TWI478922B - 作為脾臟酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之咪唑並吡化合物 - Google Patents

作為脾臟酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之咪唑並吡化合物 Download PDF

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Description

作為脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑之咪唑並吡 化合物
本申請案請求美國專利臨時申請案號61/120,587(2008年12月8日申請)、61/140,514(2008年12月23日申請)及61/240,979(2009年9月9日申請)之權益，該等臨時申請案之內容係併入本文作為參考。
本發明提供某些咪唑並吡類、組成物、製造彼等之方法及用途。
蛋白質激酶係人體酶之最大家族且包含超過500種蛋白質。脾臟酪胺酸激酶(Syk)係酪胺酸激酶的Syk家族之一員且係早期B細胞發育及成熟B細胞之活化、傳訊及存活的調節者。
Syk係屬非受體性酪胺酸激酶，其係於各種不同之細胞類型(其包括B細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜伊紅白血球、嗜鹼白血球、嗜中性白血球、樹突細胞、T細胞、天然殺手細胞、血小板及破骨細胞)的經免疫受體媒介和經整合蛋白媒介之傳訊上扮演關鍵性角色。此處所描述之免疫受體包括典型之免疫受體和似免疫受體分子。典型之免疫受體包括B細胞抗原受體和T細胞抗原受體以及各種不同之免疫球蛋白受體(Fc受體)。似免疫受體分子係於結構上與免疫受體相關或參與相似之訊號轉導途徑且係主要涉及非適應性免疫功能(其包括嗜中性白血球活化、天然殺手細胞辨識及破骨細胞活性)。整合蛋白係細胞表面受體，其於控制白血球黏附和活化天然和適應性免疫上扮演主要角色。
配體結合導致免疫受體和整合蛋白之活化，該活化致使Src家族激酶被活化且致使於與受體有關之跨膜連接子蛋白的細胞質面上之免疫受體的以酪胺酸為底質之活化模體(ITAMs)的磷酸化。Syk結合該連接子之經磷酸化的ITAM模體，其導致Syk活化及隨後下端傳訊途徑之磷酸化和活化。
Syk對B細胞經由B細胞受體(BCR)傳訊之活化係必要的。Syk與磷酸化之BCR結合而被活化並因此起始在BCR活化後之早期傳訊。經由BCR之B細胞傳訊可導致廣泛之生物輸出，該生物輸出取決於B細胞之發育階段。BCR訊號之大小和期間必須被嚴密地調控。異常之BCR媒介的傳訊可引起未受調控之B細胞活化及/或形成導致多重自體免疫疾病及/或發炎疾病之致病性自體抗體。缺乏Syk之小鼠顯現B細胞之成熟受到損害、減少之免疫球蛋白產生、減損之與T細胞無關之免疫反應及經BCR刺激之持續性鈣訊號的顯著減緩。
大量證據支持B細胞和體液免疫系統於自體免疫疾病及/或發炎疾病之致病性上的角色。經開發以耗盡B細胞之以蛋白質為底質的治療劑(諸如單株抗體Rituxan)代表一種治療許多自體免疫疾病和發炎疾病之方法。已知自體抗體及彼等所生成之免疫複合物於自體免疫疾病及/或發炎疾病上扮演致病性角色。對此等抗體之致病性反應係取決於經由Fc受體(FcR)之傳訊，該傳訊進而係取決於Syk。基於Syk於B細胞活化及取決於FcR之傳訊上的角色，Syk之抑制劑可作為B細胞媒介之致病性活性(其包括自體抗體之產製)的抑制劑。因此，透過Syk對自體抗體之產製上的作用，提出抑制細胞內Syk之酶催化活性以治療自體免疫疾病。
Syk於FCεRI媒介之肥大細胞去顆粒化及嗜伊紅白血球活化上亦扮演主要角色。因此，Syk涉及過敏性疾病(其包括氣喘)。Syk經由其SH2結構區與FCεRI之磷酸化γ鏈結合且對下端傳訊係必要的。缺乏Syk之肥大細胞證實缺陷型去顆粒化及花生四烯酸和細胞因子之分泌。抑制肥大細胞之Syk活性的藥理作用劑亦顯示相同之結果。於氣喘之動物模式中，利用Syk反義寡核苷酸所進行之治療抑制嗜伊紅白血球和嗜中性白血球由抗原所引起之浸潤。缺乏Syk之嗜伊紅白血球於反應FCεRI刺激上亦顯示受損之活性。因此，Syk之小分子抑制劑係用於治療由過敏引起之發炎疾病(其包括氣喘)。
肥大細胞和單核細胞亦表現Syk且已顯示Syk對該等細胞之功能的重要性。例如，小鼠缺乏Syk係與受損之IgE媒介的肥大細胞活化有關，該受損之IgE媒介的肥大細胞活化係顯著地減少TNF-α和其他發炎性細胞因子之釋出。於細胞為底質之測定中，Syk激酶抑制劑亦已顯示能抑制肥大細胞去顆粒化。此外，Syk抑制劑已顯示能抑制大鼠由抗原引起之被動皮膚過敏、枝氣管縮窄及枝氣管水腫。
因此，抑制Syk活性可用於治療過敏性疾病、自體免疫疾病及發炎疾病，諸如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性脈管炎、特發性血栓性血小板減少症紫癜(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫徵候群(ARDs)及氣喘。此外，已報告Syk於經由B細胞受體之與配體無關的強直性傳訊(其已知為B細胞之重要存活訊號)上扮演重要角色。因此，抑制Syk活性可用於治療某些類型之癌症，其包括B細胞淋巴瘤和白血病。
提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；羧基；氰基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自醯基、鹵素、可選擇地經取代之胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、經1、2或3個鹵素基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、可選擇地經取代之雜環烷基、或側氧基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷氧基，該等基團選自鹵素、可選擇地經取代之胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、經1、2或3個鹵素基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、可選擇地經取代之雜環烷基、或側氧基；雜芳基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；-S(O)2 NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，唯其R6 和R7 中至少一者不為氫；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、可選擇地經取代之胺基羰基、可選擇地經取代之胺基、羧基、胺基羰基或雜環烷基；雜芳氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基、或可選擇地經低碳烷基取代之雜環烷基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係選自氫、低碳烷基或鹵素；R4 係選自氫或低碳烷基；且R5 係氫；唯其若R3 和R4 係氫且R1 係3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌-1-基)苯基、4-(3-側氧基哌-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R3 和R4 係氫且R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫、甲基或乙基，且R9 係氫、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，其中該苯基係進一步可選擇地經選自甲基、甲氧基或鹵素之基取代，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NHR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係經可選擇地經取代之哌基取代之苯基，則R2 不為3-胺基苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-[(4-乙基哌-1-基)甲基]苯基或4-(2-羥基丙-2-基)苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 取代之苯基，其中R8 係氫且R9 係氫、甲基或可選擇地經取代之芳基，其中該苯基係可選擇地進一步經選自甲基之基取代；若R3 和R4 係氫且R2 係4-胺甲醯基苯基，則R1 不為4-(羥基甲基)苯基、3-(1-羥基乙基)苯基、4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙-2-基氧)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基胺甲醯基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基或3-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基；若R3 和R4 係氫且R2 係經胺甲醯基取代之吡啶-3-基，則R1 不為3,4-二甲氧基苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經甲基取代且進一步經-(CO)NR8 R9 取代之苯基，其中R8 係氫且R9 係4-(甲基胺甲醯基)苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
亦提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；羧基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、或側氧基；雜芳基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；-S(O)2 NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基取代，該等基選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，唯其R6 和R7 中至少一著不為氫；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、可選擇地經取代之胺基、羧基、胺基羰基或雜環烷基；雜芳氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基或可選擇地經低碳烷基取代之雜環烷基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係氫；R4 係氫；且R5 係氫，唯其若R1 係3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫且R9 係可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R1 係可選擇地經取代之哌基，則R2 不為3-胺基苯基；若R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基；且若R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
亦提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基或可選擇地經取代之胺基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係氫；R4 係氫；且R5 係氫，唯其若R1 係3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫且R9 係可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R1 係可選擇地經取代之哌基，則R2 不為3-胺基苯基；若R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基 胺基)乙基胺甲醯基)苯基；且若R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
亦提供一種醫藥組成物，其包含本發明所描述之至少一種化學實體及至少一種藥學上可接受之媒介物，該媒介物選自載體、佐劑或賦形劑。
亦提供一種治療病患之方法，該病患罹患對抑制Syk活性有反應之疾病，該方法包含對該病患給予有效量的本發明所描述之至少一種化學實體。
亦提供一種治療病患之方法，該病患罹患選自癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、急性發炎反應或過敏性疾病之疾病，該方法包含對該病患給予有效量的本發明所描述之至少一種化學實體。亦提供一種治療病患之方法，該病患罹患多囊性腎疾，該方法包含對該病患給予有效量的本發明所描述之至少一種化學實體。
亦提供一種增加癌細胞對化學治療的敏感性之方法，其包含對利用化學治療劑進行化學治療之病患給予足以增加癌細胞對該化學治療劑的敏感性之量的本發明所描述之至少一種化學實體。
亦提供一種抑制ATP水解之方法，該方法包含令表現Syk之細胞與本發明所描述之至少一種化學實體接觸，該至少一種化學實體之量係足以於活體外可偵測性地降低ATP水解之程度。
亦提供一種測定樣品中是否存在Syk之方法，該方法包含令該樣品於允許偵測Syk活性之條件下與本發明所描述之至少一種化學實體接觸，偵測該樣品中Syk活性及因此決定該樣品中存在或不存在Syk。
亦提供一種抑制B細胞活性之方法，該方法包含令表現Syk之細胞與本發明所描述之至少一種化學實體接觸，該至少一種化學實體之量係足以於活體外可偵測性地降低B細胞活性。
如本發明所使用者，當任何變數於化學式中出現超過一次時，該變數於每次出現時之定義係獨立於該變數於其他每次出現時之定義。依據專利中“(一)”和“該”之一般意義，例如“(一)”激酶或“該”激酶係包括一或多種激酶。
除非本說明書另有指明之內容，本文所使用之下述字、詞及符號通常欲表示下述之意義。下述之簡稱和用語於全文中具有所指之意義：非兩個字母或符號間之長劃符號(“-”)係用於表示取代基之連接位置。例如，-CONH2 係經由碳原子連接。
“可選擇”或“可選擇地”表示隨後所描述之事件或環境/狀態可發生或不可發生且該敘述包括該事件或環境/狀態發生之情況及該事件或環境/狀態不發生之情況。例如，“可選擇地經取代之烷基”包含“烷基”和如下述定義的“經取代之烷基”。對於含有一或多個取代基之任何基，熟習此技藝之人士當能瞭解的是，該等基非欲導入立體上不可能、合成上不可行及/或本質上不穩定之任何取代或取代型式。
“烷基”包含具有所指之碳原子數(通常1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，諸如1至6個碳原子)之直鏈和支鏈。例如C1 -C6 烷基包含1至6個碳原子之直鏈和支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基及類似基。伸烷基係烷基之另一個子集，其係指與烷基相同之殘基但具有2個連接位點。伸烷基通常含有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，諸如2至6個碳原子。例如，C0 伸烷基表示共價鍵且C1 伸烷基係伸甲基。當含有特定碳原子數之烷基殘基被指名時，欲包含的是含有該等碳原子數之所有幾何異構物；因此，例如，“丁基”意指包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。“低碳烷基”係指含有1至4個碳原子之烷基。
“烯基”係指具有至少一個碳碳雙鍵之不飽和支鏈或直鏈烷基，該碳碳雙鍵係衍生自去除母烷基之相鄰碳原子上的1分子氫。該烯基對該(等)雙鍵可呈順式或反式構形。典型之烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)及丙-2-烯-2-基)、丁烯基(諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基及丁-1,3-二烯-2-基)及類似基。於某些較佳體系中，烯基含有2至20個碳原子且於其他較佳體系中含有2至6個碳原子。
“環烷基”係指含有特定碳原子數(通常3至7個環碳原子)之飽和烴環基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基以及橋聯和籠型之飽和環基(諸如降烷)。
“烷氧基”表示經由氧橋聯連接之具有所指碳原子數的烷基，諸如例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及類似基。烷氧基通常含有與氧橋聯連接之1至6個碳原子。“低碳烷氧基”係指含有1至4個碳原子之烷氧基。
“胺基羰基”包含式-(C=O)NRa Rb 之基，其中Ra 和Rb 係各別選自氫或下述“經取代之胺基”的可選擇之取代基。
“醯基”係指(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-等基，其中該醯基係經由羰基官能基與母結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係如本文中所定義者。醯基含有所指之碳原子數且該等碳原子包括該酮基之碳。例如，C2 醯基係式CH3 (C=O)-之乙醯基。
“烷氧羰基”表示經由羰基碳連接之式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中該烷氧基含有所指之碳原子數。因此，C1 -C6 烷氧羰基係經由烷氧基之氧與羰基連接基連接的含有1至6個碳原子之烷氧基。
“胺基”表示-NH2 基。
“芳基”包含：5和6員碳環芳香族環，例如苯；雙環系統，其中至少一個環係碳環且屬芳香族，例如萘、二氫茚及四氫萘；及三環系統，其中至少一個環係碳環且屬芳香族，例如茀。
例如，芳基包括與含有一或多個選自N、O或S之雜原子的5至7員雜環烷基環稠合之5和6員碳環芳香族環。對該稠合之雙環系統(其中僅有一個環係碳環芳香族環)，連接點可位於該碳環芳香族環或雜環烷基環上。由經取代之苯衍生物所形成且於環原子上具有自由價之二價基被稱為經取代之伸苯基。衍生自單價多環烴基(其名稱終端為“基”)並藉由去除具有自由價之碳原子上的一個氫原子所形成之二價基之名稱係該對應之單價基名稱的“亞基”，例如具有兩個連接點之萘基係亞二氫萘基。然而，芳基並不包含分別定義如下之雜芳基或與該分別定義如下之雜芳基以任何方式重疊。因此，若一或多個碳環芳香族環係與雜環烷基芳香族環稠合，則所生成之環系統係本文所定義之雜芳基而非芳基。
“芳氧基”係指-O-芳基。
“鹵素(halo)”包括氟、氯、溴及碘，且“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴及碘。
“雜芳基”包含：5至7員芳香族單環，其含有一或多個(例如1至4個或於某些較佳體系中1至3個)選自N、O或S之雜原子且其餘之環原子係碳；及雙環雜環烷基環，其含有一或多個(例如1至4個或於某些較佳體系中1至3個)選自N、O或S之雜原子且其餘之環原子係碳，且其中至少一個雜原子係存在於芳香族環上。
例如，雜芳基包括與5至7員環烷基環稠合之5至7員雜環烷基芳香族環。對該稠合之雙環雜芳基環系統(其中僅有一個環含有一或多個雜原子)，連接點可位於該雜芳香族環或環烷基環上。當該雜芳基上之S和O原子的總數目超過1時，該等雜原子彼此不相鄰。於某些較佳體系中，該雜芳基上之S和O原子的總數目不超過2。於某些較佳體系中，該芳香族雜環上之S和O原子的總數目不超過1。雜芳基之實例包括但不限於(自優先被指定為1之連接位置編號) 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、吲哚啉基、噠基、三唑基、喹啉基、吡唑基及5,6,7,8-四氫異喹啉。衍生自單價雜芳基(其名稱終端為“基”)並藉由去除具有自由價之原子上的一個氫原子所形成之二價基之名稱係該對應之單價基名稱的“伸基”，例如具有兩個連接點之吡啶基係伸二氫吡啶基。雜芳基不包含上述定義之芳基或與該芳基重疊。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O- )取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
“雜芳氧基”係指-O-雜芳基。
“雜環烷基”表示通常具有3至7個環原子之單一脂肪族環，該脂肪族環含有至少2個碳原子和1至3個各別選自氧、硫或氮之雜原子以及包含至少一個上述雜原子之多種組合。適當之雜環烷基包括例如(自優先被指定為1之連接位置編號)2-吡咯啉基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基及2,5-哌吡基。亦含括嗎啉基，其包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(其中氧之編號被優先指定為1)。經取代之雜環烷基亦包括經一或多個側氧基部分取代之環系統，諸如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基及1,1-二吡則氧基-1-硫代嗎啉基。
“雜環烷基”亦包括雙環系統，其中該兩個環皆非芳香族且其中該雙環系統之至少一個環含有至少2個碳原子和1至3個各別選自氧、硫或氮之雜原子。
“雜環烷氧基”係指-O-雜環烷基。
“硝基”係指-NO2 。
“膦醯基”係指-PO3 H2 。
“硫羰基”係指-C(=O)SH。
“可選擇地經取代之硫羰基”包括下述之基：-C(=O)S-(可選擇地經取代之(C1 -C6 )烷基)、-C(=O)S-(可選擇地經取代之芳基)、-C(=O)S-(可選擇地經取代之雜芳基)及C(=O)S-(可選擇地經取代之雜環烷基)。
“硫基”包括-S-(可選擇地經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S-(可選擇地經取代之芳基)、-S-(可選擇地經取代之雜芳基)及-S-(可選擇地經取代之雜環烷基)。因此，硫基包括C1 -C6 烷基硫基。
“亞磺醯基”包括-S(O)-H、-S(O)-(可選擇地經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S(O)-(可選擇地經取代之芳基)、-S(O)-(可選擇地經取代之雜芳基)、-S(O)-(可選擇地經取代之雜環烷基)及-S(O)-(可選擇地經取代之胺基)。
