KR20050008691A - 이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일 아민, 그의 제조방법 및사용방법 - Google Patents

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더글라스 에이. 피핀
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셀룰러 지노믹스 아이엔씨
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Abstract

본 발명의 신규한 조성물은 화학식 1의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물(solvates), 결정형, 부분입체이성질체, 전구약물, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 상기 조성물은 키나아제 관련 질환에서 특별한 유용성을 갖는다.

Description

이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일 아민, 그의 제조방법 및 사용방법{Imidazo[1,2-a]Pyrazin-8-ylamines Method Of Making And Method Of Use Thereof}
진핵 신호 전달에서 주요 번역 후 제어 요소들 중 하나는 세린(serin), 트레오닌(threonine) 또는 티로신(throsine)의 하이드록실 부분의 인산화이다. 주어진 단백질의 인산화 상태는 그것의 효소 활성도, 안정도, 단백질-단백질 결합 상호작용 및 세포 분포를 지배할 수 있다. 인산화 및 탈인산화는 그리하여 세포가 플라스마 막으로부터 핵까지 신호를 전달하도록 하며 궁극적으로는 유전자 발현을 제어하도록 하는 "화학 스위치"이다. 비록 신호 전달의 정확한 메커니즘은 아직 해명되지않았으나, 키나아제는 세포 대사, 성장, 분화 및 세포자멸의 제어에 관련되어 있다. 이들 신호 메커니즘은 암, 대사적 질환(예를 들어 당뇨병), 염증, 면역 체계 질환 및 신경변성의 발병에 영향을 미친다. 어떤 키나아제가 세포 번식 및 발암에 관여하여 왔다. 예를 들어, 많은 인간 암은 정상 단백질의 조절이상에 의해 야기된다(예를 들어, 원발암유전자(proto-oncogene)는 유전자 전위를 통하여 발암유전자로 변환된다). 키나아제는 주요 조절자이므로 이상적인 약물 고안 목표가 된다.
키나아제의 저해제는 공지된 가장 중요한 약제학적 화합물 중의 하나이다. 티로신 키나아제 저해제는 T-세포 번식을 저해하는데 유리하며, 그리하여 이식 수술 후 이식 거부증의 예방 또는 치료 및 류마티스 관절염 및 건선과 같은 자가면역질병의 예방 또는 치료를 위한 면역억제제로서 유용하다. 그 밖의 티로신 키나아제 들이 개시되었는데, 예를 들어 Dow et al.의 미국특허 제 5,593,997호에서Erlotinib(CP-358774)은 비소세포성 폐암(NSCLC), 이자암, 유방암, 경부암을 포함한 고형 종양의 치료를 위한 내복(orally active) 표피성장인자수용체(EGFR) 티로신 키나아제 억제제로서 개발중인 퀴나졸린 유도체를 가르친다. 노바티스(Norvatis)에서 생산되는 글리벡(Gleevec)과 이마티닙(Imatinib)(STI-571)은 다른 것들 중에서 만성 골수백혈병(CML), 전이암, 및 위장관간질종양(gastrointestinal stromal tumor)의 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제이다. 아스트라제네카사(AstraZeneca)는 비소세포성 폐암(NSCLC) 및 유방암과 같은 다른 고형 종양을 포함하여 EGF 수용체를 과잉 발현하는 암의 치료를 위하여 표피성장인자수용체 1(EGFR 1)의 저해제인 제네피티니브(genefitinib)(ZD-1839; 이레사)를 개발하고 있다.CEP-1347(세팔론(Cephalon)사 제품)은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 AIDS 관련 말초신경병증의 치료를 위하여 인돌카르바졸 콜린 아세틸트렌스퍼라제 저해제 및 씨-준 N-말단(c-jun N-terminal) 키나아제 저해제이다. 세팔론은 또한 전이암 및 다른 암의 치료를 위한 내복 티로신 키나아제 저해제인 CEP-701을 개발하고 있다. PDGF 수용체 티로신 키나아제 저해제(SU-101, 레플루노마이드(leflunomide))는 다양한 암 및 류마티스 관절염의 치료를 위해 연구되고 있다. 슈겐(Sugen)은 또한 특히, 직장 및 폐암, 백혈병, 카포시 육종 등에 대하여 FLK-1 티로신 키나아제 저해제 세막사닙(Semaxanib)의 항암 효과를 연구해 왔다.
세린/트레오닌 키나아제 저해제 들은 또한 약제학적으로 중요하다. 엘리릴리(Eli Lilly)는 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨병 망막병성의 치료를 위하여 단백질 키나아제 C 베타인 LY333531(ruboxistaurin사 제품)을 개발하고 있다. 사이클린-의존 키나아제의 합성 플라보노이드 저해제인 플라보피로돌(flavopirodol, Aventis사 제품)은 외투층세포림프종(MCL) 및 플루다(fludar) 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료를 위해 개발 중이다. 하나의 라프(Raf) 키나아제 저해제 (BAY-43-9006, Bayer사 제품)는 고형 종양 및 골수백혈병의 치료를 위해 개발중이고, 다른 하나(ISIS 5132, Isis사 제품)는 난소암의 치료를 위해 연구되고 있다. 몇몇 p38 분열제활성단백키나아제(VX-745, VX-702 및 VX-850, Vertex 및 SCIO-469, Scios사 제품)는 염증, 류마티스 관절염 및 골수형성이상증후군(MDS)에 대하여 연구되어 왔다.
따라서, 고 선택성의, 하나 이상의 개개의 키나아제의 조절자들은 다양한 키나아제 관련 질병의 치료에 유용할 것이다. 그러한 화합물들은 또한 하나 이상의 키나아제의 세포 기능의 체계적인 연구에도 유용할 것이며, 그리하여 치료적 관심이 있는 다양한 키나아제의 확인을 위한 귀중한 도구를 제공할 것이다.
여기서 개시되는 것들에 가장 구조적으로 밀접한 관계를 갖는 화합물들은 면역 질병의 치료를 위한 JAK 저해제로서 WO 02/060492에 개시된 일련의 이미다졸로피라진들이다. 일련의 피페라지닐이마다조[1,2a]피라진들은 α-아드레날린 수용체에 대해 친화력을 보이는 것으로서 Lumma,J. Med. Chem.1983, 26, 357-363에 의해 개시되었다. 그 밖의 이미다조[1,2-a]피라진들은 기관지확장제 및 포스포다이에스테라제(phosphodiesterase) 저해제로서 보고되었다(예를 들어,Bioorg. Med Chem.1999, p1059-1065 참고). 허파고혈압에 대한 효과가 또한 보고 되었다(예를 들어,J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 32, No.2, p 213-219 참고). 이들 간행물에서 개시된 화합물들은 본 발명의 범위에 포함되지 않는다.
요약
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
(1)
여기서 R1은 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리임); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이다;
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리임); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(Z2가 페닐렌이고 A은 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2가 페닐렌이고 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서, m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 -C(R7)(R8)-,여기서 n 은 1, 2, 또는 3, 각각의 R7및 R8는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 할로겐이고 R2는 C1-C6알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우를 제외); (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로(Z2가 페닐렌이고 A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 페닐렌이고 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 -C(R7)(R8)- 여서서 n 은 1, 2, 또는 3, 각각의 R7및 R8는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 할로겐이고 R2는 C1-C6알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우를 제외함), 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 페닐 또는 헤테로 아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드,C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다;
R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬, 여기서 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있다;
Z1은
이고, 여기서
A 는 0 또는 1;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이다;
m 은 0, 1, 또는 2; 및
R6는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬; 페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수도 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수도 있음); 및
Z2는 p-페닐렌, m-페닐렌, o-페닐렌, 나프탈렌,
로부터 선택되는 이가 결합기(divalent linking group)이고, 여기서
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이다;
n 은 0, 1, 또는 2; 및
R9-R12는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬;페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이다.
