JP2024506039A - Ｃｄｋ阻害剤 - Google Patents

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ダーチン スン
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Abstract

本発明は、選択的ＣＤＫ阻害剤としての新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を製造するための有用な中間体、及び本発明の化合物を使用して細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するための方法を開示し、当該化合物は、式（Ｉ－Ａ）で表される構造を有する。【化１】TIFF2024506039000290.tif36170

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２１年２月５日である中国特許出願２０２１１０１６１７８６．５、出願日が２０２１年４月３０日である中国特許出願２０２１１０４８３２５６．２、出願日が２０２１年９月１０日である中国特許出願２０２１１１０６２１７８．５、出願日が２０２１年１１月１９日である中国特許出願２０２１１１３９８２６０．５の優先権、出願日が２０２２年１月１７日である中国特許出願２０２２１００４８３６５．６の優先権を主張する。本出願は上記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、医薬化学の分野に属し、具体的には、ＣＤＫ２／４／６阻害活性を有する新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を製造するための有用な中間体、及び本発明の化合物を使用して細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するための方法に関する。
［背景技術］
細胞周期は細胞の生命活動の基本的なプロセスであり、細胞の成長、増殖、分化を制御する。サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ、ＣＤＫｓ）は、サイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と協力して細胞周期の調節に重要な役割を果たす重要な細胞酵素の一種である。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、及び他の可能なヘテロダイマーは、細胞周期の異なる段階の重要な調節因子である（Ｈａｒｐｅｒ， Ｊ． Ｗ．， Ａｄａｍｓ， Ｐ． Ｄ．， Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００１， １０１， ２５１１－２５２６）。
細胞周期における重要な調節因子として、ＣＤＫ２はサイクリンＥ又はＡとキナーゼ複合体を形成し、細胞周期をＧ１期からＳ期へと駆動し、Ｓ期を維持するプロセスで決定的な役割を果たす。その機序は、主にサイクリンＥとＣＤＫ２の共同作用によって網膜芽細胞腫感受性遺伝子（Ｒｂ）タンパク質がリン酸化され、Ｒｂタンパク質のリン酸化によりＥ２Ｆ（転写因子）の放出が誘導され、放出されたＥ２Ｆがいくつかの遺伝子の上流（通常はプロモーター又はエンハンサー領域に位置する）に結合し、細胞周期に関連する遺伝子の転写発現が開始され、細胞がＧ１の終わりからＳ期に入ることである。多くの研究は、ＣＤＫ２の異常発現が、ＣＣＮＥ１増幅による卵巣がん、ＫＲＡＳ突然変異肺がん、ホルモン依存性の乳がんと前立腺がんなどのがんの発生と密接に関連していることを示している（Ｔａｄｅｓｓｅ Ｓ， Ａｎｓｈａｂｏ ＡＴ， Ｐｏｒｔｍａｎ Ｎ， Ｌｉｍ
Ｅ， Ｔｉｌｌｅｙ Ｗ， Ｃａｌｄｏｎ ＣＥ， Ｗａｎｇ Ｓ， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ２ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， ２０２０， ２５， ４０６－４１３）。
細胞周期制御におけるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）の重要な役割が明らかになるにつれて、ＣＤＫ阻害剤は現在の抗腫瘍薬の研究焦点となっている。現在、世界中でいくつかのＣＤＫ阻害剤の販売が承認されているが、例えば、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．のＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、ＮｏｖａｒｔｉｓのＲｉｂｏｃｉｃｌｉｂ、及びＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙのａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂなど、そのほとんどはＣＤＫ４／６ターゲットに作用し、主に乳がんを適応症としている。ＣＤＫ２を含むマルチターゲット阻害剤ｆａｄｒａｃｉｃｌｉｂ、Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ、及びＰＦ－０６８７３
６００などの分子は、異なる臨床段階にあり、現在、ＣＤＫ２阻害剤は販売が承認されていないため、新規なＣＤＫ阻害剤、特にＣＤＫ２ターゲットに対して有効な阻害剤の開発を続けることは重要な研究意義がある。
［発明の概要］
本発明の目的は、ＣＤＫ２／４／６阻害活性を有する一連の新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を製造するための有用な中間体、及びがんを治療するための薬物の製造における前記化合物の使用を提供することである。
本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、
Figure 2024506039000002
又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体を提供し、
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２又はＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｚは、－ＣＨ－又はＮから選択され、
Ｌは結合であるか、或いは－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＣＯ－、－ＣＲａＲｂ－又は－ＣＨ＝から選択され、前記Ｒａ及びＲｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａａＲａｂ又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａａＲａｂから選択され、ここで、前記ＲｃはＨ、Ｃ１－４アルキルから選択され、Ｒａａ及びＲａｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、或いはＲａａ及びＲａｂは共通に結合したＮ原子と４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール又は５～６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール及び５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換され、前記Ｒｄは任意に独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｄにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ又は－ＮＨ２により任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｌ１－アリール、－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）又は－Ｌ１－（３～６員のヘテロシクロアルキル）から選択され、前記アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは一つ又は複数のＲｇにより任意選択で置換され、ＲｇはＲｇａ又はＲｇｂであってもよく、
Ｒｇａは任意に独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアル
キル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、ＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）又はＣ１－４アルコキシから選択され、
Ｒｇｂは任意に独立して－Ｌ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルケニル）、－Ｌ２－アリール、－Ｌ２－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ２－（７～１１員のスピロ複素環基）、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）から選択され、ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルケニル、アリール、５～６員のヘテロアリール、７～１１員のスピロ複素環基、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）は一つ又は複数のＲｇｃにより任意選択で置換され、Ｒｇｃは任意に独立してＣ１－４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ又はシアノから選択されるか、或いは任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、
Ｌ１は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
Ｌ２は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレン又はＮＨから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは任意に独立してＨ又はＣ１－４アルキルから選択され、
ｍは任意に独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ４、Ｒ４ ’及びＲ５は任意に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ１－４アルコキシから選択され、
また、Ｌが結合である場合、Ｒ２は
Figure 2024506039000003
 ではなく、Ｌが－ＮＨ－である場合、Ｒ２は
Figure 2024506039000004
 ではなく、かつ式（Ｉ）の化合物が
Figure 2024506039000005
 である場合、Ｒ１はハロゲンではない。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は式（Ｉ－Ｂ）で表されてもよく、
Figure 2024506039000006
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２又はＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｚは、－ＣＨ－又はＮから選択され、
Ｌは結合であるか、或いは－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＣＯ－、－ＣＲａＲｂ－又は－ＣＨ＝から選択され、前記Ｒａ及びＲｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａａＲａｂ又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａａＲａｂから選択され、ここで、前記ＲｃはＨ、Ｃ１－４アルキルから選択され、Ｒａａ及びＲａｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、或いはＲａａ及びＲａｂは共通に結合したＮ原子と４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール又は５～６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール及び５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換され、前記Ｒｄは任意に独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｄにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ又は－ＮＨ２により任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｌ１－アリール、－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）又は－Ｌ１－（３～６員のヘテロシクロアルキル）から選択され、前記アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは一つ又は複数のＲｇにより任意選択で置換され、ＲｇはＲｇａ又はＲｇｂであり、
Ｒｇａは任意に独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、ＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）又はＣ１－４アルコキシから選択され、
Ｒｇｂは任意に独立して－Ｌ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルケニル）、－Ｌ２－アリール、－Ｌ２－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ２－（７～１１員のスピロ複素環基）、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）から選択され、ここで、Ｒｇｂにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルケニル、アリール、５～６員のヘテロアリール、７～１１員のスピロ複素環基、６～
１４員の縮合複素環基は一つ又は複数のＲｇｃにより任意選択で置換され、
Ｒｇｃは任意に独立してＣ１－４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ又はシアノから選択されるか、
或いは任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、
Ｌ１は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
Ｌ２は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレン又はＮＨから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは任意に独立してＨ又はＣ１－４アルキルから選択され、
ｍは任意に独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ１－４アルコキシから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ又は－ＣＦ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＦ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＺはＮから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－ＣＨ２－、ＣＨ＝、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ）２）－（即ち
Figure 2024506039000007
 ）、－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）－、
Figure 2024506039000008
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは結合又は－Ｓ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－又は－Ｏ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｂにおける－Ｌ２－（７～１１員のスピロ複素環基）は－Ｌ２－（７～１１員のアザスピロシクリル）から選択され、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）は－Ｌ２－（６～１４員のアザ縮合環基）から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 2024506039000009
 から選択され、ここで、Ｍは任意に独立して－Ｏ－又は－ＮＲａ－から選択され、Ｒａ及びＲｄは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りであり、ｎは独立して０、１、２、３又は４である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄにおける３～６員のヘテロシクロアルキルは、３～６員のアザシクロアルキルであり、例えば、
Figure 2024506039000010
 であり、また例えば、
Figure 2024506039000011
 である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３又は
Figure 2024506039000012
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄは－ＯＨ、－Ｆ、－ＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２における３～６員のヘテロシクロアルキルは、
３～６員のオキサシクロアルキルから選択され、例えば、オキサシクロペンチル（
Figure 2024506039000013
 ）である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 2024506039000014
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2024506039000015
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2024506039000016
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2024506039000017
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、

