WO2022166610A1 - 一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022166610A1
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刘金明
刘谦
段霜霜
景连栋
成春文
吴勇勇
田强
宋宏梅
王晶翼
Original Assignee
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to a compound with Axl inhibitory activity and its preparation and use.
  • RTKs Receptor Tyrosine Kinases
  • the TAM family belongs to a subfamily of receptor tyrosine kinases, and members include Tyro-3, Axl, and Mer, where Axl and Mer regulate various cellular functions in signal transduction pathways.
  • Axl Ufo, Ark or Tyro7 was discovered in the DNA of human chronic myeloid leukemia by Bryan et al. in 1991.
  • Axl not only has a similar gene structure with Tyro3, but also has a similar tyrosine kinase domain amino acid sequence with Mer, and they also has a common growth arrest specific protein 6 (Growth Arrest Specific 6, Gas6) ligand.
  • Axl is activated in several different ways: (1) homodimerization through ligand binding; (2) homodimerization independent of ligand binding, that is, overexpression of Axl Self-dimerization that occurs; (3) heterodimerization of Axl receptors with 2 other TAM receptors; (4) heterodimerization of Axl receptors with non-TAM receptors; (5) two different Activated by binding to the extracellular domain of cells.
  • ligand binding is the main activation method of Axl. After Gas6 binds to the extracellular domain of Axl, Axl dimerizes, resulting in phosphorylation of three phosphorylation sites (Y779, Y821, Y866) in the intracellular domain of Axl.
  • phosphorylation sites can bind to phosphatidylinositol 3-kinase subunit (PI3K), phospholipase C (PLC) and growth factor receptor binding protein 2 (Grb2) to activate RAS/ERK, PI3K/Akt and many others Physiological effects such as cell inflammation, cell survival, migration, invasion and metastasis are promoted. While others require overexpression of the Axl receptor and other receptors that bind to Axl to activate Axl.
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase subunit
  • PLC phospholipase C
  • Grb2 growth factor receptor binding protein 2
  • Axl In addition to the high expression of Axl in various human cells and tissues, high expression of Axl has been found in various malignant tumors such as lung cancer, breast cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer and ovarian cancer.
  • the abnormal expression of Axl can antagonize the apoptosis of tumor cells, promote the invasion and metastasis of tumor cells, promote tumor angiogenesis, and promote the occurrence and development of tumors, which is closely related to the occurrence, recurrence and poor prognosis of tumors.
  • studies have shown that the high expression of Axl may mediate the acquired drug resistance of EGFR, and clinical studies have shown that about 20% of EGFR-resistant patients have high expression of Axl.
  • Axl inhibitors and EGFR inhibitors can effectively overcome and improve the problem of resistance to EGFR inhibitors, and clinical combination therapy is also being carried out.
  • Axl is highly expressed in the tumor microenvironment (such as macrophages, dendritic cells, etc.), and can synergistically promote tumor progression by interacting with tumor cells and other stromal cells. Abnormal activation caused by Axl overexpression can interact with other targets. There is also a close relationship between drug resistance and chemotherapeutic drug resistance.
  • a first aspect of the present invention pertains to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically labeled compounds, metabolites or prodrugs,
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6 - C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5 ;
  • R A is independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl
  • p is selected from 1 and 2;
  • R 2 at each occurrence is independently selected from H, -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 - C 8 cycloalkyl, said C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 7 at each occurrence is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R 3 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6 - C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R8 ;
  • Each occurrence of R 8 is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • R 4 is at each occurrence independently selected from H, -OH, halogen, CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl, the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl are optional is substituted by one or more R 9 ;
  • Each occurrence of R 9 is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy and 3-8 membered heterocyclyl;
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • X is selected from CH and N.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof , solvates, N-oxides, isotopically-labeled compounds, metabolites or prodrugs, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention provides a kind of medicine kit, it comprises:
  • the present invention provides compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically labeled compounds thereof , metabolite or prodrug, or the pharmaceutical composition of the present invention, or the kit of the present invention, for the prevention or treatment of Axl-related diseases (especially tumor diseases).
  • the present invention provides compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically labeled compounds thereof , metabolite or prodrug, or the pharmaceutical composition of the present invention, or the use of the kit of the present invention in the preparation of a medicament for preventing or treating Axl-related diseases (especially tumor diseases).
  • the present invention provides a method of preventing or treating Axl-related diseases, particularly tumor diseases, comprising administering to an individual in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable amount thereof.
  • a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable amount thereof comprising administering to an individual in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable amount thereof.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of the present invention, which comprises the steps shown in the following Reaction Scheme 1 or Reaction Scheme 8:
  • LG represents a leaving group, and the leaving group includes but is not limited to halogen atom, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonate, etc.; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m and n are as defined above.
  • alkyl is defined as a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • C1 - C6 alkyl refers to a straight or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl or n-hexyl), which are optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (eg, monocyclic, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl) , cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or bicyclic rings, including spirocyclic, fused or bridged systems such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo [3.2.1]octyl or bicyclo[5.2.0]nonyl, decalinyl, etc.), optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituents.
  • monocyclic such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • cyclohexyl cycloheptyl
  • the cycloalkyl group has 3 to 15, eg, 3 to 10 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms.
  • C3- C8cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring having 3 to 8 ring-forming carbon atoms (such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituents, eg methyl substituted cyclopropyl base.
  • alkoxy means an "alkyl group" as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom, eg, C1 - C6alkoxy, C1 - C3alkoxy base.
  • Representative examples of C 1 -C 6 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy oxy, hexyloxy, etc.
  • the alkoxy group may be optionally substituted with one or more, such as 1 to 3, the same or different substituents.
  • halo or halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more, such as 1 to 3, the same or different halogen atoms.
  • C1 - C6 haloalkyl refers to haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, including but not limited to -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2 CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 CF 3 , -CH 2 Cl and the like.
  • the haloalkyl groups herein are optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) substituents described herein.
  • haloalkoxy refers to a "haloalkyl” as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom, eg, a C1 - C6 haloalkoxy group.
  • Heterocyclyl groups include saturated and partially unsaturated non-aromatic heterocycles.
  • Saturated heterocyclyl groups may be referred to as heterocycloalkyl groups, such as 3-8 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, and the like.
  • a heterocyclyl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more ring ring system, which may include a fused ring system, a paracyclic ring system, a bridged ring system or a spiro ring system.
  • a 3-8 membered heterocyclyl group is a group having 3-8 carbon atoms and heteroatoms in the ring, for example, it has 4 to 8, 4 to 7, 4 to 6, 5 to 8, 5 to 7 or 5 to 6 carbon atoms and heteroatoms (referred to as 4 to 8 membered, 4 to 7 membered, 4 to 6 membered, 5 to 8 membered, 5 to 7 membered and 5 to 6 membered heterocyclyl, respectively), for example Without limitation , tetrahydropyranyl, aza group, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, etc.; and their cyclic derivatives or benzo derivatives or hetero derivatives Aryl derivatives or spiro derivatives, etc.
  • aryl refers to an all carbon monocyclic or fused ring polycyclic aromatic group having a conjugated pi electron system. Common aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, acenaphthyl, azulenyl, fluorenyl, indenyl, pyrenyl, and the like.
  • C6 - C10 aryl refers to an aromatic group containing 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • Aryl groups are optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituents (eg, halogen, -OH, -CN, -NO2 , C1 - C6 alkyl, etc.).
  • heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system containing at least one heteroatom selected from N, O and S, having, for example, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, in particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and, in addition, in each case may be benzo-fused of.
  • heteroatoms are eg N, O or S).
  • heteroaryl groups examples include, but are not limited to, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, Triazolyl, thiadiazolyl, etc., and their benzo derivatives; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., and their benzo derivatives.
  • Heteroaryl groups are optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents (eg, halogen, C1 - C6 alkyl, etc.).
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group having at least one C ⁇ C triple bond.
  • Alkynyl groups can be straight or branched chain alkynyl groups and contain from 2 to 15 carbon atoms.
  • C2-6alkynyl as used herein is an alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl, and the like.
  • Alkynyl groups can be unsubstituted or substituted with one or more substituents that may be the same or different.
  • substituted means that one or more (eg, 1, 2, 3, 4, or 5) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the designated group, provided that no more than the designated The normal valences of the atoms in the present case and the substitutions form stable compounds. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • substituent can be (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the list of substituents, one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) may be independently and/or together independently Selected substituents are substituted or unsubstituted. If a nitrogen of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be independently selected substituents Substitute or not.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1 under reasonable conditions, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • the point of attachment of a substituent can be from any suitable position on the substituent.
  • pharmaceutically acceptable means that a substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other components that make up the formulation and/or the mammal to be treated with it.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof. Suitable acid addition salts are formed from acids which form pharmaceutically acceptable salts. Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts.
  • suitable salts see Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are known to those skilled in the art.
  • stereoisomer refers to having at least one chiral factor (including chiral center, chiral axis, chiral plane, etc.) resulting in a vertical asymmetric plane, Thus, a stable isomer capable of rotating plane-polarized light. Since the compounds of the present invention have asymmetric centers and other chemical structures that may lead to stereoisomerism, the present invention also includes these stereoisomers and mixtures thereof. Since the compounds of the present invention (or pharmaceutically acceptable salts thereof) include asymmetric carbon atoms, they can be in the form of single stereoisomers, racemates, mixtures of enantiomers and diastereomers form exists.
  • these compounds can be prepared in the form of racemates. However, if desired, such compounds may be prepared or isolated as pure stereoisomers, i.e. single enantiomers or diastereomers, or enriched for single stereoisomers (purity ⁇ 98%, ⁇ 95%, ⁇ 93%, ⁇ 90%, ⁇ 88%, ⁇ 85% or ⁇ 80%).
  • Single stereoisomers of compounds are prepared synthetically from optically active starting materials containing the desired chiral centers, as described hereinafter, or by preparation of mixtures of enantiomeric products followed by separation or resolution
  • the resulting mixture is, for example, converted into a mixture of diastereomers followed by separation or recrystallization, chromatography, use of chiral resolving agents, or direct separation of the enantiomers on a chiral chromatography column.
  • Starting compounds with specific stereochemistry are either commercially available or can be prepared according to the methods described below and resolved by methods well known in the art.
  • the term "enantiomers" refers to a pair of stereoisomers that have non-superimposable mirror images of each other.
  • racemic mixture or “racemate” refers to a mixture containing equal parts of a single enantiomer (ie, an equimolar mixture of the two R and S enantiomers).
  • non-racemic mixture refers to a mixture containing unequal parts of a single enantiomer. Unless otherwise indicated, all stereoisomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • tautomer refers to structural isomers of different energies that can be interconverted through a low energy barrier. A chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomerism is possible (eg, in solution).
  • proton tautomers include, but are not limited to, interconversion by proton transfer, such as keto-enol isomerization, imine-enamine isomerization isomerization, amide-imino alcohol isomerization, etc. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • polymorph refers to a solid crystalline form of a compound or complex. Polymorphs can be detected, classified and identified using well known techniques including, but not limited to, Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermogravimetric Analysis (TGA), X-ray Powder Diffraction (XRPD), Crystalline X-ray Diffraction (SCXRD), Solid State Nuclear Magnetic Resonance (NMR), Infrared Spectroscopy (IR), Raman Spectroscopy and Scanning Electron Microscopy (SEM), etc.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • TGA Thermogravimetric Analysis
  • XRPD X-ray Powder Diffraction
  • SCXRD Crystalline X-ray Diffraction
  • NMR Solid State Nuclear Magnetic Resonance
  • IR Infrared Spectroscopy
  • Raman Spectroscopy Raman Spectroscopy
  • SEM Scanning Electron Microscopy
  • solvate refers to a substance formed by the association of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) with at least one solvent molecule through non-covalent intermolecular forces.
  • nitrogen oxide refers to compounds formed by oxidation of nitrogen atoms in the structure of tertiary amines or nitrogen-containing (aromatic) heterocyclic compounds.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopically-labeled compounds that are identical to the compounds of the present invention except that one or more atoms have the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass that predominates in nature or atomic substitution of mass numbers.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (eg, 2 H, 3 H, deuterium D, tritium T); isotopes of carbon (eg, 11 C, 13 C, and 14 C); chlorine isotopes of fluorine (eg 37 Cl); isotopes of fluorine (eg 18 F); isotopes of iodine (eg 123 I and 125 I); isotopes of nitrogen (eg 13 N and 15 N); isotopes of oxygen (eg 15 O, 17 O and 18 O); and isotopes of sulfur (eg 35 S).
  • isotopes of hydrogen eg, 2 H, 3 H, deuterium D, tritium T
  • isotopes of carbon eg, 11 C, 13 C, and 14 C
  • chlorine isotopes of fluorine eg 37 Cl
  • isotopes of fluorine eg
  • metabolites of the compounds of the present invention ie substances formed in the body upon administration of the compounds of the present invention. Such products may result from, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, enzymatic hydrolysis, and the like, of the administered compound.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by methods of contacting a compound of the present invention with a mammal for a time sufficient to produce the metabolites thereof.
  • the present invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the present invention, which are certain derivatives of the compounds of the present invention that may themselves have little or no pharmacological activity when administered into the body or The above can be converted, for example, by hydrolytic cleavage into compounds of the invention having the desired activity.
  • prodrugs will be functional derivatives of the compound that are readily converted in vivo to the desired therapeutically active compound. Additional information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 ( Edited by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
  • Prodrugs of the present invention can be obtained, for example, by using certain moieties known to those skilled in the art as “pro-moiety (eg as described in “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985))" Prepared by substituting appropriate functional groups present in the compounds of the present invention.
  • each independently means that at least two groups (or ring systems) present in the structure with the same or similar value ranges may have the same or different meanings under certain circumstances.
  • Substituent X and Substituent Y are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl, then when Substituent X is hydrogen, Substituent Y can be either hydrogen or halogen, Hydroxyl, cyano, alkyl or aryl; the same is true; when the substituent Y is hydrogen, the substituent X can be either hydrogen or halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl.
  • the present invention also encompasses compounds of the present invention that contain protecting groups.
  • protecting groups In any process for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any relevant molecule, thereby forming chemically protected forms of the compounds of the present invention. This can be accomplished by conventional protecting groups, such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 protecting groups, these references are incorporated herein by reference. Protecting groups can be removed at an appropriate subsequent stage using methods known in the art.
  • One object of the present invention is to provide a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, N-oxide, isotopically labeled compounds, metabolites or prodrugs,
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6 - C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R5 ;
  • R A is independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl
  • p is selected from 1 and 2;
  • R 2 at each occurrence is independently selected from H, -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 - C 8 cycloalkyl, said C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R 7 ;
  • R 7 at each occurrence is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R 3 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6 - C10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R8 ;
  • Each occurrence of R 8 is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • R 4 is at each occurrence independently selected from H, -OH, halogen, CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl, the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl are optional is substituted by one or more R 9 ;
  • Each occurrence of R 9 is independently selected from -OH, halogen, -CN, -NH 2 , -NO 2 , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy and 3-8 membered heterocyclyl;
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • X is selected from CH and N.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl, said C 1 -C 6 alkyl, C 3 - C8cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R5.
  • each occurrence of R 5 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -S(O) p R A , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl, the C 3 -C 8 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl is optionally substituted with one or more R 6 .
  • RA is C1 - C6 alkyl.
  • p is 2.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl, said C 1 -C 6 alkyl, C 3 - C cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5 ;
  • R 5 is each independently selected at each occurrence from halogen, -CN, -OH, -S(O) p R A , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl, the C 3 -C 8 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl optionally substituted with one or more R 6 ;
  • R A is C 1 -C 6 alkyl
  • R 1 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl, the C 1 - C6alkyl or C3 - C6cycloalkyl is optionally substituted with a group selected from: -F, -CN, -OH, -S(O) 2CH3 , C3 - C6cycloalkane oxycyclohexyl, oxocyclohexyl, and fluorophenyl.
  • R 1 is selected from
  • R 1 is selected from
  • each occurrence of R 2 is independently selected from H and halogen.
  • each occurrence of R2 is independently selected from H and F.
  • m is 1.
  • R 3 is selected from C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally being replaced by a or multiple R 8 substitutions.
  • each occurrence of R 8 is independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl; preferably, each occurrence of R 8 is independently selected at each occurrence is selected from F, Cl, -CF3 and -CH3 .
  • R 3 is selected from C 6 -C 10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally being replaced by a Substituted with one or more groups each independently selected from halogen, C1 - C6 alkyl, and C1 - C6 haloalkyl.
  • R is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl, optionally by one or more each independently selected from the following Group substitution of: halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R is selected from phenyl and 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl, optionally substituted by one or more each independently is substituted with a group selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R3 is selected from phenyl and pyridyl optionally substituted with one or more groups each independently selected from halogen, C1- C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R is selected from phenyl and pyridyl, which phenyl or pyridyl is optionally substituted with one or more groups each independently selected from: F, Cl, - CF 3 and -CH 3 .
  • R is selected from:
  • each occurrence of R 4 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally by C 1 -C 6 alkyl Substituted with one or more groups each independently selected from C 1 -C 6 alkoxy and 3-8 membered heterocyclyl.
  • each occurrence of R 4 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl at each occurrence, said C 1 -C 6 alkyl optionally Substituted by C 1 -C 6 alkoxy or 5-6 membered oxacycloalkyl.
  • each occurrence of R 4 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 8 cycloalkyl at each occurrence, said C 1 -C 6 alkyl optionally Substituted by C 1 -C 6 alkoxy or tetrahydropyranyl.
  • each occurrence of R is independently selected from isopropyl
  • n 1
  • the present invention encompasses compounds of formula I resulting from any combination of the above preferred groups.
  • the compound is a compound of formula I-1:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m and n are as defined above.
  • the present invention encompasses compounds of formula I-1 resulting from any combination of the above preferred groups.
  • the compound is a compound of formula 1-2:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m and n are as defined above.
  • the present invention encompasses compounds of formula I-2 resulting from any combination of the above preferred groups.
  • the compound is a compound of formula 1-3:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 8 , X, m and n are as defined above;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5.
  • q is 1.
  • the present invention encompasses compounds of formula 1-3 resulting from any combination of the above preferred groups.
  • the compound is a compound of formula 1-4:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 8 , X, m and n are as defined above;
  • r is selected from 0, 1, 2, 3 and 4.
  • r is 1.
  • the present invention encompasses compounds of formula 1-4 resulting from any combination of the above preferred groups.
