CN114456176A

CN114456176A - 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物

Info

Publication number: CN114456176A
Application number: CN202111584475.6A
Authority: CN
Inventors: Y-L·李; 王晓钊; J·巴博萨; D·M·伯恩斯; H·封; J·格伦; 何春红; T·黄; 松梅; 卓金聪
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-03-28
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2022-05-10
Also published as: AU2021245220A1; US9981975B2; CO2018011550A2; CA3019145A1; JP2023106404A; EP3436461A1; CN109348715B; US20170275290A1; IL261957B; SI3436461T1; JP7034084B2; TW202241903A; JP7271750B2; DK3436461T3; MX2018011792A; BR112018069612A2; TWI753892B; SG10202009423QA; US10844069B2; IL293496B1

Abstract

本申请涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其为TAM激酶抑制剂，其可用于治疗诸如癌症的病症。

Description

作为TAM抑制剂的吡咯并三嗪化合物

本申请是申请日为2017年3月27日、申请号为201780031476.3(国际申请号为PCT/US2017/024270)、名称为“作为TAM抑制剂的吡咯并三嗪化合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月28日提交的美国临时专利申请第62/314,066号、2016年7月15日提交的美国临时专利申请第62/362,934号、2016年12月23日提交的美国临时专利申请第62/438,750号的优先权；其全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本申请涉及TAM激酶的吡咯并三嗪抑制剂，且在一个实施方案中涉及AXL和MER激酶的抑制剂，其可用于治疗诸如癌症的病症；以及与此相关的药物组合物。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTK)为从细胞外环境向细胞质和细胞核传输信号来调节诸如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移的细胞事件的细胞表面蛋白。

TAM亚科由三种RTK(包括Tyro3、AXL和Mer)组成(Graham等人，2014,NatureReviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域与两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合域。关于TAM激酶已鉴定两种配体即生长停滞特异性蛋白6(GAS6)与蛋白S(PROS1)。GAS6可结合且活化全部三种TAM激酶，而PROS1为Mer和Tyro3的配体(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。

AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初鉴定为来自慢性骨髓性白血病患者的DNA的转化基因(O'Bryan等人，1991,Mol Cell Biol 11,5016-5031；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research100,35-83)。GAS6结合AXL且诱发AXL酪氨酸激酶的后续自磷酸化和活化。AXL活化若干个下游信号传导路径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,MolecularCancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research100,35-83)。

MER(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO12)最初鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷酸化蛋白(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in CancerResearch100,35-83)。GAS6与PROS1两者均可结合Mer且诱发Mer激酶的磷酸化和活化(Lew等人，2014)。如同AXL，MER活化也传输下游信号传导路径，包括PI3K-Akt和Raf-MAPK(Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。

TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究来鉴定(Lai等人，Neuron 6,691-70,1991；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。两种配体GAS6与PROS1均可结合且活化TYRO3。尽管TYRO3活化的下游信号传导路径是TAM RTK中最少研究的，但似乎涵盖PI3K-Akt与Raf-MAPK两种路径(Linger等人，2008,Advances in CancerResearch 100,35-83)。发现AXL、MER和TYRO3在癌细胞中过度表达。

因此，需要在癌症治疗中用于调节TAM激酶的化合物及其使用方法。

发明内容

在一个方面，本申请涉及具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量R¹、R²、R³、Cy^C和Cy^B如本文中所述。

本申请还提供包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。

本申请还提供抑制TAM激酶的方法，且在一个实施方案中，提供抑制AXL和MER激酶的方法，其包括使一种或多种TAM激酶与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

本申请还提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于任何本文所述方法中。

本申请还提供本文所述化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于任何本文所述方法中的药物。

具体实施方式

本申请尤其提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

R²为H、卤基、CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基或C_1-6烷氧基烷基；

R³为H、卤基、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OR^a、SR^a、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b或S(O)₂R^b；其中所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OR^a、SR^a、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)₂R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cS(O)₂NR^cR^d和Cy^R3的取代基取代；

A¹选自键、Cy^A1、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-、-Y-C_1-3亚烷基-和-C_1-2亚烷基-Y-C_1-2亚烷基-；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3烷基)氨基的取代基取代；

A²选自键、Cy^A2、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-、-Y-C_1-3亚烷基-和-C_1-2亚烷基-Y-C_1-2亚烷基-；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3烷基)氨基的取代基取代；

A³选自键、Cy^A3、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-、-Y-C_1-3亚烷基-和-C_1-2亚烷基-Y-C_1-2亚烷基-；其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3烷基)氨基的取代基取代；

R^A为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤基、C_3-6环烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1OR^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

Y为O、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、C(O)NR^f、NR^fC(O)、NR^fC(O)NR^f、NR^fS(O)₂NR^f、S(O)₂NR^f、NR^fS(O)₂或NR^f；

每个R^f独立地选自H和C_1-3烷基；

Cy^A1为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A1的取代基取代；

每个R^A1独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基；

Cy^A2为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A2的取代基取代；

每个R^A2独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基；

Cy^A3为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A3的取代基取代；

每个R^A3独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基；

Cy^R3为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy^C为亚苯基或5至6元亚杂芳基；其中所述5至6元亚杂芳基具有至少一个成环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述亚苯基和5至6元亚杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^C的取代基取代；

每个R^C独立地选自OH、CN、卤基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基氨基甲酰基、二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-4烷基氨基磺酰基和二(C_1-4烷基)氨基磺酰基；

Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述6至10元芳基或5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述6至10元芳基或5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自CN、NO₂、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3OR^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4OR^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

R^a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^c与R^d各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-3亚烷基和4至6元杂环烷基-C_1-3亚烷基；其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-3亚烷基和4至6元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代；

R^a1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；或

另一选择为，连接至同一N原子的R^c1和R^d1连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；

R^b1选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

R^e1选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；或

另一选择为，连接至同一N原子的任何R^c2和R^d2连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R¹²的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、苯基-C_1-4亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-4亚烷基和4至7元杂环烷基-C_1-4亚烷基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、苯基-C_1-4亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-4亚烷基和4至7元杂环烷基-C_1-4亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；或

另一选择为，连接至同一N原子的任何R^c3和R^d3连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；

每个R^b3独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、苯基-C_1-4亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-4亚烷基和4至7元杂环烷基-C_1-4亚烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；或

另一选择为，连接至同一N原子的任何R^c4和R^d4连同其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；且

每个R^g独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

2)当A³为-Y-或-C_1-3亚烷基-Y-时，则R^A为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一些实施方案中，本文提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

R^A为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1OR^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^f独立地选自H和C_1-3烷基；

每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

R^a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

在一些实施方案中，A¹为键。

在一些实施方案中，A²为键。

在一些实施方案中，A³为键。

在一些实施方案中，R^A为H、卤基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，R^A为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R^A为甲基或乙基。

在一些实施方案中，A¹为键。例如，R¹为A²-A³-R^A。

在一些实施方案中，A¹为键、A²为键且A³为Cy^A3。例如，R¹为Cy^A3-R^A。

在一些实施方案中，A¹、A²和A³之一不为键。

在一些实施方案中，A¹、A²和A³之一为-C_1-3亚烷基-、-Y-、-C_1-3亚烷基-Y-或-Y-C_1-3亚烷基-。在一些实施方案中，A¹、A²和A³之一为-C_1-6亚烷基-或-Y-。在一些实施方案中，A¹、A²和A³之一为-C_1-6亚烷基-。在一些实施方案中，A¹、A²和A³之一为亚甲基。

在一些实施方案中，R¹为H、卤基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基或乙基。

在一些实施方案中，R¹为A²-A³-R^A。

在一些实施方案中，R¹为Cy^A3-R^A。

在一些实施方案中，Cy^A3为C_3-7环烷基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A3的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为C_3-6环烷基或4至6元杂环烷基，其各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、环己基或四氢吡喃基；各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的C_3-6环烷基。在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的环己基和环丙基。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的哌啶基或吗啉基。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的吡啶基。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、环己基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、环丙基或吗啉基；各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、吡啶基、吗啉基、环己基或四氢吡喃基；各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的哌啶基。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的环己基。

在一些实施方案中，Cy^A3为任选地被1、2、3或4个独立选择的R^A3基团取代的吗啉基。

在一些实施方案中，Cy^A3为

其中Cy^A3-1、Cy^A3-2和Cy^A3-3各自任选地被1、2或3个独立地选自R^A3的取代基取代。

在一些实施方案中，A¹为键，A²为键，A³为键且R^A为甲基或乙基；或A¹为键，A²为键且A³为选自以下的Cy^A3-R^A

在一些实施方案中，R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、NR^c1R^d1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基任选地被1或2个独立地选自R¹¹的取代基取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN、OR^a1或NR^c1R^d1。

在一些实施方案中，R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1和S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1个选自R¹¹的取代基取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN或OR^a1。在一些实施方案中，R^b1为异丙基。

在一些实施方案中，每个R^A独立地选自C_1-3烷基、CN、OH、甲基羰基、甲氧羰基、N,N-二甲基氨基羰基和甲基磺酰基，其中所述C_1-3烷基任选地被OH或OCH₃基团取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN或OH。

在一些实施方案中，每个R^A独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₂CH₃)₂和C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)。

在一些实施方案中，每个R^A独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)、C(O)NHCH₃、C(O)NH(CH₂CH₃)和C(O)[吗啉-4-基]。

在一些实施方案中，每个R¹¹独立地为OR^a3。

在一些实施方案中，每个R¹¹独立地为OH或OCH₃。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、环己基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、环丙基或吗啉基；各自任选地被独立地选自CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂OH、C(O)CH(CH₃)OH、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)NH(CH₂CH₃)、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂C(O)N(CH₃)₂、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基、C(O)(环丙基)、N(CH₃)₂和C(O)(吗啉-4-基)的R^A取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、环己基或四氢吡喃基；各自任选地被独立地选自CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(CH₃)OH、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)NH(CH₂CH₃)和C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)的R^A取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、环己基或四氢吡喃基；各自任选地被独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)、C(O)NHCH₃、C(O)NH(CH₂CH₃)和C(O)(吗啉-4-基)的R^A取代。

在一些实施方案中，Cy^A3为哌啶基、吡啶基、吗啉基、环己基或四氢吡喃基；各自任选地被1、2、3或4个独立地选自CH₃、CH₂CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₂CH₃)₂和C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)的基团取代。

在一些实施方案中，A¹为键，A²为Cy^A2，A³为-Y-，R^A为C_3-6环烷基(例如，环丙基)，-Y-为C(O)且Cy^A2为4至7元杂环烷基(例如，哌啶基)。

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R²为H、卤基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，R²为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²为H。

在一些实施方案中，R³为H。

在优选实施方案中，Cy^B与酰胺基的NH形成氢键。例如，如果Cy^B基团具有氧代基团，则Cy^B可经由羰基与酰胺基的NH形成氢键。类似地，Cy^B可被能够与酰胺基的NH形成氢键的供电子取代基取代。以下为说明性实例，其中W为供电子基团，诸如卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2：

在一些实施方案中，Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基取代；或Cy^B为5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

在一些实施方案中，Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^B为5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

在一些实施方案中，Cy^B为4至10元杂环烷基；其中4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述4至10元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为5至6元杂芳基，其至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中所述5至6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

在一些实施方案中，Cy^B为4至10元杂环烷基；其中4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述4至10元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^B为5至10元杂芳基，其至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中所述5至6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

在一些实施方案中，Cy^B为4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中位于邻位的一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基。邻位是指与将Cy^B基团连接至-C(＝O)NH-Cy^C-接头的成环原子直接相邻的成环碳原子。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3、Cy^B-4、Cy^B-5、Cy^B-6和Cy^B-7各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-8、Cy^B-9、Cy^B-10、Cy^B-4和Cy^B-11各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3、Cy^B-8、Cy^B-9、Cy^B-10、Cy^B-4和Cy^B-11各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-1。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-2。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-3。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-4。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-5。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-6。在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的Cy^B-7。

在一些实施方案中，Cy^B为

在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-1a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-2a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-3a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-4a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-5a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-6a。在一些实施方案中，Cy^B为Cy^B-7a。

在一些实施方案中，Cy^B为任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代的C_3-10环烷基。在一些实施方案中，Cy^B为环丙基。

在一些实施方案中，Cy^B为环丙基、

其中环丙基、Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3和Cy^B-10各自任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3、Cy^B-4和Cy^B-5各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-2任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-3任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^B独立地为甲基、乙基、异丙基、仲丁基或苯基，其各自任选地被1或2个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自R^g基团的取代基取代；

每个R^a4为H或C_1-3烷基；且

每个R^g独立地选自卤基。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3和Cy^B-10各自任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^B独立地为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、2-吡啶基或苯基，其各自任选地被1或2个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自C_1-6烷基、卤基、苯基和OR^a4；其中所述C_1-6烷基和苯基各自任选地被1或2个独立地选自R^g基团的取代基取代；

每个R^a4为H或C_1-3烷基；且

每个R^g独立地选自卤基。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^a4为H或C_1-3烷基；且

每个R^g独立地选自卤基。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、4-氟-苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₂CH₃和OCH₃的基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₂CH₃和OCH₃的基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₂CH₃和OCH₃的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、CH(CH₃)₂和2-吡啶基的基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-2任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、CH(CH₃)₂和2-吡啶基的基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-3任选地被1、2或3个独立地选自未取代的苯基、CH(CH₃)₂和2-吡啶基的基团取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-3被未取代的苯基和CH(CH₃)₂取代。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-3被吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)和CH(CH₃)₂取代。

在一些实施方案中，每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、Br、Cl、CN、CH₃、CHF₂、CH₂CH₃、CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH(OH)(CH₃)、OCH₃、OCH₂CH₃、C(O)NH₂、C(O)CH₃、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-5-基、环己基、3-氰基苯基、5-甲基异噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、3-氰基苯基、CH₂CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吗啉-4-基、环丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH₃)或C(O)NH(4-氟-苯基)。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、Br、CN、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH(OH)(CH₃)、OCH₃、OCH₂CH₃、C(O)NH₂、C(O)CH₃、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基噻唑-5-基、环己基、3-氰基苯基、5-甲基异噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、3-氰基苯基、CH₂CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吗啉-4-基、环丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH₃)或C(O)NH(4-氟-苯基)。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₃、OCH₂CH₃或C(O)NH(4-氟-苯基)。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₃、OCH₂CH₃或C(O)NH(4-氟-苯基)。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₃、OCH₂CH₃或C(O)NH(4-氟-苯基)。

在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基或4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、2-吡啶基、CH₃、CH₂CH₃或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基或4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH₃、CH₂CH₃或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B为未取代的苯基、CH(CH₃)₂或2-吡啶基。在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基或4-氟-苯基。在一些实施方案中，每个R^B为未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R^B为4-氟-苯基。在一些实施方案中，每个R^B为吡啶基(例如，2-吡啶基)。在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B独立地为未取代的苯基或CH₂CH₃。在一些实施方案中，每个R^B独立地为4-氟-苯基或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B独立地为4-氟-苯基或CH₂CH₃。在一些实施方案中，每个R^B独立地为3-氟-苯基或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B独立地为3-氟-苯基或CH₂CH₃。在一些实施方案中，每个R^B独立地为2-氟-苯基或CH(CH₃)₂。在一些实施方案中，每个R^B独立地为2-氟-苯基或CH₂CH₃。

在一些实施方案中，Cy^C为任选地被1、2、3或4个独立地选自R^C的取代基取代的亚苯基。

在一些实施方案中，Cy^C为

其中亚苯基环上的R^C基团位于式I中的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪环的邻位。

在一些实施方案中，每个R^C独立地选自OH、卤基、C_1-4烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R^C独立地为卤基或C_1-4烷基。在一些实施方案中，每个R^C独立地为F、Cl或甲基。在一些实施方案中，每个R^C为F。

在一些实施方案中，Cy^C为

其中R^C为F、Cl或甲基，其中苯基环在左侧连接位点连接至吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪环。

在一些实施方案中，Cy^C为

其中R^C为F，其中苯基环在左侧连接位点连接至吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪环。

在一些实施方案中，R¹为

R^A为CH₃、CH₂CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)(环丙基)、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、SO₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)或C(O)(吗啉-4-基)；

Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2和Cy^B-3各自任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^B独立地为未取代的苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、2-吡啶基、CH₂(苯基)、CH(苯基)CH₂OH、甲基、乙基、异丙基、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH或OCH₂CH₃；

Cy^C为任选地被1个R^C基团取代的亚苯基；且

R^C为F、Cl或Br。

在一些实施方案中，R¹为

R^A为CH₃、CH₂CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、SO₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₂CH₃)₂或C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)；

Cy^B为

其中Cy^B-1和Cy^B-2各自任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^B独立地为未取代的苯基、4-F-苯基、CH₂(苯基)、CH(苯基)CH₂OH、甲基、乙基、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH或OCH₂CH₃；

Cy^C为任选地被1个R^C基团取代的亚苯基；且

R^C为F、Cl或Br。

在一些实施方案中，R¹为

R^A为CH₃、CH₂CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂OH、C(O)CH(OH)CH₃、SO₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)或C(O)(吗啉-4-基)；

Cy^B为

每个R^B独立地为未取代的苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、CH₂(苯基)、CH(苯基)CH₂OH、甲基、乙基、异丙基、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH或OCH₂CH₃；

Cy^C为任选地被1个R^C基团取代的亚苯基；且

R^C为F、Cl或Br。

在一些实施方案中，例如Cy^A和Cy^B的杂芳基任选地被氧代取代以形成羰基。例如，Cy^B的5至10元杂芳基可被氧代取代以形成羰基，所述羰基包括诸如2-吡啶酮的基团，例如

杂芳基还可包括取代的吡啶酮(例如，取代的2-吡啶酮)，诸如

在一些实施方案中：(1)A¹、A²和A³各自为键且R^A为C_1-6烷基，或(2)A¹和A²各自为键，A³为Cy^A3且每个R^A独立地选自C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1和S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被R¹¹基团取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN或OR^a1；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^b1独立地为C_1-4烷基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

R²为H；

R³为H；

Cy^B为7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2-吡啶酮环，其任选地被1或2个独立选择的R^B基团取代；

每个R^B独立地为甲基、乙基、异丙基、仲丁基或苯基，其各自任选地被1或2个独立选择的R¹²基团取代；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；其中所述苯基任选地被1或2个独立选择的R^g基团取代；且

每个R^g独立地为卤基；

每个R^a4独立地为H或C_1-4烷基；

Cy^C为任选地被1个R^C基团取代的亚苯基；且

每个R^C独立地为卤基或C_1-4烷基。

在一些实施方案中：(1)A¹、A²和A³各自为键且R^A为甲基或乙基；或(2)A¹和A²各自为键，A³-R^A选自

每个R^A独立地选自C_1-3烷基、CN、OH、甲基羰基、甲氧羰基、N,N-二甲基氨基羰基和甲基磺酰基，其中所述C_1-3烷基任选地被OH或OCH₃基团取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN或OH；

R²为H；

R³为H；

Cy^B为7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2-吡啶酮环，其任选地被R^B基团取代；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OH；其中所述苯基任选地被1或2个独立选择的R^g基团取代；

每个R^g为F；且

Cy^C为

在一些实施方案中：A¹和A²各自为键，A³-R^A为

每个R^A独立地选自C_1-3烷基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N,N-(甲基)(乙基)氨基羰基和C(O)[吗啉-4-基]；

R²为H；

R³为H；

Cy^B为7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶环，其任选地被1或2个独立选择的R^B基团取代；

每个R¹²独立地选自卤基；且

Cy^C为未取代的亚苯基。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIa)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIa)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIa1)或式(IIa2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIa1)和式(IIa2)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIb1)或式(IIb2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIb1)和式(IIb2)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIc1)或式(IIc2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIc1)和式(IIc2)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IId1)或式(IId2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IId1)和式(IId2)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIe1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIe1)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIf1)或式(IIf2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIf1)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIg1)或式(IIg2)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIg1)和式(IIg2)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIg3)、式(IIg4)、式(IIg5)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIg3)、式(IIg4)和式(IIg5)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义，且t为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIh1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIh1)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIi1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIi1)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)或式(VIIIa)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)和式(VIIIa)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)或式(VIIIb)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)和式(VIIIb)的变量如式(I)或如本文所述式(I)化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

每个R^f独立地选自H和C_1-3烷基；

Cy^B为5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

R^a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^c和R^d各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-3亚烷基和4至6元杂环烷基-C_1-3亚烷基；其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3亚烷基、苯基-C_1-3亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-3亚烷基和4至6元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

在一些实施方案中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

R²为H、卤基、CN、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

R³为H、卤基、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

A¹选自键、Cy^A1、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-和-Y-C_1-3亚烷基-；

A²选自键、Cy^A2、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-和-Y-C_1-3亚烷基-；

A³选自键、Cy^A3、-Y-、-C_1-3亚烷基-、-C_1-3亚烷基-Y-和-Y-C_1-3亚烷基-；

R^A为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

Y为O、S、S(O)、S(O)₂或C(O)；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

在一些实施方案中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

R²为H、卤基或C_1-4烷基；

R³为H、卤基或C_1-6烷基；

A¹选自键、-Y-和-C_1-3亚烷基-；

A²选自键、-Y-和-C_1-3亚烷基-；

A³选自键、Cy^A3、-Y-和-C_1-3亚烷基-；

R^A为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

Y为O、S、S(O)、S(O)₂或C(O)；

每个R^A3独立地选自OH、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基和C_1-6烷氧基羰基；

Cy^C为亚苯基，其中亚苯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^C的取代基取代；

每个R^C独立地选自OH、CN、卤基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、氨基、C_1-4烷基氨基和二(C_1-4烷基)氨基；

Cy^B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；且其中所述6至10元芳基或5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

R^a1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、苯基-C_1-4亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-4亚烷基和4至7元杂环烷基-C_1-4亚烷基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、苯基-C_1-4亚烷基、5至6元杂芳基-C_1-4亚烷基和4至7元杂环烷基-C_1-4亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

在一些实施方案中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

R²为H或C_1-4烷基；

R³为H或C_1-6烷基；

A¹选自键和-C_1-3亚烷基-；

A²选自键和-C_1-3亚烷基-；

A³选自键、Cy^A3和-C_1-3亚烷基-；

R^A为H、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^A3独立地选自OH、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

每个R^C独立地选自OH、CN、卤基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-3卤代烷氧基；

Cy^B为5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；且其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2和C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基和苯基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自CN或OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基、OR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4和C(O)OR^a4；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和苯基；其中所述C_1-6烷基和苯基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基和苯基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a3独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基、苯基-C_1-4亚烷基；其中所述C_1-6烷基、苯基和苯基-C_1-4亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^g独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氰基-C_1-3烷基、HO-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基和二(C_1-6烷基)氨基。

在一些实施方案中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C_1-6烷基或C(O)NR^c1R^d1，(2)其中所述A¹为键，A²为键或-C_1-3亚烷基-，A³为Cy^A3且R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、NR^c1R^d1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述R^A的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代，或(3)其中A¹为Cy^A1，A²为键或C(O)，A³为Cy^A3且R^A为H；

R²为H；

R³为H；

Cy^A1为C_3-7环烷基或4至7元杂环烷基；其中4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

Cy^A3为C_3-7环烷基、6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中C_3-7环烷基、6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个C_1-6烷基取代；

Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为5至10元杂芳基，其一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^B独立地选自C_1-6烷基、C_2-6炔基、CN、卤基、苯基、5至6元杂芳基、C_3-7环烷基、4至7元杂环烷基、OR^a2、C(O)R^b2和C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6炔基、苯基、5至6元杂芳基、C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

Cy^C为任选地被1、2、3或4个独立地选自R^C的取代基取代的亚苯基；

每个R^C独立地选自卤基和C_1-4烷基；

每个R¹¹独立地为OR^a3或C(O)NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、C_1-6烷基、CN、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a3、R^c3、R^d3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基；且

每个R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基和苯基；其中所述C_1-6烷基和苯基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中：R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C_1-6烷基，或(2)其中所述A¹为键，A²为键或-C_1-3亚烷基-，A³为Cy^A3且R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、NR^c1R^d1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述R^A的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

R²为H；

R³为H；

Cy^A3为C_3-7环烷基、6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

每个R^B独立地选自C_1-6烷基、苯基、OR^a2和C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基和苯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^C独立地选自卤基和C_1-4烷基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基；且

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基和苯基；其中所述C_1-6烷基和苯基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中：R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C_1-6烷基，或(2)其中所述A¹和A²各自为键，A³为Cy^A3且R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

R²为H；

R³为H；

Cy^A3为C_3-7环烷基或4至7元杂环烷基；其中4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

Cy^B为5至10元杂环烷基；其中5至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中5至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；且其中5至10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；或

每个R^B独立地选自C_1-6烷基和苯基；其中所述C_1-6烷基和苯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

R²为H；

R³为H；

Cy^B为5至6元杂芳基，其一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中N和S任选地被氧化；其中5至6元杂芳基任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

R²为H；

R³为H；

Cy^B为5至10元杂环烷基；其中5至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中5至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；且其中5至10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；其中每个R^B独立地选自C_1-6烷基和苯基；其中所述C_1-6烷基和苯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

R²为H；

R³为H；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

另一选择为，连接至同一N原子的R^c1和R^d1连同其所连接的N原子一起形成6元杂环烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

R²为H；

R³为H；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

R²为H；

R³为H；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中：R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C(O)NR^c1R^d1或C_1-6烷基；或(2)其中所述A¹为键，A²为键或-C_1-3亚烷基-，A³为Cy^A3且R^A为H、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；(3)其中A¹为Cy^A1，A²为Y，Y为C(O)，A³为Cy^A3且R^A为H；或(4)其中A¹为键，A²为Cy^A2，A³为Cy^A3，其中R^A为C_1-6烷基；

R²为H；

R³为H；

Cy^A3为5至6元杂芳基、C_3-7环烷基或4至7元杂环烷基；其中4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

Cy^B为5至10元杂环烷基；其中5至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中5至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；且其中5至10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；

每个R^B独立地选自卤基、CN、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、苯基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2，其中所述C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和苯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3或C(O)NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、CN、C_1-6烷基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，Cy^B为