Figure 2024506039000018
Figure 2024506039000019
から選択され、ここで、Ｍ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｌ１、Ｌ２は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000020
 から選択され、ここで、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３において、
Figure 2024506039000021
 の任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、例えば、
Figure 2024506039000022
 であり、ここで、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りであり、ここで、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３において、
Figure 2024506039000023
 の任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、例えば、
Figure 2024506039000024
 であり、ここで、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３において、
Figure 2024506039000025
 の任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、例えば、
Figure 2024506039000026
 であり、ここで、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、ＲｇａにおけるＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－はＮＨ２ＣＯＣ（ＣＨ３）２－である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇａにおける－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）は－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のアザアリール）であり、例えば、
Figure 2024506039000027
 である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇａは、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨ２ＣＯＣ（ＣＨ３）２－、
Figure 2024506039000028
 、－ＯＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＲｇｂにおけるＬ２は結合、－（ＣＨ２）２－である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｂは、
Figure 2024506039000029
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｂは、
Figure 2024506039000030
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｂは、
Figure 2024506039000031
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｃは、Ｈ、－ＣＨ３、Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＣＮ、－ＣＦ３から選択されるか、
或いは任意の二つのＲｇｃが結合して－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－鎖を形成する。
本発明のいくつかの実施形態では、任意の二つの隣接しないＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成する。
本発明のいくつかの実施形態では、任意の二つの隣接しないＲｇｃが結合して－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－鎖を形成する。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３における－Ｌ１－アリールは－Ｌ１－フェニルから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３における－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）は－Ｌ１－（５～６員のアザアリール）から選択され、例えば、－Ｌ１－ピラゾリル、－Ｌ１－ピリジルである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３におけるＬ１は結合である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、

Figure 2024506039000032
Figure 2024506039000033
Figure 2024506039000034
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000035
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000036
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000037
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000038
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024506039000039
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、Ｆから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５はＨから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は式（ＩＩ）で表されてもよく、
Figure 2024506039000040
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩ－Ｃ）のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000041
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｒｇ、ｎは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、

Figure 2024506039000042
Figure 2024506039000043
ここで、
Ｚ１は、Ｃ、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｚ２は、ＣＨ２、ＮＨ又はＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、

Figure 2024506039000044
Figure 2024506039000045
ここで、Ｒ１、Ｌ、Ｒｄ、Ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｚ１、Ｚ２は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、

Figure 2024506039000046
Figure 2024506039000047
Ｒ１、Ｌ、Ｒｄ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）及び式（Ｉ－Ｂ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000048
ここで、Ｒ３、Ｒｇｂ、Ｒｇｃ、ｎは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りで
ある。
本発明のいくつかの実施形態では、上記式（Ｉ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は式（Ｉ）で表されてもよく、
Figure 2024506039000049
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２又はＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｚは、－ＣＨ－又はＮから選択され、
Ｌは結合であるか、或いは－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＣＯ－、－ＣＲａＲｂ－又は－ＣＨ＝から選択され、前記Ｒａ及びＲｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａａＲａｂ又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａａＲａｂから選択され、ここで、前記ＲｃはＨ、Ｃ１－４アルキルから選択され、Ｒａａ及びＲａｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、或いはＲａａ及びＲａｂは共通に結合したＮ原子と４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール又は５～６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール及び５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換され、前記Ｒｄは任意に独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｄにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ又は－ＮＨ２により任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｌ１－アリール、－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）又は－Ｌ１－（３～６員のヘテロシクロアルキル）から選択され、前記アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは一つ又は複数のＲｇにより任意選択で置換され、ＲｇはＲｇａ又はＲｇｂであってもよく、
Ｒｇａは任意に独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、ＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）から選択され、
Ｒｇｂは任意に独立して－Ｌ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルケニル）、－Ｌ２－アリール、－Ｌ２－（５～６員のヘテロアリール）から選択され、ここで、前記Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルケニル、アリール、５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｇｃにより任意選択で置換され
、Ｒｇｃは任意に独立してＣ１－４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ又は－（ＣＨ２）ｍＯＨから選択され、
Ｌ１は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
Ｌ２は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは任意に独立してＨ又はＣ１－４アルキルから選択され、
ｍは任意に独立して０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ１－４アルコキシから選択され、
また、Ｌが結合である場合、Ｒ２は
Figure 2024506039000050
 ではなく、Ｌが－ＮＨ－である場合、Ｒ２は
Figure 2024506039000051
 ではなく、かつ式（Ｉ）の化合物が
Figure 2024506039000052
 である場合、Ｒ１はハロゲンではない。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮ又は－ＣＦ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＺはＮから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－ＣＨ２－、ＣＨ＝、－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ）２）－、－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）－、
Figure 2024506039000053
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－又は－Ｏ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 2024506039000054
 から選択され、ここで、Ｍは任意に独立して－Ｏ－又は－ＮＲａ－から選択され、Ｒａ及びＲｄは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りであり、ｎは独立して０、１、２、３又は４である。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３又は
Figure 2024506039000055
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄは－ＯＨ、－Ｆ、－ＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 2024506039000056
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
Figure 2024506039000057
 から選択され、ここで、Ｍ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｌ１は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇａは、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨ２ＣＯＣ（ＣＨ３）２－、
Figure 2024506039000058
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｂは、
Figure 2024506039000059
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｇｃは、Ｈ、－ＣＨ３、Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、

Figure 2024506039000060
Figure 2024506039000061
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、Ｆから選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は式（ＩＩ）で表されてもよく、
Figure 2024506039000062
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000063
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｒｇ、ｎは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000064
ここで、
Ｚ１は、Ｃ、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｚ２は、ＣＨ２、ＮＨ又はＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｒｇ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000065
ここで、Ｒ１、Ｌ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体であって、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造で表されてもよく、
Figure 2024506039000066
Ｒ１、Ｌ、Ｒｄ、Ｒｇ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｇａ、Ｒｇｃは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明は、以下の化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体をさらに提供し、ここで、前記化合物は以下のいずれかの構造から選択されてもよく、