또 다른 실시예에서, 약제학적 조성물은 화학식 1의 치료학적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 포유류에서 키나아제 관련 질병을 치료하는 방법은 상기 포유류에 화학식 1의 치료학적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 키나아제의 확인 방법은 화학식 1의 화합물과 상기 키나아제를 포함하는 유기체, 세포 또는 제조물과 접촉시키는 단계 및 상기 키나아제 활성의 변조(modulation)를 검출하는 단계를 포함한다.
본 발명은 적절하게 치환될 때 키나아제 활성의 조절자인 이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아민(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines) 및 관련 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그러한 화합물을 다양한 키나아제 관련 질환을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다. 더하여, 본 발명은 치료적 관심이 있는 키나아제의 확인을 위한 탐침자로서 그러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물의 하나의 합성을 도시하는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 다른 하나의 합성을 도시하는 개략도이다.
화학식 1의 화합물은 이미다조[1,2-a]피라진 군에 속하는 신규한 화합물이다. 어떠한 특별한 이론에 구애되지 않길 바라며, 상기 화학식 1의 화합물과 키나아제(즉, 하나 이상의 키나아제)와의 상호작용은 키나아제(들)의 활성 변조(modulation)를 초래한다. 상기 화학식 1의 화합물은 그리하여 포유류의 키나아제 관련 이상상태에서 치료적인 응용성을 가질것으로 기대된다. 여기서 사용된 "변조"는 화학식 1의 화합물의 부재시에 키나아재의 활성에 대하여, 상기 화합물의 존재시에 대한 직접 또는 간접적인 응답으로서 키나아제 활성에서의 변화를 의미한다. 상기 변화는 활성에 있어서의 증가 또는 감소일 수 있고, 키나아제와 상기 화합물의 직접적인 상호작용 때문이거나 키나아제 활성에 영향을 미치는 하나 또는 그 이상의 인자와 상기 화합물의 상호작용 때문일 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물의 존재로 인하여 키나아제에 직접적으로 결합함에 의해, 다른 요소가 키나아제 활성을 증가 또는 감소시키도록(직접 또는 간접적으로) 유발함에 의해, 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 키나아제의 양을 증가 또는 감소(직접 또는 간접적으로)시킴으로써 키나아제 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 신규한 이미다조[1,2-a]피라진들은 일반식 2의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
(2)
화학식 2에서, R1은 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성하도록 허용됨); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이다.
화학식 2에서 R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성하도록 허용됨); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3, 그리고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우는 제외); (C1-C6)-알킬-옥시(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로(A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우를 제외함), 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 페닐 또는 헤테로 아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 비치환, 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다.
화학식 2에서 R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬, 여기서 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 2에서 A 는 0 또는 1이다.
화학식 2에서 Z1은
이고, 여기서
R4및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이다;
m 은 1, 2, 또는 3이고; 및
R6는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬; 페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 신규한 이미다조[1,2-a]피라진들은 일반식 3의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다:
(3)
화학식 3에서, a는 0, 1, 2 또는 3이다. R14는 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있음); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일차환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이다.
화학식 3에서 R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성하도록 허용됨); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(R1이 수소, C1-C6알콕시, 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우는 제외); (C1-C6)-알킬-옥시(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로(R1이 수소, C1-C6알콕시, 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우는 제외), 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 페닐 또는 헤테로아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다.
R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬이며, 여기서 상기 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있다.
여기서 사용된 대로, 상기 화학식에서 1 회 이상 어떤 변수가 발생할 때 각각의 발생에 대한 그것의 정의는 모든 다른 발생에서의 그것의 정의에 독립적이다. 특허에서 "a"와 "the"의 통상적인 의미와 일치하여, "a" 키나아제 또는 "the" 키나아제는 하나 또는 그 이상의 키나아제를 포함하는 것으로 참조한다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황 등 뿐만 아니라 전술한 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 방향족 시스템을 의미한다. 적절한 헤테로아릴기는 예를 들어(먼저 1이 부여된 연결 위치로부터 번호를 매김에 따라), 2-피리딜(pyridyl), 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐(pyrazinyl), 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐(yrimidinyl), 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐(pyrazolinyl), 2,4-이미다졸리닐(imidazolinyl), 이속사졸리닐(isoxazolinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl), 테트라졸릴 등을 포함한다.
"헤테로알킬"은 적어도 1 탄소원자에 더하여 산소, 황, 또는 질소 등 뿐만아니라 전술한 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합 중에서 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 포함하는 지방족 고리를 의미한다.
"술폰아미드"는 S-결합 또는 N-결합 둘 중의 어느 한 방향의 -S(O)2N-을 의미하며, 여기서 상기 질소 원자는 비치환체; 또는 시클로(C3-C6알킬)-메틸 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 가지 알킬 사슬들은 3-7 멤버 알킬 또는 헤테로알킬 고리임)로 단일치환 또는 이중치환될 수 있다.
"피페라진"은 비치환 피페라진 뿐 아니라 1-4 탄소 원자상에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬) 또는 술폰아미드로 독립적으로 치환된 피페라진을 의미한다.
"C1-C6알킬"은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등과 같은 1-6 탄소 원자들을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄 알킬 기 또는 시클로알킬기를 의미한다. 바람직한 C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 노르보닐(norbornyl)이다.
"C1-C6알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시(hexoxy), 2-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등과 같은 산소 다리를 통하여 부착된 상기 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
만일 화학식 1의 화합물이 비대칭 중심을 갖는다면, 화학식 1은 모든 광학적 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 더하여, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물들은 상기 화합물의 모든 이성질체를 포함하면서 Z- 및 E-형태에서 있을 수 있다. 이들 화합물들은 예를 들어 라세미화합물 또는 광학 활성형태일 수있다. 이들 상황에서, 단일 에난티오머, 즉 광학 활성 형태들은 상기 라세미화합물들의 분해 또는 비대칭 합성에 의하여 얻을 수 있다. 상기 라세미화합물들의 분해는 예를 들어, 분해제 존재하에서의 결정화 또는 키랄 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피와 같은 종래의 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 1의 화합물이 다양한 호변체 형태로 존재할 때, 본 발명은 상기 구체적인 호변체 중 어느 하나에 한정되지 않으며 상기 화합물의 모든 호변체 형태를 포함한다.
화학식 1에 의해 포함되는 본 발명의 대표적인 화합물들은 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 포함하나 이에 한정되지는 아니한다. 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"은 하이드로클로레이트(hydrochloate), 포스페이트(phosphate), 디포스페이트(diphosphate), 하이드로브로메이트(hydrobromate), 설페이트(sulfate), 설피네이트(sulfinate), 니트레이트(nitrate) 등의 염과 같은 무기산을 갖는 염; 말레이트(malate), 말리트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타트레이트(tartrate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 메탄술포네이트(methansulfonate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulfonate), 2-하이드록시에틸설포네이트(hydroxyethylsulfonate), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate) 및 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0-4임)와 같은 알카노에이트(alkanoate) 등의 염과 같은 유기산을 갖는 염들을 포함하나 이에 한정되지는 아니한다. 유사하게, 약제학적으로 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나 이에 한정되지는 아니한다.