“磺醯基”包括-S(O2 )-H、-S(O2 )-(可選擇地經取代之(C1 -C6 )烷基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之芳基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之雜芳基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之雜環烷基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之烷氧基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之芳基氧)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之雜芳氧基)、-S(O2 )-(可選擇地經取代之雜環氧基)及-S(O2 )-(可選擇地經取代之胺基)。
本文所稱之“經取代”表示指定之原子或基上的任一或多個氫係經選自所指定之基替代，唯其不超過該指定之原子的正常價。當取代基係側氧基(即=O)時，該原子上之2個氫係被替代。若且唯若取代基及/或變數之組合將產生安定之化合物或有用之合成中間產物，則該等組合係可被允許的。安定之化合物或安定之結構係意謂某種化合物，其係強韌而足以自反應混合物之分離中且於隨後作為具有至少實際用途的劑之調製劑中殘存。除非另有特別說明，取代基之名稱將併入核心結構中。例如，應當瞭解的是當(環烷基)烷基係列為可能之取代基時，該取代基與核心結構之連接點係位於烷基部分。
除非另有明確界定，“經取代之”烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基(其未限制地包括二氫苯並基、二氫喹啉基、二氫苯並二唑基、二氫吲哚基、嘧啶基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、喹啉基、喹唑啉基、嗎啉基、四氫吖唉基、吡咯啶基、烷基、吡啶基、唑基、哌基及嗒基)分別係指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基(其未限制地包括二氫苯並基、二氫喹啉基、二氫苯並二唑基、二氫吲哚基、嘧啶基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、喹啉基、喹唑啉基、嗎啉基、四氫吖唉基、吡咯啶基、烷基、吡啶基、唑基、哌基及嗒基)，其中一或多個(諸如達至5個，例如達至3個)氫原子係經各別選自下述之取代基替代：-Ra 、-ORb 、-O(C1 -C2 烷基)O-(例如-甲二氧基-)、-SRb 、胍、胍(其中該胍之一或多個氫係經低碳烷基替代)、-NRb Rc 、鹵素、氰基、側氧基(作為雜環烷基之取代基)、硝基、-CORb 、-CO2 Rb 、-CONRb Rc 、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-SORa 、-SO2 Ra 、-SO2 NRb Rc 及-NRc SO2 Ra ，其中Ra 係選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基；Rb 係選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；且Rc 係選自氫或可選擇地經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 和Rc 及與彼等鍵結之氮形成可選擇地經取代之雜環烷基；且其中每個可選擇地經取代之基係未經取代或各別經一或多個(諸如1、2或3個)取代基取代，該等取代基各別選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵烷基-、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-C1 -C4 烷基-O-C1 -C4 烷基、-OC1 -C4 鹵烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為雜芳基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 苯基、-C(O)C1 -C4 鹵烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)或-NHSO2 (C1 -C4 鹵烷基)。
“經取代之醯基”係指(經取代之烷基)-C(O)-、(經取代之環烷基)-C(O)-、(經取代之芳基)-C(O)-、(經取代之雜芳基)-C(O)-及(經取代之雜環烷基)-C(O)-，其中該經取代之醯基係經由羰基官能基與母結構連接且其中經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基係如本文所描述者。
“經取代之烷氧基”係指其中烷基成分係經取代之烷氧基(即-O-(經取代之烷基))，其中“經取代之烷基”係如本文所描述者。
“經取代之烷氧羰基”係指(經取代之烷基)-O-C(O)-，其中該經取代之烷氧羰基係經由羰基官能基與母結構連接且其中“經取代之烷基”係如本文所描述者。
“經取代之芳氧基”係指其中芳基成分係經取代之芳氧基(即-O-(經取代之芳基))，其中“經取代之芳基”係如本文所描述者。
“經取代之雜芳氧基”係指其中芳基成分係經取代之雜芳氧基(即-O-(經取代之雜芳基))，其中“經取代之雜芳基”係如本文所描述者。
“經取代之環烷氧基”係指其中環烷基成分係經取代之環烷氧基(即-O-(經取代之環烷基))，其中“經取代之環烷基”係如本文所描述者。
“經取代之雜環烷氧基”係指其中環烷基成分係經取代之雜環烷氧基(即-O-(經取代之雜環烷基))，其中“經取代之雜環烷基”係如本文所描述者。
“經取代之胺基”係指-NHRd 或-NRd Rd ，其中每個Rd 係各別選自羥基、可選擇地經取代之烷基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之醯基、胺基羰基、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環烷基、烷氧羰基、亞磺醯基或磺醯基，唯其僅有一個Rd 可為羥基，且其中經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基各別係指其中一或多個(諸如達至5個，例如達至3個)氫原子係經各別選自下述之取代基替代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基：-Ra 、-ORb 、-O(C1 -C2 烷基)O-(例如-甲二氧基-)、-SRb 、胍、胍(其中該胍之一或多個氫係經低碳烷基替代)、-NRb Rc 、鹵素、氰基、硝基、-CORb 、-CO2 Rb 、-CONRb Rc 、-OCORb 、-OCO2 Ra 、-OCONRb Rc 、-NRc CORb 、-NRc CO2 Ra 、-NRc CONRb Rc 、-SORa 、-SO2 Ra 、-SO2 NRb Rc 及-NRc SO2 Ra ，其中Ra 係選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；Rb 係選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；且Rc 係選自氫或可選擇地經取代之C1 -C4 烷基；或Rb 和Rc 及與彼等鍵結之氮形成可選擇地經取代之雜環烷基；且其中每個可選擇地經取代之基係未經取代或各別經一或多個(諸如1、2或3個)取代基取代，該等取代基各別選自C1 -C4 烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 烷基-、雜芳基-C1 -C4 烷基-、C1 -C4 鹵烷基-、-OC1 -C4 烷基、-OC1 -C4 烷基苯基、-C1 -C4 烷基-OH、-OC1 -C4 鹵烷基、鹵素、-OH、-NH2 、-C1 -C4 烷基-NH2 、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基苯基)、-NH(C1 -C4 烷基苯基)、氰基、硝基、側氧基(作為雜芳基之取代基)、-CO2 H、-C(O)OC1 -C4 烷基、-CON(C1 -C4 烷基)(C1 -C4 烷基)、-CONH(C1 -C4 烷基)、-CONH2 、-NHC(O)(C1 -C4 烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1 -C4 烷基、-C(O)C1 -C4 苯基、-C(O)C1 -C4 鹵烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-SO2 (C1 -C4 烷基)、-SO2 (苯基)、-SO2 (C1 -C4 鹵烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH(苯基)、-NHSO2 (C1 -C4 烷基)、-NHSO2 (苯基)或-NHSO2 (C1 -C4 鹵烷基)；且其中可選擇地經取代之醯基、胺基羰基、烷氧羰基、亞磺醯基及磺醯基係如本文所定義者。
“經取代之胺基”亦指-NHRd 和-NRd Rd 之N-氧化物，其中-NHRd 和-NRd Rd 皆如上述所描述者。製備N-氧化物可藉由令對應之胺基與例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸反應。熟習此技術之人士習知實施該N-氧化作用之反應條件。
本發明所描述之化合物包括但不限於該等化合物之光學異構物、消旋混合物及彼等之其他混合物。於彼等情況下，藉由非對稱性合成或藉由消旋混合物之解析，可得單一鏡像異構物或非鏡像異構物(即光學活性型式)。藉由例如慣用之方法(諸如在解析劑之存在下進行結晶或利用例如手性高壓液相層析(HPLC)管柱進行層析)，可完成消旋混合物之解析。此外，該等化合物包括具有碳碳雙鍵之化合物的Z型和E型(或順式型和反式型)。當本發明所描述之化合物係以各種不同之互變異構型式存在時，化學實體包括該化合物之所有互變異構型式。該等化合物亦包括結晶型式，該結晶型式包括多晶型物和晶籠化合物。
式I化合物亦包括該等化合物之結晶型式和無定形型式，其包括例如該等化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑化物、水合物、未溶劑化之多晶型物(其包括無水物)、構形多晶型物及無定形型式以及彼等之混合物。“結晶型式”、“多晶型物”及“新穎型式”於本文中可交換地使用，且除非係指某一特定之結晶型式或無定形型式，則意謂包括該化合物之所有結晶型式和無定形型式，其包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑化物、水合物、未溶劑化之多晶型物(其包括無水物)、構形多晶型物及無定形型式以及彼等之混合物。式I化合物亦包括所述化合物之藥學上可接受之型式，其包括螯合物、非共價之複合物、前藥及彼等之混合物。
化學實體包括但不限於本文所描述之化合物及彼等之所有藥學上可接受之型式。因此，“一化學實體”和“化學實體”亦包含藥學上可接受之鹽。
“藥學上可接受之鹽”包括但不限於無機酸之鹽(諸如氫氯酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽及類似鹽)和有機酸之鹽(諸如蘋果酸鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽(諸如乙酸鹽)、HOOC-(CH2 )n -COOH(其中n係0至4)及類似鹽)。同樣地，藥學上可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。
此外，若所得之本發明所描述之化合物係酸加成鹽，則藉由使該酸鹽之溶液鹼性化可得到自由鹼。相反地，若產物係自由鹼，則依據自鹼化合物製備酸加成鹽之慣用方法，藉由溶解該自由鹼於適當之有機溶劑中並利用酸處理所生成之溶液，可製備加成鹽(特別是藥學上可接受之加成鹽)。熟習此技藝之人士當能確認可用於製備非毒性的藥學上可接受之加成鹽的各種不同之合成方法。
如上所述，前藥亦落入式I化合物之範圍。於某些較佳體系中，本發明所描述之“前藥”包括當投予至病患體內經例如代謝過程後轉變為式I化合物之任何化合物。前藥之實例包括式I化合物之官能基(諸如羧酸基)的衍生物。羧酸基前藥之實例包括但不限於羧酸酯，諸如烷酯、羥基烷酯、芳基烷酯及芳氧基烷酯。
“溶劑化物”係經由溶劑與化合物之交互作用所形成。“化合物”一詞欲包括化合物之溶劑化物。同樣地，“鹽”包括鹽之溶劑化物。適當之溶劑化物係藥學上可接受之溶劑化物，諸如水合物，其包括單水合物和半水合物。
“螯合物”係經由化合物於兩個(或多個)位置對金屬離子之配位所形成。“化合物”一詞欲包括化合物之螯合物。同樣地，“鹽”包括鹽之螯合物。
“非共價複合物”係經由化合物與另一分子之交互作用所形成，其中該化合物與該分子之間並未形成共價鍵。例如，複合之發生可經由凡得瓦(van der Waals)交互作用、氫鍵及靜電交互作用(亦稱為離子鍵結)。該非共價複合物亦含括於該“化合物”之範圍內。
“氫鍵”係指負電性原子(亦稱為氫鍵接受者)與第二個相對上負電性原子(亦稱為氫鍵供給者)所連接的氫原子之間的締合型式。適當之氫鍵供給者和接受者係為藥物化學所習知(參閱文獻G. C. Pimentel and A. L. McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960;R. Taylor and O. Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp. 320-326(1984))。
“氫鍵接受者”係指包含氧或氮(特別係sp2 混成之氧或氮)、醚氧、或亞碸或N-氧化物之氧之基。
“氫鍵供給者”係指氧、氮或雜芳香族碳，該雜芳香族碳包含含有環氮之氫基或含有環氮之雜芳基。
本文所使用之“基”、“基團”或“片段”係同義字且欲指可與鍵結或分子之其他片段連接之分子的官能基或片段。
“活性劑”係用以指明具有生物活性之化學實體。於某些較佳體系中，“活性劑”係具有醫藥用途之化合物。例如，活性劑可為抗癌治療劑。
本發明所描述之化學實體的“治療上有效量”表示當投服至人或非人之病患體內時能有效提供治療益處(諸如徵狀改善、遲緩疾病進展或預防疾病)之量，例如治療上有效量可為足以減低對抑制Syk活性有反應之疾病的徵狀之量。於某些較佳體系中，治療上有效量係足以減低癌症徵狀、過敏性疾病徵狀、自體免疫及/或發炎疾病徵狀或急性發炎反應徵狀之量。於某些較佳體系中，治療上有效量係足以減低有機體內可偵測之癌細胞數目、可偵測地緩慢或停止癌腫瘤生長之量。於某些較佳體系中，治療上有效量係足以使癌腫瘤縮小之量。於某些情況下，罹癌之病患可能不會呈現受罹犯之徵狀。於某些較佳體系中，化學實體之治療上有效量係足以防止病患之血液、血清或組織中癌細胞或癌標記物顯著增加或足以顯著降低該癌細胞或癌標記物的可偵測量之量。於本發明所描述之用於治療過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之方法中，治療上有效量亦可為當投服至病患體內時足以可偵測地遲緩疾病進展或預防經給予該化學實體之病患免於呈現該過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應的徵狀之量。於本發明所描述之用於治療過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之某些方法中，治療上有效量亦可為足以於病患之血液或血清中可偵測地降低標的蛋白質或細胞型態量之量。例如，於某些較佳體系中，治療上有效量係足以顯著地降低B細胞活性之本發明所描述的化學實體之量。於另一實例中，於某些較佳體系中，治療上有效量係足以顯著地減少B細胞數目之本發明所描述的化學實體之量。於另一實例中，於某些較佳體系中，治療上有效量係足以於患有重症肌無力之病患的血液中降低抗乙醯膽鹼受體抗體量之本發明所描述的化學實體之量。
“抑制”表示顯著降低生物活性或製程之基礎活性。“抑制Syk活性”係指相對於不存在本發明所描述之至少一種化學實體的情況下之Syk活性，直接或間接反應該至少一種化學實體的存在之Syk活性的降低。活性降低可歸因於化合物與Syk之直接相互作用或歸因於本發明所描述之化學實體與一或多種其他因子之相互作用，該一或多種其他因子進而影響Syk活性。例如，該(等)化學實體之存在可藉由直接與Syk結合、直接或間接致使產生降低Syk活性之另一因子或直接或間接降低細胞或有機體內之Syk量以降低Syk活性。
抑制Syk活性亦指於Syk活性之標準生化測定(諸如下述之ATP水解測定)中可觀察到之Syk活性的抑制作用。於某些較佳體系中，本發明所描述之化學實體具有低於或等於1微莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於100奈莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於10奈莫耳之IC50 值。
“抑制B細胞活性”係指相對於不存在本發明所描述之至少一種化學實體的情況下之B細胞活性，直接或間接反應該至少一種化學實體的存在之B細胞活性的降低。活性降低可歸因於化合物與Syk或與一或多種其他因子之直接相互作用，該一或多種其他因子進而影響B細胞活性。
抑制B細胞活性亦指於標準測定(諸如下述之測定)中對CD86表現之可觀察到的抑制作用。於某些較佳體系中，本發明所描述之化學實體具有低於或等於10微莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於1微莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於500奈莫耳之IC50 值。
“B細胞活性”亦包括一或多個不同之B細胞細胞膜受體或與細胞膜結合之免疫球蛋白(例如IgM、IgG及IgD)之活化、再分佈、再組織或覆蓋。大多數之B細胞亦具有對IgG之Fc部分的細胞膜受體，該IgG係呈抗原抗體複合物或聚集IgG之型式。B細胞亦載有對補體之活化成分(例如C3b、C3d、C4及Clq)的細胞膜受體。此等不同之細胞膜受體和與細胞膜結合之免疫球蛋白具有細胞膜移動性且可進行能起始訊號轉導之再分佈和覆蓋。
B細胞活性亦包括抗體或免疫球蛋白之合成或產製。免疫球蛋白係藉由B細胞系列所合成且具有共同之結構特徵和結構單位。基於免疫球蛋白之重鏈的結構差異(其包括胺基酸序列和多肽鏈長度之差異)，可鑑別為5類免疫球蛋白(即IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)。於所有或數類免疫球蛋白中可偵測出針對給予抗原之抗體或該抗體可限於單一類或次類之免疫球蛋白。自體抗體或自體免疫抗體同樣地可屬於一或數類免疫球蛋白。例如，類風濕性因子(抗IgG抗體)大多通常被鑑別為IgM免疫球蛋白，但亦可由IgG或IgA所構成。
此外，B細胞活性亦欲包括導致B細胞自前驅物B淋巴細胞之選殖性擴張(增殖)及分化成合成抗體之漿細胞的一系列事件，該分化係與抗原結合及來自其他細胞之細胞因子訊號之同時發生。
“抑制B細胞增殖”係指抑制異常B細胞(諸如癌性B細胞，例如B細胞淋巴瘤)之增殖及/或抑制正常非害病之B細胞。“抑制B細胞增殖”表示活體外或活體內B細胞數目之顯著減少。因此，活體外抑制B細胞增殖表示與未與本發明所描述之至少一種化學實體接觸的樣品相比較，與該(等)化學實體接觸之活體外配對樣品中的B細胞數目之顯著減少。
抑制B細胞增殖亦指於對B細胞增殖之標準胸苷併入測定(諸如下述之測定)中對B細胞增殖之可觀察到的抑制作用。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於10微莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於1微莫耳之IC50 值。於某些較佳體系中，該化學實體具有低於或等於500奈莫耳之IC50 值。
“過敏”或“過敏性疾病”係指對某一物質(過敏原)之後天性過度敏感。過敏症狀包括濕疹、過敏性鼻炎或鼻炎、枯草熱、枝氣管氣喘、蕁麻疹及食物過敏以及其他異位性病症。
“氣喘”係指呼吸系統之疾病，其特徵係發炎、呼吸道窄縮及呼吸道對吸入劑之增強的反應性。氣喘係通常(雖非完全)與異位性或過敏性徵狀有關。
“顯著的/地”表示任何可偵測之改變，該改變係於具有統計意義之標準參數試驗(諸如Student氏T試驗)中顯現統計上顯著性(其中p<0.05)。
“對抑制Syk活性有反應之疾病”係指某一疾病，其中抑制Syk激酶提供治療益處，諸如改善徵狀、遲緩疾病進展、預防或遲延疾病開始或抑制某些細胞類型(單核細胞、B細胞及肥大細胞)之異常活性。
“治療”表示對病患疾病之任何處理，其包括：
a)預防疾病，即致使不會發展該疾病之臨床徵狀；
b)抑制該疾病；
c)使該臨床徵狀之發展緩慢或停止；及/或
d)緩和該疾病，即致使該臨床徵狀退行。
“病患”係指動物(諸如哺乳動物)，該動物已經是或將會是治療、觀察或實驗之對象。本發明所描述之方法可用於人體治療和獸醫應用。於某些較佳體系中，該病患係哺乳動物；於某些較佳體系中，該病患係人；且，於某些較佳體系中，該病患係選自貓或狗。
提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；羧基；氰基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自醯基、鹵素、可選擇地經取代之胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、經1、2或3個鹵素基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、可選擇地經取代之雜環烷基、或側氧基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷氧基，該等基團選自鹵素、可選擇地經取代之胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、經1、2或3個鹵素基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、可選擇地經取代之雜環烷基、或側氧基；雜芳基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；-S(O)2 NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，唯其R6 和R7 中至少一者不為氫；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、可選擇地經取代之胺基羰基、可選擇地經取代之胺基、羧基、胺基羰基或雜環烷基；雜芳氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基或可選擇地經低碳烷基取代之雜環烷基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係選自氫、低碳烷基或鹵素；R4 係選自氫或低碳烷基；且R5 係氫，唯其若R3 和R4 係氫且R1 係3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌-1-基)苯基、4-(3-側氧基哌-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R3 和R4 係氫且R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫、甲基或乙基，且R9 係氫、可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，其中該苯基係進一步可選擇地經選自甲基、甲氧基或鹵素之基取代，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NHR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係經可選擇地經取代之哌基取代之苯基，則R2 不為3-胺基苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-[(4-乙基哌-1-基)甲基]苯基或4-(2-羥基丙-2-基)苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 取代之苯基，其中R8 係氫且R9 係氫、甲基或可選擇地經取代之芳基，其中該苯基係可選擇地進一步經選自甲基之基取代；若R3 和R4 係氫且R2 係4-胺甲醯基苯基，則R1 不為4-(羥基甲基)苯基、3-(1-羥基乙基)苯基、4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙-2-基氧)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基胺甲醯基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基或3-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基；若R3 和R4 係氫且R2 係經胺甲醯基取代之吡啶-3-基，則R1 不為3,4-二甲氧基苯基；若R3 和R4 係氫且R1 係4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經甲基取代且進一步經-(CO)NR8 R9 取代之苯基，其中R8 係氫且R9 係4-(甲基胺甲醯基)苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
