ES2293015T3 - Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que: R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, y en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR5R6, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -(CHR5)nOR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R1 es H, halógeno o alquilo; R2 se elige entre el grupo consistente en halógeno, R9, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -C(O)R7, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9, los cuales grupos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada R9 elegido independientemente.
Description
Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas
dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos
imidazo[1,2-a]pirazina útiles como
inhibidores de la proteína cinasa (tales como, por ejemplo, los
inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, proteína cinasa
activada por mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa cinasa 3
(GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos, y al uso de los mismos en la elaboración
de un medicamento que se utiliza en métodos de tratamiento que
emplean los compuestos y las composiciones para tratar enfermedades
tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis,
enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer, y enfermedades fúngicas. Esta solicitud
reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente
provisional de EE.UU. nº de serie 60/412.997, presentada el 23 de
septiembre de 2002.
Los inhibidores de proteína cinasa incluyen
cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas
dependientes de ciclina (CDKs), proteína cinasa activada por
mitógeno (MAPK/ERK), glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta) y
similares. Las cinasas dependientes de ciclina son proteína cinasas
de serina/treonina, que son la fuerza impulsora detrás del ciclo
celular y la proliferación de las células. CDKs individuales tales
como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares,
desempeñan distintos papeles en el progreso del ciclo celular y
pueden clasificarse como enzimas de fase G1, S o G2M. La
proliferación descontrolada es un distintivo de las células
cancerosas y el descontrol de la función de la CDK ocurre con mucha
frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. La CDK2 y la CDK4
son de un interés particular porque su actividad se descontrola en
una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de la CDK2 se
precisa para el progreso a través de la fase G1 a la S del ciclo
celular, y la CDK2 es uno de los componentes clave del punto de
control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la
secuencia apropiada de los acontecimientos del ciclo celular y
permiten que la célula responda a las agresiones o a las señales de
proliferación, mientras que la pérdida del control adecuado de los
puntos de control en las células cancerosas contribuye a la
carcinogenia. La ruta de CDK2 influye en la carcinogenia a nivel de
la función del supresor de tumores (p. ej. p52, RB y p27) y de la
activación de oncogenes (ciclina E). Muchas publicaciones han
demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor,
p27, de CDK2 están o bien sobre-expresados o bien
sub-expresados, respectivamente, en el cáncer de
mama, de colon, de pulmón de células no pequeñas, de estómago, de
próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, de ovario, y otros tipos
de cáncer. Se ha indicado que la alteración de su expresión se
correlaciona con mayores niveles de actividad de CDK2 y una escasa
supervivencia global. Esta observación hace de la CDK2 y de sus
rutas reguladoras objetivos apremiantes para años de desarrollo de
cierto número de pequeñas moléculas orgánicas competidoras de
adenosina 5'-trifosfato (ATP), y también se han
publicado en la bibliografía péptidos como inhibidores de CDK para
el potencial tratamiento de cánceres. La patente de EE.UU. nº
6.413.974, en la columna 1, línea 23 a columna 15, línea 10, ofrece
una buena descripción de las diversas CDKs y su relación con varios
tipos de cáncer.
Se conocen inhibidores de la CDK. Por ejemplo,
el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de la CDK no selectivo
que actualmente está sometido a ensayos clínicos humanos, A. M.
Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16,
2986-2999.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otros inhibidores conocidos de las CDKs
incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J.
Biochem., (1994) 224, 771-786) y
roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997)
243, 527-536). La patente de EE.UU. nº
6.107.305 describe ciertos compuestos
pirazolo[3,4-b] piridina como inhibidores de
la CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente de EE.UU. nº
6.107.305 tiene la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
K. S. Kim et al., J. Med. Chem. 45
(2002) 3905-3927 y el documento WO 02/10162
describen ciertos compuestos aminotiazol como inhibidores de la
CDK.
Se conocen las pirazolopirimidinas. Por ejemplo,
los documentos WO 92/18504, WO 02/50059, WO 95/35298, WO 02/40485,
EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente a las patentes de EE.UU. nº
5.602.136, 5.602.137 y
5.571.813), la patente de EE.UU. nº 6.383.790, y las publicaciones Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517, y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620, describen diversas pirazolopirimidinas.
5.571.813), la patente de EE.UU. nº 6.383.790, y las publicaciones Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517, y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620, describen diversas pirazolopirimidinas.
La patente de EE.UU. nº 5.028.605 describe
8-alquilamino-imidazo(1,2-\alpha)pirazinas
y su empleo en el campo de los espasmolíticos, relajantes uterinos,
broncodilatadores, analépticos cardíacos y neurosedantes.
Además, Vitse et al. publican acerca de
la síntesis de derivados
imidazo(1,2-\alpha)pirazina con
actividad broncodilatadora e inhibidora de la nucleótido
fosfodiesterasa cíclica (Olivier Vitse et al., Bioorganic and
Medicinal Chemistry, 7 (1999), 1059-1065).
Además, se conocen estudios de diferentes
derivados
imidazo[1,2-\alpha]pirazina y su
potencia inhibidora sobre isoenzimas PDE aisladas de células de
Dami (Katja Zurbonsen et al., Biochemical Pharmacology 54,
1997, 365-371; Katja Zurbonsen et al.,
European Journal of Pharmacology 320, 1997,
215-221).
Por otra parte, el documento WO 02/060492
describe métodos para inhibir proteína tirosina cinasas tales como
JAK usando
imidazo[1,2-\alpha]pirazinas
6-carba-8-amino-disustituidas.
Existe la necesidad de nuevos compuestos,
formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y
trastornos asociados con CDKs. Por consiguiente, es un objeto de la
presente invención proporcionar compuestos útiles en el
tratamiento, la prevención o la mejoría de tales enfermedades y
trastornos.
\vskip1.000000\baselineskip
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos
imidazo[1,2-\alpha]pirazina como
inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos para
preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de tales compuestos, métodos para preparar
formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales
compuestos, y el uso de los mismos en la elaboración de un
medicamento que se utiliza en métodos de tratamiento, prevención,
inhibición o mejoría de una o más enfermedades asociadas con las
CDKs, usando tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
\newpage
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto, o sales o solvatos de tal compuesto aceptables
farmacéuticamente, teniendo dicho compuesto la estructura general
que se muestra en la Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R se elige entre el grupo consistente en arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, alquenilo,
alquinilo,-C(O)R^{7},
y
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más
restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6},
-C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6},
-(CHR^{5})_{n}OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{1} es H, halógeno o alquilo;
R^{2} se elige entre el grupo consistente en
R^{9}, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3},
-COR^{7}, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9}, los cuales
grupos pueden ser iguales o diferentes, siendo cada R^{9} elegido
independientemente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo y heterociclilo pueden ser no
sustituidos u opcionalmente pueden estar sustituidos independiente
con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo
cada resto independientemente elegido entre el grupo consistente en
halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
\global\parskip0.870000\baselineskip
R^{3} se elige entre el grupo consistente en
H, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-(CHR^{5})_{n}-arilo,
-(CHR^{5})_{n}-hete-
roarilo, -(CHR^{5})_{n}-cicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-heterocicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-CH(arilo)_{2},6
600
-(CHR^{5})_{n}-OR^{6},
-S(O)_{2}R^{6}, -C(O)R^{6},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6},
-C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6},
cicloal-
quilo, -CH(arilo)_{2}, -CH(heteroarilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NR^{8}, y7
roarilo, -(CHR^{5})_{n}-cicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-heterocicloalquilo, -(CHR^{5})_{n}-CH(arilo)_{2},
quilo, -CH(arilo)_{2}, -CH(heteroarilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NR^{8}, y
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se elige entre el grupo consistente en
H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en
donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo,
heteroarilo, y arilalquilo es un grupo no sustituido.