其中Cy^B-1、Cy^B-2、Cy^B-3、Cy^B-8、Cy^B-9、Cy^B-10、Cy^B-4和Cy^B-11各自任选地被1、2或3个独立选择的R^B基团取代；

R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C(O)NR^c1R^d1或C_1-6烷基；或(2)其中所述A¹为键，A²为键或-C_1-3亚烷基-，A³为Cy^A3且R^A为H、C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；(3)其中A¹为Cy^A1，A²为Y，Y为C(O)，A³为Cy^A3且R^A为H；或(4)其中A¹为键，A²为Cy^A2，A³为Cy^A3，其中R^A为C_1-6烷基；

R²为H；

R³为H；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3或C(O)NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、CN、C_1-6烷基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

应进一步了解，为清楚起见，在单独的实施方案背景下描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，为简便起见，在单一实施方案背景下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适子组合提供。

在本说明书的各个位置，按组或范围公开本文所提供化合物的取代基。尤其预期本发明包括此类组和范围的成员的各个和每个个别的子组合。举例来说，术语“C_1-6烷基”尤其预期个别地公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在某些位置，该定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，其限制条件为不超过原子的价数。举例来说，氮杂环丁烷环可连接在环的任意位置，而氮杂环丁烷-3-基环连接在3位。

术语“n员”(其中n为整数)通常描述成环原子数量为n的部分中的成环原子数量。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5员杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。

对于本文提供的其中一个变量出现一次以上的化合物而言，每个变量可为独立地选自定义所述变量的组的不同部分。例如，当一种结构为在同一化合物上同时存在两个R基团时，这两个R基团可代表独立地选自针对R所定义的组的不同部分。在另一个实例中，当由以下形式来表示任选存在的多个取代基时：

则应了解取代基R可在环上出现p次，且R在每次出现时可为不同的部分。应了解，每个R基团可置换连接至环原子的任何氢原子，包括(CH₂)_n氢原子中的一或两者。此外，在以上实例中，如果变量Q欲定义为包括氢，诸如当据称Q为CH₂、NH等时，任何浮动取代基(诸如以上实例中的R)可置换Q变量的氢以及环的任何其他不可变组分中的氢。

如本文所用，短语“任选取代的”意谓未取代或被取代。取代基是独立地选择，且取代可位于任何化学可及的位置。如本文所用，术语“取代的”意谓移除氢原子且由取代基置换。单一的二价取代基(例如，氧代)可置换两个氢原子。应了解，给定原子的取代不受价数限制。

在该定义中，术语“C_n-m”表示包括端点的范围，其中n和m为整数且表示碳的数量。实例包括C_1-4、C_1-6及其类似物。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“C_n-m烷基”是指具有n至m个碳的直链或具支链饱和烃基。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；较高碳数同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其类似基团。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。

如本文所用，“C_n-m烯基”是指具有一个或多个碳碳双键且具有n至m个碳的烷基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其类似基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。

如本文所用，“C_n-m炔基”是指有一个或多个碳碳三键且具有n至m个碳的烷基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其类似基团。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“C_n-m亚烷基”是指具有n至m个碳的二价烷基连接基团。亚烷基的实例包括(但不限于)乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基及其类似基团。在一些实施方案中，亚烷基部分含有2至6个、2至4个、2至3个、1至6个、1至4个或1至2个碳原子。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“C_n-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(例如，正丁氧基和叔丁氧基)及其类似基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“C_n-m烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基(例如，N-(正丙基)氨基和N-异丙氨基)、N-丁氨基(例如，N-(正丁基)氨基和N-(叔丁基)氨基)及其类似基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷氧基羰基”是指式-C(O)O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷氧基羰基的实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基(例如，正丙氧羰基和异丙氧羰基)、丁氧羰基(例如，正丁氧羰基和叔丁氧羰基)及其类似基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷基羰基”是指式-C(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基羰基的实例包括(但不限于)甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基(例如，正丙基羰基和异丙基羰基)、丁基羰基(例如，正丁基羰基和叔丁基羰基)及其类似基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷基羰基氨基”是指式-NHC(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“C_n-m烷基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)₂-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)₂NH₂的基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)₂NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“二(C_n-m烷基)氨基磺酰基”是指式-S(O)₂N(烷基)₂的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)₂NH₂的基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷基氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)₂NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“二(C_n-m烷基)氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)₂N(烷基)₂的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH₂的基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷基氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“二(C_n-m烷基)氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)N(烷基)₂的基团，其中每个烷基独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“C_n-m烷基氨基甲酰基”是指式-C(O)-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“硫基”是指式-SH的基团。

如本文所用，术语“C_n-m烷硫基”是指式-S-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“C_n-m烷基亚磺酰基”是指式-S(O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“C_n-m烷基磺酰基”是指式-S(O)₂-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“氨基”是指式-NH₂的基团。

如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指式-C(O)NH₂的基团。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可写作C(O)。

如本文所用，术语“羧基”是指-C(O)OH基团。

如本文所用，术语“氰基-C_1-3烷基”是指式-(C_1-3亚烷基)-CN的基团。

如本文所用，术语“HO-C_1-3烷基”是指式-(C_1-3亚烷基)-OH的基团。

如本文所用，术语“HO-C1-3烷基”是指式-(C1-3亚烷基)-OH的基团。

如本文所用，术语“二(C_n-m-烷基)氨基”是指式-N(烷基)₂的基团，其中两个烷基各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，术语“二(C_n-m-烷基)氨基甲酰基”是指式-C(O)N(烷基)₂的基团，其中两个烷基各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，“卤基”是指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤基为F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤基为F或Cl。

如本文所用，“C_n-m卤代烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-O-卤基烷基的基团。卤代烷氧基的一个实例为OCF₃。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“C_n-m卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”为烷基中的碳原子数量，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

如本文所用，“环烷基”是指非芳族环烃，包括环状烷基和/或烯基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)基团和杂环。环烷基的成环碳原子可任选地被氧代或硫代(例如C(O)或C(S))取代。环烷基定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，与环烷基环具有共同键)的芳环的部分，例如环戊烷、环己烷及其类似物的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳环的成环原子)连接。环烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10个成环碳(C_3-10)。在一些实施方案中，环烷基为C_3-10单环或双环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C_3-7单环环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C_3-10单环或双环非芳族碳环，其任选地具有具有氧代(＝O)或硫代(＝S)取代的环成员且任选地具有与环结构的非芳族部分稠合的苯基或5至6元芳族杂环，其中杂环具有1至3个独立地选自N、S或O的环成员。在一些实施方案中，环烷基为C_3-7单环非芳族碳环，其任选地具有具有氧代(＝O)或硫代(＝S)取代的环成员且任选地具有与环结构的非芳族部分稠合的苯基或5至6元芳族杂环，其中杂环具有1至3个独立地选自N、S或O的环成员。在一些实施方案中，环烷基为C_3-7单环环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基及其类似基团。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可为单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的环)。芳基环的实例包括(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基及其类似基团。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基为单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基为苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基为苯基。

如本文所用，术语“亚苯基”是指二价苯基连接基团。在一些实施方案中，亚苯基如本文所述任选地被取代。

如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一个实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为5至6元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基为具有5至10个成环原子的单环或双环芳环体系，其中1至4个成环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，其中作为环成员的N和S各自任选地被氧化，碳环成员可任选地被羰基置换。在另一个优选实施方案中，杂芳基为具有5至6个成环原子的单环芳环体系，其中1至4个成环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，其中作为环成员的N和S各自任选地被氧化，碳环成员可任选地被羰基置换。

在一些实施方案中，杂芳基为五员或六员杂芳基环。五员杂芳基环为环中具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。例示性五员环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六员杂芳基环为环中具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。例示性六员环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡啶酮、尿嘧啶和哒嗪基。在一些实施方案中，吡啶酮被取代，例如1-甲基吡啶-2(1H)-酮和1-苯基吡啶-2(1H)-酮。在一些实施方案中，尿嘧啶例如被苯基、异丙基和吡啶基取代。在一些实施方案中，尿嘧啶被苯基和异丙基取代，例如1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶。在一些实施方案中，尿嘧啶被吡啶基和异丙基取代，例如1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶。

如本文所用，术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基连接基团。在一些实施方案中，亚杂芳基如本文所述任选地被取代。

如本文所用，“杂环烷基”是指具有一个或多个选自O、N或S的成环杂原子的非芳族单环或多环杂环。杂环烷基中包括单环4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。杂环烷基还可包括螺环。杂环烷基的实例包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四氢吡喃、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、苯并氮杂环庚三烯(benzazapene)及其类似基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧代或硫代(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂等)取代。杂环烷基可由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共同键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的杂环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳环的成环原子)连接。在一些实施方案中，杂环烷基为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。在某些实施方案中，杂环烷基为具有4至10个成环原子的单环或双环非芳环或环体系，其中1至4个成环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，其中作为环成员的N和S各自任选地被氧化，碳环成员可任选地被羰基置换，且杂环烷基可任选地与5至6元杂芳基或苯基环稠合，其中5至6元杂芳基环可具有1至3个独立地选自N、S和O的杂原子环成员。在另一个实施方案中，杂环烷基为具有4至6个成环原子的单环非芳环或环体系，其中1至2个成环原子为独立地选自N、O和S的杂原子，其中作为环成员的N和S各自任选地被氧化，碳环成员可任选地被羰基置换，且杂环烷基可任选地与5至6元杂芳基或苯基环稠合，其中5至6元杂芳基环可具有1至3个独立地选自N、S和O的杂原子环成员。在一些实施方案中，10元杂环烷基为7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮。在一些实施方案中，6元杂环烷基为哌啶基、哌嗪基或四氢吡喃基。

在一些实施方案中，如本文所用的芳基(例如，苯基)、杂芳基、杂环烷基或环烷基(例如，在变量Cy^A1、Cy^A2、Cy^A3、Cy^C等中)可为末端基团或内部基团(例如，二价接头)。在一些实施方案中，术语芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基和其相应亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基和亚环烷基术语可互换使用。本领域技术人员将易于意识到，基于结构、本文所述的取代基和所述术语出现的上下文而言，此种基团为末端取代基或接头。举例来说，尽管根据取代模式，本公开在诸如Cy^A2的变量定义中可列举苯基，但本公开也涵盖亚苯基。

如本文所用，“C_n-m环烷基-C_o-p亚烷基”是指式-亚烷基-环烷基的基团，其中环烷基具有n至m个环成员且亚烷基具有o至p个碳原子。

如本文所用，“C_n-m杂环烷基-C_o-p亚烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团，其中杂环烷基具有n至m个环成员且亚烷基具有o至p个碳原子。

如本文所用，“苯基-C_o-p亚烷基”是指式-亚烷基-苯基的基团，其中亚烷基具有o至p个碳原子。

如本文所用，“C_n-m芳基-C_o-p亚烷基”是指式-亚烷基-芳基的基团，其中芳基具有n至m个环成员且亚烷基具有o至p个碳原子。

如本文所用，“C_n-m杂芳基-C_o-p亚烷基”是指式-亚烷基-杂芳基的基团，其中杂芳基具有n至m个环成员且亚烷基具有o至p个碳原子。

如本文所用，术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，其在连接至碳时形成羰基(例如，C＝O)，或连接至杂原子而形成亚砜基团或砜基团。

在某些位置，该定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，其限制条件为不超过原子的价数。举例来说，氮杂环丁烷环可连接在环的任意位置，而吡啶-3-基环连接在3位。

本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则预期所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代碳原子的本公开的化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。本领域中已知关于如何从无光学活性起始物质来制备光学活性形式的方法，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。本文所述的化合物中还可存在烯烃、C＝N双键及其类似物的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体均涵盖在本公开之内。描述本公开化合物的顺和反几何异构体，且可分离为异构体混合物或单独的异构体形式。在一些实施方案中，所述化合物具有(R)-构型。在一些实施方案中，所述化合物具有(S)-构型。

拆分化合物的外消旋混合物可通过本领域中已知的任意多种方法来进行。一种例示方法包括使用作为光学活性成盐有机酸的手性拆分酸进行分级再结晶。用于分级再结晶方法的合适拆分剂例如为光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适合于分级结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苯甲基胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷及其类似物。

还可通过在装填有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。合适的洗脱溶剂组成可由本领域技术人员来确定。

本文提供的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换连同伴随质子迁移一起而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环体系中的两个或两个以上位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。

发现所有化合物和其药学上可接受的盐可与诸如水和溶剂的其他物质在一起(例如，水合物和溶剂合物)或可进行分离。

在一些实施方案中，制备化合物可包括添加酸或碱以影响例如催化盐形式(诸如酸加成盐)的所需反应或形成。

酸的实例可为无机酸或有机酸，且包括(但不限于)强酸和弱酸。酸的一些实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。一些弱酸包括(但不限于)乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。

碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。强碱的一些实例包括(但不限于)氢氧化物、烷氧化物、金属氨基化物、金属氢化物、金属二烷基氨基化物和芳基胺；其中烷氧化物包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂、钠和钾盐；金属氨基化物，包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物，包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；且金属二烷基氨基化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代氨基化物的锂、钠和钾盐。

在一些实施方案中，本文提供的化合物或其盐基本上分离。“基本上分离”意谓所述化合物至少部分地或基本上从其所形成或被检测到的环境分离。部分分离可包括例如富含本文所提供化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％本文所提供的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域中的常规方法。

本发明的化合物还可包括出现在中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一个或多个组成性原子可由天然或非天然丰度的原子同位素来置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可由氘置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或两个以上氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。本领域中已知用于在有机化合物中包括同位素的合成方法。

以诸如氘的较重同位素取代可提供因代谢稳定性更大而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求减小，且因此在某些情况下可为优选的。(A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。

如本文所用的术语“化合物”欲包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外说明，否则本文中由名称或结构确认为一种特定互变异构形式的化合物欲包括其他互变异构形式。

短语“药学上可接受”在本文中被用来指在合理医学判断范围内、可用于与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理收益/风险比相当的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本申请还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。本公开还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而进行改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱式盐或有机盐；及其类似物。本公开的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，优选为如乙醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)的非水性介质。合适盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中，其各自以全文引用的方式并入本文中。

本文中可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac₂O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧羰基)；br(宽)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(计算值)；d(双峰)；dd(双峰的双峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-叠氮基二甲酸二异丙酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相色谱法)；Hz(赫兹)；J(耦合常数)；LCMS(液相色谱法-质谱法)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(3-氯过氧基苯甲酸)；MgSO₄(硫酸镁)；MS(质谱法)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(标准)；NaHCO₃(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na₂SO₄(硫酸钠)；NH₄Cl(氯化铵)；NH₄OH(氢氧化铵)；nM(纳摩尔)；NMR(核磁共振光谱法)；OTf(三氟甲烷磺酸酯)；Pd(钯)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔)；PMB(对甲氧基苯甲基)、POCl₃(磷酰氯)；RP-HPLC(反相高效液相色谱法)；s(单重峰)；t(三重峰或第三)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；tert(第三)；tt(三重峰的三重峰)；t-Bu(叔丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。

如本文所用，术语“细胞”意欲指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为诸如哺乳动物的生物体内存活的细胞。

如本文所用，术语“接触”是指使指定部分一起处于体外系统或体内系统中。例如，使TAM激酶“接触”本公开的化合物包括向具有TAM的个体或患者(诸如人)施用本公开的化合物以及例如将本公开的化合物引入含有含TAM激酶的细胞或纯化制剂的样品中。

如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人。

如本文所用，短语“治疗有效量”是指引发研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人中生物学或医学反应的活性化合物或药物制剂的量。

如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”是指1)抑制疾病；例如抑制正经历疾病、病况或病症或呈现疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)或2)缓解疾病；例如缓解正经历疾病、病况或病症或呈现疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，使病理和/或症状逆转)。

如本文所用，术语“预防(preventing或prevention)”是指预防疾病；例如预防有疾病、病况或病症倾向但尚未经历疾病或呈现疾病的病理或症状的个体的疾病、病况或病症。

合成

本文提供的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术且根据各种可能的合成途径来制备。

用于制备本文提供的化合物的反应可在有机合成领域技术人员可易于选择的合适溶剂中进行。合适溶剂与起始物质(反应物)、中间物或产物在进行反应的温度下可实质上不反应，例如可在溶剂的冻结温度至溶剂的沸点温度范围内的温度下。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，本领域技术人员可选择对特定反应步骤合适的溶剂。

制备本文提供的化合物可包括对各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护的需求以及对于适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基化学例如可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中，其以全文引用的方式并入本文中。

可根据本领域中已知的任何合适方法来监控反应。例如，可通过光谱学方式(诸如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度测量法(例如，UV-可见光)或质谱法)或通过色谱法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法)来监控产物形成。

如本文所用，表述“周围温度”、“室温(room temperature)”和“室温(r.t.)”如本领域中所理解且通常是指例如反应温度的温度，即约为进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。

如本文所公开的化合物可由本领域技术人员根据文献中已知的制备途径且根据各种可能的合成途径来制备。下文方案1中提供用于制备本申请的化合物的合成方法实例。

如本文所公开的化合物可由本领域技术人员根据文献中已知的制备途径来制备。式I化合物可根据方案1来制备。化合物(i)可通过溴化物(i-a)与硼酸酯或酸(i-b)的标准铃木偶合(Suzuki coupling)来制备，其中R¹含有亚烯基官能基。使用碳上Pd或另一种合适催化剂对R¹官能基进行催化氢化随后可提供化合物(ii)，其中R¹含有亚烷基官能基。使用例如NBS对化合物(ii)进行选择性溴化而产生溴化物(iii)，其随后例如在标准铃木偶合条件下直接用硼酸酯或酸(iv)进行处理，以得到式I化合物。另一选择为，可经由溴化物(iii)与硼酸酯或酸(v)的铃木偶合，继而使所得胺(vi)与羧酸(vii)和诸如HATU或BOP的合适偶合试剂反应来制备式I化合物。

方案1

将由特定实施例更详细描述本发明。提供以下实施例用于说明性目的，但并非欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于意识到，可改变或修改各种非关键参数来产生基本上相同的结果。如下文所述，发现所述实施例的化合物为TAM激酶抑制剂。

在Waters质量导向分馏系统上对所制备的一些化合物进行制备型LC-MS纯化。文献中已详细描述用于操作这些系统的基本设备设置、实验方案和控制软件。例如参见“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing Preparative LC-MS Configurations andMethods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；和“Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常在以下条件下对所分离的化合物进行分析型液相色谱法质谱法(LCMS)以进行纯度检查：Instrument；Agilent 1100系列，LC/MSD，柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，2.1×5.0mm，缓冲剂：移动相A：水中的0.025％TFA，和移动相B：乙腈；梯度2％至80％B，在3分钟以内，流速为2.0mL/分钟。

也如实施例中所示，通过具有MS检测器的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或急骤色谱法(硅胶)在制备规模上分离所制备的一些化合物。典型的制备型反相高效液相色谱法(RP-HPLC)柱条件如下：

pH＝2纯化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，19×100mm柱，以移动相A：水中的0.1％TFA(三氟乙酸)和移动相B：乙腈进行洗脱；流动速率为30mL/分钟，对于每种化合物而言使用如文献中所述的化合物特定方法优化实验方案对分离梯度进行优化[参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用于30×100mm柱的流动速率通常为60mL/分钟。

pH＝10纯化：Waters XBridge C₁₈ 5μm粒度，19×100mm柱，以移动相A：水中的0.15％NH₄OH和移动相B：乙腈进行洗脱；流动速率为30mL/分钟，对于每种化合物而言使用如文献中所述的化合物特定方法优化实验方案对分离梯度进行优化[参见“PreparativeLCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用于30×100mm柱的流动速率通常为60mL/分钟。

TAM激酶

受体酪氨酸激酶(RTK)为将信号从细胞外环境传输至细胞质和细胞核来调节诸如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移的细胞事件的细胞表面蛋白。所有RTK均含有细胞外配体结合域和细胞质蛋白酪氨酸激酶结构域。配体结合导致RTK二聚化，其触发细胞质激酶活化且抑制下游信号传导路径。RTK可基于其序列相似性分类为不同亚科。TAM亚科由三种RTK组成，包括TYRO3、AXL和MER(Graham等人，2014,Nature reviews Cancer 14,769-785；和Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合域。关于TAM激酶已鉴定两种配体即生长停滞特异性蛋白6(GAS6)和蛋白S(ProS)。GAS6可结合至并活化全部三种TAM激酶，而ProS为MER和TYRO3的配体(Graham等人，2014,Nature reviews Cancer14,769-785)。

TAM激酶在许多癌症中过度表达且在肿瘤引发和维持中具有重要作用；因此，TAM抑制代表一种用于靶向另一类致癌RTK的引人注目的方式(Graham等人，2014,Naturereviews Cancer 14,769-785；和Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。

Axl最初鉴定为来自患有慢性骨髓性白血病的患者DNA的转化基因(O'Bryan等人，1991,Molecular and cellular biology 11,5016-5031)。GAS6结合至Axl且诱发Axl酪氨酸激酶的后续自磷酸化和活化。Axl活化若干个下游信号传导路径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,Molecular cancer therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL在多种恶性肿瘤(包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤和肾细胞癌)中均过度表达或扩增(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL的过度表达与预后不良有关(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。因此，AXL活化促进癌细胞存活、增殖、血管生成、转移和对化疗与靶向疗法的抗性。AXL敲除或AXL抗体可抑制乳腺癌和NSCLC癌的体外转移，且阻断异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长(Li等人，2009,Oncogene 28,3442-3455)。在胰腺癌细胞中，抑制AXL使细胞增殖和存活减少(Koorstra等人，2009,Cancer biology&therapy 8,618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制使细胞迁移、侵袭和增殖减少(Tai等人，2008,Oncogene 27,4044-4055)。另外，AXL过度表达或扩增是肺癌细胞对EGFR抑制剂的抗性的主要机制，且AXL抑制可逆转该抗性(Zhang等人，2012,Nature genetics 44,852-860)。

Mer最初鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷酸化蛋白(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359)。GAS6和ProS可结合至Mer且诱发Mer激酶的磷酸化和活化(Lew等人，2014.eLife,3:e03385)。如同Axl，Mer活化也传输下游信号传导路径，包括PI3K-Akt和Raf-MAPK(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER在多种癌症(包括多发性骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤和横纹肌肉瘤)中过度表达(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER敲除抑制多发性骨髓瘤细胞体外和在异种移植模型中的生长(Waizenegger等人，2014,Leukemia,1-9)。在急性骨髓性白血病中，MER敲除诱发细胞凋亡、减少集落形成且增加在小鼠模型中的存活期(Lee-Sherick等人，2013,Oncogene 32,5359-5368)。MER抑制增加细胞凋亡、减少集落形成、增加化学敏感性且减少NSCLC中的肿瘤生长(Linger等人，2013,Oncogene 32,3420-3431)。对于在黑素瘤(Schlegel等人，2013)和神经胶质母细胞瘤(Wang等人，2013,Oncogene 32,872-882)中的MER敲除，观测到类似效应。

Tyro3最初通过基于PCR的克隆研究来鉴定(Lai和Lemke,1991,Neuron 6,691-704)。两种配体GAS6和ProS可结合至且活化Tyro3。TYRO3还在癌生长和增殖中发挥作用。TYRO3在黑素瘤细胞中过度表达且敲除TYRO3在这些细胞中诱发细胞凋亡(Demarest等人，2013,Biochemistry 52,3102-3118)。

除了其作为转化致癌基因的作用以外，TAM激酶已成为潜在的免疫肿瘤学靶标。在癌症患者中观测到的对免疫检查点阻断的持久临床反应明确表明免疫系统在肿瘤引发和维持中具有重要作用。来自癌细胞的基因突变可提供多样化的抗原，免疫细胞可使用所述抗原来区别肿瘤细胞与其正常对应体。然而，癌细胞已发展出多种机制来回避宿主免疫监视。实际上，人类癌症的一个特点即为其避免免疫破坏的能力。癌细胞可通过促使形成M2肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制性细胞(MDSC)和调节性T细胞而诱发免疫抑制性微环境。癌细胞也可产生高水平的免疫检查点蛋白(诸如PD-L1)以诱发T细胞失能或耗尽。现已明确，肿瘤指定某些免疫检查点路径作为免疫抗性的主要机制(Pardoll,2012,Cancer 12,252-264)。利用抗体拮抗T细胞功能的这些负性调节因子在多种恶性肿瘤(包括晚期黑素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌)的临床试验中展示显著功效。尽管这些疗法已展示令人鼓舞的结果，但并非所有患者均出现抗肿瘤反应，表明其他免疫抑制性路径也是重要的。

已证实TAM激酶在肿瘤环境中充当免疫活化的检查点。所有TAM激酶均在NK细胞中表达，且TAM激酶抑制NK细胞的抗肿瘤活性。LDC1267(一种小分子TAM抑制剂)活化NK细胞且在具有不同组织学的肿瘤模型中阻断转移(Paolino等人，2014,Nature 507,508-512)。另外，MER激酶经由增加免疫抑制性细胞因子(诸如IL10和IL4)的分泌且减少免疫活化细胞因子(诸如IL12)的产生而促进肿瘤相关巨噬细胞的活性(Cook等人，2013,The Journal ofclinical investigation 123,3231-3242)。已证实MER抑制可逆转此效应。因此，MER基因剔除小鼠抗PyVmT肿瘤形成(Cook等人，2013,The Journal of clinical investigation123,3231-3242)。TAM激酶在免疫反应中的作用也得到基因剔除小鼠研究的支持。TAM三重基因剔除小鼠(TKO)是可存活的。然而，这些小鼠展示自体免疫疾病征象，包括脾和淋巴结增大、产生自体抗体、足垫和关节肿胀、皮肤病变和系统性红斑狼疮(Lu和Lemke,2001,Science 293,306-311)。此与被认可的免疫-肿瘤学靶标的基因剔除表型(诸如CTLA4和PD-1)一致。CTLA-4与PD-1基因剔除小鼠均展示自体免疫疾病征象，且这些小鼠在出生后数周内死亡(Chambers等人，1997,Immunity 7,885-895；和Nishimura等人，2001,Science 291,319-322)。

TAM抑制将不仅具有针对赘生性细胞的直接活性，而且活化抗癌免疫反应。因此，TAM抑制剂代表一种作为单一药剂用于治疗癌症的引人注目的方式。另外，TAM抑制剂可与其他靶向疗法、化疗、辐射或免疫治疗剂组合以在临床中达成最大功效。

