JP2008519843A - 特定のイミダゾ[1,2−a]ビラジン−8−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法 - Google Patents
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Abstract
式1の少なくとも1種の化学物質と、基材、補助剤及び賦形剤から選択される、少なくとも1種の薬学的に許容される増量剤とからなる薬学的組成物が記載されている。
ある種の、Btk阻害感応性疾患及び/又はB細胞増殖疾患に悩まされる患者の治療方法が記載されている。
試料中のBtkの存在を決定する方法が記載されている
(式1)
Description
(式1)
ここで、R1は適宜置換されたフェニレン、適宜置換されたピリジリデン、適宜の2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルである。
ここで、*は-L-G基との結合点を示し、結合破線は、アミノ基との結合点を示す。さらにここでX1はNとCR7から選択され;X2はNとCR7から選択され;X3はNとCR7から選択される;ここでX1、X2、及びX3が1よりも多くNであることはなく、ここでR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、適宜置換された低級アルキル及び適宜置換された低級アルコキシから選択される;
Lは、共有結合、適宜置換されたC1-C4アルキレン、-O-、-O-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)-、-(C=O)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=O)-、(SO)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO)-、(SO2)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO2)-;-(C=NR9)-、及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択される。ここでR9は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;
Gは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、適宜置換されたアルキル、-NR16R17、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される。ここでR16とR17は、独立に、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される。或はLが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)であるとき、-R9及びR16は、それらが結合している窒素とともに、適宜置換された5-7員環の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。該ヘテロシクロアルキルは、さらに適宜N、O、Sから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R17は、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;
T、U、V及びWのうちの多くても一つがNである限りT、V、及びWは、C及びNから選択され、Uは-CH及びNから選択される;
Aが共有結合であるときにR2、R3、及びR4のうちの少なくとも一つが、水素ではなく、Gが-NR16R17であって、Lが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択されず、T、V、又はWに結合しているのが各々Nであるとき、R2、R3、又はR4はなしであることを条件として、R2、R3、及びR4は、独立に、水素、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された低級アルコキシ、ハロ及びヒドロキシから選択される;
Qは
から選択される。
ここで、
R10とR11は、独立に、水素、C1-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルキルから選択される;及び
R12、R13、R14及びR15は、独立に下記のものから選択される。
水素、
C1-C6アルキル、
C1-C6ハロアルキル、
フェニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたフェニルから選択される置換されたフェニル、
ここで置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、
C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6アルコキシ、
C1-C6パーフルオロアルキル、C1-C6パーフルオロアルコキシ、
モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C6アルキル)
から選択される。
ヘテロアリール、及び
モノ-、ジ-、トリ-置換されたヘテロアリールから選択される置換されたヘテロアリール、
ここで置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、
C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6アルコキシ、
C1-C6パーフルオロアルキル、C1-C6パーフルオロアルコキシ、
モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C6アルキル)
から選択される;
Aは共有結合と-(CH=CH)-から選択され;
R5は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;及び、
R6は、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。
Btk活性の阻害に感応する病気にかかっている患者の治療薬剤の製造方法が提供される。この治療薬剤は、ここで述べられている少なくとも一つの化学物質を含む。
例えば、「適宜置換されたアルキル」は以下に定義されるように「アルキル」と「置換アルキル」の両方を含む。一つ或はそれ以上の置換物を含有するどの基に関しても、このような基は、或は立体構造的に非実用的で、合成不可能及び/又は本来不安定な如何なる置換又は置換パターンを、導入することを意味しないということが、当業者によって理解される。
Rbは、H、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される。そして、
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択される;或は、
Rb及びRcは、それらが結合している窒素とともに、適宜置換された5-7員環の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成する。
ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキル環中に、O、N及びSから選択される付加的な1個又は2個のヘテロ原子を適宜含む;
ここで、各置換基は、独立に、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択される、1以上の置換基で独立に置換される。
5-及び6-員環である炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン;二環式リング系ここで少なくとも一つのリングが炭素環式及び芳香族;
例えばナフタリン、インダン及びテトラリンである;及び、
三環式リング系、ここで少なくとも一つのリングが炭素環式及び芳香族、
例えば、フルオレンであることを示す。
例えば、アリールは、5-から7-員環であるシクロアルキル環、又はN、O、Sから選択される1或はそれ以上のヘテロ原子を含む5-から7-員環であるヘテロシクロアルキル環に融合する、5-及び6-員環である炭素環式芳香環を含む。リングの一方のみが炭素環式芳香環である、このように融合した二環式リング系に対する結合点は、炭素環式芳香環又はもう片方のリングであってもよい。
置換されたベンゼン誘導体から形成され、リング原子のところで、自由な原子価をもつ2個のラジカルは、置換されたフェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から一つの水素原子を除去することによって、名前の最後が「-イル」で表示される一価の多環式炭化水素から得られる、二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「イデン」を加えて名付けられる。例えば二つの結合点をもつナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、いずれにしても、以下のように別に定義されるヘテロアリールを含まないし、ヘテロアリールと重複することもない。それ故、もし、1以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と融合するなら、結果として生じるリング系は、ここで定義されるようにヘテロアリールであって、アリールではない。
、1以上の、例えば1から4まで、又は、ある態様においては、1から3までのN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含み、残りのリング原子として炭素原子を含む、5-から7-員環である芳香族単環を含み;及び、
1以上、例えば1から4、ある態様においては1から3までのN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含み、残りのリング原子が炭素原子を含む、2環式ヘテロシクロアルキル環を含む。但し、少なくとも一つのヘテロ原子が芳香環中に存在する。