R^{7} se elige entre el grupo consistente en
alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en
donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo,
heteroarilo y arilalquilo es un grupo no sustituido.
R^{8} se elige entre el grupo consistente en
R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-C(O)R^{7}, -C(O_{2})R^{6},
-S(O)_{2}R^{7} y
-(CH_{2})-arilo;
R^{9} se elige entre el grupo consistente en
halógeno, CN, -NR^{5}R^{6}, -C(O)_{2}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6},
-C(O)R^{7}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O)_{2}R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
m es de 0 a 4;
n es de 1 a 4; y
p es de 0 a 3.
Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles
como inhibidores de proteína cinasa y pueden ser útiles en el
tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por
ejemplo cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades víricas y enfermedades fúngicas.
En una realización, la presente invención
describe compuestos de
imidazo[1,2-a]pirazina que están
representados por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato
de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que los diversos
restos son como se describieron anteriormente.
En otra realización, R se elige entre el grupo
consistente en H, arilo, heteroarilo, alquenilo y
-C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos arilo y
heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar
sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN,
-OCF_{3} y -OR^{6}.
En otra realización, R^{1} es H o alquilo
inferior,
En otra realización, R^{2} se elige entre el
grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo,
alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos
alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más
restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6}.
En otra realización, R^{3} se elige entre el
grupo consistente en H, arilo, heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-arilo,
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-OR^{6},
-C(O)R^{6}, cicloalquilo,
-CH(arilo)_{2}, 8
en donde cada uno de dichos arilo y
heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar
sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, CF_{3},
CN, -C(O_{2})R^{5} y
-S(O_{2})R^{6}.
En otra realización, R^{5} es H o alquilo
inferior.
En otra realización, m es de 0 a 2.
En otra realización, n es de 1 a 3.
En una realización más, R se elige entre el
grupo consistente en fenilo y heteroarilo.
En otra realización más, R^{1} es H, Br o
metilo.
En otra realización más, R^{2} es F, Cl, Br,
I, arilo, alquenilo, heteroarilo o CF_{3}.
En otra realización más, R^{3} es fenilo,
(pirid-2-il)metilo,
(pirid-3-il)metilo,
(pirid-4-il)metilo,
2-[(pirid-3-il)]etilo,
2-[(pirid-4-il)]etilo,
2-ilpropanol,
3-ilpropil-10-pirrolidin-2-ona,
ó -C(O)CH_{3}, en donde dicho piridilo puede ser no
sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto elegido
independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I,
alquilo inferior, metoxi y CN.
En una realización más, R^{5} es H.
En una realización más, m es 0.
En una realización más, n es 1 ó 2.
Un grupo de compuestos de la invención se
muestra en la Tabla 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización describe compuestos de
Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usó anteriormente y a lo largo de toda
esta descripción, ha de entenderse que los siguientes términos y
expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes
significados:
"Paciente" incluye tanto a las personas
como a los animales.
"Mamífero" significa personas u otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal.
"Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo
sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada sustituyente elegido independientemente
entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo,
ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O(alquilo). Los ejemplos no limitantes de
grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o
ramificado, y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente
15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos
tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono
en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo,
etilo o propilo están unidos a una cadena de alquinilo lineal.
"Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser
lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo
adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada sustituyente elegido independientemente
entre el grupo consistente en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y que son como se define en el presente texto.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen
fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo
es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno
o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el
anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y que son como se define en el presente
texto. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre raíz del
heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de
oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente como átomo del
anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar
opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Los
ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo,
pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo
piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, quinoleinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se
refiere también a restos heteroarilo parcialmente saturados tales
como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el
alquilo son como se describió anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto principal es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo en el que el alquilo y el arilo son
como se describieron anteriormente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un
grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace con el resto
principal es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático, mono- o multi-cíclico, que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen
de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El
cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes y que son como se definió anteriormente. Los ejemplos no
limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y
similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por
ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Sustituyente del sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos elegido
independientemente entre el grupo consistente en alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se eligen independientemente entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo.
"Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también
un resto individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos
disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada
carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de tal resto son
metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y son
los mismos que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el
anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos en el anillo, en el que uno o más átomos en el sistema de
anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno ni
de azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los
heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia
antes del nombre raíz del heterociclilo significan que al menos un
átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está
presente como átomo del anillo. Puede existir cualquier -NH en un
anillo heterociclilo protegido tal como, por ejemplo, como un grupo
-N(Boc), -N(CBz),
-N(Tos) y similares; tales protecciones se consideran también parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente texto. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.
-N(Tos) y similares; tales protecciones se consideran también parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente texto. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.
Debe observarse que en los sistemas de anillo
que contienen heteroátomos de la presente invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O ó S, así como no
hay grupos N ó S en carbonos adyacentes a otro heteroátomo. Así,
por ejemplo, en el anillo:
no hay -OH unido directamente a los
carbonos marcados con los números 2 y
5.
Debe observarse que las formas tautómeras tales
como, por ejemplo, los restos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de la presente
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo en el que el alquinilo y el alquilo
son como se describieron anteriormente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace con el resto principal es a través del alquilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados
incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo en el que el heteroarilo y el
alquilo con como se describieron anteriormente. Los
heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior.
Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen
piridilmetilo y
quinolein-3-ilmetilo. El enlace con
el resto principal es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo en el que el alquilo es como se describió
anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo
adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquilo-C(O)-
ó cicloalquilo-C(O)-, en el que los diversos
grupos son como se describieron anteriormente. El enlace con el
resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se describió anteriormente. El enlace con el resto principal es a
través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto
principal es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto
principal es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenometoxi. El enlace con el resto principal
es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el
resto principal es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se
describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el
resto principal es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
describió anteriormente. Ejemplo no limitante de grupos aralquiltio
adecuados es el benciltio. El enlace con el resto principal es a
través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal
es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal
es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O)_{2}-. Los grupos
preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo
inferior. El enlace con el resto principal es a través del
sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O)_{2}-. El enlace con el
resto principal es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una
selección entre el grupo indicado, con la condición de que no sea
excedida la valencia normal del átomo designado bajo las
circunstancias existentes, y de que la sustitución tenga por
resultado un compuesto estable. Por "compuesto estable" o
"estructura estable" se entiende un compuesto que sea
suficientemente robusto para superar su aislamiento hasta un grado
de pureza útil desde una mezcla de reacción, y su formulación en un
agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "aislado" o la expresión "en
forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de
dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso de
síntesis o de una fuente natural o combinación de los mismos. El
término "purificado" o la expresión "en forma purificada"
para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto
después de ser obtenido a partir de un proceso o procesos de
purificación descritos en el presente texto o bien conocidos por un
experto en la técnica, con una pureza suficiente para ser
caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas en el
presente texto o bien conocidas por un experto en la técnica.
