JP2004528295A - キナーゼ阻害方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピラジン骨格または２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピリジン骨格に基づく化合物群の使用を含むJAKの阻害方法を提供する。本発明はさらに、JAK関連疾患状態の治療方法をも提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼの非ペプチド系阻害剤の分野に関する。詳細には本発明は、タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーのメンバーを含む特異的タンパク質チロシンキナーゼの阻害方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は外部の生物的脅威から個体を保護する上で必須であることから、免疫系の疾患は、免疫系にある下記の３種類の問題の一つまたはそれらの組み合わせの結果である。
【０００３】
免疫系の形成不足または免疫系の抑制（例：AIDSまたはSIDS）；
免疫系の細胞の過剰形成（例：白血病またはリンパ腫）；
免疫系の効果の過剰発現（例：炎症）；
免疫系の効果の不適切な活性化（例：アレルギー）。
【０００４】
従って免疫系の疾患の治療は、免疫応答の強化または不適切な応答の抑制を目的としたものである。サイトカイン類は免疫系の調節において非常に重要な役割を果たすことから、免疫病における治療介入の主要な標的であると考えるのが妥当である。同様に、サイトカイン類によって調節される細胞内シグナル伝達経路が、サイトカインシグナル伝達の過剰発生が関与する疾患における治療介入のポイントとなり得る。
【０００５】
多くの異なる種類のタンパク質キナーゼがある。各種類とも、標的ンタンパク質におけるアミノ酸にリン酸基を付加させる能力を有する。そのリン酸は、ATPをADPに加水分解することで得られる。代表的にはタンパク質キナーゼは、ATP結合部位および標的タンパク質分子に結合し得る触媒ドメインを有する。タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）のJAKファミリーは、免疫系のいくつかの重要な細胞型の増殖および最終機能のサイトカイン依存性調節において中心的役割を果たす。
【０００６】
４種類の現在既知の哺乳動物JAKファミリーメンバーの直接比較によって、７種類の非常に保存性の高いドメインが存在することがわかる（Harpur et al, 1992）。PTKのこのファミリーに特徴的な非常に保存性の高いドメインについての命名法を探す場合に、使用した分類はSRC相同（SH）ドメインの取り扱いにおけるポーソンら（Pawson and co-workers）の手法（Sadovski et al, 1986）に基づいたものであった。それらのドメインはそれに従って列挙され、最もＣ末端側の相同ドメインをJAK相同ドメイン１（JH1）と称している。JH1に対してＮ末端側の次のドメインはキナーゼ関連ドメインであり、本明細書においてはJH2ドメインと称する。各ドメインは、Ｎ末端にあるJH7まで挙げられる。これらJAK相同（JH）ドメインの高度の保存性は、それらがそれぞれ、これらタンパク質が機能する細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。しかしながら、JAK相同ドメインの境界は不定であり、機能的ドメインを規定する場合もあれば、規定しない場合もある。そうではあっても、それらを解明することは、この種類のタンパク質の全体的な構造上の類似性を考慮する上で有用である。
【０００７】
PTKのJAKファミリーで最も特徴的な特徴は、２種類のキナーゼ関連ドメイン（JH1およびJH2）を有する点である（Wilks et al, 1991）。JAK1（JH1）の推定PTKドメインは、PTKドメインに代表的な非常に保存性の高いモチーフを有し、それにはチロシン特異的なタンパク質キナーゼ類のメンバーであることの特徴であると考えられるサブドメインVIIに対して11残基Ｃ末端側にある位置1022におけるチロシン残基の存在などがある。PTK類のタンパク質の他のメンバーとヒトJAK1PTKドメイン（255アミノ酸）を並べることで、他の機能性PTKとの相同性が明らかになった（例えば、c-fesと28％同一（Wilks and Kurban, 1988）およびTRKと37％の相同性（Kozma et al, 1988））。各JAKファミリーメンバーのJH1ドメインは、活性部位に近接し、基質特異性を規定すると考えられている非常に保存性の高いサブドメインVIIIモチーフ（JAK2における残基1015〜1027）内で興味深い特異性を有する。このモチーフにおける保存されたトリプトファンに隣接するフェニルアラニン残基およびチロシン残基は、PTKのJAKファミリーに固有のものである。この要素を別として、JAKファミリーの各メンバーのJH1ドメインは、代表的なPTKドメインである。
【０００８】
いくつかの重要な細胞型の増殖および最終機能のサイトカイン依存性調節においてタンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーが中心的な役割を果たすということは、JAKを阻害する薬剤が、その酵素に依存する疾患状態の予防および化学療法において有用であることを意味する。現在既知の４種類のJAKファミリーの各メンバーの強力かつ特異的阻害剤は、喘息（例：IL-13；JAK1、JAK2）および白血病／リンパ腫（例：IL-2：JAK1およびJAK3）などの免疫病を促進するサイトカインの作用を阻害する手段を提供するものである。
【０００９】
さらに、前立腺癌などのある種の癌は、増殖および／または転移能を高める選択可能機序として、ある種のサイトカイン類の自己分泌産生を発達させる。その例には、IL-6が産生されて、それがTSUおよびTC3などの前立腺癌細胞系の増殖を刺激する前立腺癌がある（Spiotto MT, and Chung TD, 2000）。興味深いことに、IL-6のレベルは、転移性前立腺癌患者の血清において上昇する。
【００１０】
サイトカインシグナル伝達の分野に関しては、非常に多くの文献がある。本発明者らは、サイトカイン受容体の標的遺伝子（細胞周期調節因子（例：p21）および抗アポトーシス遺伝子（例：Bcl-XL））への直接結合に関与するJAK／STAT経路に注目してきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
JAK ／ STAT 経路
最近、非タンパク質チロシンキナーゼサイトカイン受容体の下流での特に優れたシグナル伝達経路の解明が行われた。この経路での主要な構成要素は、（ｉ）インターロイキン−４受容体またはインターフェロンγ受容体などのサイトカイン受容体鎖（または複数の鎖）；（ii）PTKのJAKファミリーのメンバー（または複数のメンバー）；（iii）転写因子のSTATファミリーのメンバー（複数メンバー）；ならびに（iv）活性化STATが結合する配列特異的DNA要素である。
【００１２】
JAK／STAT文献の総覧は、ウィルス感染および細菌感染などの環境的攻撃に対する宿主免疫応答の強化および整列において、その経路が重要であるという考え方を強く裏付けるものである。それを、表１および表２に例示してある。遺伝子ノックアウト実験から蓄積された情報により、多くの重要な免疫調節サイトカインによって誘発される細胞内シグナル伝達に対するJAKファミリーのメンバーの重要性が強調されている。そこで、JAK/STAT経路の阻害（または強化）に基づく治療の可能性が免疫調節の分野では高いことから、それらは、この分野における広範囲の病気の治療用の有望な医薬となると考えられる。表１および２に挙げた疾患以外に、JAKの阻害剤を、臓器移植ならびに狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫甲状腺障害、アルツハイマー病および他の自己免疫疾患などの自己免疫疾患に対する免疫抑制剤として使用できるものと考えられる。さらに、JAK阻害剤による前立腺癌などの癌の治療に適応がある。