於某些較佳體系中，R3 係選自氫、甲基、乙基或氯。於某些較佳體系中，R3 係氫。
於某些較佳體系中，R4 係選自氫或甲基。於某些較佳體系中，R4 係氫。
亦提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；羧基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、或側氧基；雜芳基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；-S(O)2 NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，唯其R6 和R7 中至少一著不為氫；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、可選擇地經取代之胺基、羧基、胺基羰基或雜環烷基；雜芳氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基或可選擇地經低碳烷基取代之雜環烷基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係氫；R4 係氫；且R5 係氫，唯其若R1 係3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫且R9 係可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R1 係可選擇地經取代之哌基，則R2 不為3-胺基苯基；若R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基；且若R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；羧基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、可選擇地經取代之胺基、或側氧基；雜芳基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基取代，該等基選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；-S(O)2 NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基，唯其R6 和R7 中至少一著不為氫；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、可選擇地經取代之胺基、羧基、胺基羰基或雜環烷基；雜芳氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基或可選擇地經低碳烷基取代之雜環烷基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等團基選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基、或雜環烷基；或-C(O)NR6 R7 ，其中R6 和R7 係各別選自氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，或R6 和R7 及與彼等鍵結之氮一起形成3至7員雜環烷基環，該雜環烷基環可選擇地經1或2個基團取代，該等基團選自羥基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基或低碳烷氧基；或經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、三氟甲基、可選擇地經取代之胺基、或雜環烷基。
亦提供至少一種化學實體，其選自式I化合物：
及彼等之藥學上可接受之鹽，其中R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；可選擇地經1或2個基團取代之環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、鹵素、三氟甲基或可選擇地經取代之胺基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代；R2 係選自可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基；R3 係氫；R4 係氫；且R5 係氫，唯其若R1 係3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NHR6 取代之苯基，其中R6 係可選擇地經取代之芳基；若R1 係3,4-二甲氧基苯基，則R2 不為經-(CO)NR8 R9 或-(SO2 )NHR10 取代之苯基，其中R8 和R9 一起形成可選擇地經取代之雜環烷基或可選擇地經取代之雜芳基，或其中R8 係氫且R9 係可選擇地經取代之芳基、可選擇地經取代之環烷基、可選擇地經取代之雜環烷基、可選擇地經取代之烷基或可選擇地經取代之雜芳基，且其中R10 係可選擇地經取代之苯基；若R1 係4-(嗎啉-4-基)苯基，則R2 不為吡啶基、2-氟苯基、苯並[d][1,3]二呃基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-乙醯胺基苯基、3-羧基苯基、2-(羥基甲基)苯基、呋喃基或3-(羥基乙基胺甲醯基)苯基；若R1 係氯苯基，則R2 不為經哌啶-1-基-羰基或NH(CO)NR12 取代之苯基，其中R12 係經三氟甲基或一或多個鹵素取代之苯基；若R1 係可選擇地經取代之哌基，則R2 不為3-胺基苯基；若R1 係4-氯苯基，則R2 不為4-羧基苯基、3-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基或4-(2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基)苯基；且若R1 係4-(2-羥基-乙基)苯基或4-(羥基乙基)苯基，則R2 不為2-甲氧基苯基或2-氟苯基；且進一步唯其R2 不為經-NHC(O)R11 取代之苯基，其中R11 係可選擇地經取代之芳基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自鹵素；羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基；或R1 係其中A係選自芳基、環烷基或雜環烷基，每個該等基團含有5至7個環原子且該等環原子包括與該6員芳香族環共有之原子，且每個該等基團係可選擇地經取代。於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之胺基，該等基團選自低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷氧基，該等基團選自羥基或可選擇地經取代之胺基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、三氟甲基或可選擇地經取代之胺基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；低碳烷氧基；或經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基、三氟甲基或可選擇地經取代之胺基。
於某些較佳體系中，R1 係選自(1-羥基環丁基)苯基、(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基、(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基、(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基、(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基、(2-羥基乙基)(甲基)胺基)-3-甲氧基苯基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-3-甲氧基苯基、(1-羥基乙基)苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基甲基-3-甲氧基苯基、3-羥基甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基胺基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基丙氧基-3-甲氧基苯基、4-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯基、4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙-2-基氧)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(吡咯啶-1-基)苯基、4-(3-羥基吡咯啶基)苯基、4-(4-羥基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基四氫吖唉基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基吡咯啶基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基、4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌-1-基)苯基、4-(3-羥基-3-甲基哌啶基)苯基或3-羥基甲基苯基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；可選擇地經可選擇地經取代之胺基取代之低碳烷氧基；或可選擇地經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；低碳烷氧基；或經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基、低碳烷氧基或可選擇地經取代之胺基。
於某些較佳體系中，R1 係經1或2個基團取代之苯基，該等基團選自羥基；可選擇地經1或2個基團取代之雜環烷基，該等基團選自羥基或低碳烷基；低碳烷氧基；或經1或2個基團取代之低碳烷基，該等基團選自羥基或低碳烷氧基。
於某些較佳體系中，R1 係選自(1-羥基乙基)苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基甲基-3-甲氧基苯基、3-羥基甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基胺基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基丙氧基-3-甲氧基苯基、4-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯基、4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙-2-基氧)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(吡咯啶-1-基)苯基、4-(3-羥基吡咯啶基)苯基、4-(4-羥基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基四氫吖唉基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基吡咯啶基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基、4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌-1-基)苯基、4-(3-羥基-3-甲基哌啶基)苯基或3-羥基甲基苯基。
於某些較佳體系中，R1 係
於某些較佳體系中，A係可選擇地經取代之雜環烷基，其包含一或多個選自O或N之雜原子。於某些較佳體系中，該雜環烷基係經一或多個選自低碳烷基或側氧基之基取代。於某些較佳體系中，該雜原子N係經低碳烷基取代。
於某些較佳體系中，R1 係選自3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]-6-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]-6-基、2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]氮呯-7-基、5-甲基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]氮呯-7-基、2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮-6-基或2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮-5-基。
於某些較佳體系中，R2 係選自可選擇地經取代之雜芳基；可選擇地經一或多個基團取代之二氫苯並基，該等基團選自低碳烷基、鹵素或側氧基；可選擇地經一或多個基團取代之二氫喹啉基，該等基團選自低碳烷基或側氧基；可選擇地經側氧基取代之二氫苯並二唑基；可選擇地經一或多個基團取代之二氫吲哚基，該等基團選自低碳烷基或側氧基；或經一或多個基團取代之苯基，該等基團選自可選擇地經取代之烷基、氰基、硝基、低碳烷氧基、鹵素、磺醯基、可選擇地經取代之胺基或可選擇地經取代之雜芳基。
於某些較佳體系中，R2 係選自可選擇地經取代之吡啶基；嘧啶基；噻吩基；可選擇地經胺基取代之喹啉基；可選擇地經1或2個基團取代之吲唑基，該等基團選自胺甲醯基、鹵素、低碳烷基或胺基；可選擇地經1或2個基團取代之吲哚基，該等基團選自低碳烷基或胺甲醯基；可選擇地經甲基或胺基取代之苯並咪唑基；可選擇地經低碳烷基取代之苯並噻唑基；苯並唑基；苯並三唑基；可選擇地經胺基取代之喹啉基；可選擇地經胺基取代之喹唑啉基； 可選擇地經一或多個基團取代之二氫苯並基，該等基團選自甲基、鹵素或側氧基；1H-吡咯並[3,2-b]吡啶基；可選擇地經一或多個基團取代之二氫苯並基，該等基團選自低碳烷基、鹵素或側氧基；可選擇地經一或多個基團取代之二氫吲哚基，該等基團選自低碳烷基或側氧基；或經一或多個基團取代之苯基，該等基團選自可選擇地經取代之烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺醯基、雜芳基、胺基或NHC(O)R12 ，其中R12 係低碳烷基。
於某些較佳體系中，R2 係選自2,3-二氫-1,4-苯並二-6-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基、1,3-苯並唑-5-基、2H-1,3-苯並二呃-5-基、2,3-二氫-1H-吲哚-6-基、2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基-乙-1-酮-6-基、2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-胺基喹唑啉-6-基、2-羥基乙基-2H-吲唑-6-基、1-羥基乙基-2H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、3-(二乙基胺基)甲基-1H-吲唑-6-基、1,2-二氫喹啉-2-酮-6-基、1,2-二氫喹啉-2-酮-6-基、1H-吡唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、2-甲基-1,3-苯並噻唑-5-基、1’2’-二氫螺[環丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基、3-(1,3-噻唑-4-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、(N,N-二甲基胺基羰基)吲哚-6-基、1,3-苯並噻唑-5-基、1,3-苯並噻唑-6-基、1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮-6-基、2,2-二氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-6-基、3-乙基-1H-吲唑-6-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、4-氟-1H-吲唑-6-基、1H-1,2,3-苯並三唑-6-基、2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮-6-基、1H-1,3-苯並二唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基、1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基、2-側氧基吲哚啉-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基、3-胺基-1H-吲唑-5-基、3-胺基-1H-吲唑-6-基、3-胺甲醯基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]-6-基、4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基、5-氟-1H-吲唑-6-基或吲哚啉-6-基。
於某些較佳體系中，R2 係選自可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經低碳烷基或側氧基取代之二氫苯並基、或經一或多個基團取代之苯基，該等基團選自可選擇地經取代之烷基、氰基、硝基、低碳烷氧基、鹵素、磺醯基、可選擇地經取代之胺基、或可選擇地經取代之雜芳基。
於某些較佳體系中，R2 係選自可選擇地經取代之吡啶基、嘧啶基、噻吩基、可選擇地經胺基取代之喹啉基、可選擇地經鹵素、胺甲醯基、甲基或胺基取代之吲唑基、吲哚基、可選擇地經1或2個選自低碳烷基或側氧基之基取代之吲哚啉基、可選擇地經甲基或胺基取代之苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、苯並三唑基、可選擇地經胺基取代之喹啉基、可選擇地經胺基取代之喹唑啉基、可選擇地經甲基或側氧基取代之二氫苯並基、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶基、或經一或多個基團取代之苯基，該等基團選自可選擇地經取代之烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺醯基、雜芳基、胺基或NHC(O)R12 ，其中R12 係低碳烷基。
於某些較佳體系中，R2 係選自1H-1,3-苯並二唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基、1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基、2-側氧基吲哚啉-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基、3-胺基-1H-吲唑-5-基、3-胺基-1H-吲唑-6-基、3-胺甲醯基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]-6-基、4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基、5-氟-1H-吲唑-6-基或吲哚啉-6-基。
於某些較佳體系中，R2 係選自可選擇地經取代之吡啶基、嘧啶基、噻吩基、可選擇地經胺基取代之喹啉基、可選擇地經甲基或胺基取代之吲唑基、吲哚基、可選擇地經甲基或胺基取代之苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、苯並三唑基、可選擇地經胺基取代之喹啉基、可選擇地經胺基取代之喹唑啉基、可選擇地經甲基或側氧基取代之二氫苯並基、或經一或多個基取代之苯基，該等基選自可選擇地經取代之烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺醯基、雜芳基、胺基或NHC(O)R12 ，其中R12 係低碳烷基。
