3/MeOH (7:1) proporcinó un sólido incoloro (3 mg, 48%). LCMS: MH+ =

405.

EJEMPLOS 8-11:

Los compuestos de la columna 3 mostrados en la Tabla 3 se preparan básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 7, sustituyendo únicamente el compuesto mostrado en la columna 2. De nuevo, el

5 sustituyente ciano de los productos mostrados en la columna 3 se reduce para dar un grupo metilamino como se muestra en la columna 4 usando anhídrido de litio y aluminio como se ilustra en el Esquema 1 anterior. El Ejemplo 11 es la versión sustituida de metilamino del Ejemplo 7 anterior.

Los Ejemplos 10 y 11 son ejemplos comparativos que no están de 10 acuerdo con la presente invención. TABLA 3

Ejemplos

Columna 2 Columna 3 Columna 4

8

imagen1 imagen1 imagen1

9

imagen1 imagen1

10

imagen1 imagen1 imagen1

Ejemplos

Columna 2 Columna 3 Columna 4

11

imagen1

EJEMPLO 12:

imagen1

A una solución agitada de (1H-pirazol-3-il)-acetonitrilo (100 mg, 0,93

5 mM) en EtOH absoluto (4,7 ml) a 25ºC se le añadieron benciliden-malonitrilo (144 mg, 0,93 mM) y piperidina (0,009 ml, 0,09 mM). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1,0 h. El disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (60 x 2,5 cm) con CH2Cl2 proporcionó 7-amino-5-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-4,6-dicarbonitrilo (34,6 mg, 14%). LCMS: MH+ = 260;

10 HRMS: m/z 260,0938 (MH+), Calc. C15H9N5: m/z 260,0936; δc (DMSO) CH: 99,0, 128,5, 128,5, 128,8, 128,8, 129,8, 145,4; C: 75,4, 86,9, 115,5, 116,0, 134,8, 148,1, 149,4. EJEMPLO 13:

imagen1

Al producto del Ejemplo 12 se le añadieron Boc-anhídrido y NaOH para

proteger su amina en forma de un derivado de N-Boc. Se añadió una solución

de N-bromosuccinimida ("NBS") en CH3CN anhidro y se agitó en una atmósfera

de N2 en CH3CN anhidro. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el disolvente se evapora. El grupo Boc puede eliminarse de la amina por agitación con ácido sulfúrico en dioxano para dar el producto 7-amino-5-fenilpirazolo[1,5-a]piridina-4,6-dicarbonitrilo.

5 EJEMPLOS 14-20:

La amina libre del producto del Ejemplo 13 se agita en presencia de ZnCl2 y NaBH3CN con el aldehído apropiado como se muestra en la columna 2 de la Tabla 4 a continuación para producir diversos derivados amino ilustrados en la columna 3:

10

TABLA 4

Ejemplos

Columna 2 Columna 3

14

imagen1 imagen1

15

imagen1 imagen1

16

imagen1 imagen1

17

imagen1 imagen1

18

imagen1 imagen1

Ejemplos

Columna 2 Columna 3

19

imagen1 imagen1

20

imagen1 imagen1

EJEMPLOS 21-27: Los derivados de amina de los compuestos de esta invención se preparan siguiendo una serie de reacciones en el orden descrito a

5 continuación. El material de partida es el mismo que el del Esquema 2 anterior (compuesto 86). Se sigue la serie de reacciones ilustrada en el Esquema 2 desde el compuesto 86 hasta el compuesto 94. A continuación, se usa el compuesto 94 según la serie de reacciones ilustrada en el Esquema 2a, comenzando con el compuesto 94 hasta el compuesto 103. Por último se usa

10 el compuesto 103 según la serie de reacciones ilustrada en el Esquema 2b. La serie de reacciones del Esquema 2b también se ilustran y se describen a continuación:

imagen1

El intermedio yodado se convierte en una amina tratándolo en primer lugar con benzohidrilidenamina, Pd(OAc)2, (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (BINAP), carbonato de cesio y tolueno para formar el intermedio 5-8-diamina, que después se trata con NBS para bromar el grupo imidazo. El intermedio de

5 5,5-diamina bromado se convierte en la amina mediante tratamiento con NH2OH y NaOAc para producir el derivado amina de los compuestos diana de imidazo[1,2-a]piridina.

