JP2012525400A - ピロロトリアジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]一般式(I)
R1は、ハロゲン、C1−4アルキル、またはOR5−103を表し;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、または−C(O)−を表し;
R2は、(1)OR5−103で置換されたC1−4アルキル、(2)C2−4アルケニル、または(3)1つ以上の−K−R3で置換されていてもよいring2を表し;
ring2は、(1)C4−7の炭素環、または(2)4−7員のヘテロ環を表し、当該環上の原子はいずれも、1つ以上のオキソ基で置換されていてもよく;
Kは、結合手、C1−4アルキレン、−C(O)CH2−、−C(O)CH2CH2−、−C(O)O−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)O−、−C(O)−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−O−、−OCH2−、−OCH2C(O)−、または−SO2−を表し、ここで左側の結合手はring2に結合し;
R3は、(1)水素、(2)NR3−101R3−102、(3)NR3−101R3−102で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)NR3−101R3−102で置換されていてもよいC2−4アルケニル、(5)CF3、(6)ニトリル、(7)ハロゲン、または(8)ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、ニトリルおよびオキソからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい環状基を表し、ここで環状基は、モルホリン、ピロリジン、ベンゼン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、およびオキサジアゾールからなる群から選択され;
R4は、(1)ハロゲン、(2)CONR4−101R4−102、(3)CO2R4−103、(4)ring3、(5)ring4、ニトリル、NR4−101R4−102、CONR4−101R4−102、CO2R4−103、COR4−103、OR4−103、SOR4−103、およびSO2R4−103から選択される1−5個の置換基で置換されたC1−4アルキル、または(6)ring4、ニトリル、NR4−101R4−102、CONR4−101R4−102、CO2R4−103、COR4−103、OR4−103、SOR4−103、およびSO2R4−103から選択される1−5個の置換基で置換されたC2−4アルケニルを表し、
R3−101およびR3−102はそれぞれ独立して、(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)COR3−103、(4)CONR3−103R3−104、または(5)SO2R3−103を表し、ここで、R3−103およびR3−104は、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルを表す;
R4−101、R4−102およびR4−103はそれぞれ独立して、(1)水素、(2)COR5−103、(3)NR5−101R5−102、(4)ring5、または(5)CO2R5−103、OR5−103、またはNR5−101R5−102で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R5−101、R5−102およびR5−103はそれぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルを表し;
ring3、ring4およびring5はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CONR5−101R5−102、CO2R5−103、SOR5−103、SO2R5−103、およびニトリルからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい4−7員のヘテロ環を表し;
nは、0または1−4の整数を表し、ここでnが1を超えるとき、それぞれのR1は同じでも異なっていてもよい。)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグ、
[2]ring1が、シクロペンタン、ベンゼン、チアゾール、インドール、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、前記[1]記載の化合物、
[3]ring2が、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラゾール、イソインドリン、およびパーヒドロイソキノリンからなる群から選択される、前記[1]記載の化合物、
[4]R4におけるハロゲンが、塩素であり;
R4におけるring3が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびピリジンからなる群から選択され;または
R4におけるring4が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、テトラゾールおよびピリジンからなる群から選択される、前記[1]記載の化合物、
[5]R4が、(1)塩素、(2)ピペリジン、(3)テトラヒドロチオピラン、(4)ピロリジン、(5)モルホリン、(6)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル、または(7)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルケニルであり、すべての記号は前記[1]と同じ意味を表す、前記[4]記載の化合物、
[6]一般式(I−1)
ring2−1は、K−R3で置換されていてもよい、シクロペンタン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジンを表し;
R4−1は、(1)塩素、(2)ピペリジン、(3)テトラヒドロチオピラン、(4)ピロリジン、(5)モルホリン、(6)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−4アルキル、または(7)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルケニルを表し;
その他の記号は前記[1]記載と同じ意味を表す。)で表される化合物である、前記[1]記載の化合物、
[7](1)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(3−ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(5)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(6)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(7)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(8)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(9)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(10)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(11)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(12)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(13)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(14)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(15)3−(4−(4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル、
(16)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−6−(4−ピペリジル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(17)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(18)(3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
(19)7−シクロヘプチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(20)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロヘプチル−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(21)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(22)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(23)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(24)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(25)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(26)3−{4−[4−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェノキシ}ベンゾニトリル、
(27)6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(28)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(29)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(30)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(31)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(32)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(33){4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}酢酸、
(34)2−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}エタノール、
(35)メチル 4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシラート、
(36)4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(37)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(38)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(39)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−プロペン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(40)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロニトリル、
(41)メチル ({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)アセタート、
(42)6−フルオロ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(43)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(44)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−メチルアクリル酸、
(45)(2E)−3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(46)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(47)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−プロペン−1−オール、
(48)6−(2−アミノエチル)−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(49)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロヒドラジド、
(50)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパンアミド、
(51)(2E)−1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン−1−オン、
(52)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(53)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(54)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(55)4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(56)4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(57)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(58)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(59)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(60)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(61)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(62)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(63)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(64)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(65)3−{7−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸
(66)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(67)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(68)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(69)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(70)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(71)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(72)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(73)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(74)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(75)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(76)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(77)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(78)3−{4−アミノ−7−(3−カルバモイルフェニル)−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(79)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(80)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(81)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(82)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸
(83)({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
(84)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(85)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(86)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(87)3−[4−アミノ−7−{4−[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]フェニル}−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(88)(2E)−3−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(89)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{3−メトキシ−4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(90)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(91)(2E)−3−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(92)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(93)3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(94)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(95)(2E)−3−[4−アミノ−7−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(96)(2E)−3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)アクリル酸、
(97)(2E)−3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(98)(2E)−3−[4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(99)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(100)(2E)−3−[4−アミノ−7−イソプロピル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(101)N−{2−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エチル}アセトアミド、
(102)1−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1,2−エタンジオール、
(103)4−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1−ヒドロキシ−2−ブタノン、
(104)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(105)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(106)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(107)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(108)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(109)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボヒドラジド、
(110)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(111)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−N−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド、または
(112)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドである前記[1]記載の化合物、