例えばヘテロアリールは、5から7-員環であるヘテロシクロアルキル、5から7-員環であるシクロアルキル或はヘテロシクロアルキル環に融合する芳香環を含む。リングの一つのみが1以上のヘテロ原子を含む、融合した二環式ヘテロアリールリング系に対する結合点は、どちらのリングのところにあってもよい。ヘテロアリール基におけるS及びO原子の総数が1を超えるとき、それらのヘテロ原子はお互いに隣り合わない。ある態様においては、ヘテロアリール基におけるSとO原子の総数は2以上ではない。ある態様においては、芳香族ヘテロ環におけるSとOの総数は1以上ではない。ヘテロアリール基の例としては、(最優先で1と指定した結合位置から番号を振られた)2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,3-ピラゾリニル、2,4-イミダゾリニル、イソクサゾリニル、オクサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリディジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。自由原子価を持つ原子から1水素原子を除去することによって「イル」という名で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される、二価の基は、対応する一価の基の名前に「デン」を加えることによって称される。例えば二つの結合点を持つピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、ここで定義されるように、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを含まないし、重複もしない。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのための置換基として)、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raに置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され、;
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択され;
Rb及びRc、並びに、それらに結合する窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;及び、
ここで、各適宜置換された基は、非置換、又は、独立に、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基のような1以上の置換基と、独立に置換される。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raに置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択され;
Rb及びRc、並びにそれらに結合している窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
ここで、各々適宜置換された基は、非置換、又は、独立に、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリルの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2、又は3の置換基のような1以上の置換基で、独立に置換される。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raに置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択され;
Rb及びRc、並びに、それらに結合する窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
ここで各々適宜置換された基は、非置換、又は、独立して、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基のような1以上の置換基と、独立に置換される。ある態様においては、置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-O-(適宜置換されたアルキレン)-(適宜置換されたアルコキシ)で、-OCH2CH2OCH3のような基、ポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルの残基及び-O(CH2CH2O)XCH3を含む。ここでxは、2-10、2-5などの2-20の整数である。もう一つの置換されたアルコキシ基は、ハイドロキシアルコキシ又は-OCH2(CH2)yOHである。ここでyは、1-4のような、1-10の整数である。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCOR2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raに置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
RbはH、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択され;
Rb及びRc、並びに、それらに結合する窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;及び、
ここで各々適宜置換された基は、非置換、又は、独立に、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基のような1以上の置換基と、独立に置換される。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raに置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリル及び適宜置換されたヘテロアリルから選択され;
Rbは、H、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択される;又は、
Rb及びRc、並びにそれらに結合する窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;及び、
ここで各々適宜置換された基は、非置換、又は、独立に、C1-C4アルキル、アリル、ヘテロアリル、アリル-C1-C4アルキル-、ヘテロアリル-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリルの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基のような1以上の置換基と、独立に置換される。
ここで適宜置換されたアシル、アルコキシルカルボニル、スルフィニル及びスルフォニルは、ここで定義されたとおりである。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(例えばメチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、1以上のグアニジン水素が、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCOR2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2R3に置き換えられたグアニジン、
ここでRaは、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
RbはH、適宜置換されたC1-C6アルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Rcは、独立に、水素及び適宜置換されたC1-C4アルキルから選択され;又は、
Rb及びRc、並びに、それらに結合する窒素は、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成する;及び、
ここで各々適宜置換された基は、非置換、又は、独立に、C1-C4アルキル、アリル、ヘテロアリル、アリル-C1-C4アルキル-、ヘテロアリル-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル或はヘテロアリルの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)
及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から選択された1、2又は3個の置換基のような1以上の置換基と、独立に置換される。
a) 病気を予防する、つまり、病気の臨床症状が発現しないようにする
b) 病気の抑制
c) 臨床症状の発現を緩やかにする又は止める;及び/又は
d) 臨床症状を逆行させるような病気の軽減。
(式1)
及び薬学的に許容される塩類、溶媒和物類、結晶形類、キレート類、非共有結合コンプレックス類、プロドラッグ類及びこれらの混合物を提供する。ここで、
R1は、適宜置換されたフェニレン、適宜置換されたピリジリデン、適宜の2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルから選択される。
ここで、*は-L-G基との結合点を示し、結合破線は、アミノ基との結合点を示す。さらにここでX1はNとCR7から選択され;X2はNとCR7から選択され;X3はNとCR7から選択される;ここでX1、X2、及びX3が1よりも多くNであることはなく、ここでR7は、水素、水酸基、シアノ、ハロ、適宜置換された低級アルキル及び適宜置換された低級アルコキシから選択される;
Lは、共有結合、適宜置換されたC1-C4アルキレン、-O-、-O-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)-、-(C=O)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=O)-、(SO)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO)-;(SO2)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO2)-;-(C=NR9)-、及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択される。ここでR9は水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;
Gは、水素、ハロ、水酸基、アルコキシ、ニトロ基、適宜置換されたアルキル、-NR16R17、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される。ここで、R16とR17は、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから独立に選択される。或はLが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)であるとき、-R9及びR16は、それらに結合している窒素とともに、適宜置換された5-7員環のヘテロシクロアルキル含有窒素を形成し、該ヘテロシクロアルキルは、さらに適宜N、O、Sから選択される1個又は2個のヘテロ原子を付加的に含む。R17は、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;
