JP7271750B2 - Tam阻害剤としてのピロロトリアジン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月28日に出願された米国仮特許出願第62/314,066号、2016年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/362,934号、2016年12月23日に出願された米国仮特許出願第62/438,750号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、とりわけ、式I:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、C1-6アルキル、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、またはC(O)N(CH3)(CH2CH3)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
各Rb1は、独立して、C1-4アルキルであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各Rgは、独立して、ハロであり、
各Ra4は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロまたはC1-4アルキルである。
各RAは、独立して、C1-3アルキル、CN、OH、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該C1-3アルキルは、任意に、OHまたはOCH3基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもOHでもなく、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、RB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びOHから選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各RgはFであり、
CyCは、
各RAは、独立して、C1-3アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N,N-(メチル)(エチル)アミノカルボニル、及びC(O)[モルホリン-4-イル]から選択され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロから選択され、
CyCは、未置換のフェニレンである。
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、及び式(VIIIa)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)、及び式(VIIIb)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、またはC1-4アルキルであり、
R3は、H、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
A1は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、及びジ(C1-4アルキル)アミノから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、HまたはC1-4アルキルであり、
R3は、HまたはC1-6アルキルであり、
A1は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-3ハロアルコキシから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CNまたはORa3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及びC(O)ORa4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、フェニル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルもしくはC(O)NRc1Rd1であるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、RAの該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A1はCyA1であり、A2は結合もしくはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA1は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC1-6アルキルで置換され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa2、C(O)Rb2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3、Rc3、Rd3、及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、フェニル、ORa2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4、及びCyB-11は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換され、
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC(O)NRc1Rd1もしくはC1-6アルキルであるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換されるか、(3)A1はCyA1であり、A2はYであり、YはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであるか、または(4)A1は結合であり、A2はCyA2であり、A3はCyA3であり、RAはC1-6アルキルであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
本明細書に提供する化合物は、それらの塩を含め、既知の有機合成手法を用い、各種の可能な合成経路に従って調製することができる。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。すべてのRTKは、細胞外リガンド結合ドメイン及び細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含む。リガンド結合がRTKの二量体化をもたらし、これが細胞質キナーゼの活性化を誘発し、下流のシグナル伝達経路を開始する。RTKは、それらの配列類似性に基づいて、異なるサブファミリーに分類され得る。該TAMサブファミリーは、TYRO3、AXL、及びMERを含む3つのRTKからなる(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785、及びLinger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。TAMキナーゼは、2つの免疫グロブリン様ドメイン及び2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。2つのリガンド、すなわち、成長停止特異的6(GAS6)及びプロテインS(ProS)が、TAMキナーゼについて同定されている。GAS6は、3つのTAMキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、ProSは、MER及びTYRO3のリガンドである(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785)。
本開示の化合物は、TAMキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、TAMキナーゼの活性を、細胞において、または該キナーゼの阻害を必要とする個体もしくは患者において、本開示の化合物の阻害量を、該細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
1つ以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、TAM関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、式(I)の化合物または本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。該薬剤は、本化合物と単一の投薬形態で組み合わせることもできれば、該薬剤を別々の投薬形態として同時にまたは連続して投与することもできる。
薬剤として使用される場合、本明細書に提供する化合物は、本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体の組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、調剤の分野で周知の方法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与され得る。投与は、局所的(眼科的、ならびに、経鼻、経腟、及び直腸送達を含めた粘膜への、等)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入または送気;気管内、経鼻、表皮、及び経皮)、眼内、経口、または非経口でよい。眼内送達のための方法としては、局所投与(点眼薬)、結膜下、眼周囲、または、結膜嚢に外科的に設置されるバルーン付きカテーテルもしくは眼挿入物による硝子体内注射または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形でもよいし、例えば、連続注入ポンプによってでもよい。局所的投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
本開示の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属標識、または放射性標識された本明細書に提供する化合物に関し、これは、画像化においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいて、ヒトを含めた組織試料でのTAMキナーゼの場所の特定及び定量、ならびに、標識化合物の阻害結合によってTAMキナーゼのリガンドを特定するのに有用になる。従って、本開示は、かかる標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本開示はまた、例えば、TAM関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び本明細書で言及する他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、これは、本明細書に提供する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含む1つ以上の容器を具備する。かかるキットはさらに、所望により、様々な従来の医薬キットの構成要素の1つ以上、例えば、当業者には容易にわかるように、1つ以上の医薬的に許容される担体を備えた容器、追加の容器等を含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び/または成分の混合に関するガイドラインを示す使用説明書もまた、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかで、該キットに含めることができる。
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.2mg、0.013mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(4.6mg、0.015mmol)(実施例1、ステップ4で調製)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(12mg、0.032mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mg、0.04mmol)中で混合し、室温で20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.6mg、20%)。LCMS C30H26FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 537.2.実測値: 537.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.0mg、0.012mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(3.6mg、0.014mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.2mg、0.03mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.6mg、0.035mmol)中で混合し、室温で60分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、34%)。LCMS C28H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 495.2.実測値: 495.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(4.7mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、23%)。LCMS C23H25N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 433.2.実測値: 433.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5.0mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.049mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.7mg、19%)。LCMS C24H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 447.2.実測値: 447.2.