[8](1)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−シクロヘプチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(5)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(6)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(7)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(8)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(9)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(10)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(11)3−{7−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(12)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(13)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、または
(14)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸である前記[1]記載の化合物、
[9]前記[1]の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[10]前記[1]の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Btk関連疾患の予防および/または治療方法、
[11]Lckに対してBtk選択的である前記[1]の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Btk関連疾患の予防および/または治療方法、
[12]Btk関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である前記[10]に記載された方法、
[13]自己免疫疾患が、リウマチである前記[12]に記載された方法、
[14]癌が、B細胞リンパ腫である前記[12]に記載された方法、
[15]Btk関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための、前記[1]の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用、および
[16]Btk関連疾患を予防および/または治療するための前記[1]の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグに関する。
(1)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(3−ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(5)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(6)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(7)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(8)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(9)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(10)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(11)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(12)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(13)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(14)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(15)3−(4−(4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル、
(16)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−6−(4−ピペリジル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(17)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(18)(3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
(19)7−シクロヘプチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(20)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロヘプチル−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(21)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(22)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(23)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(24)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(25)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(26)3−{4−[4−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェノキシ}ベンゾニトリル、
(27)6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(28)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(29)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(30)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(31)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(32)5−(4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(33)3−(4−(4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル、
(34)7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(35)3−{4−[4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェノキシ}ベンゾニトリル、
(36)5−{4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3−メトキシフェニル−}−7−シクロペンチル−6−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(37)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(38)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(39)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(40){4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}酢酸、
(41)2−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}エタノール、
(42)メチル 4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシラート、
(43)4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(44)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(45)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(46)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−プロペン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(47)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロニトリル、
(48)メチル ({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)アセタート、
(49)6−フルオロ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(50)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(51)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−メチルアクリル酸、
(52)(2E)−3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(53)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(54)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−プロペン−1−オール、
(55)6−(2−アミノエチル)−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(56)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロヒドラジド、
(57)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパンアミド、
(58)(2E)−1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン−1−オン、
(59)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(60)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(61)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(62)4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(63)4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(64)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(65)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(66)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(67)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(68)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(69)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(70)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(71)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(72)3−{7−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸
(73)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(74)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(75)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(76)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(77)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(78)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(79)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(80)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(81)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(82)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(83)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(84)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(85)3−{4−アミノ−7−(3−カルバモイルフェニル)−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(86)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(87)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(88)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(89)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸
(90)({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
(91)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(92)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(93)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(94)3−[4−アミノ−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(95)(2E)−3−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(96)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{3−メトキシ−4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(97)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(98)(2E)−3−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(99)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(100)3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(101)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(102)(2E)−3−[4−アミノ−7−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(103)(2E)−3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)アクリル酸、
(104)(2E)−3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(105)(2E)−3−[4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(106)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(107)(2E)−3−[4−アミノ−7−イソプロピル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(108)N−{2−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エチル}アセトアミド、
(109)1−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1,2−エタンジオール、
(110)4−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1−ヒドロキシ−2−ブタノン、
(111)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(112)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(113)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(114)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(115)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(116)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボヒドラジド、
(117)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(118)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−N−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド、または
(119)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドが挙げられる。
特に、以下に示す実施例記載の化合物が好ましい。具体的には、
(1)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(5)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(6)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(7)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(8)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(9)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(10)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(11)5[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(12)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(13)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(14)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(15)3−(4−(4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル、
(16)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−6−(4−ピペリジル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(17)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(18)(3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
(19)7−シクロヘプチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(20)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロヘプチル−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(21)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(22)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(23)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(24)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(25)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(26)3−{4−[4−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェノキシ}ベンゾニトリル、
