CN106083764B - 一种用于制备axl抑制剂的高纯度中间体的手性拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备Axl受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂多环杂芳基取代三唑的中间体的高纯度合成方法，该方法包含以下步骤：a)将消旋体化合物A溶于第一有机溶剂中，滴加手性酸的第二有机溶液，大量固体析出，滴加完毕后，升温加热至固体全溶，反应液缓慢冷却至室温并搅拌过夜，大量光学化合物A‑1的手性酸盐呈固体析出；b)将步骤a中得到的体系减压过滤，将所得固体在第三有机溶剂或第三有机溶剂与水的混合溶剂中，重结晶一次或两次，得到高纯度光学化合物A‑1的手性酸盐；c)将步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物A‑1；使用该方法能够得到高纯度的手性中间体A‑1，其ee值高达99％，避免通过使用手性色谱分析方法制备单一异构体，本方法操作简单、环境友好，节约成本、适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备Axl抑制剂的中间体的高纯度合成方法，具体的说，本发明涉及可作为被称Axl的受体蛋白酪氨酸激酶的抑制剂的多环杂芳基取代的三唑的中间体的高纯度合成方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
Axl(也称为UFO、ARK和Tyro7；核苷酸登录号NM_021913和NM_001699；蛋白质登录号NP_068713和NP_001690)是包含C-末端细胞外配体结合结构域和含有催化结构域的N-末端细胞质区域的受体蛋白酪氨酸激酶。Axl受体酪氨酸激酶通过结合维生素K依赖性蛋白Gas 6(growth arrest-specific 6)将细胞外基质信号传导到胞浆内。Axl可参与多个细胞内进程，包括细胞生长、迁移、聚集和抗炎活性。
里格尔药品股份有限公司在研的多环杂芳基取代的三唑化合物R428(结构式如下式所示，CAS：1037624-75-4，1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪-3-基)-N3-(7-(S)-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺)是一种高选择性的Axl抑制剂，IC50值为14nM。R428在低纳摩尔浓度下就可以阻断Axl的催化和前癌活性。纳摩尔级R428抑制Axl活性并阻断Axl依赖的过程，包括Akt磷酸化、乳腺癌细胞入侵、促炎因子的产生。
对于R428的合成，WO2010005876、WO2010083465、WO2008083367、WO2008083356中公开的方法均如下式所示：
首先将1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(化合物A)和二苯基氰基碳亚胺酯的混合物在异丙醇中反应制备得到外消旋的苯基N’-氰基-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)碳亚胺酰胺酯(化合物B)，需要通过手性柱色谱分离制备单一对映异构体化合物B-1。将所得化合物B-1与化合物C反应制备光学纯的R428。通过手性柱色谱分离制备单一对映异构体的方法成本较高，不适于工业生产方法；另外，WO2008083367中指出化合物B的溶解性在甲醇中仅为30mg/mL，因此手性柱色谱分离前，需要大量的溶剂溶解消旋体样品，增加了成本、延长了制备周期，这些势必将影响目标化合物的工业化的生产。
本发明人发现使用廉价的手性拆分试剂拆分消旋体化合物1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(化合物A)，制备高纯度的关键中间体(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(化合物A-1)，将化合物A-1按照上述专利中的合成方法即可制备光学纯的R428。高纯度(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的制备方法操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
发明内容
本发明的目的是提供了一种用于制备Axl的受体蛋白酪氨酸激酶的抑制剂的多环杂芳基取代的三唑的中间体化合物A-1的合成方法。
本发明的拆分方法，包含以下步骤：
步骤a：将消旋体化合物A溶于第一有机溶剂中，滴加手性酸的第二有机溶液，大量固体析出，滴加完毕后，升温加热至固体全溶，反应液缓慢冷却至室温并搅拌过夜，大量光学化合物A-1的手性酸盐呈固体析出；
步骤b：将步骤a中得到的体系减压过滤，将所得固体在第三有机溶剂或第三有机溶剂与水的混合溶剂中，重结晶一次或两次，得到高纯度光学化合物A-1的手性酸盐；
步骤c：将步骤b中得到的手性酸盐用碱水解后制得光学化合物A-1；
步骤a中，所述手性酸为本领域常用手性酸，优选为D-(-)-酒石酸、R-扁桃酸、L-焦谷氨酸，更优选为D-(-)-酒石酸；化合物A与手性酸的摩尔比为1:0.9～1.1；所述第一和第二有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种混合溶剂，优选的，所述第一和第二有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇或两者的混合溶剂。所述加热反应温度为60～90℃，优选为65～80℃。
步骤b中所述第三有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇或其混合溶剂。
进一步的，所述步骤c为将步骤b中得到的盐溶于水或水与第四有机溶剂的混合溶剂中，用碱调pH值至10～11，加入第五有机溶剂萃取，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩；所述第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述第五有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或以上两种溶剂分别与甲醇或乙醇的混合溶剂；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、28-30％的氨水溶液，最优选为28-30％的氨水溶液；
本发明方法中拆分用的手性酸的种类、溶剂与拆分的效果有很大的关系，具体拆分结果见下表：
| 拆分剂 | 制备A-1手性酸盐溶剂 | 重结晶溶剂 | 总收率/％ | ee值/％ |
| D-(-)-酒石酸 | 甲醇 | 甲醇-水 | 88 | 99 |
| D-(-)-酒石酸 | 甲醇/乙醇(v/v＝1:1) | 乙醇-水 | 80 | 98 |
| D-(-)-酒石酸 | 甲醇/乙醇(v/v＝1:1) | 甲醇/乙醇/水 | 86 | 98.9 |
| R-扁桃酸 | 甲醇 | 甲醇-水 | 56 | 96.5 |
| R-扁桃酸 | 乙腈 | 乙腈 | 50 | 97.5 |
| L-焦谷氨酸 | 异丙醇 | 异丙醇 | 40 | 92 |
| L-焦谷氨酸 | 异丙醇 | 甲醇-水 | 62 | 94 |
所述的消旋体化合物A参考WO2010005876、WO2010083465、WO2008083367、WO2008083356中公开的方法制备得到。
本发明的优点在于：
利用手性酸成盐的方法，对制备可作为Axl的受体蛋白酪氨酸激酶抑制活性的多环杂芳基取代的三唑类化合物的关键中间体A进行手性拆分，得到高纯度的手性中间体A-1，其ee值高达99％。避免通过使用手性色谱分析方法制备单一异构体，本方法操作简单、环境友好，节约成本、适合工业生产。为类似化合物的手性合成提供方法学参考。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃 板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷。
实施例1(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的制备