Como alternativa, los derivados de amina se forman siguiendo básicamente el mismo procedimiento descrito en el Esquema 3b, en el que los

10 intermedios que corresponden al intermedio 126 para cada compuesto de la presente invención se tratan con amoniaco saturado en metanol, que reemplaza selectivamente al grupo bromo con un grupo amino dando el compuesto amino sustituido diana tal como se ilustra a continuación: Esquema 3b

15

imagen1

En la columna 2 se ilustran algunos ejemplos representativos de la Tabla

5 a continuación. Los ejemplos 21 a 24 y 26 a 27 son ejemplos comparativos

que no están de acuerdo con la presente invención.

TABLA 5

Ejemplo

Columna 2

21

imagen1

22

23

imagen1

24

25

imagen1

26

imagen1

27

imagen1

ENSAYO: El ensayo en los compuestos de la presente invención puede

realizarse de la siguiente manera:

CONSTRUCCIONES DE BACULOVIRUS: Se clonó ciclina E en pVL 1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con la adición de 5 restos de histidina en el extremo amino terminal para permitir la purificación en resina de níquel. La proteína expresada es de aproximadamente 45 kDa. Se clonó CDK2 en el pVL 1393 por PCR, con la adición de una etiqueta epitópica de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene aproximadamente un tamaño de 34 kDa.

PRODUCCIÓN DE ENZIMAS: Se infectaron conjuntamente baculovirus recombinantes que expresaban Ciclina E y CDK2 en células SF9 a igual multiplicidad de infección (MOI = 5), durante 48 h. Se recogieron las células por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, después se realizó la lisis de los sedimentos en hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen del sedimento del tampón de lisis que contenía Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugaron a 15.000 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante se conservó. Se lavaron 5 ml de perlas de níquel (para un litro de células SF9) tres veces en tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añadió imidazol al sobrenadante de baculovirus a una concentración final de 20 mM, después se incubó con las perlas de níquel durante 45 minutos a 4ºC. Las proteínas se eluyeron con tampón de lisis que contenía imidazol 250 mM. El eluato se dializó durante una noche en 2 litros de tampón cinasa que contenía Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, ortovanadato sódico 100 μM y glicerol al 20%. La enzima se almacenó en alícuotas a -70ºC.

ENSAYO CINASA IN VITRO: Se realizaron ensayos con ciclina E/cinasa CDK2 en placas de 96 pocillos con poca proteína de unión (Corning Inc., Corning, Nueva York). Se diluyó la enzima hasta una concentración final de 50 μg/ml en tampón cinasa que contenía Tris 50 mM pH 8,0, MgCl210 mM, DTT 1 mM y ortovanadato sódico 0,1 mM. El sustrato usado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, UK). El sustrato se descongeló en hielo y se diluyó a 2 μM en tampón cinasa. Se diluyeron los compuestos en DMSO al 10% hasta concentraciones deseables. Para cada reacción cinasa, se mezclaron 20 μl de los 50 μg/ml de solución de enzima (1 μg de enzima) y 20 μl de la solución de sustrato 2 μM, a continuación se

combinaron con 10 μl del compuesto diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de cinasa comenzó con la adición de 50 μl de ATP 2 μM y 0,1 μCi de 33P·ATP (de Amersham, UK). La reacción se dejó desarrollar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo añadiendo 200 μl del tampón de 5 terminación que contenía Tritón X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham, UK) durante 15 minutos. Después, las perlas de SPA se capturaron en una placa de filtro GF/B de 96 pocillos (Packard/Perkin Elmer Life Sciencies) usando un colector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciencies). Se

10 eliminaron las señales inespecíficas lavando las perlas dos veces con NaCl 2 M a continuación dos veces con NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1%. La señal radioactiva se midió a continuación usando un contador de centelleo líquido para 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciencies). DETERMINACIÓN DEL VALOR DE IC50: Se representaron curvas de

15 respuesta a la dosis a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, de 8 puntos de diluciones en serie de compuestos inhibidores. La concentración del compuesto se representó frente al % de actividad cinasa, calculado por CPM de las muestras tratadas dividido por el CPM de las muestras sin tratar. Para generar los valores de IC50, las curvas de respuesta a

20 la dosis se ajustaron a continuación a una curva sigmoidea patrón y los valores de IC50 derivan del análisis de regresión no lineal.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

   imagen1

   5

   o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en la que: X es C o N; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CN, NH2, y CH2NH2;

   10 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, R9, NH2, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterciclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilalquilo, cicloalqulo, cicloalquilalquilo, C(O)OR4, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente

   15 entre la lista de R9 mostrada a continuación,

   imagen1

   y

   imagen1

   20 en las que el arilo en las definiciones que se han indicado anteriormente para R1 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, NH2, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6,