【００１３】
表１
【表１】
Figure 2004528295
【表２】
Figure 2004528295
【００１４】
表２： JAK に基づく薬物療法によって治療可能な疾患
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピラジン骨格または２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピリジン骨格に基づく化合物群がJAK阻害剤であることを見出した。
【００１６】
従って、第１の態様において本発明は、細胞におけるJAKの阻害方法において、その細胞に、担体および下記一般式Ｉの化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法にある。
【化１】
Figure 2004528295
【００１７】
式中、
Ｘは炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたは６〜７員のヘテロ環から選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１８】
第２の態様において本発明は、細胞におけるJAKの阻害方法において、その細胞に、担体および下記一般式IIの化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法にある。
【化２】
Figure 2004528295
【００１９】
式中、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明はまた、JAK関連疾患状態の予防および／または治療における式ＩまたはIIの化合物の使用をも包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
第１の態様において本発明は、細胞におけるJAKの阻害方法において、その細胞に、担体および下記一般式Ｉの化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法にある。
【化３】
Figure 2004528295
【００２２】
式中、
Ｘは炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたは６〜７員のヘテロ環から選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の好ましい１実施態様において、前記化合物は下記一般式のものである。
【化４】
Figure 2004528295
【００２４】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００２５】
より好ましい実施形態では、Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している場合、そのヘテロ環は２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有することが好ましい。
【００２６】
本発明のさらに好ましい実施形態では、前記化合物は下記一般式のものである。
【化５】
Figure 2004528295
【００２７】
式中、
Ｘは窒素または炭素であり；
Ｒ１は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００２８】
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は表４に挙げた化合物から選択される。
【００２９】
第２の態様において本発明は、細胞におけるJAKの阻害方法において、その細胞に、担体および下記一般式IIの化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法にある。
【化６】
Figure 2004528295
【００３０】
式中、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２− １０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の好ましい１実施態様において、前記化合物は下記一般式のものである。
【化７】
Figure 2004528295
【００３２】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００３３】
より好ましい実施形態では、Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している場合、そのヘテロ環は２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有することが好ましい。
【００３４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、前記化合物は下記一般式のものである。
【化８】
Figure 2004528295
【００３５】
式中、
Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００３６】
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は表６および７に挙げた化合物から選択される。
【００３７】
さらに好ましい実施形態では、前記方法はin vivoで実施する。前記JAKがJAK1、JAK2、JAK3またはTYK2であることも好ましい。
【００３８】
第３の態様において本発明は、JAK関連疾患状態を患う個体の治療方法において、その個体に、薬学上許容される担体および下記一般式の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物を投与することを含む該方法にある。
【化９】
Figure 2004528295
【００３９】
式中、
Ｘは炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたは６〜７員のヘテロ環から選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の好ましい１実施態様において、前記化合物は下記一般式のものである。
【化１０】
Figure 2004528295
【００４１】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００４２】
より好ましい実施形態では、Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している場合、そのヘテロ環は２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有することが好ましい。
【００４３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、前記化合物は下記一般式のものである。
【化１１】
Figure 2004528295
【００４４】
式中、
Ｘは窒素または炭素であり；
Ｒ１は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００４５】
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は表４に挙げた化合物から選択される。
【００４６】
第４の態様において本発明は、JAK関連疾患状態を患う個体の治療方法において、その個体に、担体および下記一般式の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物を投与することを含む該方法にある。
【化１２】
Figure 2004528295
【００４７】
式中、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の好ましい１実施態様において、前記化合物は下記一般式のものである。
【化１３】
Figure 2004528295