使用方法

本公开的化合物可调节或抑制TAM激酶的活性。例如，本公开的化合物可通过向需要激酶抑制作用的细胞、个体或患者施用抑制量的本公开的化合物而用于抑制TAM激酶在所述细胞或个体或患者中的活性。

在一些实施方案中，本公开的化合物对于TAM激酶比对一种或多种其他激酶更具选择性。在一些实施方案中，本公开的化合物对于TAM激酶比对其他激酶更具选择性。在一些实施方案中，选择性为2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、25倍或25倍以上、50倍或50倍以上或100倍或100倍以上。

本发明的化合物可抑制AXL、MER和TYRO3中的一种或多种。在一些实施方案中，所述化合物对于一种TAM激酶比对另一种TAM激酶更具选择性。“选择性”意谓与参考酶(诸如另一种TAM激酶)相比，所述化合物分别以更大的亲和性或效能结合至或抑制TAM激酶。例如，所述化合物对AXL比对MER和TYRO3更具选择性，对MER比对AXL和TYRO3更具选择性或对AXL和MER比对TYRO3更具选择性。在一些实施方案中，所述化合物抑制所有TAM家族成员(例如，AXL、MER和TYRO3)。在一些实施方案中，所述化合物对AXL和MER比对TYRO3和其他激酶更具选择性。在一些实施方案中，本文提供一种用于抑制AXL和MER激酶的方法，其包括使AXL和MER激酶与本文提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。

作为TAM激酶抑制剂，本公开的化合物可用于治疗与TAM激酶的异常表达或活性相关的各种疾病。抑制TAM激酶的化合物将可用于提供一种预防肿瘤生长或在肿瘤中诱发细胞凋亡的方式，尤其通过抑制血管生成。因此预期所述化合物将证明可用于治疗或预防诸如癌症的增殖性病症。特定来说，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤可能对于所述抑制剂尤其敏感。

在某些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的患者的由TAM激酶介导的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用本文提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

举例来说，本公开的化合物可用于治疗癌症。癌症的实例包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌(gastric cancer)、头颈癌(例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌(例如，外分泌胰腺癌)、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、甲状旁腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skincancer))和脑癌(例如，星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。

由本公开的化合物可治疗的其他癌症包括骨癌、眼内癌症、妇科癌症、内分泌系统癌症、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、脑垂体癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)。

癌症的其他实例包括造血恶性肿瘤(诸如白血病或淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(例如，真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。

由本公开的化合物可治疗的其他癌症包括眼睛肿瘤、神经胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤和骨肉瘤。

本公开的化合物还可用于抑制肿瘤转移。

在一些实施方案中，使用本公开的化合物可治疗的疾病和适应症包括(但不限于)血液癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。

例示性血液癌症包括淋巴瘤和白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治愈性NHL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合征(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。

例示性肉瘤包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。

例示性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤性错构瘤和间皮瘤。

例示性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠直肠癌和胆管癌。

例示性生殖泌尿道癌症包括肾癌(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤]、肾细胞癌)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。

例示性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。

例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤。

例示性神经系统癌症包括颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤(meduoblastoma)、神经胶质瘤、室管膜瘤、母细胞瘤(松果体瘤)、神经胶质母细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及神经母细胞瘤、莱尔米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤和脊髓轴肿瘤。

例示性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤早期宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层泡膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)和输卵管癌(癌瘤)。

例示性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤。

例示性头颈癌包括神经胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌和鼻窦癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的患者的肝细胞癌的方法，其包括以下步骤：向所述患者施用式(I)化合物或如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或如本文所公开的化合物的组合物。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的患者的横纹肌肉瘤、食道癌、乳腺癌或头颈癌的方法，其包括以下步骤：向所述患者施用式(I)化合物或如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或如本文所公开的化合物的组合物。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗癌症的方法，其中癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、子宫癌和横纹肌肉瘤。

靶向TAM受体酪氨酸激酶可提供一种治疗病毒性疾病的治疗方式(T Shibata等人The Journal of Immunology,2014,192,3569-3581)。本公开提供一种治疗感染(诸如病毒性感染)的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述任何式的化合物、如任一权利要求中所引用且在本文中所述的化合物、其盐。引起可由本公开的方法治疗的感染的病毒的实例包括(但不限于)人类免疫缺乏病毒、人类乳头瘤病毒、流感、甲型、乙型、丙型或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯性疱疹病毒、人类巨细胞病毒、严重急性呼吸综合征病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)和麻疹病毒。在一些实施方案中，引起可由本公开的方法治疗的感染的病毒包括(但不限于)肝炎(甲型、乙型或丙型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV，爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒(例如：西尼罗病毒(West Nile)、登革病毒(dengue)、蜱传脑炎、黄热病、寨卡病毒(Zika))、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流行性腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗血栓形成的方法(J.M.E.M.Cosemans等人.J.of Thrombosis and Haemostasis 2010,8,1797-1808和A.Angelillo-Scherrer等人.J.Clin.Invest.2008,118,583-596)。

组合疗法

一种或多种其他药物制剂或治疗方法，诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2、GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制剂，可与式(I)化合物或如本文所述的化合物组合用于治疗TAM相关疾病、病症或病况。所述药剂可与本发明的化合物组合为单一剂型，或所述药剂可作为单独剂型同时或相继施用。

预期与本公开的化合物组合使用的合适抗病毒剂可包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。

合适NRTI的实例包括齐多夫定(zidovudine)(AZT)；地达诺新(didanosine)(ddl)；扎西他滨(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称作β-L-D4C且命名为β-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞啶)；DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的合适NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韦啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B。典型的合适蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈非那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安瑞那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和伊萨姆项目第11607号(YissumProject No.11607)。

与本申请的化合物组合用于治疗癌症的合适药剂包括化疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或辐射疗法。本申请的化合物可与抗激素剂组合有效用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。合适实例为抗雌激素剂(包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制剂(包括(但不限于)来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))、肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的合适抗激素剂也可与本公开的化合物组合。这些抗激素剂包括抗雄激素(包括(但不限于)氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide))、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括柳培林(leuprolide)、欧舍瑞林(oserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin))、LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受体阻断剂(例如，恩杂鲁胺(enzalutamide))和抑制雄激素产生的药剂(例如，阿比特龙(abiraterone))。

尤其对于对靶向疗法已产生原发性或后天性抗性的患者而言，可将本公开的化合物与其他针对膜受体激酶的药剂组合或依次给与。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit或Flt-3和针对癌症相关融合蛋白激酶(诸如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)，且针对EGFR/Her2的抑制剂包括(但不限于)达克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)和来那替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括(但不限于)西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和耐昔妥珠单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可与TAM抑制剂组合使用。这些抑制剂包括昂纳珠单抗(onartumzumab)、替凡替尼(tivantnib)和INC-280。针对FGFR的药剂包括(但不限于)AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493和Debio1347。针对Trks的药剂包括(但不限于)LOXO-101和RXDX-101。针对Abl(或Bcr-Abl)的药剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和普纳替尼(ponatinib)，且针对Alk(或EML4-ALK)的那些药剂包括克唑替尼(crizotinib)。

血管生成抑制剂与TAM抑制剂组合可在某些肿瘤中有效。这些血管生成抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗蛋白包括贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括(但不限于)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼sorafenib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)。

在癌症中常见细胞内信号传导路径的活化，且已将靶向这些路径组分的药剂与受体靶向剂组合以增强功效且减小抗性。可与本公开的化合物组合的药剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR路径抑制剂、Raf-MAPK路径抑制剂、JAK-STAT路径抑制剂、Pim激酶抑制剂和蛋白伴侣与细胞周期进程抑制剂。

针对PI3激酶的药剂包括(但不限于)匹莱拉利司(pilaralisib)、艾代拉利司(idelalisib)、布帕拉利司(buparlisib)和IPI-549。在一些实施方案中，PI3K抑制剂对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ具有选择性。mTOR抑制剂(诸如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可与TAM激酶抑制剂组合。其他合适实例包括(但不限于)威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)和曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。一种或多种JAK的抑制剂(例如，卢索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托伐替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期蛋白依赖型激酶(例如，帕布昔利布(palbociclib))、PARP(例如，奥拉帕尼(olaparib))和蛋白酶体(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))也可与本公开的化合物组合。在一些实施方案中，JAK抑制剂对JAK1比对JAK2和JAK3更具选择性。针对Pim激酶的药剂包括(但不限于)LGH447、INCB053914和SGI-1776。

与本公开的化合物组合使用的其他合适药剂包括化疗组合，诸如肺癌和其他实体瘤中所用的基于铂的成对物(顺铂或卡铂加吉西他滨(gemcitabine)；顺铂或卡铂加多西他赛(docetaxel)；顺铂或卡铂加紫杉醇(paclitaxel)；顺铂或卡铂加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他滨加紫杉醇结合粒子

合适化疗剂或其他抗癌剂包括例如烷化剂(包括(但不限于)氮芥、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，诸如尿嘧啶氮芥、双氯乙基甲胺、环磷酰胺(Cytoxan^TM)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。

与本公开的化合物组合使用的其他合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，其任选地与诸如卡莫司汀(BCNU)和顺铂的其他化疗药物一起；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“达特茅斯方案(Dartmouth regimen)”；顺铂、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。本文提供的化合物也可与免疫疗法药物组合，免疫疗法药物包括细胞因子，诸如干扰素α、介白素2和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。

合适化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括(但不限于)叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如氨甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、喷司他汀(pentostatine)和吉西他滨。

合适化疗剂或其他抗癌剂还包括例如某些天然产物和其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴激素和表鬼臼毒素)，诸如长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、ara-C、紫杉醇(TAXOL^TM)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其为IFN-α)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。

其他细胞毒性剂包括温诺平(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡西他滨(capecitabine)、瑞洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)。

还合适者为细胞毒性剂，诸如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物(诸如顺铂和卡铂)；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；喃氟啶(tegafur)和造血生长因子。

其他抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin)、共刺激分子(诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。

其他抗癌剂包括CSF1R抑制剂(PLX3397、LY3022855等)和CSF1R抗体(IMC-CS4、RG7155等)。

其他抗癌剂包括BET抑制剂(INCB054329、OTX015、CPI-0610等)、LSD1抑制剂(GSK2979552、INCB059872等)、HDAC抑制剂(帕比司他(panobinostat)、伏立诺他(vorinostat)等)、DNA甲基转移酶抑制剂(阿扎胞苷(azacitidine)和地西他滨(decitabine))和其他表观遗传调节剂。

其他抗癌剂包括Bcl2抑制剂ABT-199和其他Bcl-2家族蛋白抑制剂。

其他抗癌剂包括TGFβ受体激酶抑制剂，诸如LY2157299。

其他抗癌剂包括BTK抑制剂，诸如依鲁替尼(ibrutinib)。

其他抗癌剂包括β连环蛋白路径抑制剂、notch路径抑制剂和刺猬hedgehog路径抑制剂。

其他抗癌剂包括激酶相关细胞增殖性病症的抑制剂。这些激酶包括(但不限于)Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、肝配蛋白受体激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk和SGK。

其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些抗癌剂，诸如趋化因子受体的拮抗剂，包括CCR2和CCR4。

其他抗癌剂还包括增大免疫系统的那些抗癌剂，诸如佐剂或继承性T细胞转移。

抗癌疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。

一种或多种其他免疫检查点抑制剂可与如本文所述的化合物组合用于治疗TAM相关疾病、病症或病况。例示性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子的抑制剂，诸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的药剂组合使用。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为抗-PD1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1的抑制剂，例如抗-PD-1单株抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1单株抗体为纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称作MK-3475)、皮立珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗-PD-1单株抗体为纳武单抗、派姆单抗或PDR001。在一些实施方案中，抗-PD1抗体为派姆单抗。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-L1单株抗体。在一些实施方案中，抗-PD-L1单株抗体为BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称作RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗-PD-L1单株抗体为MPDL3280A(阿特珠单抗(atezolizumab))或MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CTLA-4的抑制剂，例如抗-CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为LAG3的抑制剂，例如抗-LAG3抗体。在一些实施方案中，抗-LAG3抗体为BMS-986016或LAG525。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为GITR的抑制剂，例如抗-GITR抗体。在一些实施方案中，抗-GITR抗体为TRX518、MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为OX40的抑制剂，例如抗-OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗-OX40抗体为MEDI0562、INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白为MEDI6383。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CD20的抑制剂，例如抗-CD20抗体。在一些实施方案中，抗-CD20抗体为阿托珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗(rituximab)。

本公开的化合物可与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的结构域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。

本公开的化合物可与一种或多种药剂组合用于治疗诸如癌症的疾病。在一些实施方案中，所述药剂为烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(dexamethasone)(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(lenalidomide)(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。

本公开的化合物可与另一种免疫原性剂组合，诸如癌细胞、纯化肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和由编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，诸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或被转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。

本公开的化合物可与疫苗接种方案组合用于治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自在人类癌症中所涉及的病毒的蛋白，所述病毒诸如人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原组合使用，所述肿瘤特异性抗原诸如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物可与树突状细胞免疫组合以活化有效的抗肿瘤反应。

本公开的化合物可与使表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的化合物还可与活化宿主免疫反应的大环肽组合。

本公开的化合物可与精氨酸酶抑制剂(例如CB-1158)组合使用。

本公开的化合物可与骨髓移植物组合用于治疗造血来源的多种肿瘤。

本公开的化合物可作为单一药剂用作抗凝血剂，或与其他抗凝血剂组合使用，所述抗凝血剂包括(但不限于)阿哌沙班(apixaban)、达比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinex)、肝素、利伐沙班(rivaroxaban)和华法林(warfarin)。

本领域技术人员已知用于安全且有效施用这些化疗剂中大多数的方法。另外，在标准文献中描述其施用。例如，多种化疗剂的施用在“Physicians'Desk Reference”(PDR,例如1996版,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中描述，其公开内容如同其全文陈述般以引用的方式并入本文中。

药物制剂和剂型

当用作药品时，本文提供的化合物可以药物组合物的形式施用，药物组合物是指本文提供的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可由制药领域中熟知的方式来制备，且可通过各种途径来施用，此取决于是否需要经口或全身治疗且取决于待治疗的区域。施用可为局部施用(包括眼睛施用和粘膜施用，粘膜施用包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部施用(例如，通过吸入或或吹入散剂或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内施用、鼻内施用、表皮施用和经皮施用)、眼部施用、口腔施用或肠胃外施用。用于眼睛递送的方法可包括局部施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或利用球囊导管或手术置于结膜囊内的眼用嵌入物引入。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内(例如鞘内或脑室内)施用。肠胃外施用可为单次推注给药形式或可例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、药膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和散剂。常规药物载体、含水粉末状或油状基质、增稠剂及其类似物可为必要或需要的。

本申请还包括药物组合物，其含有一种或多种本文提供的化合物(作为活性成分)与一种或多种药学上可接受的载体。在制备本公开的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，由赋形剂稀释或封装于例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可为片剂、丸剂、散剂、含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、例如含有高达10重量％活性化合物的药膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装散剂的形式。

在制备制剂时，可将活性化合物研磨以提供适当粒度，之后与其他成分组合。如果活性化合物基本上不溶，则可将其研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上溶于水，则可通过研磨调整粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40目。

合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可额外包括：润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂和调味剂。本公开的组合物可经配制以在通过使用本领域中已知的程序施用至患者后提供快速、持续或延迟释放活性成分。

组合物可经配制为单位剂型，每个剂量含有约5至约100mg、更通常约10至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为整体剂型用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效应的预定量的活性物质以及合适的医药赋形剂。

活性化合物可在广泛的剂量范围内有效且通常施用药学有效的量。然而将了解，实际施用化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况、选择的施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度和其类似情况。

对于制备固体组合物(诸如片剂)而言，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本公开的化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当这些预配制组合物称作均质时，活性成分通常均匀分散于组合物中以便组合物可易于再分为等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。此固体预制剂随后再分为上文所述类型的含有例如0.1至约500mg本公开的活性成分的单位剂型。

本公开的片剂或丸剂可经涂布或以其他方式混配以提供具备延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者为前者上的包膜的形式。两种组分可由用于抵抗崩解至胃中且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠衣分开。多种物质可用于所述肠衣或涂层，所述物质包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质的混合物。

本公开的化合物和组合物可合并以供经口或注射施用的液体形式包括水溶液、合适调味糖浆、水性或油性悬浮液和具有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油)以及酏剂和类似药学媒剂的调味乳液。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸道途径施用以达成局部或全身效应。组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接自雾化装置呼吸，或雾化装置可连接至面罩帐篷或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或散剂组合物可经口或经鼻自以适当方式递送制剂的装置施用。

施用至患者的化合物或组合物的量将根据施用物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式和其类似因素而变化。在治疗应用中，可向已患病患者施用足以治愈或至少部分阻止疾病症状和其并发症的量的组合物。有效剂量将取决于经治疗的疾病病况以及由主治医师根据诸如疾病严重性、患者年龄、体重和一般健康状况和其类似因素来判断。

施用患者的组合物可为上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可经无菌过滤。水溶液可经封装以供原样使用或经冻干，冻干制剂在施用的前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将在3与11之间，更佳为5至9且最优选为7至8。将了解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成医药盐。

本公开的化合物的治疗剂量例如可根据进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和病况和处方医师的判断而变化。本文提供的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径的多种因素而变化。例如，本文提供的化合物可在含有约0.1至约10％w/v化合物的生理学缓冲水溶液中提供以用于肠胃外施用。一些典型剂量范围为每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和发展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂制剂和其施用途径的变量。有效剂量可由源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线来外推。

本文提供的化合物也可与一种或多种其他活性成分组合来配制，所述活性成分可包括任何药物制剂，诸如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎剂及其类似物。

标记化合物和测定方法

本公开的另一个方面涉及本文提供的荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的化合物，其不仅适用于成像，而且适用于体外和体内测定以定位且定量组织样品(包括人类)中的TAM激酶且通过标记化合物的抑制结合来鉴定TAM激酶配体。因此，本公开包括含有所述标记化合物的TAM激酶测定。

本公开还包括本发明的同位素标记化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物为本文提供的化合物，其中一个或多个原子经具有不同于通常在自然界中发现(即，天然发生)的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代。可并入本公开的化合物中的合适放射性核素包括(但不限于)²H(氘也写作D)、³H(氚也写作T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。可并入本发明的放射性标记化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记化合物的特定应用。例如，对于体外TAM激酶标记和竞争测定而言，并有³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常将最适用。对于放射性成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常将最适用。

应了解，“放射性标记”或“标记化合物”为并有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br组成的组。

用于将放射性同位素合并至有机化合物中的合成方法可适用于本文提供的化合物且在本领域中熟知。

本文提供的放射性标记化合物可用于筛检测定中来鉴定/评估化合物。一般而言，可评估新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)使本申请的放射性标记化合物与TAM激酶结合减少的能力。因此，测试化合物与放射性标记化合物竞争结合至TAM激酶的能力与其结合亲和力直接相关。

本发明的化合物还可包括在中间物或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一个或多个构成性原子可由具有天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。例如，本发明化合物中的一个或多个氢原子可由氘置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括两个或两个以上氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。本领域中已知用于向有机化合物中包括同位素的合成方法。

药盒

本公开还包括医用药盒，其例如适用于治疗或预防TAM相关疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文提和的其他疾病，所述药盒包括一个或多个含有包含治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物的容器。如本领域技术人员将易于显而易见，如果需要，药盒可还包括各种常规医用药盒组分中的一者或多者，诸如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其他容器等。药盒中还可包括指示将施用组分的量、施用准则和/或混合组分准则的说明书，如插页或便签。

将通过特定实施例进一步详细描述本发明。提供以下实施例用于说明性目的，且不欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于意识到各种非关键参数可变化或修改以得到基本上相同的结果。如下文所述，发现所述实施例的化合物为TAM激酶抑制剂。

实施例

实施例1.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：N-[(2,6-二氧代亚环己基)甲基]脲

向1,3-环己烷二酮(来自Aldrich，500mg，4.46mmol)和脲(268mg，4.46mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.73mL，在50℃下)中的混合物中添加原甲酸乙酯(1.11mL，6.69mmol)和乙酸(8.9mL)。将反应混合物在密封管中在90℃下加热3h。将反应混合物冷却，在真空下浓缩且在室温下静置以结晶。通过真空过滤所得沉淀物且将滤饼用冷的sec-BuOH洗涤以得到灰白色粉末状的所需产物(536mg，66％)。C₈H₁₁N₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝183.1。实测值：183.1。

步骤2：2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯

在搅拌下将N-[(2,6-二氧代亚环己基)甲基]脲(50mg，0.27mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.54mL)中，继而添加乙酸、氰基甲酯(35.4mg，0.36mmol)和叔丁醇钾(61.6mg，0.55mmol)。将反应混合物在100℃下加热1h。过滤且移除溶剂后，获得油状残余物作为所需产物(70mg)。粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤中。C₁₁H₁₁O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝223.1。实测值：223.1。

步骤3：1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸甲酯

在室温下向2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯(30mg，0.14mmol)在四氢呋喃(0.4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液中添加对氟苯胺(15mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，继而在室温下添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(34mg，0.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.1mg，0.034mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌20h。过滤后，通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFirePrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(12mg，28％)。C₁₇H₁₅FNO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝316.1。实测值：316.1。

步骤4：1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸

向1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸甲酯(5.0mg，0.016mmol)在甲醇(0.10mL)中的溶液中添加在水(0.15mL)中的1.0M氢氧化钠。将反应混合物在室温下搅拌30min且将粗物质用HCl(1N)中和，用EtOAc稀释。分离EtOAc层且将含水层用EtOAc洗涤两次。将合并的有机层干燥，在真空下浓缩以得到灰白色粉末状的所需酸产物。C₁₆H₁₃FNO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝302.1。实测值：302.2。

步骤5：7-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在密封烧瓶中搅拌4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(来自Aldrich，1.52g，9.86mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&W Pharm Lab，1.50g，7.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.7mL，21mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(0.97mL)中的混合物且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(540mg，1.0mmol)。将反应混合物密封且在110℃油浴中加热60min，通过硅藻土垫过滤且浓缩。通过Biotage硅胶柱色谱法(40g柱，己烷中的0至100％EtOAc)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(541mg，48％)。C₈H₉N₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝161.1。实测值：161.1。

步骤6：7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.00g，6.24mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加钯混合物(1.33g)(5％碳上Pd)。在25psi下将反应混合物置于氢Parr震荡器上保持2h。通过硅藻土垫过滤后，在真空下浓缩滤液以得到灰白色粉末状的所需产物。C₈H₁₁N₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝163.1。实测值：163.1。

步骤7：5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，3.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(395mg，2.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，用EtOAc稀释且过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₈H₁₀BrN₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝241.0，243.0。实测值：241.0，243.0。

步骤8：5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在密封管中搅拌5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.83mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(来自Aldrich，236mg，1.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.5mmol)在1,4-二噁烷(3.24mL)和水(0.30mL)中的混合物且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(130mg，0.25mmol)。将反应混合物密封且在110℃油浴中加热1h。过滤后，将粗物质用MeOH稀释且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到浅棕色粉末状的所需产物(88mg，42％)。C₁₄H₁₆N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝254.1。实测值：254.1。

步骤9：N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.2mg，0.013mmol)、1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸(4.6mg，0.015mmol)(在实施例1，步骤4中制备)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(12mg，0.032mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)和N,N-二异丙基乙胺(5.0mg，0.04mmol)中一起混合且在室温下搅拌20min。将混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(1.6mg，20％)。C₃₀H₂₆FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝537.2。实测值：537.2。

实施例2.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将[(2E)-3-甲氧基亚丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(来自Acros Organics，0.20g，1.00mmol)溶于甲醇(1.8mL)中，与(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.14g，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合并。将反应混合物密封且在130℃下搅拌2h。随后将反应混合物与甲醇中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)和水中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)合并且在室温下连续搅拌2h。将粗物质用HCl(3N)中和，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层干燥，过滤且在真空下浓缩以得到浅棕色胶状的所需产物。C₁₄H₁₄NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝260.1。实测值：260.1。

步骤2：N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.0mg，0.012mmol)(在实施例HF1，步骤8中制备)、1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(3.6mg，0.014mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(11.2mg，0.03mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.10mL)和N,N-二异丙基乙胺(4.6mg，0.035mmol)中一起混合且在室温下搅拌60min。将反应混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.0mg，34％)。C₂₈H₂₇N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝495.2。实测值：495.2。

实施例3.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将[(2E)-3-甲氧基亚丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(来自Acros Organics，200mg，1.00mmol)溶于甲醇(1.82mL)中，与(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(来自Aldrich，75.0mg，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合并。将反应混合物密封且在130℃下搅拌2h。随后将反应混合物与甲醇中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)和水中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)合并且在室温下连续搅拌2h。将反应混合物用5.0mL HCl(3N)酸化，在真空下浓缩以移除溶剂。将残余物用THF和EtOAc洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物。C₉H₁₂NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝198.1。实测值：198.1。

步骤2：N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.0mg，0.020mmol)(在实施例HF1，步骤8中制备)、1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4.7mg，0.024mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(18.8mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和N,N-二异丙基乙胺(7.7mg，0.06mmol)中一起混合且在室温下搅拌30min。将混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.0mg，23％)。C₂₃H₂₅N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝433.2。实测值：433.2。

实施例4.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：1-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将[(2E)-3-甲氧基亚丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(来自Acros Organics，200mg，1.00mmol)溶于甲醇(1.82mL)中，与(2R)-2-氨基丁-1-醇(89.0mg，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合并。将反应混合物密封且在130℃下搅拌2h。随后将反应混合物与甲醇中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)和水中的2.0M氢氧化钠(5.0mL)合并且在室温下连续搅拌1h。将反应混合物用5.0mL HCl(3N)酸化，在真空下浓缩以移除溶剂。将残余物用THF和EtOAc洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物。C₁₀H₁₄NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝212.1。实测值：212.1。

步骤2：N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.0mg，0.020mmol)(在实施例HF1，步骤8中制备)、1-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(5.0mg，0.024mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(18.8mg，0.049mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和N,N-二异丙基乙胺(7.7mg，0.06mmol)中一起混合且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(1.7mg，19％)。C₂₄H₂₇N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝447.2。实测值：447.2。