(27)6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(28)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(29)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(30)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(31)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(32)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(33){4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}酢酸、
(34)2−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}エタノール、
(35)メチル 4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシラート、
(36)4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(37)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(38)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(39)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−プロペン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(40)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロニトリル、
(41)メチル ({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)アセタート、
(42)6−フルオロ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(43)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(44)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−メチルアクリル酸、
(45)(2E)−3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(46)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(47)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−プロペン−1−オール、
(48)6−(2−アミノエチル)−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(49)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロヒドラジド、
(50)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパンアミド、
(51)(2E)−1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン−1−オン、
(52)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(53)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(54)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(55)4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(56)4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(57)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(58)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(59)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(60)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(61)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(62)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(63)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(64)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(65)3−{7−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸
(66)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(67)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(68)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(69)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(70)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(71)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(72)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(73)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(74)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(75)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(76)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(77)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(78)3−{4−アミノ−7−(3−カルバモイルフェニル)−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(79)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(80)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(81)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(82)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸
(83)({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
(84)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(85)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(86)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(87)3−[4−アミノ−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(88)(2E)−3−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(89)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{3−メトキシ−4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(90)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(91)(2E)−3−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(92)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(93)3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(94)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(95)(2E)−3−[4−アミノ−7−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(96)(2E)−3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)アクリル酸、
(97)(2E)−3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(98)(2E)−3−[4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(99)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(100)(2E)−3−[4−アミノ−7−イソプロピル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(101)N−{2−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エチル}アセトアミド、
(102)1−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1,2−エタンジオール、
(103)4−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1−ヒドロキシ−2−ブタノン、
(104)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(105)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(106)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(107)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(108)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(109)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボヒドラジド、
(110)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(111)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−N−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド、または
(112)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドが挙げられる。
より好ましくは、
(1)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−シクロヘプチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(5)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(6)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(7)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(8)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(9)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(10)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(11)3−{7−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(12)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(13)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、または
(14)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸が挙げられる。
[塩]
本発明において、一般式(I)で示される化合物は、その塩を形成してもよく、そのN−オキシド体またはその四級アンモニウム塩であってもよい。さらに、これらの化合物はそれらの溶媒和物であってもよい。本発明化合物は、すべてその薬理学的に許容される塩を含む。薬理学的に許容される塩としては、非常に毒性の低い水溶性のものが好ましい。本発明化合物の適当な薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等が挙げられる。一般式(I)で示される化合物のN−オキシド体は、化合物中の窒素原子が酸化された化合物を意味する。一般式(I)で示される化合物の四級アンモニウム塩は、窒素原子がR0(R0は、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル(ここで、これらは前記と同じ意味を表す。)、および置換基を有していてもよい環状基(ここで、これらは前記と同じ意味を表す。)を表す。)によって四級化された化合物を意味する。一般式(I)で示される化合物の四級アンモニウム塩は、さらに前記した塩やN−オキシド体を形成してもよい。一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、および四級アンモニウム塩の適当な溶媒和物には、水、アルコール溶媒(例えば、エタノール)等が含まれる。溶媒和物としては、非毒性かつ水溶性のものが好ましい。一般式(I)で示される化合物は、公知の方法により、前記の塩、前記のN−オキシド体、または前記の溶媒和物に変換される。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、例えば、後記する方法またはそれに類似した方法、若しくは実施例に記載した方法にしたがって製造することができる。後記した製造方法において、出発物質は、塩として使用してもよく、そのような塩としては、後記したような一般式(I)で示される化合物の薬理学的に許容される塩を使用してもよい。
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
[毒性]
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ(ここで、以下「本発明化合物」と略記することがある)の毒性は十分に低いものであるため、本化合物は医薬品として使用するのに十分に安全である。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、Btk関連疾患、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌、移植片対宿主拒絶反応等の予防および/または治療剤として使用することができる。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
去痰薬としては、アンモニア・ウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキソール持続性製剤、塩酸メチルシステイン、アセチルシステイン、L−塩酸エチルシステイン、チロキサポールが挙げられる。
窒素雰囲気下、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(400g、3.03mol)およびtert−ブチル カルバマート(364g、2.75mol)の1,4−ジオキサン(2.5L)溶液をフラスコ中で混合した。そして、塩酸水溶液(2N、35.8mL、71.5mmol)を適下し、反応混合物を85℃で21時間撹拌した。反応混合物は、室温で飽和炭酸ナトリウム水溶液(120mL)で処理された。急冷した混合物をろ過して沈殿物を得て、これを乾燥し、灰色の固体として標題化合物(250g)を得た。ろ液の有機層を濃縮し、得られた沈殿物をジイソプロピルエーテル(200mL)で洗浄してろ過し、灰色の固体として標題化合物(60g)を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1→2:1)を用いて精製し、標題化合物(47g)を得た。下記物性値を有する標題化合物を合計357g得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ ppm 1.49 (s,9H) 6.12 (t,J=2.3 Hz,2H) 6.67 (t,J=2.3 Hz,2H) 7.15 (s, 1H)。
窒素雰囲気下、実施例1で製造した化合物(322g)のアセトニトリル(2L)懸濁液をフラスコに加えた。その溶液を−7℃に冷却した。クロロスルホニル イソシアナート(162mL、1.86mol)をその溶液に適下し、0℃で1時間撹拌した。そして、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(325mL)を混合物に滴下し、5℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水(4L)に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1→3:1→3:2)で精製した。得られた固体をヘキサン/ジイソプロピルエーテル(1:1;400mL)で洗浄し、白色固体として標題化合物(148g)を得た。ろ液を濃縮し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル(10:1;300mL)で洗浄し、白色固体として標題化合物(112g)を得た。下記物性値を有する標題化合物を合計260g得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ ppm 1.52 (s, 9H) 6.19 (dd, J=4.4, 2.9Hz, 1H) 6.79 (dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H) 6.90 (dd, J=2.9, 1.8Hz, 1H) 7.26 (s, 1H)。
窒素雰囲気下、実施例2で製造した化合物(270g)のアセトニトリル溶液をフラスコに加え、−30℃に冷却した。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(205g)を溶液に添加した後、浴槽を除き、反応液を室温に温めた。その溶液に水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→5:1)で精製し、黄色の油状物質として下記物性値を有する標題化合物(423g)を得た。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ ppm 1.52 (s, 9H) 6.78 (dd, J=1.8, 0.6Hz, 1H) 6.92 (dd, J=1.8, 0.6Hz, 1H) 7.31 (s, 1H)。
窒素雰囲気下、実施例3で製造した化合物(264g)の1,4−ジオキサン溶液をフラスコに加え、塩酸/ジオキサン(4N、1.25L)を氷冷下溶液に加えた。混合液を25℃で一晩撹拌した。反応混合液をジイソプロピルエーテル(1.5L)で希釈し、ろ過した。得られた固体をジイソプロピルエーテル、次にヘキサンで洗浄し、白色固体として下記物性値を有する標題化合物(158g)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ ppm 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.03 (d, J=2.0Hz, 1H)。
窒素雰囲気下、実施例4で製造した化合物(118g)のエタノール溶液をフラスコに加えた。溶液に酢酸ホルムアミジン(275g)およびリン酸三カリウム(2.65mol)を加え、混合物を78℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール(500mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(1.5L)で処理し、セライト(商品名)でろ過した。溶液を減圧下で留去した。溶液混合物を水で洗浄してろ過した。得られた固体を水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥し、茶色の固体を得た。茶色の固体をTHF(500mL)で希釈し、シリカゲル(500g)を加えて、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2→1:3)で精製した。得られた黄色の固体(210g)を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、ろ過して、ヘキサンで洗浄後、白色固体として下記物性値を有する標題化合物(160g)を得た。