Figure 2024506039000067
Figure 2024506039000068
Figure 2024506039000069
Figure 2024506039000070
Figure 2024506039000071
Figure 2024506039000072
Figure 2024506039000073
Figure 2024506039000074
Figure 2024506039000075
Figure 2024506039000076
本発明は、（好ましくは治療有効量の）上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与などの特定の投与経路のために製造することができる。経口、例えば錠剤、カプセル剤（徐放性又は時限放出処方を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロン懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む）、シロップ及び乳剤；舌下投与；バッカル；非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内若しくは胸膜内の注射、又は注入技術（例えば、無菌注入可能な水溶液又は非水溶液又は懸濁液）；経鼻、例えば吸入噴霧による鼻粘膜への投与を含み；局所的に、例えばクリーム又は軟膏の形態；又は経直腸的に、例えば坐薬の形態で投与される。それらは単独で投与できるが、通常、選択された投与経路と標準的な製薬慣行に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。
「薬学的に許容される担体」とは、当技術分野で一般的に許容される、生物活性剤を動
物、特に哺乳動物に送達するための媒体を指し、投与方式及び剤形の性質に応じて、例えば、補助剤、賦形剤又は賦形物を含み、例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤を含む。薬学的に許容される担体は、当技術分野の一般技術者の視野範囲内の多くの要因に従って製造される。製造される活性剤のタイプ及び性質、薬剤を含む組成物が投与される対象、予想される組成物の投与経路、及び標的治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体には、水性媒体及び非水性媒体の両方、並びに様々な固体及び半固体の剤形が含まれる。そのような担体には、活性剤の他に多くの異なる成分及び添加剤を含み、様々な理由（例えば、活性剤及び接着剤の安定化）のために処方に含まれるそのような追加の成分は、当業者にはよく知られている。
本発明の化合物の投与方法は、例えば、特定の薬物の薬力学的特性及びその投与様式及び経路、被治療者の種、年齢、性別、健康状態、医療状態及び体重、症状の性質と程度、併用治療の種類、治療の頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能、及び所望の効果などの既知の要因に応じて変化し得る。化合物、医薬組成物又はそれらの組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢及び個体の状態、治療される障害又は疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するために必要な各有効成分の有効量を容易に特定することができる。
細胞周期における重要な調節因子として、ＣＤＫ２はサイクリンＥ又はＡとキナーゼ複合体を形成し、細胞周期をＧ１期からＳ期へと駆動し、Ｓ期を維持するプロセスで決定的な役割を果たす。その機序は、主にサイクリンＥとＣＤＫ２の共同作用によって網膜芽細胞腫感受性遺伝子（Ｒｂ）タンパク質がリン酸化され、Ｒｂタンパク質のリン酸化によりＥ２Ｆ（転写因子）の放出が誘導され、放出されたＥ２Ｆがいくつかの遺伝子の上流（通常はプロモーター又はエンハンサー領域に位置する）に結合し、細胞周期に関連する遺伝子の転写発現が開始され、細胞がＧ１の終わりからＳ期に入ることである。多くの研究は、ＣＤＫ２の異常発現が、ＣＣＮＥ１増幅による卵巣がん、ＫＲＡＳ突然変異肺がん、ホルモン依存性の乳がんと前立腺がんなどのがんの発生と密接に関連していることを示している（Ｔａｄｅｓｓｅ Ｓ， Ａｎｓｈａｂｏ ＡＴ， Ｐｏｒｔｍａｎ Ｎ， Ｌｉｍ
Ｅ， Ｔｉｌｌｅｙ Ｗ， Ｃａｌｄｏｎ ＣＥ， Ｗａｎｇ Ｓ， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ２ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， ２０２０， ２５， ４０６－４１３）。
本発明は、薬物（好ましくはＣＤＫ媒介がんを治療するための薬物）の製造における上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体、或いは上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明は、患者に治療有効量の上記化合物又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体、或いは上記医薬組成物を投与することを含む、ＣＤＫ媒介がんを治療する方法をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、上記使用において、がんは、卵巣がん、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む。
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩をさらに提供し、
Figure 2024506039000077
ここで、
Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ及びＨから選択され、好ましくはハロゲンであり（例えば、Ｃｌ）、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造から選択され、
Figure 2024506039000078
ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒｇａ、Ｒｇｃ及びｎは本発明のいずれかの実施形態に定義された通りである。
本発明は、式（ＩＶ－１）及び（ＩＶ－２）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩をさらに提供し、
Figure 2024506039000079
ここで、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓから選択され、好ましくはハロゲンであり（例えば、Ｂｒ）、
Ｘ１は、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓから選択され、好ましくはハロゲンである（例えば、Ｃｌ）。
上記化合物は、本発明における式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）及び式（Ｉ）で表されるＣＤＫ阻害剤化合物を製造するために使用される。
技術的効果
本発明の化合物は、より優れたＣＤＫ２／４／６キナーゼ阻害活性を有し、特にＣＤＫ２キナーゼの阻害活性に優れている。本発明の化合物は、ＣＤＫ２／４／６キナーゼを選択的に阻害でき、特にＣＤＫ２キナーゼにより優れた選択性を有し、一部の化合物ＣＤＫ１／７／９キナーゼのＣＤＫ２キナーゼに対する阻害選択性は、ほぼ１０倍、さらには数十倍、数百倍以上に達することができる。
本発明の化合物は、より優れた細胞増殖阻害活性を有し、かつインビボ有効性実験においてより優れた腫瘍阻害活性及び良好な耐性を示す。
説明と定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合でも不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。
用語「薬学的許容される」とは、合理的な医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比を持つ化合物、材料、組成物、及び／又は剤形である。
用語「薬学に許容される塩」とは、本発明の化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造された誘導体を指す。これらの塩は、化合物の合成、分離、精製中に製造することができ、又は精製化合物の遊離形態のみを適切な酸又は塩基と反応させることができる。化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンと反応して塩基付加塩を得、アルカリとアルカリ土類金属に基づくカチオン、及び無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムとアミンカチオン、またアミノ酸の塩を含む。化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、有機酸又は無機酸と反応して酸付加塩を形成する。
本発明によって提供される化合物はまた、プロドラッグの形態も含み、体内で上記式の親化合物に急速に変換される化合物が、体内又は体外の環境で、例えば血液中での加水分解作用などの化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変化されることを表す。
本発明の化合物は、非溶媒和物又は溶媒和物の形態で存在してもよく、溶媒和物は水化合物形態を含む。一般に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本
発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、シス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体とそれらの他の混合物などの幾何異性体及び立体異性体として存在し、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
用語「エナンチオマー」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体を指す。
用語「シス－トランス異性体」とは分子中における二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによる配置を指す。
特に明記しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、かつ急速に相互変換可能であることを意味する。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、ケト－エノール異性化やイミノ－エナミン異性化である。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
Figure 2024506039000080
 ）及び楔形点線結合（
Figure 2024506039000081
 ）で１つの立体中心の絶対配置を表し、棒状実線結合（
Figure 2024506039000082
 ）及び棒状点線結合（
Figure 2024506039000083
 ）で立体中心の相対配置を表す。例えば、
Figure 2024506039000084
 は、ヒドロキシルとアミノがシクロペンタンの同じ側に位置することを意味し、
Figure 2024506039000085
 であってもよい。
本発明の化合物の立体異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーは、不斉触媒技術又はキラル補助誘導体化技術によって製造することができる。又は、キラル分割技術により、混合物から単一の立体配置を有する化合物を得ることも可能である。又は、キラル出発物質から直接に製造して得る。本発明における光学的に純粋な化合物の分離は、通常分取クロマトグラフィーによって達成され、キラルカラムを使用し、キラル化合物を分離する目的を達成する。
化合物の絶対立体配置は、当技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法でも、原料のキラル構造や不斉合成の反応機構から化合物の絶対配置を確認することができる。本明細書で「絶対配置が測定されていない」と記載された化合物は、通常、ラセミ化合物からキラル分取ＳＦＣによって単一異性体に分割され、次いで特性評価及び試験されるものである。
例えば、以下に示すシス化合物１１をＳＦＣキラル調製により分割し、単一配置の化合物１２と化合物１３が得られ、化合物１２と１３は互いにエナンチオマーであるが、化合物１２と１３に対応する絶対立体配置は決定できない。
Figure 2024506039000086
用語「光学的に純粋な」又は「エナンチオマーが豊富な」とは、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
Figure 2024506039000087
 は、当該炭素原子がキラル炭素原子であることを表し、当該構造は、炭素原子の立体配置が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置である光学的に純粋な化合物及びその混合物を表し、混合物
の比は１：１又はその他であり得る。例えば、
Figure 2024506039000088
 は、当該構造が
Figure 2024506039000089
 又は両者の混合物であり得ることを表し、混合物の比が１：１である場合、当該構造はラセミ化合物
Figure 2024506039000090
 である。
本発明は、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む同位体標識化合物をさらに含む。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内に入る。
用語「薬学的に許容される担体」とは、当技術分野で一般的に許容される、生物活性剤を動物、特に哺乳動物に送達するための媒体を指し、投与方式及び剤形の性質に応じて、例えば、補助剤、賦形剤又は賦形物を含み、例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤を含む。薬学的に許容される担体は、当技術分野の一般技術者の視野範囲内の多くの要因に従って製造される。製造される活性剤のタイプ及び性質、薬剤を含む組成物が投与される対象、予想される組成物の投与経路、及び標的治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体には、水性媒体及び非水性媒体の両方、並びに様々な固体及び半固体の剤形が含まれる。そのような担体には、活性剤の他に多くの異なる成分及び添加剤を含み、様々な理由（例えば、活性剤及び接着剤の安定化）のために処方に含まれるそのような追加の成分は、当業者にはよく知られている。
用語「賦形剤」とは、一般に、有効な医薬組成物の製剤化に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
用語「有効な予防又は治療量」とは、任意の医学的治療及び／又は予防に適用できる合理的な効果／リスク比で障害を治療するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の量を指す。しかしながら、本発明の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び組成物の１日の総用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で主治医によって決定する必要があることを認識すべきである。いかなる特定の患者についても、特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び当該障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別
と食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路と排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、及び医学分野で周知の同様の要因を含む多くの要因に基づいて決定されなければならない。
用語「任意選択で置換される」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記ない限り、置換基の種類及び数は化学的に実現可能なベースで任意であってもよく、例えば、用語「一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換されてもよい」は、一つ又は複数のＲｄにより置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。
任意の変数（例えば、Ｒｄ）が化合物の組成又は構造において一回以上出現する場合、その定義はそれぞれの場合において独立している。例えば、
Figure 2024506039000091
 は、シクロペンチルが３つのＲｄにより置換され、かつ各Ｒｄが独立した選択肢を持つことを意味する。
連結基の数が０であるか、又は結合として定義される場合、例えば、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３の場合、ｎ＝０は、当該連結基が単結合である、即ち－ＯＣＨ３であることを意味し、例えば、Ｒ３が－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）の場合、Ｌ１は結合であるか、又は任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、Ｌ１が結合である場合、Ｌ１が存在しない、即ちＲ３が－（Ｃ３－６シクロアルキル）であることを意味する。
置換基の結合が環上の２つの原子に交差結合できる場合、置換基は環上の任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位
Figure 2024506039000092
 は、置換基Ｒ１がベンゼン環上の任意の位置に置換され得ることを意味する。
列挙された置換基が、一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合するかを示さない場合、当該置換基はその原子のいずれかを介して結合することができる。例えば、置換基としてのピラゾールは、ピラゾール環上の任意の一つの炭素原子が置換される基に接続していることを意味し、構造中に
Figure 2024506039000093
 が現れる場合、当該原子が結合原子であることを意味し、例えば、
Figure 2024506039000094
 は、モルホリン環上のＮ原子が結合原子であることを意味する。
特に明記しない限り、「環」とは、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環及び多環式環を指し、「多環式環」には、二環式環、スピロ環、縮合環又は架橋環が含まれる。代表的な「環」には、置換又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールが含まれる。用語「ヘテロ」とは、置換又は非置換のヘテロ原子及びヘテロ原子の酸化形態を意味し、前記ヘテロ原子は一般にＮ、Ｏ、Ｓから選択され、酸化形態には一般にＮＯ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２が含まれ、窒素原子は置換されてもよい、即ちＮＲ（ＲはＨ又は明細書で定義される他の置換基である）であってもよい。環上の原子の数は通常、環の員の数として定義され、例えば、「３～６員のヘテロシクロアルキル」とは、３～６個の原子が環状に配列された環を意味し、各環は任意選択で１～３個のヘテロ原子、即ちＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲを含み、各環は任意選択でＲ基により置換され、Ｒは明細書で定義される基である。
特に明記しない限り、用語「アリール」とは、単環又は互いに縮合した複数の環であり得る、不飽和の、通常は芳香族の炭化水素基を意味する。好ましくはＣ５－１０アリールであり、より好ましくはＣ５－８アリールであり、最も好ましくは単環式Ｃ５－６アリールであり、アリールの実例には、フェニル、ナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも一つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ）を含む安定な単環式又は多環式の芳香族炭化水素を意味する。好ましくは、５員又は６員の単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールの実例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」とは、飽和の単環式又は多環式の炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、好ましくは３～８員のモノシクロアルキルであり、より好ましくは３～６員のモノシクロアルキルであり、これらのモノシクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、環内に特定の数のヘテロ原子を含むモノヘテロシクロアルキル及びポリヘテロシクロアルキルを意味し、前記ヘテロ原子は一般に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲから選択される。ヘテロシクロアルキルは、好ましくは３～８員のモノヘテロシクロアルキルであり、より好ましくは３～６員のモノヘテロシクロアルキルであり、これらのモノヘテロシクロアルキルの実例には、オキシラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキサンなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含む環状モノオレフィンアルケンを意味し、３～１０員のヘテロシクロアルケニルを含み、好ましくは３～６員のヘテロシクロアルケニルであり、最も好ましくは５～６員のヘテロシクロアルケニルであり、ヘテロシクロアルケニルの実例には、
Figure 2024506039000095
 などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を示すために使用される。好ましくはＣ１－６アルキルであり、より好ましくはＣ１－４アルキルであり、アルキルの実例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「スピロ複素環基」とは、スピロ環骨格構造中の一つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子により置換されたスピロ環基を意味し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから選択される。スピロ複素環基は、好ましくは５～１３員のスピロ複素環基、６～１２員のスピロ複素環基、又は７～１１員のスピロ複素環基である。スピロ複素環基の実例には、２－オキサ－７－アザスピロ［５．３］ノナン－７－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル、１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２，７－ジアザスピロ［５．３］ノナン－７－イル、２，７－ジオキサスピロ［５．３］ノニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、１－オキサ－４，８－ジアザスピロ［５．４］デカン－８－イル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、７－アザスピロ［３．５］デカン－７－イル、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル、６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－イル、９－オキサ－２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン－６－イル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、４－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「縮合環基」は、２つの隣接する炭素原子を共有する多環式炭化水素基を意味し、縮合環基は、好ましくはＣ８－１０縮合二環基であり、より好ましくは３員環縮合５員環、５員環縮合５員環、５員環縮合６員環などの縮合環基であり、縮合環基の実例には、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［４．４．０］デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「縮合複素環基」とは、縮合環の骨格炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子により置換されていることを意味し、縮合複素環基の実例には、１，４－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－４－イル、１，４－ジアザ
ビシクロ［４．３．０］－ノナン－４－イル、８－オキサ－１，４－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－４－イル、１，４－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－４－イル、４，７－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－４－イル、３，７－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－３－イル、３，７－ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イル、３，７－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－３－イル、３，６－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－３－イル、３，６－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－３－イル、３，６，９－トリアザビシクロ［４．４．０］デカン－３－イル、３，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－イル、３，７－ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン－３－イルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「アルキレン」とは、直鎖アルキレン及び分枝鎖アルキレンを含む特定の数の炭素原子を有する二価の炭化水素基を意味し、好ましくはＣ１－６アルキレンであり、より好ましくはＣ１－４アルキレンであり、アルキレンの実例には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して接続したアルキル、即ちヒドロキシルの水素原子をアルキルで置換することによって得られる基を意味する。好ましくはＣ１－６アルコキシであり、より好ましくはＣ１－４アルコキシである。アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
特に明記しない限り、用語「ハロアルキル」とは、一つ又は複数の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキルを意味する。好ましくはＣ１－６ハロアルキルであり、より好ましくはＣ１－４ハロアルキルである。ハロアルキルの実例には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「Ｃ１－４アルキル－ＯＨ」とは、Ｃ１－４アルキルの水素原子が水酸基により任意に置換された構造を意味し、「Ｃ１－４アルキル－ＯＨ」の実例には、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 2024506039000096
 、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
Figure 2024506039000097
 などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、構造中の「
Figure 2024506039000098
 」は、当該結合が単結合又は二重結合であり得ることを意味し、例えば、構造単位
Figure 2024506039000099
 であってもよく、
Figure 2024506039000100
 であってもよい。
本明細書におけるすべての置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが特に記載されている。
本発明の実施例において、標題化合物の命名はＣｈｅｍｄｒａｗによって化合物構造から変換される。化合物名と化合物の構造に矛盾がある場合には、関連情報と反応経路を統合することで補助的に決定する。他の方法で確認できない場合には、与えられた化合物の構造式を優先するものとする。
本発明における一部の化合物の製造方法は、前述の同様の化合物の製造方法を参照する。当業者は、そこに引用されている製造方法を使用又は参照する場合、反応物質の供給比、反応溶媒、反応温度などを異なる反応物質に従って適切に調整できることを理解すべきである。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、それらを他の化学合成法と組み合
わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の実施例で使用される略語及びそれらに対応する化学名は以下の通りである。
Figure 2024506039000101
Figure 2024506039000102
［具体的な実施形態］
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ）、又は超高速液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）の単位で表される。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｎｅｏ ４００Ｍ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００核磁気装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）と重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水（Ｄ２Ｏ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ
１２６０－６１２５Ｂ シングル四重極質量分析計を使用し、カラムはＷｅｌｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅ ｃｏｌｕｍｎ（Ｃ１８、２．７ｕｍ、４．６×５０ｍｍ）又はｗａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２であり、カラムはＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ｃｏｌｕｍｎ（ＸＢ－Ｃ１８、１．８ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）質量分析計である（イオン源はエレクトロスプレーイオン化である）。
超高速液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーＵＰＬＣ－ＭＳの測定は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＳＱＤ質量分析計（イオン源はエレクトロスプレーイオン化である）を使用する。
ＨＰＬＣの測定は、Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５－２９９８又はＷａｔｅｒｓ ＡＲＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ １２６０又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ高速液体クロマトグラフィーを使用する。
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２５５５－２４８９（１０μｍ、ＯＤＳ ２５０ｃｍ×５ｃｍ）又はＧＩＬＳＯＮ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣを使用し、カラムはＷｅｌｃｈ
ＸＢ－Ｃ１８ カラム（５ｕｍ、２１．２×１５０ｍｍ）である。
キラルＨＰＬＣの測定は、ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２を使用し、カラムはＤａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（３ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＡＤ－３（３ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ）及びＴｒｅｆｏｉｌ ＴＭ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｒｅｆｏｉｌ ＴＭ ＡＭＹ１（２．５ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ）である。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ８０Ｑを使用し、カラムはＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ／ＯＪ／ＯＺ（２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ／ＩＧ／ＩＨ／ＡＤ／ＡＳ（２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）である。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートは、Ｙａｎｔａｉ Ｊｉａｎｇｙｏｕ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．のＧＦ２５４シリカゲルプレート又はＲｕｓｈａｎ Ｓａｎｐｏｎｔ Ｎｅｗ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．のＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣで使用される仕様は０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、分取タイプは２０×２０ｃｍであり、カラムクロマトグラフィーは通常、担体としてＹｕｃｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．の２００～３００メッシュのシリカゲルが使用される。
本発明の実施例における出発物質は既知であり、かつ市販されているか、又は当技術分野で既知の方法を使用して、又はそれに従って合成することができる。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気中で連続磁気撹拌下で行われ、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏である。
中間体１Ａ
４－クロロ－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000103
ステップ１：室温で、２，４－ジクロロ－５－シアノピリミジン（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノールと１，２－ジクロロエタンの１／１混合溶媒（７０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴で冷却しながら、窒素保護下で、上記溶液に塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を氷水浴下で１時間攪拌した。氷浴冷却下で、上記反応溶液に４－アミノピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノールと１，２－ジクロロエタンの１／１混合溶液及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノールと１，２－ジクロロエタンの１／１混合溶液を順次にゆっくりと滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．８ｇの４－（（４－クロロ－５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１Ａ－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ － ８．７７
（ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．０９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ），
１．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：室温で、化合物１Ａ－２（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩化水素－ジオキサン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、７００ｍｇの４－クロロ－２－（ピペリジン－４－アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１Ａ－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ３：室温で、化合物１Ａ－３（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（６３７．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７４０．０ｍｇの化合物４－クロロ－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（中間体１Ａ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９４ － ８．８０
（ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４０ （ｍ，
２Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体１Ｂ
４－クロロ－Ｎ－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000104
ステップ１：室温で、２，４－ジクロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴で冷却しながら上記溶液にトリエチルアミン（３４９．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン（５５２．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を氷水浴で冷却しながら１時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、混合溶液を酢酸エチル（８ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３４０ｍｇの４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｂ－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．６１ － ８．４９ （ｍ， １．４Ｈ）， ４．０５ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ － １．２１ （ｍ， １１Ｈ）．
ステップ２：室温で、化合物１Ｂ－２（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に塩化水素－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、９５．０ｍｇの４－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１Ｂ－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温で、化合物１Ｂ－３（９５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴で冷却しながら、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（７２．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１５時間攪拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２０．０ｍｇの４－クロロ－Ｎ－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン－２－アミン（中間体１Ｂ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ － ８．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000105
ステップ１：化合物１－１（９．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。０℃で、シクロペンチルアミン（３．６４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を上記溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温で１時間撹拌し続けた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、１２．３ｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１－２）を得た。この生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物１－２（１２．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２／１、１５０ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に水酸化リチウム一水和物（３．８３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、溶液を３ｍｏｌ／Ｌの塩酸
水溶液でｐＨ４に中和した。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、７．５ｇの２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４０．１ ［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０滴）及び１－３（７．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。反応溶液を０℃まで冷却し、その後、上記反応溶液に塩化オキサリル（５．７５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を２０分以内にゆっくりと滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。０℃で、上記反応溶液をアンモニア水（１００ｍＬ）に３０分以内に滴下した。ろ過し、乾燥させ、６．０ｇの２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（１－４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－４（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（５８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。この反応溶液を１２０℃まで昇温させて３時間反応させた後、室温まで冷却した。減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４０５ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（１－５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－５（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３６ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。－６５℃で、反応溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を－６５℃で３０分間撹拌し続けた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、１００ｍｇのＮ－（５－シアノ－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－シクロペンチル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１－６）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：室温で、１－６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、続いてこの溶液にアンモニア水（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１時間反応させた後、水を加えて反応をクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３６５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＴＦＡ） δ ９．０６ － ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ －
３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０９ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ －１．４１ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例２：
４－（シクロペンチルアミノ）－６－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチンアミド
Figure 2024506039000106
ステップ１：室温で、シクロペンチルアミン（８３０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、水素化ナトリウム（鉱油に６０％分散、５３０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を上記溶液に数回に分けてゆっくりと加え、反応溶液を引き続き０℃で２０分間撹拌し、反応させた。次に、この温度で、２－１（１．５４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を上記反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温で１時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８１０ｍｇの２－２Ａと２－２Ｂの混合物を得た。
ステップ２：２－２Ａと２－２Ｂの混合物（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。反応系を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２５ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－６－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチンアミド（化合物２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５１ （ｍ， ７Ｈ）．
実施例３：
４－（シクロペンチルオキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000107
ステップ１：室温で、シクロペンタノール（２７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油に６０％分散、１３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を上記溶液に数回に分けてゆっくりと加え、反応溶液を引き続き室温で１５分間撹拌し、反応させた。次に、０℃で、１Ａ－１（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を上記反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温で１時間撹拌し続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、４２０ｍｇの２－クロロ－４－（シクロペンチルオキシ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３－２）を得、この生成物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップ２：３－２（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（４７９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。反応系を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥させ、分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの４－（シクロペンチルオキシ）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．７６ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．８７ （ｍ， １０
Ｈ）， １．７７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４：
２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－フェニルピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000108
ステップ１：化合物１－１（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０／１、１０ｍＬ）に溶解した。反応系を窒素で３回置換した。反応溶液を９５℃に加熱し、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加えた。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６５ｇの２－クロロ－４－フェニルピリミジン－５－カルボン酸エチル（４－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－２（６５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（８８０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。反応系を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇの２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－フェニルピリミジン－５－カルボン酸エチル（４－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温で、化合物４－３（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２．５／１、７．５ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に水酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、溶液を３ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液でｐＨ４に中和した。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、４５０ｍｇの２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン
－４－イル）アミノ）－４－フェニルピリミジン－５－カルボン酸（４－４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）及び４－４（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃まで冷却し、その後、上記反応溶液に塩化オキサリル（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５分以内に滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、０．５時間攪拌した。０℃で、上記反応溶液をアンモニア水（１０ｍＬ）に３０分以内に滴下した。ろ過し、乾燥させ、１５５ｍｇの２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－フェニルピリミジン－５－カルボキサミド（４－５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：室温で、４－５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。反応系を－６５℃まで冷却し、この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を引き続き－６５℃で３０分間撹拌して反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇの２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－フェニルピリミジン－５－カルボニトリル（化合物４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ （ｓ， ０．６ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８７ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ，
Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ －
２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５：
Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2024506039000109
ステップ１：０℃で、１Ｂ－１（１００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この温度で、シクロペンチルアミン（７８．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を引き続き室温で１時間撹拌して反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮し、１５５ｍｇの５－２Ａと５－２Ｂの混合物を得、この混合物は精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップ２：５－２Ａと５－２Ｂ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１５１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。この反応溶液を１２０℃で５時間反応させた後、室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２２ｍｇのＮ４－シクロペンチル－Ｎ２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
０．６Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ６．２６
－ ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４６ （ｍ， ０．４Ｈ ），
４．４３ － ４．２９ （ｍ， ０．６Ｈ ）， ３．９２ － ３．７３ （ｍ，
１Ｈ ）， ３．６２ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．３９ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例６：
４－（シクロペンチルオキシ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000110
室温で、シクロペンタノール（３３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。その後、氷浴及び窒素保護条件下で上記反応溶液に水素化ナトリウム（９．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、上記反応溶液を氷浴条件下で１５分間撹拌した後、化合物１Ａ（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和
食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、９．２ｍｇの４－（シクロペンチルオキシ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物６）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ），
８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．４８ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例７：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000111
室温及び窒素保護下で、（Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（１６．０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴で冷却しながら上記溶液に水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、鉱油に６０％分散）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、反応溶液に化合物１Ｂ（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応系を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２８．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４）スルホニル）ピペリジン－４）－４－（（テトラヒドロフラン－３）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物７）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ － ８．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２
９ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８：
（Ｓ）－２－（（１－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000112
ステップ１：室温で、化合物１Ａ－３（５５６．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。その後、反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４０．０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。上記溶液に０℃でｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（７４３．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８３０．０ｍｇの２－（（１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（８－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物８－２（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン（２９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（３０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、９５．０ｍｇの（Ｓ）－２－（（１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（８－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温及び窒素保護下で、化合物８－３（９５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