También debe observarse que se supone que
cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en los presentes
texto, esquemas, ejemplos y Tablas, tiene el átomo o átomos de
hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
califica de "protegido", esto significa que el grupo está en
forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en
el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
en la técnica así como consultando libros de texto normales tales
como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in
Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (p. ej. arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición
es independiente de su definición en las demás veces que
aparece.
Como se usa en el presente texto, se entiende
que el término "composición" incluye un producto que comprende
los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la presente
invención se tienen también en cuenta en el presente texto.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de
un disolvente. La asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo la unión de hidrógeno. En
ciertos casos el solvato podrá ser aislado, por ejemplo cuando una o
más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del
sólido. "Solvato" comprende tanto los solvatos en fase
solución como los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos
adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
"Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es
H_{2}O.
Se entiende que "cantidad efectiva" o
"cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de
un compuesto o de una composición de la presente invención efectiva
para inhibir la CDK o las CDKs y producir así el efecto
terapéutico, mejorador o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula III pueden formar
sales que están también dentro del alcance de la presente invención.
Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula III en el
presente texto incluye la referencia a sus sales, a menos que se
indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se usa
en el presente texto, indica sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/o con ácidos orgánicos, así como sales básicas
formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un
compuesto de Fórmula III contiene tanto un resto básico, tal como,
pero sin limitarse a ellos, un resto piridina o imidazol, como un
resto ácido, tal como, pero sin limitarse a ellos, un resto de
ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales
internas"), y también se incluyen en el término "sal" o
"sales" como se usa en el presente texto. Se prefieren las
sales aceptables farmacéuticamente (esto es, no tóxicas, aceptables
fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales
de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III, respectivamente,
con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como para que la sal precipite, o en
un medio acuoso y con posterior liofilización.
Los ejemplos de sales de adición de ácido
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares.
Adicionalmente, los ácidos que son generalmente considerados
adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente a
partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo,
en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences
(1977) 66 (1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al. The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en
The Orange Book (Food and Drug Administration, Washington,
D. C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan en el
presente texto como referencia.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las
sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por
ejemplo aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butil-aminas, y sales con
aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos
básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternarizados con
agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. los cloruros,
bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de
dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros
de cadena larga (p. ej. los cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de
bencilo y fenetilo) y otros.
Se entiende que todas estas sales con ácido y
sales con base son sales aceptables farmacéuticamente dentro del
alcance de la presente invención y todas las sales de ácido y base
se consideran equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos para los fines de la presente
invención.
Los compuestos de Fórmula III y sus sales,
solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por
ejemplo como una amida o un imino éter). Todas estas formas
tautómeras se contemplan en el presente texto como parte de la
presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos),
tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos
en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden
existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas
rotámeras, atropisómeros, y formas diaesteroméricas, se contemplan
dentro del alcance de la presente invención, por cuanto que son
isómeros posicionales (tales como, por ejemplo,
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente
invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o
con todos los demás estereoisómeros, u otros elegidos. Los centros
quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o
la R como se define en las IUPAC 1974 Recommendations. Se
entiende que el uso de los términos "sal", "solvato",
"profármaco" y similares se aplica igualmente a la sal,
solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los
compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los
compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de proteína cinasas
tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas
dependientes de ciclina, proteína cinasa activada por mitógeno
(MAPK/ERK), glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3beta), y similares. Las
cinasas dependientes de ciclina (CDKs) incluyen, por ejemplo, CDK2
(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Es de esperar que los
nuevos compuestos Fórmula III sean útiles en la terapia de
enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades
autoinmunitarias, enfermedades víricas, enfermedades fúngicas,
trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación,
enfermedades antiproliferativas (p. ej. retinopatía ocular),
neuronales, alopecia y cardiovasculares. Muchas de estas
enfermedades y trastornos se exponen en la patente de EE.UU. nº
6.413.974 citada antes, cuya descripción se incorpora al presente
texto.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula
III pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de
cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a ellos) los siguientes:
carcinoma, incluyendo los de vejiga, mama, colon, riñón, hígado,
pulmón, incluyendo cáncer microcítico de pulmón, esófago, vesícula
biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y
piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas
(tricoleucocitos), y linfoma de Burkett;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas; y
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso,
queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de
Kaposi.
Debido al papel clave de las CDKs en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que podrían ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que
caracterice una proliferación celular anómala, p. ej. hiperplasia
benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar,
neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis
después de angioplastia o de cirugía vascular, formación de
queloides cicatriciales, enfermedad intestinal inflamatoria,
rechazo de trasplantes, choque endotóxico e infecciones
fúngicas.
Los compuestos de Fórmula III pueden también ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como
sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está implicada en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem. (1995)
117, 741-749).
Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III,
como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento
del cáncer (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los tipos
mencionados antes en el presente texto), infecciones víricas
(incluyendo, pero sin limitarse a ellas, virus herpes, virus de la
viruela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y
adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos
infectados con el virus VIH, enfermedades autoinmunitarias
(incluyendo, pero sin limitarse a ellas, lupus sistémico
eritematoso, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, artritis
reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, y
diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos
(incluyendo, pero sin limitarse a ellos, la enfermedad de
Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa,
atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes
mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con
infartos de miocardio, lesión por ataque cerebral y reperfusión,
arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por
toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas
(incluyendo, pero sin limitarse a ellas, anemia crónica y anemia
aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético
(incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la osteoporosis y la
artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística,
esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncológico.
Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores
de las CDKs, pueden modular el nivel de síntesis celular de RNA y
DNA. Por tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de
infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitarse a ellas, VIH,
virus del papiloma humano, herpesvirus, virus de la viruela, virus
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de Fórmula III pueden también ser
útiles en la quimioprevención del cáncer. Se define la
quimiprevención como la inhibición del desarrollo de un cáncer
invasivo, bien sea bloqueando el evento mutagénico iniciador o bien
bloqueando el progreso de las células premalignas que ya han sufrido
la agresión, o inhibiendo la recidiva del tumor.
Los compuestos de Fórmula III pueden ser también
útiles para inhibir la angiogénesis del tumor y la metástasis.
Los compuestos de Fórmula III pueden también
actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, p. ej. proteína
cinasa C, her2, raf 1, MEK 1, MAP cinasa, receptor de EGF, receptor
de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinasa, wee1 cinasa, Src, AbI, y por
tanto pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades
asociadas con otras proteína cinasas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser usados en un método de tratamiento de un mamífero (p. ej. un
ser humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las
CDKs, administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o
solvato de dicho compuesto, aceptable farmacéuticamente.
Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001
a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III. Una
dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25
mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III, o de una
sal o solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también útiles en combinación (administrados juntos o
secuencialmente) con uno o más tratamientos anticancerosos tales
como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerosos
elegidos entre el grupo consistente en agentes citostáticos, agentes
citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos,
agentes DNA interactivos (tales como cisplatino o doxorrubicina));
taxanos (p. ej. taxotere, taxol); inhibidores de la toposiomerasa
II (tales como etoposide), inhibidores de la toposiomerasa I (tales
como irinotecán (o CPT-11), camptostar o topotecán);
agentes de interacción de tubulina (tales como paclitaxel,
docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como
tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como
5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como
metoxtrexato); agentes de alquilación (tales como temozolomida
(TEMODAR^{TM} de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la
farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR^{TM}
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-1-piperidinil]-2-oxoetil-1-piperidinacarboxamida,
o SCH 66336 de Shering Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey),
tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals),
L778.123 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Merck
and Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un
inhibidor de la farnesil proteína transferasa de
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton,
New Jersey); inhibidores de la señal de transducción (tales como
Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva
(inhibidores de la EGFR cinasa), anticuerpos contra EGFR (p. ej.
