KR20230142504A - Cdk 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택적 CDK 억제제로서의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도를 개시하며, 해당 화합물은 식(I-A) 으로 표시되는 구조를 갖는다.
Description
본 발명은 출원일이 2021년 2월 5일인 중국 특허출원 202110161786.5, 출원일이 2021년 4월 30일인 중국 특허출원 202110483256.2, 출원일이 2021년 9월 10일인 중국 특허출원 202111062178.5, 출원일이 2021년 11월 19일인 중국 특허출원 202111398260.5인 우선권, 출원일이 2022년 1월 17일인 중국 특허출원 202210048365.6의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약화학 분야에 속하며, 구체적으로 CDK2/4/6 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 본 발명의 화합물을 이용하여 암과 같은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
세포 주기는 세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 세포 생명 활동의 기본 과정이다. 사이클린 의존성 키나아제(cyclin-dependent kinases, CDKs)는 사이클린(cyclins)과 협력하여 세포 주기 조절에 중요한 역할을 하는 중요한 세포 효소이다. 사이클린 B/CDK1, 사이클린 A/CDK2, 사이클린 E/CDK2, 사이클린 D/CDK4, 사이클린 D/CDK6 및 가능한 다른 헤테로다이머는 세포 주기의 상이한 단계에서의 중요한 조절 인자이다(Harper, J. W., Adams, P. D., Cyclin-Dependent Kinases，Chem. Rev. 2001, 101, 2511-2526).
CDK2는 세포 주기의 중요한 조절 인자로서 사이클린 E 또는 A와 키나아제 복합체를 형성하여 세포 주기를 G1기에서 S기로의 유도 및 S기의 유지 과정에서 결정적인 역할을 한다. 이의 기전은 주로 Cyclin E 및 CDK2의 공동 작용으로 망막모세포종 감수성 유전자(Rb) 단백질을 인산화하고, Rb 단백질의 인산화는 E2F(전사인자)의 방출을 유도하고, 방출된 E2F는 일부 유전자의 상류(일반적으로 프로모터 또는 인핸서 영역에 위치)에 결합하고 세포 주기와 관련된 유전자의 전사 및 발현을 작동시켜 세포를 G1 말기에서 S 기로 진입시킨다. CDK2의 비정상적 발현이 CCNE1 증폭을 동반한 난소암, KRAS 돌연변이 폐암, 호르몬 의존성 유암 및 전립선암 등의 암 발생과 밀접한 관련이 있음이 많은 연구에서 밝혀졌다(Tadesse S, Anshabo AT, Portman N, Lim E, Tilley W, Caldon CE, Wang S, Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy, Drug Discovery Today, 2020, 25, 406-413).
세포 주기 조절에서 사이클린 의존성 키나아제(CDKs)의 중요한 역할이 확인됨에 따라 CDK 억제제는 현재 항종양 약물의 연구 핫스팟이 되었다. 현재 여러 CDK 억제제가 전 세계적으로 시판 승인을 받았지만 대부분 CDK4/6 표적에 작용하며 화이자의 팔보시클립(Palbociclib), 노바티스의 리보시클립(Ribociclib), 일라이릴리의 아베마시클립(abemaciclib) 등과 같이 주로 유암을 적응증으로 한다. CDK2를 포함하는 다중 표적 억제제 fadraciclib, Roscovitine 및 PF-06873600과 같은 분자들은 서로 다른 임상 단계에 있으며, 현재 시판 승인된 CDK2 억제제는 없다. 따라서 신규 CDK 억제제, 특히 CDK2 표적에 효과적인 억제제를 지속적으로 개발하는 것은 연구에서 중요한 의미를 가진다.