实施例5.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4.6mg，0.02mmol)(在实施例1，步骤8中制备)、1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(来自AurumPharmatech，5mg，0.02mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(17.3mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和N,N-二异丙基乙胺(7mg，0.05mmol)中一起混合且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.4mg，28％)。C₂₇H₂₅N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝465.2。实测值：465.2。

实施例6.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.02mmol)(在实施例1，步骤8中制备)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(来自Synthonix，2.9mg，0.02mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(12mg，0.03mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和三乙胺(4.8mg，0.05mmol)中一起混合且在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μmOBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(1.6mg，26％)。C₂₁H₂₁N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝389.2。实测值：389.2。

实施例7a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例7b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

用吡啶(2.4mL，29mmol)处理2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(来自Aldrich，1.50g，9.80mmol)、苯硼酸(3.6g，29mmol)、活化

分子筛(2.8g，12mmol)和乙酸铜(3.6g，20.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌60h，通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液。通过Biotage硅胶色谱法(己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化粗产物以得到白色粉末状的所需产物(1.26g，56％)。C₁₃H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝230.1。实测值：230.1。

步骤2：2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(800mg，3.49mmol)溶解于四氢呋喃(7.4mL)和甲醇(3.7mL)中。随后用1.0M氢氧化钠水溶液(14.0mL)处理混合物且在室温下搅拌30min。将反应混合物用HCl(12M)中和至pH＝6-7。在真空下移除溶剂且产物沉淀出来。通过真空过滤收集固体且将滤饼用水洗涤且隔夜干燥以得到白色粉末状的所需酸产物(636mg，85％)。C₁₂H₁₀NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝216.1。实测值：216.1。

步骤3：2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(来自Aldrich，214mg，0.98mmol)和2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中的混合物中添加三乙胺(194μL，1.4mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(424mg，1.12mmol)。将所得反应混合物(其快速变成固体混合物)在室温下搅拌1h。过滤固体且用水洗涤。通过真空抽吸干燥产生白色固体状的所需产物(306mg，79％)。C₂₄H₂₆BN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝417.2。实测值：417.2。

步骤4：7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将叔丁基(二甲基){[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基}硅烷(450mg，1.33mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(283mg，1.33mmol)、碳酸钠(470mg，4.4mmol)和[1,1’-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(101mg，0.133mmol)在叔丁醇(4.0mL)和水(1.5mL)中的混合物用氮气脱气，随后搅拌且在110℃下加热2h，随后在95℃下加热隔夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过Biotage硅胶色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化产物以得到灰白色粉末状的所需产物(242.3mg，53％)。C₁₈H₂₉N₄OSi的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝345.2。实测值：345.2。

步骤5：7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己-1-烯-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(230mg，0.67mmol)在甲醇(2.8mL)和四氢呋喃(1.4mL)中的溶液中添加钯混合物(4.6mg)(10％碳上Pd)。将反应混合物抽真空且置于氢气球下1h。通过硅藻土垫过滤后，在真空下浓缩滤液以得到所需产物(161.9mg，70％)。C₁₈H₃₁N₄OSi的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝347.2。实测值：347.2。

步骤6：5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80.0mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(39.0mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，再次过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₁₈H₃₀BrN₄OSi的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝425.1，427.1。实测值：425.1，427.1。

步骤7：N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(48.9mg，0.12mmol)(在实施例7，步骤3中制备)、5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.12mmol)、碳酸钠(42mg，0.39mmol)和[1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(13.4mg，0.018mmol)在叔丁醇(0.35mL)和水(0.13mL)中的混合物用氮气脱气，随后搅拌且在110℃下加热1h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过Biotage硅胶色谱法(己烷中的0至100％EtOAc)纯化粗产物以得到白色粉末状的所需产物(34mg，46％)。C₃₆H₄₃N₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝635.3。实测值：635.3。

步骤8：N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(34mg，0.05mmol)在四氢呋喃(0.2mL)中的溶液用含4.0M盐酸的二噁烷(0.9mL，3.6mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min。将粗物质(比率为1:4的顺式和反式异构体)在真空下浓缩且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到所需顺式异构体(9.2mg，33％)。也分离出次要反式异构体(3.5mg，12％)。次要反式异构体的滞留时间(RT)＝RT＝1.189min，离开柱的第一峰；主要顺式异构体的RT＝1.216min，离开柱的第二峰。C₃₀H₂₉N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝521.2。实测值：521.2。¹H NMR(500MHz,dmso)δ12.06(s,1H),8.62(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.14(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.66-7.52(m,6H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.78-6.72(m,2H),6.55(s,1H),4.38(d,J＝2.9Hz,1H),3.92(s,1H),3.62(d,J＝6.5Hz,1H),3.16(t,J＝11.4Hz,1H),1.99-1.84(m,2H),1.84-1.70(m,4H),1.62(t,J＝12.2Hz,1H)。

实施例8.N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在N₂下在室温下向7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&W Pharm Lab，150mg，0.70mmol)在四氢呋喃(2.86mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(163mg，0.14mmol)。将密封烧瓶中的混合物抽空且用N₂再填充数次，继而在室温下添加甲苯中的2.0M二甲基锌(5.3mL，10mmol)。将反应混合物在90℃下加热4h。将反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下浓缩以得到粗物质，将其通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(29.2mg，28％)。C₇H₉N₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝149.1。实测值：149.1。

步骤2：5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(29.2mg，0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.85mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(33.3mg，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min且将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，随后用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物。C₇H₈BrN₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝227.0，229.0。实测值：227.0，229.0。

步骤3：N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.6mg，0.02mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.0mg，0.02mmol)(在实施例7，步骤3中制备)与N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.14mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂气泡冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.7mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.8mg，36％)。C₂₅H₂₁N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝437.2。实测值：437.2。

实施例9.N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(来自Aldrich，1.50g，9.8mmol)、4-氟苯基硼酸(来自Aldrich，4.1g，29mmol)、活化

分子筛(2.8g，12mmol)和乙酸铜(3.6g，20mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物用吡啶(2.4mL)处理且随后在室温下搅拌18h。通过硅藻土过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过Biotage硅胶柱色谱法(己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化粗物质以得到灰白色胶状的所需产物(1.33g，55％)。C₁₃H₁₁FNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝248.1。实测值：248.1。

步骤2：1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(800mg，3.24mmol)溶解于四氢呋喃(6.82mL)和甲醇(3.41mL)中。随后用1.0M氢氧化钠水溶液(12.9mL)处理混合物且将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用HCl(12M)中和至pH＝6-7。在真空下移除溶剂且使产物沉淀出来。通过真空过滤收集固体且将滤饼用水洗涤并隔夜干燥以得到白色粉末状的所需酸产物(540mg，72％)。C₁₂H₉FNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝234.1。实测值：234.1。

步骤3：1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(来自Aldrich，197.3mg，0.90mmol)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(来自Aldrich，200mg，0.86mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物中添加三乙胺(180μL，1.3mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(391mg，1.03mmol)。将所得混合物(其快速变成固体混合物)在室温下搅拌1h。过滤固体且用水洗涤。通过真空抽吸干燥产生白色固体状的所需产物(343mg，92％)。C₂₄H₂₅BFN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝435.2。实测值：435.2。

步骤4：N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(来自Aldrich，289.2mg，1.22mmol)和2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(250mg，1.16mmol)(在实施例7，步骤2中制备)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中添加三乙胺(243μL，1.74mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(530mg，1.39mmol)。将所得混合物(其快速变成固体混合物)在室温下搅拌1h。过滤固体且用水洗涤。通过真空抽吸干燥产生白色固体状的所需产物(335mg，66％)。C₂₄H₂₅BFN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝435.2。实测值：435.2。

步骤5：1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(来自Aldrich，213.5mg，0.90mmol)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.86mmol)(在实施例9，步骤2中制备)在N,N-二甲基甲酰胺(4.7mL)中的混合物中添加三乙胺(179μL，1.29mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(391mg，1.03mmol)。将所得混合物(其快速变成固体混合物)在室温下搅拌1h。过滤固体且用水洗涤。通过真空抽吸干燥产生白色固体状的所需产物(305mg，79％)。C₂₄H₂₄BF₂N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝453.2。实测值：453.2。

步骤6：N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.02mmol)(在实施例8，步骤2中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.13mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.2mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.4mg，32％)。C₂₅H₂₀FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝455.2。实测值：455.2。

实施例10.N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.016mmol)(在实施例8，步骤2中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.5mg，0.017mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.049mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.128mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.2mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(1.7mg，23％)。C₂₅H₂₀FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝455.2。实测值：455.2。

实施例11.N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.2mg，0.01mmol)(在实施例8，步骤2中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.7mg，0.005mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.0mg，40％)。C₂₅H₁₉F₂N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝473.2。实测值：473.2。

实施例12.N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.018mmol)(在实施例1，步骤7中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.3mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.14mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.6mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.4mg，28％)。C₂₆H₂₂FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝469.2。实测值：469.2。

实施例13.N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在密封烧瓶中将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(来自Aldrich，0.64g，3.01mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&WPharm Lab，0.500g，2.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.0mmol)的混合物在1,4-二噁烷(6mL)和水(0.32mL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(100mg，0.24mmol)。随后将反应混合物密封且在120℃下加热4h，通过硅藻土垫过滤且浓缩。通过Biotage硅胶柱色谱法(40g柱，己烷中的0至100％EtOAc)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(168.5mg，33％)。C₁₁H₁₃N₄O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝217.1。实测值：217.1。

步骤2：7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(120mg，0.55mmol)在甲醇(2.67mL)和THF(1.3mL)中的溶液中添加钯混合物(120mg)(10％碳上Pd)。将反应混合物置于氢气球下2小时。通过硅藻土垫过滤后，在真空下浓缩滤液以得到白色粉末状的所需产物(90.2mg，75％)。C₁₁H₁₅N₄O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝219.1。实测值：219.1。

步骤3：5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.99mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(41mg，0.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，再次过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₁₁H₁₄BrN₄O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝297.0，299.0。实测值：297.0，299.0。

步骤4：N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.8mg，0.02mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(5.2mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(3.2mg，31％)。C₂₉H₂₇N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝507.2。实测值：507.2。

实施例14.N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在实施例13，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(9.2mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(5.2mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC185μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(4.8mg，45％)。C₂₉H₂₆FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝525.2。实测值：525.2。

实施例15.N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.02mmol)(在实施例13，步骤3中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.3mg，0.017mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.3mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热2h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μmOBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(6.4mg，72％)。C₂₉H₂₆FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝525.2。

实测值：525.2。

实施例16.N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在实施例13，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(9.6mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(5.2mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(4.4mg，40％)。C₂₉H₂₅F₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝543.2。实测值：543.2。

实施例17a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例17b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.012mmol)(在实施例7，步骤6中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.4mg，0.012mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.012mL，0.07mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。粗物质直接用于下一步骤中。C₃₆H₄₂FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.3。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.7mg，0.012mmol)在甲醇(0.05mL)中的溶液用含4.0M盐酸的二噁烷(0.20mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌20min。在真空下浓缩粗物质且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(顺式异构体)(2.8mg，44％)。主要顺式异构体的RT＝2.047min，离开柱的第二峰。反式异构体为次要产物且为离开柱的第一峰。未分离反式异构体。C₃₀H₂₈FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝539.2。实测值：539.2。

实施例18a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例18b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.014mmol)(在实施例7，步骤6中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.1mg，0.014mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.08mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。粗物质直接用于下一步骤中。C₃₆H₄₂FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.3。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(9.2mg，0.014mmol)在甲醇(0.06mL)中的溶液用含4.0M盐酸的二噁烷(0.24mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min。在真空下浓缩粗物质且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；WatersSunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(顺式异构体)。顺式异构体的RT＝1.208min，离开柱的第二峰。C₃₀H₂₈FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝539.2。实测值：539.2。

实施例19a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例19b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.012mmol)(在实施例7，步骤6中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，0.012mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.012mL，0.07mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在100℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。粗物质直接用于下一步骤中。C₃₆H₄₁F₂N₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.3。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.9mg，0.012mmol)在甲醇中(0.05mL)的溶液用含4.0M盐酸的二噁烷(0.2mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min。在真空下浓缩粗物质且通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(顺式异构体)(1.8mg，27％)。主要顺式异构体的RT＝2.114min，离开柱的第二峰。未分离反式异构体，其为离开柱的第一峰。C₃₀H₂₇F₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝557.2。实测值：557.2。

实施例20.N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&W Pharm Lab，208mg，0.97mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(来自Aldrich，250mg，1.12mmol)、磷酸钾(0.61g，2.9mmol)在1,4-二噁烷(3.4mL)和水(1.1mL)中的混合物脱气，用氮气再填充，继而添加二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(110mg，0.14mmol)。将反应混合物再次脱气，用氮气再填充且随后密封并在80℃下加热1h。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₂H₁₆N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝230.1。实测值：230.1。

步骤2：7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(134mg，0.26mmol)在甲醇(1.26mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加钯混合物(150mg，0.14mmol)(10％碳上Pd)。将反应混合物置于氢气球下4小时。通过硅藻土垫过滤后，在真空下浓缩滤液以得到粗物质。将粗物质通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)进一步纯化以得到白色粉末状的所需产物(22mg，36％)。C₁₂H₁₈N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝232.2。实测值：232.2。

步骤3：5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(16.5mg，0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.31mL)和四氢呋喃(0.20mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(10.2mg，0.06mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₁₂H₁₇BrN₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝310.1，312.1。实测值：310.1，312.1。

步骤4：N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，0.014mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.012mL，0.078mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15m)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(4.0mg，60％)。C₃₀H₃₀N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝520.2。实测值：520.2。

实施例21.N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)(在实施例20，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.9mg，0.014mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.1mg，30％)。C₃₀H₂₉FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝538.2。实测值：538.2。

实施例22.N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3mg，0.01mmol)(在实施例20，步骤3中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(4.2mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.5mg，0.005mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC185μmOBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物。C₃₀H₂₉FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝538.2。实测值：538.2。

实施例23.N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)(在实施例20，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.8mg，0.013mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.08mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.5mg，35％)。C₃₀H₂₈F₂N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝556.3。实测值：556.3。

实施例24.N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：7-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将1-乙酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(来自Combi-Blocks，500mg，1.99mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&WPharm Lab，424mg，1.99mmol)、碳酸钠(700mg，6.6mmol)和[1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(199mg，0.26mmol)在叔丁醇(6.0mL)和水(2.2mL)中的混合物用氮气脱气，随后搅拌且在110℃下加热2h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过Biotage硅胶色谱法(20g柱，EtOAc中的0至30％MeOH)纯化产物以得到棕色固体状的所需产物(317mg，62％)。C₁₃H₁₆N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝258.1。实测值：258.1。

步骤2：7-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(305mg，1.19mmol)在甲醇(4.9mL)和四氢呋喃(2.4mL)中的混浊溶液中添加钯混合物(610mg)(10％碳上Pd)。将反应混合物置于氢气球下18h且通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液以得到浅棕色粉末状的所需产物(187mg，61％)。C₁₃H₁₈N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝260.1。实测值：260.1。

步骤3：7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向7-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(178mg，0.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(116mg，0.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物用EtOAc稀释且过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₁₃H₁₇BrN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝338.1,340.1。实测值：338.1，340.1。

步骤4：N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(7.8mg，0.019mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.5mg，0.009mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(3.0mg，31％)。C₃₁H₃₀N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝548.2。实测值：548.2。

实施例25.N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在实施例24，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.1mg，0.019mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.5mg，0.009mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.9mg，29％)。C₃₁H₂₉FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝566.2。实测值：566.2。

实施例26.N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在实施例24，步骤3中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.1mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.5mg，0.01mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需产物(2.4mg，24％)。C₃₁H₂₉FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝566.2。实测值：566.2。

实施例27.N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在实施例24，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.4mg，0.02mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(4.5mg，0.009mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(2.3mg，22％)。C₃₁H₂₈F₂N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝584.2。实测值：584.2。

实施例28a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例28b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-3-烯-1-甲腈

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-甲腈(来自PharmaBlock，500mg，2.15mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&W Pharm Lab，457mg，2.14mmol)、碳酸钠(760mg，7.1mmol)和[1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(211mg，0.279mmol)在叔丁醇(6.4mL)和水(2.4mL)中的混合物用氮气脱气，随后搅拌且在110℃下加热2h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过Biotage硅胶色谱法(20g柱，己烷中的0至100％EtOAc)纯化产物以得到灰白色粉末状的所需产物(238mg，46％)。C₁₃H₁₄N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝240.1。实测值：240.1。

步骤2：4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈

向4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-3-烯-1-甲腈(238mg，0.99mmol)在甲醇(4.1mL)和四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中添加钯混合物(512mg)(10％碳上Pd)。将反应混合物置于氢气球下18h。通过硅藻土垫过滤后，在真空下浓缩滤液以得到透明胶状的所需产物(147.2mg，61％)。C₁₃H₁₆N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝242.1。实测值：242.1。

步骤3：4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈

向4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈(137mg，0.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(96mg，0.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物用EtOAc稀释且过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物(182mg，100％)。C₁₃H₁₅BrN₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝320.0,322.0。实测值：320.0,322.0。

步骤4：N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈(9mg，0.03mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(11.7mg，0.028mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(7.2mg，0.014mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TM PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需顺式异构体。顺式异构体的RT＝1.341min，离开柱的第一峰。C₃₁H₂₈N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝530.2。实测值：530.2。

实施例29a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例29b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈(9mg，0.028mmol)(在实施例28，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(13mg，0.03mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.08mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(7.2mg，0.014mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到所需顺式异构体。顺式异构体的RT＝1.352min，离开柱的第一峰。LCMS(M+H)+：实测值m/z＝548.3。C₃₁H₂₇FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝548.2。实测值：548.2。

实施例30a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例30b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈(9mg，0.028mmol)(在实施例28，步骤3中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(13mg，0.03mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(7.2mg，0.014mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需顺式异构体。顺式异构体的RT＝1.332min，离开柱的第一峰。C₃₁H₂₇FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝548.2。实测值：548.2。

实施例31a.N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

实施例31b.N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己烷甲腈(9mg，0.03mmol)(在实施例28，步骤3中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(13mg，0.03mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂气泡冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(7.2mg，0.014mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热1h。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝10方法；XBridge^TMPrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.15％NH₄OH的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需顺式异构体。顺式异构体的RT＝2.666min，离开柱的第一峰。LCMS(M+H)+：实测值m/z＝566.3。C₃₁H₂₆F₂N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝566.2。实测值：566.2。

实施例32.N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(来自Aldrich，0.885g，2.86mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自J&WPharm Lab，610mg，2.86mmol)、碳酸钠(1.0g，9.5mmol)和[1,1’-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(217mg，0.286mmol)在叔丁醇(8.6mL)和水(3.2mL)中的混合物用氮气脱气，随后搅拌且在110℃下加热2h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃、水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过Biotage硅胶色谱法(40g柱，己烷中的0至100％EtOAc)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(705mg，78％)。C₁₆H₂₂N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝316.2。实测值：316.2。

步骤2：4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(700mg，2.22mmol)在甲醇(9.2mL)和四氢呋喃(4.6mL)中的轻微混浊溶液中添加钯混合物(2.20g)(10％碳上Pd)。将反应混合物置于氢气球下20h且通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液以得到浅棕色粉末状的所需产物(455mg，65％)。C₁₆H₂₄N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝318.2。实测值：318.2。

步骤3：4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.1mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(240mg，1.35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。将滤液用饱和NaHCO₃、水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩以得到黄褐色固体状的所需产物。C₁₆H₂₃BrN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝396.1，398.1。实测值：396.1，398.1。

步骤4：5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐

将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(562mg，1.42mmol)与甲醇(3.5mL)和含4.0M盐酸的二噁烷(7.1mL)混合。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩后，粗产物以灰白色粉末状直接用于下一步骤中。C₁₁H₁₅BrN₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝296.0，298.0。实测值：296.0，298.0。

步骤5：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(6.7mg，0.013mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.4mg，0.013mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.013mL，0.077mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.0064mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热60min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(4mg，61％)。C₂₉H₂₈N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝506.2。实测值：506.2。

实施例33.N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(6.7mg，0.013mmol)(在实施例32，步骤4中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，0.013mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.013mL，0.08mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热60min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFirePrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(4mg，59％)。C₂₉H₂₇FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝524.2。实测值：524.2。

实施例34.N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(6.7mg，0.013mmol)(在实施例32，步骤4中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，0.013mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.0067mL，0.039mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热60min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFirePrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(3.2mg，47％)。C₂₉H₂₇FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝524.2。

实测值：524.2。

实施例35.N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(6.7mg，0.013mmol)(在实施例32，步骤4中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.8mg，0.013mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.077mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.3mg，0.006mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热60min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(3.6mg，52％)。C₂₉H₂₆F₂N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝542.2。实测值：542.2。

实施例36. 4-[4-氨基-5-(4-{[(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯

步骤1：4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(56mg，0.11mmol)(在实施例32，步骤4中制备)在四氢呋喃(0.6mL)中的混合物中添加1.0M碳酸氢钠水溶液(0.65mL，0.65mmol)，继而在0℃下缓慢添加氯甲酸甲酯(42μL，0.54mmol)。在室温下搅拌10min后，将所得混合物过滤，用EtOAc萃取，干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。所得粗物质以浅黄色粉末状直接用于下一步骤中(52.6mg)。C₁₃H₁₇BrN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝354.0，356.0。实测值：354.0，356.0。

步骤2：4-[4-氨基-5-(4-{[(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.2mg，0.015mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(6.5mg，82％)。C₃₁H₃₀N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝564.2。实测值：564.2。

实施例37. 4-{4-氨基-5-[4-({[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在实施例36，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.4mg，0.015mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到灰白色粉末状的所需产物(5.0mg，61％)。LC-MS实测值m/z＝582.3。C₃₁H₂₉FN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝582.2。实测值：582.2。

实施例38. 4-[4-氨基-5-(2-氟-4-{[(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在实施例36，步骤1中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.4mg，0.015mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.0074mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(6.4mg，78％)。C₃₁H₂₉FN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝582.2。实测值：582.2。

实施例39. 4-{4-氨基-5-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在实施例36，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.7mg，0.015mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(4.9mg，58％)。C₃₁H₂₈F₂N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝600.2。实测值：600.2。

实施例40.N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(56mg，0.11mmol)(在实施例32，步骤4中制备)在四氢呋喃(0.6mL)中的混合物中添加1.0M碳酸氢钠水溶液(0.65mL)，继而在0℃下缓慢添加甲磺酰氯(13μL，0.16mmol)。在室温下搅拌10min后，将所得混合物过滤，用EtOAc萃取，干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。所得粗物质以浅黄色粉末状直接用于下一步骤中(36.5mg，90％)。C₁₂H₁₇BrN₅O₂S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝374.0，376.0。实测值：374.0，376.0。

步骤2：N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.01mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(5.8mg，0.014mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.4mg，0.0067mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；WatersSunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(5.4mg，69％)。C₃₀H₃₀N₇O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝584.2。

实测值：584.2。

实施例41.N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.013mmol)(在实施例40，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.1mg，0.014mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.4mg，0.0067mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(6.2mg，77％)。C₃₀H₂₉FN₇O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝602.2。实测值：602.2。

实施例42.N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.013mmol)(在实施例40，步骤1中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.1mg，0.014mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.4mg，0.0067mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(3.8mg，47％)。C₃₀H₂₉FN₇O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝602.2。实测值：602.2。

实施例43.N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.3mg，0.014mmol)(在实施例40，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(6.7mg，0.015mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(20μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(3.6mg，0.007mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热30min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(3.2mg，36％)。C₃₀H₂₈F₂N₇O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝620.2。实测值：620.2。

实施例44.N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(56mg，0.11mmol)(在实施例32，步骤4中制备)在四氢呋喃(0.6mL)中的混合物中添加1.0M碳酸氢钠水溶液(0.65mL，0.65mmol)，继而在0℃下缓慢添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(140mg，1.3mmol)。在室温下搅拌80min后，将所得混合物过滤，用EtOAc萃取，干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。所得粗物质以浅黄色粉末状直接用于下一步骤中(59.8mg)。C₁₄H₂₀BrN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝367.1，369.1。实测值：367.1，369.1。

步骤2：N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(3.8mg，0.007mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.1mg，0.0074mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(2mg，49％)。C₃₂H₃₃N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝577.3。实测值：577.3。

实施例45.N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(3.8mg，0.007mmol)(在实施例44，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.2mg，0.0074mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(10μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.3mg，55％)。C₃₂H₃₂FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝595.3。实测值：595.3。

实施例46.N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(3.8mg，0.007mmol)(在实施例44，步骤1中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.2mg，0.0074mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(10μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(3.8mg，91％)。C₃₂H₃₂FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝595.3。实测值：595.3。

实施例47.N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(3.8mg，0.007mmol)(在实施例44，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.3mg，0.0074mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.4mg，56％)。C₃₂H₃₁F₂N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝613.2。实测值：613.2。

实施例48.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(56mg，0.11mmol)(在实施例32，步骤4中制备)在乙醇(0.5mL)中的混合物中添加碳酸钾(90mg，0.65mmol)、三乙胺(91μL，0.65mmol)和碘化钾(27mg，0.16mmol)，继而添加1-溴-2-甲氧基乙烷(75.4mg，0.54mmol)。将反应混合物密封且在110℃油浴中回流1h。冷却后，过滤混合物且用EtOH洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物。C₁₄H₂₁BrN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝354.1，356.1。实测值：354.1，356.1。

步骤2：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.01mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.7mg，0.01mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(10μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(4mg，84％)。C₃₂H₃₄N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝564.3。实测值：564.3。

实施例49.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在实施例48，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.9mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(10μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(3.2mg，65％)。C₃₂H₃₃FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝582.3。

实测值：582.3。

实施例50.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在实施例48，步骤1中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.9mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.03mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.12mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(3.9mg，79％)。C₃₂H₃₃FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝582.3。

实测值：582.3。

实施例51.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在实施例48，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(4.0mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热40min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到白色粉末状的所需产物(3.5mg，69％)。C₃₂H₃₂F₂N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝600.3。实测值：600.3。