C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de C-abl cinasa de
Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones
tales como, por ejemplo, intrón (de Schering Plough Corporation),
Peg-Intron (de Schering Plough Corporation);
combinaciones para terapia hormonal; combinaciones de aromatasa;
ara-C, adriamicina, citoxán y gemcitabina.
Otros agentes anti-cancerosos
(también conocidos como antineoplásicos) incluyen, pero sin
limitarse a ellos, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida,
melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina,
trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina,
estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina,
6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino
(ELOXATIN^{TM} de Sanofi-Synthelabo
Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina,
vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina,
epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina,
mitomicina C, L-asparaginasa, teniposide
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de
dromoestanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida,
toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea,
amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona, levamisol,
navalbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina,
drolaxafina o hexametilmelamina.
Si se formula como dosis fija, tales productos
de combinación emplean los compuestos de la presente invención
dentro del intervalo de dosificación descrito en el presente texto y
el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su
intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el
inhibidor de CDC2 olomucina actúa sinérgicamente con agentes
citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell
Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de Fórmula III
pueden también ser administrados secuencialmente con agentes
anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una
formulación combinada. La invención no está limitada en la
secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III pueden
ser administrados antes o después de la administración del agente
anticanceroso o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad
citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina,
flavopiridol, está afectada por la secuencia de administración con
agentes anticancerosos. Cancer Research, (1997) 57,
3375. Tales técnicas están dentro de la experiencia de los
profesionales de este campo, así como del médicos responsable del
paciente.
En consecuencia, en un aspecto, la presente
invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al
menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato del mismo
aceptable farmacéuticamente, y una cantidad de uno o más
tratamientos anticancerosos y agentes anticancerosos expuestos
antes, en donde las cantidades de los compuestos y tratamientos
tienen por resultado el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de la presente invención pueden ser confirmadas por diversos
ensayos farmacológicos. Los ejemplos de ensayos farmacológicos que
se describen más adelante han sido llevados a cabo con los
compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención se dirige también a composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula III,
o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto,
y al menos un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes aceptables farmacéuticamente pueden ser sólidos o líquidos.
Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y
los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a
aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los
comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden ser utilizados como
formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Pueden encontrarse ejemplos de vehículos aceptables
farmacéuticamente y de métodos de elaboración para diversas
composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª edición (1990), Mack Publishing Co., Easton,
Pennsylvania.
Los preparados en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede
mencionar el agua o soluciones de agua y propilenglicol para
inyección parenteral, o la adición de edulcorantes y opacificantes
para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Los preparados en
forma líquida pueden también incluir soluciones para administración
intranasal.
Los preparados en aerosol adecuados para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente tal como un gas inerte comprimido, p. ej.
nitrógeno.
También se incluyen preparados en forma sólida
que se entiende que se han de convertir, poco antes de ser usados,
en preparados en forma líquida, bien sea para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la presente invención pueden
también ser suministrables por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones, y pueden ser incluidas en un parche transdérmico
del tipo de matriz o reservorio, de forma convencional en la técnica
para este propósito.
Preferentemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferentemente, el preparado farmacéutico está
en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, el preparado
se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas de componente activo, p. ej. una cantidad
efectiva para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de componente activo en una dosis
unitaria de preparado puede variarse o ajustarse de aproximadamente
1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente
1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación en
particular.
La dosis real empleada puede variarse
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la condición que se está tratando. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación en particular está dentro
de la experiencia en la técnica. Por razones de comodidad, la dosis
diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante
el día según se necesite.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la presente invención o de sus sales aceptables
farmacéuticamente vendrán reguladas de acuerdo con el criterio del
médico responsable considerando factores tales como edad, condición
y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se
están tratando. Un típico régimen de dosificación oral recomendado
para administración oral puede encontrarse en el intervalo entre
aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 500 mg/día,
preferentemente de aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 200
mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de la presente invención es un
kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato de dicho
compuesto aceptables farmacéuticamente, y un portador, vehículo o
diluyente aceptable farmacéuticamente.
Otro aspecto más de la presente invención es un
kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de
Fórmula III, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptables
farmacéuticamente, y una cantidad de al menos una terapia y/o un
agente anticanceroso expuesto anteriormente, en el que las
cantidades de los dos o más ingredientes tienen por resultado el
efecto terapéutico deseado.
La invención descrita en el presente texto se
ejemplifica mediante los preparados y ejemplos siguientes, que no
deben considerarse limitantes del alcance de la descripción. Rutas
mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes
para un experto en la técnica.
Cuando se presentan datos de NMR, los espectros
de ^{1}H fueron obtenidos en un aparato Varian
VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini 300 (300
MHz) o XL-400 (400 MHz), y se expresan como ppm
campo abajo a partir de Me_{4}Si con el número de protones,
multiplicidades y constantes de acoplamiento en herzios indicados
entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, el análisis se
realizó usando un espectrómetro de masas API-100 de
Applied Biosystems y un cromatógrafo de líquidos
SCL-10A Shimadzu con columna: Altech platinum C18,
3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de diámetro interior; flujo de
gradiente: 0 min - 10% de CH_{3}CN, 5 min - 95% de CH_{3}CN, 7
min - 95% de CH_{3}CN, 7,5 min - 10% de CH_{3}CN, 9 min - stop.
Se dan el tiempo de retención y el ion progenitor observado.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden
ser citados por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina: TLC
diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
acetato de etilo: AcOEt ó EtOAc
metanol: MeOH
trifluoroacetato: TFA
trietilamina: Et_{3}N o TEA
butoxicarbonilo: N-Boc o Boc
espectroscopía de resonancia magnética nuclear:
NMR
cromatografía de líquidos y espectrometría de
masas: LCMS
espectrometría de masas de alta resolución:
HRMS
mililitros: mL
milimoles: mmol
microlitros: \muL
gramos: g
miligramos: mg
temperatura ambiente: aproximadamente 25ºC
Ejemplo preparativo
1
Una mezcla de
1-metilimidazol-2-carboxamida
(3,00 g, 24 mmoles) y bromuro de fenacilo (5,73 g, 29 mmoles) en
CH_{3}CN anhidro (90 mL) se agitó bajo reflujo bajo N_{2}
durante 1 día. La mezcla se filtró, el sólido se lavó en el filtro
con CH_{3}CN (2 x 30 mL) y se secó bajo vacío. Se obtuvo un sólido
blanco (5,86 g, 80%).
Ejemplos preparativos 1.1 y
1.2
Por un procedimiento esencialmente igual al que
se da en el Ejemplo Preparativo 1, pueden prepararse los compuestos
de la columna 2 de la Tabla 1.1 combinando
1-metilimidazol-2-carboxamida
con las bromocetonas dadas en la columna 1.