実施例7b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(34mg、0.05mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.9mL、3.6mmol)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質(1:4の比のトランス及びシス異性体)を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を得た(9.2mg、33%)。少量のトランス異性体(3.5mg、12%)も単離された。少量のトランス異性体に対する保持時間(RT)=RT=1.189分、カラムからの最初のピーク。主成分のシス異性体に対するRT=1.216分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H29N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 521.2.実測値: 521.2. 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 12.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.0mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.14mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2バブルで5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.7mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.8mg、36%)。LCMS C25H21N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 437.2.実測値: 437.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.02mmol)(実施例8、ステップ2で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.05mmol)の1,4-ジオキサン(0.13mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.4mg、32%)。LCMS C25H20FN6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 455.2.実測値: 455.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.8mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(5.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.2mg、31%)。LCMS C29H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 507.2.実測値: 507.2.
実施例17b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.7mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.20mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で20分間攪拌した。この粗物質を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(2.8mg、44%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.047分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は、少量の生成物であり、カラムからの最初のピークである。このトランス異性体は単離されなかった。LCMSC30H28FN6O3 (M+H)+ に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
実施例18b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(9.2mg、0.014mmol)のメタノール(0.06mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.24mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.208分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H28FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
実施例19b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.9mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.2mL)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(1.8mg、27%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.114分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は単離されなかったが、これはカラムからの最初のピークである。LCMS C30H27F2N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 557.2.実測値: 557.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.078mmol)の1,4-ジオキサン(0.15m)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(4.0mg、60%)。LCMS C30H30N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 520.2.実測値: 520.2.
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.8mg、0.019mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.0mg、31%)。LCMS C31H30N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 548.2.実測値: 548.2.
実施例28b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.03mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(11.7mg、0.028mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体をオフホワイト粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.341分、カラムからの最初のピーク。LCMS C31H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 530.2.実測値: 530.2.
実施例29b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例30b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例31b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.4mg、0.013mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.077mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.0064mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(4mg、61%)。LCMS C29H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 506.2.実測値: 506.2.
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.2mg、0.015mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(6.5mg、82%)。LCMS C31H30N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.2.実測値: 564.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.8mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.4mg、0.0067mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(5.4mg、69%)。LCMS C30H30N7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 584.2.実測値: 584.2.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.1mg、0.0074mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2mg、49%)。LCMS C32H33N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 577.3.実測値: 577.3.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(4mg、84%)。LCMS C32H34N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.3.実測値: 564.3.
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.3mg、49%)。LCMS C31H32N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 550.3.実測値: 550.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.2mg、0.007mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.9mg、68%)。LCMS C33H34FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 609.3.実測値: 609.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.007mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.008mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.10mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.8mg、80%)。LCMS C37H38FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 677.3.実測値: 677.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.8mg、0.0074mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.9mg、39%)。LCMS C37H37F2N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 695.3.実測値: 695.3.
前のステップからのN-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(5.0mL)溶液に、Et3N(200μL、1.4mmol)に続いてN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(65μL、0.70mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、CH2Cl2(5.0mL)で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をMeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl)(50.0mg、0.088mmol)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(16mg、0.18mmol)のDMF(3mL)混合物に、HATU(70mg、0.18mmol)に続いてEt3N(61μM、0.44mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C33H34FN8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.3.実測値: 641.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(25mg、0.038mmol)、シクロプロパンカルボン酸(3.4μl、0.042mmol)、及びHATU(29mg、0.077mmol)の室温DMF(1.0mL)混合物に、Et3N(0.027mL、0.191mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製して、生成物を白色固体(エナンチオマーの対)(TFA塩)として得た。LCMS C35H37N8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 649.3.実測値: 649.3.