实施例52.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(56mg，0.11mmol)在乙醇(0.5mL)(在实施例32，步骤4中制备)中的混合物中添加碳酸钾(90mg，0.65mmol)、三乙胺(91μL，0.65mmol)和碘化钾(27mg，0.16mmol)，继而添加2-溴乙醇(67.8mg，0.54mmol)。将反应混合物密封且在110℃油浴中回流1h。冷却后，过滤混合物且用THF和EtOH洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩以得到灰白色粉末状的所需产物。C₁₂H₁₉BrN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝340.1，342.1。实测值：340.1，342.1。

步骤2：N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)、2-氧代-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.7mg，0.01mmol)(在实施例7，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热20min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(2.3mg，49％)。C₃₁H₃₂N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝550.3。实测值：550.3。

实施例53.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在实施例52，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.9mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.0042mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热20min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；WatersSunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(2.3mg，48％)。C₃₁H₃₁FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝568.2。实测值：568.2。

实施例54.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在实施例52，步骤1中制备)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.9mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤4中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.0042mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热20min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；WatersSunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(2.7mg，56％)。C₃₁H₃₁FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝568.2。实测值：568.2。

实施例55.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在实施例52，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(4.0mg，0.01mmol)(在实施例9，步骤5中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)和水(15μL)中一起搅拌且用N₂冲洗5min，之后添加双(三叔丁基膦)钯(2.2mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热20min。在分离且用EtOAc萃取含水层之后，将有机层干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化粗物质以得到灰白色粉末状的所需产物(2.2mg，44％)。C₃₁H₃₀F₂N₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝586.2。实测值：586.2。

实施例56.N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐(20mg，0.04mmol)(在实施例32，步骤4中制备)在四氢呋喃(0.2mL)中的混合物中添加1.0M碳酸氢钠水溶液(0.23mL，0.23mmol)，继而在0℃下缓慢添加乙基(甲基)氨基甲酰氯(56.5mg，0.46mmol)。在室温下搅拌15min后，将所得混合物过滤，用EtOAc萃取，干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。所得粗物质以灰白色粉末状直接用于下一步骤中(18.1mg)。C₁₅H₂₂BrN₆O的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝381.1，383.1。实测值：381.0，383.0。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(3.3mg，0.007mmol)、1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3.2mg，0.007mmol)(在实施例9，步骤3中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(14μL)中一起搅拌，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC185μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.9mg，68％)。C₃₃H₃₄FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝609.3。实测值：609.3。

实施例57.N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(76.4mg，0.35mmol)和1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸(100.0mg，0.33mmol)(在实施例1，步骤4中制备)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加三乙胺(69μL，0.5mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(151mg，0.40mmol)。将所得混合物(其快速变成固体混合物)在室温下搅拌60min。将沉淀物过滤且用水洗涤，并在真空下干燥以提供白色粉末状的所需产物(186mg)。C₂₈H₂₉BFN₂O₅的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝503.1。实测值：503.1。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(3.3mg，0.007mmol)(在实施例56，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺(3.7mg，0.007mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.008mL，0.04mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.10mL)和水(14μL)中一起搅拌，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(3.8mg，80％)。C₃₇H₃₈FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝677.3。实测值：677.3。

实施例58.N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(82.6mg，0.35mmol)(来自Combi-Block)和1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸(100.0mg，0.33mmol)(在实施例1，步骤4中制备)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加三乙胺(69μL，0.5mmol)，继而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(151mg，0.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩以移除大部分溶剂并沉淀出来。将沉淀物过滤且用水洗涤。将滤饼通过真空抽吸干燥隔夜以得到灰白色粉末状的所需产物(156.5mg，91％)。C₂₈H₂₈BF₂N₂O₅的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝521.1。实测值：521.1。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

在密封管中将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(3.3mg，0.007mmol)(在实施例56，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺(3.8mg，0.0074mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(14μL)中一起搅拌，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(1.9mg，39％)。C₃₇H₃₇F₂N₈O₄的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝695.3。

实测值：695.3。

实施例59.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(10mg，0.007mmol)(在实施例52，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺(3.7mg，0.0074mmol)(在实施例57，步骤1中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(14μ)中一起搅拌，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.1mg，47％)。C₃₅H₃₅FN₇O₄的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝636.3。实测值：636.3。

实施例60.N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

在密封管中将2-[4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(10mg，0.007mmol)(在实施例52，步骤1中制备)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺(3.8mg，0.0074mmol)(在实施例58，步骤1中制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)和水(14μL)中一起搅拌，之后添加双(三叔丁基膦)钯(1.8mg，0.004mmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热50min。将粗物质用MeOH稀释，过滤且通过制备型LC-MS(pH＝2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBD^TM柱，30×100mm，60mL/min，用MeCN和具有0.1％TFA的水的梯度洗脱)纯化以得到白色粉末状的所需产物(2.4mg，52％)。C₃₅H₃₄F₂N₇O₄的LCMS计算值(M+H)+：m/z＝654.3。实测值：654.3。

实施例61.N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：2-((3-苯基脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯

在室温下向(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(6.0g，32mmol)和异氰酸苯酯(3.8mL,35mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(7.2mL,42mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌隔夜，冷却至室温，添加Et₂O(50mL)且再搅拌30min。通过过滤收集所得固体，用乙醚洗涤且干燥以得到白色固体状产物(4.88g，50％)。C₁₅H₁₉N₂O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝307.1。实测值：307.2。

步骤2：2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将来自前一步骤的2-((3-苯基脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(4.88g，15.9mmol)和EtOH中的2.5M NaOEt(13mL,32mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释，洗涤/用1N柠檬酸酸化，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以提供白色固体状的粗产物，其直接用于下一步骤中(4.1g，99％)。C₁₃H₁₃N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝261.1。实测值：261.1。

步骤3：1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将来自前一步骤的2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.50g，5.76mmol)、2-碘丙烷(1.2mL,12mmol)和Cs₂CO₃(5.6g，17mmol)在DMF(20mL)中的混合物在50℃下搅拌5h。随后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以提供粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₆H₁₉N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝303.1。实测值：303.1。

步骤4：1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

将来自前一步骤的在4.0M HCl中的1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.70g，5.62mmol)在1,4-二噁烷(9.8mL,39mmol)和水(2.1mL)中的混合物在60℃下搅拌4h，冷却至室温且添加水。随后通过过滤收集所得固体(用水洗涤)以得到白色固体状产物(1.1g，71％)。C₁₄H₁₅N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝275.1。实测值：275.1。

步骤5：1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向来自前一步骤的1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(400mg，1mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(320mg，1.46mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加Et₃N(305μL，2.19mmol)，继而添加HATU(665mg，1.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h且添加水。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到浅黄色固体状产物(642mg，92％)。C₂₆H₃₁BN₃O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝476.2。实测值：476.2。

步骤6：4-[4-氨基-5-(4-{[(1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将来自前一步骤的1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(642mg，1.35mmol)、4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(535mg，1.35mmol)(来自实施例32，步骤3)、XPhos Pd G2(110mg，0.14mmol)和Na₂CO₃(290mg，2.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的混合物用氮气净化，且在70℃下搅拌2h。随后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(DCM中的0％至12％MeOH)纯化以得到黄色固体状的粗产物，其直接用于下一步骤中(898mg，100％)。C₃₆H₄₁N₈O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝665.3。实测值：665.3。

步骤7：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向来自前一步骤的4-[4-氨基-5-(4-{[(1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(898mg，1.35mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加含4.0M HCl的1,4-二噁烷(3.4mL,14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用Et₂O稀释且通过过滤收集所得固体以得到黄色固体状产物(～2HCl盐)(702mg，81％)。C₃₁H₃₃N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝565.3。实测值：565.3。

步骤8：N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向来自前一步骤的N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(150mg，0.24mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(200μL，1.4mmol)，继而添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(65μL，0.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用CH₂Cl₂(5.0mL)稀释，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将所得残余物溶解于MeCN(5％水，0.5％TFA)中，且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₄H₃₈N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝636.3。实测值：636.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(td,J＝6.9,1.6Hz,2H),7.49-7.43(m,3H),7.40-7.33(m,2H),6.75(s,1H),4.78(hept,J＝6.7Hz,1H),3.66(d,J＝13.1Hz,2H),3.31(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.86(t,J＝11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J＝10.7Hz,2H),1.67(qd,J＝12.6,3.8Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例62.N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(来自实施例61，步骤7)(150mg，0.24mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(200μL，1.4mmol)，继而添加乙基(甲基)氨基甲酰氯(86mg，0.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，用CH₂Cl₂(5.0mL)稀释，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将所得残余物溶解于MeCN(5％水，0.5％TFA)中且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₅H₄₀N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝650.3。实测值：650.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,3H),7.40-7.34(m,2H),6.74(s,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),3.63(d,J＝13.0Hz,2H),3.30(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(t,J＝11.8Hz,2H),2.74(s,3H),1.97(d,J＝10.8Hz,2H),1.67(qd,J＝12.6,3.7Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例63.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(来自实施例61，步骤7)(150mg，0.24mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(200μL，1.4mmol)，继而添加异丁酰氯(30μL，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，用CH₂Cl₂(5.0mL)稀释，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将所得残余物溶解于MeCN(5％水、0.5％TFA)中且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₅H₃₉N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝635.3。实测值：635.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.54-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,2H),6.72(s,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.54(d,J＝12.4Hz,1H),4.06(d,J＝12.6Hz,1H),3.41(tt,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.20(t,J＝12.5Hz,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.69(t,J＝12.0Hz,1H),2.03(dd,J＝31.6,11.8Hz,2H),1.67-1.59(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.05-0.97(m,6H)。

实施例64.N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(来自实施例61，步骤7)(150mg，0.24mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(82μL，0.47mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min，且向混合物中添加甲醛水溶液(24μL，37wt％,0.30mmol)。将所得混合物搅拌15min且向混合物中添加NaBH(OAc)₃(75mg，0.35mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌15min，添加水(2.25mL)，浓缩，溶解于MeCN(5％水，0.5％TFA)中且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₂H₃₅N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝579.3。实测值：579.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.55-7.50(m,2H),7.49-7.42(m,3H),7.38-7.34(m,2H),6.63(s,1H),4.79(p,J＝6.8Hz,1H),3.54(d,J＝11.3Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),3.21-3.12(m,2H),2.82(d,J＝4.6Hz,3H),2.27(d,J＝13.9Hz,2H),1.93-1.84(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例65.N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₄H₃₇FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝654.3。实测值：654.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.73(s,1H),4.81-4.75(m,1H),3.66(d,J＝13.1Hz,2H),3.34-3.27(m,1H),2.86(t,J＝11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J＝10.7Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例66.N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例62类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₅H₃₉FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝668.3。实测值：668.2。H NMR(600MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.50-7.41(m,4H),7.39-7.33(m,2H),6.73(s,1H),4.82-4.73(m,1H),3.63(d,J＝13.1Hz,2H),3.34-3.25(m,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(t,J＝11.7Hz,2H),2.74(s,3H),1.98(d,J＝10.6Hz,2H),1.73-1.61(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例67.N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₃H₃₅FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝640.3。实测值：640.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.87(s,1H),8.09(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.38-7.33(m,2H),6.74(s,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(d,J＝13.1Hz,2H),3.34-3.27(m,1H),2.86(t,J＝11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J＝10.6Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例68.N-(4-(4-氨基-7-(1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₅H₃₇FN₉O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝682.3。实测值：682.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.86(s,1H),8.08(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.48-7.39(m,4H),7.39-7.31(m,2H),6.72(s,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(d,J＝13.1Hz,2H),3.59-3.54(m,4H),3.37-3.28(m,1H),3.16-3.11(m,4H),2.92(t,J＝11.8Hz,2H),1.98(d,J＝10.7Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例69.N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例62类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₅H₃₉FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝668.3。实测值：668.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.72(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.35(m,4H),6.73(s,1H),4.81-4.73(m,1H),3.63(d,J＝13.1Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),3.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(t,J＝11.7Hz,2H),2.74(s,3H),1.98(d,J＝10.6Hz,2H),1.67(qd,J＝12.6,3.7Hz,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例70.N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₄H₃₇FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝654.3。实测值：654.2。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.68(s,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.63-7.52(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(s,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,2H),3.37-3.20(m,1H),2.87(q,J＝11.3,10.6Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J＝10.8Hz,2H),1.75-1.59(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例71.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₅H₃₈FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.72(s,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.20(q,J＝10.7,8.7Hz,1H),2.90(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.69(t,J＝12.1Hz,1H),2.03(dd,J＝31.3,11.9Hz,2H),1.67-1.47(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.04-0.98(m,6H)。

实施例72.N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₃H₃₅FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝640.3。实测值：640.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.07(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.57(ddd,J＝9.0,7.9,6.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.25(ddd,J＝7.9,1.7,1.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(d,J＝13.1Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),2.86(t,J＝11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J＝10.7Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例73.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₄H₃₆FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝639.3。实测值：639.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.10(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.25(ddd,J＝7.9,1.6,1.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.54(d,J＝12.4Hz,1H),4.11-3.97(m,3H),3.41(tt,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.20(t,J＝12.3Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.69(t,J＝12.0Hz,1H),2.03(dd,J＝31.1,12.1Hz,2H),1.69-1.45(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.07-0.96(m,6H)。

实施例74.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

根据与实施例57类似的合成顺序来制备此化合物。C₃₇H₃₈N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝644.3。实测值：644.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),8.95(s,1H),7.99(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.50-7.39(m,4H),6.66(s,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.57-2.48(m,4H),2.11-1.94(m,4H),1.62(d,J＝8.8Hz,1H),1.50(d,J＝8.9Hz,1H),1.01(dd,J＝9.9,6.9Hz,6H)。

实施例75.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序，使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₅H₃₈FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.3。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.68(s,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,6.6Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.32(m,3H),6.68(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.54(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.20(t,J＝12.2Hz,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.01(宽s,6H)。

实施例76.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序，使用1,4-二氟-2-异氰氧基苯代替异氰氧基苯来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₇F₂N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.2。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.73(s,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.59-7.49(m,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,3H),6.71(s,1H),4.79(p,J＝6.8Hz,1H),4.55(d,J＝12.1Hz,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.42(t,J＝11.8Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.91(p,J＝6.7Hz,1H),2.75-2.64(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.58(m,J＝10.6Hz,2H),1.45(dd,J＝6.7,3.1Hz,6H),1.03(d,J＝5.5Hz,6H)。

实施例77.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₆H₄₁N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝649.3。实测值：649.3。

实施例78.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例63类似的合成顺序，使用3-异氰氧基吡啶代替异氰氧基苯来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₄H₃₈N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝636.3。实测值：636.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.70(s,1H),8.67(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.07(d,J＝12.0Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.20(t,J＝12.6Hz,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.69(t,J＝11.7Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.69-1.48(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.01(t,J＝6.8Hz,6H)。

实施例79.(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61步骤1至步骤7类似的合成顺序，使用1-氟-4-异氰氧基苯代替异氰氧基苯且使用碘乙烷代替2-碘丙烷来制备此化合物。C₃₀H₃₀FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝569.2。实测值：569.3。

步骤2：(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl)(50.0mg，0.088mmol)和(R)-2-羟基丙酸(16mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加HATU(70mg，0.18mmol)，继而添加Et₃N(61μM,0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用MeCN(具有5％水，0.5％TFA)稀释且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₃H₃₄FN₈O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝641.3。实测值：641.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.48-7.38(m,4H),7.37-7.30(m,2H),6.69(d,J＝11.8Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.10(d,J＝11.4Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.46-3.37(m,2H),3.17(m,1H),2.75(m,1H),2.02(d,J＝10.9Hz,2H),1.50(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)。

实施例80.N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：1-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(150mg，0.58mmol)(来自实施例61，步骤2)、((1-溴丙-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(292mg，1.15mmol)和CsCO₃(563mg，1.73mmol)在DMF(5mL)中的混合物在100℃下搅拌5h。随后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₂₂H₃₃N₂O₅Si的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝433.2。实测值：433.2。

步骤2：1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

将1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(249mg，0.58mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(1.44mL，5.76mmol)和水(0.50mL)中的混合物在70℃下搅拌3h，冷却至室温且浓缩。随后将所得物质经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到黄色油状产物，其直接用于下一步骤中。C₁₄H₁₅N₂O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝291.1。实测值：291.0。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例61步骤5至步骤7类似的合成顺序，使用1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物(～2HCl盐)。C₃₁H₃₃N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝581.3。实测值：581.3。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(25mg，0.038mmol)、环丙烷甲酸(3.4μl，0.042mmol)和HATU(29mg，0.077mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中添加Et₃N(0.027mL，0.191mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h且将所得混合物直接经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(一对对映异构体)(TFA盐)。C₃₅H₃₇N₈O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝649.3。实测值：649.3。

实施例81.N-(4-(4-氨基-7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(～2HCl盐)(来自实施例61，步骤7)(180mg，0.28mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(94mg，0.57mmol)和Et₃N(0.197ml，1.41mmol)在DMF(2.5ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用MeOH稀释且直接经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₅H₄₀N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝650.3。实测值：650.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.39(m,3H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),6.66(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.28(s,2H),3.60(d,J＝11.6Hz,2H),3.47-3.34(m,1H),3.26-3.12(m,2H),2.96(s,3H),2.92(s,3H),2.31-2.22(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例82.N-(4-(4-氨基-7-(1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例81类似的合成顺序，使用3-溴-1-甲基吡咯烷-2-酮代替2-溴-N,N-二甲基乙酰胺且将反应混合物在75℃下加热1h代替在室温下搅拌3h来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(一对对映异构体)(TFA盐)。C₃₆H₄₀N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝662.3。

实测值：662.3。

实施例83.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：1-(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮

在室温下向5-溴-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(～2HCl)(939mg，2.54mmol)(来自实施例32，步骤4)在CH₂Cl₂(25ml)中的混合物中添加Et₃N(1.77ml，12.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h且添加异丁酰氯(0.29ml，2.80mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌30min，浓缩且将所得物质经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到黄色固体状产物(602mg，65％)。C₁₅H₂₁BrN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝366.1。实测值：366.1。

步骤2：1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮

首先将1-(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(400mg，1.09mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(251mg，1.15mmol)、XPhos Pd G2(86mg，0.11mmol)和Na₂CO₃(232mg，2.18mmol)在1,4-二噁烷(7.5ml)/水(1.5ml)中的混合物用N₂净化且在85℃下搅拌3h。随后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤(用EtOAc洗涤)，浓缩且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到黄色固体状产物(398mg，96％)。C₂₁H₂₇N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝379.2。实测值：379.2。

步骤3：2-((3-吡啶-2-基脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯

在室温下向2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(3.0g，16.0mmol)和2-异氰氧基吡啶(2.02g，16.8mmol)在1,2-二氯乙烷(9.0mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(3.6mL，20.8mmol)。随后将反应混合物在70℃下搅拌隔夜，冷却至室温且直接经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至15％MeOH)纯化以得到产物(3.18g，65％)。C₁₄H₁₈N₃O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝308.1。实测值：308.1。

步骤4：1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

将2-((3-(吡啶-2-基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.18g，10.4mmol)和EtOH中的2.5M NaOEt(6.2mL，15.5mmol)在EtOH(25mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc稀释且用1N柠檬酸溶液(30mL)洗涤/酸化。分离出有机层且用3:1CHCl₃/异丙醇(30mL×3)进一步萃取含水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且浓缩以提供粗产物2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯，其直接用于下一步骤中。C₁₂H₁₂N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝262.1。实测值：262.2。

将来自前一步骤的粗2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯、2-碘丙烷(2.06mL，20.7mmol)和Cs₂CO₃(10.1g，31.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物在70℃下搅拌3h。随后将反应混合物冷却至室温，用3:1CHCl₃/异丙醇(75mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯，其直接用于下一步骤中。C₁₅H₁₈N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝304.1。实测值：304.1。

将来自前一步骤的粗1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯在含4M HCl的1,4-二噁烷(20mL，82mmol)和水(5.0mL)中的混合物在80℃下搅拌5h，冷却至室温且浓缩。随后将所得物质经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至15％MeOH)纯化以得到浅黄色固体状产物(1.50g，47％三个步骤)。C₁₃H₁₄N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝276.1。实测值：276.1。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向1-异丙基-2,34-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(85mg，0.31mmol)、1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(129mg，0.34mmol)和HATU(141mg，0.37mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物中添加Et₃N(0.13mL，0.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用CH₂Cl₂稀释且用水洗涤。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到产物，将其经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)进一步纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₄H₃₈N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝636.3。实测值：636.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),8.71(s,1H),8.63(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.06(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.61-7.53(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,1H),4.77(p,J＝6.8Hz,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),4.07(d,J＝13.0Hz,1H),3.41(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.20(t,J＝12.4Hz,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.69(t,J＝12.1Hz,1H),2.02(dd,J＝30.5,12.4Hz,2H),1.70-1.48(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.08-0.93(m,6H)。

实施例84.N-(4-(4-氨基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.32g，1.50mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.425g，1.80mmol)、Na₂CO₃(0.318g，3.0mmol)和XPhos Pd G2(0.118g，0.150mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)/水(1.0ml)中的混合物抽真空且用N₂再填充两次，并将反应物在95℃下搅拌隔夜。随后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到黄色固体状的粗产物。C₁₁H₁₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝229.1。实测值：229.1。

步骤2：5-溴-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在0℃下向7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.23g，1.0mmol)在DMSO(1.0ml)/MeCN(1.0ml)/水(20μL)中的溶液中添加NBS(0.18g，1.0mmol)且将混合物升温至室温且搅拌1h。向反应混合物中添加水且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以提供产物。C₁₁H₁₂BrN₆的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝307.0。实测值：307.0。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将5-溴-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.123g，0.40mmol)、3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(0.217g，0.440mmol)(根据与实施例61步骤1至步骤5类似的合成顺序，使用1-氟-3-异氰氧基苯代替异氰氧基苯来制备)、Na₂CO₃(0.085g，0.80mmol)和XPhos Pd G2(0.031g，0.040mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)/水(0.4ml)中的混合物抽真空且用N₂再填充两次，并将反应混合物在75℃下搅拌隔夜。将所得混合物冷却至室温，用MeCN(具有5％水，0.5％TFA)稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₁H₂₉FN₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝594.2。实测值：594.2。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-(4-(4-氨基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(30.0mg，0.051mmol)和Cs₂CO₃(32.9mg，0.10mmol)在DMF(1.0ml)中的混合物中添加碘甲烷(3.2μl，0.051mmol)且将反应混合物在室温下搅拌1h。随后将反应混合物用MeCN(具有5％水，0.5％TFA)稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₂H₃₁FN₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝608.3。实测值：608.3。

实施例85.N-(4-(4-氨基-7-(6-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：5-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N,4-三甲基甲吡啶酰胺

根据与实施例84步骤1至步骤2类似的合成顺序，使用N,N,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)甲吡啶酰胺代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备此化合物。C₁₅H₁₆BrN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝375.1。实测值：375.0。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(6-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(30mg，0.063mmol)(来自实施例61，步骤5)、5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N,4-三甲基甲吡啶酰胺(26mg，0.069mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhos Pd G2)(5.0mg，6.3μmol)和Na₂CO₃(13.4mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)/水(0.3mL)中的混合物用N₂净化且在70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₅H₃₄N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝644.3。实测值：644.3。

实施例86. 4-氨基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺

步骤1：4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈

将N,N,N',N'-四甲基乙二胺(40μL，0.3mmol)、ZnCN(118mg，1.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37mg，0.04mmol)和(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)双(二苯基膦)(46mg，0.080mmol)连续添加至微波小瓶中的7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(210mg，1.0mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将小瓶密封、脱气三次且在微波条件下在160℃下搅拌8min。将反应混合物冷却至室温，过滤(用CH₂Cl₂洗涤)且浓缩。将所得物质用MeCN洗涤且干燥以提供粗产物，其直接用于下一步骤中。C₇H₆N₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝160.1。实测值：160.0。

步骤2：4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈

在0℃下向4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.10g，0.63mmol)在DMSO(1.0mL)/MeCN(0.6mL)/水(0.08mL)中的溶液中添加NBS(0.117g，0.66mmol)且将反应混合物在此温度下搅拌2h。添加水且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以提供产物。C₇H₅BrN₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝238.0。实测值：238.0。

步骤3：4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸

向4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(0.4mL)中的混合物中添加12M HCl水溶液(0.4mL)。将反应物在95℃下搅拌4h，冷却至室温且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₇H₆BrN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝257.0。实测值：257.0。

步骤4：4-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺

向4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(25mg，0.097mmol)和BOP(60mg，0.14mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中添加THF中的2M二甲胺(0.38mL，0.75mmol)，继而添加Et₃N(50μL，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃溶液、水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到产物，其直接用于下一步骤中。C₉H₁₁BrN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝284.0。实测值：284.0。

步骤5：4-氨基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺

将3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(0.020g，0.040mmol)(根据与实施例61步骤1至步骤5类似的合成顺序，使用1-氟-3-异氰氧基苯代替异氰氧基苯来制备)、4-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.016g，0.057mmol)、Na₂CO₃(9.0mg，0.085mmol)和XPhos Pd G2(3.3mg，0.0042mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)/水(0.1mL)中的混合物抽真空且用N₂再填充，并在75℃下搅拌5h。随后将所得混合物冷却至室温，用MeCN(具有5％水，0.5％TFA)稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₂₉H₂₈FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝571.2。实测值：571.1。

实施例87.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1. 2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯

将1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.097g，1.0mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.178g，1.100mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在室温下搅拌1h，随后向此溶液中添加2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(0.187g，1.00mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌隔夜，冷却至室温和直接经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(0.204g，66％)。C₁₃H₁₉N₄O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝311.1。实测值：311.2。

步骤2. 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将EtOH中的2.5M NaOEt(0.39mL，0.99mmol)和2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(0.204g，0.66mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物用CH₂Cl₂稀释且用1N HCl酸化至pH约为7。分离出有机层且用CH₂Cl₂中的10％MeOH进一步萃取含水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且浓缩以提供粗产物(0.172g，99％)，其直接用于下一步骤中。C₁₁H₁₃N₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝265.1。实测值：265.2。

步骤3. 1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.172g，0.65mmol)、2-碘丙烷(0.13mL，1.30mmol)和Cs₂CO₃(0.636g，1.95mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。随后将反应混合物冷却至室温且过滤(用CH₂Cl₂洗涤)。将滤液用CH₂Cl₂中的10％MeOH稀释，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物(0.195g，98％)，其直接用于下一步骤中。C₁₄H₁₉N₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝307.1。实测值：307.1。