Ejemplo preparativo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado por un
procedimiento esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo
Preparativo 1.
Ejemplo preparativo
3
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
1 (4,62 g, 15 mmoles) e imidazol (25,50 g, 375 mmoles) se agitó
bajo N_{2} a 175ºC durante 20 h, y después se enfrió a 100ºC y se
vertió en agua enfriada con hielo agitada (400 mL). La mezcla se
agitó durante 15 min y después se filtró. El sólido se lavó en el
filtro con agua (2 x 100 mL) y se secó bajo vacío a 100ºC. Se
obtuvo un sólido blanco (2,43 g, 77%).
Ejemplos preparativos 3.1 y
3.2
Por un procedimiento esencialmente igual al que
se da en el Ejemplo Preparativo 3, pueden prepararse los compuestos
dados en la columna 2 de la Tabla 2.1 a partir de los compuestos
dados en la columna 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Este compuesto se preparó por un procedimiento
esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 3. LCMS;
MH^{+} = 246.
Método
2
Se puso hidrocloruro de piridinio (378,6 g, 3,28
moles) en un matraz de fondo redondo de 2 L y se calentó a reflujo
bajo una suave corriente de nitrógeno hasta que todo el material se
hubo fundido. El compuesto del título del Ejemplo Preparativo 2
[31,64 g en crudo, preparado a partir de
1-metilimidazol-2-carboxamida
(10 g, 79,9 mmoles) esencialmente como se describe en el Ejemplo
Preparativo 2] se añadió en una porción y la mezcla se calentó a
reflujo a 215ºC durante 15 min. La solución caliente se vertió en
una mezcla de 1,6 L de hielo y NH_{4}OH concentrado (500 mL). El
pH era aprox. 10,5. La mezcla se evaporó a sequedad y se guardó en
el congelador. El material resultante se trituró con MeOH (4 L) y se
filtró, y los sólidos se lavaron con con más MeOH (2 L). Los
filtrados reunidos se evaporaron a sequedad para dar un sólido
(49,75 g). Este último se desmenuzó y se trituró con agua destilada
(250 mL) y después se filtró. El filtrado se desechó y el sólido se
disolvió en MeOH caliente (850 mL) y se añadió a gel de sílice
(aprox. 800 mL) y Sea Sand (aprox. 350 mL) y la mezcla se evaporó a
sequedad. La mezcla resultante se introdujo como tapón en una
columna de gel de sílice (40 x 9 cm) y dicha columna se eluyó con
CH_{2}Cl_{2} (4 L), seguido por 1%-2,5% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2} y después MeOH puro para dar el compuesto del
título (8,06 g, 41%): FABMS: m/z 246,0 (MH^{+}); HRFABMS: m/z
246,0434 (MH^{+}); C_{12}H_{9}ClN_{3}O requiere: m/z
246,0434.
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Ejemplo preparativo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
3 (1,20 g, 5,71 mmoles) y piridina (0,32 mL, 4,0 mmoles) en
POCl_{3} (6,5 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2}
durante 5 horas. La mezcla se vertió en 100 mL de hielo, se añadió
una solución de NaOH (10 g) en H_{2}O (100 mL), y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 mL). Los extractos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La
cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(2:1) proporcionó un sólido blanquecino (520 mg, 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos 5.1 y
5.2
Por un procedimiento esencialmente igual al que
se da en el Ejemplo Preparativo 5, pueden prepararse los compuestos
dados en la columna 2 de la Tabla 3.1 a partir de los compuestos
dados en la columna 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por un procedimiento
esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 5. Sólido
blanquecino; LCMS; MH^{+} = 264.
Ejemplo preparativo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-bromosuccinimida ("NBS") (180 mg, 1,0 mmol)
en CH_{3}CN anhidro (5 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución
agitada del producto del Ejemplo Preparativo 5 (230 mg, 1,0 mmol) en
CH_{3}CN anhidro (5 mL) y CH_{2}Cl_{2} (3 mL). La mezcla se
agitó a 25ºC durante 5 h y después se evaporó el disolvente. La
cromatografía en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1)
proporcionó un sólido blanco (294 mg, 96%).
Ejemplos preparativos 7.1 y
7.2
Por un procedimiento esencialmente igual al que
se da en el Ejemplo Preparativo 7, pueden prepararse los compuestos
dados en la columna 2 de la Tabla 4.1 a partir de los compuestos
dados en la columna 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por un procedimiento
esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 7. Sólido
blanco; LCMS; MH^{+} = 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-yodosuccinimida ("NIS") (450 mg, 2,0 mmoles)
en CH_{3}CN anhidro (10 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución
agitada del producto del Ejemplo Preparativo 5 (460 mg, 2,0 mmoles)
en CH_{3}CN anhidro (6 mL) y 1,2-dicloroetano (10
mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 h y después se
evaporó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:1) proporcionó un sólido blanco (602 mg,
85%).
\newpage
Ejemplo preparativo
10
Este compuesto se preparó por un procedimiento
esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 9. Sólido
blanco; LCMS; MH^{+} = 390.
Ejemplo preparativo
11
Este compuesto se preparó por un procedimiento
esencialmente igual al expuesto en el Ejemplo Preparativo 9. Sólido
blanco.
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
10 (78 mg, 0,20 mmoles), 3-(aminometil)piridina (24 mg, 0,22
mmoles), diisopropiletilamina (0,5 mL) y dioxano anhidro (1,0 mL) se
agitó a 90ºC bajo N_{2} durante 48 h. El disolvente se evaporó y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de
NH_{4}OH (50:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (67 mg, 78%).
LCMS; MH^{+} = 462, p. de f. 173-175ºC.
Ejemplos preparativos 11.1 y
11.2
Por un procedimiento esencialmente igual al que
se da en el Ejemplo Preparativo 11, pueden prepararse los
compuestos dados en la columna 2 de la Tabla 5.1 a partir de los
compuestos dados en la columna 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 12 a
25
Por un procedimiento esencialmente igual al
expuesto en el Ejemplo 11, se prepararon los compuestos indicados
en la columna 3 de la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 25.1 y
25.2
Los compuestos dados en la columna 2 de la Tabla
6.1 se preparan a partir de compuestos dados en la columna 1 por
hidrólisis ácida (HCl en H_{2}O), seguida por neutralización
(K_{2}CO_{3}) y cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
7 (81 mg, 0,20 mmoles) e hidrocloruro de
4-metilsulfonilanilina (55 mg, 0,32 mmoles) en
diisopropiletilamina (1,5 mL) se agitó a 110ºC durante 3 días. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH
(20:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (22 mg, 20%). P. de f.
251-254ºC, LCMS: (M + 2H)^{+} = 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por esencialmente el
mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo anterior. P. de f.
169-170ºC; LCMS: (M + 2H)^{+} = 367.
Ejemplo preparativo
28
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo Preparativo 7 (185 mg,
0,60 mmoles) se agitó con solución acuosa concentrada de NH_{4}OH
(3 mL) y NH_{3} 2 M en 2-propanol (6 mL) en un
tubo cerrado a presión, a 90ºC durante 24 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa
concentrada de NH_{4}OH (20:1:0,1). Se obtuvo un sólido de color
ligeramente amarillo (138 mg, 80%). P. de f.
215-217ºC; LCMS: MH^{+} = 291.
