JP5592884B2 - Axl阻害剤として有用な多環式ヘテロアリール置換トリアゾール - Google Patents
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Description
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
(但し、式(I)の化合物は、
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−アゼチジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−(R)−ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−ジエチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない)
に関する。
R5は、N−ヘテロシクリルによって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R6はハロである]
または薬学的に許容できるその塩
に関する。
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を調製する方法であって、
式(i)の化合物:
R7は、ニトロ、ハロまたは−C(O)OR2であり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を、適切な条件下、触媒量の(S)−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、(S)−鏡像異性体を形成するステップを含む方法を提供する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないと指定しない限り、下記の用語は示されている意味を有する。
(i)特に、哺乳動物が該状態にかかりやすいが未だ罹患しているとの診断が為されていない場合、そのような哺乳動物において該疾患または状態が発生するのを予防すること、
(ii)該疾患または状態を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること、
(iii)該疾患または状態を軽減すること、すなわち該疾患または状態の後退を引き起こすこと、あるいは
(iv)該疾患または状態を安定させること
を含む。
「発明の概要」において上記で説明した通りの本発明の化合物の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は−N(R2)R3であり、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
である場合である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−メチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−プロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3,3−ジメチルブト−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−ペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−メチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−エチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブト−2−エニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブチル(ブト−2−エニル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia1)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7s)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((1−シクロペンチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia1)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−カルボキシフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3−ブロモフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia1)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
Aは=C(H)−であり、
R1は−N(R2)C(O)R3であり、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia3)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によってそれぞれ独立に場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
R2は、水素およびアルキルからなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
Aは=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=N−であり、
R1は−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合またはメチレン鎖である]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R2およびR3は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−ブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式(Ia5)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
Aは=C(H)−であり、
R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているピロリジニルであり、
R2は、水素およびアルキルからなる群から選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
R5は、ピロリジニルによって置換されているピペリジニルであり、
R6はハロである]
または薬学的に許容できるその塩
である。
発癌性RTKであるAxlは、レトロウイルスベースの機能的遺伝子スクリーニングプロトコールを使用し、血管新生における主要イベントである走触性移動の調節因子として最近同定された。RNAi媒介性サイレンシングによるAxl阻害は、内皮細胞移動、増殖およびインビトロ管形成を遮断した。American Association Cancer Research General Meeting、2005年4月16〜20日、Anaheim、Californiaおよび第7回Annual Symposium on Anti−Angiogenic Agents、2005年2月10〜13日、San Diego、California;(Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis and Tumor Growth、Holland,S.J.、Powell,M.J.、Franci,C.、Chan,E.、Friera,A.M.、Atchison,R.、Xu,W.、McLaughlin,J.、Swift,S.E.、Pali,E.、Yam,G.、Wong,S.、Xu,X.、Hu,Y.、Lasaga,J.、Shen,M.、Yu,S.、Daniel,R.、Hitoshi,Y.、Bogenberger,J.、Nor,J.E.、Payan,D.GおよびLorens,J.B)において開示されたこれらの知見は、安定なshRNAi媒介性Axlノックダウンが、ヒト血管新生のマウスモデルにおいて機能的ヒト血管の形成を損なうことを実証したインビボ研究によって立証された。これらの知見は、論文審査のある学術誌(Holland SJ、Powell MJ、Franci C、Chan EW、Friera AM、Atchison RE、McLaughlin J、Swift SE、Pali ES、Yam G、Wong S、Lasaga J、Shen MR、Yu S、Xu W、Hitoshi Y、Bogenberger J、Nor JE、Payan DG、Lorens JB、「Multiple roles for the receptor tyrosine kinase axl in tumor formation」、Cancer Res.(2005)、第65巻、9294〜303頁において公開された。これらの知見は、米国公開特許出願第2005/0118604号および欧州特許出願第1563094号においても開示されており、これらの開示は、参照により全体が組み込まれる。したがって、Axlシグナル伝達は、インビトロにおける新血管形成のために必要な複数の機能に影響を及ぼし、インビボにおける血管新生を調節する。これらの前血管新生過程の調節には、Axlの触媒活性が必要であった。このように、Axl媒介性血管新生刺激は、Axl触媒活性の小分子阻害剤による変調の影響を受けやすい。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の、純粋形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性をもたらす作用物質の認められている投与モードのいずれかによって行われ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤と組み合わせることによって調製でき、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤およびエアゾール剤等、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣内および鼻腔内を含むがこれらに限定されない。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有されている活性成分が、患者への組成物の投与時に生物学的に利用可能であるように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、1種または複数の投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は複数の投薬単位を収納し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、または明白であろう。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000)を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従う関心対象の疾患または状態の治療のための、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含有する。