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ ppm 6.95 (d, J=1.8Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.8Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.84 (s, 2H)。
250mLの丸底フラスコに、3−クロロフェノール(4.13g、32.1mmol)、1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(5.00g、29.2mmol)、炭酸カリウム(6.06g、43.8mmol)およびアセトニトリル(25mL)を加えた。反応液を48時間で95℃に熱した。反応液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。反応液に水酸化ナトリウム(2mol)を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム(2mol)、水および食塩水で洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去した。少量のメタノールを添加し、油を粉砕して下記物性値を有する標題化合物(7.5g)を得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ 7.84 (dt, J = 8.7, 2.6, 2H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9, 1H), 6.99 (t, J = 2.2, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.8, 3H)。
塩化ニッケル6水和物(3.19g、13.4mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、セライト(200mg)を添加して、1.5当量のテトラヒドリドホウ酸ナトリウム(1.52g、40.18mmol)をゆっくりと適下した。スラリーを室温で30分撹拌した。メタノールで溶解した実施例6で製造した化合物(7.5g、26.8mmol)をゆっくりとスラリーに加えた。添加後、テトラヒドリドホウ酸ナトリウム(3.55g、93.84mmol)をゆっくりと滴下した。次に反応液を室温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、そのパッドをメタノール(50mL)で洗浄した。溶媒を留去し、残渣を塩酸(1N)で回収し、その水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去して、やや赤い固体を得た。固体をヘキサンで粉砕し、下記物性値を有する標題化合物(6.03g)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.1, 1H), 7.43 (d, J = 1.9, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (t, J= 2.1, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9, 1H), 4.13 (d, J = 36.8, 3H)。
実施例7で製造した化合物(6.02g、24.11mmol)を濃塩酸と水の1:1混合物(24mL)で回収し、0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(2.16g、31.3mmol)の水溶液(6mL)をゆっくりと添加した。氷浴を除き、反応液を室温に温めた。45分後に臭化銅(10.77g、48.2mmol)を加え、5分後に室温で反応液を4.5時間60℃に熱した。反応液を室温まで冷却し、氷浴で氷冷した。反応液が塩基性になるまで、水酸化アンモニウムを加えた。そして、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去した。その産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で単離し、下記物性値を有する標題化合物(3.6g)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.19 (tdd, J = 8.3, 1.9, 0.6, 1H), 7.12 (d, J = 2.2, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.63 (tt, J = 4.8, 2.5, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H)。
実施例8で製造した化合物(3.6g、11.48mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.37g、17.22mmol)、酢酸カリウム(3.66g、37.3mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.59g、0.72mmol)を圧力管内で混合し、乾燥ジオキサン(25mL)を加えた。その管をアルゴンで5分間フラッシュし、密封した。反応液を24時間80℃に熱した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルをシリカゲルで蒸着して、産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン→10%酢酸エチル/ヘキサン)で単離した。精製後の産物は下記物性値を有する標題化合物(1.86g)であった。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.41 (s, 3H), 7.39 (d, J = 1.3, 1H), 7.18 (t, J = 8.1, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.3, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 1.34 (d, J = 2.3, 26H)。
実施例9で製造した化合物(179.0mg、0.50mmol)の10mLアセトン溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(318.0mg、1.49mmol)、酢酸アンモニウム(84.0mg、1.09mmol)、および水(10mL)を添加した。懸濁液を18時間室温で撹拌した。減圧下、アセトンを留去し、得られた水層を濃塩酸でpH3に酸性化した。得られた固体を収集し、水で数回洗浄した後、真空下で乾燥して下記物性値を有する標題化合物(106mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.63 (s, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.59 (m, 5H), 3.78 (s, 3H)。
20mLの耐圧瓶に実施例5で製造した化合物(426mg、2.0mmol)、1−(プロピ−2−ニル)ピロリジン(309mg、3mmol)、ヨウ化銅(38mg、0.2mmol)、トリフェニルホスフィン(52mg、0.2mmol)、炭酸カリウム(276mg、2mmol)およびDMF(12mL)を充填した。反応液を窒素でフラッシュして、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Cl2Pd(PPh3)2)(140mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を密封した。3日間、60℃で熱した後、反応液を冷却し、減圧下でバルブ−トゥ−バルブ蒸留(bulb-to-bulb distillation)によってDMFを留去した。粗混合物をジクロロメタン(DCM)の5%メタノール勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物(269mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6, 1H), 6.64 (d, J = 1.6, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 5H), 1.85 - 1.80 (m, 5H)。
丸底フラスコに、実施例11で製造した化合物(269mg、1.14mmol)、パラジウム/炭素(10%、20mg)およびメタノール(10mL)を加え、大気を1atmの水素ガスで置き換えた。18時間後、混合物をセライトでろ過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。メタノールを真空下で留去して、下記物性値を有する標題化合物(257mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.84 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.42 (d, J = 1.6, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (ddd, J = 4.2, 3.7, 1.3, 6H), 1.85 (dt, J = 15.3, 7.7, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 5H)。
実施例12で製造した化合物(257mg、1.05mmol)のDMF溶液に、−78℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(150mg、0.52mmol)を5分以上かけて滴下した。反応液を30分間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。DMFは真空下で留去し、粗製物をDCM/水酸化ナトリウム(1N)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、粗製物をプレパラティブHPLCで精製した。精製された分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム/DCMで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(135mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.98 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 4H)。
実施例13で製造した化合物(135mg、0.42mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(96mg、0.63mmol)、リン酸カリウム(2N、1mL、2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(11mg、0.01mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、20時間90℃で熱した。混合物を濃縮し、DCMと水酸化ナトリウム(1N)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、粗製物を9%メタノールDCM溶液(1%水酸化アンモニウムを含む)を用いてプレパラティブTLCにて精製して、下記物性値を有する標題化合物(98mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.4, 2.6, 0.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (dd, J = 15.3, 7.4, 7H), 1.88 (dt, J = 15.3, 7.7, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 5H)。
実施例14で製造した化合物(98mg、0.28mmol)のDMF(4mL)溶液に、−40℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(40mg、0.14mmol)を1分間以上かけて滴下した。反応液を30分間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。DMFを除去し、粗製物を水酸化ナトリウム(1N)およびDCMで抽出した。有機層を乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物(97mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.50 - 2.22 (m, 6H), 1.83 - 1.60 (m, 6H)。
実施例15で製造した化合物(43mg、0.01mmol)、実施例10で製造した化合物(29.4mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(2N、0.1mL、0.2mmol)、Pd(PPh3)4(3mg、0.003mmol)のDMF(3mL)溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、6時間90℃で加熱した。混合物を濃縮し、5%メタノールのDCM溶液(3%水酸化アンモニウム溶液を含む)を用いてプレパラティブTLCにより精製して、さらにプレパラティブHPLCで精製した粗製物を得て、下記物性値を有する標題化合物(2.4mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 13.8, 8.1, 1.9, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (d, J = 3.5, 6H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.67 (s, 7H), 1.49 (s, 2H);
(LCMS) M+ = 584.5、RT = 2.06分。
下記物性値を有する標題化合物は、実施例5で製造した化合物、1−(プロピ−2−イル)ピロリジン、またはその代わりに対応する末端アルキン誘導体、および実施例10で製造した化合物の代わりに対応するボロン酸を用いて、実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16の工程で製造される。
実施例16(1):6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 4H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.9, 2H), 2.03 (d, J= 13.0, 8H), 1.43 (d, J = 7.1, 2H);
(LCMS) M+ = 494.2、 RT = 1.84分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 7H), 6.95 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 5H), 1.75 (s, 4H), 1.55 (s, 2H);
(LCMS) M+= 519.5、RT = 2.11 分。
(LCMS) M+ = 618.5、RT = 2.27分。
(LCMS) M+ = 542.3、RT = 4.48 分。
(LCMS) M+ = 504.3、RT = 4.46 分。
実施例13で製造した化合物(135mg、0.42mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(194mg、0.63mmol)、リン酸カリウム(2N、1mL、2.0mmol)、Pd(PPh3)4(11mg、0.01mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、20時間90℃で加熱した。混合物を濃縮し、DCMおよび水酸化ナトリウム(1N)で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して粗製物を5%メタノールのDCM溶液(1%水酸化アンモニウムを含む)を用いて、調製用TLCで精製し、下記物性値を有する標題化合物(132mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.84 (d, J = 3.8, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.70 - 2.34 (m, 10H), 1.89 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)。
反応器(50mL)に、実施例17で製造した化合物(132mg、0.31mmol)および酸化白金(IV)の酢酸(10mL)混合物を水素雰囲気下(3atm)で撹拌した。6時間で、混合物をセライトでろ過し、酢酸で希釈した。溶媒を真空で留去した。得られた物質をDCM/炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを乾燥、ろ過して真空で溶媒を留去して、下記物性値を有する標題化合物(133mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.81 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (t, J = 12.5, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (t, J = 7.5, 6H), 2.23 (dd, J = 12.8, 4.1, 2H), 1.83 (dd, J = 15.3, 7.8, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (d, J = 12.2, 2H), 1.46 (s, 9H)。
下記物性値を有する標題化合物は、実施例18で製造した化合物と、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸(実施例10で製造した)とを、実施例15→実施例16の方法にしたがって製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.9, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 3.82 (d, J = 4.7, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 44.4, 36.5, 9H), 1.79 (s, 4H), 1.67 (d, J = 12.2, 4H), 1.48 (d, J = 3.5, 9H)。
実施例19で製造した化合物(32mg、0.046mmol)の濃塩酸/ジオキサン溶液(1mL)を20分室温で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除き、完全に乾燥して粗製物を得た。産物は、さらなる精製を行わずに次の反応に使用した。
実施例20で製造した化合物(0.045mmol)、2−(ジエチルアミノ)酢酸(13mg、0.1mmol)のDMF(2mL)混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.5mmol、7mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化物(EDCI)(19mg、0.01mmol)およびトリエタノールアミン(TEA)(50μL)を加え、混合物を一晩撹拌した。反応液を水(1mL)を加えて急冷し、揮発性物質を蒸発させて、残渣をDCM/炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥、濃縮してプレパラティブHPLCによって精製した後、DCM/炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物(11.3mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9, 1H), 7.21 (d, J= 8.0, 1H), 7.16 (d, J = 1.9, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 8.9, 2.9, 1H), 4.84 (s, 3H), 4.69 (d, J= 13.0, 1H), 4.38 (d, J = 12.6, 1H), 3.49 (d, J = 14.2, 2H), 3.22 (dd, J = 34.4, 12.5, 2H), 2.82 - 2.46 (m, 9H), 2.38 (dd, J= 20.5, 12.7, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.64 (d, J = 7.5, 2H), 1.11 (t, J= 7.1, 6H);
(LCMS) M+= 708.5、RT = 1.91分。
下記物性値を有する本発明化合物は、実施例5で製造された化合物、1−(プロプ−2−イニル)ピロリジン、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりにtert−ブチル 4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート、および実施例10で製造した化合物を用いて、実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例18→実施例19→実施例20→実施例21の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.72 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.17 (dd, J= 12.4, 5.0, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.84 (s, 3H), 4.69 (d, J = 12.6, 1H), 4.38 (d, J = 13.1, 1H), 3.50 (d, J = 14.2, 2H), 3.23 (dd, J = 37.7, 12.5, 2H), 2.82 - 2.49 (m, 8H), 2.39 (dd, J = 20.9, 13.2, 6H), 1.70 (d, J = 49.5, 8H), 1.11 (t, J = 7.2, 6H);