Ejemplo preparativo
29
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-3,5-dibromopirazina
(Aldrich, 6,0 g, 24,0 mmoles) y solución acuosa al 50% de
cloroacetaldehído (Aldrich, 4,8 mL) en 2-propanol
(30 mL) se agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h.
Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y trietilamina (12 mL) y se
evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en
H_{2}O:2-propanol 10:1 (200 mL), se filtró y el
sólido se lavó en el filtro con H_{2}O:2-propanol
10:1 (2 x 100 mL). Se secó bajo vacío para dar un sólido de color
beige pálido (4,81 g, 74%).
Ejemplo comparativo
30
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
29 (1,80 g, 6,45 mmoles) y solución acuosa concentrada de
NH_{4}OH (27,0 mL) se agitó en un recipiente cerrado a presión, a
90ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
EtOAc. Se obtuvo un sólido blanco (1,01 g, 73%). LCMS: MH^{+} =
213.
\newpage
Ejemplo preparativo
31
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
30 (500 mg, 2,36 mmoles), ácido fenilborónico (431 mg, 3,53
mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (277 mg, 0,24 mmoles), y
Na_{2}CO_{3} (2,50 g, 23,6 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (30 mL) y H_{2}O (8 mL), se
agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. La mezcla se
vertió en H_{2}O (500 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x
50 mL), y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtraron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
PhCH_{3}/NH_{3} 7N en MeOH (10:1). Esto proporcionó un producto
ligeramente impuro en forma de un sólido de color naranja pálido,
que se usó para la etapa siguiente.
Ejemplo preparativo
32
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
31 (210 mg, 1,0 mmol), cloruro de acetilo (0,286 mL, 4,0 mmoles) y
piridina (0,657 mL, 8,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano
(5 mL), se agitó y se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se
vertió en una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL), y los extractos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se
evaporó. La cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc
como eluyente proporcionó 141 mg (56%) de un sólido de color
amarillo pálido.
Ejemplo preparativo
33
Una solución de NBS (72 mg, 0,40 mmoles) en
CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) se añadió bajo N_{2} a una solución
agitada del producto del Ejemplo Preparativo 32 (100 mg, 0,40
mmoles) en CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) y CH_{2}Cl_{2} (6,0 mL).
La mezcla se agitó a 25ºC durante 48 h y después se evaporó el
disolvente. La cromatografía en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (4:1) proporcionó un sólido amarillo pálido
(41 mg, 31%). P. de f. 163-165ºC, LCMS: (M +
2H)^{+} = 333.
\newpage
Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (85 mg,
0,20 mmoles), ácido fenil borónico (37 mg, 0,30 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmoles) y
Na_{2}CO_{3} (212 g, 2,00 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (3,2 mL) y H_{2}O (0,8 mL) se
agitó y se calentó a reflujo bajo N_{2} durante 24 h. La mezcla se
vertió en H_{2}O (100 mL), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x
15 mL) y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtraron. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH
(30:1) para dar un sólido ceroso incoloro (46 mg, 61%). P. de f.
138-140ºC, LCMS: (M + 2H)^{+} = 378.
Ejemplos 35 y
36
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se prepararon por esencialmente
el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 34 anteriormente.
Compuesto 35: P. de f. 168-169ºC, LCMS: MH^{+} =
384; Compuesto 36: P. de f. 154-156ºC, LCMS:
MH^{+} = 384.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg,
0,50 mmoles), tributil(vinil)estaño (174 mg, 0,55
mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmoles)
en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó y se calentó a
reflujo bajo N_{2} durante 24 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de
NH_{4}OH (40:1:0,1). Se obtuvo un sólido amarillo pálido (123 mg,
75%). P. de f. 138-141ºC, LCMS: MH^{+} = 328.
\newpage
Una mezcla del producto del Ejemplo 17 (214 mg,
0,50 mmoles), tributil(etoxivinil)estaño (199 mg, 0,55
mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmoles)
en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó y se calentó a
reflujo bajo N_{2} durante 24 h. Se añadió HCl 5 M (1 mL) y la
mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadió trietilamina (5
mL) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (10:1) y
después se trituró con ciclohexano (10 mL). Se obtuvo un sólido
amarillo pálido (104 mg, 65%). P. de f. 192-194ºC,
LCMS: MH^{+} = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MeMgI (3,0 M en Et_{2}O, 0,20 mL,
0,60 mmoles) a una solución agitada del producto del Ejemplo 38 (51
mg, 0,15 mmoles) en Et_{2}O anhidro (3 mL) y CH_{2}Cl_{2} (6
mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h, y después se vertió en
H_{2}O (100 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL). Los
extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(20:1) para proporcionar un sólido amarillo pálido (27 mg, 50%). P.
de f. 184-185ºC, LCMS: MH^{+} = 360.
Ejemplo preparativo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de la bibliografía (J. Med. Chem. 1983,
26, 357 y J. Med. Chem. 1992, 35,
3845).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
40 (50 mg, 0,30 mmoles), 2-(aminometil)piridina (45 mg, 0,42
mmoles) y diisopropiletilamina (0,20 mL) en
1,4-dioxano anhidro (0,50 mL) se agitó bajo N_{2}
a 100ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH
(2:1:0,1). Se obtuvo un sólido blanco (45 mg, 63%). P. de f.
125-127ºC, LCMS: MH^{+} = 240.
\newpage
Ejemplos 42 a
48
Por esencialmente el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo Preparativo 41, se prepararon los compuestos
dados en la columna 3 de la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
28 (1,16 g, 4,00 mmoles),
piridina-5-carboxaldehído (540 mg,
5,00 mmoles), y Ti(OiPr)_{4} (4,54 g, 16,0 mmoles)
en THF anhidro (20 mL) se agitó bajo N_{2} a 50ºC durante 3 h. La
mezcla se enfrió a 25ºC, se añadió NaBH_{3}CN (1,26 g, 20,0
mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min. La mezcla se
vertió en solución acuosa de NaOH al 5% (500 mL), se añadió solución
acuosa saturada de NaCl (50 mL), y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL). Los extractos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de
NH_{4}OH (20:1:0,1). Se obtuvo un sólido amarillo pálido (410 mg,
27%). P. de f. 201-203ºC, LCMS: MH^{+} = 383.
Se preparó una solución madre del compuesto del
título del Ejemplo Preparativo 8 (1,2 g) en CH_{3}CN anhidro (120
mL) y se puso una parte alícuota (1 mL, 10 mg, 0,0291 mmoles) en
cada uno de los pocillos de un X-Block que contiene
resina PS-DMAP (77,6 mg, 0,1164 mmoles). Se
añadieron soluciones 1 M recién preparadas de una librería de 96
aminas primarias (0,0873 mL, 0,0873 mmoles) a cada uno de los 96
pocillos del X-Block. La unidad se selló y se
calentó a 60-70ºC durante 26 h. El bloque se enfrió,
se abrió y se filtró en un nuevo X-Block que
contiene resina de PS-isocianato (35 mg, 0,073
mmoles) y resina de PS-Trisamina (35 mg, 0,15
mmoles) y la resina de PS-DMAP se lavó con
CH_{3}CN (0,5 mL por pocillo). El X-Block se selló
y se agitó en sacudidora a 25ºC durante 71 h. El bloque se abrió,
se filtró, y cada pocillo se lavó con CH_{3}CN (0,5 mL). Los
pocillos se evaporaron a sequedad en un concentrador Speedvac. Las
muestras se analizaron mediante LCMS y las muestras que tenían una
pureza inferior al 90% se volvieron a purificar según las
necesidades mediante LCMS preparativa. Cada una de las muestras se
disolvió en 60% de DMSO-CH_{3}CN (1 mL) y 0,8 mL
de cada una de ellas se inyectaron en la HPLC preparativa (usando
una columna Phenomenex Luna 5n C-18 (2); 60 x 21,2
mm; 5n micron: velocidad de flujo de 20 mL/min; elución por
gradiente usando
agua-CH_{3}CN-solución acuosa al
1% de ácido fórmico), y se recogieron las fracciones
correspondientes al peso molecular deseado del producto +/- 1 mu.