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(85mg、0.31mmol)、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(129mg、0.34mmol)、及びHATU(141mg、0.37mmol)の室温DMF(3.5mL)混合物に、Et3N(0.13mL、0.93mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、水洗した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して生成物を得、これをさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
ヨウ化メチル(3.2μl、0.051mmol)を、N-(4-(4-アミノ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30.0mg、0.051mmol)及びCs2CO3(32.9mg、0.10mmol)の室温DMF(1.0ml)混合物に加え、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物をその後MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C32H31FN9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 608.3.実測値: 608.3.
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30mg、0.063mmol)(実施例61、ステップ5より)、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N,4-トリメチルピコリンアミド(26mg、0.069mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(XPhos Pd G2)(5.0mg、6.3μmol)、及びNa2CO3(13.4mg、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)/水(0.3mL)混合物を、N2でパージし、70℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H34N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.3.
3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.020g、0.040mmol)(実施例61、ステップ1~ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-フルオロ-3-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製)、4-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド(0.016g、0.057mmol)、Na2CO3(9.0mg、0.085mmol)、及びXPhos Pd G2(3.3mg、0.0042mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)/水(0.1mL)混合物を減圧し、N2を補充し、75℃で5時間攪拌した。得られた混合物をその後室温まで冷却し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C29H28FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 571.2.実測値: 571.1.
1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)、及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H39N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 639.3.実測値: 639.3.
3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H45N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.4.実測値: 641.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.036g、0.050mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム3水和物(10.5mg、0.025mmol)、tBuXPhos Pd G3(0.32mg、0.40μmol)、及びKOAc(0.61mg,6.3μmol)の密閉スクリューバイアルに入った混合物を脱気し、N2を補充した。1,4-ジオキサン(0.50mL)及び水(0.50mL)をその後加えた。この混合物に対し、再度脱気及びN2の装填を3サイクル行った。この反応混合物をその後100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 660.3.実測値: 660.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(15mg、0.022mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(37重量%、1.6μL、0.022mmol)、及びEt3N(12μL、0.087mmol)のTHF(0.30ml)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg、2.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過し、濃縮した。この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 607.3;実測値: 607.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(アゼチジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.0055g、10.3μmol)及びEt3N(2.86μl、0.020mmol)のCH2Cl2(1ml)混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.3mg、0.012mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 605.3.実測値: 605.2.
N-(4-(4-アミノ-7-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(20mg、0.039mmol)、モルホリン(0.017mL、0.20mmol)、及び酢酸(0.011mL、0.20mmol)の室温ClCH2CH2Cl(1.5mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42mg、0.20mmol)を加えた。この反応混合物をその後50℃で15分間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、MeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C31H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 581.3.実測値: 581.3.
イソブチリルクロリド(0.0044g、0.041mmol)を、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(20mg、0.03mmol)及びEt3N(24μL、0.17mmol)のCH2Cl2(1.1mL)溶液に加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(62mg、0.098mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(61.5mg、0.489mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(XPhos Pd G2)(11.53mg、0.015mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.024ml、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)ならびに水(0.40ml)混合物を脱気し、N2で数回パージし、その後密閉バイアル内で、90℃にて一夜加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をMeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H42N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(61mg、0.10mmol)のDMF(403μL)溶液に、NBS(19mg、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、EtOAc/THFで希釈し、濾過し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗材料をpH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C34H35BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 684.2.実測値: 684.2.
5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(38mg、0.069mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(25mg、0.066mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(264μL)混合物に、Et3N(28μL)に続いてHATU(50mg、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末(TFA塩)として得た。LCMS C33H33BrFN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 687.2.実測値: 687.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H).
6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボン酸(0.015g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(3mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.0500mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を、終了まで室温で攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(60mg、0.084mmol)及びEt3N(59uL、0.42mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物に、イソブチリルクロリド(12uL、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 670.3;実測値: 670.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H).