본 발명의 목적은 CDK2/4/6 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I-A)으로 표시되는 화합물,
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체를 제공하며,
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-4할로알킬에서 선택되고;
Z는 -CH- 또는 N에서 선택되며;
L은 결합이거나, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -CO-, -CRaRb- 또는 -CH=에서 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -SO2Rc, -SORc, -CORc, -(CH2)mNRaaRab 또는 -(CH2)mC(O)NRaaRab에서 선택되고, 여기서 상기 Rc는 H, C1-4알킬에서 선택되고, Raa 및 Rab는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되거나, Raa 및 Rab가 공통으로 연결된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 내지 6원 아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환되고; 상기 Rd는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, -(CH2)mOH, -(CH2)mNReRf, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며; Rd에서 상기 C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고;
R3은 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH, -L1-아릴, -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L1-(C3-6사이클로알킬) 또는 -L1-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)에서 선택되고, 상기 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rg에 의해 치환되고, Rg는 Rga 또는 Rgb일 수 있고;
Rga는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, ReRfNC(O)-C1-4알킬-, -C1-4알킬-OH, -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴) 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
Rgb는 임의로 독립적으로 -L2-(C3-6사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐), -L2-아릴, -L2-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L2-(7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴), -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)에서 선택되고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴, -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rgc에 의해 치환되고, Rgc는 임의로 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, (CH2)mNReRf, -(CH2)mOH 또는 시아노에서 선택되거나, 임의의 2개의 Rgc가 연결되어 C1-2 알킬렌 사슬을 형성하고;
L1은 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며;
L2는 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 NH에서 선택되며;
Re 및 Rf는 임의로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
m은 임의로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R4, R4 ’ 및 R5는 임의로 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
또한 L이 결합일 때, R2는 이 아니고 L이 -NH-일 때, R2는 이 아니며, 식(I)으로 표시되는 화합물이 일 때 R1은 할로겐이 아니다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 식(I-B)으로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-4할로알킬에서 선택되고;
Z는 -CH- 또는 N에서 선택되며;
L은 결합이거나, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -CO-, -CRaRb- 또는 -CH=에서 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -SO2Rc, -SORc, -CORc, -(CH2)mNRaaRab 또는 -(CH2)mC(O)NRaaRab에서 선택되고, 여기서 상기 Rc는 H, C1-4알킬에서 선택되고 Raa 및 Rab는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되거나, Raa 및 Rab가 공통으로 연결된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환되고; 상기 Rd는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, -(CH2)mOH, -(CH2)mNReRf, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며; Rd에서 상기 C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고;
R3은 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH, -L1-아릴, -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L1-(C3-6사이클로알킬) 또는 -L1-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)에서 선택되고, 상기 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rg에 의해 치환되고, Rg는 Rga 또는 Rgb이고;
Rga는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, ReRfNC(O)-C1-4알킬-, -C1-4알킬-OH, -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴) 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
Rgb는 임의로 독립적으로 -L2-(C3-6사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐), -L2-아릴, -L2-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L2-(7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴), -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)에서 선택되고, 여기서 Rgb에서 상기 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴, 6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rgc에 의해 치환되고;
Rgc는 임의로 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH 또는 시아노에서 선택되고;
또는 임의의 2개의 Rgc가 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고;
L1은 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며;
L2는 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 NH에서 선택되며;
Re 및 Rf는 임의로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
m은 임의로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN, - CF3 또는 -CHF2에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN 또는 CF3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 CF3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Z는 N에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -CH2-, CH=, -N(CH(CH)2)-(즉 ), -N(SO2CH3)-, -SO2-, -SO-, -N(CH2CF3)-, 또는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 결합 또는 -S-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH- 또는 -O-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -O-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb에서 -L2-(7-11원 스피로 헤테로사이클릴)은 -L2-(7원 내지 11원 아자스피로사이클릴)에서 선택되고, -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)은 -L2-(6원 내지 14원 아자 축합사이클릴)에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, , , (예를 들어 ), (예를 들어 ), , , , , (예를 들어 ), (예를 들어 ), 에서 선택되고, 여기서 M은 임의로 독립적으로 -O- 또는 -NRa에서 선택되고 Ra 및 Rd는 본 발명의 임의의 방안에 정의된 바와 같고, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rd에서 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 6원 아자사이클로알킬이며, 예를 들어 이고, 다른 예를 들어 이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rd는 H, -OH, -F, -N(CH3)CH3, -CH3, -OCH3, -CH2N(CH3)CH3 또는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rd는 -OH, -F, -CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2에서 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 6원 옥사사이클로알킬에서 선택되며, 예를 들어 옥사사이클로펜틸이다().