Los productos finales que eran todos de una pureza superior al 90%
están listados en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
51
Se añade una solución de NBS (1 eq.) en
CH_{3}CN anhidro (2,0 mL) bajo N_{2} a una solución agitada del
producto del Ejemplo Preparativo 29 en CH_{3}CN anhidro y
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a 25ºC durante 48 h y después
se evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc proporciona el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo Preparativo
51, 3-(aminometil)piridina (1,1 eq.), diisopropiletilamina
(3,0 eq.) y dioxano anhidro se agita a 90ºC bajo N_{2} durante 48
h. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/solución acuosa concentrada de NH_{4}OH
para dar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 52,
cloruro de acetilo (4,0 eq.) y piridina (8,0 eq.) en
1,2-dicloroetano, y se calienta a reflujo durante
72 h. La mezcla se vierte en una solución acuosa al 10% de
Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evapora el
disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc
como eluyente proporciona el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 53,
el aminoalcohol (1,5 eq.), y trietilamina (2,0 eq.) en dioxano, y
se calienta a reflujo durante 72 h. La mezcla se vierte en solución
acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH como eluyente proporciona el
producto.
Por esencialmente el mismo procedimiento dado en
el Ejemplo 54, combinando productos intermedios del Ejemplo
Preparativo 53 con las aminas dadas en la columna 1, pueden
prepararse los compuestos dados en la columna 2.
Se agita una mezcla del producto del Ejemplo 54
y K_{2}CO_{3} (2,0 eq.) en EtOH:H_{2}O 1:1, a 60ºC durante 2
h. La mezcla se vierte en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evapora el disolvente. La cromatografía en columna de gel de sílice
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:solución acuosa concentrada de NH_{4}OH
proporciona el producto.
Por esencialmente el mismo procedimiento dado en
el Ejemplo 58, partiendo de compuestos dados en la columna 1,
pueden prepararse los compuestos dados en la columna 2.
Las ciclinas A y E fueron clonadas en pFASTBAC
(Invitrogen) mediante PCR, con la adición de una secuencia GluTAG
(EYMPME) en el extremo amino-terminal para permitir
la purificación en columnas de afinidad
anti-GluTAG. Las proteínas expresadas eran de un
tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A).
La CDK2 fue también clonada en pFASTBAC mediante PCR, con la adición
de una etiqueta de epítopo de hemaglutinina en el extremo
carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada
era de un tamaño de aproximadamente
34 kDa.
34 kDa.
\vskip1.000000\baselineskip
Baculovirus recombinantes que expresan ciclinas
A, E y CDK2 fueron infectados en células SF9 a una multiplicidad de
infección (MOI) de 5, durante 48 h. Las células se recolectaron
mediante centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos. Los
sedimentos que contienen ciclina (E o A) se reunieron con los
sedimentos celulares que contienen CDK2, y se lisaron en hielo
durante 30 minutos en un volumen cinco veces el volumen del
sedimento de tampón para lisis que contiene Tris 50 mM pH 8,0, 0,5%
de NP40, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche
Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron
durante 30 a 60 minutos para favorecer la formación de complejo de
ciclina-CDK2. Los lisados mezclados fueron después
centrifugados a 15000 rpm durante 10 minutos, y el sobrenadante se
retuvo. Después se usaron 5 ml de esferas
anti-GluTAG (para un litro de células SF9) para
capturar complejos de ciclina-CDK2. Las esferas
unidas se lavaron tres veces en tampón para lisis. Las proteínas se
eluyeron competitivamente con tampón para lisis que contiene
100-200 \mug/mL del péptido GluTAG. El eluato se
dializó durante la noche en 2 litros de tampón de cinasa que
contiene Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM,
ortovanadato sódico 100 \muM y 20% de glicerol. La enzima se
almacenó en partes alícuotas a -70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de cinasa CDK2 (bien sea dependiente
de ciclina A o de ciclina E) se realizaron en placas de 96 pocillos
de baja unión de proteína (Corning Inc., Corning, Nueva York). La
enzima se diluyó a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón
para cinasa que contiene Tris 50 mM pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1
mM, y ortovanadato sódico 0,1 mM. El sustrato usado en estas
reacciones era un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de
Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló en hielo y se
diluyó a 2 \muM en tampón para cinasa. Los compuestos se diluyeron
en DMSO al 10% a las concentraciones deseadas. Para cada reacción
de cinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución de 50 \mug/ml de
enzima (1 \mug de enzima) y 20 \mul de la solución 1 \muM de
sustrato, y después se combinaron con 10 \mul de compuesto
diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de cinasa se inició
mediante la adición de 50 \mul de ATP 4 \muM y 1 \muCi de
^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción
se dejó en marcha durante 1 hora a temperatura ambiente. La
reacción se detuvo añadiendo 200 \mul de tampón de parada que
contiene 0,1% de Triton X-100, ATP 1 mM, EDTA 5 mM
y 5 mg/ml de esferas de SPA recubiertas con estreptavidina (de
Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las esferas de SPA
fueron después capturadas en una placa filtro GF/B de 96 pocillos
(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un recolector universal
Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Las señales no
específicas se eliminaron lavando las esferas dos veces con NaCl 2M
y después dos veces con NaCl 2M con 1% de ácido fosfórico. La señal
radioactiva fue después medida usando un contador de centelleo de
líquidos TopCount de 96 pocillos (de Packard/Perkin Elmer Life
Sciences).
\vskip1.000000\baselineskip
Se representaron curvas de
dosis-respuesta a partir de los datos de inhibición
generados, cada uno por duplicado, de diluciones en serie de
compuestos inhibidores, de 8 puntos. La concentración del compuesto
se representó frente al % de actividad de cinasa, calculada por las
CPM de las muestras tratadas dividida por las CPM de las muestras
sin tratar. Para generar los valores de la IC_{50}, las curvas de
dosis-respuesta se ajustaron después a una curva
sigmoidal estándar y los valores de la IC_{50} fueron derivados
por análisis de regresión no lineal. Los valores de la IC_{50}
así obtenidos para los compuestos de la presente invención se
muestran en la Tabla 7. Estas actividades de cinasa fueron generadas
usando ciclina A o ciclina E, utilizando el ensayo anteriormente
descrito.
Como se demostró antes por los valores de
ensayo, los compuestos de la presente invención muestran unas
excelentes propiedades inhibidoras de la CDK.