於某些較佳體系中，R2 係選自3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基、3-[(乙基胺基)甲基]苯基、4-[(乙基胺基)甲基]苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3,4-二氟苯基、4-磺醯胺基苯基、3-磺醯胺基苯基、4-甲磺醯基苯基、3-甲磺醯基苯基、2-氟吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、嘧啶-5-基、(4-乙醯基哌-1-基)甲基苯基、(3-乙醯基哌-1-基)甲基苯基、(3-哌-1-基甲基)苯基、(4-哌-1-基甲基)苯基、3-乙醯胺基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基苯基、3-胺基苯基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-胺基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基、3-胺基-1H-吲唑-6-基、3-胺基-1H-吲唑-5-基、4-(1H-咪唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-5-基)苯基、3-(1H-咪唑-5-基)苯基、喹啉-6-基、2-胺基唑啉-6-基、3-胺基喹啉-6-基、1,3-苯並噻唑-5-基、1,3-苯並噻唑-6-基、2-胺基喹唑啉-6-基、3-(1,3-噻唑-2-基)苯基、4-(1,3-噻唑-2-基)苯基、3-(1,3-噻唑-2-基)苯基、1,2-二氫吡啶-2-酮-5-基、4-(1,3-唑-2-基)苯基、3-(1,3-唑-2-基)苯基、2-胺基吡啶-5-基、1H-1,2,3-苯並三唑-6-基、1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基、1,3-苯並唑-5-基、1,3-苯並唑-6-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基、2-胺基-1H-1,3-苯並二唑-6-基、1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基、2H,3H,4H-吡啶並[3,2-b][1,4]-3-酮-6-基、1H,2H,3H-吡啶並[3,2-b][1,4]-3-酮-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-6-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-7-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-6-基、2-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-6-基、2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮-6-基、2-羥基喹啉-6-基、1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮-5-基或喹啉-2-醇-7-基。
亦提供至少一種化學實體，其選自：N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-硝基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{3-[(乙基胺基)甲基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-苯基咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；3-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苄腈；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯-1-磺醯胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{4-[(乙基胺基)甲基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(4-氯苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3-氯苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲磺醯基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苄腈；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；3-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯-1-磺醯胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲磺醯基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(5-氯吡啶-3-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(嘧啶-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-{4-[(4-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯基)甲基]哌-1-基}乙-1-酮；1-{4-[(3-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯基)甲基]哌-1-基}乙-1-酮；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[3-(哌-1-基甲基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[4-(哌-1-基甲基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(2,3-二氫-1,4-苯並二-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯基)乙醯胺；6-(3-胺基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}苯基)乙醯胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並噻唑-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹唑啉-2-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；3-胺基-5-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹啉-2-胺；6-(4-胺基苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-1,3-苯並二唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；7-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1,3-唑-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)甲醇；5-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}吡啶-2-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[3-(1,3-唑-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)乙-1-醇；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)甲醇；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-1,2,3-苯並三唑-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並唑-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹啉-3-胺；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；5-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-吲唑-3-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-1,3-苯並二唑-2-胺；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-2H,3H,4H-吡啶並[3,2-b][1,4]-3-酮；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-2-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；7-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹啉-2-醇；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；6-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-吲唑-3-胺；(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)甲醇；6-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；N-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-甲氧基苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)丙-1-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；7-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹啉-2-醇；7-{8-[(3,4-二甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-胺；N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-2,3,4,5-四氫-1,5-苯並氮呯-7-胺；1-(4-{[6-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)乙-1-醇；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；6-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-胺；6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-吲唑-3-胺；N-[6-(2-胺基喹唑啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-1-醇；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；(2-甲氧基-5-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)甲醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-胺；7-{8-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}喹啉-2-醇；1-(4-{[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)乙-1-醇；6-(1H-1,2,3-苯並三唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(丙-2-基氧)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-(8-{[3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；2-(4-{[6-(2-胺基喹唑啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；6-(8-{[4-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；2-(4-{[6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)四氫吖唉-3-醇；2-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；2-(4-{[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)喹唑啉-2-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲氧基苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；及N-[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺，及彼等之藥學上可接受之鹽。
亦提供至少一種化學實體，其選自：6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；5-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；6-(8-{[4-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；2-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)(甲基)胺基]乙-1-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}酚；2-(4-{[6-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-2-基]甲醇；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(5-氟-1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-基]丙-2-醇；(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-2-甲氧基-1-N-(2-甲氧基乙基)-1-N-甲基苯-1,4-二胺；4-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-醇；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；1-(4-{[6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-2-醇；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-1-醇；2-甲基-2-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}丙-1-醇；2,2,2-三氟-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)乙-1-醇；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；6-(8-{[4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；4-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-4-醇；1-(4-{[6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-醇；6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1,1,1-三氟-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-2-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)環丁-1-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；4-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-1-N-(2-甲氧基乙基)-1-N-甲基苯-1,4-二胺；6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-吲唑-3-羧醯胺；2-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)(甲基)胺基]乙-1-醇；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；6-(1H-吲哚-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；6-(8-{[4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；2-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；6-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；2-(4-{[6-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；5-{8-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)胺基]咪唑並[1,2-a]吡-6-基}-1H-吲唑-3-胺；及2-(4-{[6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇，及彼等之藥學上可接受之鹽。
亦提供至少一種化學實體，其選自：(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；N,N-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-羧醯胺；5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-2-醇；N-甲基-2-(4-{[6-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)乙醯胺；N-[3-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)苯基]甲磺醯胺；N-[4-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)苯基]甲磺醯胺；[(2S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-2-基]甲醇；[(2R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-2-基]甲醇；6-(8-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；N-(2-羥基乙基)-N-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲哚-3-羧醯胺；6'-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基酚；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-1,2,3-苯並三唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N,N-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲哚-3-羧醯胺；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；7-[8-({4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-甲基-N-(烷-4-基)苯醯胺；6-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2,2-二氟-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；6-(1H-吲哚-2-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；7-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-{[6-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-丙基苯醯胺；6-(8-{[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(1H-吲哚-3-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-{4-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3E)-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3-(1,3-噻唑-4-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-(烷-4-基)苯醯胺；6-(2-甲基-1,3-苯並噻唑-5-基)-N-{4-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(2,3-二氫-1,4-苯並二-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)喹唑啉-2-胺；6-(8-{[4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