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 이소프로필, tert-부틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 여기서 M, n, Rga, Rgc, L1, L2는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 중 임의의 2개의 Rgc는 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고, 예를 들어 , , 이고 여기서 n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같고, 여기서 n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 중 임의의 2개의 Rgc는 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고, 예를 들어 이고, 여기서 n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 중 임의의 2개의 Rgc는 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고, 예를 들어 , , , 이고, 여기서 n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rga에서 ReRfNC(O)-C1-4알킬-은 NH2COC(CH3)2이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rga에서 -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴)은 -S(O)2-(5원 내지 6원 아자아릴)이고, 예를 들어 이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rga는 H, Br, F, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)CH3, -NH2, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, NH2COC(CH3)2-, , -OCH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb에서 L2는 결합, -(CH2)2이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb는 , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb는 , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgc는 H, -CH3, F, -OH, -NH2, -N(CH3)CH3, CN, -CF3에서 선택되고;
또는 임의의 2개의 Rgc가 연결되어 -CH2 또는 -CH2CH2-사슬을 형성한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 임의의 2개의 인접하지 않는 Rgc가 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 임의의 2개의 인접하지 않는 Rgc가 연결되어 -CH2 또는 -CH2CH2-사슬을 형성한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 -L1-아릴은 -L1-페닐에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴)은 -L1-(5원 내지 6원 아자아릴)에서 선택되고, 예를 들어 -L1-피라졸릴, -L1-피리디닐이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3에서 L1은 결합이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, F, OH, CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, F에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 H에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 식(II) 으로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 식(II-A), 식(II-B) 및 식(II-C) 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, L, Rg, n은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
Z1은 C, CH 또는 N에서 선택되고;
Z2는 CH2, NH 또는 O에서 선택되며;
R1, R2, R4, R5, L, n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
여기서 R1, L, Rd, M, n, R4, R5, Rga, Rgc, Z1, Z2는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
R1, L, Rd, n, R4, R5, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A) 및 식(I-B)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
여기서 R3, Rgb, Rgc, n은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 식(I)으로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-4할로알킬에서 선택되고;
Z는 -CH- 또는 N에서 선택되며;
L은 결합이거나, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -CO-, -CRaRb- 또는 -CH=에서 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -SO2Rc, -SORc, -CORc, -(CH2)mNRaaRab 또는 -(CH2)mC(O)NRaaRab에서 선택되고, 여기서 상기 Rc는 H, C1-4알킬에서 선택되고 Raa 및 Rab는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되거나, Raa 및 Rab가 공통으로 연결된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환되고; 상기 Rd는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, -(CH2)mOH, -(CH2)mNReRf, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며; Rd에서 상기 C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고;
R3은 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH, -L1-아릴, -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L1-(C3-6사이클로알킬) 또는 -L1-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)에서 선택되고, 상기 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rg에 의해 치환되고, Rg는 Rga 또는 Rgb이고;
Rga는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, ReRfNC(O)-C1-4알킬-, -C1-4알킬-OH 또는 -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴)에서 선택되고;
Rgb는 임의로 독립적으로 -L2-(C3-6사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐), -L2-아릴, -L2-(5원 내지 6원 헤테로아릴)에서 선택되고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rgc에 의해 치환되고, Rgc는 임의로 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, (CH2)mNReRf 또는 -(CH2)mOH에서 선택되고;
L1은 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며;
L2는 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며;
Re 및 Rf는 임의로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
m은 임의로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
또한 L이 결합일 때, R2는 이 아니고 L이 -NH-일 때, R2는 이 아니며, 식(I)으로 표시되는 화합물이 일 때 R1은 할로겐이 아니다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN, - CF3 또는 -CHF2에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN 또는 CF3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R1은 -CN에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Z는 N에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH-, -N(CH3)-, -O-, -CH2-, CH=, -N(CH(CH)2)-, -N(SO2CH3)-, -SO2-, -SO-, -N(CH2CF3)-, 또는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH- 또는 -O-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, L은 -NH-에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 여기서 M은 임의로 독립적으로 -O- 또는 -NRa에서 선택되고, Ra 및 Rd는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같고, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rd는 H, -OH, -F, -N(CH3)CH3, -CH3, -OCH3, -CH2N(CH3)CH3 또는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rd는 -OH, -F, -CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R2는 이소프로필, tert-부틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 여기서 M, n, Rga, Rgc, L1은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rga는 H, Br, F, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)CH3, -NH2, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, NH2COC(CH3)2-, 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgb는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Rgc는 H, -CH3, F, -OH, -NH2, -N(CH3)CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, F, OH, CH3에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, F에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 식(II)으로 표시될 수 있고,
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, L, Rg, n은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다;
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있다.