Claims (28)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
o una sal o solvato aceptable
farmacéuticamente del mismo, en la
que:
R se elige entre el grupo consistente en arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo,
-C(O)R^{7},
y
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, alquenilo, heterociclilo, y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R, pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más
restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6},
-C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6},
-(CHR^{5})_{n}OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{1} es H, halógeno o alquilo;
R^{2} se elige entre el grupo consistente en
halógeno, R^{9}, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, CF_{3}, -C(O)R^{7}, alquilo
sustituido con 1 a 6 grupos R^{9}, los cuales grupos pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada R^{9} elegido
independientemente,
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos independiente con uno o más
restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6},
-C(O)R^{7}, -NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
\global\parskip0.930000\baselineskip
R^{3} se elige entre el grupo consistente en
H, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-(CHR^{5})_{n}-arilo,
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-OR^{6},
-S(O)_{2}R^{6}, -C(O)R^{6},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6},
-C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6},
cicloalquilo, -CH(arilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}-NR^{8},
-(CHR^{5})_{n}-CH(arilo)_{2},
81
en donde cada uno de dichos arilo,
heteroarilo y heterociclilo pueden ser no sustituidos u
opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se elige entre el grupo consistente en
H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en
donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo,
heteroarilo, y arilalquilo es un grupo no sustituido;
R^{7} se elige entre el grupo consistente en
alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en
donde cada uno de dichos alquilo, heteroarilalquilo, arilo,
heteroarilo y arilalquilo es un grupo no sustituido;
R^{8} se elige entre el grupo consistente en
R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-C(O)R^{7}, -C(O_{2})R^{6},
-S(O)_{2}R^{7} y
-(CH_{2})-arilo;
R^{9} se elige entre el grupo consistente en
halógeno, CN, -NR^{5}R^{6}, -C(O)_{2}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6},
-C(O)R^{7}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O)_{2}R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7}; y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
-S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O)_{2}R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7}; y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
m es de 0 a 4;
n es de 1 a 4; y
p es de 0 a 3.
2. El compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que R se elige entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo,
alquenilo y -C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos
arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente
pueden estar sustituidos independiente con uno o más restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada resto
independientemente elegido entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3} y -OR^{6};
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} se elige entre el grupo consistente en
halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y
-C(O)R^{7}, en donde cada uno de dichos alquilo,
arilo y heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden
estar sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, CF_{3}, CN,
-OCF_{3} y -OR^{6};
R^{3} se elige entre el grupo consistente en
H, arilo, heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-arilo,
-(CHR^{5})_{n}-heteroarilo,
-(CHR^{5})_{n}-OR^{6},
-C(O)R^{6}, cicloalquilo,
-CH(arilo)_{2}, 82
en donde cada uno de dichos arilo y
heteroarilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente pueden estar
sustituidos independiente con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo cada resto independientemente elegido
entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, arilo, CF_{3},
CN, -C(O_{2})R^{5} y
-S(O_{2})R^{6};
R^{5} es H o alquilo inferior;
m es de 0 a 2; y
n es 1 ó 2.
3. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R es fenilo no sustituido.
4. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R es fenilo sustituido con uno o más restos elegidos entre
el grupo consistente en F, Cl, Br y OCF_{3}.
5. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R_{2} es F, Cl, Br, I, metilo, etenilo ó
-C(CH_{3})_{2}-OH.
6. El compuesto según la reivindicación 5ª, en
el que R^{2} es Br, I o metilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R^{3} es H, 2-ilpropanol, fenilo, bencilo,
(pirid-2-il)metilo,
(pirid-3-il)metilo,
(pirid-4-il)metilo,
2-[(pirid-3-il)]etilo y
2-[(pirid-4-il)]etilo, en donde cada
uno de dichos fenilo (incluyendo el fenilo de dicho bencilo) y
piridilo pueden ser no sustituidos u opcionalmente sustituidos
independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada resto elegido independientemente entre el
grupo que consiste en F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}CH_{3},
metoxi y CN.
8. El compuesto según la reivindicación 7ª, en
el que R^{3} es bencilo.
9. El compuesto según la reivindicación 7ª, en
el que R^{3} es
(pirid-2-il)metilo.
10. El compuesto según la reivindicación 7ª, en
el que R^{3} es
(pirid-3-il)metilo.
11. El compuesto según la reivindicación 7ª, en
el que R^{3} es
(pirid-4-il)metilo.
12. El compuesto según la reivindicación 7ª, en
el que R^{3} es 2-ilpropanol.
13. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R^{3} es
3-il-propil-1-pirrolidin-2-ona.
14. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que R^{3} es fenilo.
15. El compuesto según la reivindicación 2ª, en
el que m es 0.
16. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato de los mismos
aceptable
farmacéuticamente.
17. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo
aceptable
farmacéuticamente.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 17ª para la elaboración de un
medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la
cinasa dependiente de ciclina.
19. El uso según la reivindicación 18ª, en el
que dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2.
20. El uso según la reivindicación 18ª, en el
que dicha cinasa dependiente de ciclina es proteína cinasa activada
por mitógeno (MAPK/ERK).
21. El uso según la reivindicación 18ª, en el
que dicha cinasa dependiente de ciclina es glucógeno sintasa cinasa
3 (GSK3beta).
22. El uso según la reivindicación 18ª, en el
que dicha enfermedad se elige entre el grupo consistente en:
cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado,
pulmón, cáncer microcítico de pulmón, esófago, vesícula biliar,
ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel,
incluyendo carcinoma de células escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas,
y linfoma de Burkett;
leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas;
melanoma, seminoma, teratocarcinoma,
osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer
folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 17ª para la elaboración de un
medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la
cinasa dependiente de ciclina, que comprende administrar a un
mamífero en necesidad de tal tratamiento:
una cantidad de un primer compuesto, que es un
compuesto según las reivindicaciones 1ª a 17ª, o una sal o solvato
del mismo aceptable farmacéuticamente;
y
una cantidad de al menos un segundo compuesto,
siendo dicho segundo compuesto un agente anticanceroso;
en el que las cantidades del primer compuesto y
de dicho segundo compuesto tienen por resultado un efecto
terapéutico.
24. El uso según la reivindicación 23ª, que
comprende además terapia de radiación.
25. El uso según la reivindicación 23ª, en el
que dicho agente anticanceroso se elige entre el grupo consistente
en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere,
taxol, etoposide, CTP-11, irinotecán, camptostar,
topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón,
ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza de
uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán,
trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina,
lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina,
6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^{TM},
pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina,
dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,
idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C,
L-asparaginasa, teniposide
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de
dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida,
flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino,
hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona,
levamisol, navalbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, drolaxafina o hexametilmelamina.
26. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto
según las reivindicaciones 1ª a 17ª en combinación con al menos un
vehículo aceptable farmacéuticamente.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26ª, que comprende adicionalmente uno o más agentes
anticancerosos elegidos entre el grupo consistente en un agente
citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposide,
CTP-11, irinotecán, camptostar, topotecán,
paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intrón,
ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina, mostaza
de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil,
pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán,
carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina,
citarabina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina,
vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina,
daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina,
mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C,
L-asparaginasa, teniposide
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilboestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de
dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida,
flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino,
hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotane, mitoxantrona,
levamisol, navalbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, drolaxafina o hexametilmelamina.
28. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
forma purificada.
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