T、U、V及びWのうちの多くても一つがNであることを前提として、T、V、及びWは、C及びNから選択され、Uは-CH及びNから選択される;
Aが共有結合であるときにR2、R3、及びR4のうちの少なくとも一つが、水素ではなく、Gが-NR16R17でLが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択されず、結合しているT、V、又はWが各々Nであるとき、R2、R3、又はR4はなしであることを条件として、R2、R3、及びR4は、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された低級アルコキシ、ハロ及び水酸基から独立に選択される;
Qは
から選択される。
ここで、R10とR11は、水素、C1-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルキルから独立に選択される;及び
R12、R13、R14及びR15は、
水素、
C1-C6アルキル、
C1-C6ハロアルキル、
フェニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたフェニルから選択される置換されたフェニル、
ここで置換物は水酸基、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6アルキル、
C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6アルコキシ、
C1-C6パーフルオロアルキル、C1-C6パーフルオロアルコキシ、
モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C6アルキル)
から独立に選択される;
ヘテロアリール、及び、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたヘテロアリールから選択される置換されたヘテロアリール、
ここで置換基はヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6アルキル、
C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6アルコキシ、C1-C6パーフルオロアルキル、
C1-C6パーフルオロアルコキシ、モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、
ジ(C1-C6アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C6アルキル)から独立に選択される;
Aは、共有結合と-(CH=CH)-から選択される;
R5は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたアリール及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;及び、
R6は、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。
で、ここでR13は水素とC1-C6アルキルから選択される。
フェニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたフェニルから選択される置換されたフェニルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、適宜置換されたアミノ、低級アルコキシ、1以上のハロで置換された低級アルキル、1以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリール、
ピリジル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたピリジルから選択される置換されたピリジルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
ピリミジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたピリジルから選択される置換されたピリミジニルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
ピラジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたピリジルから選択される置換されたピラジニルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
ピリダジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたピリジルから選択される置換されたピリダジニルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
オキサゾール-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたオキサゾール-2-イルから選択される置換されたオキサゾール-2-イル1であり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
2H-ピラゾール-3-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された2H-ピラゾール-3-イルから選択される置換された2Hピラゾール-3-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
[1,2,3]チアジアゾール-4-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された[1,2,3]チアジアゾール-4-イルから選択される置換された[1,2,3]チアジアゾール-4-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
イソオキサゾール-5-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたイソオキサゾール-5-イルから選択される置換されたイソオキサゾール-5-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択される置換された4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イルから選択される置換された4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イルから選択される置換された4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択され、インドール環のアミン窒素は、適宜置換された低級アルキル基で適宜置換される。
1H-インドール-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された1H-インドール-2-イルから選択される置換された1H-インドール-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択され、インドール環のアミン窒素は、適宜置換された低級アルキル基で適宜置換される。
1H-インドール-3-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された1H-インドール-3-イルから選択される置換された1H-インドール-3-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択され、インドール環のアミン窒素は、適宜置換された低級アルキル基で適宜置換される。
ベンゾフラン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたベンゾフラン-2-イルから選択される置換されたベンゾフラン-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換されたベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択される置換されたベンゾ[b]チオフェン-2-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
キノリン-3-イル、及び
モノ-、ジ-、トリ-置換されたキノリン-3-イルから選択される置換されたキノリン-3-イルであり、ここで置換基はヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから独立に選択される。
から選択される。
ある態様においては、R1は、o-フェニレン、m-フェニレン、p-フェニレン、o-ピリジリデン、m-ピリジリデン、及び、p-ピリジリデンから選択される。ある態様においては、R1は、p-フェニレン、及びm-フェニレンから選択される。ある態様においては、R1は、p-フェニレンである。
水素、
ヒドロキシ、
-NR16R17、
適宜置換されたヘテロシクロアルキル、
適宜置換された5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル、
低級アルコキシ、及び、
1H-テトラゾール-5-イル
から選択される。
水素、
ヒドロキシ、
N-メチルエタノールアミノ、
適宜置換された4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル;
適宜置換されたモルホリン-4-イル、
適宜置換されたピペラジン-1-イル、及び、
適宜置換されたホモピペラジン1-イル
から選択される。
水素、
モルホリン-4-イル、
4-アシル-ピペラジン-1-イル、
4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、
3-オキソ-ピペラジン-1-イル、
ホモピペラジン1-イル、及び、
4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル
から選択される。
(式2)
及び薬学的に許容される塩類、溶媒和物類、結晶形類、キレート類、非共有結合コンプレックス類、プロドラッグ類、及びそれらの混合物から選択される少なくとも一つの化学物質もまた提供される。ここで、R5、R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、及びGは、式1の化合物のために述べられているとおりである。