상기 식에서,
Z1은 C, CH 또는 N에서 선택되고;
Z2는 CH2, NH 또는 O에서 선택되며;
R1, R2, R4, R5, L, Rg, n, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같고;
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
여기서, R1, L, Rd, Rg, M, n, R4, R5, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있고,
R1, L, Rd, Rg, n, R4, R5, Rga, Rgc는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체에서, 상기 화합물은 하기 식 중 임의의 구조로 표시될 수 있다.
본 발명은 (바람직하게는 치료 유효량의) 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다. 약학적 조성물은 경구, 비경구 및 직장 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 조제될 수 있다. 예를 들어 정제, 캡슐제(지속 방출 또는 시간제 방출 처방 포함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭시르, 팅크제, 현택액(나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무 건조 분산제 포함), 시럽 및 에멀젼에 의한 경구 투여; 설하 투여; 협측 투여; 예를 들어 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 흉골 내 주사 또는 주입 기술(예를 들어 멸균 주사 가능한 수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액)에 의한 비경구 투여; 예를 들어 스프레이의 흡입에 의한 코 점막 투여를 포함하는 비강 경과; 예를 들어 크림 또는 연고 형태에 의한 국소적 투여; 또는 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여한다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제 관행에 기초하여 선택된 약학적 담체와 함께 투여된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 생물 활성 약제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 투여 방식 및 제형의 성질에 따라, 예를 들어 보조제, 부형제 또는 부형제, 예를 들어 희석제, 방부제, 충전제, 흐름 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 조미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업자의 안계 범위 내에 있는 다수의 요소에 따라 조제된다. 여기에는 조제된 활성 약제의 유형 및 성질, 약제를 함유하는 조성물이 투여될 대상체, 조성물의 의도된 투여 경로 및 의도된 치료 적응증이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 수성 및 비수성 매질과 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다. 이러한 담체는 활성 약제 외에 많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함하며, 다양한 이유로(예를 들어 활성 약제, 결합제 등의 안정화)제형에 포함되는 이러한 추가 성분은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론 구체적인 약제의 약력학적 특성 및 이의 투여 방식 및 경로, 대상체의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 병용 치료의 종류, 치료 빈도, 투여 경로, 환자의 신장과 간의 기능 및 원하는 효과와 같은 공지된 요인에 따라 달라질 수 있다. 대상체의 종, 체중, 나이 및 개체 상황, 치료 받을 질병 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 화합물, 약학적 조성물 또는 이의 조합의 치료 유효량이 달라진다. 일반 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 질병 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
CDK2는 세포 주기의 중요한 조절 인자로서 사이클린 E 또는 A와 키나아제 복합체를 형성하여 세포 주기를 G1기에서 S기로의 유도 및 S기의 유지 과정에서 결정적인 역할을 한다. 이의 기전은 주로 Cyclin E 및 CDK2의 공동 작용으로 망막모세포종 감수성 유전자(Rb) 단백질을 인산화하고, Rb 단백질의 인산화는 E2F(전사인자)의 방출을 유도하고, 방출된 E2F는 일부 유전자의 상류(일반적으로 프로모터 또는 인핸서 영역에 위치)에 결합하고 세포 주기와 관련된 유전자의 전사 및 발현을 작동시켜 세포를 G1 말기에서 S 기로 진입시킨다. CDK2의 비정상적 발현이 CCNE1 증폭을 동반한 난소암, KRAS 돌연변이 폐암, 호르몬 의존성 유암 및 전립선암 등의 암 발생과 밀접한 관련이 있음이 많은 연구에서 밝혀졌다(Tadesse S, Anshabo AT, Portman N, Lim E, Tilley W, Caldon CE, Wang S, Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy, Drug Discovery Today, 2020, 25, 406-413).