【００４９】
式中、
Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００５０】
より好ましい実施形態では、Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している場合、そのヘテロ環は２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有することが好ましい。
【００５１】
本発明のさらに好ましい実施形態では、前記化合物は下記一般式のものである。
【化１４】
Figure 2004528295
【００５２】
式中、
Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである。
【００５３】
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は表６および７に挙げた化合物から選択される。
【００５４】
さらに好ましい実施形態では、前記疾患状態には、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2が関与する。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態では前記疾患状態は、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）およびアレルギー性鼻炎などのアトピー；アレルギー性接触皮膚炎および過敏性肺炎などの細胞介在過敏症；全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎などのリウマチ症；Ｉ型糖尿病、自己免疫甲状腺障害およびアルツハイマー病などの他の自己免疫疾患；エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘−帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）およびヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）などのウィルス疾患；白血病、リンパ腫および前立腺癌などの癌からなる群から選択される。
【００５６】
さらに別の態様において本発明は、JAK関連疾患状態の治療のための医薬の製造における前記化合物の使用を提供する。
【００５７】
本明細書で使用される場合の「JAK」、「JAKキナーゼ」または「JAKファミリー」という用語は、本明細書に記載のJAK1、JAK2、JAK3およびTYKの特徴的性質を有するタンパク質チロシンキナーゼを指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「JAK関連疾患状態」という用語は、異常なJAK活性によって生じる障害および／または１以上のこれら酵素の阻害によって改善される障害を指す。
【００５９】
本発明は、有効量のJAK関連障害を治療することができる式ＩもしくはIIの化合物のうちの少なくとも一つならびに薬学上許容される媒体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記のような他の治療薬を含むことができ、例えば医薬製剤の業界で公知の技術に従って、従来の固体もしくは液体の媒体もしくは希釈剤ならびに所望の投与形態に適した種類の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤など）を用いることで製剤化することができる。
【００６０】
式ＩまたはIIの化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの形態での経口投与；舌下投与；口腔内投与；皮下、静脈、筋肉もしくは嚢内での注射もしくは注入などによる非経口投与（例えば、無菌の注射用水系もしくは非水系溶液もしくは懸濁液として）；吸入噴霧などによる経鼻投与；クリームもしくは軟膏などの形態での局所投与；または坐剤の形態などでの直腸投与のような好適な手段によって、無毒性で薬学上許容されう媒体もしくは希釈剤を含む単位製剤で投与することができる。前記化合物は例えば、即時放出または徐放に好適な剤型で投与することができる。即時放出または徐放は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物を用いることで、あるいは特に徐放の場合には、皮下埋込物もしくは浸透ポンプなどの機器を用いることで行うことができる。該化合物は、リポソーム製剤で投与することもできる。
【００６１】
ヒトなどの霊長類以外に、本発明の方法に従って他の各種哺乳動物を治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットその他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはマウス類など（これらに限定されるものではない）の哺乳動物を治療することができる。しかしながら本発明の方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物でも行うことができる。
【００６２】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の方法を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、好酸球および／またはリンパ球の作用を阻害もしくは促進することで炎症応答が調節されるものである。
【００６３】
JAK阻害が望まれる上記方法で治療される被験体は、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットその他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはマウス類（これらに限定されるものではない）などの哺乳動物であり、好ましくはヒトの男性もしくは女性である。
【００６４】
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が考えている、組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する当該組成物の量を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含むもの、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に得られるものを包含するものである。「薬学上許容される」とは、担体、希釈剤または添加剤が、製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して無害でなければならないことを意味するものである。
【００６６】
化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、治療を必要とする個体に対して本発明の化合物を提供することを意味するものと理解すべきである。
【００６７】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。全ての方法に、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる工程を含む。医薬組成物は、一般的に、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物においては、活性対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含むもの、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に得られるものを包含するものである。