(式3)
及び薬学的に許容される塩類、溶媒和物類、結晶形類、キレート類、非共有結合コンプレックス類、プロドラッグ類、及びそれらの混合物から選択される少なくとも一つの化学物質もまた提供される。ここで、R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、及びGは、式1の化合物のために述べられているとおりである;そしてここで、Xは、O、S、NR18、-CH=N-、及び-N=CH-から選択される;
R18は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される;及び
R20は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、モノ-(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C4アルキル)から独立に選択される0から3の置換基を表す。
ある態様においては、Xは、O、及びNR18から選択される。
(式4)
及び薬学的に許容される塩類、溶媒和物類、結晶形類、キレート類、非共有結合コンプレックス類、プロドラッグ類、及びそれらの混合物から選択される少なくとも一つの化学物質もまた提供される。ここで、R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、及びGは、式1の化合物のために述べられているとおりである;そしてここで、Y及びZは、CH及びNから選択される;
R19は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、適宜置換されたアミノ、低級アルコキシ、1以上のハロで置換された低級アルキル、1以上のハロで置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される;及び
R20は、水素、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びヒドロキシから選択される。
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(N-メチル-ヒドロキシエチル-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(NNジメチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(N-メチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(アミド)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-5-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-5-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(5-{8-[4-(5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル)-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
(4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-酢酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{5-[8-(4-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メチル}-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-メチル-5-(8-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-フェニルアミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンズアミド;
(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-ylアミノ}-フェニル)-酢酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-メチル-5-(8-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-フェニルアミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{5-[8-(3-ジメチルカルバモイルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
2-(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルヒドロキシエチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルエチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[5-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(4-メチル-3-{8-[4-(Nメチルヒドロキシエチル-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル;
4-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
6-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
イソオキサゾール-5-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
ピリジン-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
6-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
4-イソプロピル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
5-tert-ブチル-オキサゾール-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-4-メチルスルファニル-ベンズアミド;
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-メタンスルフォニル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-5-[8-(4-スルファモイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
N-(2-Mエチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(イミノ-モルホリン-4-イル-メチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(2-イミノ-2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
ベンゾフラン-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
キノリン-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
6-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
N-{3-[8-(3-アミノ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-4-tert-ブチル-ベンズアミド;及び
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-アミド。
反応スキーム1
生成物、すなわち式103の化合物は、分離され、適宜精製される。
反応スキーム2
反応スキーム3
反応スキーム4
反応スキーム5
反応スキーム6
硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が水又はピーナッツオイル、液体パラフィン又はオリーヴオイル等の油性溶剤と混合された、ソフトゼラチンカプセルとして提供されても良い。
〔実施例1〕
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)ベンズアミドの合成
<工程1:2-(2-メチル-3-ニトロフェニル)-5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサボリナン>
<工程2:3-(5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-メチルアニリン>
<工程3:4-tert-ブチル-N-[3-(5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-メチルフェニル]-ベンズアミド>
<工程4:4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチルフェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル>
<工程5:4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチルフェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸>
<工程6:4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)-ベンズアミド>
〔実施例2〕
6-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}ニコチンアミドの合成
<工程1:4-(6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-安息香酸>
<工程2:[4-(6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-フェニル]モルホリン-4-イル-メタノン>