게다가, 만일 화학식 1의 상기 화합물이 산 첨가 염으로서 얻어진다면, 상기 유리 염기는 상기 산염의 용액을 염기화하여 얻을 수 있다. 반대로, 만일 상기 생성물이 유리 염기라면, 첨가 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 첨가염은 염기 화합물로부터 산 첨가 염을 제조하는 종래의 과정에 따라, 상기 유리 염기를 적당한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 산으로 처리함으로써 생산할 수 있다. 당업자들은 화학식 1에 의해 포괄되는 비독성 약제학적으로 허용가능한 첨가염들을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론들을 알 수 있을 것이다.
화학식 1의 화합물의 전국약물 도한 본 발명의 범위내이며, 예를 들어 화학식 1의 화합물의 아실화(acylated) 전구약물이 있다. 당업자들은 화학식 1에 의해 포괄되는 화합물의 비독성 약제학적으로 허용가능한 아실화된 전구약물 및 그 밖의 전구약물들을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론들을 알 수 있을 것이다.
여기서 기재된 상기 화합물들을 얻는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 여기서 언급된 참조문헌에서는 적절한 절차들이 기재되어 있다.
위에서 언급한 바대로, 화학식 1과 하나 이상의 키나아제와의 상호작용이 하나 이상의 키나아제의 활성의 변조를 초래한다고 믿어진다. 적절한 키나아제들은 티로신 키나아제 및 세린/트레오신 키나아제, 이들은 단백질 키나아제의 AGC 그룹(시클릭 뉴클레오티드 조절 군)을 포함하는 것으로 분류될 수 있으며 시클릭 핵산 조절 단백질 키나아제 군(예를 들어 PKA 및 PKG), 디아실글리세롤-활성화/인지질(phospholipid)-의존 군 단백질 키나아제 C 군(예를 들어 PKC), 상기 PKA 및 PKC 관련 군(예를 들어, RAC 및 Akt), G-단백질 수용체 군을 인산화하는 키나아제, 리보좀 단백질 S6 군을 인산화하는 키나아제, 분아 효모 DBF2/20 군, 현화식물 PVPK1 단백질 키나아제 유사체 군 및 다른 AGC 관련 키나아제 군을 포함함, 를 포함하나 이 이에 한정되지는 않는다.
단백질 키나아제의 CaMK(calcium calmodulin dependent) 기는 Ca2+/CaM 및 유사군으로 조절되는 키나아제, KINI/SNF1/Nim 1 군 및 그 밖의 관련 CaMK 관련 키나아제 군들을 포함한다. CMGC 그룹(그것이 시클린 의존 키나아제를 포함하기 때문에 지어진 이름)은 시클린-의존 키나아제(예를 들어 CDKs) 및 유사군, ERK(예를 들어 MAP) 키나아제 군, 글리코겐 생성효소 3(예를 들어 GSK3) 군, 카제인 키나아제 Ⅱ 군, CIK 군 및 그 밖의 CMGC 키나아제를 포함한다.
단백질 키나아제의 PTK 그룹은 비막-스패닝(nonmembrane-spanning) 또는 막-스패닝 티로신 키나아제일 수 있는 단백질-티로신 키나아제를 포함한다. 상기 단백질 키나아제의 PTK 그룹은 Src 군, Tek/Atk 군, Csk 군, Fes(Fps)군, Ab1 군, Syk/ZAP70 군, Ttk2/Jak1 군, Ack 군, Fak(focal adhesion kinase) 군, 표피 성장 인자 수용체군, Eph/Elk/Eck 수용체 군, 섬유아세포 성장 인자 수용체 군, 인슐린 수용체 군, LTK/ALK 군, Ros/Sevenless 군, Trk/Ror 군, DDR/TKT 군, 간세포 성장 인자 수용체 군, 선충(nematode) Kin 15/16 군 및 그 밖의 PTK 키나아제 군을 포함한다.
OPK 그룹(그 밖의 단백질 키나아제)는 Polo 군, MEK/STE7 군, PAK/STE20 군, MEKK/STE11 군, NimA 군, weel/mik1 군, 전사 제어에 관여하는 키나아제 군, Raf 군, Activin/TGFb 수용체 군, 현화식물 추정 수용체 키나아제 및 유사한 군, PSK/PTK 류신 지퍼 영역(leucine zipper domain) 군, 카제인 키나아제 Ⅰ군, PKN 원핵세포 단백질 키나아제군 및 그 밖의 OPK 단백질 키나아제 군을 포함한다. 많은 키나아제 들이 G.Hardie et al.,Protein Kinase Facts Book0-12-324719-5(1995)에서 발견된다.
따라서, 포유류, 바람직하게는 인간에 있어서 키나아제 관련 질병 또는 이상상태를 치료하는 방법은 상기 포유류에 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 여기서 사용된 대로 "치료학적 유효"는 질병, 질병의 증상의 경감, 예방 및 예방치료를 포함한다.
키나아제는 단백질 키나아제에서의 어떤 돌연변이가 예를 들어 종양의 생성의 원인이 되는 경로의 활성화를 야기하는 반면, 단백질 키나아제의 다른 돌연변이는 경로를 차단하고 반응을 막는 등 매우 다양한 질병에 관여한다. 단백질 키나아제의 돌연변이과 연관된 몇몇 질병들이 KinMutBase 데이타베이스 (http://www.uta.fi/imt/bioinfo/KinMutBase/) (Stenberg et al., Nucleic Acids Research, Vol. 28, pp. 369-372, 2000)에 열거되어 있다. 단백질 키나아제 돌연변이에 의해 야기된 질병들은 X - 관련성 저감마글로불린혈증 (XLA), and 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), 및 중증복합면역결핍증(SCID)을 포함한다. 종양 발달과 관련한 돌연변이는 선천성거대결장증(Hirschprung’s disease), 제 2형 다발성 내분비 선종증(MEN2) a 및 b, 갑상선 수질암(FMTC), 유두형신암(HPRC), 및 포이츠-예거 증후군과 같은 질병과 연관이 있다.
성장인자 수용체 키나아제에서의 돌연변이는 비만세포증, 전신선 비만세포 질병, 얼룩백색증, 연골저형성증, 치사성 이형성증, 및 골이형성증과 같은 질병과 연관이 있다. 그 밖의 단백질 키나아제-연관 질병은 Coffin-Lowry 증후군, 무한증을 갖는 고통에 대한 선천성 무감증(congenital insensitivity to pain wit anhidrosis(CIPA), 고혈압, 혈관이형성증, 혈관 형태분화에서의 오류, 및 X-관련성 정신지체를 포함한다. 단백질 키나아제에서의 돌연변이는 또한 근위축성 측삭경화증(ALS) 및 알츠하이머병(AD)과 같은 신경변성 질병과 연관이 있다.
단백질 키나아제와 관련한 그 밖의 질병은 고셔(Gaucher)병, 저혈색소성 빈혈, 육아종 질병, 모세혈관확장성 운동실조증, 가족성 고지혈증, certain types of muscular dystrophy such as 드리에푸스-에모리 형(Driefuss-Emory type), 낭포성 섬유증, 1형 과지질단백혈증, Treacher Collins Franceschetti 증후군 1, Tay-Sachs 질병, 1형 신경섬유종증, 결장의 선종성 용종증, X-관련성 비늘증, 및 베크위트-위드만 증후군(Beckwith-Weidemann Syndrome)과 같은 어떤 종류의 근이영양증을 포함한다.