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-[4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H38N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 668.3;実測値: 668.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H43N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 675.3;実測値: 675.3.
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H35N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 615.3;実測値: 615.3.
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 632.3.実測値: 632.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H36FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 663.3.実測値: 663.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H41N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 673.3.実測値: 673.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 12H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 691.3.実測値: 691.4.
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H36N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3.
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 617.3.実測値: 617.3
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボン酸(9.0mg、0.03mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(10mg、0.03mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(528μl)混合物に、Et3N(11μl、0.08mmol)に続いてHATU(20mg、0.053mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、濾過し、その粗物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)オキサゾール(11mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜攪拌し、室温まで冷却し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 621.3.実測値: 621.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.031mmol)をMeCN(10mL)に溶解し、その後(S)-ブタ-3-イン-2-オール(4.7mg、0.067mmol)、トリス(tert-ブチル)ホスフィン(1.0mL)、Pd(Ph3P)4(3.5mg、3.1μmol)、ヨウ化銅(I)(0.36mg、1.9μmol)、及びEt3N(0.019mL、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.5.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ホルミル-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.01mmol)の0℃のTHF(0.16mL)溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST)(0.034mL、0.259mmol)を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、室温で21時間攪拌し、DMFで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H35F2N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z =641.3.実測値: 641.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.036mmol)及びEt3N(0.030ml、0.215mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物を、60μLの10%(v/v)イソブチリルクロリドのCH2Cl2溶液と滴状で反応させた。この反応混合物を室温で40分間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(TFA塩として15mg)。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(150mg、0.396mmol)(実施例83、ステップ2)及び5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(123mg、0.396mmol)のDMF(3.0mL)混合物に、Et3N(0.083mL、0.594mmol)に続いて、HATU(181mg、0.476mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、加水し、さらに15分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を得た(250mg、94%)。この材料の一部をさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩(20.0mg、0.029mmol)及びEt3N(0.020mL、0.14mmol)のCH2Cl2(0.40mL)混合物に、イソブチリルクロリド(3.1μL、0.030mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 698.2.実測値: 698.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(18.0mg、0.025mmol)、Pd(OAc)2(0.23mg、1.0μmol)、XantPhos(1.2mg、2.02μmol)、シアン化亜鉛(3.0mg、0.025mmol)、及びTMEDA(1.1μL、7.6μmol)のDMF(0.50mL)混合物をN2で脱気し、その後マイクロウェーブ条件下、160℃で10分間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 659.3.実測値: 659.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2)及びEt3N(0.021mL、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 633.3.実測値: 633.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20.0mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)ピリジン(11.3mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 631.3.実測値: 631.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.0-11.8 (m, 1H);8.95 (m, 1H);8.71 (s, 1H);8.45 (m, 1H);8.25 (s, 1H);7.95-7.80 (m, 4H);7.50 (m, 2H);6.85 (m, 1H);4.60 (m, 1H);4.10 (m, 1H);3.81 (m, 1H);3.41 (m, 1H);3.25 (m, 1H);2.85 (m, 1H);2.65 (m, 1H);2.41 (s, 3H);2.1-1.9 (m, 2H);1.7-1.4 (m, 2H);1.3-1.1 (m, 4H);1.0 (m, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.064mmol)、Pd(PPh3)4(14.9mg、0.013mmol)のトルエン(1.2mL)混合物に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.042mL、0.129mmol)を加えた。この混合物をN2でパージし、120℃で一夜加熱及び攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
Axl自己リン酸化アッセイ
Axlの自己リン酸化は、組み換えAxlタンパク質(Life Technologies、PV4275)を、50mMのTris,pH7.5、0.2mg/mlのAxl、5mMのATP、20mMのMgCl2、及び2mMのDTTを含む緩衝液中、室温にて1時間インキュベートすることにより行った。
このキナーゼアッセイ用緩衝液は、50mMのHEPES,pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%のNP-40、及び2mMのDTTを含有した。DMSOに溶解した0.1ulの試験化合物を、化合物のプレートからホワイト384-ウェルアッセイプレート(Greiner LUMITRACプレート)に移した。DMSOの最終濃度は1.25%であった。5.1nMのホスホロAxl、もしくは0.0625nMのc-Mer(Carna Biosciences、08-108)、または0.366nMのTyro3(Life Technologies、PR7480A)の酵素溶液をアッセイ用緩衝液で調製した。ペプチド基質であるビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE-アミドの配列番号1(Quality Controlled Biochemicals,MA)をDMSOに溶解した1mMの原液を、2000uMのATPを含むアッセイ用緩衝液で1uMに希釈した。4ulの酵素溶液(または酵素ブランク用にアッセイ用緩衝液)を、各プレートの適切なウェルに加え、次に4ul/ウェルの基質溶液を加えて反応を開始した。このプレートを遮光し、室温で60分間インキュベートした。この反応を、50mMのTris-HCl、pH7.8、150mMのNaCl、0.05%BSA、45mMのEDTA、180nMのSA-APC(Perkin Elmer、CR130-100)、及び3nMのEu-W1024抗ホスホチロシンPY20(Perkin Elmer、AD0067)を含む検出液4ulを加えて停止した。このプレートを室温で1時間インキュベートし、HTRF(均一時間分解蛍光法)シグナルを、PHERAstar FSプレートリーダー(BMG labtech)にて測定した。阻害率を各濃度について計算し、IC50値をGraphPad Prismソフトウェアによる曲線近似から作成した。