【００６８】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液剤、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液剤、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な剤型とすることができる。経口用の組成物は、医薬組成物製造の業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物には甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させることで、薬学上見た目が良く風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の薬学上許容される添加剤と混合された状態で有効成分を含む。そのような添加剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがある。錠剤はコーティングを施さなくてもよいし、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長期間にわたって持続性作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらにコーティングを施して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００６９】
経口用製剤はまた、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と有効成分を混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と有効成分を混合した軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００７０】
水系懸濁液剤は、水系懸濁液剤の製造に好適な添加剤と混合された状態で活性材料を含む。そのような添加剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁剤である。分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物であることができる。水系懸濁液剤は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含むことができる。
【００７１】
油系懸濁液剤は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤化することができる。油系懸濁液剤は、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００７２】
水を加えることによる水系懸濁液剤の調製に好適な分散性粉剤および粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合された状態で有効成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、すでに前述したものが挙げられる。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の添加剤を存在させることもできる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態とすることもできる。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、あるいは例えば液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物であることができる。乳濁液は、甘味剤および香味剤を含むこともできる。
【００７４】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤とともに製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含むこともできる。
【００７５】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液剤の形態であることもできる。その懸濁液剤は、上記の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。
【００７６】
無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオールなどのような無毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来のように無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒体として用いられる。それについては、合成モノもしくはジグリセリドなどのあらゆる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製造に用いることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。その組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で溶融して薬物を放出する好適な非刺激性の添加剤と薬物とを混合することで製造することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコール類である。
【００７８】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を用いる（その投与に関して、局所投与には口内洗浄剤およびうがい剤が含まれるものとする）。
【００７９】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、通常、上記の病的状態の治療に用いられる上記の他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８０】
他の治療剤の例には、シクロスポリン類（例：シクロスポリンＡ）；CTLA4-Ig；ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86などの抗体；CD40および／またはgp39に特異的な抗体（すなわち、CD154）、CD40とgp39から構築される融合タンパク質（CD401gおよびCD8gp39）などのCD40とgp39との間の相互作用を遮断する薬剤；デオキシスペルグアリン（DSG）などのNF−κＢ機能の阻害剤（例：核転座阻害剤）；HMGCoAレダクターゼ阻害剤（ロバスタチンおよびシンバスタチン（simvastatin））などのコレステロール生合成阻害剤；イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；プレドニゾンまたはデクサメタゾンなどのステロイド類；金化合物；メトトレキセート、FK506（タクロリムス（tacrolimus）、プログラム（Program）、ミコフェノレート・モフェチル（mycophenolate mofetil）などの抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬剤；テニダップ（tenidap）などのTNF-α阻害剤；抗TNF抗体もしくは可溶性TNF受容体；ならびにラパマイシン（シロリムス（sirolimus）またはラパムン（Rapamune））またはそれらの誘導体などがある。
【００８１】
他の治療剤を本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、それら薬剤は、例えば医師用卓上参考書（PDR）に記載の量、あるいは別途に当業者が決定する量で用いることができる。