  • the compounds of the present invention are selected from:
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound of the present invention, which comprises the steps shown in the following reaction scheme 1:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m and n are as defined above.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably diisopropylethylamine.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent, which can be selected from DCC, EDCI, HOBt, BOP, PyBOP, HATU, HBTU, preferably HATU.
  • a suitable condensing agent which can be selected from DCC, EDCI, HOBt, BOP, PyBOP, HATU, HBTU, preferably HATU.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 20-80°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • the Intermediate I-B is Intermediate I-B1 as follows:
  • the present invention provides the synthetic method of intermediate I-A and I-B, wherein intermediate I-A can be synthesized by the method shown in following reaction scheme 2:
  • LG represents a leaving group including, but not limited to, a halogen atom, methanesulfonyloxy, triflate, and the like;
  • R 1 , R 2 , X and m are as defined above for compounds of formula I.
  • Step 1 Reaction of compound IAI with R 1 -LG to obtain compound IA-II
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 80-90°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 2 Reaction of compound I-A-II with p-aminophenyl boronate to obtain compound I-A
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst is preferably a palladium metal catalyst, such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloride palladium, triphenylphosphine palladium , palladium acetate, preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the base is preferably an inorganic base such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, preferably sodium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, water, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1 , 4-dioxane and water mixed solvent.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 60-100°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • intermediate I-A can also be synthesized by the method shown in the following reaction scheme 3:
  • R 1 , R 2 , X and m are as defined above for compounds of formula I.
  • Step 1 Reaction of compound IAI with R 1 OH to obtain compound IA-II
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a phosphine catalyst and an ester.
  • the phosphine catalyst is preferably a phosphine ligand catalyst such as triphenylphosphine, tributylphosphine, trihexylphosphine, tris(2-methylphenyl)phosphine, preferably triphenylphosphine.
  • the ester is preferably an azodicarboxylate, such as diethylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, di-tert-butylazodicarboxylate, bis(4-chlorobenzyl)azodicarbonate Formate, preferably diethyl azodicarboxylate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 8-16 hours.
  • Step 2 Reaction of compound I-A-II with p-aminophenyl boronate to obtain compound I-A
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst is preferably a palladium metal catalyst, such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloride palladium, triphenylphosphine palladium , palladium acetate, preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the base is preferably an inorganic base such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, preferably sodium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, water, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1 , 4-dioxane and water mixed solvent.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 60-100°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • intermediate I-A can also be synthesized by the method shown in the following reaction scheme 4:
  • LG represents a leaving group including, but not limited to, a halogen atom, methanesulfonyloxy, triflate, and the like;
  • R 1 , R 2 , X and m are as defined above for compounds of formula I.
  • Step 1 Reaction of compound IA-III with R 1 -LG to obtain compound IA-IV
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 80-90°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 2 Substitution reaction of compound I-A-IV to obtain compound I-A-II
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base.
  • the base is preferably ammonia water.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1,4-dioxane.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 80-90°C.
  • the reaction is carried out under suitable conditions.
  • the conditions are preferably microwave heating.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 3 Reaction of Compound I-A-II with p-aminophenylboronate to obtain Compound I-A
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst is preferably a palladium metal catalyst, such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloride palladium, triphenylphosphine palladium , palladium acetate, preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the base is preferably an inorganic base such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, preferably sodium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, water, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1 , 4-dioxane and water mixed solvent.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 60-100°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • intermediate I-A can also be synthesized by the method shown in the following reaction scheme 5:
  • R 1 , R 2 , X and m are as defined above for compounds of formula I.
  • Step 1 Reaction of compound IA-III with R 1 OH to obtain compound IA-IV
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a phosphine catalyst and an ester.
  • the phosphine catalyst is preferably a phosphine ligand catalyst such as triphenylphosphine, tributylphosphine, trihexylphosphine, tris(2-methylphenyl)phosphine, preferably triphenylphosphine.
  • the ester is preferably an azodicarboxylate, such as diethylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, di-tert-butylazodicarboxylate, bis(4-chlorobenzyl)azodicarbonate Formate, preferably diethyl azodicarboxylate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 8-16 hours.
  • Step 2 Substitution reaction of compound I-A-IV to obtain compound I-A-II
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base.
  • the base is preferably ammonia water.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1,4-dioxane.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 80-90°C.
  • the reaction is carried out under suitable conditions.
  • the conditions are preferably microwave heating.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 3 Reaction of Compound I-A-II with p-aminophenylboronate to obtain Compound I-A
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst is preferably a palladium metal catalyst, such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloride palladium, triphenylphosphine palladium , palladium acetate, preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the base is preferably an inorganic base such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, preferably sodium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, water, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1 , 4-dioxane and water mixed solvent.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 60-100°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • Step 1 Reaction of compound IBI with R3 -NHNH2 to obtain compound IB-II
  • the reaction is carried out in the presence of a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably methanol.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • Step 2 Deprotecting compound I-B-II to obtain compound I-B-III
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is preferably an acid catalyst, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, camphorsulfonic acid.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably methanol.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 4-16 hours.
  • Step 3 Reaction of compound I-B-III with cyclo()isopropyl malonate to obtain compound I-B-IV
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an acid.
  • the acid is preferably a Lewis acid such as tetrahydropyrrole acetate, pyridine-p-toluenesulfonate, preferably tetrahydropyrrole acetate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably toluene.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 8-16 hours.
  • Step 4 Ring closure and hydrolysis of compound I-B-IV to obtain compound I-B1
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably an organic base, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, preferably sodium methoxide.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from methanol, ethanol, tert-butanol, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably methanol.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 4-16 hours.
  • Step 1 react compound I-B-V with dimethyl malonate to obtain compound I-B-VI;
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably an organic base or an inorganic base, such as sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium carbonate, preferably sodium hydride.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 0-25°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • Step 2 react compound IB-VI with R 3 -NHNH 2 to obtain compound IB-VII;
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably an organic base or an inorganic base, such as sodium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, preferably sodium acetate.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 50-90°C.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from acetic acid, toluene, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably acetic acid.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 4-16 hours.
  • Step 3 subjecting compound I-B-VII to an oxidation reaction to obtain compound I-B-VIII;
  • the reaction is carried out in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent is preferably an inorganic salt, such as copper chloride, palladium on carbon, preferably copper chloride.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N,N-dimethylformamide and any combination thereof, preferably toluene.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature, preferably 25-70°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 8-16 hours.
  • Step 4 subjecting compound I-B-VIII to hydrolysis to obtain compound I-B1;
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, preferably lithium hydroxide.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water and any combination thereof, preferably a mixed solvent of methanol and water.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 25-60°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • LG represents a leaving group including, but not limited to, a halogen atom, methanesulfonyloxy, triflate, and the like;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m and n are as defined above for compounds of formula I.
  • Step 1 Reaction of compound I-A-I with p-methoxybenzyl chloride to obtain compound I-A-V
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably potassium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 20-30°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 2 Reaction of Compounds I-A-V with p-aminophenylboronate to obtain Compounds I-A-VI
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the metal catalyst is preferably a palladium metal catalyst, such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloride palladium, triphenylphosphine palladium , palladium acetate, preferably [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride.
  • the base is preferably an inorganic base such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, preferably sodium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • the solvent can be selected from N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, water, 1,4-dioxane and any combination thereof, preferably 1 , 4-dioxane and water mixed solvent.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 60-100°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-8 hours.
  • Step 3 Reacting Compounds I-A-VI with I-B to Obtain Compounds I-A-VII
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably diisopropylethylamine.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent, which can be selected from DCC, EDCI, HOBt, BOP, PyBOP, HATU, HBTU, preferably HATU.
  • a suitable condensing agent which can be selected from DCC, EDCI, HOBt, BOP, PyBOP, HATU, HBTU, preferably HATU.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 20-80°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 4 Compound I-A-VII is subjected to deprotection reaction to obtain compound I-A-VIII
  • the reaction is carried out in a suitable acid.
  • the acid may be selected from trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid and any combination thereof, preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 20-80°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • Step 5 Reaction of Compounds IA-VIII with R 1 -LG to obtain Compound I
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable organic or inorganic base.
  • the organic or inorganic base may be selected from diisopropylethylamine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the reaction is carried out in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent can be selected from dichloromethane, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and any combination thereof, preferably N,N-dimethylformamide.
  • the reaction is carried out at a suitable temperature.
  • the temperature is preferably 80-90°C.
  • the reaction is carried out for a suitable time, eg, 2-24 hours.
  • suitable means that the choice of a particular compound or condition will depend on the particular synthetic manipulation to be performed and the nature of the molecule or molecules to be transformed, but the choice is within the capabilities of those skilled in the art . All process/method steps described herein are performed under conditions sufficient to provide the indicated product. Those skilled in the art will appreciate that all reaction conditions (including, for example, reaction solvent, reaction time, reaction temperature, and whether the reaction should be carried out under anhydrous or inert atmosphere, etc.) can be varied to optimize the yield of the desired product, and these Variations are within the capabilities of those skilled in the art.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer or polymorph thereof , solvates, N-oxides, isotopically-labeled compounds, metabolites or prodrugs, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • Another object of the present invention is to provide a kind of medicine kit, it comprises:
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” in the present invention refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the therapeutic agent is administered and which, within the scope of sound medical judgment, is suitable for contact with humans and/or other tissues of animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • compositions of the present invention may act systemically and/or locally.
  • they may be administered by suitable routes, for example by parenteral, topical, intravenous, oral, subcutaneous, intraarterial, intradermal, transdermal, rectal, intracranial, intraperitoneal, intranasal, intramuscular routes Or administered as an inhaler.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered in suitable dosage forms.
  • dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, lozenges, hard candies, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions , injectable solutions, elixirs, syrups, etc.
  • compositions of the present invention can also be administered in the form of sterile injectable preparations, including sterile injectable aqueous or oily suspensions, or sterile injectable aqueous or oily solutions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain from 0.01 mg to 1000 mg of the compound of the present invention.
  • the present invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation of the present invention, the method comprising combining a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer thereof, of the present invention , polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically-labeled compounds, metabolites or prodrugs in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • compositions of the present invention may optionally be administered in combination with other agents that are at least somewhat effective in the treatment of various diseases.
  • the present invention provides a combined formulation of a compound of the present invention and an additional therapeutic agent for simultaneous, separate or sequential use in therapy.
  • Another object of the present invention is to provide the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically labeled compounds , metabolite or prodrug, or the pharmaceutical composition of the present invention, or the kit of the present invention, for the prevention or treatment of Axl-related diseases (especially tumor diseases).
  • Another object of the present invention is to provide the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, N-oxides, isotopically labeled compounds , metabolite or prodrug, or the pharmaceutical composition of the present invention, or the use of the kit of the present invention in the preparation of a medicament for preventing or treating Axl-related diseases (especially tumor diseases).
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating Axl-related diseases (especially tumor diseases), which comprises administering to an individual in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable amount thereof.
  • Axl-related diseases especially tumor diseases
  • administering to an individual in need thereof a prophylactically or therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable amount thereof.
  • an effective amount refers to an amount sufficient to achieve the desired prophylactic or therapeutic effect, eg, an amount to achieve relief of one or more symptoms associated with the disease to be treated.
  • Dosage regimens can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the exigencies of the therapeutic situation. It is noted that dosage values may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It is further understood that for any particular individual, the specific dosing regimen should be adjusted over time according to the needs of the individual and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the composition.
  • an effective dose will be from about 0.001 mg/kg body weight/day to about 10000 mg/kg body weight/day. Where appropriate, an effective dose is from about 0.01 mg/kg body weight/day to about 1000 mg/kg body weight/day. From about 0.01 to 1000 mg/kg of the subject's body weight, typically 0.1 to 500 mg/kg of the subject's body weight, can be administered daily, every two days, or every three days. Exemplary treatment regimens are dosing one or more times per day or one or more times per week or one or more times per month.
  • the formulations are usually administered in multiple doses, with the intervals between single doses being daily, weekly, monthly or yearly.
  • the formulation may be administered in a sustained release formulation, in which case less frequent dosing is required. Dosage and frequency will vary depending on the half-life of the formulation in the subject. It can also vary depending on whether the treatment is prophylactic or therapeutic. In prophylactic applications, relatively low doses are administered chronically at relatively infrequent intervals. In therapeutic applications, it is sometimes necessary to administer relatively high doses at relatively short intervals until the progression of the disease is delayed or stopped, and preferably until the individual exhibits partial or complete improvement in disease symptoms, after which the patient can be administered prevention program.
  • the amount of the compound of the invention administered will depend on the individual being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the disposition of the compound, and the judgment of the prescribing physician.
  • treatment aims at alleviating or eliminating the target disease state or disorder. If a subject receives a therapeutic amount of a compound, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof according to the methods described herein, the subject exhibits one or more signs and symptoms An observable and/or detectable decrease or improvement, the subject has been successfully "treated”. It should also be understood that the treatment of the disease state or disorder includes not only complete treatment, but also incomplete treatment, but the achievement of some biologically or medically relevant result.
  • Treatment means any administration of a compound of the present invention, including:
  • Ameliorating disease ie, reversing pathology and/or symptomology
  • an animal that is experiencing or displaying disease pathology or symptomology.
  • an “individual” as used herein includes a human or non-human animal.
  • exemplary human subjects include human subjects (referred to as patients) or normal subjects with a disease (eg, a disease described herein).
  • Non-human animals in the present invention include all vertebrates such as non-mammals (eg birds, amphibians, reptiles) and mammals such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (eg sheep, dogs) , cats, cows, pigs, etc.).
  • the thin-layer chromatography silica gel plate used an aluminum plate (20 ⁇ 20cm) produced by Merck, and the thin-layer chromatography separation and purification used GF 254 (0.4-0.5mm).
  • the monitoring of the reaction adopts thin layer chromatography (TLC) or LC-MS
  • the used developing solvent systems include: dichloromethane and methanol system, n-hexane and ethyl acetate system, and petroleum ether and ethyl acetate system, the volume of solvent The ratio is adjusted according to the polarity of the compound or by adding triethylamine or the like.
  • the eluent system includes: dichloromethane and methanol system, and petroleum ether and ethyl acetate system.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine can also be added for adjustment.
  • Instrument model Agilent 1260, chromatographic column: Waters SunFire Prep C18 OBD (19mm ⁇ 150mm ⁇ 5.0 ⁇ m); Column temperature: 25°C; Flow rate: 20.0mL/min; Detection wavelength: 214nm; Elution gradient: (0min: 10 %A, 90%B; 16.0 min: 90%A, 10%B); mobile phase A: 100% acetonitrile; mobile phase B: 100% water, 0.05% formic acid.
  • reaction temperature of the examples is room temperature (20°C to 30°C).
  • the reagents used in the present invention were purchased from Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shanghai Tebo Chemical Technology Co., Ltd., etc.
  • Step 3 5-(4-Aminophenyl)-7-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine (T1 )
  • Step 3 3-(4-Aminophenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine ( T2)
  • Step 4 (Z)-2-(2-(1,1-dimethoxy-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)prop-2-ylidene)hydrazino)-5- Methylpyridine (T12-5)
  • Step 5 (Z)-2-(2-(5-methylpyridin-2-yl)hydrazone)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanal (T12-6)
  • Step six ((Z)-2,2-dimethyl-5-(2-(2-(5-methylpyridin-2-yl)hydrazone)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)propylene)-1,3-dioxane-4,6-dione (T12-7)
  • Step 7 2-(5-Methylpyridin-2-yl)-3-oxo-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-2,3-dihydropyridazine -4-Carboxylic acid (T12)
  • Step 2 (Z)-2-(2-(1,1-dimethoxy-3-methylbutane-2-ylidene)hydrazino)-5-methylpyridine (T13-3)
  • Step 4 (Z)-2,2-dimethyl-5- ⁇ 3-methyl-2-[(5-methylpyridin-2-yl)hydrazone]butylene ⁇ -[1,3]di Oxane-4,6-dione (T13-5)
  • Step 5 6-Isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T13)
  • T13-5 (16 g, 45.9 mmol) was added to methanol (160 mL), then sodium methoxide (4.1 g, 68.8 mmol) was added, and the reaction was carried out at 65° C. for 16 hours.
  • Step 3 Methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T14-4)
  • Step 4 Methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T14-5)
  • Step 1 Methyl 2-(5-fluoropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T15-1 )
  • Step 2 Methyl 2-(5-fluoropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T15-2)
  • Step 3 2-(5-Fluoropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T15)
  • Step 1 Dimethyl 2-[(2E)-3-methyl-2-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]hydrazonyl]butyl]malonate (T16-1)
  • Step 2 6-isopropyl-3-oxo-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate methyl Esters (T16-2)
  • Step 3 Methyl 6-isopropyl-3-oxo-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T16- 3)
  • Step 4 6-Isopropyl-3-oxo-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T16)
  • Step 1 Methyl 2-(4-chlorophenyl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T17-1)
  • Step 2 Methyl 2-(4-chlorophenyl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T17-2)
  • Step 1 Methyl 2-(5-chloropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T18-1 )
  • Step 2 Methyl 2-(5-chloropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T18-2)
  • Step 1 Methyl 6-isopropyl-3-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T19) -1)
  • Step 2 Methyl 6-isopropyl-3-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T19-2)
  • Step 3 6-Isopropyl-3-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T19)
  • Step 1 3-Bromo-1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine (T21-1)
  • Step 1 (E)-N-cyclohexyl-1,1-dimethoxypropane-2-imine (T30-1)
  • Step 3 (E)-5-Fluoro-2-(2-(1,1,4-trimethoxybutane-2-ylidene)hydrazino)pyridine (T30-3)
  • Step 5 (E)-5-(2-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)hydrazone)-4-methoxybutene)-2,2-dimethyl-1,3-di Oxane-4,6-dione (T30-5)
  • Step 6 2-(5-Fluoropyridin-2-yl)-6-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T30)
  • Step 3 Methyl 2-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T31-4)
  • Step 4 Methyl 2-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T31-5)
  • Step 1 (E)-dimethyl 2-(2-(2-(5-chloropyridin-2-yl)hydrazone)-2-cyclopropylethyl)malonate (T32-1)
  • Step 2 Methyl 2-(5-chloropyridin-2-yl)-6-cyclopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-4-carboxylate (T32-2 )
  • Step 3 Methyl 2-(5-chloropyridin-2-yl)-6-cyclopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate (T32-3)
  • Step 4 2-(5-Chloropyridin-2-yl)-6-cyclopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylic acid (T32)
  • Step 3 N-(4-(4-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-iso Propyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (1-3)
  • Step 4 N-(4-(4-Amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl-2-(5-methylpyridine- 2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (1-4)
  • Step 5 N-(4-(4-Amino-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl -2-(5-Methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 1)
  • Step 1 4-((4-Amino-3-bromo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)cyclohexanone (2-1)
  • Step 2 4-((4-Amino-3-(4-aminophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)cyclohexanone (2-2)
  • Step three N-(4-(4-Amino-1-((4-oxocyclohexyl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)- 6-Isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 2)
  • Step 1 4-(4-Amino-3-bromo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)cyclohexanecarbonitrile (5-1)
  • Step 2 4-[4-Amino-3-(4-aminophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]cyclohexanecarbonitrile (Compound 5-2)
  • Step 3 N-(4-(4-Amino-1-(4-cyanocyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl Alkyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 5)
  • Example 8 N-(4-(4-Amino-1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-3-fluorobenzene yl)-6-isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 8)
  • Step 2 3-(4-Aminophenyl)-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine (11-2 )
  • Step three N-(4-(4-Amino-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)- 6-Isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 11)
  • Example 12 N-(4-(4-Amino-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6- Isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 12A) and N-(4-(4-amino) -1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl-2-(5-methylpyridine- 2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 12B)
  • Step 2 3-Bromo-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine (12-3 )
  • Step 3 3-(4-Aminophenyl)-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4- base amine (12-4)
  • Step 4 N-(4-(4-Amino-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3- (yl)phenyl)-6-isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (12-5)
  • Step 5 N-(4-(4-Amino-1-(4-oxocyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl Alkyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (12-6)
  • Step 6 N-(4-(4-Amino-1-(4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl -2-(5-Methylpyridin-2-yl)-3-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine-4-carboxamide (12-7)
  • Step 7 N-(4-(4-Amino-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-iso Propyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide and N-(4-(4-amino-1-(cis -4-Hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)- 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide
  • Step 3 N-(4-(4-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)-6-isopropyl -2-(5-Methylpyridin-2-yl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 16)
  • T10 100 mg, 321 ⁇ mol
  • 6-isopropyl-3-oxo-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-2,3-dihydropyridazine-4-carboxyl Acid T16 (117 mg, 321 ⁇ mol), dissolved in N,N-dimethylformamide (4 mL), added diisopropylethylamine (127 mg, 962 ⁇ mol), 2-(7-azabenzotriazepine) azole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (149 mg, 385 ⁇ mol), and stirred at 25° C. for 2 hours.