변화된 PKA(시클릭 AMP-의존성 단백질 키나아제) 발현은 암, 갑상샘 장애, 당뇨병, 죽경화증 및 심장혈관 질병을 포함하여 다양한 장애 및 질병들에 관련되어 있다. 변화된 MAP(미토겐 활성 단백질) 키나아제 발현은 암, 염증, 면역 장애, 및 성장 및 발달에 작용하는 장애를 포함하는 다양한 질병 상태에 관련되어 있다. RTKs(수용체 티로신 키나아제), CDKs 및 STKs (세린/트레오닌 키나아제)는 모두 상당히 큰 수의 여러가지 암들을 포함하는 병원성 상태의 숙주에 관여하고 있다. PTKs 와 관련되어 있는 그 밖의 병원성 상태는 건선, 간경병증, 당뇨병, 죽경화증, 혈관신생, 혈관재협착(restinosis), 눈의 질병, 류마티스 관절염 및 다른 염증성 장애, 자가면역 질병 및 다양한 신장 장애를 포함한다.
바람직하게는, 화합물 1 과 그러한 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 영향을 미칠 수 있는 상기 상태, 질병 및/또는 장애들은 건선, 암(예를 들어, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질암, 비소세포성 폐암, 유방암, 난소암, 재발성 난소암, 호르몬 치료저항성 전립선암과 같은 전립선암, 신장암, 두경부암 또는 직장암), 면역조절(이식거부반응), 죽경화증, 류마티스 관절염, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병(예를 들어 인슐린 저항 또는 당뇨병성 망막증), 패혈쇼크 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시예에서, 상기 상태는 암이다. 암을 치료하는 방법은 화학식 1,2 또는 3의 화합물의 치료학적 유효량과 항종양치료제의 치료학적 유효량을 그것이 필요한 포유류의 투여하는 단계를 포함한다. 항종양치료제를 사용한 치료는 본 발명의 화합물을 이용한 치료전, 치료중, 상기 화합물 또는 그들의 조합을 이용한 치료후 일 수 있다. 적절한 항종양치료제는 공지되어 있으며, 바람직하게는 화학치료제, 예를 들어, 미토마이신 C, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파크리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 전술한 화학치료제 중 적어도 하나를 포함하는 조합이다. 또한 방사능치료 항종양제가 단독으로 또는 화학치료제와 병행하여 사용될 수 있다.
다른 실시예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용가능한 운반체 및/또는 희석제 및/또는 항원보강제 및 만일 바람직하다면 다른 활성 성분들을 함께 포함한다. 그러한 약제학적 조성물들은 키나아제 활성의 변조에 반응하는 장애를 치료하기 위한 패키지의 약제학적 조성물을 포함한다. 패키지의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 적어도 화학식 1의 화학물을 담는 보관함 및 상기 환자의 키나아제 변조에 의한 질병을 치료하기 위하여 사용될 보관된 조성물을 지시하는 설명서 (예를 들어, 라벨)을 포함한다. 본 기술 분야의 통상의 숙련자들은 또한 물, 에탄올, 미네랄 오일, 식물류 및 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 본 발명의 화합물의 용매 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 비독성 약제학적 허용가능한 용매들을 알 수 있을 것이다.
화학식 1의 화합물은 경구적으로, 국부적으로, 흡입 또는 스프레이에 의하여 비경구적으로 또는 직장으로 종래의 비독성 약제학적으로 허용가능한 운반체, 항원보강제, 및 부형제를 포함하는 1회 투여단위 제형으로 투여될 수 있다. 알약, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 함당정제(Lozenge), 구내정 등의 형태로 경구투여하는 것이 특히 바람직하다. 여기서 사용된 단어 비경구는 피하주사, 진피내, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 척수, 경막내 주사 또는 유사주사 또는 주입기술을 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구사용에 적절한 형태, 예를 들어, 정제, 구내정, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경성 또는 연성 캡슐 또는 시럽, 또는 엘릭시르 일 수 있다.
경구 사용을 위해 의도된 조성물들은 약제학적 조성물들의 제조에 대하여 본 기술 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물들은 약제학적으로 격조높고 맛있는 제조물을 제공하기 위하여 당미제, 방향제, 색소제 및 보존제로 부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비독성 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와의 혼합물로 활성 성분을 포함 할 수 있다. 이들 첨가제들은 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 또는 소디움 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 콘스타치(corn starch) 또는 알긴산과 같은 과립제 및 분산제; 스타치(starch), 젤라틴, 또는 아카시아 등의 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크 등의 윤활제일 수 있다. 상기 정제들은 코팅되지 않거나, 위장관에서의 파괴및 흡수를 지연시켜 긴 기간에 걸쳐 활성을 유지할 수 있게 하는 공지된 기술에 의하여 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연물질이 이용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형 또한 활성 성분이 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카오린(kaolin)과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합된 경성 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매개체, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유,와 혼합된 연성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 첨가제와의 혼합물로 활성 물질을 포함한다. 그러한 첨가제는 예를 들면 소디움 카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 트래거캔스고무(gum tragacanth) 및 아라비아고무(gum acacia)와 같은 현탁제제; 레시틴(lecithin)과 같은 천연 발생 포스파티드(phosphatide) 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테라에리트(polyoxyethylene stearate)와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합산물, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀(heptadecaethyleneoxycetanol) 같은 긴 사슬 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합산물, 또는 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate)와 같은 헥시톨과 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합산물, 또는 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)와 같은 헥시톨 무수물과 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합산물일 수 있는 분산제 또는 습윤제이다. 상기 수성 현탁액은 또한 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 색소제, 하나 이상의 방향제 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 당미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 아라키스오일(arachis oil), 올리브유, 세사미오일(sesame oil), 또는 코코넛 오일과 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일내에 상기 활성성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 예를 들어 밀납, 경성 파라핀 또는 세틸알콜(cetyl alcohol)과 같은 농후제를 포함할 수 있다. 상기에서 제시된 당미제 및 방향제는 맛있는 경구 제조물에 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의하여 수성 현탁액을 제조하는 것에 적절한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 상기 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 및 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급하여 예시하였다. 추가 첨가물, 예를 들어 당미제, 방향제 및 색소제들 또한 존재할 수 있다.
치료적 사용을 위한 적절한 약제학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 유상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제는 천연적으로 발생하는 고무(예를 들어 아라비아고무 또는 트래거캔스고무), 천연 발생 포스파티드(phosphatide)(예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분에스테르), 무수물(예를 들어 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monoleate)) 및 상기 부분에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합산물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monoleate)일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 당미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 수크로스와 같은 당미제로 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제(preservative), 및 방향제 및 색소제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 무균의 주사가능한 수상 또는 유상 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 또한 상기에서 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제조물은 또한 비독성의 근원적으로 허용가능한 희석제 또는 용매내에서의 무균의 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올내의 용액, 일 수 있다. 허용가능한 부형제 및 용매는 물, Ringer's 용액 및 생리식염용액(isotonic sodium chloride solution)이다. 또한, 무균의 불휘발성 향유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매개체로서 종래에 사용되었다. 이러한 목적으로 어떤 부드러운 불휘발성 향유는 합성 모노- 또는 디글리세라이드(diglyceride)를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 올레인산(oleic acid)과 같은 지방산도 주사가능물의 제조에 사용될 수 있다.