【００８２】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害が必要な状態の治療または予防においては、適切な用量レベルは約0.01〜500mg／kg／日とし、それは１回または複数回で投与することができる。好ましくは用量レベルは、約0.1〜約250mg／kg／日；より好ましくは約0.5〜約100mg／kg／日である。好適な用量レベルは、約0.01〜250mg／kg／日、約0.05〜100mg／kg／日、または約0.1〜50mg／kg／日とすることができる。この範囲内では、前記用量は0.05〜0.5、0.5〜５または５〜50mg／kg／日とすることができる。経口投与の場合、組成物は好ましくは有効成分1.0〜1000mgを含む錠剤の形態で提供し、特には治療を受ける患者の症状に合わせた用量の調節を行うために、有効成分を1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0mg含有させる。この化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【００８３】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬物、特定の状態の重度、ならびに治療を受けている宿主などの多種の要素によって決まることは明らかであろう。
【００８４】
本明細書を通じて、「含む」あるいは「包含する」もしくは「有する」などの変形表現が、記述されている要素、整数もしくは工程、あるいは要素、整数もしくは工程の群を包含することを示唆するものであるが、他の要素、整数もしくは工程、あるいは要素、整数もしくは工程の群を排除するものではないことは明らかであろう。
【００８５】
本明細書で言及されている刊行物はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８６】
本明細書に含まれている文書、法令、資料、装置、論文などについての議論は、専ら本発明の内容を提供することを目的としたものである。それは、それらのもののいずれかまたは全てが先行技術の基礎の一部を構成することや、本願の各請求項の優先日以前にオーストラリアにおいて存在したように本発明に係わる分野での一般的な知識であったことを認めるものと解釈すべきではない。
【００８７】
本発明の性質をより明瞭に理解することを目的として、本発明の好ましい形態について、下記の実施例（それらに限定されるものではない）を参照しながら説明する。
【００８８】
材料および方法
化合物合成
いずれの化合物も、ジハロゲン化ヘテロ環を原料として２段階工程で製造することができる。ジハロゲン化ヘテロ環原料である２，６−ジクロロピラジンおよび２，６−ジブロモピリジンは市販されている。６，８−ジブロモ−イミダゾ−［１，２−ａ］−ピラジンは、文献の経路に従って製造することができる（例えば、Sablayrolles, C. et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 206参照）。
【００８９】
第１段階は、求核芳香族置換によるモノアミノ−モノハロ中間体の形成である（スキーム１）。
【化１５】
Figure 2004528295
【００９０】
この求核芳香族置換は代表的には、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、THF、DMF、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、ジハロゲン化ヘテロ環に１級アミンを加えることで行う。その反応は代表的には、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの過剰のアミンまたは非求核性塩基、あるいは炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に高温で行う。
【００９１】
この合成の第２段階では代表的には、モノアミノ−モノハロ中間体と好適に官能化されたカップリング相手とのパラジウム介在交差カップリングを行う。代表的なカップリング相手はボロン酸（スズキカップリング：例えば、Miyaura, N. and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95 2457参照）またはスタンナン類（シュティレカップリング：例えばStille, J. K., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508参照）である（スキーム２）。
【化１６】
Figure 2004528295
【００９２】
スズキカップリングが好ましいカップリング法であり、代表的にはDME、THF、DMF、エタノール、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基存在下に行う。この反応は高温で行うことができ、使用されるパラジウム触媒は、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、Ｐｄ［ＯＡｃ］２、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３から選択することができる。
【００９３】
代表的な合成を以下に報告する。
【実施例１】
【００９４】
【化１７】
Figure 2004528295
【００９５】
Ｒ−α−メチルベンジルアミン（3.64ｇ、30.0mmol）および２，６−ジクロロピラジン（1.50ｇ、10.0mmol）のジオキサン（5mL）溶液をＮ２下で48時間加熱還流した。溶媒を除去し、生成物をトルエン−ヘキサンから結晶化させて、２−（Ｒ−α−メチルベンジルアミノ）−６−クロロ−ピラジンを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.59（d、3H、J=6.9Hz、CH3）、4.88（q、1H、J=6.6Hz、CH）、5.13（brs、1H、NH）、7.27〜7.36（m、5H、ArH）、7.64（s、1H、ピラジン−Ｈ）、7.79（s、1H、ピラジン−H）。ｍ／ｚ（EI）235（5％）、233（16％）（M+）。
【実施例２】
【００９７】
【化１８】
Figure 2004528295
【００９８】
２−（Ｓ−α−メチルベンジルアミノ）−６−クロロ−ピラジン（120mg、0.51mmol）（実施例１に記載のものと同様の方法によって製造）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（144mg、0.61mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（64mg、0.05mmol）のトルエン（3mL）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（0.31mL、２Ｍ）を加えた。得られた混合物をＮ２下で16時間加熱還流した。冷却後、混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（15mLで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって、精製生成物を無色油状物として得た（146mg、93％）。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.63（d、3H、J=6.6Hz、CH3）、3.90（3,3H、OCH3）、5.04（m、1H、CH）、5.14（m、1H、NH）、7.23〜7.71（m、6H、Ar−H）、7.82（m、2H、ピラジン−Ｈ）、8.28（s、1H、Ar−H）、8.33（s、1H、Ar−H）、8.72（s、1H、Ar−H）。ｍ／ｚ（ES）307（M++H）。
【実施例３】
【０１００】
【化１９】
Figure 2004528295
【０１０１】
２−（Ｓ−α−メチルベンジルアミノ）−６−クロロ−ピラジン（100mg、0.43mmol）、２−メトキシピリジル−５−ボロン酸（79mg、0.52mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（53mg、0.05mmol）のトルエン（3mL）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（0.26mL、2M）中混合物を実施例２と同様に処理して、生成物を無色油状物として得た（123mg、94％）。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.62（d、3H、J=6.3Hz、CH3）、3.99（s、3H、OCH3）、5.01〜5.06（m、2H、CHおよびNH）、6.81（d、1H、J=8.7Hz、Ar−H）、7.23〜7.42（m、5H、Ar−H）、7.72（s、1H、ピラジン−Ｈ）、8.09（dd、1H、J=8.7、2.4Hz、Ar−H）、8.20（s、1H、ピラジン−Ｈ）、8.73（d、1H、J=2.4Hz、Ar−H）。ｍ／ｚ（ES）307（M++H）。