を１，４－ジオキサン／水（５／１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液に１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３５．６ｍｇの（Ｓ）－２－（（１－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物８）を得た。ｅｅ値：９８．４％。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．１７ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ０．７Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １．３Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， ２．７Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．５９
－ ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９：
４－（シクロペンチルメチレン）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000113
ステップ１：室温で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（８５０．０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。－３０℃まで冷却し、その後、－３０℃及び窒素保護下で、上記溶液にｎ－ブチルリチウム（３．７６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を－３０℃で３０分間撹拌した。３０分後、上記溶液を－７８℃まで冷却し、ビス［（ピナコラト）ボリル］メタン（１３５０．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランの混合溶液（５ｍＬ）及びシクロペンタノン（４２２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランの混合溶液（５ｍＬ）を順次にゆっくりと滴下し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、混合溶液を酢酸エチル（４０ｍ
Ｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５１０ｍｇの２－（シクロペンチレンメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１Ａ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．５９ （ｍ，
４Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ２：室温及び窒素保護下で、化合物１Ａ（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液に２－（シクロペンチレンメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６２．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、４４ｍｇの４－（シクロペンチルメチレン）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物９）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ０．７Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ０．７Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．７Ｈ），
７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ０．７Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ０．４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１０：
４－（シクロペンチルメチル）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000114
室温で、４－（シクロペンチルメチレン）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ））をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に１０％のパラジウム－炭素（１０ｍｇ）を加えた。反応系を水素で３回置
換した後、反応溶液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過し、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３．６ｍｇの４－（シクロペンチルメチル）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１０）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１：
４－（（１，３－シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000115
ステップ１：室温で、化合物１Ａ－２（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（１，３－シス）－３－アミノシクロペンタノール塩酸塩（４９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５３．０ｍｇの４－（（５－シアノ－４－（（（１，３－シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物１１－２（５３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩化水素－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、４０．０ｍｇの４－（（１，３－シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１１－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温で、化合物１１－３（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。その後、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を上記溶液に１滴ずつ加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２８．４ｍｇの４－（（１，３－シス）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．５１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．４６ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１２及び実施例１３：
４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000116
化合物１２：
化合物１１をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラム ０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。保持時間３．７７分の化合物が得られ、ｅｅ値は９９．６６％であった。絶対配置は測定されておらず、化合物１３のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１３
（ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４８ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
０．６Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．８１
（ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．５１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ．ｓ．，
１Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．４６
（ｍ， ６Ｈ）．
化合物１３：
化合物１１をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラム ０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。保持時間４．６０分の化合物が得られ、ｅｅ値は９９．８８％であった。絶対配置は測定されておらず、化合物１２のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１３
（ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４８ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
０．６Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．８１
（ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．５１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ．ｓ．，
１Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．４６
（ｍ， ６Ｈ）．
実施例１４：
４－（（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000117
ステップ１：室温で、化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタノール塩酸塩（２４０．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をアセトン／水（２０ｍＬ／１．４ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液に炭酸カリウム（７２０．０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を５６℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３４０ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）シクロペンタン－１－オール（化合物１４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物１４－２（１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴で冷却しながら上記溶液に水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、鉱油に６０％分散）を数回に分けて加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌した後、上記反応溶液にヨードメタン（９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で一晩撹拌し続けた。反応系に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－メトキシシクロペンタン－１－アミン（１４－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１４－３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に１０％のパラジウム／炭素（８ｍｇ）を加えた。反応系を水素で３回置換した後、室温で１時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮し、４６ｍｇの（
１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンタン－１－アミン（１４－４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ４：室温で、化合物１４－４（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び化合物１Ａ（３１．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず水（３０ｍＬ×３回）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３１．５ｍｇの４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．３７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ０．７Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．５３ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １．３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， １．７Ｈ）， ２．４４ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．３９ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１５：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000118
ステップ１：室温で、化合物１Ａ－２（６０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した。その後、反応溶液にシクロペンチルアミン（１８３．２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６３．９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５８０ｍｇの４－（（５－シアノ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物１５－２（５８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩化水素－ジオキサン溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、６１０ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１５－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温で、化合物１５－３（６１０．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解した。その後、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２６．０ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。上記溶液に０℃でｐ－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６４９．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６０５．０ｍｇの２－（（１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（１５－４）を得た
。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：室温で、化合物１５－４（３００．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解した。その後、それに化合物１５－１Ａ（１３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を順次に加え、この反応溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３３０．０ｍｇの４－（４－（（４－（（５－シアノ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５－５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ６０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：室温で、化合物１５－５（８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩化水素－ジオキサン溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２０．２ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７２ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．２７ － ４．１４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．３６ （ｍ ， ９Ｈ）．
実施例１６：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000119
室温で、化合物１５（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。その後、酢酸（１６．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で０．５時間撹拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５２．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をこの反応系に加え、０．５時間反応を続けた。反応溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、９．８ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１６）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．４１ －
６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．２７ － ４．１４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ２Ｈ），
２．４７ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５
－ １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．３５ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例１７：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000120
室温で、化合物１６（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。その後、それに湿潤パラジウム炭素（３０ｍｇ、６０％）を順次に加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（２０ｍＬ×３回）で洗浄した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、９．３ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１７）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７２ － ７．５８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，
０．６Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．４４
－ ４．３０ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．２６ － ４．１３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．３３ （ｍ， １７Ｈ）．
実施例１８：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000121
室温及び窒素保護下で、化合物１５－４（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ－メチルピペラジン（１７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、６．３ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１８）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ （ｓ， ０．
４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３０ （ｍ，
０．４Ｈ）， ４．２８ － ４．１３ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７４ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．３４ （ｍ， ７Ｈ）．
実施例１９：
４－（トランス－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000122
ステップ１：室温で、メチル１，２－シクロペンテンエポキシ（７０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をアンモニア水（１ｍＬ）に溶解した。反応系を９０℃に加熱し、１５時間反応させた。反応溶液に塩酸メタノール溶液（４ｍｏｌ）を氷水浴下でｐＨ３になるまで加えた。最後に、減圧下で濃縮し、２００ｍｇの化合物１９－２を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物１９－２（９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び化合物１Ａ（９１．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（８ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３５．０ｍｇの最終生成物４－（トランス－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１９）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ － ８．２９
（ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ），
７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．３８
－ ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．４１ （ｍ， ７Ｈ）， １．１３ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２０及び実施例２１：
４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000123
化合物２０：
化合物１９をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラムＩＧ ２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニアメタノール）＝６０：４０、流速：１００ｇ／分、検出波長：２１４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。得られた生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。保持時間４．０５分の化合物が得られ、ｅｅ値は１００％であった。
絶対配置は測定されておらず、化合物２１のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７９ － ７．７５
（ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ），
１．６９ － １．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）．
化合物２１：
化合物１９をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラムＩＧ ２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニアメタノール）＝６０：４０、流速：１００ｇ／分、検出波長：２１４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。得られた生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。保持時間５．４４分の化合物が得られ、ｅｅ値は１００％であった。
絶対配置は測定されておらず、化合物２０のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ４．３９ － ４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．１２ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２２：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000124
ステップ１：室温で、化合物１５－４（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。その後、－７８℃及び窒素保護下でそれにｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を－７８℃で１０分間撹拌した。またそれにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４６．２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０．０ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（（１－（（４－ホルミルフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２２－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物２２－２（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピペラジン（１８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解した。反応系を窒素で３回置換した後、氷水浴下でそれに酢酸（１０８．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。最後に、氷水浴下でそれにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１４．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体ク
ロマトグラフィーで精製し、１２．２ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．８７ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６２ （ｍ， １．６Ｈ）， ７．５２ － ７．４３ （ｍ，
１．４Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ －
２．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．７８
（ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２３：
４－（（１Ｓ，２Ｒ－シス）－２－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000125
ステップ１：６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアンモニア水（８ｍＬ）溶液を密閉管中で９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨを２に調整し、溶液中に多量の白色固体が析出し、ろ過した。１６００ｍｇの（１Ｒ，２Ｒ－トランス）－２－アミノシクロペンタン－１－オール（２３－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物２３－２（１６００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を水／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、０℃で水酸化ナトリウム（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（２２５１ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、４時間反応させた。水（６０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。残留物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８００ｍｇの（（１Ｒ，２Ｒ－トラン
ス）－２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（２３－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４１ － ７．２６
（ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３
－ ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ －１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：化合物２３－３（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（３６５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、１時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えてクエンチした後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮した粗生成物とジメチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。溶媒を加圧下で濃縮し、３６０ｍｇの（（１Ｒ，２Ｓ－シス）－２－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ベンジル（２３－４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：水素雰囲気下で、化合物２３－４（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、７３０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮し、１５０ｍｇの（１Ｓ，２Ｒ－シス）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルシクロペンタン－１，２－ジアミン（２３－５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： １２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：密閉管中で化合物２３－５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、化合物１Ａ（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、２時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加えてクエンチした後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、８．０ｍｇの４－（（１Ｓ，２Ｒ－シス）－２－（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．８０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．４９ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ，
６Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ － １．４１ （ｍ， ７Ｈ）．
実施例２４：
４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024506039000126
－７８℃及び窒素保護下で、ｎ－ブチルリチウム（０．８３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２．５ｍｏｌ／Ｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液に化合物１５－４（４００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて１時間撹拌し、次にアセトン（６９．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３０．２ｍｇの４－（シクロペンチルアミノ）－２－（（１－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．７６ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ
＝ ７．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．２５ － ４．１４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７７ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．３９ （ｍ， １４Ｈ）．
実施例２５及び実施例２６：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000127
ステップ１：室温及び窒素保護下で、（Ｓ）－（－）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（６９６．０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下で上記溶液に水素化ナトリウム（３１６．０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、鉱油に６０％分散）を加えた。反応溶液を氷水浴下で１０分間撹拌した後、反応溶液に化合物１Ｂ－２（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応系を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇの（Ｓ）－４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．６２ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ），
２．３２ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：室温で、化合物２５－２（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に塩化水素－ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、１．３８ｇの（Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２５－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：室温で、化合物２５－３（７００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下で上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１２．０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びピラゾール－４－スルホニルクロリド（３４９．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン
（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７００．０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物２５）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４６２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２７ （ｍ，
１Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３
－ ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物２６）。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５９２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ０．６Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．６３ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７：
（Ｓ）－２－（４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール
Figure 2024506039000128
ステップ１：室温及び窒素保護下で、化合物２５（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール（６３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６０．０ｍｇの化合物２７－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：室温で、化合物２７－２（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にｐ－トルエンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、２１．１ｍｇの（Ｓ）－２－（４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（化合物２７）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ － ８．２６
（ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ０．４Ｈ）， ５．６１ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ －
２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４
－ １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９９：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000129
ステップ１：室温で、化合物１Ｂ－３（５０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下でそれにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８３０ｍｇのＮ－（１－（１－（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（９９－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を密閉瓶中でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下でそれに水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間反応させた後、化合物９９－１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱して４時間反応させた後、反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物９９）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．９２ － ７．８３ （ｍ， ２．４Ｈ）， ７．７３ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ），
２．０３ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１００
（Ｓ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－
４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000130
ステップ１：窒素保護条件下で、化合物９９（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、化合物１５Ａ－１（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。反応溶液を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２２０ｍｇの（Ｓ）－４－（４－（（４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１００－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ６５３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ －３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物１００－１（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、５９．６ｍｇの（Ｓ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（化合物１００）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ － ９．３０
（ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６
－ ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１０ － ７．８６ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８０ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ），
５．５５ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ），
３．８４ － ３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ －
２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７
－ ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１２：
（Ｓ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000131
製造方法は実施例１００を参照し、（Ｓ）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７３ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ，
１Ｈ）， ２．２６ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１３：
Ｎ－（１－（（４－（ピペリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000132
製造方法は実施例１７を参照し、Ｎ－（１－（（４－（ピペリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．６９ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ － ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ －
２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１
－ １．３９ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１１４及び実施例１１５：
Ｎ－（１－（（４－（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（（Ｓ－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１４）
Ｎ－（１－（（４－（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（（Ｓ－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１５）
Figure 2024506039000133
化合物１１３をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラム Ｄａｉｃｅｌ ＯＺ（２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）、流動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア水）＝５０／５０、流速：１００ｇ／ｍｉｎ、検出波長：２１４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。保持時間２．３７４分の化合物１１４が得ら
れ、ｅｅ値は１００％であった。絶対配置は測定されておらず、化合物１１５のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝
７．７ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６４ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６７ （ｍ，
４Ｈ）， ３．６７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－ ２．６６ （ｍ，１Ｈ）， ２．６６ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１１
（ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．４２ （ｍ， ５Ｈ）．
化合物１１５：
化合物１１３をキラル分割し、分割条件は以下の通りであった：分取カラム Ｄａｉｃｅｌ ＯＺ（２５×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）、流動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア水）＝５０／５０、流速：１００ｇ／ｍｉｎ、検出波長：２１４ｎｍ。生成物を収集し、減圧下で凍結乾燥させた。保持時間３．２４７分の化合物１１５が得られ、ｅｅ値は９９．３４％であった。絶対配置は測定されておらず、化合物１１４のエナンチオマーであった。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，０．４Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８２ （ｍ，
４Ｈ）， １．７３ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１１６：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000134
ステップ１：窒素保護条件下で、化合物９９（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、化合物ピ
ペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３８．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３５ｇの化合物（Ｓ）－４－（４－（（４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１６－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：６５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物１１６－１（１．３５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩酸ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、エタノールでスラリー化し、８１８ｍｇの（（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１６）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１７：
Ｎ－（１－（（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000135
ステップ１：室温及び窒素保護下で、（Ｓ）－（－）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（３６５．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下で上記溶液に水素化ナトリウム（３３５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、鉱油に６０％分散）を加えた。反応溶液を氷水浴下で１０分間撹拌した後、反応溶液に化合物１Ｂ－２（１．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応系を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．８５ｇの（Ｓ）－４－（（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１７－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ０．４Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．６１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ），
３．８２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， １１Ｈ）．
ステップ２：室温で、化合物１１７－１（０．８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。その後、上記溶液に塩化水素－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、０．７ｇの化合物（Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１７－２）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ３３３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：室温で、化合物１１７－２（１５０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。その後、氷水浴下で上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７４．０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（５０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１
６時間攪拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０５ｍｇの（Ｓ）－Ｎ－（１－（（（６－クロロピリジル－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１７－３）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ － ８．７５
（ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８７ － ７．７９ （ｍ， １．５Ｈ）， ５．６２ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ），
１．９８ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：室温で、（Ｓ）－Ｎ－（１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解した。その後、上記反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を１２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２０ｍｇの化合物（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（５－（（４－（（（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ］）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イルスルホニル）ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１１７－４）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ６８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：室温で、化合物１１７－４（１２０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩化水素－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えてクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、６９．３ｍｇのＮ－（１－（（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１１７）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９
－ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，
６Ｈ）．
実施例１６８：
Ｎ－（１－（（４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000136
ステップ１：窒素保護条件下で、化合物９９（２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１．３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９．４ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．２５Ｌ）に溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８．１ｇのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－４－（４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１６８－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：６８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物１６８－１（１８．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて洗浄し、混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９．２ｇのＮ－（１－（（４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１６８）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ － ５．
５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ），
１．６６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１６９：
Ｎ－（１－（（４－シス－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024506039000137
ステップ１：窒素保護条件下で、化合物９９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６９．３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相をまず飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇのシス－２，６－ジメチル－４－（４－（（４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１６９－１）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ：６８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物１６９－１（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。その後、それに塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（８×３ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、６ｍｇのＮ－（１－（（４－シス－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（化合物１６９）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） Ｍ／Ｚ： ５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．８６ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，
６Ｈ）．
表１に示す化合物は、実施例に記載したものと本質的に同じ方法によって製造された。