(2,3-二氫-1,4-苯並二-6-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(2H-1,3-苯並二呃-5-基)-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基四氫呋唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(2H-1,3-苯並二呃-5-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲哚-6-基)-N-{4-[2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吡啶-4-基氧)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3E)-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3-(吡啶-4-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-(環氧丙烷-3-基)苯醯胺；6-{3-[(二乙基胺基)甲基]-1H-吲唑-6-基}-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)羰基]-3-甲基四氫吖唉-3-醇；[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]甲醇；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1,3-噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；{4-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)羰基]嗎啉-2-基}甲醇；1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)羰基]哌啶-4-醇；N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯醯胺；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙醯胺；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)羰基]-4-甲基哌啶-4-醇；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-[(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)羰基]四氫吖唉-3-醇；3,3-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；2-[乙基(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)胺基]乙-1-醇；6-(1H-吲唑-7-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-[8-({4-[乙基(2-羥基乙基)胺基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(3，4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2H-吲唑-2-基]乙-1-醇；3-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基乙醯胺；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-N-甲基乙醯胺；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-N-甲基乙醯胺；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)乙酸；N-(2-羥基乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯醯胺；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(2-羥基乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-甲基苯醯胺；2-[(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)(甲基)胺基]乙-1-醇；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-甲基苯醯胺；1-(2-氟-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；(3S)-1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-1-基]乙-1-醇；6-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基四氫呋唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺；N-[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；(3R)-3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-1,4-二甲基哌-2-酮；N-(2-羥基乙基)-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯醯胺；6-(8-{[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺；1-(4-{[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；(3R)-1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)乙-1-醇；1-(2-乙氧基-4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯甲酸；N-[3-乙氧基-4-(4-乙基哌-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N-丙基苯醯胺；1-(4-{[6-(4-氟-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；3-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇；6-(4-氟-1H-引唑-6-基)-N-[4-(1,4-氧雜氮-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；2-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)丙-2-醇；6-(8-{[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-6-胺；1-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙-1-酮；1-[7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙-1-酮；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-7-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{2H,3H,4H-吡啶並[3,2-b][1,4]-7-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；1-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；2-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌-1-基]乙-1-醇；6-(1H-吲唑-4-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[3-乙氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(哌-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-2-酮；6-{1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並唑-5-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-[8-({4-[(3R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-[8-({4-[(3R)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；(3S)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；(3R)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；6-(8-{[4-(4-乙基哌-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1,3-苯並噻唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]啶-8-胺；6-(1,3-苯並噻唑-5-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1,3-苯並唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-5-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；(3S)-3-甲基-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；N-{4-[(4-乙基哌-1-基)甲基]苯基}-6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[乙基(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)胺基]乙-1-醇；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2H,3H,4H-吡啶並[3,2-b][1,4]-3-酮；6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌-2-酮；6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1,4-氧雜氮-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基哌啶-3-醇；(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-醇；6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(8-{[4-(3-羥基四氫吖唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；1-(4-{[6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；6-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-5-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[4-(3-羥基四氫吖唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1,3-苯並唑-2-酮；4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{4-[4-(丙-2-基)哌-1-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-7-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-2-甲基丙-1-醇；4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)硫代嗎啉-1,1-二酮；及6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺，及彼等之藥學上可接受之鹽。
亦提供至少一種化學實體，其選自：N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；N,6-雙[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-基]乙-1-醇；6-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲哚-3-基]乙-1-醇；[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-基]甲醇；1-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌-1-基]乙-1-酮；6-(5-氯-8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；5-氯-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-甲基-5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)吡啶-3-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基}苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(2-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-(8-{[4-(3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；N-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺；[(2R)-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-2-基]甲醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(甲氧基甲基)-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮；5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺；[(2S)-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-2-基]甲醇；7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮；5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)苄腈；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-3-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-3-甲基-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-甲基-6-(2-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-乙基-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；6-(3-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；1,3-二甲基-5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]丙-2-醇；6-(4-氟-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)苯醯胺；5-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；5-(5-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；[2-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)苯基]甲醇；1-甲基-5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-4-基]乙-1-醇；(3R)-2,2-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-3-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌-1-基)乙-1-醇；1-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙-1-醇；2-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙-1-醇；2-{[5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)吡啶-3-基]胺基}乙-1-醇；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-5-甲基-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3S)-2,2-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-3-醇；N-{4-[4-(3-氟丙基)哌-1-基]苯基}-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(烷-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2,2-二甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-3-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-醇；[(2S)-4-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-2-基]甲醇；N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[2-(嗎啉-4-基)-5-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯氧基]乙-1-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(3-甲氧基-3-甲基四氫吖唉-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)吡啶-3-胺；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1,5-萘啶-3-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；3-乙基-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)四氫吖唉-3-醇；N-[4-(3-氟-3-甲基四氫吖唉-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；[(2R)-4-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-2-基]甲醇；N-[4-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-3-醇；N-[4-(3-氟四氫吖唉-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N,N-二乙基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；(3S)-3-羥基-3-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(喹啉-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3R)-3-羥基-3-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-{3-甲氧基-4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；(3S)-1-{4-[(6-{1H,2H,3H-吡啶並[2,3-b][1,4]-7-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}吡咯啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；6-[8-({4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-3-甲氧基苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-[8-({4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；(3S)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；2-[3-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)苯基]丙-2-醇；6-(5-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