본 발명은 약물(바람직하게는 CDK-매개 암 치료용 약물)의 제조에 있어서의, 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체, 또는 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 상기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체 또는 상기 약학적 조성물울 투여하는 것을 포함하는 CDK-매개 암 치료 방법을 더 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 용도에서 암은 난소암, 유암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)을 포함한다.
본 발명은 식(III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
상기 식에서,
X는 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs 및 H에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐(예를 들어 Cl)이고;
Z, R1, R3, R4, R5는 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물은 하기 식 중에서 선택된다.
여기서 R1, X, Rga, Rgc 및 n은 본 발명의 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(IV-1) 및 식(IV-2)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하고,
상기 식에서,
X는 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐(예를 들어 Br)이다.
X1은 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐(예를 들어 Cl)이다.
상기 화합물은 본 발명에서 식(I-A), 식(I-B) 및 식(I)으로 표시되는 CDK 억제제 화합물을 제조하는 데 사용된다.
기술적 효과
본 발명의 화합물은 CDK 2/4/6 키나아제 억제 활성을 가지고, 특히 CDK 2 키나아제 억제 활성이 우수하고, 본 발명의 화합물은 CDK 2/4/6 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있고, 특히 CDK 2 키나아제에 대한 선택성이 우수하며, CDK 2 키나아제에 비해 일부 화합물 CDK 1/7/9 키나아제의 억제 선택성은 거의 10배, 심지어 수십 배 또는 100배 이상에 달할 수 있다.
본 발명의 화합물은 보다 우수한 세포 증식 억제 활성을 가지며, 보다 우수한 종양 억제 활성 및 우수한 내성을 생체 내 약효 실험에서 나타내었다.
설명 및 정의
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다.
"약학적으로 허용 가능한"은 합리한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된 유도체를 지칭한다. 이러한 염은 화합물 합성, 분리, 정제 기간, 또는 정제된 화합물의 유리 형태를 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 단독으로 제조할 수 있다. 화합물에 상대적 산성 관능기가 함유될 경우, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 반응하여 염기 부가염을 수득할 수 있으며, 알칼리 및 알칼리 토금속 기반 양이온 및 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온뿐만 아니라 아미노산 염 등도 포함한다. 화합물에 상대적 염기성 관능기가 함유될 경우, 유기산 또는 무기산과 반응하여 산 부가염을 수득할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물에는 또한 전구약물의 형태가 포함되며, 생체 내에서 빠르게 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 얻는 화합물이 생체 내 또는 시험관 내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환됨을 나타내며, 예를 들어 혈액 내 가수분해 작용을 이용한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 수화물 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물에는 기하적 이성젤체 및 입체이성질체가 존재하며, 시스-트랜스 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 라세미체 혼합물과 다른 혼합물 등 모든 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "거울상이성질체" 서로 거울상인 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 복수의 카이랄 중심을 가지고 있으며, 분자 사이는 비대칭 거울상 관계의 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "시스-트랜스 이성질체"는 분자 내 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없는 배치를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변이성질체가 가능할 경우(예를 들어, 용액에서), 호변이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어 케토-에놀이성질화 및 이민-엔아민이성질화이다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합 과 쐐기형 점선결합으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선 실선결합과 직선 점선결합으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타낸다. 예를 들어 또는 일 수 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체는 카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상이성질체는 비대칭 촉매 기술 또는 카이랄 보조 유도체화 기술에 의해 제조될 수 있다. 또는 카이랄 분할 기술에 의해 혼합물에서 단일 입체 배치의 화합물이 얻어진다. 또는 카이랄 출발물질을 사용하여 직접 제조하여 얻는다. 본 발명에서 광학적으로 순수한 화합물의 분리는 일반적으로 분취용 크로마토그래피를 사용하여 이루어지며, 카이랄 화합물을 분리하는 목적을 달성하기 위해 카이랄 크로마토그래피 컬럼을 사용한다.