Figure 2024506039000138
Figure 2024506039000139
Figure 2024506039000140
Figure 2024506039000141
Figure 2024506039000142
Figure 2024506039000143
Figure 2024506039000144
Figure 2024506039000145
Figure 2024506039000146
Figure 2024506039000147
Figure 2024506039000148
Figure 2024506039000149
Figure 2024506039000150
Figure 2024506039000151
Figure 2024506039000152
Figure 2024506039000153
Figure 2024506039000154
Figure 2024506039000155
Figure 2024506039000156
Figure 2024506039000157
Figure 2024506039000158
Figure 2024506039000159
Figure 2024506039000160
Figure 2024506039000161
Figure 2024506039000162
Figure 2024506039000163
Figure 2024506039000164
Figure 2024506039000165
Figure 2024506039000166
Figure 2024506039000167
Figure 2024506039000168
Figure 2024506039000169
Figure 2024506039000170
Figure 2024506039000171
Figure 2024506039000172
Figure 2024506039000173
Figure 2024506039000174
Figure 2024506039000175
Figure 2024506039000176
Figure 2024506039000177
Figure 2024506039000178
Figure 2024506039000179
Figure 2024506039000180
Figure 2024506039000181
Figure 2024506039000182
Figure 2024506039000183
Figure 2024506039000184
Figure 2024506039000185
Figure 2024506039000186
Figure 2024506039000187
Figure 2024506039000188
Figure 2024506039000189
Figure 2024506039000190
Figure 2024506039000191
Figure 2024506039000192
Figure 2024506039000193
Figure 2024506039000194
Figure 2024506039000195
Figure 2024506039000196
Figure 2024506039000197
Figure 2024506039000198
Figure 2024506039000199
Figure 2024506039000200
Figure 2024506039000201
Figure 2024506039000202
Figure 2024506039000203
Figure 2024506039000204
Figure 2024506039000205
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Figure 2024506039000207
Figure 2024506039000208
Figure 2024506039000209
Figure 2024506039000210
Figure 2024506039000211
Figure 2024506039000212
Figure 2024506039000213
Figure 2024506039000214
Figure 2024506039000215
Figure 2024506039000216
Figure 2024506039000217
Figure 2024506039000218
Figure 2024506039000219
Figure 2024506039000220
Figure 2024506039000221
Figure 2024506039000222
Figure 2024506039000223
Figure 2024506039000224
Figure 2024506039000225
Figure 2024506039000226
Figure 2024506039000227
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Figure 2024506039000229
Figure 2024506039000230
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Figure 2024506039000232
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Figure 2024506039000239
Figure 2024506039000240
Figure 2024506039000241
Figure 2024506039000242
Figure 2024506039000243
生物学的試験評価：
ＣＤＫインビトロ酵素実験
本実験では、毛細管遊走能変化実験（ＭＳＡ）の方法を使用して、ＣＤＫ１／ＣＤＫ２／ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ７／ＣＤＫ９キナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を試験し、ＣＤＫ１／ＣＤＫ２／ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ７／ＣＤＫ９ナーゼ活性に対する化合物の５０％阻害濃度ＩＣ５０を得た。
１．実験材料
ＣＤＫ１／ＣＤＫ２／ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ７／ＣＤＫ９はＣａｒｎａ社から購入し、Ｃａｒｌｉｐｅｒ基質ＣＴＤ３／基質１８／基質８はＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．から購入し、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ／ＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂはＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ社から購入し、ＤＭＳＯはＳｉｇｍａ社から購入し、３８４ウェルプレートはＣｏｒｎｉｎｇ社から購入した。
２．実験方法
（１）１×キナーゼバッファーを調製した。
（２）化合物濃度勾配の調製：試験化合物の試験濃度は１μＭ、１０μＭ又は３０μＭから開始し、３倍希釈し、１０個濃度であり、多重ウェルで検出した。３８４ソースプレートで最終濃度１００倍の１００％ＤＭＳＯ溶液に希釈した。ディスペンサーＥｃｈｏ ５５０を使用して、最終濃度１００倍の化合物２５０ｎＬを目標プレート３８４－ウェルプレートに移した。２５０ｎＬのＤＭＳＯをポジティブコントロールウェルとネガティブコントロールウェルに加えた。
（３）１×キナーゼバッファーを使用して、最終濃度２．５倍のキナーゼ溶液を調製した。
（４）最終濃度２．５倍のキナーゼ溶液１０μＬを化合物ウェルとポジティブコントロールウェルに加え、１×キナーゼバッファー１０μＬをネガティブコントロールウェルに加えた。
（５）１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、反応プレートを振盪して均一に混合した後、室温で１０分間インキュベートした。
（６）１×キナーゼバッファーを使用して、最終濃度２５／１５倍のＡＴＰとキナーゼ基質の混合溶液を調製した。
（７）最終濃度２５／１５倍のＡＴＰと基質の混合溶液１５μＬを加え、反応を開始した。
（８）３８４ウェルプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振盪して均一に混合した後、室温で対応する時間インキュベートした。
（９）３０μＬの検出停止液を加えてキナーゼ反応を停止し、１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振盪して均一に混合した。
（１０）Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒで変換率を読み取った。
計算式：
％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅ）／（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎ）×１００％
ここで、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅは試料の変換率の読み取り値であり、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎはネガティブコントロールウェルの平均値であり、酵素活性のないウェルの変換率の読み取り値を表し、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘはポジティブコントロールウェルの平均値であり、化合物阻害のないウェルの変換率の読み取り値を表す。
線量効果曲線のフィッティング
濃度の対数値をＸ軸として、阻害率のパーセンテージをＹ軸として、解析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅを使用して線量効果曲線をフィッティングし、酵素活性に対する各化合物のＩＣ５０値を得た。
計算式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
３．実験結果
ＣＤＫキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害ＩＣ５０データを表２に示した。ここで、ＩＣ５０＜１０ｎＭの化合物をＡ、１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜５０ｎＭの化合物をＢ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭの化合物をＣ、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０００ｎＭの間の化合物をＤ、ＩＣ５０＞１０００ｎＭの化合物をＥで表す。ここで、ＩＣ５０＜１０ｎＭの化合物については、具体的にはＩＣ５０＜０．５ｎＭの化合物をＡＡ、０．５ｎＭ≦ＩＣ５０＜２．５ｎＭの化合物をＡＢ、２．５ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０ｎＭの化合物をＡＣで表す。