；N-乙基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-胺；2-[4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌-1-基]乙-1-醇；6-[8-({4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-3-甲氧基苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；2-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-(嗎啉-4-基)苯氧基)乙-1-醇；(3S)-1-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；6-(5-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；2-甲基-1-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2H-吲唑-2-基]丙-2-醇；2-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}丙-2-醇；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-醇；2-[4-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)苯基]丙-2-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(2-羥基乙基)-N-甲基-6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-羧醯胺；5-氯-6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-(2-羥基乙基)-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)乙醯胺；1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；1-(4-{[6-(1H-吲哚-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-3-甲基四氫吖唉-3-醇；2-甲基-1-[6-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-1-基]丙-2-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(烷-4-基氧)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-5-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-甲基-2-(4-{[6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)丙-1-醇；1-(3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)-2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)乙-1-酮；1-[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]-3-甲基脲；1-[6-(1,3-苯並噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基]-3-乙基脲；1-{2-乙氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}-3-甲基四氫吖唉-3-醇；1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}-3-甲基四氫吖唉-3-醇；6-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(烷-4-基氧)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並-3-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；3-甲基-1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}四氫吖唉-3-醇；1-甲基-5-(5-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；1-乙基-5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-5-乙基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(5-乙基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；(3S)-1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-3-醇；(3S)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-3-醇；2-(1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-4-基)乙-1-醇；2-[6-(5-甲基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙-1-醇；1-[4-({6-[3-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基]咪唑並[1,2-a]吡-8-基}胺基)苯基]-3-甲基四氫吖唉-3-醇；6-[8-({4-[(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-[8-({4-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；5-(5-乙基-8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；5-乙基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌啶-3-醇；N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(1,2,3,5-四氫-4,1-苯並氮呯-8-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；[(3R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-3-基]甲醇；[(3S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)嗎啉-3-基]甲醇；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)哌啶-3-醇；(1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-4-基)甲醇；[(2R)-4-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)嗎啉-2-基]甲醇；[(2S)-4-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)嗎啉-2-基]甲醇；4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯氧基)環己-1-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲唑-3-基]乙-1-醇；[(2S)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)嗎啉-2-基]甲醇；[(2R)-4-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}-2-甲氧基苯基)嗎啉-2-基]甲醇；2-[1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-基]乙-1-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；[(3R)-1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-基]甲醇；[(3S)-1-(4-{[6-(1H-引唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-基]甲醇；5-氯-6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；2-[6-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1H-吲哚-3-基]乙-1-醇；(3R)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；[1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-4-基]甲醇；(3S)-1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)哌啶-3-醇；[(2S)-4-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}嗎啉-2-基]甲醇；[(2R)-4-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡－-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}嗎啉-2-基]甲醇；2-[1-(4-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)吡咯啶-3-基]乙-1-醇；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(烷-4-基甲氧基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；N-[5-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)吡啶-3-基]乙醯胺；6-(8-{[3-甲氧基-4-(烷-4-基氧)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮；6-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{[6-(3,4-二氫-2H-1,4-苯並-6-基)-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡-8-基]胺基}苯基)-4-甲基哌啶-4-醇；N-[3-甲氧基-4-(烷-4-基氧)苯基]-6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-{2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[3-甲氧基-4-(烷-4-基甲氧基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡-8-胺；1-(4-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌-1-基)乙-1-酮；5-(8-{[3-(2-羥基乙氧基)-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；[(3S)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}吡咯啶-3-基]甲醇；5-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-N-甲基吡啶-3-胺；5-(8-{[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；5-[8-({4-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]苯基}胺基)咪唑並[1,2-a]吡-6-基]-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯並二唑-2-酮；(3R)-1-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-3-醇；4-甲基-7-(8-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]胺基}咪唑並[1,2-a]吡-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮；[(2R)-4-{2-甲氧基-4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}嗎啉-2-基]甲醇；及(3R)-1-{4-[(6-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基}咪唑並[1,2-a]吡-8-基)胺基]苯基}哌啶-3-醇，及彼等之藥學上可接受之鹽。
於所有上述實例中，該化學實體可經單獨給予或以混合物之方式給予或與其他活性劑之組合方式給予。
得到本發明所描述之新穎化合物之方法對熟習此技藝之人士而言係顯而易見，適當之方法係描述於例如下述之反應圖和實施例及本文所引述之參考文獻中。
參照反應圖1之步驟1，令過量(諸如約3.5當量)之式100化合物(其中L係離去基，諸如溴化物)與酸之水溶液(諸如48%溴化氫水溶液)混合，並令混合物於回流下經攪拌約2小時。冷卻該混合物至約40℃並加入鹼(諸如碳酸氫鈉固體)。令反應混合物經過濾並加入式101化合物(其中L係離去基，諸如溴化物)，且令反應混合物於回流下經攪拌約16小時。產物(即式102化合物)係經分離且可選擇地經純化。
參照反應圖1之步驟2，將過量(諸如約1.3當量)之式103化合物於極性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中的溶液加入至式102化合物(其中L係離去基，諸如溴化物)中。加入有機鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)並令混合物於約120℃下經攪拌約13小時。產物(即式104化合物)係經分離且可選擇地經純化。
參照反應圖1之步驟3，令式105化合物(其中L係離去基，諸如溴化物)與於極性溶劑(諸如二甲亞碸)中之過量(諸如約1.1當量)之雙(2,3-二甲基-2,3-丁二醇根(pinacolato))二硼和過量(諸如約3.0當量)之無機鹼(諸如乙酸鉀)混合。令反應混合物經氮氣噴霧並經攪拌約5分鐘。令該反應混合物與約0.2當量之1,1-二(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷反應並於約80℃下經攪拌約3小時。產物(即式106化合物)係經分離且可選擇地經純化。
參照反應圖1之步驟4，令過量(諸如約1.1當量)之式106化合物和式104化合物(其中L係離去基，諸如溴化物)置於鹼之水溶液(諸如1M碳酸鈉溶液)和惰性溶劑(諸如1,4-二烷)中。令反應混合物經氮氣噴霧並經攪拌約5分鐘。令所生成之混合物與約0.1當量之四(三苯膦)鈀(0)反應並於約135℃和微波照射下經反應約30分鐘。所生成之產物(即式107化合物)係經分離且可選擇地經純化。
於是，提供一種治療病患(例如哺乳動物，諸如人)之方法，該病患罹患對抑制Syk活性有反應之疾病，該方法包含對該罹患該疾病之病患給予有效量之本發明所描述之至少一種化學實體。
於某些較佳體系中，本發明所描述之化學實體亦可抑制其他激酶，因而亦能治療與此等激酶有關之疾病、疾病徵狀及病症。
治療方法亦包括於罹患對抑制Syk活性有反應之疾病的病患活體內藉由Syk抑制ATP結合或水解或藉由某些其他機轉以抑制Syk活性及/或抑制B細胞活性，該治療方法係藉由給予有效濃度之本發明所描述之經選擇的至少一種化學實體。有效濃度之實例係於活體外足以抑制Syk活性之濃度。有效濃度可經實驗(例如藉由測定該化學實體之血液濃度)確定或可為藉由計算生物可利用性而理論上確定。
於某些較佳體系中，對抑制Syk活性及/或B細胞活性有反應之病症係癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應。
亦提供一種治療罹患癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應的病患之方法，其係藉由給予有效量之本發明所描述之至少一種化學實體。
於某些較佳體系中，利用本發明所描述之化學實體而可受影響之病症和疾病包括但不限於：過敏性疾病，其包括但不限於濕疹、過敏性鼻炎或鼻炎、枯草熱、枝氣管氣喘、薯麻疹及食物過敏以及其他異位性徵狀；自體免疫及/或發炎疾病，其包括但不限於銀屑病、Crohn氏疾病、應激性腸徵候群、Sjogren氏疾病、組織移植排斥及移植器官之超急性排斥、氣喘、全身性紅斑狼瘡(和相關之血管球性腎炎)、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、脈管炎(與ANCA相關及其他之脈管炎)、自體免疫溶血性和血小板減少性狀態、Goodpasture氏徵候群(及相關之血管球性腎炎和肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發性血栓性血小板減少症紫癜(ITP)、Addison氏疾病、Parkinson氏疾病、Alzheimer氏疾病、糖尿病、敗血性休克、重症肌無力、及類似疾病；急性發炎反應，其包括但不限於皮膚曬傷、骨盆發炎疾病、腸發炎疾病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰腺炎及膽囊炎；多囊性腎疾；及癌，其包括但不限於B細胞淋巴瘤、淋巴瘤(其包括Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤)、毛樣細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性和急性骨髓性白血病及慢性和急性淋巴細胞白血病。
Syk係B細胞淋巴瘤之細胞凋亡的習知抑制劑。缺陷型細胞凋亡成為人白血病和淋巴瘤之致病性和抗藥性的原因。因此，進一步提供一種促進或誘導能表現Syk之細胞的細胞凋亡之方法，其包含令該細胞與本發明所描述之至少一種化學實體接觸。
亦提供治療方法(其中本發明所描述之至少一種化學實體係給予病患僅有之活性劑)且亦包括治療方法(其中本發明所描述之至少一種化學實體係與一或多種額外之活性劑組合給予病患)。
因此，於某些較佳體系中，一種治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之方法包含對需要治療之病患給予有效量之本發明所描述之至少一種化學實體及可用於治療癌症、過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之第二活性劑。例如，該第二劑可為抗發炎劑。可在利用本發明所描述之至少一種化學實體進行治療之前、同時或之後利用第二活性劑進行治療。於某些較佳體系中，本發明所描述之至少一種化學實體係於單一劑型中與另一活性劑混合。可用於與本發明所描述之至少一種化學實體組合的適當抗腫瘤治療劑包括但不限於化學治療劑，例如絲裂黴素C、碳鉑、紫杉醇(taxol)、順鉑、紫杉醇(paclitaxel)、鬼臼亞乙苷、阿黴素、或包含上述化學治療劑中至少一種的組合。亦可單獨使用放射性治療抗腫瘤劑或與化學治療劑組合併用。
本發明所描述之化學實體可作為化學敏化劑並因此可用於與其他化學治療藥物(特別是誘導細胞凋亡之藥物)組合。
本發明亦提供一種增加癌細胞對化學治療敏感性之方法，其包含對進行化學治療之病患給予化學治療劑及本發明所描述之至少一種化學實體，該化學實體之量係足以增加癌細胞對該化學治療劑之敏感性。
可用於與本發明所描述之化學實體組合的其他化學治療藥物之實例包括拓樸異構酶I抑制劑(喜樹鹼或拓樸酶抑制劑)、拓樸異構酶II抑制劑(例如柔紅黴素和鬼臼亞乙苷)、烷化劑(例如環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥及BCNU)、微管蛋白導向劑(例如紫杉醇(taxol)和長春花鹼)、及生物作用劑(例如抗體，諸如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞因子)。
於某些較佳體系中，本發明所描述之化學實體係用於與Rituxan®(單株抗體Rituximab)或作用為選擇性除去CD20+ B細胞之其他劑組合。
本發明包括治療方法，其中本發明所描述之至少一種化學實體係與抗發炎劑一併給予。抗發炎劑包括但不限於NSAIDs、非特異性和COX-2特異性環加氧酶抑制劑、金化合物、腎上腺皮質類固醇、氨甲蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及氨甲蝶呤。
NSAIDs之實例包括但不限於異丁苯丙酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、奈普生(naproxen)和奈普生鈉、待克菲那(diclofenac)、待克菲那鈉與米索比啶(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、丙(oxaprozin)、氟苯水楊酸(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、樂達克定(etodolac)、非諾洛芬苯氧苯丙酸鈣(fenoprofen calcium)、可多普洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、甲苯啶乙酸鈉(tolmetin sodium)及羥氯喹啉。NSAIDs之實例亦包括COX-2特異性抑制劑(即抑制COX-2之IC50 值比抑制COX-1之IC50 值至少低50倍的化合物)，諸如塞來昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、萬克適錠(etoricoxib)及/或偉克適 錠(rofecoxib)。
於另一較佳體系中，該抗發炎劑係水楊酸(鹽)。水楊酸(鹽)包括但不限於乙醯水楊酸或阿斯匹林、水楊酸鈉、及膽鹼和水楊酸鎂。