<工程3:{4-[6-(3-アミノ-2-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン>
<工程4:[6-(3-アミノ-2-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン>
<工程5:6-tert-ブチル-ニコチン酸>
<工程6:6-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ニコチンアミド>
〔実施例3〕
3-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-フルオロ-フェニルアミンの合成
<工程1:2-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン>
<工程2:3-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-フルオロ-フェニルアミン>
〔実施例4〕
上述した実施例1〜3と類似する工程を用いて、以下の化合物を調製した。
〔実施例5〕
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミドの合成
<工程1 4-(6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-ベンゾニトリル>
<工程2 4-[6-(3-アミノ-2-メチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-ベンゾニトリル>
<工程3 4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-シアノ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド>
<工程4 4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩>
<工程5 4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド>
〔実施例6〕
次の化合物を上記実施例5に類似する工程を用いて調製した。
〔実施例7〕
N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミドの合成
〔実施例8〕
次の化合物を上記実施例7に類似する工程を用いて調製した。
〔実施例9〕
生化学的Btk分析
〔実施例10〕
ラモス細胞Btk分析
〔実施例11〕
B-細胞増殖分析
〔実施例12〕
T細胞増殖分析
〔実施例13〕
CD86阻害分析
〔実施例14〕
B-ALL細胞の生存分析
〔実施例15〕
Claims (92)
- 式1の化合物、及び、薬学的に許容される塩類、溶媒和物類、結晶形類、キレート類、非共有結合コンプレックス類、プロドラッグ類、及びそれらの混合物、の中から選択される、少なくとも1つの化学物質:
(式1)
上式中のR1は、適宜置換されたフェニレン、適宜置換されたピリジリデン、適宜置換された2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル、及び、
から選択され;
ここで、*は-L-Gグル-プに結合する点を意味し、切断された結合はアミノ基への結合点を意味する;X1はN及びCR7から選択され;X2はN及びCR7から選択され;及びX3はN及びCR7から選択され;ここでX1、X2、及びX3が1よりも多くNであることはなく、R7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、適宜置換された低級アルキル及び適宜置換された低級アルコキシから選択される;
Lは共有結合、適宜置換されたC1-C4のアルキレン、-O-、-O-(適宜置換されたC1-C4のアルキレン)-、-(C=O)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=O)-、(SO)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO)-、(SO2)-、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(SO2)-、-(C=NR9)-、及び、-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択される。ここで、R9は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
Gは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、適宜置換されたアルキル、-NR16R17、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択される。ここで、R16及びR17は、独立に、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;又は、Lが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)から選択されたときは、-R9とR16は、それらが結合する窒素と共に、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を適宜更に含む、適宜置換された5-7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、R17は、水素、適宜置換されたアシル、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され;
T、V、及びWは、T、U、V、及びWの多くても1つがNであることを前提に、C及びNから選択され、Uは-CH及びNから選択され;
R2、R3、及びR4は、独立に、水素、適宜置換された低級アルキル、適宜置換された低級アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから選択される。但しこの場合、Aが共有結合、Gが-NR16R17で、Lが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択されないときは、R2、R3、及びR4の少なくとも一つは水素ではなく、R2、R3、又はR4が、それらが結合するT、V、又はWがNである場合には、存在しないことが前提とされる;
Qは、下記から選択される;
ここで、
R10及びR11は、独立に、水素、C1-C6のアルキル、及びC1-C6のハロアルキルから選択され;
R12、R13、R14、及びR15は、それぞれ独立に、下記の中から選択される。
水素、
C1-C6のアルキル、
C1-C6のハロアルキル、
フェニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された置換フェニルから選択された置換フェニル、但し置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6のアルキル、C1-C6のアルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6のアルコキシ、C1-C6のパーフルオロアルキル、C1-C6のパーフルオロアルコキシ、モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ及びアミノ(C1-C6アルキル)から選択される、
ヘテロアリール、及び
モノ-、ジ-、トリ-置換された置換ヘテロアリールから選択されたヘテロアリール、但し、置換基は、独立に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6のアルキル、C1-C6のアルコキシ、(C1-C6アルキルオキシ)C1-C6のアルコキシ、C1-C6のパーフルオロアルキル、C1-C6のパーフルオロアルコキシ、モノ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ及びアミノ(C1-C6アルキル)から選択される;
Aは、共有結合及び-(CH=CH)-から選択され;
R5は、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリール;及び、
R6は、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。 - Aが共有結合である、請求項1に記載された少なくとも1つの化学物質。
- Aが-(CH=CH)-である、請求項1に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 前記R12、R13、R14、及びR15が、独立に、水素、C1-C6のアルキル、C1-C6のハロアルキル、及びフェニルから選択される、請求項1〜3の何れかに記載された少なくとも1つの化学物質。
- 前記R13が、水素及びC1-C6のアルキルから選択される、請求項4に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 前記Qが
である(ここでR13は、水素及びC1-C6のアルキルから選択される)、請求項1〜3の何れかに記載された少なくとも1つの化学物質。 - 前記R1が、o-フェニレン、m-フェニレン、p-フェニレン、o-ピリジリデン、m-ピリジリデン、p-ピリジリデン、及び
から選択される、請求項1〜6の何れかに記載された少なくとも1つの化学物質。 - 前記R1が、o-フェニレン、m-フェニレン、p-フェニレン、o-ピリジリデン、m-ピリジリデン、及び、p-ピリジリデンから選択される、請求項7に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 前記R1が、p-フェニレン及びm-フェニレンから選択される、請求項8に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 前記R1が、p-フェニレンである、請求項9に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 式1の化合物が式2の化合物から選択される、請求項1に記載された少なくとも1つの化学物質。
(式2) - 前記R5が、下記から選択される、請求項1〜11の何れかに記載された、少なくとも1種の化学物質;
フェニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換された置換フェニルから選択された置換フェニル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、適宜置換されたアミノ、低級アルコキシ、1以上のハロによって置換された低級アルキル、1以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリール、