일반식 1의 화합물은 또한 예를 들어 상기 약물의 직장 투여를 위하여 좌약(suppositories)형태일 수 있다. 이들 조성물은 상기 약물을 적절한 상온에서 고체이나 직장온도에서는 액체이어서 직장에서 용해되어 상기 약물을 방출하는 적절한 무자극 첨가제와 혼합하여 제조될 수 있다. 그러한 물질들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
일반식 1의 화합물은 무균 매체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 약물은 사용된 부형제 및 농도에 따라 상기 부형제에 현탁되거나 용해될 수 있다. 편리하게, 국소 마취제와 같은 에주번트, 보존제 및 완충제를 상기 부형제에 용해시킬 수 있다.
인간이 아닌 동물에 투여하기 위하여, 상기 조성물은 또한 동물 사료 또는 음료수에 첨가된다. 이들 동물 사료 및 음료수 조성물은 상기 동물이 식이요법과 함께 상기 조성물을 적절량으로 섭취하도록 제형화하는 것이 편리하다. 상기 조성물은 상기 사료 또는 음료수에 첨가하기 위한 프리믹스로 제공하는 것 또한 편리하다.
상기 지시된 상태의 치료에는 하루에 체중 kg 당 상기 조성물을 약 0.1밀리그램 에서 약 140 밀리그램의 차원의 1회 투여량 수준이 유용하다(하루에 한 환자 당 약 0.5 밀리그램 내지 약 7그램). 단일 투여 형태를 생산하기 위하여 운반체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방법에 따라 변화할 것이다. 1회 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500 밀리그램 사이의 활성 성분을 포함할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물과 치료되는 특정 질병에 따라 변화할 것이다. 그러나, 대부분의 장애에 대하여 매일 4회 또는 그 이하의 1회 투여 처방이 바람직하다. 비만을 포함하는 식이장애의 치료를 위하여 매일 1 또는 2회의 투여 처방이 특히 바람직하다. 임포텐스(impotence)의 치료를 위하여, 효과적인 농도에 빠르게 도달하는 단일 투여가 바람직하다. 그러나, 어떤 환자에 대한 구체적인 투여 수준은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 전신건강, 성(sex), 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 인자들에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 어떤 약학적 특성들을 가질 것이다. 그러한 특성들은 경구 생체이용율(oral bioavailability), 낮은 독성, 낮은혈청 단백질 결합 및 바람직한in vitro및in vivo반감기(half-lives)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 말초 장애을 치료에는 종종 낮은 뇌 수준의 화합물이 바람직한 반면, CNS 장애를 치료에 사용되는 화합물에 대하여는 혈관-뇌문맥(blood brain barrier)의 침투가 필요하다.
이들 바람직한 약학적 특성들을 예견하는데 분석을 이용할 수 있다. 생체이용율을 예견하는 데 사용하는 분석은 Caco-2 세포 단일층을 포함하여 인간 내장 세포 단일층을 통한 수송을 포함한다. 배양된 간세포(hepatocyctes)는 화합물의 독성을 예견하는데 사용될 수 있다. 인간 내부에서 화합물의 혈액-뇌문맥의 침투는 상기 화합물이 정맥 내로 주어진 실험실 동물 내에 상기 화합물의 뇌수준으로부터 예견될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예견될 수 있다. 그러한 분석들은 Oravcova, et al.(Journal of Chromatography B1996, volume 677, p1-27)에 기재되어 있다.
화합물 반감기는 화합물의 투여빈도와 반비례한다. 화합물의In vitro반감기는 Kuhnz 과 Gieschen (Drug Metabolism and Disposition1998, volume 26,pages 1120-1127)에 의해 개시된 마이크로솜 반감기의 분석으로부터 예견될 수 있다.
다른 실시예에서, 화합식 1의 화합물은 또한 치료 관심있는 키나아제의 국지화, 즉, 그것이 결합하는 특이 단백질을 in vivo 및 in vitro 모두의 분리 및 확인 을 위한 탐침자로서 유용하다. 키나아제를 확인하는 방법은 키나아제를 포함하는 유기체, 세포 또는 제조물을 화학식 1, 2 또는 3에 따른 화합물 또는 염과 접촉시키는 단계 및 키나아제의 활성의 변조를 검출하는 단계를 포함한다. 키나아제 변조를 검출하는 적절한 방법은 공지되어 있으며, 예로 여기서 설명되고 있다.
본 발명은 이하의 비한정 실시예에 의하여 추가적으로 설명된다.
실시예 1: 화학식 1의 화합물의 합성 (도 1)
6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진(식 3). 에탄올 중의 1 당량 3,5-디브로모-2-아미노피라진 (식 1)의 용액에 2 당량 α-브로모알데히드 (식 2)를 실온에서 첨가한 후 48시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 여과하여 식 3으로 표시되는 HBr 염을 얻었다.
8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진(식 4). 방법 1: 28% 암모니아/물 용액이나 40% 메틸아민 수용액 중의 1 당량 6,8-이미다조[1,2-a]피라진 (식 3) 혼합물을 80 ~ 90 ℃에서 24시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄과 물로 수용액층과 유기 용매층으로 분리하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 용매층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거한 후 결과 잔여물을 에탄올로부터 결정화하여 식 4로 표시되는 화합물을 수득하였다.
방법 2: N,N-디메틸아세타미드 용액 중의 1 당량 6,8-이미다조[1,2-a]피라진 (식 3) 용액에 2 당량 벤질아민과 3 당량 탄산칼륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 24 ~ 48시간동안 가열하고 실온까지 냉각하여 디클로로메탄과 물로 수용액층과 유기 용매층으로 분리하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 용매층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 결과 잔류물을 훌레쉬(flash) 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트:헥산)로 정제시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 수득하였다.
8-아미노-6-아릴-이미다조[1,2-a]피라진 (식 5). 6 당량 1N Na2CO3/DME 용액 중의 1 당량 8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진, 3 당량 R4-치환된 보론산(boronic acid) 및 0.1 당량 Pd(PPh3)4혼합물을 90 ℃에서 24시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 디클로로메탄과 10%의 아세트산으로 분획하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 훌레쉬 크로마토그래피(1-5% 2M NH3/메탄올/CH2Cl2)로 정제시켜 식 5로 표시되는 화합물을 수득하였다.
실시예 2 : 화학식 1b의 제조 (도 2)
8-아미노-6-아릴-이미다조[1,2-a]피라진 (식 6). 4 당량의 1N Na2CO3/DME 용액 중의 1 당량 8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진, 3 당량 R4-치환된 보론산 및 0.1 당량 Pd(PPh3)4혼합물을 90 ℃에서 24시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3수용액으로 분획시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 결과 잔류물을 훌레쉬(flash) 크로마토그래피(1-5% 2M NH3/메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 식 6로 표시되는 화합물을 수득하였다.
N-[3-(8-벤질아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤즈아미드(식 8). 톨루엔/DMA 용액 중의 1 당량 8-아미노-6-아릴-이미다조[1,2-a]피라진 용액에 1 당량 아릴산 염화물(aryl acid chloride)을 한방울씩 첨가한 후 실온에서 10시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(에틸 아세테이트)와 포화 Na2CO3수용액으로 수용액층과 유기 용매층으로 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매층은 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 결과 잔류물을 훌레쉬 크로마토그래피(1-5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 식 8로 표시되는 화합물을 수득하였다.