【実施例４】
【０１０３】
【化２０】
Figure 2004528295
【０１０４】
２−（Ｒ−α−メチルベンジルアミノ）−６−クロロ−ピラジン（66mg、0.28mmol）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）］アセトアミド（88mg、0.34mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（16mg、0.02mmol）のトルエン（3mL）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（0.15mL、2M）中混合物を実施例２と同様に処理して、生成物を無色油状物として得た（123mg、94％）。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.65（d、3H、J=6.9Hz、CH3）、2.21（s、3H、NHCH3）、4.99（m、1H、CH）、6.39（brs、1H、NH）、7.24〜7.43（m、5H、Ar−H）、7.65〜7.78（m、4H、Ar−H）、7.87（AA′XX′、2H、Ar−H）。ｍ／ｚ（ES）333（M++H）。
【実施例５】
【０１０６】
【化２１】
Figure 2004528295
【０１０７】
２−（Ｒ−α−メチルベンジルアミノ）−６−クロロ−ピラジン（500mg、2.2mmol）、３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸（547mg、2.6mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（124mg、0.11mmol）のトルエン（10mL）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（1.3mL、2M）中混合物を実施例２と同様に処理して、生成物を無色油状物として得た（574mg、73％）。メタノールからの再結晶によって、生成物を淡黄色結晶として得た（融点：132〜133℃）。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.61（d、3H、J=6.2Hz、CH3）、3.88（s、3H、OCH3）、3.90（s、6H、OCH3）、5.02（m、1H、CH）、5.09（d、1H、J=5.9Hz、NH）、7.10（s、2H、Ar−H）、7.24〜7.42（m、5H、Ar−H）、7.74（s、1H、Ar−H）、8.22（s、1H、Ar−H）。ｍ／ｚ（EI）366（M+）。
【実施例６】
【０１０９】
【化２２】
Figure 2004528295
【０１１０】
オルト−トルイジン（320mg、3.0mmol）、２，６−ジクロロピラジン（150mg、1.0mmol）、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム（26mg、0.05mmol）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（144mg、1.5mmol）のトルエン（2mL）溶液を80℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶液を。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ2.29（s、3H、CH3）、6.35（brs、1H、NH）、7.03〜7.06（m、2H、Ar−H）、7.15〜7.31（m、1H、Ar−H）、7.43（d、1H、J=7.8Hz、Ar−H）、7.88（s、1H、Ar−H）、7.96（s、1H、Ar−H）。
【実施例７】
【０１１２】
【化２３】
Figure 2004528295
【０１１３】
２−（２−メチルフェニル）−６−クロロ−ピラジン（110mg、0.5mmol）、３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸（127mg、0.6mmol）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（62mg、0.05mmol）のトルエン（3mL）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（0.3mL、2M）中混合物を実施例２と同様に処理して、生成物を白色固体として得た（147mg、84％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ2.27（s、3H、CH3）、3.84（s、3H、OCH3）、3.89（s、6H、OCH3）、6.40（brs、1H、NH）、7.07（d、1H、J=7.6Hz、Ar−H）、7.15〜7.32（m、4H、Ar−H）、7.55（d、1H、J=7.8Hz、Ar−H）、7.93（brs、1H、Ar−H）、8.33（brs、1H、Ar−H）。ｍ／ｚ（ES）352（M++H）。
【０１１５】
化合物の希釈
スクリーニング用に、化合物を50μＭまたは20μＭで96ウェルプレートにて希釈した。プレートを37℃で30分間暖めてから、アッセイに供した。
【０１１６】
JAK チロシンキナーゼドメイン調製
JAKキナーゼドメインを、以下のようにして調製した。
【０１１７】
JAK1
ヒトJAK1のキナーゼドメインを、下記のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
【０１１８】
XHOI−J1 ５′−CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAG CCC ACA CAT−３′
J1−KPNI ５′−CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA−３′。
【０１１９】
JAK1 PCR産物を、XhoI部位およびKpnI部位を介してpFastBac HTb発現ベクター（Gibco）にクローニングした。次に、JAK1プラスミドでコンピテントDH10Bac細胞（Gibco）を形質転換し、得られた組換えバキュロウィルスをSf9昆虫細胞へのトランスフェクション用に調製した。
【０１２０】
JAK2
ヒトJAK2のキナーゼドメインを、下記のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
【０１２１】
SALI−jk2 ５′−ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T−３′
jk2−NOTI ５′−ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T−３′。
【０１２２】
JAK2 PCR産物を、SalI部位およびNotI部位を介してpFastBac HTc発現ベクター（Gibco）にクローニングした。次に、JAK2プラスミドでコンピテントDH10Bac細胞（Gibco）を形質転換し、得られた組換えバキュロウィルスをSf9昆虫細胞へのトランスフェクション用に調製した。
【０１２３】
JAK3
ヒトJAK3のキナーゼドメインを、下記のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
【０１２４】
XHOI−J3 ５′−CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG−３′