步骤4. 1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

将1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.195g，0.64mmol)在二噁烷中的4M HCl(1.27mL)和水(0.32mL)中的混合物在80℃下搅拌隔夜。随后将反应混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释且用1N NaOH溶液中和至pH约为5。将所得混合物用CH₂Cl₂中的10％MeOH(3mL×3)萃取且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物(0.172g，97％)，其直接用于下一步骤中。C₁₂H₁₅N₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝279.1。实测值：279.1。

步骤5.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.014g，0.050mmol)和HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(来自实施例83，步骤2)和Et₃N(0.021ml，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用MeOH稀释，用TFA调整至pH约为2且经由pH2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₉N₁₀O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝639.3。实测值：639.3。

实施例88.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₉N₁₀O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝639.3。实测值：639.3。

实施例89.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，使用2-甲基噻唑-5-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₈N₉O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝656.3。实测值：656.3。

实施例90.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

根据与实施例61步骤1至步骤4类似的合成顺序，使用异氰氧基环己烷代替异氰氧基苯来制备此化合物。C₁₄H₂₁N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝281.2。实测值：281.1。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.014g，0.050mmol)和HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(来自实施例83，步骤2)和Et₃N(0.021ml，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用MeOH稀释，用TFA调整至pH约为2且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₄₅N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝641.4。实测值：641.3。

实施例91.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：3-(3-溴苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

根据与实施例61步骤1至步骤4类似的合成顺序，使用1-溴-3-异氰氧基苯代替异氰氧基苯来制备此化合物。C₁₄H₁₄BrN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝353.0。实测值：353.1。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-溴苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向3-(3-溴苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.018g，0.050mmol)和HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(来自实施例83，步骤2)和Et₃N(0.021ml，0.150mmol)。将混合物在室温下搅拌2h且添加水(4mL)。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到产物。C₃₅H₃₈BrN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝713.2。实测值：713.2。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将密封螺口小瓶中N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-溴苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(0.036g，0.050mmol)、六氰基高铁(II)酸钾三水合物(10.5mg，0.025mmol)、tBuXPhos PdG3(0.32mg，0.40μmol)和KOAc(0.61mg，6.3μmol)的混合物脱气且再装填N₂。随后添加1,4-二噁烷(0.50mL)和水(0.50mL)。将混合物再次脱气且装填N₂，循环三次。随后将反应混合物在100℃下加热1h，冷却至室温，用MeOH稀释，用TFA调整至pH约为2且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₈N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝660.3。实测值：660.3。

实施例92.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，使用5-甲基异噁唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₈N₉O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝640.3。实测值：640.3。

实施例93.N-(4-(4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：(4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯

在密封小瓶中将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.41mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.69mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(55.4mg，0.070mmol)和磷酸三钾(0.35ml，4.22mmol)在1,4-二噁烷(10ml)/水(2.0ml)中的混合物脱气且在90℃下在N₂下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用盐水洗涤。分离出有机层，经Na₂SO₄干燥，浓缩且通过柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到产物(400mg，86％)。C₁₇H₂₄N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝330.2；实测值：330.1。

步骤2：(4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.40mmol)在MeOH(25ml)中的混合物中添加10％Pd/C(297mg)。将所得混合物在1atm H₂(气球)下搅拌。22h后，连同CH₂Cl₂(5mL)一起添加更多10％Pd/C(160mg)。随后将反应混合物再搅拌23h，通过硅藻土过滤(用CH₂Cl₂洗涤)且浓缩以得到粗产物(463mg)，其直接用于下一步骤中。C₁₇H₂₆N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝332.2；实测值：332.2。

步骤3：(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向(4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，1.40mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加NBS(249mg，1.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。随后向反应混合物中添加水且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到黄色固体状产物(443mg)，其直接用于下一步骤中。C₁₇H₂₅BrN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝410.1；实测值：410.1。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将(4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(27.0mg，0.066mmol)、1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(40.7mg，0.086mmol)(来自实施例61，步骤5)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(2.6mg，3.3μmol)和磷酸三钾(41.9mg，0.197mmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)/水(0.10mL)中的混合物在90℃下在N₂下搅拌2h，冷却至室温且在CH₂Cl₂与水之间分配。分离出有机层且浓缩。向粗残余物中添加CH₂Cl₂(400uL)和TFA(200μL)。将所得溶液在室温下搅拌1h且浓缩。将粗物质经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₂H₃₅N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝579.3；实测值：579.2。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(4-氨基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(15mg，0.022mmol)、甲醛水溶液(37wt％，1.6μL，0.022mmol)和Et₃N(12μL，0.087mmol)在THF(0.30ml)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，2.05mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，过滤且浓缩。将粗物质经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝607.3；实测值：607.3。

实施例94.N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：7-碘吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在室温下向吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.5g，11mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-碘丁二酰亚胺(2.5g，11mmol)且将反应搅拌2h。随后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤且浓缩。将所得固体用水洗涤且干燥以得到产物。C₆H₆IN₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝261.0。实测值：261.2。

步骤2：3-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将锌(0.690g，10.5mmol)与1,2-二溴乙烷(60μL，0.70mmol)悬浮于DMF(20mL)中。将所得混合物在70℃下搅拌10min且冷却至室温。添加氯三甲基硅烷(89μL，0.70mmol)且继续搅拌1h。随后添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液且将混合物在40℃下搅拌1h，之后添加7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.4g，9.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.80g，0.88mmol)和三-(2-呋喃基)膦(0.41g，1.8mmol)在DMF(12mL)中的混合物。随后将反应混合物在75℃下搅拌隔夜，冷却至室温且在EtOAc与饱和NH₄Cl溶液之间分配。分离出有机层，用水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(1.0g，39％)。C₁₄H₂₀N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝290.2。实测值：290.2。

步骤3：3-(4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.94g，3.2mmol)在DMSO/MeCN/水(7.0mL/3.0mL/0.2mL)中的溶液中添加NBS(0.55g，3.1mmol)且将反应混合物在此温度下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到所需产物(0.35g，29％)。C₁₄H₁₉BrN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝368.1。实测值：368.0。

步骤4：3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(0.21g，0.95mmol)、3-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.95mmol)、Cs₂CO₃(0.62g，1.9mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(0.075g，0.095mmol)在1,4-二噁烷/水中的混合物在85℃下搅拌2h。随后将反应混合物冷却至室温且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(0.28g，77％)。C₂₀H₂₅N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝381.2。实测值：381.3。

步骤5：3-(4-氨基-5-(4-(1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)和1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(110mg，0.40mmol)(来自实施例61，步骤4)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加Et₃N(0.10mL，0.74mmol)，继而添加HATU(0.17g，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用水淬灭且通过过滤收集所得固体并干燥以得到产物。C₃₄H₃₇N₈O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝637.3。实测值：637.2。

步骤6：N-(4-(4-氨基-7-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下，将在CH₂Cl₂(1mL)中的3-(4-氨基-5-(4-(1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.39mmol)用含4M HCl的1,4-二噁烷(0.098mL，0.39mmol)处理1h。随后将反应混合物浓缩以得到产物。C₂₉H₂₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝537.2。实测值：537.2。

步骤7：N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(0.0055g,10.3μmol)和Et₃N(2.86μl，0.020mmol)在CH₂Cl₂(1ml)中的混合物中添加环丙烷羰基氯(1.3mg，0.012mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，浓缩且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₃N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝605.3。实测值：605.2。

实施例95.N-(4-(4-氨基-7-(吗啉代甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛

在0℃下向吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.0g，7.45mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加POCl₃(3.47mL，37.3mmol)。随后将反应混合物在60℃下搅拌隔夜，冷却至室温，用饱和NaHCO₃溶液淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至15％MeOH)纯化以得到产物(200mg，16％)。C₇H₇N₄O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝163.1。实测值：163.1。

步骤2：4-氨基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛

在室温下向4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(200mg，1.23mmol)在THF(6.0ml)中的溶液中逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(212mg，0.74mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌1h且用水(30mL)/EtOAc(30mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到产物(127mg，43％)，其直接用于下一步骤中。C₇H₆BrN₄O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝241.0。实测值：241.0。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-甲酰基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

将4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(126mg，0.52mmol)、1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(248mg，0.52mmol)(来自实施例61，步骤5)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2)(41mg，0.052mmol)和Na₂CO₃(111mg，1.04mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)/水(1.0mL)中的混合物用N₂净化且在70℃下搅拌2h。随后将反应混合物冷却至室温且用水(30mL)/EtOAc(30mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至15％MeOH)纯化以得到产物(266mg，100％)。C₂₇H₂₄N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝510.2。实测值：510.2。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(吗啉代甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

在室温下向N-(4-(4-氨基-7-甲酰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(20mg，0.039mmol)、吗啉(0.017mL，0.20mmol)和乙酸(0.011mL，0.20mmol)在ClCH₂CH₂Cl(1.5mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.20mmol)。随后将反应混合物在50℃下搅拌15min，冷却至室温，浓缩，用MeOH稀释且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到白色固体状产物(TFA盐)。C₃₁H₃₃N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝581.3。实测值：581.3。

实施例96.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺

步骤1：N-苯基肼硫代甲酰胺

在室温下向水合肼(1.7g，34mmol)在异丙醇(300mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰氧基苯(3.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min且通过过滤收集所得固体，用异丙醇洗涤且干燥以得到产物(4.8g)。C₇H₁₀N₃S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝168.1。实测值：168.1。

步骤2：5-氧代-4-苯基-3-硫酮基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯

使氧代丙二酸二乙酯(5.0mL，33mmol)和N-苯基肼硫代甲酰胺(5.5g，33mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流3天。将反应混合物冷却至室温且通过过滤收集所得固体，用冷EtOH洗涤且干燥以得到产物(6g，66％)。C₁₂H₁₂N₃O₃S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝278.1。实测值：278.2。

步骤3：3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯

将5-氧代-4-苯基-3-硫酮基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(6.0g，22mmol)、H₂O₂(水中30wt％，6.4mL)和乙酸(20mL)在DMF(60mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜。随后将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。将所得固体用乙醚湿磨以得到产物。C₁₂H₁₂N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝262.1。实测值：262.2。

步骤4：2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯

向3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(0.6g，2mmol)和K₂CO₃(0.95g，6.9mmol)在DMF(7mL)中的混合物中添加2-碘丙烷(0.46mL，4.6mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌2h，冷却至室温，用EtOAc稀释且用饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤。分离出有机层，经Na₂SO₄干燥且浓缩以提供产物。C₁₅H₁₈N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝304.1。实测值：304.1。

步骤5：2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸

将2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(1.0g，3.4mmol)和水(1.0mL)在含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在70℃下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥且浓缩以提供所需产物。C₁₃H₁₄N₃O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝276.1。实测值：276.0。

步骤6：4-[4-氨基-5-(4-{[(2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)(来自实施例107，步骤4)和2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(101mg，0.37mmol)在DMF(1.7mL)中的混合物中添加Et₃N(77μL，0.55mmol)，继而添加HATU(0.168g，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用水淬灭且通过过滤收集所得固体并干燥以得到产物(0.2g，80％)。C₃₅H₄₀N₉O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝666.3。实测值：666.2。

步骤7：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺

向4-[4-氨基-5-(4-{[(2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.30mmol)在CH₂Cl₂(0.47mL)中的混合物中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(0.71mL，2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h且浓缩以得到产物(0.17g，100％)。C₃₀H₃₂N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝566.3。实测值：566.2。

步骤8：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺

向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(20mg，0.03mmol)和Et₃N(24μL，0.17mmol)在CH₂Cl₂(1.1mL)中的溶液中添加异丁酰氯(0.0044g，0.041mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h且直接经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₈N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝636.3。实测值：636.3。

实施例97.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：(E/Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮

向6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(13g，103mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(15ml，113mmol)。将所得溶液在室温下搅拌36h且浓缩以得到红色固体，其直接用于下一步骤中。C₉H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝182.1。实测值：182.1。

步骤2：1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

向250mL圆底烧瓶中添加(E/Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(2.0g，11.0mmol)、丙-2-胺(1.41mL，16.6mmol)和EtOH(80mL)中的叔丁醇钠(1.57g，16.3mmol)。对圆底装配空气冷凝器且将所得混合物在90℃下搅拌18h，冷却至室温，浓缩且用水和CH₂Cl₂处理。将溶液用4N HCl溶液酸化且分离后，用CH₂Cl₂萃取含水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₀H₁₄NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝196.1。实测值：196.1。

步骤3：5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

向1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(219mg，1.12mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加NBS(295mg，1.66mmol)且将所得溶液在室温下搅拌隔夜，用水稀释且分离后，用CH₂Cl₂萃取含水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₀H₁₃BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝274.0。实测值：274.0。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

向5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(154mg，0.56mmol)和HATU(256mg，0.67mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.41mmol)和1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(213mg，0.56mmol)(来自实施例83，步骤2)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物。C₃₁H₃₇BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝634.2。实测值：634.2。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(62mg，0.098mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(61.5mg，0.489mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(Xphos Pd G2)(11.53mg，0.015mmol)和磷酸三钾(0.024ml，0.29mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)和水(0.40ml)中的混合物脱气且用N₂净化数次，之后在密封小瓶中在90℃下加热隔夜。冷却至室温后，将混合物用MeOH稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₄₂N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝636.3。实测值：636.4。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),8.73(s,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,1H),6.21(d,J＝1.8Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.55(d,J＝12.9Hz,1H),4.08(d,J＝13.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.42(dd,J＝11.9,3.7Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.33(s,3H),2.13-1.96(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.58-1.47(m,7H),1.08-0.97(m,6H)。

实施例98.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-1-异丙基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

根据类似于实施例97的合成顺序，使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₄₀FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝651.3。实测值：651.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(m,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.83(m,1H),4.56(m,1H),4.09(m,1H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),2.91(m,1H),2.70(m,1H),2.34(s,3H),2.02(m,2H),1.64(m,1H),1.53(m,7H),1.02(m,6H)。

实施例99.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-氰基苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据类似于实施例97的合成顺序，使用(3-氰基苯基)硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₄₁N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝657.3；实测值：657.3。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.73(s,1H),8.08(s,1H),7.87(m,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(m,1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.81(m,1H),4.55(m,1H),4.08(m,1H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),2.90(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.30(s,3H),2.13-1.89(m,2H),1.65(m,1H),1.52(m,7H),1.02(m,6H)。

实施例100.N-(4-(4-氨基-6-溴-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(1.40g，8.28mmol)(来自EnamineLtd.)、苯硼酸(4.04g，33.1mmol)、活化

分子筛(2.59g)和乙酸铜(II)(4.51g，24.8mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的混合物用吡啶(2.68mL)处理且在室温下搅拌3天。随后将反应混合物用MeOH稀释，过滤，浓缩且经由柱色谱法(EtOAc中的0％至100％MeOH)纯化以得到浅微绿色粉末状产物(244mg，12％)。C₁₃H₁₂NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝246.1。实测值：246.1。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(35mg，0.14mmol)和1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(59.4mg，0.16mmol)(来自实施例83，步骤2)在DMF(571μL)中的混合物中添加Et₃N(60μL)，继而添加HATU(109mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，过滤且将粗物质经由柱色谱法(EtOAc中的0％至30％MeOH)纯化以得到浅黄色粉末状的所需产物(70mg，81％)。C₃₄H₃₆N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝606.3。实测值：606.3。

步骤3：N-(4-(4-氨基-6-溴-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(61mg，0.10mmol)在DMF(403μL)中的溶液中添加NBS(19mg，0.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5min，用EtOAc/THF稀释，过滤，用饱和NaHCO₃溶液、水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将粗物质经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到灰白色粉末状产物。C₃₄H₃₅BrN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝684.2。

实测值：684.2。

实施例101.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸

将5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸乙酯(1.0g，2.82mmol)(来自Affinity Research Chemicals)溶解于THF(10mL)和乙醇(6.7mL)中。随后用1M NaOH水溶液(11mL)处理混合物且将反应混合物在25℃下搅拌20min。将所得混合物用12M HCl溶液中和至pH 6～7且在真空下移除有机溶剂。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层干燥且浓缩以得到浅棕色粉末状产物(975mg)。C₁₂H₉BrFN₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝327.0。实测值：327.0。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

向5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸(38mg，0.069mmol)和1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(25mg，0.066mmol)(来自实施例83，步骤2)在DMF(264μL)中的混合物中添加Et₃N(28μL)，继而添加HATU(50mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min且将粗物质经由pH2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到灰白色粉末状产物(TFA盐)。C₃₃H₃₃BrFN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝687.2。实测值：687.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.62(d,J＝12.6Hz,2H),8.12(dt,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(s,1H),4.55(d,J＝12.6Hz,1H),4.07(d,J＝14.0Hz,1H),3.42(tt,J＝12.0，3.5Hz,1H),3.21(t,J＝12.9Hz,1H),2.91(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),2.25(s,3H),2.04(dd,J＝30.5,13.5Hz,2H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.52(d,J＝12.1Hz,1H),1.05-0.99(m,6H)。

实施例102.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.012mmol)(来自实施例101，步骤2)、异噁唑-4-基硼酸(2.0mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(200μL)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.5mL)和水(40μL)的搅拌混合物中添加Pd(tBu₃)₂(3.0mg，5.8μmol)。随后将反应混合物在110℃下加热60min，冷却至室温，用DMF稀释且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到灰白色粉末状产物。C₃₅H₃₅FN₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝648.3。实测值：648.3。

实施例103.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-6-甲基-2-氧代-5-(噻唑-4-基)-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.012mmol)和Pd(Ph₃P)₄(2.7mg，2.3μmol)在甲苯(0.30mL)中的混合物中添加4-(三丁基锡烷基)噻唑(8.7mg，0.023mmol)。将反应混合物密封在微波小瓶中，抽真空且用N₂回填数次并在120℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温且将粗物质经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到灰白色粉末状产物。C₃₆H₃₅FN₉O₃S的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝692.3。实测值：692.3。

实施例104.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲酰胺

步骤1：6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲腈

将2-氰基-N-苯基乙酰胺(1.60g，10.0mmol)、3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.94g，11.0mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.98mL，10.0mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在90℃下加热隔夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩且在CH₂Cl₂(60mL)与2M HCl溶液(20mL)之间分配。分离出有机层，用水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的20％至100％EtOAc)纯化以得到产物(1.25g，46％)。C₁₇H₁₂N₃O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝274.1。实测值：274.2。

步骤2：6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲酸

将在浓硫酸(1.5mL)和水(1.5mL)中的6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲腈(0.20g，0.73mmol)在120℃下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物在0℃下用10％NaOH溶液小心中和至pH约为7。用9:1的CH₂Cl₂/MeOH(5mL×3)萃取所得混合物且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到粗产物(0.19g，89％)，其直接用于下一步骤中。C₁₇H₁₃N₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝293.1。实测值：293.1。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲酰胺

向6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲酸(0.015g，0.050mmol)和HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.0500mmol)(来自实施例83，步骤2)和Et₃N(0.021ml，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌直至完成，用MeOH稀释，用TFA调整至pH约为2且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₃₇N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.3。

实施例105.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

步骤1：3-(二甲基氨基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮

将1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(2.50g，18.5mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.41g，37.0mmol)的混合物在100℃下加热8h，冷却至室温且浓缩。用乙醚湿磨所得残余物。随后通过过滤收集固体且用乙醚洗涤以得到粗产物(2.75g，78％)。C₁₁H₁₅N₂O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝191.1。实测值：191.1。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

根据与实施例104步骤1至步骤3类似的合成顺序，使用3-(二甲基氨基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮代替3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₉H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝667.3。实测值：667.3。

实施例106.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

步骤1：3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮

根据与实施例105步骤1类似的合成顺序，使用1-(吡啶-3-基)丙-1-酮代替1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮来制备此化合物。C₁₁H₁₅N₂O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝191.1。实测值：191.1。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

根据与实施例104步骤1至步骤3类似的合成顺序，使用3-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮代替3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₉H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝667.3。实测值：667.3。

实施例107.N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈

向2-氰基-N-苯基乙酰胺(5.0g，31.2mmol)和4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(6.2g，62mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(75mL)中的混合物中添加DABCO(3.50g，31.2mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌隔夜，冷却至室温，浓缩且将所得物质在CH₂Cl₂(300mL)与2M HCl溶液(100mL)之间分配。分离出有机层，用水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且添加EtOAc。将混合物搅拌30min且通过过滤收集所得固体并干燥以得到产物(3.17g)。浓缩滤液且经由柱色谱法(己烷中的20％至90％EtOAc)纯化以得到另外1.58g棕色固体状产物(72％，合并)。C₁₃H₁₁N₂O的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝211.1。实测值：211.1。

步骤2：6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(3.17g，15.1mmol)和KOH(3.47g，61.8mmol)在EtOH(34mL)/水(8.0mL)中的混合物在90℃下搅拌46h。蒸发EtOH且将所得混合物用水稀释并用CH₂Cl₂洗涤。随后将含水层用2N HCl溶液酸化且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥且浓缩以得到产物(2.2g，64％)。C₁₃H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝230.1。实测值：230.1。

步骤3：5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

向6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(2.20g，9.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NBS(1.70g，9.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，添加更多NBS(300mg)且搅拌隔夜。随后在0℃下向反应混合物中添加水(100mL)且继续搅拌20min。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到黄褐色固体状产物(2.4g，81％)。C₁₃H₁₁BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝308.0。实测值：308.0。

步骤4：4-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1mmol)(来自实施例32，步骤3)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(265mg，1.21mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(39.7mg，0.051mmol)和磷酸钾(643mg，3.03mmol)在1,4-二噁烷(9mL)/水(1.6mL)中的混合物用N₂脱气且随后在90℃下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的10％至100％EtOAc，随后EtOAc中的10％MeOH)纯化以得到产物(200mg，50％)。C₂₂H₂₉N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝409.2。实测值：409.2。

步骤5：4-[4-氨基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-[4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)和5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(75mg，0.25mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加Et₃N(51uL，0.37mmol)，继而添加HATU(112mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，添加水且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的10％至80％EtOAc，随后EtOAc中的10％MeOH)纯化以得到产物(95mg，56％)。C₃₅H₃₇BrN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝698.2。实测值：698.3。

步骤6：4-{4-氨基-5-[4-({[6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[4-氨基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.14mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(34.0mg，0.16mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(5.3mg，0.0068mmol)和磷酸钾(87mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(1.3mL)/水(0.30mL)中的混合物用N₂脱气且在90℃下搅拌3h。将所得混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂/水稀释且通过硅藻土过滤。分离出有机层且浓缩以得到粗产物(88mg)，其直接用于下一步骤中。C₃₉H₄₂N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝700.3。实测值：700.4。

步骤7：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-{4-氨基-5-[4-({[6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(87mg，0.12mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，浓缩且干燥以得到呈TFA盐形式的产物(90mg)。C₃₄H₃₄N₉O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝600.3；实测值：600.2。

步骤8：N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(60mg，0.084mmol)和Et₃N(59uL，0.42mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的混合物中添加异丁酰氯(12uL，0.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌90min且直接经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₄₀N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝670.3；实测值：670.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.46(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.64-7.59(m,3H),7.57-7.52(m,1H),7.45-7.41(m,4H),6.69(s,1H),4.53(d,J＝12.3Hz,1H),4.05(d,J＝12.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.43-3.34(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.89(hept,J＝6.7Hz,1H),2.68(t,J＝12.0Hz,1H),2.09(s,3H),2.02(dd,J＝32.4,13.2Hz,2H),1.56(dd,J＝72.6,9.9Hz,2H),1.03-0.97(m,6H)。

实施例108.N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

使5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(1.0g，3.24mmol)(实施例107，步骤3)和硫酸(180uL，3.4mmol)在EtOH(60mL)中的混合物回流3天，冷却至室温且浓缩。将所得残余物溶解于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩以得到棕色固体状产物(1g)。C₁₅H₁₅BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝336.0；实测值：336.1。

步骤2：6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

将5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(520mg，1.5mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧硼戊环基](786mg，3.09mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(57mg，0.077mmol)和乙酸钾(455mg，4.64mmol)在1,4-二噁烷(13mL)中的混合物用N₂脱气5min且随后在90℃下搅拌17h，冷却至室温且通过硅藻土塞过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将粗物质经由柱色谱法(己烷中的15％至65％EtOAc)纯化以得到产物(168mg，28％)。C₂₁H₂₇BNO₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝384.2；实测值：384.2。

步骤3：6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

在密封微波小瓶中将6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(168mg，0.44mmol)、2-溴嘧啶(83.6mg，0.53mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(17mg，0.022mmol)和磷酸钾(279mg，1.32mmol)在1,4-二噁烷(5mL)/水(1mL)中的混合物在90℃下搅拌2.5h。随后将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂/水稀释且通过硅藻土过滤。分离出有机层且浓缩以得到粗产物(127mg，86％)，其直接用于下一步骤中。C₁₉H₁₈N₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝336.1；实测值：336.1。

步骤4：6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

向6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(127mg，0.38mmol)在MeOH(2mL)/水(0.4mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(79mg，1.89mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌3h且蒸发MeOH。将此混合物用1N HCl溶液酸化且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到产物(80mg，70％)。C₁₇H₁₄N₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝308.1；实测值：308.0。

步骤5：6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(57mg，0.26mmol)和6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(80mg，0.3mmol)在DMF(1.6mL)中的混合物中添加Et₃N(54uL，0.390mmol)，继而添加HATU(119mg，0.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，添加水且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到白色固体状产物(103mg，78％)。C₂₉H₃₀BN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝509.2；实测值：509.2。

步骤6：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-(嘧啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将4-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.053mmol)(来自实施例32，步骤3)、6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.064mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(2.0mg，0.0027mmol)和磷酸钾(34mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(0.65mL)/水(0.1mL)中的混合物用N₂脱气且随后在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂/水稀释且通过硅藻土过滤。分离出有机层，浓缩且添加CH₂Cl₂(0.4mL)和含4M HCl的1,4-二噁烷(120uL，0.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜且浓缩以得到粗产物(30mg)，其直接用于下一步骤中。C₃₄H₃₂N₉O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝598.3；实测值：598.2。