ピリジル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ピリジルから選択された置換ピリジル、但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
ピリミジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ピリジルから選択された置換ピリミジニル、但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
ピラジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ピリジルから選択された置換ピラジニル、但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
ピリダジニル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ピリジルから選択された置換ピリダジニル、但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
オキサゾ-ル-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換オキサゾ-ル-2-イルから選択された置換オキサゾ-ル-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
2H-ピラゾ-ル-3-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換2H-ピラゾ-ル-3-イルから選択された置換2H-ピラゾ-ル-3-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
[1,2,3]チアジアゾール-4-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換[1,2,3]チアジアゾール-4-イルから選択された置換[1,2,3]チアジアゾール-4-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
イソオキサゾール-5-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換イソオキサゾール-5-イルから選択された置換イソオキサゾール-5-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択された置換4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イルから選択された置換4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イルから選択された置換4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールであり、インドール環のアミン窒素原子は、適宜置換された低級アルキルで、適宜置換される。
1H-インドール-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換1H-インドール-2-イルから選択された置換1H-インドール-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールであり、インドール環のアミン窒素原子は、適宜置換された低級アルキルで、適宜置換される。
1H-インドール-3-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換1H-インドール-3-イルから選択された置換1H-インドール-3-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールであり、インドール環のアミン窒素原子は、適宜置換された低級アルキルで、適宜置換される。
ベンゾフラン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ベンゾフラン-2-イルから選択された置換ベンゾフラン-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、
モノ-、ジ-、トリ-置換ベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択された置換ベンゾ[b]チオフェン-2-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
キノリン-3-イル、及び、
モノ-、ジ-、トリ-置換キノリン-3-イルから選択された置換キノリン-3-イル;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。 - R5が、フェニル、及び、置換フェニルから選択され、該置換フェニルはモノ-、ジ-、トリ-置換された置換フェニルから選択された置換フェニルである、請求項12に記載された少なくとも1種の化学物質;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルフォニル、適宜置換されたアミノ、低級アルコキシ、1以上のハロによって置換された低級アルキル、1以上のハロによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択される。
- 前記R5が、モノ-、ジ-、トリ-置換された置換フェニルから選択された置換フェニルから選択される、請求項13に記載された少なくとも1種の化学物質;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、及びヘテロアリールから選択される。
- 前記R5が4-低級アルキル-フェニル-である、請求項14に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記R5が4-tert-ブチル-フェニルである、請求項15に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記R5が、ピリジル、及び、モノ-、ジ-、トリ-置換ピリジルから選択された置換ピリジルから選択される、請求項12に記載された少なくとも1種の化学物質;但し該置換基は、独立に、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、ハロ、低級アルコキシ、及びヘテロアリールから選択される。
- 前記R5がピリド-3-イルである、請求項17に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 式1の化合物が式3の化合物から選択される、請求項1に記載された少なくとも1種の化学物質;
(式3)
但し、
Xは、O、S、NR18、-CH=N-、及び-N=CH-から選択され、
R18は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、及び適宜置換されたヘテロアリールから選択され、
R20は、水素、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、C1-C6のアルキル、C1-C2のハロアルキル、C1-C2のハロアルコキシ、C1-C6のアルコキシ、モノ-(C1-C4アルキル)アミノ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、及びアミノ(C1-C4アルキル)から選択された0〜3の置換基を表す。 - Xが、O、NR18、-CH=N-、及び-N=CHから選択される、請求項19に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Xが、O及びNR18から選択される、請求項20に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 式1の化合物が式4の化合物から選択される、請求項1に記載された少なくとも1種の化学物質;
(式4)
但し、
Y及びZは独立にCH及びNから選択され;
R19は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルフォニル、適宜置換されたアミノ、低級アルコキシ、1以上のハロで適宜置換された低級アルキル、1以上のハロで適宜置換された低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、及びヘテロアリールから選択され、及び、
R20は、水素、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ及びヒドロキシから選択される。 - Lが、共有結合、-(C=O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C=O)-、-CH(CH3)(C=O)-、-CH2CH2(C=O)-、-(C=NR9)-、及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択される、請求項1〜22の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- Lが、-(C=O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C=O)-、及び-CH(CH3)(C=O)-から選択される、請求項23に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Lが、-(C=O)-である、請求項24に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Gが下記から選択される、請求項1〜25の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質;
水素、
ヒドロキシ、
-NR16R17、
適宜置換されたヘテロシクロアルキル、
適宜置換された5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル、
低級アルコキシ、及び
1H-テトラゾール-5-イル。 - Gが下記から選択される、請求項26に記載された少なくとも1種の化学物質;
水素、
ヒドロキシ、
N-メチルエタノールアミノ、
適宜置換された4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-ル-2-イル、
適宜置換されたモルホリン-4-イル、
適宜置換されたピペラジン-1-イル、及び、