N-[3-(8-벤질아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤젠슬폰아미드(식 9). 5% N-메틸 몰포린(methyl morpholine, NMM)/톨루엔 용액 중의 1 당량 8-아미노-6-아릴-이미다조[1,2-a]피라진 용액에 1.1 당량 아릴술포닐클로라이드(aryl sulfonyl chloride)를 한방울씩 첨가한 후 50 ℃에서 8시간동안 가열하였다. 상기 반용액을 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 포화 Na2CO3수용액으로 수용액층과 유기 용매층으로 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 훌레쉬 크로마토그래피(1-5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 식 9로 표시되는 화합물을 수득하였다.
1-[3-(8-벤질아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-3-페닐-우레아(식 10). 5% NMM/톨루엔 용액 중의 1 당량의 8-아미노-6-아릴-이미다조[1,2-a]피라진 용액에 1 당량의 아릴 이소시아네이트(aryl isocyanate)를 한방울씩 첨가한 후 60 ℃에서 8시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 포화 Na2CO3수용액으로 수용액층과 유기 용매층으로 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피(1-5% 2MH3/메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 식 10으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
실시예 3 : 상기 방법으로 도 1 및 2에 따라 다음의 화합물을 제조하였다.
(a) 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(8-메틸아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아, MF=C20H17ClN6O, MW=392.84 Mass Spec m/z (M++1) 393.06.
(b) 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아, MF=C25H19ClN6O MW=454.91 Mass Spec m/z (M++1) 455.04.
(c) 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(4-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C25H18Cl2N6O, MW=489.36 Mass Spec m/z (M++1) 489.20.
(d) 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(3-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C25H18Cl2N6O, MW=489.36 Mass Spec m/z (M++1) 489.13.
(e) 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C25H18Cl2N6O, MW=489.36 Mass Spec m/z (M++1) 489.04.
(f) 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(피리딘-3-일아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C24H18ClN7O, MW=455.90 Mass Spec m/z (M++1) 456.07.
(g) 1-{3-[8-(4-클로로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아, MF=C26H20Cl2N6O, MW=503.38 Mass Spec m/z (M++1) 503.04.
(h) 1-{3-[8-(3-클로로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아, MF=C26H20Cl2N6O, MW=503.38 Mass Spec m/z (M++1) 503.01.
(i) 1-{4-[8-(4-클로로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아, MF=C26H20Cl2N6O, MW=503.38 Mass Spec m/z (M++1) 503.01.
(j) 1-{4-[8-(3-클로로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로-페닐)-우레아, MF=C26H20Cl2N6O, MW=503.38 Mass Spec m/z (M++1) 503.01.
(k) 4-(6-{3-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-페닐}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르, MF= C28H23ClN6O3, MW= 526.97 Mass Spec m/z (M++1) 527.05.
(l) 시클로프로필메틸-[6-(4-페녹시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민, MF=C22H20N4O, MW=356.42 Mass Spec m/z (M++1) 357.19.
(m) (2-메톡시-벤질)-[6-(4-페녹시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민, MF= C26H22N4O2, MW= 422.48 Mass Spec m/z (M++1) 423.19.
(n) 벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸-[6-(4-페녹시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민, MF= C26H20N4O3, MW= 436.46 Mass Spec m/z (M++1) 437.18.
(o) [6-(4-클로로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메톡시-벤질)-아민, MF= C21H19ClN4O, MW= 378.85 Mass Spec m/z (M++1) 379.13.
(p) 1-{4-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-페닐-우레아, MF= C27H24N6O2, MW= 464.52 Mass Spec m/z (M++1) 465.07.
(q) (2-메톡시-벤질)-{6-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민, MF= C28H27N5O2, MW= 465.55 Mass Spec m/z (M++1) 466.10.
(r) (2-메톡시-벤질)-{6-[3-(4-메톡시-벤질아미노)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민, MF= C28H27N5O2, MW= 465.55 Mass Spec m/z (M++1) 466.09.
(s) 1-{3-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-페닐-우레아, MF= C27H24N6O2, MW= 464.52 Mass Spec m/z (M++1) 465.05.
(t) 1-(2-클로로-페닐)-3-{4-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C27H23ClN6O2, MW=498.96 Mass Spec m/z (M++1) 499.18.
(u) 1-{4-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(2-메톡시-페닐)-우레아, MF= C28H26N6O3, MW= 494.54 Mass Spec m/z (M++1) 495.22.
(v) 1-{4-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아, MF= C28H26N6O3, MW= 494.54 Mass Spec m/z (M++1) 495.21.
(w) 4-{6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노}-벤조산 에틸 에스테르, MF=C27H27N5O3, MW=469.54 Mass Spec m/z (M++1) 470.08.
(x) 4-(6-{3-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-페닐}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노)-벤조산 에틸 에스테르, MF=C28H23ClN6O3, MW=526.97 Mass Spec m/z (M++1) 527.05.
(y) 4-(6-{3-[3-(2-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-페닐-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노)-벤조산 에틸 에스테르, MF=C29H26N6O3S, MW=538.62 Mass Spec m/z (M++1) 539.18.
(z) {4-[8-(4-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논, MF=C24H22ClN5O, MW=431.92 Mass Spec m/z (M++1) 432.03.
(aa) {4-[8-(2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논, MF=C24H22ClN5O, MW=431.92 Mass Spec m/z (M++1) 432.03.
(bb) 3-메톡시-N-{4-[8-(2-메톡시-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드, MF=C28H25N5O3, MW=479.53 Mass Spec m/z (M++1) 479.99.
(cc) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아, MF=C25H18ClFN6O, MW= 472.90 Mass Spec m/z (M++1) 473.01.
(dd) 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아, MF=C25H19ClN6O, MW=454.91 Mass Spec m/z (M++1) 455.04.
(ee) 1-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아, MF=C26H19F3N6O, MW=488.46 Mass Spec m/z (M++1) 489.01.
(ff) 1-(2-클로로-5-트리플루오로-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아, MF=C26H18ClF3N6O, MW=522.91 Mass Spec m/z (M++1)523.11.
(gg) 1-(4-클로로-페닐)-3-3-[8-(4-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐-우레아, MF=C25H18Cl2N6O, MW=489.36 Mass Spec m/z (M++1) 489.20.
(hh) 1-{3-[8-(4-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아, MF=C26H18ClF3N6O, MW=522.91 Mass Spec m/z (M++1) 523.13.
(ii) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{3-[8-(3-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C25H17Cl2FN6O, MW=507.35 Mass Spec m/z (M++1) 507.13.
(jj) 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(3-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MF=C25H18Cl2N6O, MW=489.36 Mass Spec m/z (M++1) 489.13.
(kk) 1-{3-[8-(3-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아, MF=C26H18ClF3N6O, MW=522.91 Mass Spec m/z (M++1) 523.12.
(ll) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-{3-[8-(2-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아, MW=507.35 Mass Spec m/z (M++1) 507.09.
실시예 4: 본 발명의 화합물을 평가하기 위한 표준 AKT-1 키나아제 활성 측정법을 설명하면 다음과 같다.