下記の反応スキームは、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物:
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3、−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
または、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
を作製する方法を例示するものである。
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3、−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
または、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である式(Ib)の化合物は、反応スキーム1において概説されている合成経路を使用して、出発原料の立体的および電子的性質ならびに用いられる特定の反応条件に応じて変動する量で調製できる。いくつかの事例において、式(Ib)の化合物は、例えば本明細書において記載されている通りのカラムクロマトグラフィー中に、大きい異性体としての式(Ia)の化合物とともに、小さい異性体として単離される。
7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレンの合成
式(Ca)の化合物
2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−7(6H)−オンの合成
式(Cb)の化合物
1−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−7−イル)ピロリジンの合成
式(Cc)の化合物
1−(2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−7−イル)ピロリジンの合成
式(Ba)の化合物
フェニルN’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデートの合成
式(C−1)の化合物
フェニル(S)−N’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデートおよびフェニル(R)−N’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデートの単離
式(C−1)の化合物の鏡像異性体
フェニルN’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデート(0.43g、ラセミ)を、キラルカラムクロマトグラフィー移動相;エタノール/MeOH/トリエチルアミン=1/1/0.2%上で溶離して、フェニル(S)−N’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデートおよびフェニル(R)−N’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデートを生じた:キラルカラム:キラルセルOJ、21.2×250mm。10μM;充填材料:セルローストリス−(4−メチルベンゾエート)をコーティングした10μmシリカゲル基質。流速9.9mL/分、試料溶解性メタノール中30mg/mL。単一の鏡像異性体を、それぞれ170mgおよび190mgの分量で単離した。各鏡像異性体の絶対配置は、この時には決定しなかった。
エチル2−(5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル)アセテートの合成
式(Db)の化合物
2−(5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−6−イル)酢酸の合成
式(Dc)の化合物
4a,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[c]ピリダジン−3(4H)−オンの合成
式(Dd)の化合物
6,7−ジヒドロ−2H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3(5H)−オンの合成
式(De)の化合物
3−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジンの合成
式(Df)の化合物
3−ヒドラジノ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジンの合成
式(D−1)の化合物
フェニルN’−シアノ−N−(7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)カルバミミデート(Cb−5)の合成
微粉化した2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−7(6H)−オン(8.00g、39.0mmol)およびL−アラニン(34.7g、390mmol)を、反応緩衝剤(1000mL、Codexis/BioCatalytics)に添加した。均一な懸濁液(色は鮮黄色)を取得するために、混合物を約20分間激しく撹拌した。ピルベートレダクターゼ混合物(40.0g、PRM−102、Codexis/BioCatalytics)およびトランスアミナーゼ(0.85g、約10.6wt%、ATA−103)を添加した。反応混合物のpHは約7であった。撹拌を緩慢なペースで続け、pHを1日に1回検査し、必要ならば、1M NaOHを使用してpH7.0〜7.5に調整した。反応の経過中に、混合物の色は黄橙色に変化した。6日後、HPLC分析は99%変換を示した。飽和NaHCO3溶液(200mL)およびCHCl3(600mL)を添加することにより、反応物をワークアップした。この混合物を激しく撹拌して、生成物の有機相への完全移行を確実にした。終夜撹拌後、2つの層が形成され、有機層は多量のゲル様固体を含有していた。有機層を分離し、大きいガラスフリット(媒質)に通して濾過して、ゲル様固体を除去した。水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4に通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望のアミン、(7S)−2−ニトロ−7−アミノ−7,8,9−トリヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(7.27g、91%、暗赤色油)を得た。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンの合成
下記の本発明の化合物は、本明細書において記載されている方法と同様の方法に従って調製した。
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(アセトアミド)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#1、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.65 (m, 3H), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 8H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H) ppm; MS (ES) 495.21 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#2、1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.90-8.78 (m, 1H), 8.48 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.64 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H) ppm; MS (ES) 565.29 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#3、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.18 (bs, 2H), 2.84-2.52 (m, 6H), 2.37-2.22 (m, 8H), 1.58-1.41 (m, 3H) ppm; MS (ES) 557.23 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#4、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (t, 1H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 7H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 2H) ppm; MS (ES) 539.21 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#5、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.55 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.05-4.70 (bs, 3H), 4.55 (q, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.39-2.20 (m, 5H), 2.09-1.78 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 3H) ppm; MS (ES) 551.27 