二量化配列及びHAタグを融合したAXL、MER、またはTYRO3の細胞質ドメインを、ピューロマイシン耐性マーカーを備えたpMSCVベクターにクローニングし、3種の構築物(pMSCV-AXL、pMSCV-MER、及びpMSCV-TYRO3)を作製した。BAF3細胞に、これら3種の構築物をエレクトロポレーションで個々にトランスフェクトした。IL3非依存性かつピューロマイシン耐性の単一クローンを選択し、特徴づけた。AXL、MER、またはTYRO3を安定発現する細胞を選択し、BAF3-AXL、BAF3-MER、及びBAF3-TYRO3細胞と指定した。
BaF3-AXLまたはBaF3-MER細胞を、RPMIの10%FBS及びピューロマイシン(1μg/ml、Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)培地に維持した。試験化合物がホスホロAXLまたはホスホロMERに与える影響を測定するため、これらの細胞を、培地中に希釈した試験化合物の存在下または非存在下、V底ポリプロピレンプレート(Greiner bio-one)内に播種し(5×104細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。これらの細胞を遠心分離で採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μlの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で30分間溶解した。細胞溶解物をELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
H1299細胞(ATCC)、すなわち、Axlを発現するヒト非小細胞肺癌細胞株を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がホスホロAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の化合物を加え、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。rhGas6(R&D Systems、6μg/ml)を各ウェルに加えた。プレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。細胞を採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中で溶解した。この溶解物を氷上で1時間インキュベートし、ELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
H1299細胞(ATCC)を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物が全血のホスホAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。健常ドナーから得た血液を試験化合物と1時間混合した。培地をH1299細胞から除去し、化合物を含む血液を各ウェルに加えた。37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした後、rh-Gas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加えた。このプレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。その細胞をPBSで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110uLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で1時間溶解した。このプレートをELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1ug/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
G361細胞(ATCC)、すなわち、Merを発現するヒト悪性メラノーマ細胞株を10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がMERのシグナル伝達経路に与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルのCellBind表面のプレート(Corning)内に、体積100μLに2×104細胞/ウェルで播種し、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の試験化合物20μLをこれらの細胞に加え、1時間インキュベートした。rhGas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加え、20分間インキュベートした。その細胞を、4%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)含有PBS(Corning)50uLを加えることにより、室温で30分間固定した。プレートを0.2%triton X-100(Sigma)含有PBS50uLで、室温で10分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、100uLのブロッキング用緩衝液(0.1%BSA含有PBS)で30分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、0.1%BSAで希釈したホスホAKT(Ser473)(D9E)ウサギmAb(Cell Signaling)(1:300希釈)で、4℃で一夜洗浄及びインキュベートする。プレートを、ヤギ抗ウサギIgG(H+L)のAlexaflour 488 F(ab’)2断片(Molecular Probes、1:1000希釈)及びHoechst 33342(Thermo Fisher、1:2000希釈)含有PBS50uLで、室温で2時間洗浄及びインキュベートした。プレートをPBSで洗浄し、Cell Insight CX5(Thermo Fisher)で読み取った。
[態様1]
式I:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、C 3-6 シクロアルキル、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様2]
態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様3]
R 1 が、H、ハロ、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様4]
R 1 が、C 1-6 アルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様5]
R 1 が、A 2 -A 3 -R A である、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様6]
R 1 が、Cy A3 -R A である、態様1、2、及び5のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様7]
Cy A3 が、C 3-7 シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1、2、5、及び6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様8]
Cy A3 が、C 3-6 シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~7のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様9]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~8のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様10]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。[態様11]
Cy A3 が、
[態様12]
R 1 が、メチル、エチル、
[態様13]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでも、OR a1 でも、NR c1 R d1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様14]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、及びS(O) 2 R b1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から選択される1つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでもOR a1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様15]
各R 11 が、独立してOR a3 である、態様1~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様16]
各R 11 が、独立してOHまたはOCH 3 である、態様1~15のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様17]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、C(O)(シクロプロピル)、N(CH 3 ) 2 、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様18]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様19]
R 1 が
[態様20]
R 1 が
[態様21]
R 2 がHである、態様1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様22]
R 3 がHである、態様1~21のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様23]