(LCMS) M+= 674.5、RT = 1.76分。
下記物性値を有する標題化合物は、実施例5で製造した化合物、1−(プロプ−2−イニル)ピロリジンの代わりに3−プロプ−2−イニル−1−イルピリジン、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりに2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(194mg)、および実施例10で製造した化合物の代わりに4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸(64mg)を用いて、実施例11→実施例13→実施例14→実施例12→実施例15→実施例16の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 8.37 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.19 (dt, J = 7.8, 2.0, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 4.8, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 5.4, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.4, 1H), 2.89 (dd, J= 12.7, 7.4, 2H), 2.65 (t, J = 7.7, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.70 (dd, J = 15.1, 9.4, 2H);
(LCMS) M+= 574.5、RT = 2.21分。
下記物性値を有する本発明化合物は、実施例5で製造した化合物、1−(プロピ−2−ニル)ピロリジンの代わりに3−プロピ−2−ニル−1−イルピリジン、3−メトキシフェニルボロン酸、および実施例10で製造した化合物の代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例11→実施例13→実施例14→実施例12→実施例15→実施例16の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 8.33 (dd, J = 4.6, 1.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (ddt, J= 9.7, 7.6, 2.3, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 8H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (ddd, J= 8.4, 2.6, 0.7, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.7, 2H);
(LCMS) M+ =513.5、RT = 1.99分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 8.33 (dd, J = 4.6, 1.9, 1H), 8.00 (d, J = 1.2, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.8, 1H), 7.13 - 6.91 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (t, J = 7.6, 2H);
(LCMS) M+ = 582.5、RT = 2.26分。
実施例5で製造した化合物(1.08g)、および3−メトキシフェニルボロン酸の代わりにtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランー2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.64g)を用いて、実施例14および実施例18と同じ方法によって、下記物性値を有する標題化合物(1.02g)を得た。
(LCMS) M+ = 317.1、RT = 1.97分。
実施例23で製造した化合物(390.0mg)、および実施例10で製造した化合物の代わりに3−メトキシフェニルボロン酸(14.72mg)を用いて、実施例13、実施例14および実施例15と同様の方法により、下記物性値を有する標題化合物(46.3mg)を得た。
(LCMS) M+ = 504.2、RT = 2.53分。
実施例24で製造した化合物(25mg、0.050mmol)、4−フェノキシフェニルボロン酸(10.65mg、0.050mmol)、リン酸カリウム(10.56mg、0.050mmol)およびPd(PPh3)4(11.50mg、0.01mmol)を小さな圧力管に加え、DMF/水(1mL/0.5mL)を加えた。反応混合物を5分間アルゴンでフラッシュし、密封した。反応液を24時間100℃に熱した。DMFを真空下で留去し、産物をプレパラティブHPLCによって単離した。産物を2時間DCM中、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理した。溶媒(DCM/TFA)を真空下で留去し、残渣を酢酸エチル/1N水酸化ナトリウム中で集めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して溶媒を留去した。固体を真空乾燥して、下記物性値を有する標題化合物(8mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.15 - 6.91 (m, 8H), 3.78 (d, J = 3.4, 3H), 3.06 (d, J = 12.3, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);
(LCMS) M+ = 492.2、RT = 1.74分。
下記物性値を有する化合物は、実施例5で製造した化合物、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート、またはその代わりに相当するボロン酸、および4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸、またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例23→実施例24→実施例25の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.82 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 17.6, 15.2, 8.7, 1.5, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.1, 2H), 2.72 (dd, J = 24.1, 11.9, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.6, 2H), 1.79 (t, J= 15.8, 7H);
(LCMS) M+ = 551.2、RT = 2.15分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.82 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 17.6, 15.2, 8.7, 1.5, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.1, 2H), 2.72 (dd, J = 24.1, 11.9, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.6, 2H), 1.79 (t, J= 15.8, 7H);
(LCMS) M+= 518.3、RT = 2.14分。
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.13 (d, J= 12.1, 2H), 2.73 (t, J = 12.2, 1H), 2.60 (t, J = 11.3, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (d, J= 6.1, 5H);
(LCMS) M+ = 608.7、RT = 3.39分。
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.9, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.16 (t, J = 11.4, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 9H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 41.9, 12.9, 4H);
(LCMS) M+ = 645.1、RT = 2.04分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.78 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 4.2, 2.0, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 3.99 (t, J = 10.4, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (t, J = 20.1, 1H), 3.09 (d, J= 11.7, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 8H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.8, 2H), 1.72 (d, J = 10.2, 4H);
(LCMS) M+ = 611.1、RT = 1.89分。
実施例25(7):7−シクロヘプチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9, 1H), 7.09 (d, J = 2.8, 1H), 7.03 (d, J = 8.1, 1H), 6.98 (d, J = 1.8, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.9, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 3.80 (d, J = 4.3, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (d, J = 12.1, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.66 (t, J = 11.0, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.93 - 1.48 (m, 16H);
(LCMS) M+ = 582.3、RT = 3.80分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1, 0H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0, 3H), 3.32 (d, J= 12.1, 2H), 2.73 (t, J = 12.5, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.05 - 1.48 (m, 15H), 1.13 - 0.91 (m, 2H);
(LCMS) M+ = 546.1、RT = 2.18分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 (d, J = 4.4, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.10 (t, J = 2.6, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 8.8, 2.8, 1H), 3.84 (s, 7H), 3.02 (d, J= 12.4, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 1H), 2.50 (t, J = 10.9, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 4H);
(LCMS) M+ = 590.5、RT = 2.11分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.76 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 4H), 6.95 (dd, J= 5.7, 3.8 Hz, 3H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.4, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H)。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 6H), 7.27 (t, J= 8.1, 3H), 7.14 - 6.84 (m, 8H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 5H), 2.78 (t, J= 12.2, 1H), 2.48 (t, J = 12.2, 2H), 1.63 (d, J = 11.8, 2H);
(LCMS) M+ = 632.2、RT = 1.93分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.36 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.78 (s, 2H);
(LCMS) M+ = 565.2、RT = 1.98分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 5H), 7.39 (d, J = 8.8, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.05 (d, J = 10.2, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 5H), 2.53 (t, J = 12.1, 2H), 1.78 - 1.46 (m, 5H);
(LCMS) M+ = 667.07、RT = 2.07分。
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 7.11 (dd, J = 16.8, 1.9, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.1, 3H), 3.16 (d, J = 10.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 1H), 2.67 (t, J = 12.0, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H);
(LCMS) M+ = 546.6、RT = 1.82分。
実施例5で製造した化合物の代わりに、7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(1.71mg)、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりにN−メチル−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、および実施例10で製造した化合物の代わりに4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例14、実施例15および実施例16と同じ方法によって、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 4.2, 2.0, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.5, 1H), 3.07 (t, J= 15.2, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 7H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.8, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 6H)。
実施例26で製造した化合物(15.40mg、0.029mmol)、および1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(2.87mg、0.015mmol)を2mLのDMFで集め、16時間65℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、真空下でDMFを留去して、反応混合物をプレパラティブHPLC精製に供して、下記物性値を有する標題化合物(12.8mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.91 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.9, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.3, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 2.57 (s, 2H), 1.90 (s, 2H);
(LCMS) M+= 562.1、RT = 2.87分。
7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(3.0g、14mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)の撹拌懸濁液に、クロロメチルシラン(4.5mL、35mmol)を滴下して加えた。反応混合物を3時間室温で撹拌し、塩化2−プロピルマグネシウムのTHF(37mL、74mmol)の2M溶液を滴下して加えた。3時間後、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5.6g、28mmol)を一部加えた。混合物を一晩室温で撹拌して、LC/MSで反応が完了したことを確認した。反応液を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)の混合物に注いだ。混合物を室温に温め、4回酢酸エチル(250mL)で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗製物を酢酸エチル/ヘプタン(2:1)の混合液で粉砕し、下記物性値を有する標題化合物(2g)を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO):δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 6.83 (d, J = 4, 1H) 6.60 (d, J = 4, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.46 - 1.09 (m, 9H);
(LCMS) M+= 334.2、RT = 4.67分。
実施例28で製造した化合物(2.0g、6.0mmol)のピリジン溶液(40mL)に、トリフルオロ酢酸無水物(1.7mL、12mmol)を0℃で滴下して加えた。氷浴を除き、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、粗製物をヘプタン/酢酸エチル(2:1)の混合物で粉砕した。固体をろ過し、メタノールで洗浄して下記物性値を有する標題化合物(1.3g)を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO):δ 7.88 (s, 1H), 7.75, bs, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5, 1H), 6.65 (d, J = 4, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.43 (s, 9H);
(LCMS) M+= 316.2、RT = 5.61分。
実施例29で製造した化合物(1.6g)、および実施例10で製造した化合物の代わりに実施例9で製造した化合物(143.0mg)を用いて、実施例18、実施例15、実施例16および実施例27と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(40.0mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (dd, J= 4.5, 2.2, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.90 (d, J = 13.2, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (s, 12H);
(LCMS) M+= 584.14、RT = 3.75分。