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#6、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.10 (q, 1H), 2.85-2.57 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 6H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 3H), 1.29 (t, 3H) ppm; MS (ES) 593.28 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#7、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.90 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.40-3.83 (m, 5H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 7H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 1H) ppm; MS (ES) 565.26 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#8、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.10 (bs, 3H), 3.57 (t, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.45 (m, 9H), 2.3.4-2.22 (m, 3H). 1.55-1.39 (m, 2H) ppm; MS (ES) 525.22 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#9、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.54-3.29 (m, 5H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 8H), 2.60 (t, 2H), 2.37-2.22 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm; MS (ES) 608.31 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#10、MS (ES) 580.25 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#11、MS (ES) 507.24 (M+H), 505.33 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#12、MS (ES) 507.25 (M+H), 505.28 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#14、MS (ES) 553.31 (M+H), 551.47 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#15、ギ酸塩 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.11 (s, 1H, NH), 7.93 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.29 (m, 2H) ppm; MS (ES) 553.65 (M+H), 551.37 (M-H); 遊離塩基 MS (ES) 453.65 (M+H), 451.39 (M-H); トリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 453.14 (M+H), 451.23 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7s)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#16、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.12 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 2H, NH2), 7.71 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.75 (t, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.65-2.42 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 1.31 (m, 2 H), 1.08 (s br, 2H), 0.61 (d, 4H), 0.29 (d, 4H) ppm; MS (ES) 561.30 (M+H), 559.42 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−メチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#17、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.13 (s, 1H), 8.25 (s br, 2H), 7.81-8.00 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 1H), 3.19-3.47 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 6H), 2.43-2.65 (m, 7H), 2.14-2.37 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 1H), 1.20-1.47 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 509.23 (M+H), 507.36 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#18、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.06-9.18 (m, 1H), 8.19-8.40 (m, 2H), 7.76-7.99 (m, 3H), 7.23-7.54 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 3.20-3.44 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 4H), 2.11-2.34 (m, 4H), 1.46-1.73 (m, 2H), 1.19-1.44 (m, 2H), 0.91 (s, 3H) ppm; MS (ES) 495.24 (M+H), 493.38 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#19、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.12 (s, 1H), 8.67-8.85 (m, 1H), 7.77-8.02 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.25-7.56 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47-3.70 (m, 1H), 2.99-3.18 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 4H), 2.50-2.66 (m, 5H), 2.10-2.34 (m, 4H), 1.34-1.78 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 5H) ppm; MS (ES) 537.30 (M+H), 535.49 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#20、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 2.93-3.27 (m, 4H), 2.66-2.85 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.11-2.31 (m, 5H), 1.33-1.60 (m, 2H), 1.09-1.29 (m, 7H) ppm; MS (ES) 509.23 (M+H), 507.35 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#21、MS (ES) 535.30 (M+H), 533.46 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#22、MS (ES) 521.28 (M+H), 519.28 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((1−シクロペンチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#23、MS (ES) 563.30 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−プロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#24、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63-7.77 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.36 (s br, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.16-3.35 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.07-2.33 (m, 5H), 1.19-1.40 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 495.26 (M+H), 493.37 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3,3−ジメチルブト−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#25、MS (ES) 536.18 (M);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#26、MS (ES) 549.28 (M+H), 547.29 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#27、MS (ES) 645.43 (M+H), 643.51 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#28、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.12 (s, 1H), 8.86 (s br, 2H), 7.66-7.99 (m, 3H), 7.26-7.53 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.43 (s br, 2H), 3.21-3.36 (m, 2H), 2.65-2.86 (m, 7H), 2.13-2.39 (m, 4H), 1.17-1.50 (m, 2H) ppm; MS (ES) 583.15 (M+H), 581.28 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−カルボキシフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#29、MS (ES) 587.26 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3−ブロモフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#30、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67-7.96 (m, 6H), 7.27-7.50 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (s br, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.17-1.46 (m, 3H) ppm; MS (ES) 623.00 (M+H), 619.06 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#31、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.06 (s, 1H), 8.25 (s br, 2H), 7.81-8.01 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.25-7.51 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 2.66-2.85 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 4H), 2.15-2.36 (m, 5H), 1.87-2.12 (m, 5H), 1.12-1.48 (m, 3H) ppm; MS (ES) 481.10 (M+H), 479.13 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#32、MS (ES) 507.15 (M+H), 505.24 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−ペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#33、MS (ES) 523.16 (M+H), 521.27 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#34、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.05 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s br, 2H), 7.61-7.75 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.36-2.54 (m, 5H), 2.17-2.33 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 2H), 1.15-1.42 (m, 2H), 0.88 (s, 9H) ppm; MS (ES) 523.16 (M+H), 521.26 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#35、MS (ES) 617.28 (M+H), 615.31 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#36、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s br, 2H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.33-7.53 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.87-3.13 (m, 1H), 2.40-2.84 (m, 10H), 1.92-2.33 (m, 5H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.39-1.63 (m, 4H), 1.05-1.38 (m, 4H) ppm; MS (ES) 535.18 (M+H), 533.16 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#37、MS (ES) 665.26 (M+H), 663.40 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#38、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.32-7.55 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.08-6.21 (m, 1H), 5.89-6.01 (m, 1H), 2.83-3.03 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 4H), 2.29-2.44 (m, 4H), 1.93-2.33 (m, 6H), 1.81 (t, 1H), 1.14-1.37 (m, 4H), 0.39-0.60 (m, 1H) ppm; MS (ES) 559.17 (M+H), 557.39 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−メチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#39、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s br, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.29 (s br, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.08 (s br, 1H), 2.52-2.87 (m, 10H), 2.07-2.33 (m, 4H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 523.20 (M+H), 521.27 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#40、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.52-2.75 (m, 9H), 2.16-2.38 (m, 7H), 1.86-2.04 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H) ppm; MS (ES) 593.28 (M+H), 591.33 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−エチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#41、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1H NMR (DMSO-d6) d: 9.04 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s br, 2H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.44-2.82 (m, 13H), 2.06-2.30 (m, 4H), 1.17-1.51 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 537.20 (M+H), 535.27 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブト−2−エニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#42、MS (ES) 507.16 (M+H), 505.11 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブチル(ブト−2−エニル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#43、MS (ES) 562.16 (M);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#44、MS (ES) 554.10 (M+H), 552.22 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#45、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.23 (s, 1H), 8.54-8.69 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s br, 2H), 7.31-7.56 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 