Cy B が、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~22のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様24]
Cy B が、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、R B から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、態様1~23のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様25]
Cy B が、
[態様26]
各R B が、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、OR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、NR c2 R d2 、NR c2 C(O)R b2 、及びNR c2 C(O)OR a2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様27]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、Br、Cl、CN、CH 3 、CHF 2 、CH 2 CH 3 、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH(OH)(CH 3 )、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、C(O)NH 2 、C(O)CH 3 、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、CH 2 CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH 3 )、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様28]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様29]
Cy B が、
各R B は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R 12 は、独立して、C 1-6 アルキル、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R g 基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R a4 は、HまたはC 1-3 アルキルであり、
各R g は、独立してハロから選択される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様30]
Cy B が、
[態様31]
Cy B が、
[態様32]
Cy C が、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンである、態様1~31のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様33]
Cy C が、
[態様34]
各R C が、独立して、F、Cl、またはメチルである、態様1~33のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様35]
各R C がFである、態様1~34のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様36]
R 1 が、
R A は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(OH)CH 3 、SO 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NHCH 3 、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
Cy B は、
各R B は、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(フェニル)CH 2 OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、またはOCH 2 CH 3 であり、
Cy C は、1つのR C 基で任意に置換されるフェニレンであり、
R C は、F、Cl、またはBrである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様37]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルもしくはC(O)NR c1 R d1 であるか、(2)前記A 1 は結合であり、A 2 は結合もしくは-C 1-3 アルキレン-であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、R A の前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A 1 はCy A1 であり、A 2 は結合もしくはC(O)であり、A 3 はCy A3 であり、R A はHであり、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC 1-6 アルキルで置換され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a2 、C(O)R b2 、及びC(O)NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロ及びC 1-4 アルキルから選択され、
各R 11 は、独立して、OR a3 またはC(O)NR c3 R d3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、CN、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 、R c3 、R d3 、及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様38]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルであるか、または(2)前記A 1 及びA 2 は各々結合であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロであり、
各R 11 は、独立して、OR a3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様39]
式(II):
[態様40]
式(IIa1)もしくは式(IIa2):
[態様41]
式(IIb1)もしくは式(IIb2):
[態様42]
式(IIg1)もしくは式(IIg2):
[態様43]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様44]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様45]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様46]
以下から選択される態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-5-(チアゾール-4-イル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N 3 -(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び
(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。
[態様47]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,2’-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。
[態様48]
態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[態様49]
TAMキナーゼの阻害方法であって、前記TAMキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様50]
AXL及びMERキナーゼの阻害方法であって、前記AXL及びMERキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様51]
患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に対して、治療有効量の態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[態様52]
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、態様51に記載の方法。
[態様53]
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様51に記載の方法。
本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な変更は、上記の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願に引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (11)
- N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、および
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミドである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- TAMキナーゼの阻害のための医薬であって、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、前記医薬。
- AXL及びMERキナーゼの阻害のための医薬であって、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、前記医薬。
- 患者におけるがんの治療のための医薬であって、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、前記医薬。
- 前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、請求項8に記載の医薬。
- 前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、請求項8に記載の医薬。
- 前記がんが、頭頸部癌である、請求項8に記載の医薬。
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