최종 반응액 부피가 40 ㎕가 되도록, Sf21 세포에서 발현된 활성 재조합 N-말단기에 his-tag를 갖는 AKT-1/PKBα키나아제 (UBI # 14-276; 50-100 ng; 19-38 nmol; 약 4.5-9 mU)를 25 mM 트리스(Tris) pH 7.6; 5 mM 베타-글리세로포스페이트(beta-glycerophosphate); 2 mM DTT; 100 μM 소디움 바나데이트(sodium vanadate);10mM MgCl2를 넣고 포화량의 바이오티닐레이티드 크로스타이드(biotinylated Crosstide) 펩타이드(UBI #12-385; biotin-KGSGSGRPRTSSFAEG; 50 picomoles; 약 1.25 μM)로 코팅된 96-웰 Pierce Reaci-BindTM스트렙타비딘코팅(streptavidin-coated) 고결합능 코팅 백색 플레이트(Pierce # 15502)에서 배양하고, 2.5 μCi32P-γATP (특이활성도 3000 Ci/mmole; 10 mCi/ml; 약 21 nM)를 첨가하면서 반응이 개시하였다. 화합물은 먼저 초기 활성저해농도 (IC50)를 측정하기 위해서 100 μM 농도에서 희석(half log serial dilution)하기 시작하여 최종 DMSO농도가 2%가 되도록 하여 중복웰(duplicate wells)로 검사하였다. 상기 반응물을 30oC에서 30분동안 배양 한 후 흡인(aspiration)에 의해 종결하였다. 반응물을 100 ㎕ TBS와 0.05% Tween-20로 4번 세척하고, 100 ㎕ 섬광방출물질(scintillant)를 첨가한 후 베커만 섬광계수기를 이용하여 계수하였다. 억제%는 다음의 수식에 의해얻었다. [1-((AVE CPMcompound- AVE CPMno peptide background)/(AVE CPMno compound MAX- AVE CPMno peptide background)))*100]. 일반적인 ATP 경쟁적인 저해 키나아제 억제제인 스타우로스포린(staurosporine)을 기준물질로 사용하였고, 상기 측정법에 따라 측정한 결과 AKT-1에 대한 IC50는 약 60-100 nM 범위였다. S/N 비율은 최고 약 15k의 AVE CPM으로 8 내지 12X 이고, 펩타이드가 없는 백그라운드에서는 약 1.5k였다. 더 많은 양의 AKT-1 키나아제 또는32P-γATP를 사용한 경우 개선된 S/N 비율을 얻을 수 있었다. 상기의 분석방법에서는 찬 ATP는 첨가되지 않았으나 5 μCi32P-γATP 존재하에서는 200 μM 까지 첨가되었고 그때 S/N 비율은 5 내지 10X였다.
실시예 5: 연성(soft) 한천배지에서 세포 성장 조절을 평가하기위한 표준 분석은 다음과 같이 실시되었다 (사용된 세포선: HCT-15 (결장암), MiaPaca2 (이자암), MCF-7 (유방암) 및 안정적으로 형질전환된 myrAkt-1 인간유전자를 과잉 발현하는 NIH3T3 클론).
한천배지 하층의 제조: 500 ml 2X DMEM (페놀 레드 프리(phenol red free), Sigma사, 카탈로그 # D2902)를 준비하고, 멸균여과 하였다. 상기 용액에 10 ml 피루베이트산 나트륨(Gibco사, 카탈로그 # 11360-070), 10 ml 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco사, 카탈로그 # 15140-122), 10 ml 글루타막스 (Gibco사, 카탈로그 # 33050-061) 및 100 ml의 열처리하여 비활성화된 FBS (Gemini)를 첨가하여 2X DMEM 완전배양액을 만들었다. 1%, 및 0.6%의 Sea Plaque Low melt agar(Biowhittaker사,카탈로그 #353042)를 초순수 milliQ 수로 만들고 고압 멸균하였다. 37oC에서 6 ml 2X DMEM 배양액을 6 ml 한천배양액과 혼합하여 12개의 웰 플레이트(Falcon # 353042)의 한천배지 하층을 만들고, 상층를 준비하기 3시간 전에 혼합된 배양액의 1 ml를 12개 웰 각각에 가하였다.
평가를 위한 셀과 화합물을 포함한 상층: T75 플라스크에 60-80% 컨풀런시(confluency, 로그 성장)된 세포에 1 ml 1x 트립신 용액(Gibco)으로 트립신 처리하고, 10 ml 1x DMEM 10% FBS로 중화하였다. 트립판 블루 배제방법을 통한 혈구계를 이용하여 생존세포를 세었다. 1x DMEM 10% FBS 배지에서 1 ml 당 2.5 x 104개의 세포수를 포함하는 배양액을 준비하였다. 15 ml 원심분리관이 12개 웰 플레이트의 중복웰에서의 화합물의 농도를 시험하기 위하여 준비되었다. 37oC에서 1 ml 2X DMEM 배양액; 2X 최종 표제농도의 화합물 (100 % DMSO에 1000X 농도희석(1000X concentarated dilution series)으로부터 얻은 4 ㎕ 부피를 사용하여); 2,500개의 세포(1 ml당 1x 104셀을 포함하는 배양액 100 ㎕를 사용); 및 최종적을 37oC에서 1 ml의 0.6 % 한천배양액을 순차적으로 혼합하였다. 조심스럽게 혼합한 후, 1 ml씩 12 웰 플레이트에 중복웰에 가하였다. 상기 플레이트는 10 내지 14일 동안 37oC 5% CO2습기있는(humidified) 배양기에서 배양하고 결과를 분석하였다. 한천배지의 상층 및 하층을 통한 CPD의 빠른 확산은 1X의 최종 약물농도를 초래한다.
콜로니 계수(Counting Colonies): 배양 10일 후, 상기 플레이트를 포토그래피 및 콜로니 계수를 위하여 배양기로부터 꺼낸다. 각 웰은 마이크로미터 가이드와 광학 5x (5x phase optics) 기능을 가진 대안렌즈를 사용하여 스캔한다. 직경이 50 마이크로미트이상인 콜로니를 “+”로 표기한다. 중복웰은 평균값을 취하고 억제%는 화학물이 없는 대조군 웰에서의 콜로니 수를 100%로 하여 계산한다.
실시예 1 내지 3의 화합물은 상기 실시예 4 및 5의 프로토콜에 따라 검사하였고, 그 결과 IC50 값은 25 μmol 이하였다.
모든 언급된 참조문헌은 여기에 전체적으로 통합되었다. 바람직한 실시예가 보여지고 설명되었으나, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 대체가 가능하다. 따라서, 본 발명은 예시되어 설명되었으나 이로부터 본 발명이 한정되지 않는다.

Claims (57)

  1. 화학식 1의 화합물, 그 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물;
    (1)
    여기서, R1은 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리임); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이고; 및
    R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리임); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(Z2가 페닐렌이고 A은 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서, m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 페닐렌이고 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서, m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 -C(R7)(R8)-,여기서 n 은 1, 2, 또는 3, 각각의 R7및 R8는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 할로겐이고 R2는 C1-C6알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우를 제외); (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로(Z2가 페닐렌이고 A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 페닐렌이고 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 Z2는 -C(R7)(R8)- 여서서 n 은 1, 2, 또는 3, 각각의 R7및 R8는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 할로겐이고 R2는 C1-C6알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우를 제외함), 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 페닐 또는 헤테로 아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다;
    R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬, 여기서 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있다;
    Z1은
    이고, 여기서
    A 는 0 또는 1;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이다;
    m 은 0, 1, 또는 2; 및
    R6는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬; 페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수도 있음); 및
    Z2는 p-페닐렌, m-페닐렌, o-페닐렌, 나프탈렌,
    로부터 선택되는 이가 결합기(divalent linking group)이고, 여기서
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이다;
    n 은 1, 2, 또는 3; 및
    R9-R12는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬; 페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)임.