  • Example 36 N-(4-(4-Amino-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl) -2-(5-Chloropyridin-2-yl)-6-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamide (Compound 37)

Abstract

提供一种哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途。具体而言，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的药物中的用途。

Description

一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和用途。
背景技术
目前人类已发现58个受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)，它们是细胞表面的跨膜受体，主要由胞外域、跨膜域和胞内域组成，其中胞内域具有激酶活性。RTKs与配体结合后进行二聚化、自磷酸化，从而自身活化，继而激活胞内的下游信号级联，调控细胞的有丝分裂发生、细胞周期、细胞粘附、迁移和血管生成等功能。
TAM家族属于受体酪氨酸激酶亚家族，成员包括Tyro-3、Axl和Mer，其中Axl和Mer在信号转导通路中调节多种细胞功能。Axl(Ufo，Ark或Tyro7)于1991年由Bryan等在人类慢性髓细胞白血病的DNA中发现，Axl不仅与Tyro3具有相似的基因结构，与Mer具有相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列，而且它们还拥有共同的生长停滞特异性蛋白6(Growth Arrest Specific 6，Gas6)配体。
Axl的活化有多种不同的方式：(1)通过配体结合而产生的同源二聚化；(2)不依赖于配体结合而产生的同源二聚化，即Axl的过度表达而发生的自二聚化；(3)Axl受体与其他2个TAM受体的异源二聚化；(4)Axl受体与非TAM受体的异型二聚化；(5)两个不同细胞的细胞外域结合激活。其中与配体结合是主要的Axl活化方式，Gas6与Axl的胞外域结合后，Axl发生二聚化，从而导致Axl的胞内域中3个磷酸化位点(Y779、Y821、Y866)发生磷酸化，这些磷酸化位点可与磷脂酰肌醇3激酶亚基(PI3K)、磷脂酶C(PLC)和生长因子受体结合蛋白2(Grb2)结合，激活RAS/ERK、PI3K/Akt等多条相关信号通路，促进细胞炎症，细胞的生存、迁移、侵袭和转移等生理学效应。而其他则需要Axl受体以及其他与Axl结合的受体的过度表达才能活化Axl。
Axl除了在人体多种细胞和组织中高表达外，在肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤中均有发现Axl的高表达。Axl异常表达能够拮抗肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，促进肿瘤血管新生，推动肿瘤的发生和发展，与肿瘤的发生、复发和不良预后密切相关。近年来研究显示，Axl的高表达可能介导EGFR的获得性耐药，临床研究表明约20％的EGFR耐药病人中存在Axl的高表达。临床前研究发现Axl抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药可以有效克服和改善EGFR抑制剂耐药的问题，临床上的联合用药也正在开展。此外Axl在肿瘤微环境(如巨噬细胞、树突状细胞等)中高表达，可以通过与肿瘤细胞以及其他基质细胞交互作用，协同促进肿瘤的进展，Axl过度表达导致的异常激活，与其他靶向药物的耐药以及化疗药物的耐药也存在密切关系。
在人类癌症治疗上仍有大量未得到满足的临床需求，基于Axl抑制剂在临床前显示出的确切抗肿瘤效果以及大量正在开展的临床研究现状，Axl抑制剂的开发已成为抗肿瘤药物研究的热点方向。综上所述，本领域亟待开发新型的Axl小分子抑制剂。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
Figure PCTCN2022073079-appb-000001
其中，
R 1选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 5 取代；
R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A、＝O、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 6取代；
R 6在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A和＝O；
R A独立地选自H和C 1-C 6烷基；
p选自1和2；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8环烷基任选地被一个或多个R 7取代；
R 7在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
m选自0、1、2、3和4；
R 3选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 8取代；
R 8在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
R 4在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 9取代；
R 9在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基和3-8元杂环基；
n选自0、1和2；且
X选自CH和N。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种药盒，其包含：
a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物；和
b)任选存在的包装和/或说明书。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒，其用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒在制备用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的方法，其包括向有此需要的个体给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒。
另一方面，本发明提供了制备本发明的化合物的方法，其包括以下反应路线1或反应路线8所示的步骤：
反应路线1
Figure PCTCN2022073079-appb-000002
反应路线8
Figure PCTCN2022073079-appb-000003
其中，LG表示离去基团，所述离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酸酯等；R 1、R 2、R 3、R 4、X、m和n如上文中所定义。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于文中所述的具体实施方案。还应理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制具体实施方案。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，如本文中所使用，术语“C 1-C 6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至10个碳原子、3至8个碳原子或3至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 3-C 8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的“烷基”，例如C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基。C 1-C 6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，所述烷氧基可以任选地被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，本文中所使用的术语“C 1-C 6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基，包括但不限于-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2Cl等。本文中的卤代烷基任选地被一或多个(诸如1至3个)本文所描述的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的“卤代烷基”，例如C 1-C 6卤代烷氧基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环基团，其在环中例如具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自O、S、S(＝O)、S(＝O) 2、N和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。杂环基包括饱和及部分不饱和的非芳香杂环。饱和杂环基可称为杂环烷基，例如3-8元杂环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基等。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、并环体系、桥环体系或螺环体系。特别地，3-8元杂环基为在环中具有3-8个碳原子及杂原子的基团，例如，其具有4至8、4至7、4至6、5至8、5至7或者5至6个碳原子及杂原子(分别称作4至8元、4至7元、4至6元、5至8元、5至7元以及5至6元杂环基)，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、氮杂
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基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等；以及它们的并环衍生物或苯并衍生物或杂芳基并衍生物或螺环衍生物等。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。例如，术语“C 6-C 10芳基”指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，其具有例如5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是具有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指具有5-10个环原子的单环、双环或三环芳族环系统，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如N、O或S)。5-10元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。杂芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、C 1-C 6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“烯基”是指含有至少一个C＝C双键的烃基。烯基可以是直链或支链烯基，并且含有2至15个碳原子。例如本文中“C 2-6烯基”为含有2至6个碳原子的烯基。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的，也可以被一或多个相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“炔基”是指具有至少一个C≡C三键的烃基。炔基可以是直链或支链炔基，并且含有2至15个碳原子。例如本文中“C 2-6炔基”为含有2至6个碳原子的炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。炔基可以是未取代的，也可以被一或多个相同或不同的取代基取代。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被….取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基替代或未替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基替代或未替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。可用熟知的技术检测、分类和鉴定多晶型物，这些技术包括(但不限于)差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法(SCXRD)、固态核磁共振(NMR)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法和扫描电镜术(SEM)等。
术语“溶剂合物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素(例如 2H、 3H、氘D、氚T)；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 37Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；及硫的同位素(例如 35S)。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug  Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理；当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，可以在适当的后续阶段移除保护基。
本发明所用术语“约”在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％等。
化合物
本发明的一个目的在于提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
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其中，
R 1选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 5取代；
R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A、＝O、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 6取代；
R 6在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A和＝O；
R A独立地选自H和C 1-C 6烷基；
p选自1和2；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8环烷基任选地被一个或多个R 7取代；
R 7在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
m选自0、1、2、3和4；
R 3选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 8取代；
R 8在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
R 4在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 9取代；
R 9在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基和3-8元杂环基；
n选自0、1和2；且
X选自CH和N。
根据本发明的一些实施方案，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 5取代。
根据本发明的一些实施方案，R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-S(O) pR A、C 3-C 8环烷基和C 6-C 10芳基，所述C 3-C 8环烷基或C 6-C 10芳基任选地被一个或多个R 6取代。
根据本发明的一些实施方案，R 6在每次出现时各自独立地选自卤素和＝O。
根据本发明的一些实施方案，R A为C 1-C 6烷基。
根据本发明的一些实施方案，p为2。
根据本发明的一些实施方案，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 5取代；
R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-S(O) pR A、C 3-C 8环烷基和C 6-C 10芳基，所述C 3-C 8环烷基或C 6-C 10芳基任选地被一个或多个R 6取代；
R 6在每次出现时各自独立地选自卤素和＝O；
R A为C 1-C 6烷基；且
p为2。
在本发明的一些实施方案中，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、任选地被卤素或＝O取代的C 3-C 6环烷基、以及任选地被卤素取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基和3-6元含氧杂环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或3-6元含氧杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、任选地被卤素或＝O取代的C 3-C 6环烷基、以及任选地被卤素取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述C 1-C 6烷基或C 3-C 6环烷基任选地被选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、任选地被卤素或＝O取代的C 3-C 6环烷基、以及任选地被卤素取代的苯基。
在本发明的一些实施方案中，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述C 1-C 6烷基或C 3-C 6环烷基任选地被选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-S(O) 2CH 3、C 3-C 6环烷基、氧代环己基、以及氟代苯基。
在本发明的一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022073079-appb-000006
Figure PCTCN2022073079-appb-000007
在本发明的一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2022073079-appb-000008
Figure PCTCN2022073079-appb-000009
其中波浪线
Figure PCTCN2022073079-appb-000010
表示该基团与分子其余部分的连接点。
根据本发明的一些实施方案，R 2在每次出现时各自独立地选自H和卤素。
在本发明的一些实施方案中，R 2在每次出现时各自独立地选自H和F。
根据本发明的一些实施方案，m为1。
根据本发明的一些实施方案，R 3选自C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 8取代。
根据本发明的一些实施方案，R 8在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基；优选地，R 8在每次出现时各自独立地选自F、Cl、-CF 3和-CH 3。
根据本发明的一些实施方案，R 3选自C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，R 3选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，R 3选自苯基和5-6元含氮杂芳基，所述苯基或5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，R 3选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，R 3选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：F、Cl、-CF 3和-CH 3。
在本发明的一些实施方案中，R 3选自：
Figure PCTCN2022073079-appb-000011
其中波浪线
Figure PCTCN2022073079-appb-000012
表示该基团与分子其余部分的连接点。
根据本发明的一些实施方案，R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C 1-C 6烷氧基和3-8元杂环基的基团取代。
在本发明的一些实施方案中，R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基任选地被C 1-C 6烷氧基或5-6元含氧杂环烷基取代。
在本发明的一些实施方案中，R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基任选地被C 1-C 6烷氧基或四氢吡喃基取代。
在本发明的一些实施方案中，R 4在每次出现时各自独立地选自异丙基、
Figure PCTCN2022073079-appb-000013
Figure PCTCN2022073079-appb-000014
其中波浪线
Figure PCTCN2022073079-appb-000015
表示该基团与分子其余部分的连接点。
根据本发明的一些实施方案，n为1。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I的化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述化合物为式I-1的化合物：
Figure PCTCN2022073079-appb-000016
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、m和n如上文中所定义。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I-1的化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述化合物为式I-2的化合物：
Figure PCTCN2022073079-appb-000017
Figure PCTCN2022073079-appb-000018
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、m和n如上文中所定义。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I-2的化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述化合物为式I-3的化合物：
Figure PCTCN2022073079-appb-000019
其中，
R 1、R 2、R 4、R 8、X、m和n如上文中所定义；
q选自0、1、2、3、4和5。
在本发明的一些实施方案中，q为1。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I-3的化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述化合物为式I-4的化合物：
Figure PCTCN2022073079-appb-000020
其中，
R 1、R 2、R 4、R 8、X、m和n如上文中所定义；
r选自0、1、2、3和4。
在本发明的一些实施方案中，r为1。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I-4的化合物。
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物选自：
Figure PCTCN2022073079-appb-000021
Figure PCTCN2022073079-appb-000022
Figure PCTCN2022073079-appb-000023
Figure PCTCN2022073079-appb-000024
Figure PCTCN2022073079-appb-000025
Figure PCTCN2022073079-appb-000026
制备方法
本发明的另一目的在于提供制备本发明的化合物的方法，其包括以下反应路线1所示的步骤：
反应路线1
Figure PCTCN2022073079-appb-000027
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、X、m和n如上文中所定义。
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选二异丙基乙胺。
该反应优选在合适的缩合剂的存在下进行，所述缩合剂可选自DCC、EDCI、HOBt、BOP、PyBOP、HATU、HBTU，优选HATU。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为20-80℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
在部分实施方案中，所述中间体I-B为如下中间体I-B1：
Figure PCTCN2022073079-appb-000028
另一方面，本发明提供了中间体I-A和I-B的合成方法，其中中间体I-A可通过以下反应路线2所示的方法合成：
反应路线2
Figure PCTCN2022073079-appb-000029
其中，
LG表示离去基团，所述离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酸酯等；且
R 1、R 2、X和m如上文中对式I的化合物所定义。
步骤一：使化合物I-A-I与R 1-LG反应以得到化合物I-A-II
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选碳酸铯。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为80-90℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤二：使化合物I-A-II与对氨基苯基硼酸酯反应以得到化合物I-A
该反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂优选为钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选为无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、水、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为60-100℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
或者，中间体I-A也可通过以下反应路线3所示的方法合成：
反应路线3
Figure PCTCN2022073079-appb-000030
其中，
R 1、R 2、X和m如如上文中对式I的化合物所定义。
步骤一：使化合物I-A-I与R 1OH反应以得到化合物I-A-II
该反应优选在膦催化剂和酯的存在下进行。所述膦催化剂优选为膦配体催化剂，例如三苯基膦、三丁基膦、三已基膦、三(2-甲基苯基)膦，优选三苯基膦。所述酯优选为偶氮二甲酸酯，例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯，优选偶氮二甲酸二乙酯。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选四氢呋喃。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如8-16小时。
步骤二：使化合物I-A-II与对氨基苯基硼酸酯反应以得到化合物I-A
该反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂优选为钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选为无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、水、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为60-100℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
或者，中间体I-A也可通过以下反应路线4所示的方法合成：
反应路线4
Figure PCTCN2022073079-appb-000031
其中，
LG表示离去基团，所述离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酸酯等；且
R 1、R 2、X和m如上文中对式I的化合物所定义。
步骤一：使化合物I-A-III与R 1-LG反应以得到化合物I-A-IV
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选碳酸铯。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为80-90℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤二：使化合物I-A-IV通过取代反应以得到化合物I-A-II
该反应优选在合适的碱的存在下进行。所述碱优选为氨水。
该反应在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为80-90℃。
该反应在合适的条件下进行。所述条件优选为微波加热。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤三：使化合物I-A-II与对氨基苯基硼酸酯反应以得到化合物I-A
该反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂优选为钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选为无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、水、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为60-100℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
或者，中间体I-A也可通过以下反应路线5所示的方法合成：
反应路线5
Figure PCTCN2022073079-appb-000032
其中，
R 1、R 2、X和m如如上文中对式I的化合物所定义。
步骤一：使化合物I-A-III与R 1OH反应以得到化合物I-A-IV
该反应优选在膦催化剂和酯的存在下进行。所述膦催化剂优选为膦配体催化剂，例如三苯基膦、三丁基膦、三已基膦、三(2-甲基苯基)膦，优选三苯基膦。所述酯优选为偶氮二甲酸酯，例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯，优选偶氮二甲酸二乙酯。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选四氢呋喃。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如8-16小时。
步骤二：使化合物I-A-IV通过取代反应以得到化合物I-A-II
该反应优选在合适的碱的存在下进行。所述碱优选为氨水。
该反应在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为80-90℃。
该反应在合适的条件下进行。所述条件优选为微波加热。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤三：使化合物I-A-II与对氨基苯基硼酸酯反应以得到化合物I-A
该反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂优选为钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选为无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、水、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为60-100℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
中间体I-B1可通过以下反应路线6所示的方法合成：
反应路线6
Figure PCTCN2022073079-appb-000033
步骤一：使化合物I-B-I与R 3-NHNH 2反应以得到化合物I-B-II
该反应在适合的溶剂存在下进行。所述溶剂可选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选甲醇。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
步骤二：使化合物I-B-II脱保护基以得到化合物I-B-III
该反应优选在催化剂的存在下进行。所述催化剂优选为酸催化剂，例如盐酸、三氟乙酸、醋酸、樟脑磺酸。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自水、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选甲醇。
该反应进行合适的时间，例如4-16小时。
步骤三：使化合物I-B-III与丙二酸环(亚)异丙酯反应以得到化合物I-B-IV
该反应优选在酸的存在下进行。所述酸优选为路易斯酸，例如四氢吡咯醋酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐，优选四氢吡咯醋酸盐。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选甲苯。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如8-16小时。
步骤四：使化合物I-B-IV关环、水解以得到化合物I-B1
该反应优选在碱的存在下进行。所述碱优选为有机碱，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选甲醇钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自甲醇、乙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环及其任意组合，优选甲醇。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如4-16小时。
中间体I-B1也可通过以下反应路线7所示的方法合成：
反应路线7
Figure PCTCN2022073079-appb-000034
步骤一：使化合物I-B-V与丙二酸二甲酯反应以得到化合物I-B-VI；
该反应优选在碱存在下进行。所述碱优选为有机碱或无机碱，例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾，优选氢化钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选四氢呋喃。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为0-25℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
步骤二：使化合物I-B-VI与R 3-NHNH 2反应以得到化合物I-B-VII；
该反应优选在碱存在下进行。所述碱优选为有机碱或无机碱，例如醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾，优选醋酸钠。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为50-90℃。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自醋酸、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选醋酸。
该反应进行合适的时间，例如4-16小时。
步骤三：使化合物I-B-VII通过氧化反应以得到化合物I-B-VIII；
该反应在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂优选为无机盐，例如氯化铜、钯碳，优选氯化铜。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选甲苯。
该反应在适合的温度下进行，所述温度优选为25-70℃。
该反应进行合适的时间，例如8-16小时。
步骤四：使化合物I-B-VIII发生水解反应以得到化合物I-B1；
该反应优选在碱的存在下进行。所述碱优选为无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，优选氢氧化锂。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水及其任意组合，优选甲醇和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为25-60℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
部分通式I的化合物可通过以下反应路线8所示的方法合成：
反应路线8
Figure PCTCN2022073079-appb-000035
其中，
LG表示离去基团，所述离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酸酯等；且
R 1、R 2、R 3、R 4、X、m和n如上文中对式I的化合物所定义。
步骤一：使化合物I-A-I与对甲氧基苄基氯反应以得到化合物I-A-V
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选碳酸钾。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为20-30℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤二：使化合物I-A-V与对氨基苯基硼酸酯反应以得到化合物I-A-VI
该反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂优选为钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱优选为无机碱，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。
该反应在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙醇、乙二醇二甲醚、水、1,4-二氧六环及其任意组合，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为60-100℃。
该反应进行合适的时间，例如2-8小时。
步骤三：使化合物I-A-VI与I-B反应以得到化合物I-A-VII
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选二异丙基乙胺。
该反应优选在合适的缩合剂的存在下进行，所述缩合剂可选自DCC、EDCI、HOBt、BOP、PyBOP、HATU、HBTU，优选HATU。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为20-80℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤四：使化合物I-A-VII通过脱保护基反应以得到化合物I-A-VIII
该反应在适合的酸中进行。所述酸可选自三氟乙酸、甲基磺酸、盐酸及其任意组合，优选三氟乙酸。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为20-80℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
步骤五：使化合物I-A-VIII与R 1-LG反应以得到化合物I
该反应优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选碳酸铯。
该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
该反应在适合的温度下进行。所述温度优选为80-90℃。
该反应进行合适的时间，例如2-24小时。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。
药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种药盒，其包含：
a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物；和
b)任选存在的包装和/或说明书。
本发明中“药学可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
本发明的药物组合物还可以无菌注射剂的形式给药，包括无菌注射水或油混悬剂、或者无菌注射水或油溶液剂。
本发明的药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的本发明的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它药剂联合给药。在一些实施方案中，本发明提供同时、分开或依次用于治疗的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
治疗方法和用途
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒，其用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)。
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒在制备用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的方法，其包括向有此需要的个体给药预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者本发明的药物组合物，或者本发明的药盒。
如本文中所使用的术语“有效量”是指足以实现所需预防或治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的一或多种症状的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量为约0.001mg/千克体重/天至约10000mg/千克体重/天。在合适的情况下，有效剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。可以每天、每两天或每三天给药约0.01至1000mg/kg受试者体重，通常0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每天一次或多次或每周一次或多次或每月一次或多次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较低的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。
本发明所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
“治疗”表示本发明化合物的任何给药，包括：
(1)在可能有疾病倾向、但是尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；
(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(也就是阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或者
(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(也就是逆转病理学和/或症状学)。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写的含义如下表所示。
Figure PCTCN2022073079-appb-000036
Figure PCTCN2022073079-appb-000037
以下实施例中记载的化合物的结构通过 1H-NMR或MS来确证。 1H-NMR的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为CD 3OD、CDCl 3或DMSO-d 6，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系包括：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系、以及石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
制备高效液相色谱仪，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C 18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸。
除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等。
中间体制备例：
中间体制备例1：5-(4-氨基苯基)-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T1)
Figure PCTCN2022073079-appb-000038
步骤一：1,1,1-三氟丙烷-2-基甲磺酸酯(T1-2)
将化合物T1-1(2.00g,17.54mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，将温度降至-10℃，然后加入三乙胺(3.55g,35.08mmol)、甲基磺酰氯(4.02g,35.08mol)，持续搅拌0.5小时。加稀盐酸(1N)，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物T1-2(3.00g)。
MS m/z(ESI):193.2[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T1-3)
将化合物T1-2(1.24g,6.32mmol)、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.00g,4.22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(1.18g,8.43mmol)，将温度升至110℃，持续搅拌16小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T1-3(1.00g)。
MS m/z(ESI):309.3[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T1)
将化合物T1-3(888mg,2.58mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(685mg,3.10mmol)、碳酸钠(828mg,7.74mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(572mg,0.77mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，在90℃下反应12小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T1(600mg)。
MS m/z(ESI):322.1[M+H] +.