該抗發炎劑亦可為腎上腺皮質類固醇。例如，該腎上腺皮質類固醇可選自可體松、地塞米松、甲基去氫氧化可的松、氫化潑尼松、氫化潑尼松磷酸鈉及潑尼松。
於某些較佳體系中，該抗發炎治療劑係金化合物，諸如硫代蘋果酸金鈉或醋硫葡金。
於某些較佳體系中，該抗發炎劑係代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如氨甲蝶呤或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，諸如雅努麻錠(leflunomide)。
於某些較佳體系中，使用組合物，其中至少一種抗發炎化合物係抗C5單株抗體(諸如艾庫組單抗(eculizumab)或佩克里茲單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(諸如entanercept)或英利昔單抗(infliximab；其係為抗TNFα單株抗體)。
於某些較佳體系中，使用組合物，其中至少一種活性劑係免疫抑制劑化合物，諸如氨甲蝶呤、雅努麻錠、環胞黴素、藤黴素、硝基咪唑硫嘌呤或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。
可用於治療上述病症之劑量係例如0.1至140mg/kg體重/天(0.5mg至7g/病患/天)。可與媒介物組合以製造單一劑型之活性化合物的量將依據被治療之宿主和特定之給藥模式而加以改變。劑量單位型式通常含有1至500 mg之活性成分。
給藥頻率亦可依據所使用之化合物和被治療之特定疾病而加以改變。於某些較佳體系中，例如為治療過敏性疾病及/或自體免疫及/或發炎疾病，使用每天4次或低於每天4次之劑量攝取。於某些較佳體系中，使用每天1或2次之劑量攝取。然而，當能瞭解的是，對特定病患之特定劑量將取決於各種不同之因素，其包括所使用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑及排泄率、藥物組合及進行治療之病患的特定疾病之嚴重性。
本發明所描述之化學實體的標記型式可作為供鑑別及/或得到化合物之診斷劑，該等化合物具有調整本發明所描述之激酶活性的功能。此外，本發明所描述之化學實體可用於有效性、最適化及標準化生物檢定。
“經標記”表示化合物係直接或間接經能提供可偵測之訊號的標記物標記，該標記物係例如放射性同位素、螢光標記、酶、抗體、粒子(諸如磁性粒子)、化學發光標記或特異性結合分子等。特異性結合分子包括成對物，諸如生物素和鏈黴抗生物素蛋白、地高辛和抗地高辛等。對該特異性結合者，依據如上述之習知方法，互補體正常地係經能供偵測之分子標記。該標記物可直接或間接提供可偵測之訊號。
本發明係藉由下述之非限制性實施例加以進一步說明。
下述實施例中，下列之簡稱具有下述之意義。若有未定義之簡稱，則該簡稱具有一般可接受之意義。
DME=二甲醚
DMEM=Dulbecco之經改質之Eagle氏培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
Et2 O=二乙醚
g=克
h=小時
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳(濃度)
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳(濃度)
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
μL=微升
μM=微莫耳(濃度)
實施例1 製備6-(苯並[d]噻唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(4)
製備6,8-二溴咪唑並[1,2-a]吡(1)：將2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(68.1 g，346毫莫耳)和48%溴化氫水溶液(11.3 ml，99.2毫莫耳)載入至配備溫度探針、機械攪拌器及回流冷凝器之四頸圓底燒瓶(1L)中，並令反應混合物於回流下經攪拌2小時。令所生成之混合物冷卻至40℃並小量地加入碳酸氫鈉固體(8.50 g，101毫莫耳)直至觀察到氣體釋出中止。警告：起初加入碳酸氫鈉至該溫溶液中產生劇烈之氣體釋出(發泡)。過濾所生成之懸浮液至四頸圓底燒瓶(1L)中並令濾餅經乙醇(200 ml)沖洗。該燒瓶配備溫度探針、機械攪拌器及回流冷凝器。加入3,5-二溴吡-2-胺(50.0 g，198毫莫耳)並於回流和激烈攪拌下加熱該反應混合物達16小時。隨後令該懸浮液冷卻至0℃並經過濾。令濾餅經冰乙醇(50 ml)沖洗，經真空下乾燥且加入至配備機械攪拌器之三頸圓底燒瓶(1 L)中。加入水(200 ml)並令經激烈攪拌之懸浮液與分批之碳酸鉀固體(27.4 g，198毫莫耳)反應。警告：當加入碳酸鉀時觀察到氣體釋出。經攪拌30分鐘後，藉由過濾以分離所生成之沉澱物並令濾餅先後經水(100 ml)和乙醇(50 ml)沖洗。令濾餅於真空和50℃下經乾燥至一定重量以生成淡黃色固體之6,8-二溴咪唑並[1,2-a]吡(1)(52.0 g，94%)：1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )δ9.02(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)。
製備6-溴-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(2)：於120℃下隔夜攪拌3,4-二甲氧基苯胺(18.0 g，118毫莫耳)、6,8-二溴咪唑並[1,2-a]吡(25.0 g，90.4毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(11.7 g，90.4毫莫耳)於DMF(500 ml)中之混合物。隨後，令反應物冷卻至室溫並於減壓下經濃縮至約100 ml。將暗褐色反應混合物倒入至冰-冰水(300 ml)中並經攪拌10分鐘。過濾所生成之褐色沉澱物並令濾餅經水(100 ml)沖洗。令濾餅經真空下乾燥並自甲醇(約800 ml)中再結晶析出以生成淡褐色針形固體之6-溴-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(2)(23.3g，74%)：1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )9.81(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J=2.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(dd，J=8.7，2.4，1H)，6.94(d，J=8.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)；ESIMS m/z349.2[M+H]+ ；HPLC，6.92min，>99%(AUC)。
製備5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜烷-2-基)苯並[d]噻唑(3)：對5-溴苯並[d]噻唑(428 mg，2.00毫莫耳)、雙(2,3-二甲基-2,3-丁二醇根)二硼(558 mg，2.20毫莫耳)及乙酸鉀(588 mg，6.00毫莫耳)於二甲亞碸(7 mL)中之混合物噴霧氮氣並同時攪拌達5分鐘。隨後加入1,1-二(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷(293 mg，0.40毫莫耳)並令反應物於85℃下經攪拌3小時。隨後，令混合物經通過寅氏鹽墊過濾並令濾餅先後經乙酸乙酯(75 ml)和水(20 ml)沖洗。令濾液經乙酸乙酯(100 ml)稀釋並先後經水(2×75 ml)和鹽水(75 ml)沖洗。令有機相置於無水硫酸鈉上乾燥，經過濾及減壓下濃縮。令所生成之殘餘物經層析(矽膠，0%至50%乙酸乙酯之二氯甲烷梯度溶液)純化以生成淡褐色固體之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜烷-2-基)苯並[d]噻唑(3)(200 mg，38%)：1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ9.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(d，1H，J=8.0Hz)，7.72(d，1H，J=8.0Hz)，1.33(s，12H)；ESIMS m/z262.1[M+H]+ 。
製備6-(苯並[d]噻唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(4)：對6-溴-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(2)(209 mg，0.601毫莫耳)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜烷-2-基)苯並[d]噻唑(3)(180 mg，0.689毫莫耳)於1M碳酸鈉水溶液(0.76 ml)和1,4-二烷(2.4 ml)中之混合物噴霧氮氣並同時攪拌達5分鐘。隨後加入四(三苯膦)鈀(0)(69 mg，0.06毫莫耳)並令所生成之混合物於135℃和微波照射下進行反應30分鐘。隨後，令反應物冷卻至周溫，經1:9甲醇/乙酸乙酯(75 ml)稀釋並先後經水(50 ml)和鹽水(50 ml)沖洗。令有機相置於無水硫酸鈉上乾燥，經過濾及減壓下濃縮。令所生成之殘餘物經層析(矽膠，0%至10%甲醇之二氯甲烷梯度溶液)純化以生成灰白色固體之6-(苯並[d]噻唑-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-a]吡-8-胺(4)(169 mg，70%)：熔點(mp)179-181℃；1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ9.56(s，1H)，9.45(s，1H)，8.78(s，1H)，8.76(d，1H，J=1.2Hz)，8.26(d，1H，J=8.7Hz)，8.14(m，2H)，8.00(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(dd，1H，J=8.7，2.4Hz)，6.99(d，1H，J=8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)；MS m/z 404.6[M+H]+ ；HPLC，6.475分鐘，98.6%(AUC)。
實施例2
利用類似上述之方法製備下述之化合物。有機合成技藝之一般人士當能瞭解何時應改變起始物或反應條件以得到所欲之化合物。
此實施例所記載之MS數據係以下述之方式得到：MS條件：電噴霧MS係利用供精確質量測量之配備LockSpray源的MICROMASS LCT實施。利用100至1000 Da之正離子模式於1光譜/0.9秒及0.1秒間隔掃瞄遲延之獲取速率下得到光譜。該儀器係經調整至解析度5000(FWHM)。每第5次掃瞄係取自LockSpray源之參考位置。亮啡肽(556.2771[M+H]+ )係作為參考或鎖質。
實施例3 生化Syk測定
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準生化Syk激酶測定之一般方法係如下所述。
製備不含有Syk酶之主混合物，其含有1X細胞傳訊激酶緩衝劑(25 mM Tris-HCl，pH 7.5，5 mM β-甘油磷酸鹽，2 mM二硫蘇糖醇，0.1 mM Na3 VO4 ，10 mM MgCl2 )、0.5 μM Promega PTK生物素化肽受質1、0.01%酪蛋白、0.01% Triton-X100及0.25%甘油。製備含有Syk酶之主混合物，其含有1X細胞傳訊激酶緩衝劑、0.5 μM Promega PTK生物素化肽受質1、0.01%酪蛋白、0.01% Triton-X100、0.25%甘油及0.4 ng/孔槽Syk酶。Syk酶係購自Cell Signaling Technologies並係由桿狀病毒表現且係N終端GST標記之全長人野生型Syk(取得編號NM-00377)。該Syk蛋白質係經使用谷胱甘肽-瓊脂糖之一步驟純化。藉由SDS-PAGE和考馬斯(Coomassie)染色以評估最終蛋白質製劑之純度。製備ATP水溶液(200 μM)並經1N NaOH調整至pH 7.4。將於5% DMSO中定量之化合物(1.25 μl)轉移至96孔槽面積之Costar聚苯乙烯盤內。化合物經各別測試並經由11點劑量-反應曲線(起始濃度係10至1 μM；1:2之比例稀釋)測試。將定量之不含有酶之主混合物(18.75 μl；作為陰性對照組)和含有酶之主混合物(18.75 μl)轉移至96孔槽面積之Costar聚苯乙烯盤的適當孔槽內。將200 μM ATP(5 μl)加入至該96孔槽面積之Costar聚苯乙烯盤內的混合物中以達最終ATP濃度為40 μM。室溫下培育該反應物1小時。利用Perkin Elmer 1X偵測緩衝劑(其含有30 mM EDTA，80 nM SA-APC及4 nM PT66 Ab)中止反應。藉由Perkin Elmer Envision儀(其中激發濾器330 nm，發射濾器665 nm且第2個發射濾器615 nm)且使用經時間解析之螢光讀取該盤。隨後利用線性回歸互除法計算IC50 值。
實施例4 Ramos細胞pBLNK(Y96)測定
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準細胞Syk激酶測定之另一個一般方法係如下所述。
於直立型T175 Falcon TC燒瓶中，令Ramos細胞(2×106 細胞/ml)於不含有血清之RPMI培養基中經血清饑餓達1小時。令細胞經離心(1100 rpm×5分鐘)並於37℃和於測試化合物或DMSO對照之存在下以細胞密度0.5×107 細胞/ml經培育1小時。隨後藉由於37℃下與10 μg/ml抗人IgM F(ab)2 培育5分鐘以刺激細胞。令細胞沉降，經於40 ul細胞溶胞緩衝劑中溶胞且與Invitrogen SDS-PAGE負載緩衝劑混合。令每個樣品之細胞溶胞物(20 ul)經SDS-PAGE和蛋白質印跡(其使用抗-磷BLNK(Tyr96)抗體(Cell Signaling Technology #3601)以評估Syk活性和使用抗Syk抗體(BD Transduction Labs #611116)以控制每個溶胞物中之全部蛋白質負荷)。利用螢光二次偵測系統和LiCor Odyssey軟體偵測影像。
實施例5 B細胞增殖測定
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準細胞B細胞增殖測定之一般方法係如下所述。
利用B細胞分離套組(Miltenyi Biotech,Cat # 130-090-862)自8至16週大之Balb/c小鼠的脾臟純化B細胞。測試化合物經0.25% DMSO稀釋並於加入10 μg/ml抗-小鼠IgM抗體(Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01；最終體積100 μl)之前與2.5×105 個經純化之小鼠脾臟B細胞培育30分鐘。經24小時培育後，加入1 μCi3 H-胸苷並在利用製造商對SPA[3 H]胸苷攝取測定系統(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)的方法收取之前再培育盤36小時。利用微β計數器(Wallace Triplex 1450,Perkin Elmer)計算以SPA-珠為基礎之螢光。
實施例6 T細胞增殖測定
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準T細胞增殖測定之一般方法係如下所述。
利用Pan T細胞分離套組(Miltenyi Biotech,Cat # 130-090-861)自8至16週大之Balb/c小鼠的脾臟純化T細胞。測試化合物經0.25% DMSO稀釋並於透明平底部盤中且於最終體積100 μl中與2.5×105 個經純化之小鼠脾臟T細胞培育，該透明平底部盤業已於37℃下經10 μg/ml抗-CD3抗體(BD # 553057)和10 μg/ml抗-CD28抗體(BD # 553294)預先塗覆90分鐘。經24小時培育後，加入1 μCi3 H-胸苷並在利用製造商對SPA[3 H]胸苷攝取測定系統(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)的方法收取之前再培育盤36小時。利用微β計數器(Wallace Triplex 1450,Perkin Elmer)計算以SPA-珠為基礎之螢光。
實施例7 CD69抑制作用測定
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準B細胞活性抑制作用測定之一般方法係如下所述。
藉由紅血液細胞溶胞作用(BD Pharmingen #555899)，自8至16週大之Balb/c小鼠的脾臟純化全部小鼠脾臟細胞。令測試化合物稀釋於0.5% DMSO中並於37℃下且於透明平底盤(Falcon 353072)內最終體積200 μl中令經稀釋之測試化合物與1.25×106 個脾臟細胞培育60分鐘。隨後藉由加入15 μg/ml IgM(Jackson Immuno Research 115-006-020)以刺激細胞並於37℃和5% CO2 下培育該細胞16小時。於該16小時培育後，將細胞轉移至透明圓錐形底部之96孔槽盤內並藉由離心(1200×g) 5分鐘以進行沉降。利用CD16/CD32(BD Pharmingen #553142)對細胞進行預先阻斷，隨後利用CD19-FITC(BD Pharmingen #553785)、CD69-PE(BD Pharmingen #553237)及7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)進行三重染色。在BD FACSCalibur上揀選細胞並令該細胞限制於CD19+ /7AAD- 種群上。對測試化合物之濃度，測量在該受限種群之CD69表面表現量。
實施例8 BMMC去顆粒化作用
可用於測試本申請案所揭露之化合物的一種標準骨髓衍生之小鼠肥大細胞(BMMC)去顆粒化作用測定之一般方法係如下所述。
使用IL-3(10 ng/ml)和SCF(10 ng/ml)培養骨髓衍生之肥大細胞超過4週。在使用時藉由FACS分析測定該等細胞係大於90% cKit+ /FceRI+ 。於T150組織培養燒瓶中，含有IgEα-DNP(1 ug/ml)但不存在IL-3和SCF之條件下，令細胞(6×107 細胞/50 ml)經血清饑餓達16小時。令隔夜致敏之細胞於Tyrode氏緩衝劑中經沖洗2次並再懸浮為5×106 細胞/ml。將5×105 個細胞(100ul)塗覆於96孔槽微滴量盤(Falcon 353072)上且測試化合物經系列稀釋至最終濃度0.25% DMSO，該盤於37℃和5% CO2 下經培育1小時。孔槽經DNP-BSA抗原攻擊(50 ng/ml)處理並於37℃下再經培育30分鐘。相對於對照組孔槽，測定上清液之胺基己糖苷酶釋出。同時使細胞沉降物溶胞並測定胺基己糖苷酶釋出總量以計算特異性釋出。利用4參數計算適值產生劑量反應曲線並計算IC50 值。
實施例9 被動皮膚過敏反應(PCA)
下述係標準PCA模式之方法，該標準PCA模式係用於測量活體內IgE抗DNP Ab致敏化作用及供啟動肥大細胞去顆粒化作用和釋出免疫調節子之DNP-BSA抗原，該等免疫調節子引起急性血管可滲透性，該急性血管可滲透性係由小鼠耳內發炎區域內之Evan氏藍色染料監測。
試劑：抗DNP IgE係呈添加有額外蛋白質BSA和供滅菌之疊氮化物的磷酸鹽緩衝液(1.2 mg/ml)。該溶液於無菌PBS中經1:100之比例稀釋為12 ug/ml之作業儲存液，該作業儲存液可於PBS中經進一步稀釋至可供注射之適當濃度。進一步經1:5比例之稀釋產生最終1:500比例之溶液(2.4 ng/ul；10 ul/耳=24 ng)。無菌PBS單獨將作為陰性對照組。-DNP-BSA將於無菌二次蒸餾水中被製成為4 mg/ml且以溶液儲存於40℃下。該溶液於使用前進一步經無菌鹽水以1:1之比例稀釋。該溶液或進一步之鹽水稀釋液係經2% Evan氏藍色染料之無菌鹽水以1:1之比例稀釋，該Evan氏藍色染料之無菌鹽水業已經通過0.02 um濾器過濾且於注射前再次過濾。對此等實驗，可使用最終濃度為0.5 mg/ml DNP-BSA之1% Evan氏藍色染料液。維持一定之尾靜脈注射液(200 ul=100 ug之1% Evan氏藍色染料液)。-Evan氏藍色染料：2%鹽水儲存液將經無菌過濾並經DNP-BSA鹽水溶液以1:1之比例稀釋為注射用之1%最終濃度。
使用皮膚內耳致敏反應之一般PCA方法
1)在第0天，利用29-規胰島素注射器對皮膚內注射IgE抗DNP使經異氟烷麻醉之動物被動性致敏化。慣常地，右耳接受10ul抗DNP IgE之皮膚內注射液，而左耳接受PBS。2)致敏化反應後20小時，藉由尾靜脈注射200ul DNP-BSA之1% Evan氏藍色染料鹽水液以進行抗原攻擊。為增進成功機率，於靜脈內注射前將尾浸沒於溫水中。3)該抗原攻擊前30分鐘至2小時，利用10% EtOH/20%克美弗(cremaphor)載體/70%鹽水經皮下或口服給予藥物。4)在該抗原攻擊後，藉由使動物吸入CO2 達30至60分鐘以殺死該等動物，並取下耳以於65℃下供Evan氏藍色染料之甲醯胺(500ul)液進行隔夜萃取。5)恰在最後頸脫位之前藉由心臟穿刺得到血液且該血液經處理以得到供PK分析之血漿。6)Evan氏藍色染料係藉由於620nm下讀取微滴量盤內經萃取之溶液(200ul)的吸光度而定量。
實驗之研究設計
每隻動物具有一個抗DNP IgE敏化耳(慣常為右耳)及一個PBS對照組耳(慣常為左耳)。組1至8：代表媒介物和化合物測試臂；組9：代表非抗原陰性對照組；組10：代表非敏化攻擊陰性對照組；組11：代表非抗原攻擊、非敏化陰性對照組(組9至11代表僅為背景值之陰性對照組且每組僅需最少數目之動物)。
本發明所描述之Syk生化測定(實施例3)測試上述實施例所揭露之化合物且某些該等化合物顯現低於或等於1微莫耳之IC50 值。某些該等化合物顯現低於或等於100nM之IC50 值。某些該等化合物顯現低於或等於10nM之IC50 值。某些該等化合物顯現低於或等於1nM之IC50 值。
該B細胞增殖測定(如實施例5所描述者)測試實施例2所揭露之某些化合物且該等化合物顯現低於或等於10微莫耳之IC50 值。某些該等化合物顯現低於或等於1微莫耳之IC50 值。
當藉由於本發明所描述之條件下進行測定時(如實施例6所描述者)，某些該等化合物並未抑制T細胞增殖且顯現大於或等於5微莫耳之IC50 值。
本發明所描述之某些化合物對抑制T細胞增殖所顯現之IC50 值係至少3倍且某些情況下為5倍大於此等化合物抑制B細胞增殖所顯現之IC50 值。
於抑制B細胞活性之測定中(於如實施例7所描述之條件下)，測試本發明所描述之某些化合物且該等化合物顯現低於或等於10微莫耳之IC50 值。某些該等化合物顯現低於或等於1微莫耳之IC50 值。