3.38-3.43 (m, 3H), 2.53-2.80 (m, 6H), 2.18-2.41 (m, 5H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 3H), 1.42-1.76 (m, 4H) ppm; MS (ES) 541.63 (M+H), 539.45 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#46、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H) 2.92 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.01 (m, 4H) ppm; MS (ES) 454.37 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#47、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.72-2.48 (m, 8H), 2.40 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (m, 4H) ppm; MS (ES) 482.08 (M+H), 480.23 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#48、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.79-2.52 (m, 12H), 2.49 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.03 (m, 4H) ppm; MS (ES) 510.57 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#49、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.86-2.56 (m, 10H), 2.41-2.24 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.50-1.09 (m, 5H), 0.82 (t, 6H) ppm; MS (ES) 538.15 (M+H), 536.25 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#50、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.77-2.54 (m, 8H), 2.45-2.22 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (d, 2H) ppm; MS (ES) 562.16 (M+H), 560.39 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#51、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.83-2.59 (m, 6H), 2.51-2.31 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.66-1.38 (m, 5H), 1.24 (m, 6H), 0.88 (d, 6H), 0.83 (d, 6H) ppm; MS (ES) 594.21 (M+H); 592.25 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#52、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.93-2.53 (m, 8H), 2.31 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 2H) ppm; MS (ES) 508.05 (M+H), 506.13 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#53、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.89-2.58 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.36-1.01 (m, 6H) ppm; MS (ES) 536.12 (M+H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#54 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.35-2.07 (m, 5H), 1.41-1.08 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 496.09 (M+H), 494.12 (M-H);
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#55、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.36 (m, 2H) 2.81-2.52 (m, 8H), 2.45-2.21 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.87-1.44 (m, 4H), 1.29 (m, 2H) ppm; MS (ES) 522.12 (M+H), 520.31 (M-H);および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−ブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、化合物#56、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.95-2.63 (m, 8H), 2.19 (m, 5H), 1.75 (m, 2H), 1.41-1.11 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm; MS (ES) 510.09 (M+H), 508.38 (M-H).
ホスホ−Akt細胞内ウエスタンアッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイにおいて、Axl活性を阻害するそれらの能力について試験した。
細胞培養プレート:96ウェルアッセイプレート(Corning3610)、白色、透明底、組織培養処理済。
細胞:Hela細胞
飢餓培地:Axl刺激用:DMEM中0.5%FCS(ウシ胎仔血清)、プラスAxl/Fc(免疫グロブリン(imunoglobulin)Fc領域と縮合したAXLの細胞外ドメイン)(R&D、154−AL)500ng/mL。
EGF(上皮成長因子)刺激用:DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中0.5%FCS。
ポリ−L−リジン0.01%溶液(希釈標準溶液):10μg/ml、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)中で希釈。
Axl抗体架橋:
第1:マウス抗Axl(R&D、MAB154)。
第2:ビオチン−SP共役アフィニピュアヤギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch、115−065−003番)。
固定緩衝剤:PBS中4%ホルムアルデヒド。
洗浄緩衝剤:PBS中0.1%トリトンX−100。
クエンチ緩衝剤:洗浄緩衝剤中3%H2O2、0.1%アジド、アジドおよび過酸化水素(H2O2)は、新鮮なものを添加する。
ブロック緩衝剤:TBST(トリス緩衝生理食塩水プラス0.1%ツイン20)中5%BSA。
一次抗体:ウサギ抗ヒトホスホ−Akt抗体(Cell Signaling9271):ブロック緩衝剤中で1×250希釈。
二次抗体:HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)共役ヤギ抗ウサギ二次、ストック溶液:Jackson ImmunoResearch(ヤギ抗ウサギHRP、111−035−144番)をグリセロール中1:1希釈、−20℃で保存する。希釈標準溶液:ストックのブロック緩衝剤中1×2000希釈物。
化学発光希釈標準溶液(Pierce、37030):スーパーシグナルELISA(酵素結合免疫吸着剤(immunosorbant)アッセイ)ピコ化学発光基質。
クリスタルバイオレット溶液:ストック:メタノール中2.5%クリスタルバイオレット、濾過し周囲温度で保つ。希釈標準溶液:使用直前にストックをPBSで1:20に希釈。
10%SDS:希釈標準溶液:5%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、PBS中で希釈。
第1日目:
96ウェルTC(組織培養処理済)プレートを、10μg/mLポリ−L−リジンにより37℃で30分間コーティングし、PBSで2回洗浄し、5分間風乾させた後、細胞を添加した。Hela細胞を10,000細胞/ウェルで播種し、細胞を、Axl/Fcを含有する100μLの飢餓培地中で24時間飢餓させた。
細胞上の飢餓培地に100μLの2×試験化合物を添加することにより、細胞を試験化合物で前処理した。細胞を刺激前に37℃で1時間インキュベートした。
洗浄緩衝剤を除去し、希釈した二次抗体(100μL)を添加し、細胞を穏やかに振とうしながら周囲温度で1時間インキュベートした。インキュベーション中に、化学発光試薬を周囲温度にした。
Claims (23)
- 単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(I)の化合物:
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
(但し、前記式(I)の化合物は、