中间体制备例2：3-(4-氨基苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T2)
Figure PCTCN2022073079-appb-000039
步骤一：3-溴-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T2-1)
将化合物T1-2(2.2g,11.46mmol)、3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1.00g,9.55mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(2.64g,19.10mmol)，将温度升至110℃，持续搅拌16小时。加水，与乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T2-1(1.51g)。
MS m/z(ESI):310.2[M+H] +.
步骤三：3-(4-氨基苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T2)
将化合物T2-1(500mg,1.62mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(429mg,1.94mmol)、碳酸钠(448mg,3.24mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(119mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，在90℃下反应12小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得中间体T2(350mg)。
中间体制备例3：5-(4-氨基苯基)-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T3)
Figure PCTCN2022073079-appb-000040
步骤一：2,2-二氟乙基甲磺酸酯(T3-2)
将化合物T3-1(2.00g,24.39mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，将温度降至-10℃，然后加入三乙胺(4.94g,48.78mmol)、甲基磺酰氯(5.59g,48.78mol)，持续搅拌0.5小时。加稀盐酸(1N)，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物T3-2(2.60g)。
MS m/z(ESI):161.1[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T3-3)
将化合物T3-2(1.24g,7.75mmol)、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.10g,5.17mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(1.43g,10.33mmol)，将温度升至110℃，持续搅拌16小时，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T1-3(0.95g)。
MS m/z(ESI):277.1[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T3)
将化合物T3-3(800mg,2.90mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(769mg, 3.48mmol)、碳酸钠(931mg,8.70mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(212mg,0.29mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，在90℃下反应12小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T3(560mg)。
MS m/z(ESI):290.2[M+H] +.
中间体制备例4：5-(4-氨基苯基)-7-异丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T4)
Figure PCTCN2022073079-appb-000041
步骤一：甲磺酸异丁酯(T4-2)
将化合物T4-1(2.00g,27.00mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，将温度降至-10℃，然后加入三乙胺(5.47g,54.00mmol)、甲基磺酰氯(6.19g,54.00mol)，持续搅拌0.5小时。加稀盐酸(1N)，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物T4-2(2.40g)。
MS m/z(ESI):153.1[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-异丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T4-3)
将化合物T4-2(1.24g,8.16mmol)、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.16g,5.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(1.51g,10.87mmol)，将温度升至110℃，持续搅拌16小时，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T4-3(1.02g)。
MS m/z(ESI):269.1[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-异丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T4)
将化合物T4-3(700mg,2.61mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(692mg,3.13mmol)、碳酸钠(838mg,7.83mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(191mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，在90℃下反应12小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T4(480mg)。
MS m/z(ESI):282.2[M+H] +.
中间体制备例5：5-(4-氨基苯基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T5)
Figure PCTCN2022073079-appb-000042
步骤一：5-溴-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T5-2)
将化合物T5-1(1.4g,6.4mmol)、2-碘-1,1,1-三氟乙烷(4.27g,19.32mmol)、碳酸钾(2.7g,19.32mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在80℃下反应16小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物T5-2(350mg)。
MS m/z(ESI):295.2[M+H] +.
步骤二：5-(4-氨基苯基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T5)
将化合物T5-2(200mg,0.66mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(162mg, 0.73mmol)、碳酸钠(140mg,1.31mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg,0.066mmol)加入到二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，在氮气环境下于90℃反应3小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T5(150mg)。
MS m/z(ESI):308.2[M+H] +.
中间体制备例6：3-(4-氨基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T6)
Figure PCTCN2022073079-appb-000043
步骤一：3-溴-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T6-2)
将化合物T6-1(1g,4.58mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，然后加入四氢吡喃-4-醇(937mg,9mmol)、三苯基膦(2.45g,9.16mmol)，在氮气环境下滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.63g,9.16mmol)，在25℃下反应16小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗产品化合物T6-2(1g)。
MS m/z(ESI):298.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T6)
将化合物T6-2(1g,3.35mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(734mg,3.35mmol)、碳酸钠(710mg,6.7mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(277mg,0.34mmol)加入到二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于110℃反应5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T6(450mg)。
MS m/z(ESI):311.2[M+H] +.
中间体制备例7：5-(4-氨基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T7)
Figure PCTCN2022073079-appb-000044
步骤一：5-溴-4-氯-7-四氢吡喃-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(T7-2)
将化合物T7-1(500mg,2.11mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，然后加入四氢吡喃-4-醇(330mg,3.16mmol)、三苯基膦(1.15g,4.30mmol)，在氮气环境下滴加偶氮二甲酸二乙酯(765mg,4.30mmol)，在85℃下微波反应1小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)后得标题化合物T7-2(450mg)。
MS m/z(ESI):317.1[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T7-3)
将化合物T7-2(350mg,1.05mmol)加入到二氧六环(2ml)中，然后加入氨水(2ml)，在90℃下微波反应2小时。反应完毕，减压蒸去多余溶剂，得粗品标题化合物T7-3(300mg).
MS m/z(ESI):297.0[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T7)
将化合物T7-3(300mg,960μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(425mg,1.92mmol)、碳酸铯(645mg,1.92mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(90mg,96μmol)加入到二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃反应16小时。冷却至室温，加入 水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T7(240mg)。
MS m/z(ESI):310.3[M+H] +.
中间体制备例8：3-(4-氨基苯基)-1-丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T8)
Figure PCTCN2022073079-appb-000045
步骤一：3-溴-1-丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T8-2)
将化合物T6-1(816g,3.74mmol)、1-碘丙烷(642mg,3.74mmol)、碳酸钾(1.58g,11.21mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至80℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物T8-1(410mg)。
MS m/z(ESI):258.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T8)
将化合物T8-1(410mg,1.44mmol)、4-氨基苯硼酸频哪醇酯(322mg,1.44mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(108mg,0.14mmol)、碳酸铯(948mg,2.88mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T8(220mg)。
MS m/z(ESI):269.2[M+H] +.
中间体制备例9：3-(4-氨基苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T9)
Figure PCTCN2022073079-appb-000046
步骤一：甲磺酸环丁酯(T9-2)
将化合物T9-1(1g,13.5mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(2.7g,27mmol)，在0℃下加入甲磺酰氯(2.32g,20.3mmol)，反应1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、浓缩得标题化合物T9-2(2g)。
步骤二：3-溴-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T9-3)
将化合物T9-2(748mg,4.67mmol)和化合物T6-1(500mg,2.34mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(969mg,7mmol)，在80℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，再用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用二氯甲烷打浆得标题化合物T9-3(500mg)。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
步骤三：3-(4-氨基苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T9)
将化合物T9-3(300mg,1.06mmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸钠(224mg,2.11mmol)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(347mg,1.58mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(172mg,211umol)。在氮气保护下于100℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得中间体T9(300mg)。
MS m/z(ESI):283.1[M+H] +.
中间体制备例10：3-(4-氨基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T10)
Figure PCTCN2022073079-appb-000047
步骤一：四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(T10-2)
将化合物T10-1(1.19g,13.5mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(2.7g,27mmol)，在0℃下加入甲磺酰氯(2.32g,20.3mmol)，反应1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、浓缩得标题化合物T10-2(2.1g)。
步骤二：3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T10-3)
将化合物T10-2(878mg,4.67mmol)和化合物T6-1(500mg,2.34mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再加入碳酸钾(969mg,7mmol)，在80℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，再用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用二氯甲烷打浆得标题化合物T10-3(510mg)。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
步骤三：3-(4-氨基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T10)
将化合物T10-3(300mg,1.06mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1mL)中，再加入碳酸钠(224mg,2.11mmol)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(347mg,1.58mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(172mg,211μmol)，在氮气保护下于100℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水水洗三遍，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得中间体T10(300mg)。
MS m/z(ESI):283.1[M+H] +.
中间体制备例11：3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T11)
Figure PCTCN2022073079-appb-000048
将化合物T9-3(300mg，1.00mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(242mg，1.00mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)、碳酸铯(658mg，2mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(4mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T11(240mg)。
MS m/z(ESI):301.1[M+H] +.
中间体制备例12：2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T12)
Figure PCTCN2022073079-appb-000049
步骤一：3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(T12-2)
称取二异丙基氨基锂(2M,55.02mL)加入四氢呋喃(150mL)中，在-70℃下加入T12-1(10g,84.7mmol)，在-70℃下搅拌1小时，加入四氢吡喃-4-酮(8.5g,84.7mmol)，在-70℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T12-2(3g)。
步骤二：1,1-二甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)丙-2-酮(T12-3)
将化合物T12-2(3.5g,15.2mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，在0℃下加入吡啶(6.03g,76.2mmol)、二氯亚砜(5.44g,45.7mmol)，在0℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用三乙胺调节pH至碱性，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T12-3(2.5g)。
步骤三：1,1-二甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-酮(T12-4)
将化合物T12-3(2.5g,11.9mmol)加入到甲醇(50mL)中，再加入钯/炭(1g,10％纯)，在氢气(15PSI)保护下反应16小时。将反应液直接过滤，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物T12-4(1g)。
步骤四：(Z)-2-(2-(1,1-二甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-亚基)肼基)-5-甲基吡啶(T12-5)
称取(5-甲基-2-吡啶基)肼(600mg,4.9mmol)加入到甲醇(5mL)中，再加入化合物T12-4(1.04g,4.9mmol)，在65℃下反应3小时。将反应液直接浓缩，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T12-5(1g)。
MS m/z(ESI):308.1[M+H] +.
步骤五：(Z)-2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)腙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛(T12-6)
称取化合物T12-5(900mg,2.64mmol)加入到稀盐酸(6mL,2N)中，在25℃下反应16小时。向反应液中加入饱和的碳酸钾溶液至pH＝10，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T12-6(600mg)。
MS m/z(ESI):262.1[M+H] +.
步骤六：((Z)-2,2-二甲基-5-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)腙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚丙基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮(T12-7)
称取化合物T12-6(600mg,2.07mmol)加入到甲苯(20mL)中，再加入2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(298mg,2.07mmol)、醋酸(0.5mL)和四氢吡咯(0.5mL)，在20℃下反应16小时。将反应液直接过滤，将滤饼用甲苯洗涤得标题化合物T12-7(800mg)。
MS m/z(ESI):330.2[M+H-58] +.
步骤七：2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T12)
称取化合物T12-7(600mg,1.39mmol)溶解在甲醇(90mL)中，加入甲醇钠(90mg,1.67mmol)，在65℃下反应16小时。将反应液浓缩除去甲醇，再加入稀盐酸(1N)调节pH＝6，再用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取。用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体T12(240mg)。
MS m/z(ESI):330.2[M+H] +.
中间体制备例13：6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)
Figure PCTCN2022073079-appb-000050
步骤一：1,1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-酮(T13-2)
称取化合物T13-1(50g,373mmol)、盐酸羟胺(45.5g,466mmol)加入到四氢呋喃(500mL)中，在在-20℃下加入异丙基溴化镁(1M,931.93mL)，将温度控制在-15℃–20℃以内，搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T13-2(16g)。
步骤二：(Z)-2-(2-(1,1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-亚基)肼基)-5-甲基吡啶(T13-3)
称取(5-甲基-2-吡啶基)肼(6g,43.9mmol)，溶解在甲醇(200mL)中，加入化合物T13-2(10.7g,65.8mmol)，在65℃下反应2小时。将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物T13-3(11g)。
MS m/z(ESI):252.1[M+H] +.
步骤三：(Z)-3-甲基-2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)腙基)丁醛(T13-4)
称取化合物T13-3(11g,41.6mmol)加入到稀盐酸(170mL,2M)中，在25℃下反应16小时。加入饱和的碳酸钾溶液至pH＝10,用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物T13-4(8.5g)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H] +.
步骤四：(Z)-2,2-二甲基-5-{3-甲基-2-[(5-甲基吡啶-2-基)腙基]亚丁基}-[1,3]二氧六环-4,6-二酮(T13-5)
称取化合物T13-4(8g,37mmol)加入到甲苯(160mL)中，加入2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(6.40g,44.4mmol)、醋酸(8mL)和四氢吡咯(8mL)，在25℃下反应16小时，有固体生成。将反应液直接过滤，得标题化合物T13-5(12g)。
MS m/z(ESI):274.2[M+H-58] +.
步骤五：6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)
将T13-5(16g,45.9mmol)加入到甲醇(160mL)中，再加入甲醇钠(4.1g,68.8mmol)，在65℃下反应16小时。将反应液浓缩除去甲醇，用稀盐酸(1N)调节pH＝6，再用二氯甲烷/甲醇混合溶液萃取。用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体T13(10g)。
MS m/z(ESI):274.2[M+H] +.
中间体制备例14：2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)
Figure PCTCN2022073079-appb-000051
步骤一：1-溴-3-甲基-丁烷-2-酮(T14-2)
称取化合物T14-1(100g,1.16mol)加入到甲醇(1L)中，在0℃下加入液溴(186g,1.16mol)，在 0℃下搅拌2小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用碳酸氢钠水溶液水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物T14-2(150g)。
步骤二：2-(3-甲基-2-氧代丁基)丙二酸二甲酯(T14-3)
称取丙二酸二甲酯(123g,933mmol)加入到四氢呋喃(2.7L)中，在0℃下加入氢化钠(34g,855mmol,60％纯)，搅拌半小时，再加入化合物T14-2(135g,777.14mmol)，在0℃搅拌2小时。向反应液加入稀盐酸(1N)至pH为酸性，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物T14-3(160g)。
MS m/z(ESI):217.1[M+H] +.
步骤三：2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T14-4)
将化合物T13-3(83g,365mmol)加入到醋酸(900mL)中，加入(4-氟苯基)肼盐酸盐(49g,304mmol)和醋酸钠(75g,912mmol)，在50℃下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用碳酸氢钠水溶液水洗至碱性，用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物T14-4(85g)。
MS m/z(ESI):293.2[M+H] +.
步骤四：2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T14-5)
将化合物T13-4(30g,97.5mmol)溶于乙腈(300mL)，加入氯化铜(20g,146mmol)，在70℃下搅拌40小时。将反应液直接过滤，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物T13-5(20g)。
MS m/z(ESI):291.2[M+H] +.
步骤五：2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)
将化合物T13-5(170g,556mmol)加入到水(350mL)和甲醇(1.7L)中，向其中加入一水合氢氧化锂(70g,1.67mol)，在25℃下反应16小时。将反应液浓缩，加入水和稀盐酸(1N)，调节pH至酸性，加入二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取，浓缩得标题化合物T14(80g)。
MS m/z(ESI):277.1[M+H] +.
中间体制备例15：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)
Figure PCTCN2022073079-appb-000052
步骤一：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T15-1)
将化合物T14-3(40g,185mmol)加入到醋酸(500mL)中，加入5-氟-2-肼基吡啶盐酸盐(25g,154mmol)和醋酸钠(38g,462mmol)，在50℃下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用碳酸氢钠水溶液水洗至碱性，用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物T15-1(31g)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H] +.
步骤二：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T15-2)
将化合物T15-1(15g,48.75mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入氯化铜(10g,73mmol)，在70℃下搅拌40小时。将反应液直接过滤，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物T15-2(10g)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H] +.
步骤三：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)
将化合物T15-2(170g,556mmol)加入到水(350mL)和甲醇(1.7L)中，向其中加入一水合氢氧化锂(70g,1.67mol)，在25℃下反应16小时。将反应液浓缩，加入水和稀盐酸(1N)，调节pH至酸性，加入二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取，浓缩得标题化合物T15(80g)。
MS m/z(ESI):278.1[M+H] +.
中间体制备例16：6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T16)
Figure PCTCN2022073079-appb-000053
步骤一：2-[(2E)-3-甲基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]腙基]丁基]丙二酸二甲酯(T16-1)
将化合物T14-3(9.3g,40.7mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶(6g,33.9mmol)和催化量的醋酸，在70℃下搅拌16小时。将反应液直接浓缩除去甲醇得标题化合物T16-1(12g)。
MS m/z(ESI):376.2[M+H] +.
步骤二：6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T16-2)
将化合物T16-1(4.2g,11.3mmol)和醋酸钠(4.6g,33.9mmol)加入到醋酸(30mL)中，在80℃下反应16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗三遍，再用碳酸钠水洗至pH为碱性，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物T16-2(1.5g)。
MS m/z(ESI):244.2[M+H] +.
步骤三：6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T16-3)
将化合物T16-2(1.3g,3.4mmol)加入到甲醇(20mL)中，再加入钯/炭(500mg)，在空气氛围中于50℃反应16小时。将该反应直接过滤，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T16-3(1g)。
MS m/z(ESI):242.2[M+H] +.
步骤四：6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T16)
将化合物T16-3(1g,2.78mmol)加入到水(2mL)和甲醇(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(200mg,8.35mmol)，在25℃下反应4小时。浓缩除去甲醇，将反应液浓缩，加入水和稀盐酸(1N)，调节pH至酸性，加入二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取，浓缩得中间体T16(900mg)。
MS m/z(ESI):328.1[M+H] +.
中间体制备例17：2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)
Figure PCTCN2022073079-appb-000054
步骤一：2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T17-1)
将化合物T14-3(3.00g,25.49mmol)和4-氯苯肼盐酸盐(4.32g,30.47mmol)加入醋酸(50mL)中，然后加入醋酸钠(6.94g,50.98mmol)，将温度升至80℃，然后持续搅拌16小时。加碳酸钠饱和溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物T17-1(3.20g)。
MS m/z(ESI):309.1[M+H] +.
步骤二：2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T17-2)
将化合物T17-1(2.64g,6.82mmol)加入甲醇(40mL)中，然后加入钯/碳(4.14g,10％)，将温度升至50℃，暴露在空气中持续搅拌16小时，将抽滤浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T17-2(1.00g)。
MS m/z(ESI):307.3[M+H] +.
步骤三：2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)
将化合物T17-2(1.12g,3.26mmol)加入甲醇(50mL)中，然后再加入氢氧化锂水合物(160mg,3.72mmol)，在25℃下反应12小时。用稀盐酸(1N)调节pH析出固体，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体T17(600mg)。
MS m/z(ESI):293.1[M+H] +.
中间体制备例18：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)
Figure PCTCN2022073079-appb-000055
步骤一：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T18-1)
将化合物T14-3(6.10g,25.49mmol)和5-氯-2-肼基吡啶盐酸盐(5.60g,30.47mmol)加入醋酸(50mL)中，然后加入醋酸钠(5.82g,70.22mmol)。将温度升至80℃，然后持续搅拌16小时。加碳酸钠饱和溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品化合物T18-1(6.00g)。
MS m/z(ESI):310.2[M+H] +.
步骤二：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T18-2)
将化合物T18-1(2.64g,6.82mmol)加入甲醇(40mL)中，然后加入钯/炭(4.14g,10％)，将温度升至50℃，暴露在空气中持续搅拌16小时。将抽滤浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得标题化合物T18-2(1.00g)。
MS m/z(ESI):308.3[M+H] +.
步骤三：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)
将化合物T18-2(1.12g,3.26mmol)加入甲醇(50mL)中，然后再加入氢氧化锂水合物(160mg,3.72mmol)，在25℃下反应12小时。用稀盐酸(1N)调节pH析出固体，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体T18(600mg)。
MS m/z(ESI):294.1[M+H] +.
中间体制备例19：6-异丙基-3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T19)
Figure PCTCN2022073079-appb-000056
步骤一：6-异丙基-3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T19-1)
将化合物T14-3(1g,4.39mmol)、醋酸钠(2.39g,17.57mmol)加入到醋酸(10mL)中，加入对三氟甲基苯肼盐酸盐(1.42g,6.59mmol)，在室温下搅拌1小时，升温至50℃，反应8小时。蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物T19-1(750mg)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H] +.
步骤二：6-异丙基-3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T19-2)
将化合物T19-1(450mg,1.26mmol)加入到乙腈(10mL)中，加入氯化铜(259mg,1.89mmol)，在85℃下反应2小时。蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题化合物T19-2(300mg)。
MS m/z(ESI):341.2[M+H] +.
步骤三：6-异丙基-3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T19)
将化合物T19-2(200mg,0.53mmol)加入到甲醇(5mL)中，加入氢氧化锂(26mg,1.06mmol)，在25℃下反应4小时。将反应液直接蒸干浓缩后得标题化合物T19(135mg)。
MS m/z(ESI):327.1[M+H] +.
中间体制备例20：3-(4-氨基苯基)-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T20)
Figure PCTCN2022073079-appb-000057
步骤一：3-溴-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T20-1)
将化合物T6-1(1.03g,4.67mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(700mg,3.74mmol)、碳酸钾(1.32g,9.34mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在80℃下反应8小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗产品化合物T20-1(1.0g)。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T20)
将化合物T20-1(500mg,1.11mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(250mg,1.11mmol)、碳酸铯(730mg,2.22mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(80mg,0.11mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃微波反应1.5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T20(200mg)。
MS m/z(ESI):283.3[M+H] +.
中间体制备例21：3-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T21)
Figure PCTCN2022073079-appb-000058
步骤一：3-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T21-1)
将化合物T6-1(510mg,2.34mmol)、2,2-二氟乙基甲磺酸盐(780mg,4.67mmol)、碳酸钾(990mg,7.01mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在85℃下反应8小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗产品化合物T21-1(600mg)。
MS m/z(ESI):278.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T21)
将化合物T21-1(270mg，0.88mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(200mg，0.88mmol)、碳酸铯(580mg，1.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(66mg，0.088mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃微波反应1.5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T21(250mg)。
MS m/z(ESI):291.1[M+H] +.
中间体制备例22：3-(4-氨基苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T22)
Figure PCTCN2022073079-appb-000059
步骤一：3-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T22-1)
将化合物T6-1(300mg,1.37mmol)、甲磺酸2-氟乙酯(240mg,1.37mmol)、碳酸钾(580mg,4.12mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在90℃下微波反应1小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗产品化合物T22-1(300mg)。
MS m/z(ESI):260.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T22)
将化合物T22-1(300mg,0.99mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(220mg,0.99mmol)、碳酸铯(660mg,1.98mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(74mg,0.099mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于85℃反应8小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T22(200mg)。
MS m/z(ESI):273.2[M+H] +.
中间体制备例23：3-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T23)
Figure PCTCN2022073079-appb-000060
步骤一：3-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T23-1)
将化合物T6-1(510mg,2.34mmol)、2-溴丙烷(323mg,2.57mmol)、碳酸钾(1.30g,9.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加热至80℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物T23-1(449mg)。
MS m/z(ESI):258.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T23)
将化合物T23-1(200mg,0.70mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(157mg,0.70mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(52mg,0.07mmol)、碳酸铯(463mg,1.41mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T23(145mg)。
MS m/z(ESI):269.2[M+H] +.
中间体制备例24：3-(4-氨基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T24)
Figure PCTCN2022073079-appb-000061
步骤一：3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T24-1)
将化合物T6-1(100mg,0.46mmol)、2-碘-1,1,1-三氟乙烷(392mg,1.83mmol)、碳酸钾(194mg,1.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加热至80℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物T24-1(140mg)。
MS m/z(ESI):296.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T24)
将化合物T24-1(140mg,0.43mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(95mg,0.43mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.04mmol)、碳酸铯(280mg，0.85mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，在氮气保护下加热至90℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T24(89mg)。
MS m/z(ESI):309.1[M+H] +.
中间体制备例25：5-(4-氨基苯基)-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T25)
Figure PCTCN2022073079-appb-000062
步骤一：5-溴-4-氯-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(T25-1)
将化合物T7-1(3.0g,12.65mmol)、甲磺酸2-氟乙酯(3.0g,18.97mmol)、碳酸钾(5.35g,37.94mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在85℃下反应8小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得标题化合物T25-1(2.5g)。
MS m/z(ESI):278.0[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T25-2)
将化合物T25-1(1.78g,5.74mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入氨水(5mL)，在90℃下闷罐反应12小时。冷却至室温，蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗产品化合物T25-2(1.5g)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T25)
将化合物T25-2(640mg,2.47mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(811mg,3.71mmol)、碳酸铯(1.61g,4.94mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(180mg,0.025mmol)溶于二氧六环/水(15mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃反应12小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T25(500mg)。
MS m/z(ESI):272.2[M+H] +.
中间体制备例26：3-(4-氨基-2-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T26)
Figure PCTCN2022073079-appb-000063
将化合物T9-3(666mg,2.22mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(600mg,2.44mmol)、碳酸铯(1.46g,4.44mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(166mg,0.222mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃微波反应1.5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T26(400mg)。
MS m/z(ESI):301.1[M+H] +.
中间体制备例27：5-(4-氨基苯基)-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T27)
Figure PCTCN2022073079-appb-000064
步骤一：5-溴-4-氯-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(T27-1)
将化合物T7-1(600mg,2.53mmol)、3-氧杂环丁醇(574mg,7.59mmol)、三苯基膦(1.38g,5.16mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，室温下加入偶氮二甲酸二乙酯(917mg,5.16mmol)，向反应容器中充入氮气，于85℃微波反应1小时。反应完毕，将反应液浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离得标题化合物T27-1(350mg)。
MS m/z(ESI):289.1[M+H] +.
步骤二：5-溴-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T27-2)
将化合物T27-1(250mg,0.81mmol)溶于氨水(2mL)和1,4-二氧六环(1mL)的混合溶剂中，于90℃微波反应1.5小时。反应完毕，浓缩，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得标题化合物T27-2(195mg)。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
步骤三：5-(4-氨基苯基)-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T27)
将化合物T27-2(160mg,0.56mmol)、4-氨基苯硼酸频哪醇酯(126mg,0.56mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42mg,0.06mmol)和碳酸铯(372mg,1.12mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应12小时。反应完毕，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T27(102mg)。
MS m/z(ESI):282.2[M+H] +.
中间体制备例28：5-(4-氨基-2-氟苯基)-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T28)
Figure PCTCN2022073079-appb-000065
将化合物T3-3(615mg,2.22mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(600mg,2.44mmol)、碳酸铯(1.46g,4.44mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(166mg,0.222 mmol)溶于二氧六环/水(5mL/1mL)中，在氮气环境下于90℃微波反应1.5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得标题化合物T28(411mg)。
MS m/z(ESI):308.1[M+H] +.
中间体制备例29：5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(T29)
Figure PCTCN2022073079-appb-000066
将化合物T5-2(295mg,1.00mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(242mg,1.00mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg,0.1mmol)、碳酸铯(658mg,2mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(4mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物T29(242mg)。
MS m/z(ESI):326.1[M+H] +.
中间体制备例30：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T30)
Figure PCTCN2022073079-appb-000067
步骤一：(E)-N-环己基-1,1-二甲氧基丙烷-2-亚胺(T30-1)
将化合物T13-1(40.4g,338.6mmol)和环己胺(37.3g,372.4mmol)溶解在乙醚(300mL)中，然后45℃下搅拌半小时，再加入氯化钙(38.0g,338.6mmol)，持续反应5小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应结束后，将抽滤浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物T30-1(50g)。
步骤二：1,1,4-三甲氧基丁烷-2-酮(T30-2)
将T30-1(42.4g,210.8mmol)溶于四氢呋喃(600mL)中，于-70℃下加入二异丙基氨基锂(231mL,1M)，持续搅拌0.5小时后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(40.0g,210.8mmol)。持续搅拌6小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物T30-2(30g)。
步骤三：(E)-5-氟-2-(2-(1,1,4-三甲氧基丁烷-2-亚基)肼基)吡啶(T30-3)
将化合物5-氟-2-肼基吡啶(2.50g,17.7mmol)与T30-2(3.51g,19.5mmol)溶于甲醇(50mL)中，于60℃反应2小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)确认反应结束后，浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)化合物T30-3(3.0g)。
MS m/z(ESI):272.1[M+H] +.
步骤四：(E)-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)腙)-4-甲氧基丁醛(T30-4)
将化合物T30-3(1.0g,3.3mmol)溶于稀盐酸(10mL,2N)中，于26℃下反应2小时。质谱显示反应结束后直接加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物T30-4(700mg)。
MS m/z(ESI):226.3[M+H] +.
步骤五：(E)-5-(2-(2-(5-氟吡啶-2-基)腙)-4-甲氧基丁烯)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(T30-5)
将化合物T30-4(3.0g,12.7mmol)与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.2g,15.2mmol)溶于甲 苯(8ml)中，然后加入四氢吡咯(0.2mL)和醋酸(0.2mL)的混合溶液，室温搅拌16小时后，质谱显示反应完毕后，直接进行抽滤，固体即为标题化合物T30-5(4g)。
MS m/z(ESI):352.1[M+H] +.
步骤六：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T30)
将化合物T30-5(1.0g,2.7mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入甲醇钠(730mg,4.0mmol)，于65℃搅拌2小时后，质谱显示反应完毕后直接进行浓缩去除溶剂，加稀盐酸(1N)调节至pH＝6，再用二氯甲烷萃取，将有机相浓缩得固体即为标题化合物T30(600mg)。
MS m/z(ESI):294[M+H] +.
中间体制备例31：2-(4-氯苯基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T31)
Figure PCTCN2022073079-appb-000068
步骤一：2-溴-1-环丙基-1-乙酮(T31-2)
将化合物T31-1(3.1g,35.0mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后在冰浴下滴加液溴(5.6g，35.0mmol)，于25℃反应2小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品标题化合物T31-2(6.6g)。
步骤二：2-(2-环丙基-2-氧代乙基)丙二酸二甲酯(T31-3)
将丙二酸二甲酯(5.2g,39.0mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在冰水浴下加入氢化钠(1.4g,35.7mmol)，于0℃反应0.5小时后，加入化合物T31-2(5.6g,32.5mmol)。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应结束后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物T31-3(4g)。
步骤三：2-(4-氯苯基)-6-环丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T31-4)
将化合物T31-3(1.1g,5.0mmol)与4-氯苯基肼(0.8g,5.5mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入醋酸钠(2.0g,15.0mmol)，于50℃反应16小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)确认反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性后，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品化合物T31-4(1.6g)。
MS m/z(ESI):307[M+H] +.
步骤四：2-(4-氯苯基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T31-5)
将化合物T31-4(1.4g,4.3mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入氯化铜(1.58g,8.7mmol)，于75℃反应2小时。质谱显示反应结束后，旋蒸去除溶剂，用硅胶柱层析纯化得标题化合物T31-5(496mg)。
MS m/z(ESI):305[M+H] +.
步骤五：2-(4-氯苯基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T31)
将化合物T31-5(496mg,1.5mmol)与氢氧化锂(196mg,4.6mmol)溶于甲醇(8mL)与水(2mL)的混合溶液中，于室温搅拌1小时后，质谱显示反应完毕后直接浓缩以除去甲醇，将所得粗品加水后用稀盐酸调节pH至弱酸性，有固体析出，进行抽滤，固体即为标题化合物T31(0.4g)。
MS m/z(ESI):291[M+H] +.
中间体制备例32：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T32)
Figure PCTCN2022073079-appb-000069
步骤一：(E)-2-(2-(2-(5-氯吡啶-2-基)腙)-2-环丙基乙基)丙二酸二甲酯(T32-1)
将化合物T31-2(2.4g,11.1mmol)与5-氯-2-肼基吡啶(1.7g,11.6mmol)与一滴醋酸溶解在甲醇(20mL)中，于80℃反应16小时。质谱显示反应结束后，直接旋蒸去除溶剂，得粗品标题化合物T32-1(3.8g)。
MS m/z(ESI):340[M+H] +.
步骤二：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-环丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T32-2)
将粗品化合物T32-1(3.8g,11.1mmol)溶解在醋酸(20mL)中，然后加入醋酸钠(4.5g,33.2mmol)，于50℃反应16小时。质谱显示反应结束后加水乙酸乙酯萃取，向有机相中加入饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性后，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，即得粗品标题化合物T32-2(3.5g)
MS m/z(ESI):308[M+H] +.
步骤三：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸甲酯(T32-3)
将粗品化合物T32-2(3.5g,10.8mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入氯化铜(2.2g,16.2mmol)，于80℃反应4小时。质谱显示反应结束后，旋蒸去除溶剂，用硅胶柱层析纯化得标题化合物T32-3(2.2g)
MS m/z(ESI):306[M+H] +.
步骤四：2-(5-氯吡啶-2-基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T32)
将化合物T32-3(2.2g,6.7mmol)溶解在甲醇(20mL)与水(5mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂(494mg,20.2mmol)，于25℃反应0.5小时。质谱显示反应结束后，直接浓缩以除去甲醇，用稀盐酸调节pH至弱酸性，析出固体即为标题化合物T32(0.1g)。
MS m/z(ESI):292[M+H] +.
制备例：
实施例1：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物1)
Figure PCTCN2022073079-appb-000070
步骤一：3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1-1)
将化合物T6-1(5.0g，23.41mmol)、对甲氧基苄氯(3.4g，21.07mmol)、碳酸钾(6.6g，46.82mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在25℃下反应16小时。加水淬灭，出现固体，直接抽滤得标题化合物1-1(5.12g)。
MS m/z(ESI):336.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1-2)
将化合物1-1(2.5g，6.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(1.56g，6.98mmol)、碳酸钠(1.37g，12.68mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(530mg，0.634mmol)加入到二氧六环/水(20mL/4mL)中，在氮气环境下于110℃反应5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得标题化合物1-2(1.3g)。
MS m/z(ESI):347.2[M+H] +.
步骤三：N-(4-(4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(1-3)
将化合物1-2(1.0g，2.71mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(824mg，2.71mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.58g，4.07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.07g，8.14mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在25℃下反应4小时。加水，有固体析出，用水洗涤滤饼，用乙酸乙酯溶清滤饼后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物1-3(1.48g)。
MS m/z(ESI):602.2[M+H] +.
步骤四：N-(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(1-4)
将化合物1-3(1.48g，2.19mmol)加入到三氟乙酸(10mL)中，在70℃下反应8小时。用饱和碳酸钠溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物1-4(1.1g)。
MS m/z(ESI):482.2[M+H] +.
步骤五：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物1)
将化合物1-4(116mg，0.207mmol)、(2-氟苯基)甲磺酸甲酯(106mg，0.311mmol)、碳酸钾(87mg，0.623mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物1(25mg)。
MS m/z(ESI):590.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.50(s,1H),8.33(d,J＝10.8Hz,2H),7.91(t,J＝6.8Hz,3H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),7.30-7.13(m,3H),5.64(s,2H),3.12(m,1H),2.44(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例2：N-(4-(4-氨基-1-((4-氧代环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物2)
Figure PCTCN2022073079-appb-000071
步骤一：4-((4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)环己酮(2-1)
将化合物T6-1(510mg，2.34mmol)、4-(羟甲基)环己酮(460mg，3.50mmol)、三苯基膦(1.25g，4.67mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，在氮气环境中于冰水浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯(830mg，4.67mmol)，在25℃下反应5小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题粗品化合物2-1(700mg)。
MS m/z(ESI):324.1[M+H] +.
步骤二：4-((4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)环己酮(2-2)
将化合物2-1(700mg，2.31mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(620mg，2.78mmol)、碳酸钠(500mg，4.63mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(193mg，0.231mmol)加入到二氧六环/水(10mL/2mL)中，在氮气环境下于110℃反应5小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得标题化合物2-2(500mg)。
MS m/z(ESI):337.3[M+H] +.
步骤三：N-(4-(4-氨基-1-((4-氧代环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物2)
将化合物2-2(500mg，1.49mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(450mg，1.49mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(865mg，2.23mmol)、二异丙基乙胺(588mg，4.46mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物2(50mg)。
MS m/z(ESI):592.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(d,J＝7.2Hz,2H),3.13(m,1H),2.44(s,3H),2.37(m,2H),2.23(d,J＝14.4Hz,2H),1.88(d,J＝10.0Hz,2H),1.57-1.45(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例3：N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物3)
Figure PCTCN2022073079-appb-000072
称取化合物T9(100mg,337μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(97mg,337μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)、二异丙基乙胺(87mg,673μmol)，在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物3(23mg)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.09-6.02(m,1H),5.12(t,J＝6.4Hz,2H),5.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.10(m,1H),2.42(s,3H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例4：N-(4-(4-氨基-1-环丙甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物4)
Figure PCTCN2022073079-appb-000073
将化合物1-4(33.30mg，62.30μmol)、环丙甲基溴(10.30mg，74.77μmol)、碳酸钾(26.40mg，186.91μmol)加入到二甲基砜(2mL)中，在70℃下反应2小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物4(12mg)。
MS m/z(ESI):536.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,3H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(d,J＝8.0Hz,2H),3.14-3.07(m,1H),2.41(s,3H),1.31-1.27(m,1H),1.25(d,J＝8.0Hz,6H),0.50-0.47(m,2H),0.44-0.42(m,2H).
实施例5：N-(4-(4-氨基-1-(4-氰基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物5)
Figure PCTCN2022073079-appb-000074
步骤一：4-(4-氨基-3-溴-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷甲腈(5-1)
称取化合物T6-1(250mg,1.17mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入4-羟基环己腈(219mg,1.75mmol)、三苯基膦(613mg,2.34mmol)，在0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(409mg,2.34mmol)，在25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经柱层析分离得标题化合物5-1(220mg)。
MS m/z(ESI):321.2[M+H] +.
步骤二：4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷甲腈(化合物5-2)
称取化合物5-1(220mg,582μmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(153mg,699μmol)、碳酸钠(123mg,1.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(95mg,116μmol)，在氮气保护下于90℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经柱层析分离得标题化合物5-2(180mg)。
MS m/z(ESI):334.2[M+H] +.
步骤三：N-(4-(4-氨基-1-(4-氰基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物5)
称取化合物5-1(80mg,228μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(97mg,337μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg,274μmol)、二异丙基乙胺(89mg,673μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物5(65mg)。
MS m/z(ESI):589.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.93-7.91(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.45(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.10-1.95(m,4H),1.95-1.90(m,2H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例6：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物6)
Figure PCTCN2022073079-appb-000075
称取T9(50mg,159μmol)、2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T12)(55mg,159μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入三乙胺(41mg,319μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(73mg,191μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经硅胶柱分离得标题化合物6(22mg)。
MS m/z(ESI):594.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.50(s,1H),8.3(s,1H),8.27(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.91(m,3H),7.77-7.65(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.05-6.03(m,1H),5.12(t,J＝6.0Hz,2H),5.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.87-3.83(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.72-2.70(m,2H),2.44(s,3H),2.10-1.90(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.32-1.25(m,2H).
实施例7：N-(4-(4-氨基-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物7)
Figure PCTCN2022073079-appb-000076
将化合物T20(45mg，0.141mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(40mg，0.141mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.212mmol)、二异丙基乙胺(56mg，0.425mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物7(25mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),7.94-7.88(m,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.08(m,1H),2.44(s,3H),2.28(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例8：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物8)
Figure PCTCN2022073079-appb-000077
将化合物T26(75mg，0.233mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(62mg，0.221mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(136mg，0.349mmol)、N,N-二异丙基乙胺(92mg，0.699mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物8(25mg)。
MS m/z(ESI):556.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.99(m,1H),7.93(m,1H),7.69-7.56(m,3H),6.12-5.96(m,1H),5.10(t,J＝6.4Hz,2H),5.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.09(m,1H),2.45(s,3H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例9：N-(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物9)
Figure PCTCN2022073079-appb-000078
将化合物T21(74mg，0.238mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(92mg，0.286mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg，0.358mmol)、N,N-二异丙基乙胺(94mg，0.716mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物9(5mg)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.51(s,1H),8.33(d,J＝10.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.82(dt,J＝14.8,7.6Hz,2H),3.13(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.44(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例10：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物10)
Figure PCTCN2022073079-appb-000079
将化合物T11(120mg，0.32mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸 (T13)(92mg，0.32mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg，0.38mmol)、二异丙基乙胺(84mg,0.64mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在25℃下搅拌5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物10(15mg)。
MS m/z(ESI):556.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),8.74(t,J＝8.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),6.08-6.01(m,1H),5.12(t,J＝6.8Hz,2H),5.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),2.44(s,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例11：N-(4-(4-氨基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物11)
Figure PCTCN2022073079-appb-000080
步骤一：3-溴-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(11-1)
将化合物T6-1(204.08mg,934.48μmol)、2-(甲磺酰基)甲磺酸乙酯、碳酸钾(210.00mg,934.48μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至70℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，再用二氯甲烷打浆得到标题化合物11-1(210mg)
MS m/z(ESI):320.1[M+H] +.
步骤二：3-(4-氨基苯基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(11-2)
将化合物11-1(210mg,590.32umol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(131.97mg,590.32μmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44.08mg,59.03μmol)、碳酸铯(388.56mg,1.18mmol)加入到二氧六环(15mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加热至90℃，反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得标题化合物11-2(325mg)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H] +.
步骤三：N-(4-(4-氨基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物11)
将化合物11-2(63mg，0.19mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(55mg，0.19mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(90mg，0.23mmol)、二异丙基乙胺(51mg,0.39mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在25℃下搅拌5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物11(29mg)。
MS m/z(ESI):588.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J＝12.8Hz,2H),7.92(m,3H),7.72(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.80(m,2H),3.80(m,2H),3.22-3.09(m,1H),3.04(s,3H),2.44(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例12：N-(4-(4-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物12A)和N-(4-(4-氨基-1-(顺-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物12B)
Figure PCTCN2022073079-appb-000081
步骤一：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(12-2)
称取化合物12-1(3g,18mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中，在0℃下加入三乙胺(3.65g,36mmol)和甲磺酸酐(4.71g,27mmol)，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物12-2(4g)。
步骤二：3-溴-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(12-3)
称取3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g,9.34mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入碳酸铯(9.13g,28mmol)、化合物12-2(3.49g,14mmol)，在80℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用二氯甲烷打浆得化合物12-3(3g)。
MS m/z(ESI):354.1[M+H] +.
步骤三：3-(4-氨基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(12-4)
称取化合物12-3(2g,4.52mmol)加入到水(5mL)和1,4-二氧六环(25mL)中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(661mg,903μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.29g,5.87mmol)和碳酸钠(9581mg,9.03mmol)中，在氮气保护下于90℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品进行柱分离得标题化合物12-4(1.6g)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H] +.
步骤四：N-(4-(4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(12-5)
称取化合物12-4(211mg,546μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(497mg,546μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(249mg,655μmol)、三乙胺(141mg,1.09mmol)，在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品进行柱纯化得标题化合物12-5(300mg)。
MS m/z(ESI):622.1[M+H] +.
步骤五：N-(4-(4-氨基-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(12-6)
称取化合物12-5(150mg,181μmol)加入到三氟乙酸(5mL)、水(1mL)和二氯甲烷(5mL)中，在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品进行柱纯化得标题化合物12-6(100mg)。
MS m/z(ESI):578.2[M+H] +.
步骤六：N-(4-(4-氨基-1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡 啶-2-基)-3-氧代-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-甲酰胺(12-7)
称取化合物12-6(100mg,139μmol)溶解在甲醇(2mL)中，在0℃下加入NaBH 4(10mg,277μmol)，在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，得标题化合物12-7(100mg)。
MS m/z(ESI):582.2[M+H] +.
步骤七：N-(4-(4-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺以及N-(4-(4-氨基-1-(顺-4-羟基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
称取化合物12-7(80mg,110μmol)加入到甲醇(3mL)中，加入钯/炭(10mg,10％纯)，在空气氛围下于50℃搅拌16小时。将反应液直接过滤，浓缩，将粗品经TLC分离得标题化合物。
以下为上述两个异构体的理化参数：
化合物12-I(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf：0.54，6.48mg)：
MS m/z(ESI):580.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.93-7.90(m,3H),7.74-7.70(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H)，4.73-4.65(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.15-1.95(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.28-1.26(m,6H).
化合物12-II(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf：0.43，3.27mg)：
MS m/z(ESI):580.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.93-7.90(m,3H),7.74-7.70(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H)，4.78-4.69(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.43-2.34(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.28-1.26(m,6H).
实施例13：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物14)
Figure PCTCN2022073079-appb-000082
将化合物T22(200mg，0.580mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(130mg，0.464mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(337mg，0.869mmol)、二异丙基乙胺(230mg，1.74mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物14(70mg)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(t,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.71(t,J＝4.8Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.44(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例14：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物15)
Figure PCTCN2022073079-appb-000083
称取化合物T10(100mg,321μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(88mg,321μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物15(75mg)。
MS m/z(ESI):552.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.28-8.22(m,1H),7.91(m,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),4.18-4.04(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.48-2.38(m,5H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例15：N-(4-(4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物16)
Figure PCTCN2022073079-appb-000084
步骤一：2-(4-氨基-3-溴-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇(16-1)
将化合物T6-1(3.03g,14mmol)、2-碘乙醇(2.68g,15.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入碳酸钾(3.91g,28mmol)，在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，再用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品进行柱层析得标题化合物16-2(1g)。
MS m/z(ESI):257.1[M+H] +.
步骤二：2-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]乙醇(16-2)
将化合物16-1(500mg,1.74mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(463mg,2.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入碳酸钠(373mg,3.49mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(129mg,174μmol)，在氮气保护下于110℃反应5小时。用硅藻土抽滤，将滤液用乙酸乙酯洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经柱层析得标题化合物16-3(200mg)。
MS m/z(ESI):271.1[M+H] +.
步骤三：N-(4-(4-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物16)
将化合物16-2(64mg，0.21mmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(59mg，0.19mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.21mmol)、二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物16(10mg)。
MS m/z(ESI):526.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.88(m,2H),3.12(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例16：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物17)
Figure PCTCN2022073079-appb-000085
称取化合物T9(100mg,319μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(98mg,319μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(148mg,383μmol)、二异丙基乙胺(84mg,638μmol)，在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物17(36mg)。
MS m/z(ESI):541.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.06-6.03(m,1H),5.12(t,J＝6.4Hz,2H),5.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.17-3.10(m,1H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例17：N-(4-(4-氨基-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物18)
Figure PCTCN2022073079-appb-000086
称取化合物T20(100mg,336μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(103mg,336μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(148mg,404μmol)、二异丙基乙胺(89mg,673μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物18(71mg)。
MS m/z(ESI):541.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.74-7.71 (m,4H),7.45-7.40(m,2H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),3.15-3.10(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例18：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物19)
Figure PCTCN2022073079-appb-000087
称取化合物T10(100mg,321μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(98mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物19(64mg)。
MS m/z(ESI):555.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.93-7.92(m,2H),7.74-7.71(m,4H),7.45-7.40(m,2H),5.56-5.50(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.17-3.10(m,1H),2.46(q,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例19：N-[4-(4-氨基-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物20)
Figure PCTCN2022073079-appb-000088
称取T10(100mg,321μmol)、6-异丙基-3-氧代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T16)(117mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(127mg,962μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,385μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物20(42mg)。
MS m/z(ESI):606.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),9.15(s,1H),8.57(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),5.54-5.54(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.18-3.13(m,1H),2.46-2.41(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例20：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-3-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物21)
Figure PCTCN2022073079-appb-000089
将化合物T19(30mg,82.5μmol)、3-(4-氨基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(T10)(26mg,82.5μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg,123μmol)、N,N’-二异丙基乙胺(33mg,246μmol)加入到N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物21(6mg)。
MS m/z(ESI):605.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,1H),7.99-7.85(m,6H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.56-5.45(m,1H),4.10(m,2H),3.93(m,2H),3.12(m,1H),2.41(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例21：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物22)
Figure PCTCN2022073079-appb-000090
将化合物T10(65mg，0.208mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(63mg，0.208mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121mg，0.312mmol)、N,N-二异丙基乙胺(83mg，0.625mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物22(33mg)。
MS m/z(ESI):571.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝4.8Hz,4H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.58-5.49(m,1H),4.18-4.06(m,2H),3.95(ddd,J＝21.2,11.6,5.6Hz,2H),3.13(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.44(q,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例22：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物23)
Figure PCTCN2022073079-appb-000091
将化合物T10(90mg，0.288mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(82mg，0.208mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(167mg，0.432mmol)、 N,N-二异丙基乙胺(113mg，0.865mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物23(62mg)。
MS m/z(ESI):556.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.64(s,1H),8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.09-8.03(m,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),5.57-5.49(m,1H),4.11(dt,J＝15.6,7.2Hz,2H),3.94(ddd,J＝21.6,12.0,5.6Hz,2H),3.11(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.43(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例23：N-(4-(4-氨基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物24)
Figure PCTCN2022073079-appb-000092
将化合物T10(34mg，0.10mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(33mg，0.10mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.50mmol)、二异丙基乙胺(29mg，0.22mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物24(2mg)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.53-5.44(m,1H),4.08(dt,J＝15.8,7.3Hz,2H),3.90(ddd,J＝21.6,12.0,5.8Hz,2H),3.13-3.05(m,1H),2.43-2.32(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例24：N-(4-(4-氨基-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物25)
Figure PCTCN2022073079-appb-000093
将化合物T20(29mg，0.09mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(30mg，0.09mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(29mg，0.22mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物25(2mg)。
MS m/z(ESI):559.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.07(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.29(s,6H),0.91(s,6H).
实施例25：N-(4-(4-氨基-1-异丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物26)
Figure PCTCN2022073079-appb-000094
将化合物T20(63mg，0.212mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(62mg，0.212mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(124mg，0.318mmol)、N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.637mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物26(15mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(s,1H),8.71(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.08(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.09(m,1H),2.30(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例26：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物27)
Figure PCTCN2022073079-appb-000095
将化合物T23(55mg，0.18mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(61mg，0.18mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(143mg，0.37mmol)、二异丙基乙胺(72mg，0.73mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物27(2mg)。
MS m/z(ESI):545.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.25-8.28(m,3H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),5.18-5.05(m,1H),3.17-3.09(m,1H),1.53(s,3H),1.51(s,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例27：N-[4-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物28)
Figure PCTCN2022073079-appb-000096
称取化合物T23(80mg,283μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(87mg,283μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,340μmol)、二异丙基乙胺(75mg,567μmol)，在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物28(56mg)。
MS m/z(ESI):527.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.74-7.70(m,4H),7.45-7.41(m,2H),5.12-5.06(m,1H),3.17-3.10(m,1H),1.52(d,J＝8.0Hz,6H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例28：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物29)
Figure PCTCN2022073079-appb-000097
将化合物T22(51mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(67mg，0.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物29(15mg)。
MS m/z(ESI):548.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.24(m,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),4.97(t,J＝4.8Hz,1H),4.86(t,J＝4.8Hz,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.11-3.17(m,1H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例29：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物30)
Figure PCTCN2022073079-appb-000098
将化合物T9(53mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(67mg，0.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物30(10mg)。
MS m/z(ESI):558.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.82-7.84(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.09-5.97(m,1H),5.13(t,J＝6.4Hz,2H),5.01(d,J＝6.4Hz,2H),3.14(p,J＝6.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例30：N-(4-(4-氨基-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物31)
Figure PCTCN2022073079-appb-000099
称取化合物T22(95mg,331μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(96mg,331μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(251mg,661μmol)、二异丙基乙胺(128mg,992μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经柱层析分离得标题化合物31(56mg)。
MS m/z(ESI):531.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.74-7.71(m,4H),7.45-7.40(m,2H),4.93(t,J＝4.8Hz,1H),4.86(t,J＝4.8Hz,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.19-3.08(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例31：N-(4-(4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物32)
Figure PCTCN2022073079-appb-000100
将化合物T6(60mg，0.185mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(54mg，0.185mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg，0.243mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.555mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物32(25mg)。
MS m/z(ESI):570.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(s,1H),8.64(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.01(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.96-4.84(m,1H),3.97(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.51(t,J＝11.2Hz,2H),3.07(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.17(qd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.85(d,J＝10.4Hz,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例32：N-(4-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物33)
Figure PCTCN2022073079-appb-000101
将化合物T23(52mg，0.185mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(54mg，0.185mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg，0.243mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.555mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物33(8mg)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.64(s,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.07(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),5.14-5.04(m,1H),3.14(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例33：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物34)
Figure PCTCN2022073079-appb-000102
将化合物T22(40mg，0.136mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(50mg，0.136mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg，0.205mmol)、N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.410mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合 物34(40mg)。
MS m/z(ESI):547.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.30(d,J＝6.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.76-7.72(m,4H),7.69-7.64(m,2H),4.98(t,J＝4.8Hz,1H),4.86(t,J＝4.8Hz,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例34：N-(4-(4-氨基-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物35)
Figure PCTCN2022073079-appb-000103
将化合物T22(53mg，0.185mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(54mg，0.185mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg，0.243mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.555mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合物35(26mg)。
MS m/z(ESI):532.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.64(s,1H),8.69(d,J＝3.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.06(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(t,J＝4.8Hz,1H),4.85(t,J＝4.8Hz,1H),4.71(t,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,1H),3.13(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例35：N-(4-(4-氨基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物36)
Figure PCTCN2022073079-appb-000104
将化合物T9(55mg，0.185mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(57mg，0.185mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(108mg，0.277mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.555mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合物36(20mg)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68-7.65(m,2H),6.09-6.00(m,1H),5.13(t,J＝6.4Hz,2H),5.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.19-3.10(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例36：N-(4-(4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物37)
Figure PCTCN2022073079-appb-000105
将化合物T24(58mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(67mg，0.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物37(10mg)。
MS m/z(ESI):584.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝3.2Hz,2H),8.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.30(q,J＝9.2Hz,2H),3.15(m,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H).
实施例37：N-(4-(4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物38)
Figure PCTCN2022073079-appb-000106
将化合物T6(59mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(67mg，0.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物38(20mg)。
MS m/z(ESI):586.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.25-8.29(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.94-5.00(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.58(t,J＝11.2Hz,2H),3.11-3.17(m,1H),2.18-2.24(m,2H),1.92(d,J＝10.4Hz,2H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例38：N-(4-(4-氨基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物39)
Figure PCTCN2022073079-appb-000107
将化合物T3(63mg，0.170mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(56mg，0.170mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(86mg，0.222mmol)、N,N-二异丙基乙胺(68mg，0.512mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合物39(28mg)。
MS m/z(ESI):564.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),6.59(s,1H),6.46(s,1H),6.32(s,1H),4.74-4.61(m,2H),3.14(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例39：N-(4-(4-氨基-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物40)
Figure PCTCN2022073079-appb-000108
将化合物T25(64mg，0.184mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(60mg，0.184mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(107mg，0.276mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.553mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合物40(21mg)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),4.89(t,J＝4.8Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.56(t,J＝4.8Hz,1H),4.49(t,J＝4.8Hz,1H),3.14(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例40：N-[4-[4-氨基-7-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基]苯基]-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物41)
Figure PCTCN2022073079-appb-000109
称取T21(100mg,277μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(802mg,277μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入三乙胺(87mg,630μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg,332μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物41(49mg)。
MS m/z(ESI):548.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.71(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),6.60-6.31(m,1H),4.72-4.63(m,2H),3.17-3.11(m,1H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例41：N-(4-(4-氨基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物42)
Figure PCTCN2022073079-appb-000110
将化合物T3(63mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(72mg，0.19mmol)、二异丙基乙胺(67mg，0.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物42(20mg)。
MS m/z(ESI):565.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.84(dd,J＝14.4,8.4Hz,3H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.70(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.10-3.15(m,1H),1.77(d,J＝7.2Hz,2H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例42：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物43)
Figure PCTCN2022073079-appb-000111
将化合物T5(78mg，0.23mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(74mg，0.23mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(177mg，0.46mmol)、二异丙基乙胺(150mg，1.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物43(27mg)。
MS m/z(ESI):583.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(t,J＝9.2Hz,4H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),4.76-4.90(m,2H),4.43-4.57(m,2H),3.10-3.17(m,1H),1.29(s,3H),1.28(s,3H).
实施例43：N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物44)
Figure PCTCN2022073079-appb-000112
将化合物T1(89mg，0.22mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(70mg，0.22mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(167mg，0.43mmol)、二异丙基乙胺(85mg，0.64mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物44(27mg)。
MS m/z(ESI):597.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.78-7.84(m,3H),7.49(s,2H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),4.61-4.68(m,2H),3.07-3.14(m,1H),1.29(s,3H),1.28(s,3H).
实施例44：N-(4-(4-氨基-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物45)
Figure PCTCN2022073079-appb-000113
将化合物T25(22mg，0.062mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(20mg，0.062mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg，0.12mmol)、二异丙基乙胺(24mg，0.18mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物45(15mg)。
MS m/z(ESI):547.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),5.11(t,J＝9.6Hz,2H),3.21-3.03(m,1H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例45：N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物46)
Figure PCTCN2022073079-appb-000114
将化合物T7(75mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18) (56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.34mmol)、二异丙基乙胺(72mg，0.54mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物46(15mg)。
MS m/z(ESI):585.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,3H),7.53(s,3H),4.87(s,1H),4.03(d,J＝7.8Hz,2H),3.56(t,J＝12.0Hz,2H),3.19-3.08(m,1H),2.15(d,J＝12.0Hz,2H),1.91(m,2H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例46：N-(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物47)
Figure PCTCN2022073079-appb-000115
称取化合物T21(93mg,321μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(88mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物47(52mg)。
MS m/z(ESI):546.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.71(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.09(m,1H),7.86(m,3H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),3.22-3.10(m,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例47：N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物48)
Figure PCTCN2022073079-appb-000116
称取化合物T1(103mg,321μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(88mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物48(78mg)。
MS m/z(ESI):577.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),8.71(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),8.09(m,1H),7.85(m,3H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),4.73-4.86(m,1H),4.46-4.52(m,1H), 3.09-3.12(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例48：N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物49)
Figure PCTCN2022073079-appb-000117
将化合物T1(55mg，0.17mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(54mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.34mmol)、二异丙基乙胺(85mg，0.64mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物49(31mg)。
MS m/z(ESI):581.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(m,1H),8.21(m,1H),8.07-8.09(m,1H),7.85(m,3H),7.51(m,2H),7.38(s,1H),4.69-4.66(m,2H),3.14-3.11(m,1H),1.29(m,6H).
实施例49：N-(4-(4-氨基-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物50)
Figure PCTCN2022073079-appb-000118
将化合物T2(78mg，0.17mmol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(56mg，0.17mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.34mmol)、二异丙基乙胺(85mg，0.64mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在26℃下反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经制备高效液相色谱分离得标题化合物50(27mg)。
MS m/z(ESI):598.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,2H),8.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),5.81-5.68(m,1H),3.18-3.07(m,1H),1.81(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例50：N-[4-[4-氨基-7-(2-氟乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基]-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物51)
Figure PCTCN2022073079-appb-000119
称取T25(100mg,332μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(96mg,332μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入三乙胺(104mg,995μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(156mg,398μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物51(36mg)。
MS m/z(ESI):530.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.41(m,3H),4.89(t,J＝4.8Hz,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.55(t,J＝4.8Hz,1H),4.49(t,J＝4.8Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例51：N-[4-[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯基]-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物52)
Figure PCTCN2022073079-appb-000120
称取T5(105mg,325μmol)、2-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T14)(76mg,260μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入三乙胺(99mg,976μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(151mg,390μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物52(57mg)。
MS m/z(ESI):566.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.41(m,3H),5.15-5.10(m,2H),3.17-3.08(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例52：N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物53)
Figure PCTCN2022073079-appb-000121
将化合物T7(136mg，0.307mmol)、2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(100mg，0.307mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(179mg，0.461mmol)、N,N-二异丙基乙胺(121mg，0.922mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在25℃下反应4小时。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物经甲醇打浆抽滤得标题化合物53(12mg)。
MS m/z(ESI):584.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,3H),4.86(s,1H),4.03(d,J＝8.4Hz,2H),3.56(t,J＝11.6Hz,2H),3.14(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.14(d,J＝8.4Hz,2H),1.90(d,J＝9.6Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例53：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物54)
Figure PCTCN2022073079-appb-000122
称取化合物T5(99mg,321μmol)、6-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T13)(88mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物54(67mg)。
MS m/z(ESI):563.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.71(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.08(m,1H),7.92-7.81(m,3H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),5.13(q,J＝9.2Hz,2H),3.20-3.04(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例54：N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物55)
Figure PCTCN2022073079-appb-000123
称取化合物T7(99mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(88mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物55(58mg)。
MS m/z(ESI):569.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),8.71(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),8.09(m,1H),7.86(m,1H),7.81-7.84(m,3H),7.48-7.51(m,3H),4.87(m,1H),4.05(m,2H),3.56(t,J＝11.6Hz,2H),3.21-3.04(m,1H),2.21-2.07(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例55：N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物56)
Figure PCTCN2022073079-appb-000124
称取化合物T27(90mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(94mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物56(11mg)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.57(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.84-7.78(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),5.91(t,J＝7.2Hz,1H),5.05(t,J＝6.4Hz,2H),5.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.10(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例56：N-(4-(4-氨基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物57)
Figure PCTCN2022073079-appb-000125
称取化合物T28(98mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(93mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物57(10mg)。
MS m/z(ESI):582.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.62-7.71(m,4H),7.50-7.52(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.37(s,1H),6.29-6.57(m,1H),4.63-4.70(m,2H),3.07-3.14(m,1H),1.25-1.27(m,6H).
实施例57：N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物58)
Figure PCTCN2022073079-appb-000126
称取化合物T28(98mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(93mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物58(9mg)。
MS m/z(ESI):556.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),8.29(s,1H),8.15(s,1H),7.83-7.85(m,2H),7.76(s,1H),7.62-7.72(m,4H),7.52-7.55(m,2H),5.84-5.91(m,1H),4.96-5.04(m,4H),3.07-3.14(m,1H),1.26-1.27(m,6H).
实施例58：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物59)
Figure PCTCN2022073079-appb-000127
称取化合物T29(104mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T18)(94mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物59(31mg)。
MS m/z(ESI):601.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.78(s,1H),8.57(t,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.27-8.30(m,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),5.09-5.06(m,2H),3.13-3.20(m,1H),1.28-1.30(m,6H).
实施例59：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物60)
Figure PCTCN2022073079-appb-000128
称取化合物T5(98mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T30) (94mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物60(4mg)。
MS m/z(ESI):583.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),8.09(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,3H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(s,3H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例60：N-(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物61)
Figure PCTCN2022073079-appb-000129
称取化合物T21(93mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T17)(94mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物61(7mg)。
MS m/z(ESI):565.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.28-8.29(m,2H),7.89-7.91(m,2H),7.68-7.71(m,4H),7.62-7.66(m,2H),6.34-6.63(m,1H),4.76-4.84(m,2H),3.07-3.14(m,1H),1.25-1.27(m,6H).
实施例61：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-氯苯基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物62)
Figure PCTCN2022073079-appb-000130
称取化合物T5(98mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T31)(93mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物62(3mg)。
MS m/z(ESI):580.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.83-7.86(m,2H),7.61-7.67(m,4H),7.48-7.51(m,2H),7.46(s,1H),5.10-5.17(m,2H),2.20-2.27(m,1H),1.03-1.05(m,2H),0.92-0.94(m,2H).
实施例62：N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物63)
Figure PCTCN2022073079-appb-000131
称取化合物T27(90mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(89mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物63(21mg)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),8.71-8.72(m,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.06-8.11(m,1H),7.84-7.88(m,3H),7.79(s,1H),7.55-7.57(m,2H),5.87-5.94(m,1H),4.99-5.07(m,4H),3.01-3.17(m,1H),1.28-1.29(m,6H).
实施例63：N-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(5-氯嘧啶-2-基)-6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物64)
Figure PCTCN2022073079-appb-000132
称取化合物T5(98mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T32)(93mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物64(15mg)。
MS m/z(ESI):581.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.54(s,1H),8.73(s,1H),8.17-8.25(m,3H),7.76-7.84(m,3H),7.48-7.50(m,2H),7.37(s,1H),5.06-5.13(m,2H),2.20-2.26(m,1H),1.02-1.06(m,2H),0.89-0.93(m,2H).
实施例64：N-(4-(4-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物65)
Figure PCTCN2022073079-appb-000133
称取化合物T21(93mg,321μmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸(T15)(89mg,321μmol)，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入二异丙基乙胺(85mg,641μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,384μmol)，在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将粗品经制备高效液相色谱分离得标题化合物65(12mg)。
MS m/z(ESI):550.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.67(s,1H),8.71-8.72(m,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.06-8.11(m,1H),7.92-7.95(m,2H),7.84-7.87(m,1H),7.72-7.74(m,2H),6.37-6.66(m,1H),4.79-4.87(m,2H), 3.10-3.17(m,1H),1.28-1.30(m,6H).