本發明所揭露之某些化合物顯現生化和以細胞為基礎之活性。例如，本發明所描述之某些化合物於本發明所描述之Syk生化測定(實施例3)中顯現低於或等於10微莫耳之IC50 值且於本發明(實施例4、5、7或8)所描述之至少一種以細胞為基礎之測定(非為T細胞測定)中顯現低於或等於10微莫耳之IC50 值。於本發明所描述之Syk生化測定(實施例4)中，某些該等化合物顯現低於或等於1微莫耳之IC50 值，且於本發明(實施例4、5、7或8)所描述之至少一種以細胞為基礎之測定(非為T細胞測定)中，某些該等化合物顯現低於或等於10微莫耳之IC50 值。於本發明(實施例4、5、7或8)所描述之至少一種以細胞為基礎之測定(非為T細胞測定)中，某些該等化合物顯現低於或等於0.1微莫耳之IC50 值及低於或等於10微莫耳之IC50 值。
雖然已顯示並描述某些較佳體系，但是在未偏離本發明之精神和範圍下，對該等較佳體系可作各種不同之修改和替代。例如，對申請專利範圍之建構目的，不欲的是下述之申請專利範圍以任何方式被解釋為較其文字語句為窄，且因此不欲的是說明書所例示之較佳體系被解讀為申請專利範圍。於是，當能瞭解的是本發明已藉由說明加以描述且本發明並非限於申請專利範圍所揭露之範圍。

Claims (23)

  1. 一種具有以下結構之化合物， 或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，係用於治療罹患對抑制Syk活性有反應之疾病的人類。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物或其藥學上可接受之鹽係以靜脈內、肌內、非經腸或口服之方式給予。
  4. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係癌。
  5. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係B細胞淋巴瘤或白血病。
  6. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫徵候群(ARDs)、過敏引起之發炎疾病、多發性硬化症、自體免疫疾病、發炎疾病、急性發炎反應、過敏性疾病、多囊性腎疾、B細胞淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、毛樣細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、或急性淋巴細胞白血 病。
  7. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係慢性淋巴細胞白血病。
  8. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係急性淋巴細胞白血病。
  9. 如請求項2之化合物，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係急性骨髓性白血病。
  10. 如請求項1之化合物，係用於對有需要之人類抑制B細胞活性。
  11. 如請求項1之化合物，係用於對有需要之人類抑制ATP水解。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽及至少一種藥學上可接受之媒介物(vehicle)，該媒介物係選自由載體(carriers)、佐劑(adjuvants)及賦形劑(excipients)所組成之群組。
  13. 一種具有以下結構之化合物或其藥學上可接受之鹽的用途， 係用於製造用來治療罹患對抑制Syk活性有反應之疾病的人類之醫藥。
  14. 如請求項13之用途，其中該醫藥係以靜脈內、 肌內、非經腸或口服之方式給予。
  15. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係癌。
  16. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係B細胞淋巴瘤或白血病。
  17. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫徵候群(ARDs)、過敏引起之發炎疾病、多發性硬化症、自體免疫疾病、發炎疾病、急性發炎反應、過敏性疾病、多囊性腎疾、B細胞淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、毛樣細胞白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、或急性淋巴細胞白血病。
  18. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係慢性淋巴細胞白血病。
  19. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係急性淋巴細胞白血病。
  20. 如請求項13或14之用途，其中該對抑制Syk活性有反應之疾病係急性骨髓性白血病。
  21. 一種測定樣品中是否存在Syk之活體外方法，該方法包含令該樣品於允許偵測Syk活性之條件下與具有以下結構之化合物 或其藥學上可接受之鹽接觸，偵測該樣品中Syk活性程度及依此決定該樣品中存在或不存在Syk。
  22. 一種抑制B細胞活性之方法，該方法包含令表現Syk之細胞與具有以下結構之化合物 或其藥學上可接受之鹽接觸，該化合物或其藥學上可接受之鹽之量係足以於活體外可偵測性地降低B細胞活性。
  23. 一種抑制ATP水解之方法，該方法包含令表現Syk之細胞與具有以下結構之化合物 或其藥學上可接受之鹽接觸，該化合物或其藥學上可接受之鹽之量係足以於活體外可偵測性地降低ATP水解之程度。
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587039A (en) 2008-02-13 2013-01-25 Gilead Connecticut Inc 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
CA2771532C (en) * 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2707357B1 (en) 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
WO2013052394A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AR090650A1 (es) 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
US20130338142A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2863915B1 (en) 2012-06-22 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
JP2015529195A (ja) * 2012-08-14 2015-10-05 ギリアード カリストガ エルエルシー 癌を処置するための組合せ治療
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176216A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA2919661C (en) 2013-07-30 2020-08-18 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
AU2014296314B2 (en) * 2013-07-30 2017-07-27 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
EA031601B1 (ru) 2013-07-31 2019-01-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы syk
EP3076976B1 (en) 2013-12-04 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
TWI662037B (zh) * 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) * 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
EA201790086A1 (ru) 2014-07-14 2017-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. Комбинации для лечения раковых заболеваний
TW201639573A (zh) * 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
KR20170137200A (ko) * 2015-04-21 2017-12-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료
MX2017014436A (es) * 2015-05-12 2018-08-01 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos biciclicos.
CN107709336B (zh) * 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
US20170173034A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
WO2018053190A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018108083A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN111051311A (zh) 2017-08-25 2020-04-21 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
JP2020537678A (ja) 2017-10-19 2020-12-24 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用
CN109879878A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 朱允涛 一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL301244A (en) 2020-09-28 2023-05-01 1St Biotherapeutics Inc INDOLES AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) INHIBITORS AND METHODS OF USING THEM
KR102560178B1 (ko) * 2021-02-10 2023-07-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2023178094A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Purdue Research Foundation Spleen tyrosine kinase inhibitor, composition, and methods of use
WO2024026260A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Celgene Corporation Substituted imidazopyrazine compounds as irak3 binders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) * 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6249495B1 (en) 1997-02-27 2001-06-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Stepping motor control method and disk drive apparatus
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2001275076A1 (en) 2000-06-19 2002-01-02 Armin S. Tay Axial position changing transmission mechanism
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002101221A2 (en) 2000-11-20 2002-12-19 Cryoco, Inc. A method and apparatus for the preparation and usage of a cryogenic propellant or explosive system
DK174233B1 (da) 2000-12-27 2002-10-07 Dss Danish Separation Systems Sanitært spiralfilteranlæg
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7003125B2 (en) 2001-09-12 2006-02-21 Seung-Hwan Yi Micromachined piezoelectric microspeaker and fabricating method thereof
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
IL164703A0 (en) 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
US7288075B2 (en) 2002-06-27 2007-10-30 Ethicon, Inc. Methods and devices utilizing rheological materials
JP2004053714A (ja) 2002-07-17 2004-02-19 Fuji Xerox Co Ltd 画像定着装置及び画像定着方法
US20040026867A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Adams David J. Bearing seal
US6761361B2 (en) 2002-08-09 2004-07-13 Credo Technology Corporation Drill and drive apparatus with improved tool holder
AU2003270489A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
AR041291A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Schering Corp Imidazopiridinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina
CA2499874A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004026877A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4056346B2 (ja) 2002-09-30 2008-03-05 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池
JP5118302B2 (ja) 2002-10-29 2013-01-16 トランセイブ， インク． 抗感染剤の徐放
US7189723B2 (en) * 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7456393B2 (en) 2003-04-10 2008-11-25 Ge Homeland Protection, Inc. Device for testing surfaces of articles for traces of explosives and/or drugs
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) * 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7236749B2 (en) 2003-10-15 2007-06-26 Honeywell International Inc. Stuck microphone deselection system and method
WO2005047290A2 (en) * 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
JP2006099930A (ja) 2004-09-01 2006-04-13 Tdk Corp 情報記録媒体、記録再生装置およびスタンパー
US8145601B2 (en) 2004-09-09 2012-03-27 Microsoft Corporation Method, system, and apparatus for providing resilient data transfer in a data protection system
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101124227A (zh) * 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
JP2008519843A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
JP4883959B2 (ja) 2005-08-17 2012-02-22 Ｎｔｎ株式会社 回転検出装置および回転検出装置付き軸受
GB0520838D0 (en) * 2005-10-13 2005-11-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2628455A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
JP4837378B2 (ja) 2006-01-04 2011-12-14 株式会社日立製作所 データの改竄を防止する記憶装置
US7446352B2 (en) 2006-03-09 2008-11-04 Tela Innovations, Inc. Dynamic array architecture
DE102006032495A1 (de) 2006-07-13 2008-02-07 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Verfahren und Vorrichtung zur Vermeidung von Interferenzen in einem zellulären Funkkommunikationssystem
US20080025821A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Applied Materials, Inc. Octagon transfer chamber
JP5336375B2 (ja) 2006-08-30 2013-11-06 セルゾーム リミテッド キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体
ES2307402B1 (es) 2006-10-30 2009-09-30 Archivel Farma, S.L. Vacuna profilactica contra la tuberculosis.
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
US8426424B2 (en) * 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5567587B2 (ja) 2008-12-08 2014-08-06 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US20110112995A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Industrial Technology Research Institute Systems and methods for organizing collective social intelligence information using an organic object data model
WO2011112995A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
JP5554746B2 (ja) 2011-05-06 2014-07-23 株式会社日立製作所 ガス絶縁母線及びガス絶縁母線の異物除去方法
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005085252A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof

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Publication number Publication date
EA201190042A1 (ru) 2012-02-28
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SI2716157T1 (sl) 2016-10-28
US8748607B2 (en) 2014-06-10
US8765761B2 (en) 2014-07-01
ES2545610T3 (es) 2015-09-14

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