Figure 2024506039000244
Figure 2024506039000245
Figure 2024506039000246
Figure 2024506039000247
Figure 2024506039000248
Figure 2024506039000249
Figure 2024506039000250
結論：本発明の化合物は、より優れたＣＤＫ２／４／６キナーゼ阻害活性を有し、特にＣＤＫ２キナーゼの阻害活性に優れている。本発明の化合物は、ＣＤＫ２／４／６キナーゼを選択的に阻害でき、特にＣＤＫ２キナーゼにより優れた選択性を有し、ＣＤＫ２キナーゼに比べて、一部の化合物がＣＤＫ１／７／９キナーゼに対する選択性阻害活性はほぼ１０倍、さらには数十倍、数百倍以上に達することができる。
細胞増殖阻害実験
ＨＣＣ１８０６／ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞増殖阻害実験
本実験は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏの方法を使用し、ＨＣＣ１８０６／ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞の増殖に対する化合物の阻害効果を試験し、細胞増殖を阻害する化合物の５０％阻害濃度ＩＣ５０（ｎＭ）を得た。
１．実験材料
ＨＣＣ１８０６はＴｏｎｇｐａｉ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入し、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３は米国のＡＴＣＣ細胞バンクから購入した。
１６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン－ストレプトマイシン、ＧｌｕｔａＭＡＸ－Ｉ ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔはＧＩＢＣＯから購入した。
ＰＦ－０６８７３６００はＳｅｌｌｅｃｋ社から購入した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬はＰｒｏｍｅｇａ社から購入した。
２．実験方法
１）ＨＣＣ１８０６／ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞を９６ウェル培養プレートに１ウェルあたり６００／１５００細胞の密度で、１ウェルあたり１００μＬで接種した。
２）０日目：Ｅｃｈｏを使用して、勾配希釈の試験化合物１００ｎＬを培養プレートの細胞に加え、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、培養プレートを細胞培養インキュベーターで１６８時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２）。ブランクコントロールは、１ウェルあたり３０ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
３）７日目：各ウェルに３０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温で３０分間遮光した。
４）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナルを検出した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを使用してデータ分析を実行し、化合物のＩＣ５０（ｎＭ）を得た。
実験結果と結論：試験の結果、本発明の化合物は、ＨＣＣ１８０６／ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３細胞株の細胞増殖に対してＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることができ、参照化合物ＰＦ－０６８７３６００と比較してより優れた阻害効果を有した。
ＨＣＣ１８０６ヒト乳がんモデルのインビボ有効性実験
実験材料：
ＨＣＣ１８０６はＴｏｎｇｐａｉ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入し、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ－３は米国のＡＴＣＣ細胞バンクから購入した。
１６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン－ストレプトマイシンはＧＩＢＣＯから購入した。ＰＦ－０６８７３６００はＭＣＥ社から購入した。
実験方法：
対数増殖期の細胞を回収し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側皮下に接種して腫瘍モデルを構築した。接種日をＤ０とし、接種後４日目（Ｄ４）に平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ３に達した時点で、腫瘍体積が中程度のマウスを選択し、各グループ６匹ずつをグループに組み入れた。グループ分け当日に胃内投与を開始した。体重データと腫瘍体積データを週に２～３回計測し、体重と腫瘍の増殖曲線を作成した。腫瘍体積はＶ＝１／２×ａ×ｂ２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
実験結果と結論：試験の結果、本発明の化合物を投与した治療群の腫瘍は効果的に阻害され、参照化合物ＰＦ－０６８７３６００と比較して、本発明の化合物はより優れた腫瘍阻害効果を有し、かつマウスの体重は大幅に減少せず、各治療レジメン（１０ｍｇ／ｋｇ
ＢＩＤ、２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）において良好な耐性を示した。
ＯＶＣＡＲ－３ヒト卵巣がんモデルのインビボ有効性実験
実験材料：
ＯＶＣＡＲ－３は米国のＡＴＣＣ細胞バンクから購入した。１６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン－ストレプトマイシンはＧＩＢＣＯから購入した。ＰＦ－０６８７３６００はＭＣＥ社から購入した。
実験方法：
対数増殖期の細胞を回収し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側皮下に接種して腫瘍モデルを構築した。接種日をＤ０とし、接種後２７日目（Ｄ２７）に平均腫瘍体積が約１８０ｍｍ３に達した時点で、腫瘍体積が中程度のマウスを選択し、各グループ６匹ずつをグループに組み入れた。グループ分け当日に胃内投与を開始した。２１日間連続投与した。体重データと腫瘍体積データを週に２～３回計測し、体重と腫瘍の増殖曲線を作成した。腫瘍体積はＶ＝１／２×ａ×ｂ２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
実験結果と結論：試験の結果、本発明の化合物を投与した治療群の腫瘍は効果的に阻害され、参照化合物ＰＦ－０６８７３６００と比較して、本発明の化合物はより優れた腫瘍阻害効果を有し、かつマウスの体重は大幅に減少せず、各治療レジメン（５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、７．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）において良好な耐性を示した。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000251
     （ここで、
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２又はＣ１－４ハロアルキルから選択され、
    Ｚは、－ＣＨ－又はＮから選択され、
    Ｌは結合であるか、或いは－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＣＯ－、－ＣＲａＲｂ－又は－ＣＨ＝から選択され、前記Ｒａ及びＲｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａａＲａｂ又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａａＲａｂから選択され、ここで、前記ＲｃはＨ、Ｃ１－４アルキルから選択され、Ｒａａ及びＲａｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、或いはＲａａ及びＲａｂは共通に結合したＮ原子と４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール又は５～６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール及び５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換され、前記Ｒｄは任意に独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｄにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ又は－ＮＨ２により任意選択で置換され、
    Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｌ１－アリール、－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）又は－Ｌ１－（３～６員のヘテロシクロアルキル）から選択され、前記アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは一つ又は複数のＲｇにより任意選択で置換され、ＲｇはＲｇａ又はＲｇｂであり、
    Ｒｇａは任意に独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、ＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）又はＣ１－４アルコキシから選択され、
    Ｒｇｂは任意に独立して－Ｌ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルケニル）、－Ｌ２－アリール、－Ｌ２－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ２－（７～１１員のスピロ複素環基）、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）から選択され、ここで、Ｒｇｂにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルケニル、アリール、５～６員のヘテロアリール、７～１１員のスピロ複素環基、６～
    １４員の縮合複素環基は一つ又は複数のＲｇｃにより任意選択で置換され、
    Ｒｇｃは任意に独立してＣ１－４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ又はシアノから選択されるか、
    或いは任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、
    Ｌ１は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
    Ｌ２は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレン又はＮＨから選択され、
    Ｒｅ及びＲｆは任意に独立してＨ又はＣ１－４アルキルから選択され、
    ｍは任意に独立して０、１、２、３又は４から選択され、
    Ｒ４、Ｒ４ ’及びＲ５は任意に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ１－４アルコキシから選択され、
    また、Ｌが結合である場合、Ｒ２は
    Figure 2024506039000252
     ではなく、Ｌが－ＮＨ－である場合、Ｒ２は
    Figure 2024506039000253
     ではなく、かつ式（Ｉ）の化合物が
    Figure 2024506039000254
     である場合、Ｒ１はハロゲンではない。）
  2. 前記化合物は式（Ｉ－Ｂ）で表される、請求項１に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000255
     （ここで、
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２又はＣ１－４ハロアルキルから選択され、
    Ｚは、－ＣＨ－又はＮから選択され、
    Ｌは結合であるか、或いは－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－ＣＯ－、－ＣＲａＲｂ－又は－ＣＨ＝から選択され、前記Ｒａ及びＲｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯＲｃ、－ＣＯＲｃ、－（ＣＨ２）ｍＮＲａａＲａｂ又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａａＲａｂから選択され、ここで、前記ＲｃはＨ、Ｃ１－４アルキルから選択され、Ｒａａ及びＲａｂは任意に独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、或いはＲａａ及びＲａｂは共通に結合したＮ原子と４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール又は５～６員のヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、アリール及び５～６員のヘテロアリールは一つ又は複数のＲｄにより任意選択で置換され、前記Ｒｄは任意に独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒｄにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ又は－ＮＨ２により任意選択で置換され、
    Ｒ３は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ、－Ｌ１－アリール、－Ｌ１－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ１－（Ｃ３－６シクロアルキル）又は－Ｌ１－（３～６員のヘテロシクロアルキル）から選択され、前記アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員のヘテロシクロアルキルは一つ又は複数のＲｇにより任意選択で置換され、ＲｇはＲｇａ又はＲｇｂであり、
    Ｒｇａは任意に独立してＨ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、ＲｅＲｆＮＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキル－、－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－（５～６員のヘテロアリール）又はＣ１－４アルコキシから選択され、
    Ｒｇｂは任意に独立して－Ｌ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｌ２－（３～６員のヘテロシクロアルケニル）、－Ｌ２－アリール、－Ｌ２－（５～６員のヘテロアリール）、－Ｌ２－（７～１１員のスピロ複素環基）、－Ｌ２－（６～１４員の縮合複素環基）から選択され、ここで、Ｒｇｂにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルケニル、アリール、５～６員のヘテロアリール、７～１１員のスピロ複素環基、６～１４員の縮合複素環基は一つ又は複数のＲｇｃにより任意選択で置換され、
    Ｒｇｃは任意に独立してＣ１－４アルキル、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲｅＲｆ、－（ＣＨ２）ｍＯＨ又はシアノから選択されるか、
    或いは任意の二つのＲｇｃが結合してＣ１－２アルキレン鎖を形成し、
    Ｌ１は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレンから選択され、
    Ｌ２は結合であるか、或いは任意に独立してＣ１－４アルキレン又はＮＨから選択され、
    Ｒｅ及びＲｆは任意に独立してＨ又はＣ１－４アルキルから選択され、
    ｍは任意に独立して０、１、２、３又は４から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル又はＣ１－４アルコキシから選択される。）
  3. Ｒ１は、－ＣＮ、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２から選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容
    される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  4. Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  5. Ｒ１は、－ＣＦ３から選択される、請求項４に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  6. Ｚは、Ｎから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  7. Ｌは、結合、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ＝、－Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）－、
    Figure 2024506039000256
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  8. Ｌは、－ＮＨ－又は－Ｏ－から選択される、請求項７に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  9. Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
    Figure 2024506039000257
     から選択され、好ましくは、Ｒ２は、
    Figure 2024506039000258
     から選択され、ここで、Ｍは任意に独立して－Ｏ－又は－ＮＲａ－から選択され、Ｒａ及びＲｄは請求項１に定義された通りであり、ｎは独立して０、１、２、３又は４である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  10. Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、
    Figure 2024506039000259
     から選択され、好ましくは、Ｒ２は、
    Figure 2024506039000260
     から選択される、請求項９に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識
    誘導体。
  11. Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
    Figure 2024506039000261
    Figure 2024506039000262
    から選択され、好ましくは、Ｒ３は、
    Figure 2024506039000263
     から選択され、ここで、Ｍ及びｎは請求項９に定義された通りであり、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｌ１、Ｌ２は請求項１に定義された通りである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  12. Ｒ３は、メチル、イソプロピル、－（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、