화합물의 절대 입체 배치는 당업계의 통상적인 기술적 수단으로 확인할 수 있다. 예를 들어 단결정 X선 회절법도 원료의 카이랄 구조 및 비대칭 합성의 반응 기전을 통해 화합물의 절대 배치를 확인할 수 있다. 본문에서 "절대 배치가 결정되지 않음"으로 표기된 화합물은 일반적으로 카이랄 분취형 SFC에 의해 라세미체 화합물로부터 단일 이성질체로 분해된 다음, 특징화 및 테스트를 수행한다.
예를 들어 하기에 표시된 시스화합물 11은 SFC 카이랄 분취 분할에 의해 단일 배치인 화합물 12 및 화합물 13을 수득하였고, 화합물 12 및 화합물 13은 서로 거울상이성질체이지만 화합물 12 및 화합물 13이 대응되는 절대 입체 배치는 확인될 수 없다.
용어 "광학적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체가 풍부한"은 이성질체 또는 거울상이성질체의 함량이 60%이상, 또는 70%이상, 또는 80%이상, 또는 90%이상, 또는 95%이상, 또는 96%이상, 또는 97%이상, 또는 98%이상, 또는 99%이상, 또는 99.5%이상, 또는 99.6%이상, 또는 99.7%이상, 또는 99.8%이상, 또는 99.9%이상임을 나타낸다.
는 탄소 원자가 카이랄 탄소 원자임을 나타내며, 이 구조는 탄소 원자의 입체배열이 (R) 배열 또는 (S) 배열인 광학적으로 순수한 화합물 및 이의 혼합물을 나타내고, 혼합물의 비율은 1:1 또는 다른 비율일 수 있다. 예를 들어 는 이 구조가 , , 또는 양자의 혼합물일수 있음을 나타내고 혼합물의 비율이 1:1인 경우, 이 구조는 라세미체 화합물 이고;
본 발명은 또한 각각 예를 들어 H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl인 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하는 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생물 활성 약제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 투여 방식 및 제형의 성질에 따라, 예를 들어 보조제, 부형제 또는 부형제, 예를 들어 희석제, 방부제, 충전제, 흐름 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 조미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업자의 안계 범위 내에 있는 다수의 요소에 따라 조제된다. 여기에는 조제된 활성 약제의 유형 및 성질, 약제를 함유하는 조성물이 투여될 대상체, 조성물의 의도된 투여 경로 및 의도된 치료 적응증이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 수성 및 비수성 매질과 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다. 이러한 담체는 활성 약제 외에 많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함하며, 다양한 이유로(예를 들어 활성 약제, 결합제 등의 안정화)제형에 포함되는 이러한 추가 성분은 당업자에게 잘 알려져 있다.
용어 "부형제"는 일반적으로 효과적인 약학적 조성물을 조제하는 데 필요한 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
용어 "유효적 예방 또는 치료량"은 임의의 의학적 치료 및/또는 예방에 적용 가능한 합리적인 효과/위험 비율로 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 조성물의 총 1일 투여량은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되어야 함을 인식하여야 한다. 임의의 구체적인 환자에 대해, 구체적인 치료 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 사용되는 구체적인 조성물, 환자의 나이, 체중, 일반적 건강상황, 성별 및 음식, 사용된 구체적인 화합물의 약물 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 치료 지속시간, 사용 중인 구체적인 화합물과 조합하여 사용 또는 동시에 사용되는 약물 및 의료 분야에 공지된 유사한 요인 등 다양한 요인에 따라 결정된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있으며, 예를 들어 "선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환될 수 있다"는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환될 수 있거나, Rd에 의해 치환되지 않을 수 있음을 지칭한다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 Rd)이 한 번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어, 는 사이클로펜틸기가 3개의 Rd에 의해 치환됨을 나타내고 각각의 Rd는 독립적인 옵션을 갖는다.
연결기의 수가 0이거나, -O(CH2)nCH3와 같이 결합으로 정의될 때, n=0은 연결기가 단일 결합, 즉 -OCH3임을 나타내며, 예를 들어 R3은 -L1-(C3-6사이클로알킬)이고, L1은 결합 또는 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며, L1이 결합일 경우 L1이 존재하지 않는 것을 나타내며, 즉 R3은 -(C3-6사이클로알킬)이다.