步骤7：N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据与实施例107步骤8类似的合成顺序，使用N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-(嘧啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺代替N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₃₈N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝668.3；实测值：668.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),9.16(s,1H),8.96(d,J＝4.9Hz,2H),8.08(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,2H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,5H),6.74(s,1H),4.53(d,J＝12.3Hz,1H),4.06(d,J＝12.7Hz,1H),3.48-3.33(m,1H),3.19(t,J＝12.4Hz,1H),2.89(hept,J＝6.7Hz,1H),2.68(t,J＝11.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.01(dd,J＝30.0,12.2Hz,2H),1.56(dd,J＝74.3,9.4Hz,2H),1.00(d,J＝3.9Hz,6H)。

实施例109.N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(来自实施例20，步骤3)(31mg，0.10mmol)、6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(61mg，0.12mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(3.9mg，0.0050mmol)和磷酸钾(64mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷(1.2mL)/水(0.2mL)中的混合物用N₂脱气且随后在90℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₄N₉O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝612.3；实测值：612.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),9.17(s,1H),8.96(d,J＝4.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,2H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),3.61-3.43(m,2H),3.42-3.32(m,1H),3.16(q,J＝10.4Hz,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.26(d,J＝14.3Hz,2H),1.93-1.85(m,2H)。

实施例110.N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-吗啉-4-基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-吗啉-4-基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将4-[4-氨基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.074mmol)(来自实施例107，步骤5)和吗啉(0.10mL，1.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物在微波条件下在180℃下加热60min，冷却至室温，经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化且浓缩(在此过程中发生脱除Boc)以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₇N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝605.3；实测值：605.4。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-吗啉-4-基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据与实施例107步骤8类似的合成顺序，使用N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-吗啉-4-基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺代替N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₄₃N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝675.3；实测值：675.3。

实施例111.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

将5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.89mmol)(来自实施例108，步骤1)、Pd₂(dba)₃(32.7mg，0.036mmol)、Xantphos(41mg，0.071mmol)、氰化锌(105mg，0.89mmol)和TMEDA(0.040mL，0.27mmol)在DMF(2.5ml)中的混合物用N₂脱气且随后在微波条件下在160℃下搅拌10min。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤(用CH₂Cl₂洗涤)且浓缩以得到粗产物(0.32g)，其直接用于下一步骤中。C₁₆H₁₅N₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝283.1；实测值：283.1。

步骤2：5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(250mg，0.89mmol)和氢氧化锂单水合物(186mg，4.43mmol)在MeOH(7.0ml)/水(0.70ml)中的混合物在室温下搅拌5h且蒸发MeOH。添加水且将所得混合物用1N HCl溶液酸化，再搅拌10min，过滤且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥且浓缩以得到产物(147mg，65％)。C₁₄H₁₁N₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝255.1；实测值：255.0。

步骤3：4-(4-氨基-5-(4-(5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)(来自实施例107，步骤4)、5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(124mg，0.49mmol)和Et₃N(0.102mL，0.73mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(223mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，添加水且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到浅黄色固体(307mg)。C₃₆H₃₇N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝645.3；实测值：645.4。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向4-(4-氨基-5-(4-(5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.47mmol)在CH₂Cl₂(4.5ml)中的溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(0.93mL，3.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h，添加EtOAc且通过过滤收集所得固体，用EtOAc洗涤且干燥以得到呈HCl盐形式的产物(286mg)。C₃₁H₂₉N₈O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝545.2；实测值：545.2。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据与实施例107步骤8类似的合成顺序，使用N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺代替N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₅N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝615.3；实测值：615.3。

实施例111a.N³-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺

由于氰基水解，由实施例111中所述的合成顺序产生此化合物作为副产物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₇N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝633.3；实测值：633.3。

实施例112. 5-乙酰基-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

将5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.46g，1.37mmol)(来自实施例108，步骤1)、乙酸钯(II)(7.7mg，0.034mmol)在四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(2.81mL，15.1mmol)中的混合物抽真空且用N₂回填三次。向此混合物中添加1-(乙烯氧基)丁烷(0.90mL，6.84mmol)和Et₃N(0.23mL，1.64mmol)且将反应混合物在115℃下搅拌隔夜。随后将所得混合物冷却至室温，用HCl溶液(7.07ml，11.63mmol)处理，在室温下搅拌30min且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(0.22g，54％)。C₁₇H₁₈NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝300.1。实测值：300.2。

步骤2：5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.070g，0.23mmol)在1M NaOH溶液(1.0mL)和MeOH(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h且随后用1NHCl溶液中和至pH约为5。通过过滤收集所得固体且干燥以得到产物(0.052g,82％)。C₁₅H₁₄NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝272.1。实测值：272.1。

步骤3：5-乙酰基-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₈N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝632.3。实测值：632.4。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.95(s,1H),8.00(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.50-7.37(m,4H),6.67(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.63(s,3H),2.31(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,6H)。

实施例113.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯

在0℃下向环己烷-1,3-二酮(1.0g，8.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加THF中的1M t-BuOK(8.9mL，8.9mmol)。将所得混合物搅拌20min且添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.51g，8.9mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h，用1N HCl溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物。C₁₂H₁₃O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝237.1。实测值：237.2。

步骤2：1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸

将2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯(0.28g，1.185mmol)和5-氟吡啶-3-胺(0.133g，1.19mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜，用1M NaOH溶液(2mL)处理，在室温下搅拌1h且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到产物(0.065g，18％)。C₁₅H₁₂FN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝303.1。实测值：303.2。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₆FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝663.3。实测值：663.4。¹HNMR(600MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.86(d,J＝2.6Hz,1H),8.68-8.62(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.58-4.51(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.63-2.52(m,4H),2.09-1.95(m,4H),1.69-1.47(m,2H),1.06-0.93(m,6H)。

实施例114.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：7,7-二甲基-2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯

在0℃下向5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(2.0g，14.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加THF中的1M t-BuOK(14.3mL，14.3mmol)。将所得混合物搅拌20min，添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.41g，14.3mmol)，升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用1NHCl溶液淬灭，用EtOAc萃取且将合并的有机层浓缩并经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(2.8g，74％)。C₁₄H₁₇O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝265.1。实测值：265.2。

步骤2：7,7-二甲基-2,5-二氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸

将7,7-二甲基-2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯(244mg，0.92mmol)和吡啶-3-胺(87mg，0.92mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在60℃下搅拌隔夜，冷却至室温且通过过滤收集所得固体并干燥以得到产物(170mg，59％)。C₁₇H₁₇N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝313.1。实测值：313.2。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用7,7-二甲基-2,5-二氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₄₁N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝673.3。实测值：673.4。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.95(s,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.26-3.15(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.49-2.42(m,4H),2.11-1.96(m,2H),1.69-1.46(m,2H),1.10-0.89(m,12H)。

实施例115.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

步骤1：6,6-二甲基-2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯

在0℃下向4,4-二甲基环己烷-1,3-二酮(1.8g，12.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加THF中的1M t-BuOK(12.8mL，12.8mmol)。将所得混合物搅拌20min，添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.17g，12.8mmol)，升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用1NHCl溶液淬灭，用EtOAc萃取且将合并的有机层浓缩并经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc)纯化以得到产物(2.7g，80％)。C₁₄H₁₇O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝265.1。实测值：265.2。

步骤2：1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸

将6,6-二甲基-2,5-二氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯(200mg，0.76mmol)和5-氟吡啶-3-胺(85mg，0.76mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在60℃下搅拌隔夜，冷却至室温且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到产物(75mg，30％)。C₁₇H₁₆FN₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝331.1。实测值：331.2。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₈H₄₀FN₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝691.3。实测值：691.4。

实施例116.N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：[亚氨基(吡啶-3-基)甲基](苯基)氰酸钠

将苯胺(931mg，10.0mmol)添加至THF中的1.0M六甲基二硅氮烷钠(10mL，10.0mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌10min，添加3-吡啶甲腈(1.04g，10.0mmol)，在室温下搅拌1h且浓缩。用乙醚处理残余物且通过过滤收集所得固体，用乙醚洗涤且干燥以得到产物(2.10g，100％)，其直接用于下一步骤中。C₁₂H₁₂N₃的LCMS计算值(M+2H-Na)⁺：m/z＝198.1。实测值：198.1。

步骤2：6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯

向[亚氨基(吡啶-3-基)甲基](苯基)氰酸钠(0.219g，1.00mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加氯化铵(0.054g，1.00mmol)，继而添加(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(0.20mL，1.00mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温且浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中且用水和盐水洗涤。分离出有机层，经MgSO4干燥，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至50％EtOAc)纯化以得到产物(0.167g，52％)。C₁₈H₁₆N₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝322.1。实测值：322.2。

步骤3：6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸

将6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(133mg，0.41mmol)和碘化锂(138mg，1.03mmol)在吡啶(2.5mL)中的混合物在115℃下搅拌隔夜，冷却至室温且浓缩。将所得残余物溶解于水(2mL)中且用EtOAc(3mL×2)萃取。将含水层用1N HCl溶液缓慢酸化至pH约为4且用CH₂Cl₂中的5％MeOH(3mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩以得到产物(0.103g，85％)，其直接用于下一步骤中。C₁₆H₁₂N₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝294.1。实测值：294.1。

步骤4：N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₆N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝654.3。实测值：654.3。

实施例117.N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-环丙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺

步骤1.(2-环丙基-2-氧代乙基)(三苯基)溴化鏻

将2-溴-1-环丙基乙酮(2.44g，15.0mmol)和PPh₃(3.93g，15.0mmol)在THF(60mL)中的溶液在回流下搅拌1h且冷却至室温。通过过滤收集所得固体且用乙醚洗涤以得到产物(3.91g，61％)，其直接用于下一步骤中。C₂₃H₂₂OP的LCMS计算值(M-Br)⁺：m/z＝345.1。实测值：345.2。

步骤2：1-环丙基-2-(三苯基亚膦基)乙酮

将(2-环丙基-2-氧代乙基)(三苯基)溴化鏻(3.91g，来自前一步骤)在1N NaOH溶液(40mL)中的混合物搅拌隔夜且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩以得到产物(2.60g，50％)。C₂₃H₂₂OP的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝345.1。实测值：345.2。

步骤3：6-环丙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸

向1-环丙基-2-(三苯基亚膦基)乙酮(1.72g，5.0mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加2-氧代丙二酸二乙酯(1.3g，7.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，浓缩且将残余物添加至在EtOH/H₂O(1:1,50mL)中的苯基肼盐酸盐(1.08g，7.50mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌隔夜。冷却至室温后，蒸发有机溶剂且将残余物用CH₂Cl₂(30mL)稀释且用1NNaOH溶液(5mL×3)萃取。将合并的含水层用6N HCl调整至pH约为4且用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩以得到产物(0.562g，44％)，其直接用于下一步骤中。C₁₄H₁₃N₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝257.1。实测值：257.1。

步骤4：N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-环丙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺

根据与实施例83步骤5类似的合成顺序，使用6-环丙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸代替1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₇N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝617.3。实测值：617.3。

实施例118.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酸

在0℃下用氢氧化锂单水合物(0.33mL，11.9mmol)处理5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酸乙酯(800mg，2.37mmol)(来自Affinity Research Chemicals)在THF(7.9mL)/MeOH(5.3mL)/水(2.6mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌60min，浓缩且添加水。将所得混合物用12M HCl溶液中和至pH 6～7且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到浅黄色粉末状产物(784mg，100％)。C₁₂H₁₀BrN₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝309.0。实测值：309.0。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

向5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酸(9.0mg，0.03mmol)和1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(10mg，0.03mmol)(来自实施例83，步骤2)在DMF(528μl)中的混合物中添加Et₃N(11μl，0.08mmol)，继而添加HATU(20mg，0.053mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min，过滤且将粗物质经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₄BrN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝669.2。实测值：669.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.75-8.67(m,2H),8.60(s,1H),8.17(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.55(d,J＝13.6Hz,1H),4.07(d,J＝12.2Hz,1H),3.42(s,1H),3.27-3.16(m,1H),2.91(p,J＝6.7Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.16(s,2H),2.12-1.95(m,2H),1.58(dd,J＝59.5,11.1Hz,2H),1.02(t,J＝6.6Hz,6H)。

实施例119.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

向微波小瓶中装入(E/Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(1.92g，7.95mmol)(来自实施例97，步骤1)、环丙胺(0.83mL，11.92mmol)和在EtOH(5.0mL)中的t-BuONa(1.13g，11.76mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌18h，冷却至室温，浓缩且在水与CH₂Cl₂之间分配。将含水层用4N HCl溶液酸化且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到产物(1.1g，42％)。C₁₀H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝194.1。实测值：194.1。

步骤2：5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

用Br₂(0.29mL，5.58mmol)处理1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(0.83g，4.30mmol)在冰乙酸(6.0mL)中的悬浮液且将反应混合物在室温下搅拌4天。添加额外Br₂(100μL)且将反应混合物搅拌隔夜，用水稀释且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到米黄色固体状产物(1.0g，86％)。C₁₀H₁₁BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝272.0。实测值：272.0。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

将1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(278mg，0.74mmol)(来自实施例83，步骤2)、5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.74mmol)、HATU(335mg，0.88mmol)和Et₃N(0.21mL，1.47mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h，且随后直接经由柱色谱法纯化以得到产物(252mg，54％)。C₃₁H₃₅BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝632.2。实测值：632.1。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.032mmol)和2-(三丁基锡烷基)噁唑(11mg，0.032mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃P)₄(7.3mg，6.3μmol)。将反应混合物在回流下搅拌隔夜，冷却至室温且将所得混合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₇N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝621.3。实测值：621.3。

实施例120.(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(257mg，0.68mmol)(来自实施例83，步骤2)、5-溴-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.68mmol)、HATU(310mg，0.82mmol)和Et₃N(0.19mL，1.36mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。随后将反应混合物经由柱色谱法纯化以得到产物(310mg，70％)。C₃₃H₃₃BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝654.2。实测值：654.3。

步骤2：(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.031mmol)溶解于MeCN(10mL)中，继而添加(S)-丁-3-炔-2-醇(4.7mg，0.067mmol)、三(叔丁基)膦(1.0mL)、Pd(Ph₃P)₄(3.5mg，3.1μmol)、碘化亚铜(I)(0.36mg，1.9μmol)和Et₃N(0.019mL，0.14mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h，冷却至室温且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₈N₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝644.3。实测值：644.5。

实施例121.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-5,6-二甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.012mmol)(实施例101，步骤2)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.0mg，1.2μmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)中的混合物密封在微波小瓶中，抽空且用N₂再填充数次，继而添加在甲苯中的2.0M二甲基锌(0.023mL，0.047mmol)。将反应混合物在90℃下加热且搅拌1h，冷却至室温且用冰水淬灭。将粗物质用DMF稀释且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到白色固体状的所需产物。C₃₄H₃₆FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝623.3。实测值：623.3。

实施例122.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在密封管中将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(10mg，0.02mmol)(实施例118，步骤2)、异噁唑-4-基硼酸(2.5mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.30mL)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.7μL，0.05mmol)和水(60μL)中的混合物一起搅拌，之后添加Pd(tBu₃)₂(3.8mg，7.5μmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热并搅拌1h，冷却至室温，用DMF稀释且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到白色固体状的所需产物。C₃₅H₃₆N₉O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝630.3。实测值：630.3。

实施例123.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

在密封管中将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.012mmol)(实施例118，步骤2)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(2.3mg，0.02mmol)和DIPEA(4.6mg，0.036mmol)在1,4-二噁烷(200μL)和水(40μL)中的混合物一起搅拌，之后添加Pd(tBu₃)₂(3.1mg，6μmol)。将反应混合物密封且随后在110℃下加热并搅拌50min，冷却至室温，用DMF稀释且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到白色固体状的所需产物。C₃₇H₃₉N₁₀O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.74(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(s,1H),3.40(t,J＝11.9Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.91(p,J＝6.8Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.16-1.97(m,1H),1.87(s,3H),1.81-1.73(m,1H),1.51(d,J＝13.9Hz,2H),1.02(t,J＝6.6Hz,6H)。

实施例124.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

向微波小瓶中添加N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.01mmol)(实施例118，步骤2)和在DMF(0.40mL)中的氯化镍(II)(1.4mg，0.02mmol)。将小瓶密封且将反应混合物在微波条件下在180℃下搅拌30min，冷却至室温且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到白色固体状的所需产物。C₃₃H₃₄ClN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝625.2。实测值：625.2。

实施例125.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

根据与实施例123类似的合成顺序，使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到白色固体状的所需产物。C₃₇H₃₉N₁₀O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.3。

实施例126.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(10mg，0.02mmol)(实施例118，步骤2)和Pd(Ph₃P)₄(3.5mg，3.0μmol)在甲苯(0.30mL)中的混合物中添加2-(三丁基锡烷基)噁唑(10.7mg，0.03mmol)。将反应混合物密封在微波小瓶中，抽真空且用N₂回填数次，且随后在120℃下加热并搅拌22h。将反应混合物冷却至室温，浓缩且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₆N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝658.3。实测值：658.3。

实施例127.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

步骤1：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-5-乙烯基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(40mg，0.06mmol)(实施例118，步骤2)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(13.8mg，0.09mmol)、Na₂CO₃(20.9mg，0.20mmol)和[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(4.5mg，6.0μmol)在叔丁醇(0.19mL)和水(0.07mL)中的混合物用氮气脱气且随后在115℃下搅拌并加热2h。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(EtOAc中的0至15％MeOH)纯化以得到灰白色固体状的所需产物(27.9mg，76％)。C₃₅H₃₇N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝617.3。实测值：617.3。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-甲酰基-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-5-乙烯基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(20.0mg，0.032mmol)在THF(0.37mL)中的溶液中添加水中的OsO₄(4wt.％)(0.06mL，9.7μmol)和水(0.03mL)中的过碘酸钠(32.6mg，0.15mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h，冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，用THF冲洗，浓缩且经由pH 10制备型LC/MS(MeCN/具有NH₄OH的水)纯化以得到浅黄色固体状的所需产物(6.5mg，31％)。C₃₄H₃₅N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝619.3。实测值：619.3。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺

在0℃下向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-甲酰基-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(8.0mg，0.01mmol)在THF(0.16mL)中的溶液中缓慢添加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.034mL，0.259mmol)。将所得反应混合物升温至室温且在室温下搅拌21h，用DMF稀释，且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₅F₂N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝641.3。实测值：641.3。

实施例128.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将5-溴-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(151mg，0.65mmol)和Cs₂CO₃(420mg，1.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌15min且随后添加2-碘丙烷(0.16mL,1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌11天，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc，随后CH₂Cl₂中的0％至10％甲醇)纯化以得到灰白色固体状产物(103mg，58％)。C₁₀H₁₃BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝274.0。实测值：274.1。

步骤2：5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

向5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(103mg，0.376mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加3M NaOH(0.2mL)且将反应混合物在室温下搅拌4h，用1N HCl酸化，用盐水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到灰白色固体状的粗产物，其直接用于下一步骤中(97mg，99％)。C₉H₁₁BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝260.0。实测值：260.0。

步骤3：4-(4-氨基-5-(4-(5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

用DIPEA(0.11mL，0.638mmol)处理5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(83mg，0.319mmol)和HATU(146mg，0.383mmol)在DMF(2mL)中的溶液。随后将此混合物经由套管添加至4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.319mmol)(实施例107，步骤4)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40min，用水稀释且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc，随后CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到黄色固体状产物(208mg，100％)。C₃₁H₃₇BrN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝650.2。实测值：650.2。

步骤4：4-(4-氨基-5-(4-(1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-氨基-5-(4-(5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.117mmol)、吡啶-3-基硼酸(17.2mg，0.140mmol)、XPhos-Pd-G2(9.2mg，0.012mmol)和磷酸三钾(62mg，0.292mmol)在1,4-二噁烷/水(5:1,2.4mL)中的混合物用氮气脱气且随后在90℃下加热并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，经Na₂SO₄干燥，通过硅藻土过滤，浓缩且经由柱色谱法(己烷中的0％至100％EtOAc，随后CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到灰白色固体状产物(60mg，79％)。C₃₆H₄₁N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝649.3。实测值：649.3。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

用含4M HCl的1,4-二噁烷(1mL)处理4-(4-氨基-5-(4-(1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.092mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌2h且浓缩以得到浅黄色固体，其直接用于下一步骤中。C₃₁H₃₃N₈O₂的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝549.3。实测值：549.3。

步骤6：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

逐滴用60μL异丁酰氯在CH₂Cl₂中的10％(v/v)溶液处理N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.036mmol)和Et₃N(0.030mL，0.215mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min，用饱和NaHCO₃溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到灰白色固体状产物(15mg，呈TFA盐形式)。C₃₅H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝619.3。实测值：619.3。

实施例129.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

根据与实施例128类似的合成顺序，在步骤4中使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶代替吡啶-3-基硼酸来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₈FN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝637.3。实测值：637.3。

实施例130.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸

将5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸乙酯(570mg，1.69mmol)(来自Affinity Research Chemicals)和LiOH单水合物(355mg，8.45mmol)在MeOH(12mL)和水(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h且蒸发MeOH。向残余物中添加水且通过添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固体。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥以得到粉色固体状产物(333mg，64％)。C₁₂H₁₀BrN₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝309.0。实测值：309.0。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

向1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(150mg，0.396mmol)(实施例83，步骤2)和5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酸(123mg，0.396mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加Et₃N(0.083mL，0.594mmol)，继而添加HATU(181mg，0.476mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，添加水且再搅拌15min。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到产物(250mg，94％)。将一部分此物质经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)进一步纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₄BrN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝669.2。实测值：669.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.97(ddd,J＝8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.06(d,J＝13.3Hz,1H),3.49-3.32(m,1H),3.19(t,J＝11.8Hz,1H),2.98-2.79(m,1H),2.68(t,J＝11.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.11-1.93(m,2H),1.56(dd,J＝59.6,10.9Hz,2H),1.00(t,J＝6.8Hz,6H)。

实施例131.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(30mg，0.045mmol)(实施例130，步骤2)和氯化亚铜(I)(13.3mg，0.134mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在微波条件下在170℃下加热且搅拌12min。将反应混合物冷却至室温，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₄ClN₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝625.2。实测值：625.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.98(ddd,J＝8.1,2.4,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8+.7Hz,2H),7.69(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),4.53(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(d,J＝12.9Hz,1H),3.41(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.20(t,J＝12.7Hz,1H),2.89(hept,J＝6.8Hz,1H),2.68(t,J＝11.9Hz,1H),2.16(s,3H),2.01(dd,J＝29.4,12.3Hz,2H),1.57(dd,J＝73.5,9.4Hz,2H),1.01(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例132.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5,6-二甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

在N₂气氛下，向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(30mg，0.045mmol)(实施例130，步骤2)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.9mg，1.1μmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)中的混合物中逐滴添加在甲苯中的2.0M二甲基锌(0.086mL，0.172mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌隔夜，冷却至室温，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₇N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝605.3。实测值：605.3。

实施例133.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

在密封小瓶中将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺(20mg，0.030mmol)(实施例130，步骤2)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(12.4mg，0.060mmol)、XPhos Pd G2(2.4mg，3.0μmol)和磷酸三钾(19.0mg，0.090mmol)在1,4-二噁烷(0.40mL)/水(0.07mL)中的混合物在N₂下在90℃下搅拌隔夜。随后将反应混合物冷却至室温，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₉N₁₀O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.4。

实施例134.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

根据与实施例133类似的合成顺序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备此化合物。将此化合物经由pH2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₉N₁₀O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.4。

实施例135.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺

根据与实施例133类似的合成顺序，使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑来制备此化合物。将此化合物经由pH2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₉N₁₀O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝671.3。实测值：671.4。

实施例136.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯

向5-溴-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(310mg，0.92mmol)(来自Affinity Research Chemicals)和NBS(197mg，1.11mmol)在四氯化碳(6.0mL)/氯仿(2.5mL)中的混合物中添加2,2'-偶氮-双-异丁腈(15.1mg，0.092mmol)。将所得混合物在回流下搅拌6h，冷却至室温且浓缩。将所得物质经由柱色谱法(己烷中的20％至70％EtOAc)纯化以得到黄色固体状产物(234mg，61％)。C₁₅H₁₄Br₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝413.9。实测值：414.0。

步骤2：5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.24mmol)和LiOH单水合物(50.5mg，1.21mmol)在MeOH(4mL)和水(0.7mL)中的混合物在室温下搅拌1h且蒸发MeOH。向残余物中添加水且通过添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固体。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥以得到黄色固体状产物(79mg，97％)。C₁₄H₁₃BrNO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝338.0。实测值：338.0。

步骤3：4-(4-氨基-5-(4-(5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.0mg，0.23mmol)(实施例107，步骤4)、5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(79mg，0.23mmol)和Et₃N(0.049mL，0.349mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液中添加HATU(106mg，0.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，添加水且再搅拌10min。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到浅黄色固体状产物(156mg，92％)。C₃₆H₃₉BrN₇O₅的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝728.2。实测值：728.4。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐

向4-(4-氨基-5-(4-(5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.074mmol)在CH₂Cl₂(400μL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(148μL，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，浓缩且干燥以得到产物，其直接用于下一步骤中(50mg，96％)。C₃₁H₃₁BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝628.2。实测值：628.3。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(20.0mg，0.029mmol)和Et₃N(0.020mL，0.14mmol)在CH₂Cl₂(0.40mL)中的混合物中添加异丁酰氯(3.1μL，0.030mmol)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，浓缩且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₇BrN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝698.2。实测值：698.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.58(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.63-7.53(m,3H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝6.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.53(d,J＝12.7Hz,1H),4.14(s,2H),4.05(d,J＝13.8Hz,1H),3.40(t,J＝11.8Hz,1H),3.18(d,J＝12.9Hz,1H),2.99(s,3H),2.94-2.81(m,1H),2.68(t,J＝12.7Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.56(dd,J＝60.6,9.7Hz,2H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例137.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸

将5-溴-6-(溴甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.10mmol)(实施例136，步骤1)和LiOH单水合物(22mg，0.52mmol)在EtOH(1.2mL)和水(0.2mL)中的混合物在室温下搅拌2h且蒸发EtOH。向残余物中添加水且通过添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固体。通过过滤收集固体，用水洗涤且干燥以得到黄色固体状产物(25mg，69％)。C₁₅H₁₅BrNO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝352.0。实测值：352.0。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