   25 NR5R6, -C(O)NR5R6, -CF3 y -OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, C(O)OR4, -C(O)NR5R6, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,

   imagen1

   5 en la que cada uno de dichos restos de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 y heterociclilo, cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R2, pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos

   10 que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR6, OR5, -R5OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR6R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y

   15 N(R5)C(O)NR5R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en amino, alquilamino cicloalquilamino, arialquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino, heterocicloalquilalquilamino, en el que cada uno de dicho amino, alquilamino, cicloalquilamino, arialquilamino, heteroaril

   20 amino, heteroarilalquilamino, hidroxialquilamino y heterocicloalquilalquilamino, puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,

   25 heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5) S(O2)R7, N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R4 es H, halógeno, CN o alquilo;

   30 R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, puede estar sin sustituir

   o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales

   o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, N(R6)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y N(R5)C(O)NR5R10;

   R10

   se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, que puede estar sin sustituir o sustituido opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y N(R5)C(O)NR4R5; opcionalmente (i) R5 y R10 en el resto -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en el resto -NR5R6, pueden estar unidos para formar un resto cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos R9; R7 puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -C(O)NR5R10, CH2OR4, -C(O)OR6, -C(O2)R7 y S(O2)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -(CO2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4, en la que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en las definiciones que se han indicado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido por

   5 uno o más sustituyentes del sistema del anillo que son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,

   10 aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-e Y1Y2NSO2-, en las que Y1 e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.

   15
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo inferior, cicloalquilo o -(CH2)nOR6.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H, alquilo inferior, 20 cicloalquilo, -C(O)OR4, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,

   imagen1

   o

   imagen1

   en el que dichos restos alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo que se han mostrado anteriormente para R2 están sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CF3, alquilo inferior, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH y CN.

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es H o CN.

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en (piridin-3-ilmetil)-amino, (piridin-2-ilmetil)-amino, (piridin4-ilmetil)-amino, isopropilamino, fenilamino, bencilamino, piridin-3-ilamino, piridin-2-ilamino, piridin-4-ilamino, 2-amino-etanol y 1-amino-etanol.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CN, NH2 y CH2NH2.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CN.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es NH2.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es CH2NH2.

10. 10.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es (piridin-3-ilmetil)amino.

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es (piridin-2-ilmetil)amino.

12. 12.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es (piridin-4-ilmetil)amino.

13. 13.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho R1 es Br.

14. 14.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho R1 es Cl.

15. 15.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es isopropilo o etilo.

16. 16.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es CH2OH o -C2OCH3.

17. 17.

    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es CN.

18. 18.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -NR5R6,

19. 19.

    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 es

20. 20.

    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con uno o más restos seleccionado entre el grupo que consiste en F, Br, Cl, OMe, CH3 y CF3.

21. 21.

    El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 es ciclohexilmetilo.

22. 22.

    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

    imagen1

    imagen1

    imagen1

    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

    imagen1

    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. 24.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como un medicamento.

25. 25.

    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

    reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir uno o más cinasas dependientes de ciclina.

26. 26.

    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de un medicamento destinado a tratar una o más enfermedades asociadas a la cinasa dependiente de ciclina.

27. 27.

    Uso de la reivindicación 25, en el que dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2.

28. 28.

    El uso de la reivindicación 26, en la que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rhabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso, keratoacanthoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

29. 29.

    El uso de la reivindicación 26, en la que el medicamento está en una forma para administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-canceroso; en la que las cantidades del primer compuesto y de dicho segundo compuesto producen un efecto terapéutico deseado.

30. 30.

    El uso de la reivindicación 29, en la que el medicamento está en una

    forma de administración que adicionalmente comprende radioterapia.

31. 31.

    El uso de la reivindicación 29, en la que dicho agente anti-canceroso se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán (o CPT-11), camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2oxoetil]-1-piperidincarboxamida, tipifarnib, L778.123 (inhibidor de farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Magestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrozol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina y Hexametilmelamina.

32. 32.

    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en combinación con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.

33. 33.

    La composición farmacéutica de la reivindicación 32, que comprende adicionalmente uno o más agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo constituido por un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel,

    docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, metotrexato, 5-fluorouracilo, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, Zamestra® (tipifarnib), L778.123 (inhibidor de farnesil proteína transferasa),

    5 BMS 214662 (inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina,

    10 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona,

    15 Testolactona, acetato de Magestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno,

    20 Anastrazol, Letrozol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina y Hexametilmelamina.