適宜置換されたホモピペラジン-1-イル。 - Gが下記から選択される、請求項27に記載された少なくとも1種の化学物質;
水素、
モルホリン-4-イル、
4-アシル-ピペラジン-1-イル、
4-低級アルキル-ピペラジン-1-イル、
3-オキソ-ピペラジン-1-イル、
ホモピペラジン-1-イル、及び
4-低級アルキル-ホモピペラジン-1-イル。 - Gが、-NR16R17及び適宜置換されたヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1〜25の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- Gが、適宜置換されたモルホリン-4-イル及び適宜置換されたピペラジン-1-イルから選択される、請求項29に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Gが適宜置換されたモルホリン-4-イルである、請求項30に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Lが-(C=NR9)-及び-(適宜置換されたC1-C4アルキレン)(C=NR9)-から選択され、Gが-NR16R17である、請求項1〜22の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R9が水素及び低級アルキルから選択される、請求項32に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R9が水素及びメチルから選択される、請求項33に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R6が水素である、請求項1〜34の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R2が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフッ素から選択される、請求項1〜35の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R2がメチルである、請求項36に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R3及びR4が水素である、請求項36又は37に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R3が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフッ素から選択される、請求項1〜35の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R3がメチルである、請求項39に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R2及びR4が水素である、請求項39又は40に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R4が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びフッ素から選択される、請求項1〜35の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R4がメチルである、請求42に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R2及びR3が水素である、請求項42又は43に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Y及びZがCHである、請求項22〜44の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R19が、水素及び低級アルキルから選択される、請求項22〜45の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- R19が水素、iso-プロピル及びtert-ブチルから選択される、請求項46に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R19がtert-ブチルである、請求項47に記載された少なくとも1種の化学物質。
- R20が無い、請求項19〜48の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- T、V、及びWがCであり、Uが-CHである、請求項1〜49の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、Btk活性のin vitroにおける生化学分析において、10マイクロモル以下のIC50を示す、請求項1〜50の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、Btk活性のin vitroにおける生化学分析において、1マイクロモル以下のIC50を示す、請求項51に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、Btk活性のin vitroにおける生化学分析において、0.1マイクロモル以下のIC50を示す、請求項52に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、B細胞活性の阻害分析において、10マイクロモル以下のIC50を示す、請求項1〜53の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、B細胞活性の阻害分析において、1マイクロモル以下のIC50を示す、請求項54に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、B細胞活性の阻害分析において、500ナノモル以下のIC50を示す、請求項55に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、T細胞増殖の阻害分析において、B細胞増殖の阻害分析において前記少なくとも1つの化学物質が示すIC50値の3倍のIC50値を示す、請求項1〜56の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、T細胞増殖の阻害分析において、B細胞増殖の阻害分析において前記少なくとも1つの化学物質が示すIC50値の5倍のIC50値を示す、請求項57に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも一つの化学物質が、T細胞増殖の阻害分析において、B細胞増殖の阻害分析において前記少なくとも1つの化学物質が示すIC50値の10倍のIC50値を示す、請求項57に記載された少なくとも1種の化学物質。
- 前記少なくとも1つの化学物質がB-ALL細胞残存分析において10マイクロモル以下のIC50を示す、請求項1〜59に記載された少なくとも1つの化学物質。
- 式1の化合物が下記化合物から選択される、請求項1に記載された少なくとも1つの化学物質;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(N-メチル-ヒドロキシエチル-4-カルボニル)- フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(NNジメチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(N-メチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(アミド)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-5-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-5-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
N-(5-{8-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(5-{8-[4-(5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル)-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
(4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-酢酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{5-[8-(4-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メチル}-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-メチル-5-(8-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-フェニルアミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンズアミド;
(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-ylアミノ}-フェニル)-酢酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-[2-メチル-5-(8-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-フェニルアミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-フェニル]-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{5-[8-(3-ジメチルカルバモイルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
2-(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-5-{8-[4-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-フルオロ-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルヒドロキシエチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルエチル-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[5-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸;