  2. 화학식 2의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물:
    (2)
    여기서, R1은 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있음); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이고;
    화학식 2에서 R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성하도록 허용됨); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3, 그리고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우는 제외); (C1-C6)-알킬-옥시(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로(A 가 0이고 R1이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 또는 A 는 1이고 Z1은 -C(R4)(R5)- 여기서 m 은 1, 2, 또는 3 이고 R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬(그러나 시클로알킬은 아님), 페닐 또는 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 경우를 제외함), 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 페닐 또는 헤테로 아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 비치환, 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다;
    화학식 2의 R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬, 여기서 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있다;
    화학식 2의 A 는 0 또는 1이고; 및
    화학식 2의 Z1은
    이고, 여기서
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 술폰아미드 또는 할로겐이고;
    m 은 1, 2, 또는 3이고; 및
    R6는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬; 페닐(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 또는 헤테로아릴(비치환되거나 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)임.
  3. 화학식 3의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체, 전구약물 또는 그들의 혼합물:
    (3)
    a는 0, 1, 2 또는 3;
    R14는 수소; 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있음); 술폰아미드(sulfonamide); C1-C6알콕시; (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노; 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬); 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리(비치환되거나, 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 술폰아미드, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음)이고;
    화학식 3에서 R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬(여기서 분지된 알킬 사슬은 또한 3 내지 7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성하도록 허용됨); 시클로-(C3-C6알킬)-메틸; C1-C6알콕시(R1이 수소, C1-C6알콕시, 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우는 제외); (C1-C6)-알킬-옥시(C1-C6)알콕시; 또는 페닐 또는 헤테로아릴(비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있음); 페녹시 페닐, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로(R1이 수소, C1-C6알콕시, 또는 니트로로 치환된 페닐인 경우는 제외), 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, (C1-C6)-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있다; 또는 페닐 또는 헤테로아릴 피페라진, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 술폰아미드, C1-C6-알킬, C1-C6퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), C1-C6퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy), C1-C6알콕시, (C1-C6)-알킬-옥시-(C1-C6)알콕시, 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노, 또는 일 또는 이(C1-C6알킬)아미노(C1-C6알킬)로 단일치환, 이중치환, 또는 삼중치환될 수 있고; 및
    R3는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬이며, 여기서 상기 분지된 알킬 사슬은 3-7 탄소수 헤테로알킬 또는 알킬 고리를 형성할 수 있음.
  4. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(8-메틸아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  5. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  6. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(4-클로로페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  7. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(3-클로로페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  8. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(2-클로로페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  9. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로-페닐)-3-{3-[8-(피리딘-3-일 아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  10. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{3-[8-(4-클로로벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로페닐)-우레아).
  11. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{3-[8-(3-클로로벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로페닐)-우레아).
  12. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{4-[8-(4-클로로벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로페닐)-우레아).
  13. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{4-[8-(3-클로로벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(4-클로로페닐)-우레아).
  14. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 4-(6-{3-[3-(4-클로로페닐)-우레이도]-페닐}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노)-벤조산 에틸 에스테르).
  15. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 시클로프로필메틸-[6-(4-페녹시페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민).
  16. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 (2-메톡시벤질)-[6-(4-페녹시페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-아민).
  17. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 벤조[1,3]디옥솔-5-일 메틸-[6-4-페녹시페닐)-이미다졸[1,2-a]피라진-8-일]-아민).
  18. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 [6-(4-(클로로메틸)페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메톡시-벤질)-아민).
  19. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{4-[8-(2-메톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]페닐}-3-페닐우레아
  20. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 (2-메톡시-벤질)-{6-[4-(4-메톡시벤질아미노)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민).
  21. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 (2-메톡시-벤질)-{6-[3-(4-메톡시벤질아미노)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민).
  22. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{3-[8-(2-메톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-페닐-우레아).
  23. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(2-클로로-페닐)-3-{4-[8-(2-메톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}우레아).
  24. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{4-[8-(2-메톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(2-메톡시-페닐)-우레아)
  25. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{4-[8-(2-에톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-우레아)
  26. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 4-{6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노}-벤조산 에틸 에스테르).
  27. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 4-(6-{3-[3-(4-클로로페닐)-우레이도]-페닐}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노}-벤조산 에틸 에스테르).
  28. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 4-(6-{3-[3-(2-메틸설파닐-페닐)-우레이도]-페닐}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일 아미노}-벤조산 에틸 에스테르).
  29. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 {4-[8-(4-클로로페닐아미노}-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논).
  30. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 {4-[8-(2-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논).
  31. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 3-메톡시-N-{4-[8-(2-메톡시벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드).
  32. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  33. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  34. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아).
  35. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(8-페닐아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  36. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로페닐)-3-{3-[8-(4-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-우레아).
  37. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{3-[8-(4-클로로-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-우레아).
  38. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-{3-[8-(3-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  39. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(4-클로로페닐)-3-{3-[8-(3-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  40. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-{3-[8-(3-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-우레아).
  41. 제 1항의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물(여기서, 상기 화합물은 1-(3-클로로-4--플루오로페닐)-3-{3-[8-(2-클로로페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-우레아).
  42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 키나아제 조절 시험관 분석에서 상기 화합물이 25 마이크로몰과 같거나 낮은 IC50을 보이는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물.
  43. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 소프트 한천배지(soft agar) 성장 조절 시험관 분석에서 상기 화합물이 25 마이크로몰과 같거나 낮은 IC50을 보이는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물.
  44. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 HCT-15, MiaPaca-2,MCF-7, OVCAR-4, 또는 A549 세포인 소프트 한천배지(soft agar) 성장 조절 시험관 분석 에서 상기 화합물이 25 마이크로몰과 같거나 낮은 IC50을 보이는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물.
  45. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물; 및
    적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 운반체 또는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  46. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포유류의 키나아제 관련 질병 치료 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 포유류는 인간임을 특징으로 하는 치료 방법.
  48. 제 46항에 있어서, 상기 포유류는 개 또는 고양이임을 특징으로 하는 치료 방법.
  49. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  50. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물의 치료학적 유효량 및 항종양 치료제의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  51. 제 50항에 있어서, 제 1항 내지 41항 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 결정형, 부분이성질체 또는 전구약물를 이용한 치료 후에 항종양 치료제를 이용한 치료를 하는 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 항종양 치료제는 화학치료제인 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 화학 치료제는 미토마이신 C, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파크리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 전술한 화학치료제 중 적어도 하나를 포함하는 조합인 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  54. 제 50항에 있어서, 상기 항종양 치료제는 방사능치료제인 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  55. 제 50항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 암치료방법.
  56. 제 50항에 있어서, 상기 포유류는 개 또는 고양이임을 특징으로 하는 치료 방법.
  57. 제 1항에 따른 화합물 또는 염을 키나아제를 포함하는 기관, 세포, 또는 제조물과 접촉시키는 단계 및 상기 키나아제의 조절을 감지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키나아제의 확인방법.
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