J3−KPNI ５′−CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG−３′。
【０１２５】
JAK3 PCR産物を、XhoI部位およびKpnI部位を介してpFastBac HTb発現ベクター（Gibco）にクローニングした。次に、JAK3プラスミドでコンピテントDH10Bac細胞（Gibco）を形質転換し、得られた組換えバキュロウィルスをSf9昆虫細胞へのトランスフェクション用に調製した。
【０１２６】
TYK2
ヒトTYK2のキナーゼドメインを、下記のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、A549mRNAから増幅した。
【０１２７】
HT2EK ５′−GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG−３′
ITY2.2R ５′−GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG−３′。
【０１２８】
TYK2 PCR産物を、EcoRI部位を介してpBlueBacHis2A（Invitrogen）にクローニングした。得られたTYK2組換えバキュロウィルスをSf9昆虫細胞へのトランスフェクション用に調製した。
【０１２９】
キナーゼドメインの大量生産
JAKファミリーメンバーのそれぞれからのバキュロウィルス調製物を、ハイファイブ（High Five）無血清培地（Invitrogen）で約１〜２×１０６個／mLの細胞密度まで増殖させたハイファイブ細胞（Invitrogen）５リットルに感染させた。細胞は、0.8〜3.0のMOIでウィルスに感染させた。細胞を回収し、溶解させた。JAKキナーゼドメインを、プロボンド（Probond；Invitrogen）ニッケルキレートアフィニティカラムでのアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３０】
アッセイプロトコール
50mM HEPES、pH7.5、10mM ＭｇＣｌ２、150mM ＮａＣｌおよび10〜20μＭ ATPの存在下で、アフィニティ精製したPTKドメイン約1.5μｇを用いて、96ウェル捕捉によるELISAでキナーゼアッセイを行った。ビオチン化基質であるビオチン−EGPWLEEEEEAYGWMDF−ＮＨ２（最終濃度５μＭ）を基質として用い、ペルオキシダーゼ結合抗ホスホチロシン抗体PY20を用いるアビジンコートELISAプレートへ移した後に、チロシンリン酸化を定量した。
【０１３１】
アッセイ試料に阻害剤を加えてから、15分後にATPを加えた。阻害剤をDMSO水溶液に加え、DMSO濃度は１％を決して超えないようにした。
【０１３２】
細胞アッセイを次のように行った。
【０１３３】
培地から細胞を回収することで、細胞懸濁液を調製した。この試験に使用される細胞は、後期対数期増殖および高い生存率のものでなければならない。細胞を適正な増殖培地で希釈して、1.1倍の最終濃度とした（細胞系に応じて、細胞50000個／mL〜200000個／mL）。90μＬをサンプルに加え、平底96ウェルプレートにてPBSで希釈して10倍最終濃度とした（10μＬ）。37℃および５％ＣＯ２インキュベータ中で40時間インキュベーションした後、MTT 5mg／ml（PBS中、フィルター滅菌）を20μＬ／ウェルで加えた。プレートをインキュベータに戻して、さらに６時間経過させた。溶菌緩衝液（10％SDS、0.01N HCl）100μＬ／ウェルを加え、プレートをインキュベータに戻して終夜経過させた。次に、プレートの読み取りを590nmで行った。
【０１３４】
広く記載された本発明の精神または範囲を逸脱しない限りにおいて、具体的な実施形態で示した本発明に対して、多くの変更および／または修正を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って前記実施形態は、あらゆる面で例示的なものであって、本発明を限定するものではないと考えるべきものである。
【０１３５】
表
表４： JAK 阻害活性を有する特定の２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピラジン類および２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピリジン類
濃度50μＭでJAK活性の50％を阻害する能力を示した化合物（標準的な条件下で測定、方法の欄参照）を示してある。
【０１３６】
表５：ある種の細胞に対する阻害活性を有する特定の２−アミノ−６−カルバ−ジ置換ピラジン類
細胞増殖の50％を阻害する能力を示した化合物（標準的な条件下で測定、方法の欄参照）を示してある。
【０１３７】
表６および７： JAK 阻害活性を有する６−カルバ−８−アミノ−ジ置換イミダゾ−［１，２−α］−ピラジン
濃度50μＭでJAK活性の50％を阻害する能力を示した化合物（標準的な条件下で測定、方法の欄参照）を示してある。
【０１３８】
参考文献
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Wilks AF, Kurban RR. (1988) Isolation and structural analysis of murine c-fes cDNA clones. Oncogene 3 289-94。
【０１３９】
表４
【表３】
Figure 2004528295
Figure 2004528295
Figure 2004528295
Figure 2004528295
【０１４０】
表５
【表４】
Figure 2004528295
【０１４１】
表６
【表５】
Figure 2004528295
Figure 2004528295
Figure 2004528295
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【０１４２】
表７
【表６】
Figure 2004528295
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Figure 2004528295
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Claims (34)

  1. 細胞におけるJAKの阻害方法であって、その細胞に、担体および下記一般式Ｉ：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘは炭素または窒素であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
    Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたは６〜７員のヘテロ環から選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法。
  2. 前記化合物が下記一般式のものである請求項１に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  3. Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ヘテロ環が２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有する請求項３に記載の方法。
  5. 前記化合物が下記一般式のものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘは窒素または炭素であり；
    Ｒ１は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよび６〜７員のヘテロ環は、場合により、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  6. 前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