    Figure 2024506039000264
    Figure 2024506039000265
    Figure 2024506039000266
    から選択され、好ましくは、Ｒ３は、
    Figure 2024506039000267
     から選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  13. Ｒ４及びＲ５は任意に独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３から選択され、好ましくは、Ｒ４及びＲ５はＨから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
  14. 前記化合物は式（ＩＩ）で表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000268
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌは、請求項１～１３のいずれか一項に定義された通りである。）
  15. 前記化合物は式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩ－Ｃ）のうちのいずれかの構造で表される、請求項１４に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000269
     （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌは、請求項１４に定義された通りであり、Ｒｇは、請求項１～１３のいずれか一項に定義された通りであり、ｎは、請求項９に定義された通りである。）
  16. 前記化合物は以下のいずれかの構造で表される、請求項１５に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000270
    Figure 2024506039000271
    （ここで、
    Ｚ１は、Ｃ、ＣＨ又はＮから選択され、
    Ｚ２は、ＣＨ２、ＮＨ又はＯから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｎは、請求項１５に定義された通りであり、Ｒｇａ、Ｒｇｃは、請求項１～１３のいずれか一項に定義された通りである。）
  17. 前記化合物は以下のいずれかの構造で表される、請求項１６に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。

    Figure 2024506039000272
    Figure 2024506039000273
    （ここで、
    Ｒ１、Ｌ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２は、請求項１６に定義された通りであり、
    Ｒｄは請求項１に定義された通りであり、
    Ｍは請求項９に定義された通りである。）
  18. 前記化合物は以下のいずれかの構造で表される、請求項１７に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。