向1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(26mg，0.069mmol)(实施例83，步骤2)和5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(24mg，0.069mmol)在DMF(0.40mL)中的混合物中添加Et₃N(0.014mL，0.10mmol)，继而添加HATU(31mg，0.082mmol)。将所得混合物在室温下搅拌90min，添加水且再搅拌10min。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到浅黄色固体状产物(47mg，96％)。C₃₆H₃₉BrN₇O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝712.2。实测值：712.2。

步骤3：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(18.0mg，0.025mmol)、Pd(OAc)₂(0.23mg，1.0μmol)、XantPhos(1.2mg，2.02μmol)、氰化锌(3.0mg，0.025mmol)和TMEDA(1.1μL，7.6μmol)在DMF(0.50mL)中的混合物用N₂脱气且随后在微波条件下在160℃下加热并搅拌10min。将反应混合物冷却至室温，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₃₉N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝659.3。实测值：659.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),8.65(s,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.68-7.52(m,3H),7.50-7.38(m,4H),6.67(s,1H),4.51(s,1H),4.22(s,2H),4.04(s,1H),3.40(t,J＝11.7Hz,1H),3.31-3.12(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.65(d,J＝26.7Hz,1H),2.12-1.94(m,2H),1.76-1.38(m,2H),1.13-0.88(m,9H)。

实施例138.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，使用1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₄₁N₁₀O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。实测值：653.5。

实施例139.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：2-((环丙基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯

向2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.16g，10.0mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加环丙胺(0.70mL，10.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后在80℃下搅拌1h，冷却至室温且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₁H₁₈NO₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝228.1。实测值：228.1。

步骤2：1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯

将2-((环丙基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(0.45g，2.00mmol)和异氰氧基苯(0.476g，4.00mmol)在吡啶(0.97mL)中的混合物在170℃下加热且搅拌3h，冷却至室温且经由柱色谱法(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化以得到产物(0.336g，56％)。C₁₆H₁₇N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝301.1。实测值：301.2。

步骤3：1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸

将1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.336g，1.12mmol)在含4.0M HCl的1,4-二噁烷(2.24mL，8.95mmol)和水(0.56mL)中的混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₁₄H₁₃N₂O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝273.1。实测值：273.1。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

向1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.014g，0.050mmol)和HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(实施例83，步骤2)和Et₃N(0.021mL，0.150mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用MeOH稀释，用TFA调整至pH 2且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₇N₈O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝633.3。实测值：633.3。

实施例140.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例139类似的合成顺序，在步骤2中使用3-异氰氧基吡啶代替异氰氧基苯来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₆N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝634.3。实测值：634.3。

实施例141.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-环丙基-2'-甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺

步骤1：3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮

向6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(11.5g，91mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(13.1mL，98mmol)。随后将反应混合物搅拌隔夜且浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步骤中。C₉H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝182.1。实测值：182.3。

步骤2：1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

将3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(1.92g，7.95mmol)、环丙胺(0.83mL，11.9mmol)和叔丁醇钠(1.13g，11.8mmol)在EtOH(5.0mL)中的混合物在90℃下加热且搅拌18h，冷却至室温，浓缩且用水和CH₂Cl₂处理。将水溶液用4N HCl酸化且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩以得到所需化合物(1.1g，42％)。C₁₀H₁₂NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝194.1。实测值：194.3。

步骤3：5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸

用Br₂(0.29mL，5.58mmol)处理1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(0.83g，4.30mmol)在冰乙酸(6.0mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌4天，添加额外的Br₂(100μL)且搅拌隔夜。将反应混合物用水稀释且通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到米黄色固体状产物(1.0g，86％产率)。C₁₀H₁₁BrNO₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝272.0。实测值：272.2。

步骤4：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

将1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(278mg，0.735mmol)(实施例83，步骤2)、5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.735mmol)、HATU(335mg，0.882mmol)和Et₃N(0.21mL，1.47mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h且随后经由柱色谱法纯化以得到产物(252mg，54％)。C₃₁H₃₅BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝632.2。实测值：632.3。

步骤5：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-环丙基-2'-甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.0mg，0.032mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡啶(11.3mg，0.032mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加Pd(Ph₃P)₄(7.3mg，6.3μmol)。将反应混合物在回流下加热且搅拌隔夜，冷却至室温且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝631.3。实测值：631.1。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ13.0-11.8(m,1H)；8.95(m,1H)；8.71(s,1H)；8.45(m,1H)；8.25(s,1H)；7.95-7.80(m,4H)；7.50(m,2H)；6.85(m,1H)；4.60(m,1H)；4.10(m,1H)；3.81(m,1H)；3.41(m,1H)；3.25(m,1H)；2.85(m,1H)；2.65(m,1H)；2.41(s,3H)；2.1-1.9(m,2H)；1.7-1.4(m,2H)；1.3-1.1(m,4H)；1.0(m,6H)。

实施例142.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,2'-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺

向(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(4.3mg，0.032mmol)和N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.0mg，0.032mmol)(实施例141，步骤4)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(26.0mg，0.188mmol)和Pd(Ph₃P)₄(10.1mg，8.7μmol)。将反应混合物在回流下加热且搅拌12h，冷却至室温且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₇H₄₁N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝645.3。实测值：645.1。

实施例143.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，在步骤1中使用嘧啶-2-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₃H₃₇N₁₀O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝637.3。实测值：637.3。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),9.08(d,J＝4.9Hz,2H),8.73(s,1H),8.08(s,1H),7.84-7.72(m,3H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.76(p,J＝6.7Hz,1H),4.59-4.49(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.49-3.34(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.76-2.61(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.72-1.49(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H),1.01(s,6H)。

实施例144.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例139类似的合成顺序，在步骤2中使用2-异氰氧基吡啶代替异氰氧基苯来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₆N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝634.3。实测值：634.3。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.64(ddd,J＝4.9,1.9,0.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.13-8.00(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.56(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.52(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),6.73(s,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),3.41(tt,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),3.20(t,J＝12.3Hz,1H),2.90(p,J＝6.7Hz,1H),2.69(t,J＝12.0Hz,1H),2.02(dd,J＝30.8,12.2Hz,2H),1.67-1.47(m,2H),1.17-0.84(m,10H)。

实施例145.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，在步骤1中使用5-氟吡啶-2-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₃₇FN₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝654.3。实测值：654.3。

实施例146.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

步骤1：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

向1-(4-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(200mg，0.53mmol)(实施例83，步骤2)和5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(137mg，0.53mmol)(实施例128，步骤2)在DMF(4.0mL)中的混合物中添加Et₃N(0.11mL，0.79mmol)，继而添加HATU(241mg，0.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，添加水且再搅拌15min。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且干燥以得到产物。C₃₀H₃₅BrN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝620.2。实测值：620.2。

步骤2：N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

向N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(40.0mg，0.064mmol)、Pd(PPh₃)₄(14.9mg，0.013mmol)在甲苯(1.2mL)中的混合物中添加2-(三丁基锡烷基)吡啶(0.042mL，0.129mmol)。将混合物用N₂净化且在120℃下加热并搅拌隔夜。随后将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝619.3。实测值：619.3。

实施例147.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺

将N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(12.0mg，0.019mmol)(实施例141，步骤4)、吡啶-3-基硼酸(2.8mg，0.023mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(Xphos Pd G2)(1.5mg，1.90μmol)和磷酸三钾(8.9mg，0.042mmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)和水(0.10mL)中的混合物用N₂脱气且随后在80℃下加热并搅拌2h。随后将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤且经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₆H₃₉N₈O₃的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝631.3。实测值：631.3。

实施例148.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，在步骤1中使用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH 2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₄H₄₁N₁₀O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝653.3。

实测值：653.3。

实施例149.N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺

根据与实施例87类似的合成顺序，在步骤1中使用6-甲基吡啶-2-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备此化合物。将此化合物经由pH2制备型LC/MS(MeCN/具有TFA的水)纯化以得到呈TFA盐形式的产物。C₃₅H₄₀N₉O₄的LCMS计算值(M+H)⁺：m/z＝650.3。实测值：650.3。

实施例A

Axl自磷酸化测定

通过在室温下将重组Axl蛋白(Life Technologies，PV4275)在含有50mM Tris(pH7.5)、0.2mg/ml Axl、5mM ATP、20mM MgCl₂和2mM DTT的缓冲液中培育1小时来进行Axl的自磷酸化。

TAM酶法测定

激酶测定缓冲液含有50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％NP-40和2mM DTT。将0.1ul溶解于DMSO中的测试化合物从化合物板转移至白色384孔测定板(Greiner LUMITRAC板)。DMSO的最终浓度为1.25％。在测定缓冲液中制备5.1nM磷酸化Axl或0.0625nM c-Mer(Carna Biosciences，08-108)或0.366nM Tyro3(Life Technologies，PR7480A)的酶溶液。将溶解于DMSO中的肽底物生物素-EQEDEPEGDYFEWLE-酰胺SEQ ID NO:1(Quality Controlled Biochemicals，MA)的1mM储备溶液在含有2000uM ATP的测定缓冲液中稀释至1uM。向每个板的适当孔中添加4ul酶溶液(或对于酶空白而言为测定缓冲液)，且随后添加每孔4ul底物溶液来引发反应。使板免受光且在室温下培育60min。通过添加4ul含有50mM Tris-HCl(pH7.8)、150mM NaCl、0.05％BSA、45mM EDTA、180nM SA-APC(PerkinElmer，CR130-100)和3nM Eu-W1024抗-磷酸化酪氨酸PY20(Perkin Elmer，AD0067)的检测溶液停止反应。将板在室温下培育1h，且在PHERAstar FS读板(BMG labtech)上测量HTRF(均相时间分辨荧光)信号。计算每种浓度的抑制百分比且由用GraphPad Prism软件拟合的曲线生成IC50值。

根据TAM酶法测定，发现所述化合物为TAM抑制剂。已测试了所有如本文所述的化合物。下文表1中所示的化合物针对选自Tyro3、Axl和Mer的至少一种激酶展示小于1μM的IC₅₀。

发现本文提供的化合物为AXL、MER和TYRO3中一者或多者的抑制剂。下文表1中提供IC₅₀数据。符号

表示IC₅₀≤5nM，

表示IC₅₀>5nM但≤10nM。

表示IC₅₀>10nM但≤100nM；

表示IC₅₀大于100nM；且na表示未获得。

表1

实施例B.产生BAF3-AXL、BAF3-MER和BAF3-TYRO3细胞和细胞增殖测定

将与二聚序列和HA标签融合的AXL、MER或TYRO3的细胞质结构域克隆至具有嘌呤霉素抗性标记的pMSCV载体中以产生三种构建体(pMSCV-AXL、pMSCV-MER和pMSCV-TYRO3)。通过电穿孔用这三种构建体个别地转染BAF3细胞。选择独立于IL3且具嘌呤霉素抗性的单一克隆并进行表征。选择具有AXL、MER或TYRO3稳定表达的细胞且命名为BAF3-AXL、BAF3-MER和BAF3-TYRO3细胞。

将BAF3、BAF3-AXL、BAF3-MER或BAF3-TYRO3细胞株维持在具有10％FBS的RPMI1640(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。为测量测试化合物对细胞活力的影响，在37℃下用5％CO₂与化合物的连续稀释液或仅DMSO一起，以每孔1000个细胞涂铺于384孔组织培养板中的生长培养基中，保持48小时，通过ATP测定(CellTiter-Glo测定,Promega)根据制造商的程序测量细胞活力。将数据转换为相对于DMSO对照物的抑制百分比且使用GraphPad Prism软件拟合IC₅₀曲线。

实施例C.BaF3-AXL ELISA和BaF3-MER ELISA

将BaF3-AXL或BaF3-MER细胞维持在具有10％FBS和嘌呤霉素的培养基RPMI(1μg/ml,Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。为测量测试化合物对磷酸化AXL或磷酸化MER的影响，在存在或不存在稀释于培养基中的测试化合物的情形下，将细胞涂铺于(每孔5×10⁴个细胞)V形底聚丙烯板(Greiner bio-one)中，且在37℃下用5％CO₂培育1小时。通过离心收获细胞，且溶解于110μl具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Halts PI,Thermo Fisher)的冰冷裂解缓冲液(Cell Signaling)中，在冰上保持30min。将细胞裂解物储存于-80℃下以用于ELISA。通过在室温下将Costar板与抗-HA抗体(1μg/ml)一起培育1小时来制备ELISA板。洗涤板且用具有3％BSA的PBS阻断。将细胞裂解物加样于ELISA板上且在4℃下培育隔夜。洗涤板且在DELFIA测定缓冲液(Perkin Elmer)中与LANCE Eu-W1024抗-磷酸化酪氨酸抗体(PY-20)(Perkin Elmer)一起培育1小时，并在Pherastar(BMG Labtech)上读取。将数据转换为相对于DMSO对照物的抑制百分比且通过使用GraphPad Prism拟合抑制百分比对抑制剂浓度对数的曲线来进行IC₅₀测定。

实施例D.H1299磷酸化AXL ELISA

将H1299细胞(ATCC)(具有Axl表达的人非小细胞肺癌细胞株)维持在具有10％FBS的培养基RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。为测量测试化合物对磷酸化AXL的影响，将细胞涂铺于(每孔30000个细胞)96孔组织培养板(Costar)中且在37℃下用5％CO₂培育隔夜。添加适当浓度的化合物且在37℃下用5％CO₂培育1小时。向每个孔中添加rhGas6(R&D Systems，6μg/ml)。将板在37℃下用5％CO₂培育15min。收获细胞且溶解于110μL具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Halts PI,Thermo Fisher)的冰冷溶解缓冲液(CellSignaling)中。将裂解物在冰上培育1小时且储存在-80℃下以用于ELISA。通过在室温下将Costar板与抗-HA抗体(1μg/ml)一起培育1小时来制备ELISA板。洗涤板且用具有3％BSA的PBS阻断。将细胞裂解物加样于ELISA板上且在4℃下培育隔夜。洗涤板且在DELFIA测定缓冲液(Perkin Elmer)中与LANCE Eu-W1024抗-磷酸化酪氨酸抗体(PY-20)(Perkin Elmer)一起培育1小时，并在Pherastar(BMG Labtech)上读取。将数据转换为相对于DMSO对照物的抑制百分比且通过使用GraphPad Prism拟合抑制百分比对抑制剂浓度对数的曲线来进行IC₅₀测定。

实施例E.全血H1299磷酸化AXL ELISA

将H1299细胞(ATCC)维持在具有10％FBS的培养基RPMI(Gibco/LifeTechnologies,Carlsbad,CA)中。为测量测试化合物对全血中的磷酸化AXL的影响，将细胞涂铺于(每孔30000个细胞)96孔组织培养板(Costar)中且在37℃下用5％CO₂培育隔夜。将由正常供体获得的血液与测试化合物混合1小时。从H1299细胞移除培养基且向每孔中添加具有化合物的血液。在37℃下用5％CO₂培育1小时后，向每孔中添加rh-Gas6(4μg/ml，R&DSystems)。将板在37℃下用5％CO₂培育15min。将细胞用PBS洗涤且溶解于110uL具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Halts PI,Thermo Fisher)的冰冷裂解缓冲液(Cell Signaling)中，在冰上保持1小时。将板储存于-80℃下以用于ELISA。通过在室温下将Costar板与抗-HA抗体(1μg/ml)一起培育1小时来制备ELISA板。洗涤板且用具有3％BSA的PBS阻断。将细胞裂解物加样于ELISA板上且在4℃下培育隔夜。洗涤板且在DELFIA测定缓冲液(Perkin Elmer)中与LANCE Eu-W1024抗-磷酸化酪氨酸抗体(PY-20)(Perkin Elmer)一起培育1小时，并在Pherastar(BMG Labtech)上读取。将数据转换为相对于DMSO对照物的抑制百分比且通过使用GraphPad Prism拟合抑制百分比对抑制剂浓度对数的曲线来进行IC₅₀测定。

实施例F.G361磷酸化Akt Cell Insight ELISA

将G361细胞(ATCC)(表达Mer的人恶性黑素瘤细胞株)维持在具有10％FBS的培养基RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。为测量测试化合物对MER信号传导路径的影响，将细胞以每孔2×10⁴个细胞以100μL体积涂铺于96孔CellBind表面板(Corning)中且在37℃下用5％CO₂培育隔夜。向细胞中添加20μL适当浓度的测试化合物且培育1小时。向每孔中添加rhGas6(4μg/ml，R&D Systems)且培育20min。通过在室温下添加50uL在PBS(Corning)中的4％聚甲醛(Electron Microscopy Sciences)并保持30min来固定细胞。洗涤板且在室温下与50uL在PBS中的0.2％氚核X-100(Sigma)一起培育10分钟。洗涤板且与100uL阻断缓冲液(在PBS中的0.1％BSA)一起培育30min。洗涤板且在4℃下与在0.1％BSA中稀释(1:300稀释)的磷酸化AKT(Ser473)(D9E)兔mAb(Cell Signaling)一起培育隔夜。洗涤板且在室温下与50uL在PBS中的山羊抗兔IgG(H+L)(Molecular Probes，1:1000稀释)和Hoechst 33342(Thermo Fisher，1:2000稀释)的Alexaflour 488F(ab')²片段一起培育2小时。将板用PBS洗涤且在Cell Insight CX5(Thermo Fisher)上读取。

除本文所述那些修改以外，本领域技术人员根据上文描述将易知对本发明的各种修改。此类修改也意图在所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和公开)均以全文引用的方式并入本文中。

本申请还涉及以下实施方案：

实施方案1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

每个R^f独立地选自H和C_1-3烷基；

Cy^A1为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A1的取代基取代；

Cy^A2为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A2的取代基取代；

Cy^A3为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A3的取代基取代；

Cy^R3为C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述6至10元芳基或5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述6至10元芳基或5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

R^a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

实施方案2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A；

每个R^f独立地选自H和C_1-3烷基；

R^a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R^b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其限制条件为：

1)A¹-A²-A³当A¹、A²或A³之一为键时不为Y-Y，或不为Y-Y-Y；且

实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为H、卤基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

实施方案4.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为C_1-6烷基。

实施方案5.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为A²-A³-R^A。

实施方案6.如实施方案1、2和5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为Cy^A3-R^A。

实施方案7.如实施方案1、2、5和6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为C_3-7环烷基、5至6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^A3的取代基取代。

实施方案8.如实施方案1、2和5至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为C_3-6环烷基或4至6元杂环烷基，其各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

实施方案9.如实施方案1、2和5至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为哌啶基、环己基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、环丙基或吗啉基；其各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

实施方案10.如实施方案1、2和5至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为哌啶基、环己基或四氢吡喃基；其各自任选地被1或2个独立地选自R^A3的取代基取代。

实施方案11.如实施方案1、2和5至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为

实施方案12.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自甲基、乙基、

实施方案13.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、NR^c1R^d1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1或S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基任选地被1或2个独立地选自R¹¹的取代基取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN、OR^a1或NR^c1R^d1。

实施方案14.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1和S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1个选自R¹¹的取代基取代，其限制条件为如果R^A连接至氮原子，则R^A不为CN或OR^a1。

实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹¹独立地为OR^a3。

实施方案16.如实施方案1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹¹独立地为OH或OCH₃。

实施方案17.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为哌啶基、环己基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、环丙基或吗啉基；其各自任选地被独立地选自CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂OH、C(O)CH(CH₃)OH、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)NH(CH₂CH₃)、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂C(O)N(CH₃)₂、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基、C(O)(环丙基)、N(CH₃)₂和C(O)(吗啉-4-基)的R^A取代。

实施方案18.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^A3为哌啶基、环己基或四氢吡喃基；其各自任选地被独立地选自CH₃、CN、OH、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂OH、C(O)CH(CH₃)OH、S(O)₂CH₃、C(O)OCH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)N(CH₂CH₃)₂、C(O)NH(CH₂CH₃)、C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃)和C(O)(吗啉-4-基)的R^A取代。

实施方案19.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

实施方案20.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

实施方案21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为H。

实施方案22.如实施方案1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为H。

实施方案23.如实施方案1至22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为5至10元杂芳基；其中所述5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中：(a)所述5至10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；或(b)所述5至10元杂芳基被卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2OR^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

实施方案24.如实施方案1至23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为4至10元杂环烷基；其中4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述4至10元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为5至6元杂芳基，其至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中所述5至6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自R^B的取代基进一步取代。

实施方案25.如实施方案1至24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为

实施方案26.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R^B独立地选自卤基、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

实施方案27.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、Br、Cl、CN、CH₃、CHF₂、CH₂CH₃、CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH(OH)(CH₃)、OCH₃、OCH₂CH₃、C(O)NH₂、C(O)CH₃、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-5-基、环己基、3-氰基苯基、5-甲基异噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、3-氰基苯基、CH₂CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吗啉-4-基、环丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH₃)或C(O)NH(4-氟-苯基)。

实施方案28.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R^B独立地为未取代的苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH₂(苯基)、CH(CH₂OH)苯基、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OH)CH₃、CH₂CH₂OH、OCH₃、OCH₂CH₃或C(O)NH(4-氟-苯基)。

实施方案29.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为

每个R^a4为H或C_1-3烷基；且

每个R^g独立地选自卤基。

实施方案30.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为

实施方案31.如实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^B为

实施方案32.如实施方案1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^C为任选地被1、2、3或4个独立地选自R^C的取代基取代的亚苯基。

实施方案33.如实施方案1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy^C为

其中所述亚苯基环上的所述R^C基团位于式I中吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪环的邻位。

实施方案34.如实施方案1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R^C独立地为F、Cl或甲基。

实施方案35.如实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R^C为F。

实施方案36.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

Cy^B为

Cy^C为任选地被1个R^C基团取代的亚苯基；且

R^C为F、Cl或Br。

实施方案37.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键且R^A为C_1-6烷基或C(O)NR^c1R^d1，(2)其中所述A¹为键，A²为键或-C_1-3亚烷基-，A³为Cy^A3，且R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、NR^c1R^d1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述R^A的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代，或(3)其中A¹为Cy^A1，A²为键或C(O)，A³为Cy^A3，且R^A为H；

R²为H；

R³为H；

Cy^A1为C_3-7环烷基或4至7元杂环烷基；其中所述4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

Cy^A3为C_3-7环烷基、6元杂芳基或4至7元杂环烷基；其中每个6元杂芳基和4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；且其中所述C_3-7环烷基、6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个C_1-6烷基取代；

Cy^B为C_3-10环烷基或4至10元杂环烷基；其中C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基的至少一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基；其中所述4至10元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；且其中所述C_3-10环烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基取代；或

Cy^B为5至10元杂芳基，其一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中所述5至10元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^C独立地选自卤基和C_1-4烷基；

每个R¹¹独立地为OR^a3或C(O)NR^c3R^d3；

每个R¹²独立地选自卤基、C_1-6烷基、CN、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a3、R^c3、R^d3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基；且

实施方案38.如实施方案1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为A¹-A²-A³-R^A，(1)其中所述A¹、A²和A³各自为键，且R^A为C_1-6烷基，或(2)其中所述A¹和A²各自为键，A³为Cy^A3，且R^A为C_1-6烷基、CN、OR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1或S(O)₂R^b1；其中所述C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

R²为H；

R³为H；

Cy^A3为C_3-7环烷基或4至7元杂环烷基；其中所述4至7元杂环烷基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中C_3-7环烷基和4至7元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；

Cy^B为5至6元杂芳基，其一个成环碳原子被氧代取代以形成羰基且具有1或2个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中所述5至6元杂芳基任选地被1或2个独立地选自R^B的取代基进一步取代；

每个R^C独立地为卤基；

每个R¹¹独立地为OR^a3；

每个R¹²独立地选自卤基、苯基和OR^a4；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基；且

每个R^a3和R^a4独立地选自H和C_1-6烷基。

实施方案39.如实施方案1或2所述的化合物，其具有式(II)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案40.如实施方案1或2所述的化合物，其具有式(IIa1)或式(IIa2)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案41.如实施方案1或2所述的化合物，其具有式(IIb1)或式(IIb2)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案42.如实施方案1或2所述的化合物，其具有式(IIg1)或式(IIg2)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案43.如实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(顺-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(反-4-氰基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

4-[4-氨基-5-(4-{[(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯；

4-{4-氨基-5-[4-({[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯；

4-[4-氨基-5-(2-氟-4-{[(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯；

4-{4-氨基-5-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-{1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-{[乙基(甲基)氨基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；和

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

实施方案44.如实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

实施方案45.如实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2,5-二氧代-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

实施方案46.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羟丙基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(6-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

4-氨基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)环己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(吗啉代甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-1-异丙基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-氰基苯基)-1-异丙基-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-6-溴-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-6-甲基-2-氧代-5-(噻唑-4-基)-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,2'-联吡啶]-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-吗啉-4-基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N³-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺；

5-乙酰基-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-氧代-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-环丙基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；和

(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

实施方案47.如实施方案1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-5,6-二甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5,6-二甲基-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-环丙基-2'-甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,2'-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-3-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-2,4-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-环丙基-6-甲基-4-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和

N-(4-(4-氨基-7-(1-异丁酰基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-异丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

实施方案48.一种药物组合物，其包含如实施方案1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

实施方案49.一种抑制TAM激酶的方法，所述方法包括：使所述TAM激酶与如实施方案1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

实施方案50.一种抑制AXL和MER激酶的方法，所述方法包括：使所述AXL和MER激酶与如实施方案1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

实施方案51.一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括：向所述患者施用治疗有效量的如实施方案1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案52.如实施方案51所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤。

实施方案53.如实施方案51所述的方法，其中所述癌症为肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、胃癌或横纹肌肉瘤。

序列表

<110> 因赛特公司

<120> 作为TAM抑制剂的吡咯并三嗪化合物

<130> 20443-0458WO1

<150> 62/438,750

<151> 2016-12-23

<150> 62/362,934

<151> 2016-07-15

<150> 62/314,066

<151> 2016-03-28

<160> 1

<170> PatentIn 版本3.5

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu

1 5 10 15

Claims

1.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

2.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

3.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

4.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

5.一种化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

7.一种抑制TAM激酶的方法，所述方法包括：使所述TAM激酶与如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

8.一种抑制AXL和MER激酶的方法，所述方法包括：使所述AXL和MER激酶与如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

9.一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括：向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤。