TW202110848A

TW202110848A - 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TW202110848A
Application number: TW109117157A
Authority: TW
Inventors: 李心; 王斌; 白東棟; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2019-05-24
Filing date: 2020-05-22
Publication date: 2021-03-16
Also published as: CN113825757A; JP2022534224A; WO2020238776A1; CN113825757B; US20220204512A1; EP3978498A1

Abstract

本公開涉及取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的新的取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為ERK抑制劑的用途，和其在製備治療和/或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ERK抑制劑治療ERK介導的疾病及病症或抑制MAPK-ERK信號通路的用途。

正常細胞的增殖、分化、代謝、凋亡受到體內細胞信號轉導通路的嚴格調節。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在信號轉導通路中發揮極為重要的作用，胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一員。藉由RAS-RAF-MEK-ERK步驟，外源的刺激信號被傳遞給ERK，活化後的ERK轉移進入細胞核，調節轉錄因子活性，從而調節細胞的增殖分化凋亡等生物學功能，或者藉由磷酸化胞漿中細胞骨架成分參與細胞形態的調節及細胞骨架的重新分佈。

RAS跟RAF基因突變造成MAPK-ERK信號通路的持續激活，促使細胞惡性轉化、異常增殖，最終產生腫瘤(Roberts PJ等，Oncogene，2007， 26(22)，3291-3310)。MEK抑制劑跟B-RAF抑制劑聯用可以進一步提高B-RAF抑制劑抑制腫瘤生長的效果，可以顯著提高攜帶BRAFV600E跟V600K突變的黑色素瘤病人的無病進展期和總體生存率(Frederick DT等，Clinical Cancer Research，2013.19(5)，1225-1231)。雖然B-RAF/MEK抑制劑聯用可以起到抑制腫瘤的效果，但是他們的療效是短暫的，在2-18個月內絕大多數患者會產生耐藥，腫瘤會進一步惡化。B-RAF/MEK抑制劑耐藥性的產生機制非常複雜，大多與ERK信號通路的重新激活有著直接關係(Smalley I等，Cancer Discovery，2018，8(2)，140-142)。所以，開發新的ERK抑制劑，不僅對MAPK信號通路產生突變的病人有效，對於B-RAF/MEK抑制劑產生耐藥的病人也同樣有效。

B-RAF/MEK抑制劑在抑制腫瘤生長的同時，對腫瘤的免疫微環境發揮了調控作用。B-RAF/MEK抑制劑可以增強腫瘤特異性抗原的表達，提高抗原特異性T細胞對腫瘤的識別和殺傷，促進免疫細胞的遷移和浸潤。動物模型中，經過B-RAF/MEK抑制劑處理後，腫瘤組織中PD-L1表達增強，與檢查點(checkpoint)分子的抗體(例如PD-1抗體、CTLA4抗體)聯用時，更顯示出優於B-RAF/MEK抑制劑單用時的抑制腫瘤生長的效果(Boni A等，Cancer Research，2010，70(13)，5213-5219)。研究表明，ERK抑制劑與B-RAF/MEK抑制劑類似，與檢查點抗體聯用可以發揮調節腫瘤微環境的作用，提高細胞毒性T細胞的功能，達到抑制腫瘤生長的效果。

目前已有多個ERK抑制劑化合物被開發。其中BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523在臨床二期，默克公司的MK-8353以及Astex的Astex-029在臨床一期。相關的專利申請有WO1999061440A1、WO2001056557A2、WO2001056993A2、WO2001057022A2、WO2002022601A1、 WO2012118850A1、WO2013018733A1、WO2014179154A2、WO2015103133A1、WO2016192063A1、WO2017180817A1、WO2018049127A1。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

G₁、G₂和G₃相同或不同，且各自獨立地選自CH、C或N；

L為鍵或伸烷基，該伸烷基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基；

R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁵選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基；

R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基和胺基烷基中的一個或多個取代基所取代；

n為1、2或3；且

m為0、1或2。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：G₁、G₂、G₃、L、m、n和R¹~R⁷如通式(I)化合物中所定義；較佳地，R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，G₁、G₂、G₃、L、m、n、R¹~R⁴、R⁶和R⁷如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中n為1或2。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4；且L、m和R¹~R⁷如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II-11)、(II-21)、(II-31)或(II-41)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4，L，m，R¹~R⁷如通式(I)化合物中所定義；較佳地，R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；z為0、1、2、3或4；且L、m、R¹~R⁴、R⁶和R⁷如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(II-12)、(II-22)、(II-32)或(II-42)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4；L、m和R¹~R⁷如通式(I)化合物中所定義；較佳地，R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；z為0、1、2、3或4；且L、m、R¹~R⁴、R⁶和R⁷如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L為伸烷基，該伸烷基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基和胺基烷基中的一個或多個取代基所取代，較佳地，L為-CH(R⁸)-；R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L為伸烷基，該伸烷基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基和胺基烷基中的一個或多個取代基所取代，較佳進一步被羥烷基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

z為0、1、2、3或4；且

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁷和m如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(III-11)、(III-21)、(III-31)或(III-41)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4；且

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁷和m如通式(I)化合物中所定義；較佳地，R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；z為0、1、2、3或4；且R¹、R²、R⁴、R⁷和m如通式(I)化合物中所定義。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽為通式(III-12)、(III-22)、(III-32)或(III-42)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4；且

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁷為芳基或雜芳基，該芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R⁷為芳基，該芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，R⁷為苯基，該苯基視需要進一步被選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁷為芳基，所述的芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基和胺基烷基，較佳為羥烷基或胺基烷基；更佳為C_1-6羥烷基或胺基C_1-6烷基。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁵選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳選自氫原子、鹵素和烷基，更佳為C_1-6烷基；最佳為甲基。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳選自鹵素和烷基，更佳為C_1-6烷基；最佳為甲基。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²選自C_1-6烷基、3至8員雜環基和5至10員雜芳基，該C_1-6烷基、3至8員雜環基和5至10員雜芳基各自視需要進一步被選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²為雜環基，該雜環基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²為雜芳基，該雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳選自氫原子、鹵素和烷基，更佳選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基，最佳為鹵素。

在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁴選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳為氫原子或烷基；更佳為氫原子或C_1-6烷基。

本公開的典型的通式(I)化合物包括但不限於：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。

本公開的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

G₁、G₂和G₃相同或不同，且各自獨立地選自CH、C和N；

n為1、2或3；且

m為0、1或2。

本公開的典型通式(IA)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽包括但不限於：

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，所述方法包括：

通式(IA)的化合物和(IB)，在鹼性條件下發生縮合反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：該鹼性條件較佳為N,N-二異丙基乙胺；R⁶為氫原子；且G₁、G₂、G₃、R¹~R⁵、R⁷、L、m和n如通式(I)化合物中所定義。

本公開的典型通式(IB)所示化合物包括但不限於：

、(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇、(S)-2-胺基-2-(間氯苯基)乙醇。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的本公開通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開進一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制ERK的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，較佳在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途；該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)和星形細胞瘤、膠質瘤。

本公開還涉及一種抑制ERK的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療或預防ERK介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療或預防癌症，炎症，或其它增殖性疾病的方法，較佳治療或預防癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)、星形細胞瘤和膠質瘤。

本公開進一步涉及一種通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作ERK抑制劑。

本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防ERK介導的疾病。

本公開還涉及通式(I)或通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，較佳用於治療或預防癌症；其中該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)、星形細胞瘤和膠質瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。

本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。

藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但并非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語部分

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(- CH₂-)、1,1-伸乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-伸丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。

術語“烯基”指分子中含有碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“炔基”指分子中含有碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9 或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4)是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)₂的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、-OC(O)烷基或-OC(O)環烷基，其中烷基、環烷基如上所定義。

本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

本公開提供一種新型ERK抑制劑，并發現具有此類結構的化合物具有強抑制活性和高選擇性，并且此類結構的化合物藥物代謝吸收良好。

本公開化合物的合成方法

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

中間體1通式(IA)化合物和中間體2通式(IB)化合物，在鹼性條件下發生縮合反應，得到通式(I)化合物，其中：R¹~R⁷、L、m和n如通式(I)化合物中所定義。

其他方案

在製備通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物的其它方案中、將方案一中的中間體1通式(IA)化合物替換為通式(II-1A)、(II-2A)、(II-3A)、(II-4A)、(III-1A)、(III-2A)、(III-3A)或(III-4A)所示化合物；中間體2通式(IB)化合物也作相應替換，具體如下表：

反應條件與方案一相同：即在鹼性條件下發生縮合反應，製備得到產物。

上述反應中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳N,N-二異丙基乙胺。

上述反應在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物，較佳N,N-二甲基甲醯胺。

上述縮合反應中的縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。

在以上說明書中提出了本公開一種或多種實施方式的細節。雖然可使用與本文所述類似或相同的任何方法和材料來實施或測試本公開，但是以下描述較佳的方法和材料。藉由說明書和申請專利範圍，本公開的其他特點、目的和優點將是顯而易見的。在說明書和權利要求書中，除非上下文中有清楚的另外指明，單數形式包括複數指代物的情況。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語都具有本公開所屬領域普通技術人員所理解的一般含義。說明書中引用的所有專利、專利申請和出版物都藉由引用納入。提出以下實施例是為了更全面地說明本公開的較佳實施方式。這些實施例不應以任何方式理解為限制本公開的範圍，本公開的範圍由權利要求書限定。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例并非限制著本公開的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基伸碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙醯胺1-P1

(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙醯胺1-P2

第一步

4-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯1c

將(甲氧基甲基)三苯基氯化膦1b(12.5g，36.6mmol)溶於150mL四氫呋喃，降溫至0℃，加入第三丁醇鉀(4.1g，36.6mmol)，攪拌反應0.5小時，加入4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-甲醛1a(4.0g，612.19mmol，Journal of Organic Chemistry,2006,vol.71,# 11,p.4092-4102)，攪拌14小時。加100mL水，反應液減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物1c(5.2g)，產率：79.8%。

MS m/z(ESI)：356.0[M+1]

第二步

2-(4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-基)乙醛1d

將化合物1c(5.2g，14.6mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入15mL濃鹽酸，攪拌反應3小時。加飽和碳酸氫鈉調節pH至7。反應液用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有機相濃縮，得到標題粗品化合物1d(4.9g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：342.1[M+1]

第三步

(R)-2-((2-(4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-2-基)乙基)胺基)丙酸第三丁酯1f

將D-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽1e(3.11g，21.5mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於25mL甲醇，加入無水碳酸鉀(4.76g，34.4mmol)，攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，加入化合物1d(4.9g，14.3mmol)，降溫至0℃，加入硼氰化鈉(1.35g,21.5mmol)，攪拌14小時。反應液中加100mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系B純化得到標題化合物1f(2.2g)，產率：33%。

MS m/z(ESI)：471.1[M+1]

第四步

(R)-2((2-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙基)胺基)丙酸第三丁酯1g

將化合物1f(2.2g，4.67mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入15mL四丁基氟化銨1M四氫呋喃溶液，65℃攪拌反應1小時。加50mL飽和碳酸氫鈉溶液。反應液乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有機相濃縮，用管柱層析以沖提劑體系B純化得到標題化合物1g(700mg)，產率：47.2%。

MS m/z(ESI)：317.2[M+1]

第五步

(R)-2-(6-溴-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸第三丁酯1h

將化合物1g(700mg，2.21mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入N,N-羰基二咪唑(1.07g，6.62mmol)，攪拌0.5小時，加入氫化鈉(60%，254mg，6.62mmol)，攪拌反應14小時。加水，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系C純化得到標題化合物1h(680mg)，產率：89.7%。

MS m/z(ESI)：343.2M+1]

第六步

(R)-2-(1-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸第三丁酯1i

在氬氣氛下，將化合物1h(680mg，1.98mmol)溶於30mL 1,4-二噁烷中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(290mg，0.40mmol)，乙酸鉀(389mg，3.96mmol)，在70℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系C純化得到標題化合物1i(550mg)，產率：71.1%。

MS m/z(ESI)：391.2[M+1]

第七步

4-氯-5-甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶1n

將4-氯-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶1m(500mg，2.86mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於10mL的二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(1.270g，6.3mmol)，攪拌反應2小時。飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物1n(445mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：207.2[M+1]

第八步

4-氯-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1j

將N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺1o(270mg，2.15mmol，採用專利申請“WO201780979中說明書第88頁的實施例2”公開的方法製備而得)，溶於N,N-二甲基甲醯胺中，0℃下加入氫化鈉(60%，250mg，6.5mmol)，攪拌反應0.5小時，加入粗品化合物1n(445mg，2.15mmol)，繼續反應2小時。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物1j(240mg)，產率：49.7%。

MS m/z(ESI)：224.3[M+1]

第九步

(R)-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸第三丁酯1k

在氬氣氛下，將化合物1i(400mg，1.02mmol)溶於6mL二噁烷和1mL水中，依次加入化合物1j(252mg，1.12mmol)，碳酸銫(668mg，2.05mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(150mg，0.20mmol)，80℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物1k(340mg)，產率：73.1%。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

第十步

(R)-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸1l

將化合物1k(340mg，0.75mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。有機相濃縮，得到標題化合物1l(297mg)，產率：99%。

MS m/z(ESI)：396.2[M+1]

第十一步

將化合物1l(297mg，0.75mmol)和化合物1p(139mg，0.75mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(286mg,0.75mmol)，N,N-二異丙基乙胺(194mg,1.5mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物1-P1和1-P2(30mg，30mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)1-P1

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]

HPLC分析：保留時間16.1分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.18(d,1H),7.84(s,1H),7.96(s,1H),7.42-7.42(m,1H)6.57-6.73(m,3H),6.63-6.32(m,1H),5.17-5.18(m,1H),4.89-4.94(m,1H),3.74-3.81(m,10H),2.95-3.00(m,2H),2.37(s,3H),1.52(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)1-P2

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]

HPLC分析：保留時間18.4分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.58(s,1H),6.59-6.75(m,4H),6.48(s,1H),5.17-5.19(m,1H),4.95-4.96(m,1H),3.72-3.81(m,10H),3.02-3.05(m,2H),2.43(s,3H),1.50(d,3H)。

實施例2

(S)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺2-P1

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺2-P2

第一步

(R)-2-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸第三丁酯2b

在氬氣氛下，將化合物1i(580mg，1.48mmol)溶於6mL二噁烷和1mL水中，依次加入化合物2a(327mg，1.78mmol，上海畢得醫藥有限公司)，碳酸鈉(315mg，2.97mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(126mg，0.15mmol)，微波80℃反應1小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物2b(200mg)，產率：32.7%。

MS m/z(ESI)：411.2[M+1]

第二步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸第三丁酯2d

將化合物2b(200mg，0.49mmol)，化合物2c(148mg，1.45mmol，上海畢得醫藥有限公司)，N,N-二異丙基乙胺(126mg，0.98mmol)溶於10mL四氫呋喃，微波100℃攪拌反應4小時。冷卻，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系C純化得到標題化合物2d(100mg)，產率：43.2%。

MS m/z(ESI)：476.2[M+1]

第三步

(R)-2-(6-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)丙酸2e

將化合物2d(100mg，0.21mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。有機相濃縮，得到標題化合物2e(88mg)，產率：99%。

MS m/z(ESI)：420.1[M+1]

第四步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺2-P2

將化合物2e(88mg，0.21mmol)和化合物1p(38.8mg，0.21mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(79.7mg,0.21mmol)，N,N-二異丙基乙胺(54.2mg,0.42mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Sharpsil-T，X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫胺)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物2-P1和2-P2(30mg，30mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)2-P1

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]

HPLC分析：保留時間16.1分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-48%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.24(s,1H),8.19(s,1H),6.71-6.75(m,3H)6.56(d,1H),5.16-5.18(m,1H),4.94-4.98(m,1H),3.98-4.01(m,3H),3.74-3.78(m,5H),3.51-3.62(m,4H),2.95-2.99(m,2H),1.99-2.01(m,2H),1.52-1.62(m,5H)。

單一構型化合物(較長保留時間)2-P2

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]

HPLC分析：保留時間18.2分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-48%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.22(s,1H),8.15(s,1H),6.67-6.74(m,3H)6.56(d,1H),5.14-5.16(m,1H),4.90-4.93(m,1H),3.94-3.97(m,3H),3.56-3.97(m,9H),2.95-3.02(m,2H),1.95-1.99(m,2H),1.45-1.60(m,5H)。

實施例3

(S)-2-(2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺3-P1

(R)-2-(2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺3-P2

第一步

(第三丁氧基羰基)(2-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-(乙氧羰基)-1H-咪唑-1-基)乙基)胺基磺酸3b

將4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯3a(830mg，2.89mmol，採用專利申請“WO201780979A1中說明書第114頁的實施例31”公開的方法製備而得)，碳酸鉀(1.2g，8.68mmol)和18-冠醚-6(0.153g，0.58mmol)溶於20mL的二噁烷中，加入2,2-二氧雜噻唑烷-3-羧酸第三丁酯，加畢升溫至110℃反應14小時。反應液冷卻，過濾，濾餅用二氯甲烷洗，收集濾液，濾液旋乾得到標題化合物3b粗品(1.3g)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：510.1[M+1]

第二步

1-(2-胺基乙基)-4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯3c

將粗品化合物3b(1.3g，2.55mmol)溶解於鹽酸異丙醇溶液(5mol/L)，攪拌1小時。旋乾得到標題化合物3c粗品(0.84g)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：330.1[M+1]

第三步

2-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮3d

將粗品化合物3c(0.84g，2.55mmol)溶解於胺甲醇溶液(7mol/L)，攪拌14小時。反應液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A得到標題化合物3d(0.7g，2.46mmol)，產率：59.2%。

MS m/z(ESI)：284.0[M+1]

第四步

2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮3f

將化合物3d(0.15g，0.53mmol)，化合物2c(53.40mg，0.53mmol)，N,N二異丙基乙胺(0.34g，2.64mmol)，N,N-二甲基乙醯胺(3mL)混合，微波110℃反應1.5小時。將濾液濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物得到標題化合物3f(0.1g，0.29mmol)，產率：54.0%.

MS m/z(ESI)：349.2[M+1]

第五步

2-(2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a] 吡嗪-7(8H)-基)丙酸第三丁酯3g

將化合物3f(0.1g，0.29mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至0℃，加入氫化鈉(60%，20mg，0.86mmol)，攪拌反應0.5小時，加入2-溴丙酸第三丁酯(89mg，0.43mmol，上海畢得醫藥有限公司)，攪拌14小時。將濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物3g(100mg)，產率：73.1%。

MS m/z(ESI)：477.2[M+1]

第六步

2-(2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸3h

將化合物3g(100mg，0.21mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。有機相濃縮，得到標題化合物3h(88mg)，產率：99.0%。

MS m/z(ESI)：421.1[M+1]

第七步

將化合物3h(88mg，0.21mmol)和化合物1p(32mg，0.21mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(148mg,0.63mmol)，N,N-二異丙基乙胺(81mg,0.63mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物3-P1和3-P2(2mg，5mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)3-P1

MS m/z(ESI)：588.2[M+1]

HPLC分析：保留時間15.5分鐘，純度：99.1%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-45%)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.76(s,1H)，8.32(s,1H),8.15(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.60(d,1H),6.57(d,1H),5.43-5.40(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.6-4.3(m,2H),4.2-4.1(m,1H),4.0-3.9(m,4H),3.76(s,3H),3.62-3.45(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.0-1.92(m,2H),1.71-1.52(m,2H),1.45(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)3-P2

MS m/z(ESI)：588.2[M+1]

HPLC分析：保留時間17.8分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-45%)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.60(d,1H),6.57(d,1H),5.43-5.40(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.6-4.3(m,2H),4.2-4.1(m,1H),4.0-3.9(m,4H),3.76(s,3H),3.62-3.45(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.0-1.92(m,2H),1.71-1.52(m,2H),1.45(d,3H)。

實施例4

(S)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺4-P1

(R)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺4-P2

第一步

4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯4b

在氬氣氛下，將4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯4a(15g，73.52mmol，南京藥石科技有限公司)溶於300mL 1,4-二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(22.41g，88.25mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，乙酸鉀(14.13g，147.03mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8g，10.93mmol)，在90℃攪拌16小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用薄層層析以展開劑體系C純化得到標題化合物4b(10g)，產率：54.0%。

MS m/z(ESI)：252.2[M+1]

第二步

4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯4c

在氬氣氛下，將化合物4b(5g，19.91mmol)溶於100mL二噁烷，10mL水中，依次加入化合物2a(4g，21.81mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，碳酸鈉(4.22g，39.82mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.48g，2.98mmol)，80℃攪拌3小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物4c(2.6g)，產率：48.0%。

MS m/z(ESI)：272.1[M+1]

第三步

1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯4e

將化合物4c(2.2g，8.9mmol)溶於20mL二噁烷中，依次加入化合物4d(1.8g，8.06mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，碳酸鉀(3.35g，24.23mmol)和18-冠-6(427.4mg，1.6mmol)，110℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物4e(3.2g)，產率：95.3%。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]

第四步

1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-4-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯4f

將化合物4e(1.56g，7.7mmol)，化合物2c(1.56g，15.4mmol，上海畢得醫藥有限公司)，N,N二異丙基乙胺(0.78g，7.7mmol)，N,N-二甲基乙醯胺(3mL)混合，微波110℃反應1.5小時。將濾液濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物得到標題化合物4f(1.7g)，產率：46%。

MS m/z(ESI)：480.3[M+1]

第五步

1-(2-胺乙基)-4-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯4g

將化合物4f(1.7g，3.54mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加20mL 4.0M氯化氫二噁烷溶液，加畢，攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到粗品化合物4g(1.4g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：380.2[M+1]

第六步

7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-(1H)-酮4h

將粗品化合物4g(1.4g，3.4mmol)溶解於10ml胺甲醇溶液(7mol/L)，攪拌14小時。減壓濃縮，得到粗品化合物4h(1.1g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]

第七步

2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-(1H)-基)丙酸第三丁酯4i

將化合物4h(1.4g，3.16mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至0℃，加入氫化鈉(60%，411.4mg，9.5mmol)，攪拌反應0.5小時，加入2-溴丙酸第三丁酯(992mg，4.74mmol)，攪拌14小時。將濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物4i(1.2g)，產率：62.6%。

MS m/z(ESI)：476.2[M+1]

第八步

2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-(1H)-基)丙酸4j

將化合物4i(1.2g，2.52mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。減壓濃縮，得到粗品化合物4j(1.3g)，產物不經純化，直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：420.1[M+1]

第九步

將化合物4j(17mg，31.8μmol)和化合物1p(7.1mg，38.2μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(11.2mg,47.8μmol)，N,N-二異丙基乙胺(12.4mg,0.1mmol)，攪拌反應14小時。將濾液濃縮，用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物4-P1和4-P2(5mg，5mg)，產率：26.7%，26.7%。

單一構型化合物(較短保留時間)4-P1

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]

HPLC分析：保留時間17.6分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.21(s,1H),7.74(d,1H),7.67(d,1H),749-7.45(m,2H),6.63-6.61(m,2H),6.04-5.91(m,1H),5.43-5.37(m,3H),5.25-5.22(m,1H),5.03-5.01(m,1H),4.17-4.15(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.92-3.87(m,2H),3.72(s,3H),3.60-3.58(m,3H),2.12-2.03(m,4H),1.45(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)4-P2

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]

HPLC分析：保留時間19.1分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.21(s,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),748-7.45(m,2H),6.71-6.67(m,2H),6.59-6.51(m,1H),5.40-5.37(m,3H),5.20-5.18(m,1H),5.08-5.06(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.89-3.83(m,3H),3.82(s,3H),3.62-3.57(m,2H),2.32-2.23(m,4H),1.47(d,3H)。

實施例5

2-(2-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)丙醯胺5

採用實施例3中的合成路線，將第七步原料化合物1p替換為化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇(上海畢得醫藥科技有限公司)，製得標題化合物5(12mg)。

MS m/z(ESI)：554.2[M+1]

1H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),6.79(s,1 H),6.60-6.59(d,1H),6.56(d,1H),5.43-5.39(m,1H),4.97-4.94(m,1H),4.6-4.5(m,1H),4.5-4.4(m,1H),4.15-4.05(m,1H),4.05-3.9(m,4H),3.9-3.7(m,2H),3.6-3.4(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.44(d,3H),1.28(s,3H)。

實施例6

(S)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)丙醯胺6-P1

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)丙醯胺6-P2

第一步

((4-溴-1H-吡咯-2-基)甲基)-D-丙胺酸第三丁酯6a

將化合物1e(417mg，2.30mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於甲醇(5mL)，加入無水碳酸鉀(476mg，3.44mmol)，攪拌30分鐘，過濾除去不溶物，加入化合物1b(500mg，2.87mmol)，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(108mg，2.87mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系B純化得到標題化合物6a(600mg)，產率：68.0%。

MS m/z(ESI)：303.1[M+1]

第二步

(R)-2-(6-溴-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸第三丁酯6b

將化合物6a(800mg，2.64mmol)，N,N-羰基二咪唑(513mg，3.16mmol)溶於60mL四氫呋喃，攪拌反應0.5小時。加入氫化鈉(60%，121mg，3.16mmol)，攪拌14小時。加水，反應液減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系B純化得到標題化合物6b(400mg)，產率：46.0%。

MS m/z(ESI)：329.1[M+1]

第三步

(R)-2-(3-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸第三丁酯6c

在氬氣氛下，將化合物6b(200mg，0.61mmol)溶於3mL 1,4-二噁烷中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(184mg，0.72mmol)，乙酸鉀(119mg，1.21mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg，0.06mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用薄層層析以展開劑體系C純化得到標題化合物6c(100mg)，產率：44.0%。

MS m/z(ESI)：377.2[M+1]

第四步

4,5-二氯-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺6d

將化合物2a(1g，5.45mmol)，化合物2c(551mg，5.45mmol)，N,N-二異丙基乙胺(2g，15.47mmol)，2mL N,N-二甲基乙醯胺，在140℃反應0.5小時，冷卻，減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物6d(120mg)，產率：8.8%。

MS m/z(ESI)：248.1[M+1]

第五步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸第三丁酯6e

在氬氣氛下，將化合物6c(100mg，0.265mmol)溶於50mL二噁烷中，依次加入化合物6d(60mg，0.242mmol)，碳酸鉀(67mg，0.485mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(18mg，0.025mmol)，在微波85℃攪拌1.5小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物6e(50mg)，產率：45.0%。

MS m/z(ESI)：462.2[M+1]

第六步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸6f

將化合物6e(60mg，0.14mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到粗品化合物6f(52mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：406.2[M+1]

第七步

將粗品化合物6f(52mg，0.013mmol)和化合物1p(35mg，0.019mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(45mg，0.19mmol)和N,N-二異丙基乙胺(82mg，0.63mmol)，攪拌反應1.5小時。減壓濃縮，高效液相製備純化得到化合物6-P1和6-P2(12mg,12mg)，產率：16.3%,16.3%。

單一構型化合物(較短保留時間)6-P1

MS m/z(ESI)：573.3[M+1]

HPLC分析：保留時間17.1分鐘，純度：97.9%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 5%-95%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.20(s,1H),8.04(s,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,1H),6.55(d,1H),4.78-4.65(m,3H),4.01-3.98(m,3H),3.80-3.72(m,6H),3.59-3.57(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.65-1.55(m,5H)。

單一構型化合物(較長保留時間)6-P2

MS m/z(ESI)：573.3[M+1]

HPLC分析：保留時間18.5分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.19(s,1H),8.05(s,1H),6.90(s,1H),6.74(s,1H),6.64(d,1H),6.59(d,1H),4.73-4.69(m,3H),4.00-3.97(m,3H),3.80-3.72(m,6H),3.58-3.53(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.65-1.55(m,5H)。

實施例7

(S)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)丙醯胺7-P1

(R)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)丙醯胺7-P2

第一步

(R)-2-(6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)-丙酸第三丁酯7a

在氬氣氛下，將化合物6c(1.2g，3.2mmol)溶於30mL二噁烷和6mL水中，依次加入化合物2a(702mg，3.83mmol，上海畢得醫藥有限公司)，碳酸鈉(676mg，6.37mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(233mg，0.32mmol)，80℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物7a(400mg)，產率：31.5%。

MS m/z(ESI)：397.2[M+1]

第二步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸第三丁酯7c

在氬氣氛下，將化合物7a(400mg，1.01mmol)溶於15mL 1,4-二噁烷，加入三(二伸苄基丙酮)二鈀(92mg，0.1μmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(117mg，0.2μmol)，碳酸銫(656mg，2.01mmol)，1-甲基-5-胺基吡唑7b(147mg，1.51mmol，上海畢得醫藥有限公司)，100℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物7c(180mg)，產率：39.0%。

MS m/z(ESI)：458.2[M+1]

第三步

(R)-2-(6-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙酸7d

將化合物7c(180mg，0.39mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到粗品化合物7d(157mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：402.2[M+1]

第四步

將粗品化合物7d(158mg，0.39mmol)和化合物1p(73mg，0.39mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(179mg,0.47mmol)，N,N-二異丙基乙胺(152mg,1.18mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，高效液相製備純化得到化合物7-P1，7-P2(20mg，20mg)，產率：9%,9%。

單一構型化合物(較短保留時間)7-P1

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]

HPLC分析：保留時間12.4分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X- Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-46%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(s,1H),8.08(s,1H),7.45(d,1H),6.85(s,1H),6.67-6.66(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.33(d,1H),4.86-4.84(m,1H),4.60(d,2H),3.77-3.72(m,9H),1.61(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)7-P2

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]

HPLC分析：保留時間14.5分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-46%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.44(d,1H),6.75(s,1H),6.68-6.66(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.33(d,1H),4.86-4.84(m,1H),4.60(d,2H),3.80-3.74(m,9H),1.56(d,3H)。

實施例8

(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙醯胺8-P1

(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基-2-(6-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-側氧基-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-基)丙醯胺8-P2

採用實施例3中的合成路線，將第四步原料化合物2a替換為化合物1j，製得化合物8-P1和8-P2(5mg，5mg)。

單一構型化合物(較長保留時間)8-P1

MS m/z(ESI)：549.2[M+1]

HPLC分析：保留時間13.1分鐘，純度：98.5%(色譜管柱X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 22%-40%)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.10(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.85-6.81(m,3H),6.66-6.63(m,1H),6.44(s,1H),5.05-5.02(m,1H),4.75(d,1H),4.56-4.50(m,2H),3.99-3.98(m,2H),3.97(s,3H),3.80(s,3H),2.43(s,3H),1.35(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)8-P2

MS m/z(ESI)：549.2[M+1]

HPLC分析：保留時間15.5分鐘，純度：97.9%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A22%-40%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),6.78-6.75(m,2H),6.70-6.59(m,2H),6.49(s,1H),4.95-4.93(m,1H),4.86(d,1H),4.73(d,1H),4.58(d,1H),3.81-3.73(m,8H),2.43(s,3H),1.56(d,3H)。

實施例9

(S)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)丙醯胺9-P1

(R)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)丙醯胺9-P2

第一步

4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯9a

在氬氣氛下，將化合物4b(5g，19.92mmol)溶於100mL二噁烷，10mL水中，依次加入化合物2a(4.38g，23.88mmol)，碳酸鈉(3.16g，29.81mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.49g，2.99mmol)，80℃攪拌3小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物9a(3g)，產率：55.3%。

MS m/z(ESI)：272.0[M+1]

第二步

1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯9b

將化合物9a(2.2g，8.9mmol)溶於20mL二噁烷中，依次加入化合物4d(1.8g，8.06mmol)，碳酸鉀(3.35g，24.23mmol)和18-冠-6(427.4mg，1.6mmol)，110℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物9b(3.2g)，產率：95.3%。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]

第三步

1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-4-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯9c

將化合物9b(1.56g，7.7mmol)，化合物2c(1.56g，15.4mmol)，N,N二異丙基乙胺(0.78g，7.7mmol)，N,N-二甲基乙醯胺(3mL)混合，微波110℃反應1.5小時。將濾液濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物得到標題化合物9c(1.7g)，產率：46%.

MS m/z(ESI)：480.3[M+1]

第四步

1-(2-胺乙基)-4-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯9d

將化合物9c(1.7g，3.54mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加20mL 4.0M氯化氫二噁烷溶液，加畢，攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到粗品化合物9d(1.4g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：380.2[M+1]

第五步

7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮9e

將粗品化合物9d(1.4g，3.4mmol)溶解於10mL胺甲醇溶液(7mol/L)，攪拌14小時。減壓濃縮，得到粗品化合物9e(1.1g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]

第六步

2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸第三丁酯9f

將化合物9e(1.4g，3.16mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至0℃，加入氫化鈉(60%，411.4mg，9.5mmol)，攪拌反應0.5小時，加入2-溴丙酸第三丁酯(992mg，4.74mmol)，攪拌14小時。將濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物9f(1.2g)，產率：62.6%。

MS m/z(ESI)：476.2[M+1]

第七步

2-(7-(5-氯-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸9g

將化合物9f(1.2g，2.52mmol)溶於10mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。減壓濃縮，得到粗品化合物9g(1.3g)，產物不經純化，直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：420.1[M+1]

第八步

(R)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間-甲苯基)乙基)丙醯胺9-P2

將化合物9g(120mg，0.25mmol)和化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇(44.2mg，0.29mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(79.33mg,0.37mmol)，N,N-二異丙基乙胺(72.6mg,0.56mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，高效液相製備純化得到化合物9-P1，9-P2(20mg，20mg)，產率：16%,16%。

單一構型化合物(較短保留時間)9-P1

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]

HPLC分析：保留時間11.1分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 40%-60%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.19-7.04(m,4H),5.35-5.41(m,1H),4.97-4.94(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.02-3.99(m,3H),3.87-3.84(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.25(s,3H),2.03-2.01(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.48(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)9-P2

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]

HPLC分析：保留時間12.5分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 40%-60%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.24-7.08(m,4H),5.38-5.33(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.02-3.99(m,3H),3.87-3.84(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.35(s,3H),2.03-2.01(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.48(d,3H)。

實施例10

(S)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺10-P1

(R)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺10-P2

第一步

4-(2氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯10b

在氬氣氛下，將化合物4b(12g，47.79mmol)溶於100mL二噁烷，10mL水中，依次加入化合物10a(8.6g，52.51mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，碳酸鈉(10.1g，95.58mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(5.85g，7.18mmol)，80℃攪拌3小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物10b(2g)，產率：16.6%。

MS m/z(ESI)：252.1[M+1]

第二步

1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯10c

將化合物10b(1g，3.97mmol)溶於20mL二噁烷中，依次加入化合物4d(887mg，3.97mmol)，碳酸鉀(1.65g，11.9mmol)和18-冠-6(210mg，0.79mmol)，110℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物10c(800mg)，產率：51%。

MS m/z(ESI)：395.1[M+1]

第三步

1-(2-胺乙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯10d

將化合物10c(800mg，2mmol)溶於3mL二氯甲烷中，滴加5mL 4.0M氯化氫二噁烷溶液，加畢，攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到粗品化合物10d(638mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]

第四步

7-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮10e

將粗品化合物10d(600mg，2.04mmol)溶解於10mL胺甲醇溶液(7mol/L)，攪拌14小時。減壓濃縮，得到粗品化合物10e(534mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：263.2[M+1]

第五步

2-(7-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸第三丁酯10f

將化合物10e(0.6g，2.28mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，降溫至0℃，加入氫化鈉(60%，262mg，6.84mmol)，攪拌反應0.5小時，加入 2-溴丙酸第三丁酯(955mg，4.57mmol)，攪拌14小時。將濾液濃縮，用薄層色譜法的展開劑體系A純化得到標題化合物10f(600mg)，產率：67.2%。

MS m/z(ESI)：391.1[M+1]

第六步

2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸第三丁酯10g

在氬氣氛下，將化合物10h(150mg，0.38mmol)溶於6mL二噁烷中，依次加入化合物7b(56mg，0.58mmol)，碳酸銫(375mg，1.15mmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(35mg，38.2μmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(35mg，38μmol)，90℃攪拌14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮，用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物10g(100mg)，產率：57.7%。

MS m/z(ESI)：452.3[M+1]

第七步

2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酸10h

將化合物10g(100mg，0.21mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。減壓濃縮，得到粗品化合物10h(107mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：396.2[M+1]

第八步

(R)-N-((S)-2-hydroxy-1-(m-tolyl)ethyl)-2-(7-(5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-oxo-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)propanamide

(R)-N-((S)-2-羥基-1-(間-甲苯基)乙基)-2-(7-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺10-P2

將化合物10h(107mg，0.21mmol)和(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇(38mg，0.25mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg,0.26mmol)，N,N-二異丙基乙胺(81mg,0.63mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物10-P1,10-P2(17mg，17mg)。產率：(15%，15%)。

單一構型化合物(較短保留時間)10-P1

MS m/z(ESI)：529.3[M+1]

HPLC分析：保留時間11.3分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.19-7.06(m,3H),7.02(d,1H),6.32(s,1H),5.36(q,1H),5.00-4.93(m,1H),4.24-4.02(m,2H),3.74(s,6H),3.65-3.54(m,1H),2.35(s,3H),2.22(s,3H),1.46(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)10-P2

MS m/z(ESI)：529.3[M+1]

HPLC分析：保留時間12.5分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.44(d,2H),7.25-7.04(m,4H),6.33(s,1H),5.33(q,1H),5.00-4.95(m,1H),4.41-4.18(m,2H),3.88-3.68(m,7H),2.34(d,6H),1.43(d,3H)。

實施例11

(S)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)丙醯胺11-P1

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)丙醯胺11-P2

將化合物2e(70mg，0.17mmol)和化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇(25mg，0.17mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg,0.18mmol)，N,N-二異丙基乙胺(64mg,0.49mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Sharpsil-T，Prep30*150mm；5μm；C18流動相：A-水(0.1%三氟乙酸)B-乙腈，流速：30mL/min管柱溫：室溫)得到標題化合物11-P1和11-P2 (15mg，15mg)。產率：(16.2%，16.2%)

單一構型化合物(較短保留時間)11-P1

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]

HPLC分析：保留時間16.6分鐘，純度：97.2%(色譜管柱： Sharpsil-T，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(0.1%三氟乙酸)B-乙腈，梯度配比：A 31%-49%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.15-7.19(m,4H),6.77(s,1H),5.19(d,1H),4.91-4.94(m,1H),3.98-4.01(m,3H),3.74-3.77(m,2H),3.57-3.59(m,4H),3.51-3.54(m,1H),2.92-2.93(m,1H),2.28(s,3H),1.99-2.02(m,2H)，1.61-1.63(m,2H),1.50(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)11-P2

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]

HPLC分析：保留時間17.5分鐘，純度：96.2%(色譜管柱：Sharpsil-T，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(0.1%三氟乙酸)B-乙腈，梯度配比：A 31%-49%)

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.06-7.21(m,4H),6.69(s,1H),5.17(d,1H),4.95-4.97(m,1H),3.75-3.98(m,3H),3.72-3.75(m,2H),3.50-3.59(m,4H),3.08-3.10(m,1H),2.96-2.97(m,1H),2.31(s,3H),1.96-1.99(m,2H),1.59-1.60(m,2H),1.44(d,3H)。

實施例12

(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺12-P1

(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺12-P2

採用實施例10中的合成路線，將第八步原料化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇替換為化合物1p，製得標題化合物12-P1，12-P2(20mg，20mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)12-P1

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]

HPLC分析：保留時間11.01分鐘，純度：96.2%(色譜管柱：Sharpsil-T，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(0.1%三氟乙酸)B-乙腈，梯度配比：A 21%-39%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.19(s,1H),7.69(s,1H),7.52-7.54(m,2H),6.66-6.72(m,2H),6.54-6.55(m,1H),6.45(s,1H),5.32-5.37(m,1H),4.95-4.96(m,1H),4.25-4.28(m,2H),3.73-3.81(m,10H),2.42(s,3H),1.51(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)12-P2

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]

HPLC分析：保留時間16.3分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：Sharpsil-T，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(0.1%三氟乙酸)B-乙腈，梯度配比：A 21%-39%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),6.65-6.75(m,4H),5.34-5.35(m,1H),4.94-4.95(m,1H),4.33-4.40(m,2H),3.72-3.88(m,10H),2.45(s,3H),1.48(d,3H)。

實施例13

(S)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)丙醯胺13-P1

(R)-2-(7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)丙醯胺13-P2

採用實施例9中的合成路線，將第八步原料化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇替換為化合物(S)-2-胺基-2-(間氯苯基)乙醇(上海畢得醫藥有限公司)，製得化合物13-P1，13-P2(18mg，18mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)13-P1

MS m/z(ESI)：573.1[M+1]

HPLC分析：保留時間12.1分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 29%-44%)

¹H NMR(400mHz,CDCl₃)：8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.25-7.18(m,4H),5.44-5.38(m,1H),5.06-5.02(m,1H),4.20-4.15(m,3H),4.06-4.03(m,2H),3.96-3.94(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.62-3.57(m,3H),2.06-2.03(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.49(d,3H).

單一構型化合物(較長保留時間)13-P2

MS m/z(ESI)：573.1[M+1]

HPLC分析：保留時間13.2分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 29%-44%)

¹H NMR(400mHz,CD₃OD)：8.53-8.51(d,1H),8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.39(s,1H),7.30-7.28(m,2H),5.37-5.32(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.02-3.99(m,3H),3.85-3.82(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.47(d,3H)。

實施例14

(S)-2-(2-(5-氯-2-(((S)-1-羥丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺14-P1

(R)-2-(2-(5-氯-2-(((S)-1-羥丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-8-側氧基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺14-P2

第一步

(S)-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基-2-胺14b

將化合物14a(2g，26.6mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)，咪唑(3.6g，52.9mmol)溶於80mL二氯甲烷中，冰浴下加入第三丁基二甲基氯矽烷(6g，39.8mmol)，攪拌反應14小時。加水，二氯甲烷萃取(80mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物14b(4.0g)，產率：79.3%。

MS m/z(ESI)：190.2[M+1]

第二步

採用實施例3中的合成路線，將第三步原料化合物2c替換為化合物14b，製得化合物14-P1和14-P2(20mg,20mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)14-P1

MS m/z(ESI)：562.2[M+1]

HPLC分析：保留時間15.4分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.27(s,1H),8.06(s,1H),6.82(s,1H),6.81-6.73(m,1H),6.61-6.57(m,1H),5.45-5.43(m,1H),4.99-4.97(m,1H),4.61-4.51(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.31-4.15(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.78-3.72(m,1H),3.59-3.58(m,2H),1.44(d,3H),1.29-1.23(m,1H),1.22(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)14-P2

MS m/z(ESI)：562.2[M+1]

HPLC分析：保留時間17.2分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)

實施例15

(R)-2-(7-(5-氯-2-(((S)-1-羥丙基-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)丙醯胺15

採用實施例4中的合成路線，將第四步原料化合物2c替換為化合物14b，製得化合物15(20mg)。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.60(s,1H),6.71-6.74(m,2H),6.53-6.63(m,2H),5.37-5.40(m,1H),5.07-5.20(m,3H),4.32-4.36(m,2H),4.14-4.16(m,2H),3.69-3.81(m,7H),1.15-1.25(m,5H)。

實施例16

(S)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)丙醯胺16-P1

(R)-2-(6-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-c]嘧啶-2(1H)-基)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)丙醯胺16-P2

採用實施例11中的合成路線，將第十步原料化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇替換為化合物(S)-2-胺基-2-(間氯苯基)乙醇，製得化合物16-P1和16-P2(30mg，30mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)16-P1

MS m/z(ESI)：573.1[M+1]

HPLC分析：保留時間15.4分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 33%-51%)

¹H NMR(400mHz,CDCl₃)：8.49(s,1H),8.10(s,1H),7.25(s,1H),7.18(s,1H),7.03(d,1H),6.75(s,1H),5.22-5.17(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.99-3.88(m,2H),3.60-3.55(m,3H),3.47-3.44(m,1H),3.03-2.97(m,3H),2.07-2.04(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.53(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)16-P2

MS m/z(ESI)：573.1[M+1]

HPLC分析：保留時間17.5分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 33%-51%)

¹H NMR(400mHz,CDCl₃)：9.18(s,1H),8.47(s,1H),8.10(s,1H),7.34-7.30(m,3H),7.22-7.21(m,1H),7.08(s,1H),6.75(s,1H),5.23-5.18(m,1H),5.07(s,1H),4.36(s,1H),4.14(s,1H),4.07-4.04(m,2H),3.93-3.91(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.17-3.12(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.54(d,3H)。

實施例17

(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺17-P1

(R)-N-((S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥乙基)-2-(7-(5-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺17-P2

採用實施例10中的合成路線，將第六步原料化合物7b替換為化合物2c，將第八步原料化合物化合物(S)-2-胺基-2-(間甲苯基)乙醇替換為化合物1p，製得標題化合物17-P1，17-P2(6mg，6mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)17-P1

MS m/z(ESI)：567.2[M+1]

HPLC分析：保留時間12.4分鐘，純度：98.6%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.01(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),6.78-6.62(m,2H),6.54(d,1H),5.34(q,1H),4.29-4.14(m,2H),4.10-3.89(m,3H),3.88-3.64(m,8H),3.57(t,2H),2.30(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.49(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)17-P2

MS m/z(ESI)：567.2[M+1]

HPLC分析：保留時間13.5分鐘，純度：99.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM乙酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.02(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),6.75(s,1H),6.69(d,1H),6.59(d,1H),5.34(q,1H),4.45-4.23(m,2H),4.13-3.93(m,3H),3.91-3.66(m,8H),3.58(t,2H),2.31(s,3H),1.99(s,2H),1.65-1.56(m,2H),1.46(d,3H)。

實施例18

(S)-N-((S)-2-羥基-1-(間-甲苯基)乙基)-2-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺18-P1

(R)-N-((S)-2-羥基-1-(間-甲苯基)乙基)-2-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺18-P2

採用實施例10中的合成路線，將第一步原料化合物10a替換為2,4-二氯嘧啶，製得化合物18-P1和18-P2(30mg,30mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)18-P1

MS m/z(ESI)：515.3[M+1]

HPLC分析：保留時間13.2分鐘，純度：96.8%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 20%-36%)

¹H NMR(400mHz,CDCl₃)：8.34(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,2H),7.12-7.09(m,2H),7.03-7.00(m,3H),6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.33(s,1H),5.43-5.38(m,1H),5.01- 5.00(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.81(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.44(d,3H)

單一構型化合物(較長保留時間)18-P2

MS m/z(ESI)：515.3[M+1]

HPLC分析：保留時間15.4分鐘，純度：97.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 20%-36%)

¹H NMR(400mHz,CDCl₃)：8.29(s,1H),7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.16(m,2H),7.11-7.10(m,2H),6.79(s,1H),6.33(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.13(s,1H),4.24-4.21(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.79(m,6H),3.73-3.68(m,1H),2.35(s,3H),2.24-2.22(m,1H),2.06-2.04(m,1H)。

實施例19

(S)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)-2-(1-側氧基-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺19-P1

(R)-N-((S)-2-羥基-1-(間甲苯基)乙基)-2-(1-側氧基-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙醯胺19-P2

採用實施例9中的合成路線，將第一步原料化合物2a替換為2,4-二氯嘧啶，製得化合物19-P1，19-P2(60mg，30mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)19-P1

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]

HPLC分析：保留時間11.6分鐘，純度：98.1%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)。

H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.15(d,1H),7.96(s,1H),7.21-7.14(m,4H),7.00(d,1H),6.54(s,1H),5.20(q,1H),4.98-4.97(m,1H),4.01-3.98(m,3H),3.77-3.74(m,2H),3.63-3.45(m,4H),2.91-2.89(m,2H)，2.29(s,3H),2.03-2.01(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.49(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)19-P2

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]

HPLC分析：保留時間12.7分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM醋酸銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-39%)。

H NMR(400MHz,CD₃OD)：臎δ 8.16(d,1H),7.96(s,1H),7.20-7.10(m,4H),7.00(d,1H),6.54(s,1H),5.19(q,1H),4.98-4.95(m,1H),4.01-3.98(m,3H),3.76-3.55(m,6H),3.20-2.98(m,2H)，2.34(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.47(d,3H)。

生物學評價

測試例1：ERK1酶學活性測試

一、測試目的

本實驗的目的是為了檢測本公開化合物對ERK1酶活性的抑制能力，根據IC50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-Glo^TM激酶檢測試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，受質被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，藉由測量信號值算出化合物的抑制率。

二、實驗方法

酶和受質配置：將ERK1(1879-KS-010，R&D)和受質(AS-61777，anaspec)在緩衝液中分別配置成0.75ng/μl和1005n，然後將酶溶液和受質溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至300μM，用DMSO(二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液，然後用Bravo配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3板每酶和受質的混合液溶液，1受質不同濃度的化合物(起始濃度為50μM，4倍稀釋)，30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1鐘，最後每孔μM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10μL的激酶檢測緩衝液，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。

三、數據分析

用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的IC₅₀值，結果參見下表。

結論：本公開化合物對ERK1酶活性有明顯的抑制作用。

測試例2：ERK2酶學活性測試

一、測試目的

本實驗的目的是為了檢測本公開化合物對ERK2酶活性的抑制能力，根據IC50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-Glo^TM激酶檢測試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，受質被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，藉由測量信號值算出化合物的抑制率。

二、實驗方法

酶和受質配置：將ERK2(1230-KS-010，R&D)和受質(定製多肽，吉爾生化)在緩衝液(40mM Tris，20mM MgCl₂，0.1mg/ml BSA，50μM DTT)中配置成0.75ng/μl和1500/，然後將酶溶液和受質溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至500μM，用DMSO(二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配製成初始濃度為20mM 的存儲液，然後用Bravo配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3板每酶和受質的混合液溶液，1受質不同濃度的化合物(起始濃度為50μM，4倍稀釋)，30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1鐘，最後每孔μM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10μL的激酶檢測緩衝液，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。

三、數據分析

結論：本公開化合物對ERK2酶活性有明顯的抑制作用。

測試例3：對Colo205腫瘤細胞體外增殖抑制測試

一、測試目的

本實驗的目的是為了檢測本公開化合物對Colo205細胞(CCL-222，ATCC)

體外增殖的抑制活性。以不同濃度的化合物體外處理細胞，經3天培養後，採用CTG(CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(Luminescent Cell Viability Assay)，Promega，貨號：G7573)試劑對細胞的增值進行檢測，根據IC50值評價該化合物的體外活性。

二、實驗方法

下面以對Colo205細胞體外增殖抑制測試方法為例，用於舉例說明本公開化合物對腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試的方法。本方法同樣適用於，但不限於對其它腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試。

將Colo205消化，離心後重新懸浮，單細胞懸液混勻，用細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)調整活細胞密度至5.0×10⁴細胞/ml，以95μL/孔加入96孔細胞培養板。96孔板外周孔只加入100μL培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO₂)。

用DMSO(二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司)溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為2mM，4倍稀釋，稀釋9個點，第十個點為DMSO。另取一塊96孔板，每孔加入90μL的細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)，然後每孔加入10μL不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入5μL的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO₂)。取出96孔細胞培養板，向每孔加入50μL CTG溶液，室溫孵育10分鐘。於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。

三、數據分析

用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。實施例結果參見下表：

結論：本公開化合物對Colo205腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。

藥物代謝動力學評價

測試例4、本公開化合物的小鼠藥物代謝動力學測試

1、摘要

以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了化合物1-P2、2-P2、4-P2、6-P2、9-P2、10-P2和11-P2後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物1-P2、2-P2、4-P2、6-P2、9-P2、10-P2和11-P2。

2.2 試驗動物

C57小鼠63隻，雌性，平均分為7組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。

2.3 藥物配製

稱取一定量化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80使其溶解，後加90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄明溶液。

2.4 給藥

C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。

3、操作

小鼠灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘後分離血漿，於-20℃保存。

測定不同濃度的藥物注射給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹鹼50μl(100 ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液4μl進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

本公開化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本公開化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

其中：

G₁、G₂和G₃相同或不同，且各自獨立地選自CH、C和N；

L為鍵或伸烷基，該伸烷基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基；

R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁵選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基；

R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基和胺基烷基中的一個或多個取代基所取代；

n為1、2或3；且

m為0、1或2。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；且

G₁、G₂、G₃、L、m、n、R¹~R⁴、R⁶和R⁷如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中n為1或2。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

z為0、1、2、3或4；且

L、m和R¹~R⁷如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1或4項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II-12)、(II-22)、(II-32)或(II-42)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

z為0、1、2、3或4；且

L、m、R¹~R⁴、R⁶和R⁷如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L為伸烷基，該伸烷基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳地，L為-CH(R⁸)-；R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
如申請專利範圍第1、4和6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

z為0、1、2、3或4；且

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁷和m如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1、4、6和7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III-12)、(III-22)、(III-32)或(III-42)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R⁵選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

z為0、1、2、3或4；且

R¹、R²、R⁴、R⁷和m如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁷為芳基，該芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R⁷為苯基，該苯基視需要進一步被選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁸選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基和胺基烷基，較佳地，R⁸為C_1-6羥烷基或胺基C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁵選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳為氫原子、鹵素或烷基，更佳為C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²選自C_1-6烷基、3至8員雜環基和5至10員雜芳基，所述的C_1-6烷基、3至8員雜環基和5至10員雜芳基各自視需要進一步被選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²為雜環基，所述的雜環基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R²為雜芳基，所述的雜芳基視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基，更佳為鹵素。
如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該R⁴選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基和羥烷基，較佳為氫原子或烷基；更佳為氫原子或C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

其中：

G₁、G₂和G₃相同或不同，且各自獨立地選自CH、C和N；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基；

R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁵選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為1、2或3；且

m為0、1或2。
如申請專利範圍第18項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物和(IB)，在鹼性條件下發生縮合反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：該鹼性條件較佳為N,N-二異丙基乙胺；R⁶為氫原子；且G₁、G₂、G₃、R¹~R⁵、R⁷、L、m和n如申請專利範圍第1項中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於抑制ERK的藥物。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，較佳癌症的藥物；該癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤和膠質瘤。