    Figure 2024506039000274
    Figure 2024506039000275
    （ここで、
    Ｒ１、Ｌ、Ｒｄ、ｎ、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１７に定義された通りである。）
  19. 前記化合物は以下のいずれかの構造で表される、請求項１４に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。
    Figure 2024506039000276
     （ここで、Ｒ３、Ｒｇｂ、Ｒｇｃ、ｎは、請求項１～１３のいずれか一項に定義された通りである。）
  20. 式（Ｉ－Ａ）で表される化合物は、以下のいずれかの構造から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体。

    Figure 2024506039000277
    Figure 2024506039000278
    Figure 2024506039000279
    Figure 2024506039000280
    Figure 2024506039000281
    Figure 2024506039000282
    Figure 2024506039000283
    Figure 2024506039000284
    Figure 2024506039000285
    Figure 2024506039000286
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  22. 薬物、例えば、ＣＤＫ媒介がんを治療するための薬物の製造における、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体、或いは請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
  23. 前記がんは、卵巣がん、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含む、請求項２２に記載の使用。
  24. 式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩。
    Figure 2024506039000287
     （ここで、
    Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ及びＨから選択され、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１～２０のいずれか一項に定義された通りである。）
  25. 前記化合物は以下のいずれかの構造で表される、請求項２４に記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩。
    Figure 2024506039000288
     （ここで、Ｒ１、Ｒｇａ、Ｒｇｃ、ｎは、請求項１～２０のいずれか一項に定義された通りであり、
    Ｘはハロゲンから選択される。）
  26. 式（ＩＶ－１）及び（ＩＶ－２）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩。
    Figure 2024506039000289
     （ここで、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓから選択され、好ましくはハロゲンであり、
    Ｘ１は、ハロゲン、ＯＨ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓから選択され、好ましくはハロゲンである。）
  27. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、同位体標識誘導体の製造における、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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