実施例30で製造した化合物(40mg、0.068mmol)をDCMで収集し、TFA(0.5mL)で処理した。反応液を2時間撹拌し、TLC(1:1の酢酸エチル/ヘキサン溶液)でモニタリングした。溶媒を真空下で留去し、残渣を酢酸エチルで収集して、有機層を1N水酸化ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を水、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、溶媒留去した。得られた産物は、さらなる精製をすることなく次の反応に使用した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.90 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9, 1H), 3.91 (d, J = 4.4, 1H), 3.85 (d, J = 5.0, 3H), 3.58 (d, J = 11.9, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (t, J = 13.4, 2H), 2.75 (t, J = 11.3, 1H), 2.42 (d, J = 12.8, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.87 (dd, J = 34.7, 12.5, 2H)。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 41.6, 20.8, 6.4, 7H), 6.71 - 6.50 (m, 1H), 6.40 - 6.18 (m, 1H), 5.78 - 5.56 (m, 1H), 4.95 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.71 - 3.33 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 1H);
(LCMS) M+= 538.04、RT = 2.91分。
下記物性値を有する標題化合物は、7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートおよび実施例9で製造した化合物の代わりに、4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸(187.0mg、1.325mmol)を用いて、実施例28→実施例29→実施例30→実施例31→実施例32の方法で製造した。
(LCMS) M+= 573.99、RT =3.16分。
実施例5で製造した化合物(6.39g)、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにテトラヒドロピラン−4−オン(6g)、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりにシクロペンテンピナコールホウ酸塩(298mg)および実施例10で製造した化合物(200.5mg)を用いて、実施例28、実施例29、実施例13、実施例14、実施例15および実施例16と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(5.5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.88 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8, 1H), 6.98 (t, J = 2, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2, 1H), 6.81 (dd, J = 8, 2, 1H), 5.41, bs, 2H), 3.99 (dd, J = 12, 4, 2H, 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, J = 11, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (mm, 2H), 2.08 - 1.96 m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 10H );
(LCMS) M+= 519.3、RT = 8.01分。
下記物性値を有する標題化合物は、実施例5で製造した化合物、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに相当するケトン誘導体、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、シクロペンテンピナコールボロン酸塩、および実施例10で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例28→実施例29→実施例18→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16の方法で、製造される。
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 7.79 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.10 (d, J = 8.0, 1H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 ( m, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H);
(LCMS) M+= 567.3、RT = 7.67分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 2.1, 1.1, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 11.4, 4.1, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.21 (d, J = 11.7, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.56 (d, J = 10.8, 4H);
(LCMS) M+= 587.1、RT = 9.04分。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.89 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 5.53 (bs, 2H), 3.99 (dd, J = 8, 4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (t, J = 12, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H) 1.74 - 1.67 (m, 7H), 1.57 (d, J = 11, 2H);
(LCMS) M+= 587.1、RT = 9.04分。
(LCMS) M+ = 601.2、RT = 8.2分。
(LCMS) M+ = 558.3、RT = 6.7分。
(LCMS) M+ = 635.1、RT = 8.5分。
実施例5で製造した化合物(2.30g)、tert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(4g)、2−シクロペンテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.4g)、および実施例10で製造した化合物(0.17g)を用いて、実施例28、実施例29、実施例18、実施例13、実施例14、実施例15および実施例16と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(35mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 7.84 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.75 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.8, 3H), 3.48 (dd, J = 16.2, 7.8, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.02 (t, J = 10.5, 1H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 2.10 (d, J = 43.8, 8H);
(LCMS) M+= 504.3、RT = 6.67分。
実施例5で製造した化合物(213mg、1mmol)および(Z)−トリブチル(2−エトキシビニル)スタンナン(361mg、1mmol)のDMF/H2O(10:1、3mL)混合溶液を、3分間窒素ガスを溶液に通して脱酸素化して、パラジウム触媒を加え、反応液を密封し、一晩100℃で熱した。反応液をコットンパッドでろ過して、ろ液を濃縮し、残渣を希釈液として8%メタノールのDCM溶液を用いてプレパラティブTLCで精製して、下記物性値を有する標題の混合物(87mg、Z:E=78:22)を精製した。得られた産物は、さらなる精製を行うことなしに次の反応に用いた。
(Z)体:1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 1.35 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.80 (bs, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.84 (s, 1H)。
(E)体: 1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 1.32 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.80 (bs, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (s, 1H)。
実施例35で製造した化合物の酢酸溶液(3mL)に酸化白金(IV)(5mg)を加え、その懸濁液を一晩水素雰囲気下(60psi)、強く撹拌した。反応混合物をセライトパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮して粗製物を得て、炭酸水素ナトリウム/DCM溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.89 (t, 2H, 6.8Hz), 3.51 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.85 (bs, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.47 (d, 1H, 1.6 Hz), 7.84 (s, 1H)。
下記物性値を有する化合物は、3−メトキシフェニルボロン酸の代わりにシクロペンテンピナコールボロン酸塩、および実施例10で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例13→実施例14→実施例15→実施例16の方法で製造された。
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 7.11 (dd, J = 16.8, 1.9, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.1, 3H), 3.16 (d, J = 10.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 1H), 2.67 (t, J = 12.0, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H);
(LCMS) M+ = 507.2、RT = 3.41分。
下記物性値を有する化合物は、実施例5で製造した化合物またはその代わりに相当するピロロトリアジン化合物、および実施例10で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、前記したスキームEおよび前記した実施例を組み合せた方法にしたがって製造した。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
(LCMS) M+ = 427。
TLC:Rf 0.46 (塩化メチル:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
(LCMS) M+ = 629、RT = 4.36分。
TLC:Rf 0.62 (塩化メチル:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 524、RT = 4.54分。
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
(LCMS) M+ = 540、RT = 4.55分。
TLC:Rf 0.71 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 524。
TLC:Rf 0.46 (塩化メチル:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 536、RT = 4.63分。
下記物性値を有する化合物は、実施例5で製造した化合物、および実施例10で製造した化合物の代わりに(4−フェノキシフェニル)ボロン酸を用いて、前記したスキームBおよび前記した実施例を組み合せた方法にしたがって製造した。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
(LCMS) M+ = 431。
下記物性値を有する化合物は、実施例5で製造した化合物、またはその代わりに相当するピロロトリアジン化合物、および実施例10で製造した化合物、またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、前記したスキームAおよび前記した実施例を組み合せて製造した。
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.46 (塩化メチル:メタノール=9:1)。
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
(LCMS) M+ = 513。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.38 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.29 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1)。
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1)。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル:ヘキサン=3:2)。
TLC:Rf 0.31 (塩化メチル:メタノール=19:1)。
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=3:2)。
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
(LCMS) M+ = 539。
TLC:Rf 0.61 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=3:2)。
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.34 (酢酸エチル)。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル);
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ 2.16 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 2.99 - 3.10 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.02 (brs, 2 H) 5.19 (brs, 2 H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 6.96 - 7.22 (m, 7 H) 7.39 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.57 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 1.55 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.61 - 2.86 (m, 2 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.17 - 4.27 (m, 6 H) 4.50 - 4.75 (m, 1 H) 5.65 - 5.79 (m, 1 H) 6.13 - 6.27 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール=19:1);
1H-NMR (400MHz,CD3OD):δ 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 - 2.39 (m, 4 H) 2.84 - 2.98 (m, 2 H) 3.48 - 3.64 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.74 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.53 (塩化メチル:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 559, RT = 4.32分。
TLC:Rf 0.53 (塩化メチル:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 593, RT = 4.41分。
TLC:Rf 0.54 (塩化メチル:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 608。
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ 3.79 (s, 3 H) 5.41 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 7.03 - 7.25 (m, 9 H) 7.34 - 7.53 (m, 7 H) 7.86 (s, 1 H) 12.05 - 12.21 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 603。
TLC:Rf 0.40 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 477, RT = 4.34分。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 511, RT = 4.42分。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 541, RT = 4.40分。
TLC:Rf 0.19 (酢酸エチル:ヘキサン=2:3);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.82 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.35 (m, 4 H) 2.80 - 2.96 (m, 3 H) 3.47 - 3.63 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.84 - 3.94 (m, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 2 H) 5.73 - 5.82 (m, 1 H) 6.10 - 6.18 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.77 - 6.92 (m, 2 H) 6.92 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 2.05 (m, 4 H) 2.17 - 2.34 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 5 H) 7.35 - 7.43 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.74 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 367。
TLC:Rf 0.69 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 545。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
(LCMS) M+ = 545。
TLC:Rf 0.46 (メタノール:ジクロロメタン=1:9);
(LCMS) M+ = 610, RT = 4.30分。
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 515。
TLC:Rf 0.21 (酢酸エチル:ヘキサン=3:2);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 5 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.21 (酢酸エチル:ヘキサン=3:2);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.80 - 2.93 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 4 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.21 (酢酸エチル:ヘキサン=3:2);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 509, RT = 3.85分。
TLC: Rf = 0.33 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 541, RT = 4.00分。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 558。
TLC:Rf 0.43 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 479。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