将1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(65g，282.1mmol)溶解于甲醇 (300mL)中，滴加D-(-)-酒石酸(40.3g，268mmol)的甲醇(300mL)溶液中，大量固体 析出，升温至65℃，待固体全部溶解，停止加热，缓慢冷却至室温，搅拌过夜。大量固体析出，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷 的酒石酸盐(56g)。
将所得固体在甲醇/水(900ml，v/v＝9/1)的混合溶剂中重结晶两次，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的酒石酸盐(50g，ee值99％)。
将上述所得固体分散于水(500mL)和甲醇(150mL)的混合体系中，缓慢加入28％～30％氨水溶液调节pH至10～11，用DCM(500mL×4)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到暗红色油状液体化合物A-1(28.6g，ee值99％)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ6.89-6.87(d,1H),6.48(d,1H),6.45-6.42(dd,1H),3.51(br s,2H),2.81-2.57(m,9H),2.15-2.13(m,2H),1.82(m,4H),1.51-1.49(m,2H)；ESI/MS:m/z＝231(M+H)+.
实施例2(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的制备
将1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(10g，43.4mmol)溶解于乙醇(50ml)中，滴加D-(-)-酒石酸(6.84g，45.6mmol)的甲醇(50mL)溶液，大量固体析出，升温至70℃，待固体全部溶解，停止加热，缓慢冷却至室温，搅拌过夜。大量固体析出，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的酒石酸盐(8g)。
将所得固体在乙醇/水(100ml/10ml)的混合溶剂中重结晶两次，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的酒石酸盐(6.8g，ee值98％)。
将上述所得所得固体分散于水(70mL)和乙醇(10mL)的混合体系中，缓慢加入28％～30％氨水溶液调节pH至10～11，用DCM(100mL×3)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到暗红色油状液体化合物A-1(4g，ee值98％)。
实施例3(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的制备
将1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(5g，21.7mmol)溶解于乙腈(120ml)中，滴加R-扁桃酸(6.84g，19.53mmol)的乙腈(50mL)溶液中，升温至80℃，待固体全部溶解，停止加热，缓慢冷却至室温，搅拌过夜。大量固体析出，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的扁桃酸盐(3.0g)。
将所得固体在乙腈(50ml)中重结晶两次，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的扁桃酸盐(2.1g，ee值97.5％)。
将上述所得固体溶于水(20mL)中，冰水浴条件下，缓慢加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10～11，用DCM-甲醇的混合溶液(v/v＝9:1，50mL×4)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到暗红色油状液体化合物A-1(1.25g，ee值97.5％)。
实施例4(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的制备
将1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷(10g，43.4mmol)分散于异丙醇(150ml)中，滴加L-焦谷氨酸(6.17g，47.74mmol)的异丙醇(50mL)溶液中，大量固体析出，升温至80℃，待固体全部溶解，停止加热，缓慢冷却至室温，搅拌过夜。大量固体析出，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的焦谷氨酸盐(5.5g)。
将所得固体在异丙醇(70ml)中重结晶两次，过滤，真空干燥得到黄色固体颗粒(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷的焦谷氨酸盐(4.8g，ee值92％)。
将上述所得所得固体分散于水(50mL)和甲醇(3mL)的混合体系中，0℃件下缓慢加入28-30％氨水溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到暗红色油状液体化合物A-1(2g，ee值92％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷消旋体化合物A的拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤a：将消旋体化合物A溶于第一有机溶剂中，滴加手性酸的第二有机溶液，大量固体析出，滴加完毕后，升温加热至固体全溶，反应液缓慢冷却至室温并搅拌过夜，大量光学(S)-1-(2-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)吡咯烷化合物A-1的手性酸盐呈固体析出；
步骤b：将步骤a中得到的体系减压过滤，将所得固体在第三有机溶剂或第三有机溶剂与水的混合溶剂中，重结晶一次或两次，得到光学化合物A-1的手性酸盐；
步骤c：步骤b中得到的盐溶于水或水与第四有机溶剂的混合溶剂中，用碱调pH值至10～11，加入第五有机溶剂萃取，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩；
所述第一、第二和第三有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；
所述手性酸选自D-(-)-酒石酸、R-扁桃酸、L-焦谷氨酸；
所述第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；
所述第五有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或以上两种溶剂分别与甲醇或乙醇的混合溶剂。
2.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤a中，化合物A与手性酸的摩尔比为1:0.9～1.1。
3.如权利要求1-2任一项所述拆分方法，其特征在于，所述手性酸选自D-(-)-酒石酸，所述第一和第二有机溶剂相同或不同的选自甲醇、乙醇或两者的混合溶剂。
4.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤a中，所述升温加热温度为60～90℃。
5.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤b中，所述第三有机溶剂选自甲醇或乙醇或其混合溶剂。
6.如权利要求1所述拆分方法，其特征在于，步骤c中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、28-30％的氨水溶液。
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Patent Citations (1)
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