生物学评价：
试验例1：化合物对Axl激酶活性测试
1.试验系统：
酶：Axl(Carna)
HTRF试剂盒：HTRF KinEASE TM-TK(Cisbio)
2.试验参数：
酶(Axl)浓度：1nM；
底物(TK-Substrate-Biotin)浓度：1μM；
Streptavidin-XL665浓度：0.0625μM；
TK Antibody-Cryptate浓度：1×；
ATP：21μM
化合物与酶预孵育时间：室温60分钟
反应时间：室温50分钟
检测时间：室温60分钟
酶标仪参数：BMG PHERAstar HTRF
3.实验方法：
将Axl酶分别与不同浓度的测试化合物(500nM、50nM、5nM)在25℃下预孵育60min后，加入5×TK-substrate-biotin/ATP混合工作液，在25℃下孵育反应50min，最后加入2×Streptavidin-XL665与TK Antibody-Cryptate的混合工作液，在25℃下孵育60min后，通过酶标仪检测荧光信号比值(Ratio)。
4.数据处理：
以溶剂组(DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物Ratio-空白对照Ratio)/(阴性对照Ratio-空白对照Ratio))×100％；
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)或范围：
IC 50＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：X为抑制率介于30-80％时化合物的测试浓度。
5.试验结果：
按照上述方法测定化合物对Axl的抑制作用，结果如表1中所示。
表1.本发明的化合物对Axl的抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
1 38.4
2 11.4
3 11.3
4 6.7
5 7.8
6 45.6
7 15.7
8 22.9
9 20.2
10 30.4
11 47.6
12-I 18.2
12-II 19.7
14 15.0
15 6.4
16 25.9
17 19.2
18 25.7
19 14.6
20 16.8
21 37.8
22 36.2
23 12.5
24 8.5
25 13.9
26 21.0
27 4.4
28 15.0
29 4.7
30 21.8
31 7.4
32 13.2
33 2.1
34 19.1
35 11.9
36 33.7
37 4.4
38 3.8
39 28.1
40 15.3
41 19.7
42 30.4
43 15.3
44 30.9
45 9.0
46 5.0
47 9.6
48 9.9
49 28.2
50 37.2
51 7.6
52 44.7
53 24.1
54 9.1
55 6.1
56 31.3
57 8.7
58 31.1
59 12.9
60 5.2
61 11.0
62 16.9
63 20.8
64 10.2
65 6.9
结论：
在Axl Kinase Assay测试中，本发明的化合物表现出较强的抑制活性。
试验例2：化合物对Mer、Tyro3和c-Met激酶活性测试
1.试验系统：
激酶：Mer(Carna)
激酶：Tyro3(Carna)
激酶：c-Met(Carna)
HTRF试剂盒：HTRF KinEASE TM-TK(Cisbio)
2.试验参数：
Figure PCTCN2022073079-appb-000134
化合物与酶预孵育时间：室温15min/15min/15min
反应时间：室温60min/30min/30min
检测时间：室温60min/60min/60min
酶标仪参数：BMG PHERAstar HTRF
3.试验步骤：
将酶分别与不同浓度的测试化合物(Mer：500nM、50nM、5nM，Tyro3和c-Met：1000nM、300nM、100nM)在25℃下预孵15min。然后加入5×TK-substrate-biotin/ATP混合工作液，在25℃下分别孵育一段时间(Mer：60min，Tyro3和c-Met：30min)。最后加入2×Streptavidin-XL665与TK Antibody-Cryptate的混合工作液，在25℃下孵育1h后，通过酶标仪检测荧光信号比值(Ratio)。
4.数据处理：
以溶剂组(DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物Ratio-空白对照Ratio)/(阴性对照Ratio-空白对照Ratio))×100％；
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)或范围：
IC 50＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：X为抑制率介于30-80％时化合物的测试浓度。
5.试验结果：
按照上述方法测定化合物对Mer/Tyro3/c-Met的抑制作用，结果如表2-1～2-3中所示。
表2-1.化合物对Mer激酶活性测试结果
化合物编号 Mer IC 50(nM)
2 92.0
3 94.9
4 73.5
7 93.2
14 90.2
15 120.6
16 113.8
17 97.0
18 99.9
29 52.0
32 159.4
34 182.6
35 111.1
38 108.0
39 126.4
40 81.7
43 97.4
44 122.1
45 103.8
46 121.4
47 80.1
48 112.6
49 63.3
50 160.9
53 85.7
表2-2.化合物对Tyro3激酶活性测试结果
化合物编号 Tyro3 IC 50(nM)
2 900.0
3 1140.9
4 673.6
7 >1000
12-I 344.6
12-II 371.9
14 531.4
15 377.7
16 799.6
17 >1000
18 1193.9
29 299.6
32 904.7
34 544.6
35 424.9
38 255.5
39 266.8
40 1009.8
43 607.8
45 686.9
46 1488.4
47 >1000
48 681.9
49 876.6
表2-3.化合物对c-Met激酶活性测试结果
化合物编号 c-Met IC 50(nM)
39 563.6
40 265.0
43 164.7
44 256.2
45 91.5
47 264.5
49 279.8
结论：
本发明的大部分化合物对Mer、Tyro3和c-Met的抑制活性较弱，说明相对于Axl有较好的选择性。
试验例3：化合物对Ba/F3-Axl细胞的增殖活性抑制试验
1.试验系统：
细胞名称/制造商：Ba/F3-TEL-Axl/合肥普瑞昇
试剂盒名称/制造商：
Figure PCTCN2022073079-appb-000135
Luminescent Cell Viability Assay,Promega
2.试验参数：
细胞数量：2000细胞/孔
培养基：RPMI-1640+10％FBS+1％P/S
DMSO含量：0.1％
化合物孵育条件：37℃，5％CO 2
孵育时间：72h
检测温度：RT
检测仪器：Molecular Devices
3.试验步骤：
将Ba/F3-TEL-Axl细胞体外单层培养，培养条件为10％FBS+1％P/S的RPMI-1640培养基，于37℃、含5％CO 2空气的培养箱中培养。在96孔板中铺入细胞，2000个/孔，然后加入预先稀释的化合物，阴性对照组加DMSO，空白对照组加培养基，于37℃、5％CO 2空气的培养箱孵育72h后，向每孔中加入检测试剂CellTiter-Glo，在酶标仪化学发光检测模式下读取相对化学发光单位值(RLU)。
4.数据处理：
按照下述公式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
百分比抑制率＝(1-(测试化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))×100％，采用Graphpad 7.0按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC 50)。
5.试验结果：
按照上述方法测定化合物对Ba/F3-TEL-Axl细胞的增殖抑制活性，结果如表3中所示。
表3.化合物对Ba/F3-TEL-Axl细胞增殖活性抑制结果
化合物编号 Ba/F3-TEL-Axl,IC 50(nM)
3 56.6
5 2.3
7 16.9
9 28.8
10 44.9
12-I 6.5
12-II 5.2
14 22.6
15 20.3
17 1.1
19 1.7
23 11.7
24 7.5
25 16.9
29 19.2
31 11.6
32 19.4
34 20.8
35 26.5
37 35.9
38 8.1
39 9.9
40 8.1
41 6.8
43 11.9
44 9.8
45 7.0
46 3.5
47 9.2
48 7.9
49 5.7
50 22.6
51 8.3
53 21.4
54 44.6
55 9.6
57 16.0
58 44.6
60 18.0
结论：
本发明的化合物对Ba/F3-TEL-Axl细胞具有较强的增殖抑制活性。
试验例4：CYP酶(细胞色素P450)抑制试验
1、试验系统：
P450-Glo TM CYP1A2筛选系统(Promega)；
P450-Glo TM CYP2D6筛选系统(Promega)；
P450-Glo TM CYP3A4筛选系统(Promega)。
2、测试仪器：
BMG PHERAstar FS Luminescent。
3、试验方法：
分别按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
3.1.对CYP1A2的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中。向每孔中加入Luciferin-ME(100μM)、K 3PO 4(100mM)和CYP1A2(0.01pmol/μL)，在室温下预孵育10min。随后加入NADPH再生系统，在室温下反应30min。最后加入等体积的检测缓冲液，在室温下孵育20min。然后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物，并且用CYP1A2 Membrance(0.01pmol/μL)代替CYP1A2。
3.2.对CYP2D6的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中。向每孔中加入Luciferin-ME EGE(3μM)、K 3PO 4(100mM)和CYP2D6(5nM)，在室温下预孵育10min。随后加入NADPH再生系统，在37℃下反应30min。最后加入等体积的检测缓冲液，在室温下孵育20min。然后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物，并且用CYP2D6 Membrance(5nM)代替CYP2D6。
3.3.对CYP3A4的抑制：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到微孔板中。向每孔中加入Luciferin-IPA(3μM)、K 3PO 4(100mM)和CYP3A4(2nM)，在室温下预孵育10min。随后加入NADPH再生系统，在室温下反应30min。最后加入等体积的检测缓冲液，在室温下孵育20min。然后进行化学发光检测。
阴性对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物。
空白对照组：实验方法同测试组，但不加待测化合物，并且用CYP3A4 Membrance(2nM)代替CYP3A4。
4、数据处理：
百分比抑制率(％)＝(1-(待测化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))×100％；
根据不同浓度化合物对CYP酶的抑制率，估算化合物的半数抑制浓度(IC 50)或范围：
IC 50＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：X为化合物的测试浓度。
5、实验结果：
按照上述方法测定本发明化合物对三种CYPs的抑制，结果如下表4中所示。
表4.CYPs抑制试验结果
Figure PCTCN2022073079-appb-000136
结论：
本发明的化合物对3种主要CYP亚型均无明显抑制作用，表明其潜在的药物相互作用可能性相对较低。
试验例5.生化hERG抑制试验
1.试验系统：
试剂盒：Predictor TM hERG Fluorescence Polarization Assay,(ThermoFisher)，
试剂盒中含有：
阳性对照化合物hERG钾通道阻断剂E4031；
hERG细胞膜；
亲和性示踪剂Tracer；
hERG缓冲液。
2.试验参数：
hERG浓度：1×
Tracer浓度：1nM
孵育时间：2h
BMG PHERAstar FS FP
3.试验方法：
按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
测试组：将不同浓度的待测化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，每孔中再加入具有高hERG亲和性示踪剂Tracer，将微孔板在室温孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(Excitation：540nm；Emission：590nm)值的变化。
阳性对照组：用30μM阳性对照化合物E4031代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
空白对照组：用hERG缓冲液代替待测化合物，并且不加hERG细胞膜，实验方法与测试组相同。
4.数据处理：
根据下述公式，计算本发明的化合物在不同浓度下对hERG的百分比抑制率。
百分比抑制率＝(1-(待测化合物的荧光偏振值-阳性对照组的荧光偏振值)/(空白对照组的的荧光偏振值-阳性对照组的荧光偏振值))*100％
当百分比抑制率介于30-80％之间时，根据下述公式，估算化合物对hERG的半数抑制浓度(IC 50)或范围：
IC 50＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：X为抑制率介于30-80％时化合物的测试浓度。
5.实验结果：
采用上述方法测定化合物对hERG的抑制，结果如下表5中所示。
表5.hERG抑制试验结果
化合物编号 IC 50(μM)
3 >10
5 >10
7 >10
14 >10
17 >10
19 >10
29 >10
31 >10
32 >10
34 >10
35 >10
39 >10
40 >10
41 >10
42 >10
43 >10
44 >10
45 >10
46 >10
47 >10
48 >10
50 >10
53 >10
55 >10
56 >10
57 >10
59 >10
62 >10
63 >10
65 >10
测试结果表明，本发明化合物与hERG亲和性低，与亲和性示踪剂Tracer竞争的IC 50均＞10μM。证明本发明的化合物hERG离子通道相关的心脏毒性风险较低。
试验例6：化合物肝微粒体代谢稳定性测试
1.材料与方法
1.1主要试验材料
睾酮               Dr.Ehrenstorfer，德国
混合人肝微粒体      Xenotech或BioIVT，美国
混合雄性SD大鼠肝微粒体   BioIVT，美国
1.2肝微粒体孵育体系
将阳性化合物睾酮或待测物(肝微粒体溶液，50μl)与PBS(25μl)混合，预孵(37℃)5min后，加入NADPH(25μl)，使阳性化合物或待测物终浓度为1μM，人和大鼠肝微粒体蛋白终浓度为0.5mg/ml，将待测物组和阳性化合物组孵育0、15min。反应相应时间后加入300μl含内标的冰乙腈终止反应，涡旋，存于-80℃待测。所有孵育样本均为双样本。
1.3样品预处理
将待测物涡流1min，离心10min(4℃，4000rpm)。取上清液160μl，向其中加入160μl的50％乙腈-水，混匀后，进行LC-MS/MS分析。
2.数据处理
使用Excel软件，计算孵育体系中原形药物的剩余率(％)：
原形剩余率(％)＝100×(A 孵育样品/A 0h)
注：A 孵育样品：孵育相应时间后化合物与内标峰面积比；A 0h：未反应时化合物与内标峰面积比。
3.结果与结论
按照上述方法测定化合物在人和大鼠肝微粒体中孵育15min后的原形剩余率如表6所示。
表6.本发明的化合物在人和大鼠肝微粒体中孵育15min后的原形剩余率
Figure PCTCN2022073079-appb-000137
结论：
本发明的大部分化合物在人肝微粒体中代谢稳定，在大鼠肝微粒体中代谢也较为稳定，总体代谢稳定性良好。
试验例7：化合物MDCK渗透性试验
1.实验材料
Figure PCTCN2022073079-appb-000138
Figure PCTCN2022073079-appb-000139
2.实验内容
2.1试剂配制
完全培养基：在MEM培养液中加入10％胎牛血清、1％青/链霉素。
消化液：0.05％胰蛋白酶-EDTA
HBSS缓冲液：含Ca 2+、Mg 2+的HBSS
渗透液：含10mM Hepes、2％BSA的HBSS，pH 7.4
化合物储备液：称取一定量的待测化合物，用DMSO配制成10mM储备液。
2.2细胞培养
将处于对数生长期的MDCK细胞(20代)经0.05％胰蛋白酶-EDTA消化分散均匀后，按照细胞3*10 5个/cm 2接种到Transwell小室中，A侧200μl，B侧1000μl。接种后每天换液一次，培养至3～4天。
2.3渗透性实验
轻轻地将细胞培养基吸除，用渗透液洗3次，A侧添加200μl渗透液，B侧添加1000μl渗透液，采用电压电阻仪测定细胞跨膜电阻值(TEER)。
测定细胞TEER值后，轻轻将两侧渗透液吸除。按以下体系加入溶液：
Figure PCTCN2022073079-appb-000140
120min后，分别吸取A侧和B侧150μl样品，-80℃冻存，待测。
随后A侧加入10μg/ml荧光黄，孵育30min后，吸取B侧溶液100μl到96孔白板，通过酶标仪在Ex＝485nm，Em＝530nm波长处测定荧光值，计算透过量(小于1％)。
2.4样品处理
取80μl非诺特罗样品加入320μl含内标的乙腈溶液(10ng/ml Terfenadine)，涡旋，离心10min(4000rpm，4℃)。上清液经1:1 50％乙腈-水稀释后，进行LC-MS/MS分析。
取40μl普萘洛尔样品加入360μl含内标的乙腈溶液(10ng/ml Terfenadine)，涡旋，离心10min(4000rpm，4℃)。取上清液进行LC-MS/MS分析。
取80μl地高辛样品加入320μl含内标的乙腈溶液(10ng/ml Terfenadine)，涡旋，离心10min(4000rpm，4℃)。取上清液进行LC-MS/MS分析。
取40μl待测物加入320μl含内标的乙腈溶液(10ng/ml Terfenadine)，涡旋，离心10min(4000rpm，4℃)。取上清液进行LC-MS/MS分析。
2.5数据处理
采用Excel 2013计算P app值以及从B侧→A侧和A侧→B侧的P app比值，并计算每个阳性化合物及待测化合物的回收率。
2.5.1表观渗透性的计算
根据下式计算化合物的表观渗透系数(P app)：
P app＝(dCr/dt)×Vr/(A×C 0)
其中，C 0是受试药物所在端(donor)的初始浓度(μM)，(dCr/dt)×Vr是在接受端(receiver)受试药物出现的速率(μM/s)，Vr是接收侧的溶液体积(ml)，A是聚碳酯膜的表面积(cm 2)。
2.5.2转运体
根据P app计算外排率(Efflux Ratio，ER)：
ER＝P app(B→A)/P app(A→B)
其中，P app(B→A)为受试药物从BL(baso-lateral)端到AP(apical)端的表观渗透系数，P app(A→B)为受试药物从AP端到BL端的表观渗透系数。
3.结果与结论
按照上述方法测定化合物渗透性数值如表7所示。
表7.本发明化合物的渗透性数值
Figure PCTCN2022073079-appb-000141
结论：
本发明的测试化合物均为中等渗透性化合物。
试验例8：化合物在SD大鼠体内药代动力学试验测试
分别通过静脉注射(IV)和灌胃(PO)向雄性SD大鼠给予本发明的化合物，考察药代动力学特点。
将本发明的化合物进行IV和PO给药，IV和PO的给药剂量如表8所示。在IV给药前(0h)以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h采集血样，在PO给药前(0h)以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h采集血样，经尾静脉取血0.3ml，置于K 2-EDTA抗凝试管中，在4000rpm下离心5min(4℃)，分离血浆，-80℃保存待测。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表8。
表8：本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数
Figure PCTCN2022073079-appb-000142
Figure PCTCN2022073079-appb-000143
a溶媒为：10％DMSO:10％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):80％生理盐水的混合物；b溶媒为：40％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):60％纯水的混合物；c溶媒为：5％DMSO:5％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):90％生理盐水的混合物；d溶媒为：10％DMSO:10％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯):80％生理盐水的混合物(pH＝2)。
结论：
本发明的化合物43通过PO给药后在大鼠体内暴露量高，生物利用度好，半衰期也较长，整体PK性质良好。化合物17、41和63在PO给药后的血浆暴露量和生物利用度也较好。表明本发明的化合物在大鼠体内均具有较好的口服吸收效果。

Claims (17)

  1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
    Figure PCTCN2022073079-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 5取代；
    R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A、＝O、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷氧基、3-8元杂环基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 6取代；
    R 6在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、-S(O) pR A、-COR A和＝O；
    R A独立地选自H和C 1-C 6烷基；
    p选自1和2；
    R 2在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 8环烷基任选地被一个或多个R 7取代；
    R 7在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    m选自0、1、2、3和4；
    R 3选自H、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个R 8取代；
    R 8在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    R 4在每次出现时各自独立地选自H、-OH、卤素、CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 9取代；
    R 9在每次出现时各自独立地选自-OH、卤素、-CN、-NH 2、-NO 2、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基和3-8元杂环基；
    n选自0、1和2；且
    X选自CH和N。
  2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基和3-8元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个R 5取代；
    R 5在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-S(O) pR A、C 3-C 8环烷基和C 6-C 10芳基，所述C 3-C 8环烷基或C 6-C 10芳基任选地被一个或多个R 6取代；
    R 6在每次出现时各自独立地选自卤素和＝O；
    R A为C 1-C 6烷基；且
    p为2。
  3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基和3-6元含氧杂环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或3-6元含氧杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、任选地被卤素或＝O取代的C 3-C 6环烷基、以及任选地被卤素取代的苯基；
    优选地，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述C 1-C 6烷基或C 3-C 6环烷基任选地被选自以下的基团取代：卤素、-CN、-OH、-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、任选地被卤素或＝O取代的C 3-C 6环烷基、以及任选地被卤素取代的苯基，
    更优选地，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述C 1-C 6烷基或C 3-C 6环烷基任选地被选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-S(O) 2CH 3、C 3-C 6环烷基、氧代环己基、以及氟代苯基；
    更优选地，R 1选自
    Figure PCTCN2022073079-appb-100002
    CF 3CH 2-、
    Figure PCTCN2022073079-appb-100003
    其中波浪线
    Figure PCTCN2022073079-appb-100004
    表示该基团与分子其余部分的连接点。
  4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R 2在每次出现时各自独立地选自H和卤素；
    优选地，R 2在每次出现时各自独立地选自H和F。
  5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    m为1。
  6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R 3选自C 6-C 10芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基；
    优选地，R 3选自苯基和5-6元含氮杂芳基，所述苯基或5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基；
    更优选地，R 3选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基；
    更优选地，R 3选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代：F、Cl、-CF 3和-CH 3；
    更优选地，R 3选自：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100005
    其中波浪线
    Figure PCTCN2022073079-appb-100006
    表示该基团与分子其余部分的连接点。
  7. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C 1-C 6烷氧基和3-8元杂环基的基团取代；
    优选地，R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基任选地被C 1-C 6烷氧基或5-6元含氧杂环烷基取代；
    更优选地，R 4在每次出现时各自独立地选自C 1-C 6烷基和C 3-C 8环烷基，所述C 1-C 6烷基 任选地被C 1-C 6烷氧基或四氢吡喃基取代；
    更优选地，R 4在每次出现时各自独立地选自异丙基、
    Figure PCTCN2022073079-appb-100007
    其中波浪线
    Figure PCTCN2022073079-appb-100008
    表示该基团与分子其余部分的连接点。
  8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
    n为1。
  9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I-1的化合物：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100009
  10. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I-2的化合物：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100010
  11. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I-3的化合物：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100011
    其中，
    q选自0、1、2、3、4和5；
    优选地，q为1。
  12. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I-4的化合物：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100012
    其中，
    r选自0、1、2、3和4；
    优选地，r为1。
  13. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022073079-appb-100013
    Figure PCTCN2022073079-appb-100014
    Figure PCTCN2022073079-appb-100015
    Figure PCTCN2022073079-appb-100016
    Figure PCTCN2022073079-appb-100017
    Figure PCTCN2022073079-appb-100018
  14. 药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学可接受的载体。
  15. 药盒，其包含：
    a)权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者权利要求14所述的药物组合物；和
    b)任选存在的包装和/或说明书。
  16. 权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者权利要求14所述的药物组合物，或者权利要求15所述的药盒在制备用于预防或治疗与Axl相关的疾病(特别是肿瘤疾病)的药物中的用途。
  17. 制备权利要求1-13中任一项所述的化合物的方法，其包括反应路线1或反应路线8所示的步骤：
    反应路线1
    Figure PCTCN2022073079-appb-100019
    反应路线8
    Figure PCTCN2022073079-appb-100020
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、X、m和n如权利要求1-13中任一项所定义。
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