(LCMS) M+ = 511, RT = 4.52分。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.82 - 2.00 (m, 4 H) 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 5.44 (d, J=15.93 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 7.58 (d, J=15.93 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル);
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ 1.79 (s, 6 H) 2.40 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 2.96 - 3.19 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.35 - 5.65 (m, 3 H) 6.84 - 7.30 (m, 7 H) 7.73 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 4 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 3.71 - 3.77 (m, 3 H) 6.98 - 7.21 (m, 5 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.89 - 2.99 (m, 5 H) 3.37 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 3 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 11.9 (s, 1H)。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:9);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 5 H) 3.38 (s, 3 H) 7.07 - 7.20 (m, 5 H) 7.36 - 7.50 (m, 4 H) 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.72 (s, 6 H) 5.10 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 7.02 - 7.48 (m, 11 H) 7.87 (s, 1 H) 8.54 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 11.81 - 11.97 (m, 1 H)。
TLC:Rf 0.43 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
(LCMS) M+ = 515, RT = 4.40分。
TLC:Rf 0.38 (クロロホルム:メタノール=9:1);
(LCMS) M+ = 512, RT = 4.24分。
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.40 - 2.62 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 5 H) 3.23 - 3.51 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 5.45 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.60 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.37 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 2.02 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 1 H) 5.40 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=10.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 3 H) 7.59 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300MHz,CD3OD):δ 2.14 - 2.23 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.96 - 7.20 (m, 8 H) 7.35 - 7.49 (m, 5 H) 7.71 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.26 - 1.48 (m, 3 H) 1.64 - 1.91 (m, 5 H) 2.07 - 2.27 (m, 2 H) 3.25 - 3.39 (m, 1 H) 5.39 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.63 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.91 - 3.15 (m, 4 H) 3.38 - 3.54 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 1 H) 5.49 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 7.61 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
(LCMS) M+ = 483。
TLC:Rf 0.18 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
(LCMS) M+ = 505。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 3.22 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.67 (m, 3 H) 3.92 - 4.03 (m, 2 H) 5.42 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.25 (酢酸エチル:メタノール=19:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.19 (s, 6 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 5.82 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 5 H) 7.32 - 7.51 (m, 5 H) 7.92 (s, 1 H) 12.13 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ 1.45 (d, J=7.1 Hz, 6 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 5.44 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.59 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
TLC:Rf 0.21 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
(LCMS) M+ = 456。
TLC:Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
(LCMS) M+ = 457。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 458。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 480。
TLC:Rf 0.48 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 480。
TLC:Rf 0.61 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 440。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 472。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 429。
TLC:Rf 0.49 (酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=17:2:1);
(LCMS) M+ = 485。
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 506。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 414。
[生物学的実施例]
以下の実験により、本発明化合物が選択的なBtk阻害活性を有することを示した。実験方法は下記に示すが、それらに限定されるものではない。
Btkのチロシンリン酸化は、以下の試薬(Tyr1ペプチド、Tyr1ホスホ−ペプチド、5×キナーゼバッファー、ATP、発色試薬B、発色バッファー、および停止試薬)を含むZ’−ライトキナーゼアッセイキット−Tyr1ペプチド(Invitrogen社)およびBtkを用いて行われた。Btk活性は、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)法を用いて決定した。
AX:本発明化合物添加時のリン酸化率
AB:ブランクのリン酸化率
AC:DMSO添加時のみのリン酸化率
本発明化合物の50%阻害率(IC50)の値は、本発明化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から決定された。
本発明化合物のDMSO希釈溶液(1μL)を96ウェルアッセイプレートに添加した。また、Btk(1.3nM、Invitrogen社)、Tris(12.5mM、pH7.5)、Triton X-100(0.01%)、グリセロール(5%)、MgCl2(10mM)、EGTA(1mM)、グリセロール 2−リン酸(5mM)、DTT(2mM)およびオルトバナジウム酸ナトリウム(0.5mM)を含有するBtkキナーゼ溶液(39μL)を、96ウェルアッセイプレートに添加した。溶液を30℃で20分間プレインキュベートした。そして、Poly(Glu、Tyr)(0.20mg/mL、Sigma社)および33P−ATP(47μM、PerkinElmer社)からなるATP/ペプチド溶液(10μL)を添加した。12分間30℃でインキュベートした後、0.6Mリン酸の10μLを各ウェルに添加して反応を停止させた。96ウェルアッセイプレートから各反応液を96ウェルフィルタープレートに移した。反応混合物を計数効率を解析する放射活性測定システム(TopCount NXT HTS、PerkinElmer社)を用いて分析した。
B0:0%阻害コントロール(すなわち、化合物なし)の平均カウント
B100:100%阻害コントロール(すなわち、酵素無し)の平均カウント
本発明化合物の50%阻害率(IC50)の値は、本発明化合物の各濃度での阻害率に基づく阻害曲線から決定される。結果として、本発明化合物のBtk阻害のIC50は、ほとんど10μM以下を示した。例えば、実施例16(1)、16(2)、16(3)、21、21(1)、25(1)、32および32(1)で製造された化合物のBtkに対するIC50は、それぞれ、0.0058μM、0.065μM、0.012μM、0.016μM、0.022μM、0.062μM、0.002μMおよび0.002μMであった。
C57B1/6またはBalb/cマウスから採取した脾細胞をRPMI1640(Invitrogen社)で懸濁し、10%ウシ胎児血清(FBS)を添加した。本発明化合物の希釈溶液(1μL)およびマウスの脾細胞の懸濁液(49μL)を96ウェルプレートに加え、60分37℃でインキュベートした。細胞は、10μLの抗マウスIgM(Jackson Immunosearch社)を用いて刺激された。サンプルを5%CO2、6時間、37℃で刺激して、冷暗所で15分間、1ウェル当たり10μLのFcブロック(BD Biosciences社)で処理した。抗体(抗マウスCD3eで標識されたアロフィコシアニン(APC)、抗マウスCD19で標識されたフィコエリスリン(PE)および抗マウスCD69で標識されたフルオロセインイソチオシアナート(FITC)のそれぞれ1:2:2の混合物)を96ウェルのコレクションプレートに添加した。サンプルを96ウェルのコレクションプレートに移し、冷暗所で30分間インキュベートした。サンプルをコレクションプレート中、37℃でLyse/Fix溶液(1.6mL/ウェル、BD Biosciences社)で処理し、15分間37℃でインキュベートした。細胞は、繰り返し10分間2000rpmで遠心することにより採集し、染色バッファー(BD Biosciences社)で再懸濁して、FACSで分析してCD19陽性細胞群のうちCD69の平均蛍光強度(MFI)を決定した。本発明化合物の阻害率(%)は、以下の式を用いて算出した。:
阻害率(%)={1−(MFI−C100)/(C0−C100)}×100
C0:0%阻害コントロール(すなわち、化合物なし)
C100:100%阻害コントロール(すなわち、刺激なし)
本発明化合物の50%阻害率の値(IC50)は、本発明化合物の各濃度での阻害率に基づく阻害曲線から決定した。結果として、本発明化合物は、B細胞の活性化を阻害する強力な作用を有することがわかった。例えば、実施例32で製造された化合物のIC50は、0.13μMであった。
絶食の雄性Sprague-Dawleyラット(250−400グラム、Hilltop Labs)を用いて、1mg/kgの用量で静脈内投与した後の本発明化合物の血漿中濃度および2mg/kgの用量で強制経口投与した後の本発明化合物の血漿中濃度を測定した。血液サンプル(〜0.25mL)は、静脈内投与後の1、5、15、30分、および1、2、4、8、12および24時間と、経口投与後の5、15、30分、および1、1.5、2、4、8、12および24時間で非麻酔下でラットの頸動脈から採取した。そして、血液サンプルをヘパリンナトリウムを含むチルドチューブに移し、遠心するまで氷上で保存した。サンプルを5分間、4℃で13,000rpmで遠心し、上清を血漿として採取した。血漿中の化合物濃度は、LC/MS/MS(quattromicro mass spectrometerを備えたAcquity HPLC、Waters社)を用いて測定した。得られた血漿濃度から、曲線下面積(AUC、ng・h/mL)、最高血中濃度(Cmax、μg/mL)およびクリアランス(CL、mL/hr/kg)を算出した。また、本発明化合物の生物学的利用度(B.A.)は、経口投与のAUCおよび静脈内投与のAUCから算出した。本発明化合物の薬物動態プロファイルを調査した結果、例えば、実施例32で製造した化合物は、優れた薬物動態プロファイル(例えば、Cmax:0.227μg/mL、AUC:652ng・h/mL、CL:0.74mL/hr/kg、B.A.:24%)を示した。
以下の成分を常法により混合し打錠して、有効成分を各10mg含む10,000錠を得た。
・5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン・・・100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)・・・20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)・・・10g
・微結晶セルロース・・・870g
製剤例2
以下の成分を常法により混合した。溶液を標準的な方法で滅菌し、除塵フィルターでろ過し、5mLずつアンプルに移し、オートクレーブで滅菌して有効成分を各20mg含む10,000アンプルを得た。
・5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン・・・200g
・マンニトール・・・20g
・蒸留水・・・50L
Claims (16)
- 一般式(I)
R1は、ハロゲン、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシを表し;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、または−C(O)−を表し;
R2は、(1)OR5−103で置換されたC1−4アルキル、(2)C2−4アルケニル、または(3)1つ以上の−K−R3で置換されていてもよいring2を表し;
ring2は、(1)C4−7の炭素環、または(2)4−7員のヘテロ環を表し、当該環上の原子はいずれも、1つ以上のオキソ基で置換されていてもよく;
Kは、結合手、C1−4アルキレン、−C(O)CH2−、−C(O)CH2CH2−、−C(O)O−、−CH2C(O)−、−CH2C(O)O−、−C(O)−、−CH2O−、−CH2CH2O−、−O−、−OCH2−、−OCH2C(O)−、または−SO2−を表し、ここで左側の結合手はring2に結合し;
R3は、(1)水素、(2)NR3−101R3−102、(3)NR3−101R3−102で置換されていてもよいC1−4アルキル、(4)NR3−101R3−102で置換されていてもよいC2−4アルケニル、(5)CF3、(6)ニトリル、(7)ハロゲン、または(8)ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、ニトリルおよびオキソからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい環状基を表し、ここで環状基は、モルホリン、ピロリジン、ベンゼン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、およびオキサジアゾールからなる群から選択され;
R4は、(1)ハロゲン、(2)CONR4−101R4−102、(3)CO2R4−103、(4)ring3、(5)ring4、ニトリル、NR4−101R4−102、CONR4−101R4−102、CO2R4−103、COR4−103、OR4−103、SOR4−103、およびSO2R4−103から選択される1−5個の置換基で置換されたC1−4アルキル、または(6)ring4、ニトリル、NR4−101R4−102、CONR4−101R4−102、CO2R4−103、COR4−103、OR4−103、SOR4−103、およびSO2R4−103から選択される1−5個の置換基で置換されたC2−4アルケニルを表し、
R3−101およびR3−102はそれぞれ独立して、(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)COR3−103、(4)CONR3−103R3−104、または(5)SO2R3−103を表し、ここで、R3−103およびR3−104は、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルを表す;
R4−101、R4−102およびR4−103はそれぞれ独立して、(1)水素、(2)COR5−103、(3)NR5−101R5−102、(4)ring5、または(5)CO2R5−103、OR5−103、またはNR5−101R5−102で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R5−101、R5−102およびR5−103はそれぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルを表し;
ring3、ring4およびring5はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、CONR5−101R5−102、CO2R5−103、SOR5−103、SO2R5−103、およびニトリルからなる群から選択される1−5個の置換基で置換されていてもよい4−7員のヘテロ環を表し;
nは、0または1−4の整数を表し、ここでnが1をこえるとき、それぞれのR1は同じでも異なっていてもよい。)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグ、 - ring1が、シクロペンタン、ベンゼン、チアゾール、インドール、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- ring2が、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラゾール、イソインドリン、およびパーヒドロイソキノリンからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R4におけるハロゲンが、塩素であり;
R4におけるring3が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびピリジンからなる群から選択され;または
R4におけるring4が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、テトラゾールおよびピリジンからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - R4が、(1)塩素、(2)ピペリジン、(3)テトラヒドロチオピラン、(4)ピロリジン、(5)モルホリン、(6)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル、または(7)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルケニルであり、すべての記号は請求項1と同じ意味を表す、請求項4記載の化合物。
- 一般式(I−1)
ring2−1は、K−R3で置換されていてもよい、シクロペンタン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジンを表し;