4-tert-ブチル-N-(4-メチル-3-{8-[4-(Nメチルヒドロキシエチル-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル;
4-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
6-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
イソオキサゾール-5-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
ピリジン-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
6-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
4-イソプロピル-N-{2-メチル-3-[8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
5-tert-ブチル-オキサゾール-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-4-メチルスルファニル-ベンズアミド;
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-メタンスルフォニル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
4-tert-ブチル-N-{2-メチル-5-[8-(4-スルファモイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
N-(2-Mエチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(イミノ-モルホリン-4-イル-メチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(2-イミノ-2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-{3-[8-(4-カルバムイミドイルメチル-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(N-メチルカルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N'-ジメチル-カルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-N-(3-{8-[4-(N,N-ジメチル-カルバムイミドイルメチル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-2-メチル-フェニル)-ベンズアミド;
ベンゾフラン-2-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
N-(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
キノリン-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸(2-メチル-3-{8-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-アミド;
6-tert-ブチル-N-(2-メチル-3-{8-[4-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イル)-フェニルアミノ]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-フェニル)-ニコチンアミド;
N-{3-[8-(3-アミノ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-2-メチル-フェニル}-4-tert-ブチル-ベンズアミド;及び
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(3-{6-[3-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-フェニル)-アミド。 - 請求項1〜61の何れかに記載された化学物質の少なくとも一つと、基材、補助剤及び賦形剤から選択された、薬学的に許容される少なくとも1種の増量剤とを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、注入可能な液体、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼薬、及び経皮貼付剤から選択された形状に形成されてなる、請求項62に記載された薬学的組成物。
- 請求項62又は63に記載された薬学的組成物、及びBtk活性阻害感応性疾患に悩まされている患者を治療するための、該組成物を使用する説明書を含む、パッケージされた薬学的組成物。
- Btk活性阻害感応性疾患が癌である、請求項64に記載されたパッケージされた薬学的組成物。
- Btk活性阻害感応性疾患がアレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び急性炎症反応から選択される、請求項65に記載されたパッケージされた薬学的組成物。
- 請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質又は請求項62若しくは63に記載された薬学的組成物の有効量を患者に投与することからなる、Btk活性阻害感応性疾患を有する患者を治療する方法。
- 該患者が人間である、請求項67に記載された方法。
- 該患者が猫又は犬から選択される、請求項67に記載された方法。
- Btk活性阻害感応性疾患が癌である、請求項67〜69の何れかに記載された方法。
- Btk活性阻害感応性疾患がB細胞リンパ腫及び白血病である、請求項70に記載された方法。
- 該少なくとも1種の化学物質の有効量が、点滴、筋肉注射及び非経口から選択された何れかの方法によって投与される、請求項67〜71の何れかに記載された方法。
- 該少なくとも1種の化学物質の有効量が経口投与される、請求項67〜71の何れかに記載された方法。
- 請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質又は請求項62又は63に記載された薬学的組成物の有効量を、患者に投与することからなる、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応及びアレルギー性疾患から選択される疾患を有する患者を治療する方法。
- 該患者が人間である、請求項74に記載された方法。
- 該患者が猫又は犬から選択される、請求項74に記載された方法。
- 該少なくとも1種の化学物質の有効量が、点滴、筋肉注射及び非経口から選択された何れかの方法によって投与される、請求項74〜76の何れかに記載された方法。
- 該少なくとも1種の化学物質の有効量が経口投与される、請求項74〜76の何れかに記載された方法。
- 請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質又は請求項62若しくは63に記載された薬学的組成物を、化学療法薬に対する癌細胞の感応性を増大させるに十分な量、化学療法を受ける患者に化学療法薬を投与することからなる、化学療法に対する癌細胞の感応性を増大させる方法。
- 請求項64に記載されたパッケージされた治療薬を提供することからなり、説明書が、追加的に、パッケージされた薬学的組成物に関連する禁忌及び副作用情報を含む方法からなる、投薬ミスを減少させると共に、Btk活性阻害感応性疾患の治療を受ける患者に対する治療上のコンプライアンスを増大させる方法。
- Btk発現細胞を請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質と、in vitroにおけるATP加水分解のレベルを検出可能に減少させるのに十分な量接触させる方法からなる、ATP加水分解の阻害方法。
- 該細胞が哺乳動物中に存在する、請求項81に記載された方法。
- 該哺乳動物が人間である、請求項82に記載された方法。
- 該哺乳動物が猫及び犬から選択される、請求項82に記載された方法。
- 試料を、請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質と、試料中におけるBtk活性レベルの検出してBtk活性の検出を許す条件下で接触させ、それによって試料中のBtkの存在又は不存在を決定することからなる、試料におけるBtkの存在を決定する方法。
- Btk発現細胞を、in vitroにおけるB細胞活性を検出可能に減少させるに十分な量の、請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質と接触させることからなる、B細胞活性を阻害する方法。
- 少なくとも1種の化学物質が、検出可能なシグナルを提供するラベルで直接又は間接にラベルされている、請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質。
- 該ラベルが、放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、パーティクル、化学発光タグ、及び特異的結合分子から選択される、請求項87に記載された少なくとも1種の化学物質。
- Btk活性阻害感応性疾患患者の治療に使用する薬剤の製造のための、少なくとも1種の化学物質の用途;但し、該少なくとも1種の化学物質が請求項1〜61の何れかに記載された化学物質である。
- Btk活性阻害感応性疾患が、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応及びアレルギー性疾患から選択される、請求項89に記載された用途。
- Btk活性阻害感応性疾患患者の治療のための薬剤の製造方法;但し、該薬剤は、請求項1〜61の何れかに記載された少なくとも1種の化学物質を含有する。
- Btk活性阻害感応性疾患が、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応及びアレルギー性疾患から選択される、請求項91に記載された方法。
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