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−アゼチジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7−(R)−ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−ジエチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−シクロペンチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −((7−ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −((7−(2−(S)−メチルオキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −((7−(2−(S)−カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−(3−(S)−フルオロピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−(3−(R)−フルオロピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−シクロヘキシルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−シクロプロピルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−シクロブチルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−(シクロプロピルメチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 3 −(7−(カルボキシメチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 5 −(7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N 5 −(7−(S)−ピロリジン−1−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない)。 - 前記式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物:
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
である、請求項1に記載の化合物。 - Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。 - Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。 - 下記の式(Ia1):
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項4に記載の化合物。 - Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)C(O)R3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。 - 下記の式(Ia2):
を有する、請求項6に記載の化合物。 - Aが=C(H)−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物。 - 下記の式(Ia3):
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項8に記載の化合物。 - Aが=N−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項2に記載の化合物。 - Aが=N−であり、
R1が−N(R2)−R4−C(O)OR3であり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項10に記載の化合物。 - 下記の式(Ia4):
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合またはメチレン鎖である]
を有する、請求項11に記載の化合物。 - 下記の式(Ia5):
R2およびR3は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]
を有する、請求項10に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(Ib)の化合物:
Aは、=C(H)−または=N−であり、
R1は、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1は、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される]
または薬学的に許容できるその塩
である、請求項1に記載の化合物。 - Aが=C(H)−であり、
R1が、−N(R2)R3、−N(R2)C(O)R3または−N(R2)−R4−C(O)OR3であるか、
あるいは、R1が、ハロおよび−R4−C(O)OR2からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
各R2およびR3が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各R4が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項14に記載の化合物。 - 下記の式(Ib1):
R2およびR3は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R4は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される]
を有する、請求項15に記載の化合物。 - 単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(II)の化合物:
R5は、N−ヘテロシクリルによって場合により置換されているN−ヘテロシクリルであり、
R6はハロである]
または薬学的に許容できるその塩。 - 1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−メチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−プロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3,3−ジメチルブト−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−ペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(3−メチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−エチルブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブト−2−エニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ブチル(ブト−2−エニル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7s)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((1−シクロペンチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((シクロペンチルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−5−イルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((2−カルボキシフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((3−ブロモフェニル)メチル)アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(アセトアミド)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−((2R)−2−(カルボキシ)ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシ)ピペリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(4−(カルボキシメチル)ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジ(3−メチルブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロヘキシルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(2−ブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−((7S)−7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N5−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;および
1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン
からなる群から選択される、請求項1または請求項17に記載の化合物。 - 単離された立体異性体もしくはその混合物としての、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項5に記載の化合物。
- 単離された立体異性体もしくはその混合物としての、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−(シクロペンチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項5に記載の化合物。
- 単離された立体異性体もしくはその混合物としての、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−((7S)−7−((メチルエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項5に記載の化合物。
- 薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項1、17、19、20または21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
- 単離された立体異性体もしくはその混合物としての請求項1、17、19、20または21のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、哺乳動物におけるAxl活性に関連する疾患または状態の治療に使用される組成物。
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