R4−1は、(1)塩素、(2)ピペリジン、(3)テトラヒドロチオピラン、(4)ピロリジン、(5)モルホリン、(6)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−4アルキル、または(7)NR4−101R4−102、CO2R4−103、OR4−103、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルケニルを表し;
その他の記号は請求項1と同じ意味を表す。)で表される化合物である、請求項1記載の化合物。 - (1)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(3−ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(5)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(6)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(4−モルホリニルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(7)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(8)1−(4−(4−アミノ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ジエチルアミノ)エタノン、
(9)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(10)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(11)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(3−ピリジニル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(12)7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(13)7−シクロペンチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(14)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(15)3−(4−(4−アミノ−7−シクロペンチル−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル、
(16)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)−6−(4−ピペリジル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(17)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(18)(3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)(4−メチル−1−ピペラジニル)メタノン、
(19)7−シクロヘプチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(20)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロヘプチル−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(21)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(22)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(23)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(24)5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(25)N−(4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
(26)3−{4−[4−アミノ−7−(4−メトキシフェニル)−6−(4−ピペリジニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェノキシ}ベンゾニトリル、
(27)6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(28)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(29)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(30)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−シクロペンチル−6−(ピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(31)5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチル−6−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(32)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(33){4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}酢酸、
(34)2−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}エタノール、
(35)メチル 4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシラート、
(36)4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(37)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(38)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
(39)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(1−プロペン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(40)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロニトリル、
(41)メチル ({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)アセタート、
(42)6−フルオロ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(43)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(44)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−メチルアクリル酸、
(45)(2E)−3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(46)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(47)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−2−プロペン−1−オール、
(48)6−(2−アミノエチル)−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(49)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリロヒドラジド、
(50)3−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパンアミド、
(51)(2E)−1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテン−1−オン、
(52)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(53)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(54)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(55)4−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(56)4−{4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}ブタン酸、
(57)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(58)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(59)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(60)5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−メトキシフェニル)−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(61)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(62)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(63)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(64)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(65)3−{7−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸
(66)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(67)3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(68)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピペリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(69)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル−7−(3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(70)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(71)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(72)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(73)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(74)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(75)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(76)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(77)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(78)3−{4−アミノ−7−(3−カルバモイルフェニル)−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(79)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(80)3−{4−アミノ−7−シクロペンチル−5−[4−(3,5−ジクロロフェノキシ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(81)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(82)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸
(83)({[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
(84)3−(4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−{4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(85)3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(86)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(87)3−[4−アミノ−7−{4−[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]フェニル}−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(88)(2E)−3−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−2−プロパニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(89)3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{3−メトキシ−4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)プロパン酸、
(90)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(91)(2E)−3−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(92)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(2−フルオロ−4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(93)3−[4−アミノ−7−(3−メトキシフェニル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]プロパン酸、
(94)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロヘキシル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(95)(2E)−3−[4−アミノ−7−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(96)(2E)−3−(4−アミノ−7−シクロペンチル−5−{4−[3−(2−プロパニル)フェノキシ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)アクリル酸、
(97)(2E)−3−{4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]−7−シクロペンチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}アクリル酸、
(98)(2E)−3−[4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(99)(2E)−3−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(100)(2E)−3−[4−アミノ−7−イソプロピル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸、
(101)N−{2−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エチル}アセトアミド、
(102)1−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1,2−エタンジオール、
(103)4−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−1−ヒドロキシ−2−ブタノン、
(104)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(105)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(106)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(107)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリルアミド、
(108)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(109)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボヒドラジド、
(110)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
(111)(2E)−3−[4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]−N−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド、または
(112)4−アミノ−7−シクロペンチル−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。 - (1)5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(2)5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)−6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(3)7−シクロヘプチル−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)−6−(ピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
(4)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(5)1−(3−(4−アミノ−6−クロロ−5−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、
(6)エチル 3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパノアート、
(7)エチル (2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリラート、
(8)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−1−ピロリジニル)−2−プロペン−1−オン、
(9)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(10)1−(3−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3−メトキシ−1−アゼチジニル)−2−プロペン−1−オン、
(11)3−{7−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)−4−アミノ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(12)3−{7−(1−アクリロイル−3−ピペリジニル}−4−アミノ−5−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}プロパン酸、
(13)1−[5−{4−アミノ−6−クロロ−5−[4−(3−クロロフェノキシ)−3−メトキシフェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]−2−プロペン−1−オン、または
(14)(2E)−3−[7−(1−アクリロイル−3−メトキシ−3−アゼチジニル)−4−アミノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]アクリル酸である請求項1記載の化合物。 - 請求項1の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- 請求項1の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Btk関連疾患の予防および/または治療方法。
- Lckに対してBtk選択的である請求項1の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Btk関連疾患の予防および/または治療方法。
- Btk関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である請求項10に記載された方法。
- 自己免疫疾患が、リウマチである請求項12に記載された方法。
- 癌が、B細胞リンパ腫である請求項12に記載された方法。
- Btk関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための、請求項1の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用。
- Btk関連疾患を予防および/または治療するための請求項1の一般式(I)で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
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