  7. 細胞におけるJAKの阻害方法であって、その細胞に、担体および下記一般式II：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物の有効量を投与することを含む該方法。
  8. 前記化合物が下記一般式のものである請求項７に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  9. Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している請求項７または８に記載の方法。
  10. 前記ヘテロ環が２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有する請求項８に記載の方法。
  11. 前記化合物が下記一般式のものである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  12. 前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
  13. 前記方法をin vivoで実施する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記JAKがJAK1である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記JAKがJAK2である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記JAKがJAK3である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記JAKがTYK2である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  18. JAK関連疾患状態を患う個体の治療方法であって、その個体に、薬学上許容される担体および下記一般式：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘは炭素または窒素であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリールまたは６〜７員のヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２− １０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたは６〜７員のヘテロ環から選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物を投与することを含む該方法。
  19. 前記化合物が下記一般式のものである請求項１８に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  20. Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記ヘテロ環が２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有する請求項２０に記載の方法。
  22. 前記化合物が下記一般式のものである請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘは窒素または炭素であり；
    Ｒ１は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  23. 前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
  24. JAK関連疾患状態を患う個体の治療方法であって、その個体に、薬学上許容される担体および下記一般式：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２− １０アルキルアリール、アリールまたはヘテロ環であり、あるいはＲ１とＮとで、置換もしくは未置換のヘテロ環を形成していてもよく；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキルアリール、アリール、ハロ、ＯＨまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマーを含む組成物を投与することを含む該方法。
  25. 前記化合物が下記一般式のものである請求項２４に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素であって他の２個が炭素であるか、あるいは３個いずれも炭素であり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  26. Ｒ１がＮとともにヘテロ環を形成している請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記ヘテロ環が２個のヘテロ原子、好ましくは２個の窒素原子を有する請求項２６に記載の方法。
  28. 前記化合物が下記一般式のものである請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2004528295
    ［式中、
    Ｒ６は、Ｃ２−１０アルキルフェニル、フェニルまたはヘテロ環であり；前記のアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アリールアミド、ヒドロキシアルキルアミド、ニトリロ、アミノアルキルアミド、ニトリロアリール、アルコキシ（特に、メトキシ）、ヘテロ環部分が５〜７員環であってヘテロ原子がＯ、ＮもしくはＳであるヘテロ環アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシアミド、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミド、アルキルアミド、アリールアミドまたはアルコキシである］。
  29. 前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
    Figure 2004528295
  30. 前記JAK関連疾患状態がJAK1の関与するものである請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記JAK関連疾患状態がJAK2の関与するものである請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記JAK関連疾患状態がJAK3の関与するものである請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記JAK関連疾患状態がTYK2の関与するものである請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記JAK関連疾患状態が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）およびアレルギー性鼻炎などのアトピー；アレルギー性接触皮膚炎および過敏性肺炎などの細胞介在過敏症；全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎などのリウマチ症；Ｉ型糖尿病、自己免疫甲状腺障害およびアルツハイマー病などの他の自己免疫疾患；エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘−帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）およびヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）などのウィルス疾患；白血病、リンパ腫および前立腺癌などの癌からなる群から選択される、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
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