하나의 치환기의 결합이 고리의 두 원자에 교차하여 연결할 수 있는 경우, 이러한 치환기는 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위 는 치환기 R1이 고리의 임의의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다.
나열된 치환기 중에서 치환기가 화학 구조에 어떤 원자를 통해 결합되는지가 지시되지 않은, 일반식에 포함되나 구체적으로 언급되지 않은 화합물인 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어 치환기로서의 피라졸은 피라졸 고리 상의 임의의 탄소 원자가 치환된 기에 연결되어 있음을 지칭하며, 구조에서 또는 이 나타날 경우, 이는 원자가 결합 원자임을 나타내며, 예를 들어 및 는 모두 모르폴린 고리 상의 N 원자가 결합 원자임을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, "고리"는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 단일 고리 및 다중 고리를 지칭하고, "다중 고리"는 바이사이클릭 고리, 스피로 고리, 축합 고리 또는 가교 고리를 포함한다. 대표적인 "고리"는 치환되거나, 치환되지 않은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한다. 용어 "헤테로"는 치환된거나, 치환되지 않은 헤테로 원자 및 헤테로 원자의 산화된 형태를 나타내며, 상기 헤테로 원자는 일반적으로 N, O, S에서 선택되고, 산화된 형태는 일반적으로 NO, SO, S(O)2를 포함하고, 질소 원자는 치환될 수 있으며, 즉 NR(R은 H 또는 본문에 정의된 다른 치환기임)이다. 고리의 원자 수는 일반적으로 고리 번호로 정의되며, 예를 들어 "3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 주위에 배열된 3개 내지 6개의 원자로 구성된 고리를 말하며, 각 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 헤테로원자,즉 N, O, S, NO, SO, S(O)2 또는 NR을 포함하며, 각각의 고리는 선택적으로 R에 의해 치환되고, R은 본원에 정의된 기이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 함께 융합된 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있는 불포화 및 일반적으로 방향족인 탄화수소기를 지칭한다. 바람직하게는 C5-10아릴이고, 보다 바람직하게는 C5-8아릴이며, 가장 바람직하게는 단일 고리인 C5-6아릴이고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로 원자(N, O, S, NO, SO, S(O)2 또는 NR)를 함유하는 안정한 단일 고리 또는 다중 고리인 방향족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는 5원 또는 6원 단일 고리 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "사이클로알킬"은 포화된 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬을 바람직하게는 3원 내지 8원 단일 고리 사이클로알킬이며, 보다 바람직하게는 3원 내지 6원 단일고리 사이클로알킬이고, 이러한 단일 고리 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 특정 수의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리 헤테로사이클로알킬 및 다중 고리 헤테로사이클로알킬을 지칭하며, 상기 헤테로 원자는 일반적으로 N, O, S, NO, SO, S(O)2 및 NR에서 선택된다. 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 3원 내지 8원 단일 고리 헤테로사이클로알킬이며, 보다 바람직하게는 3원 내지 6원 단일고리 헤테로사이클로알킬이고, 이러한 단일 고리 헤테로사이클로알킬의 예로는 옥시라닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥세인 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 3원 내지 10원 헤테로사이클릴알케닐을 함유하고 바람직하게는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴알케닐이고, 가장 바람직하게는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴알케닐인 사이클릭 모노올레핀을 지칭하며, 헤테로사이클로알케닐의 예로는 , , , , , , , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 바람직하게는 C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-4알킬이며, 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "스피로헤테로고리기"는 스피로고리 골격 구조에서 하나 또는 복수의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환된 스피로고리기를 의미하며, 상기 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택된다. 스피로헤테로고리기는 바람직하게는 5원 내지 13원 스피로헤테로사이클릴, 6원 내지 12원 스피로헤테로사이클릴, 또는 7원 내지 11원 스피로헤테로사이클릴이다. 스피로헤테로고리기의 실시예로는 2-옥사-7-아자스피로[5.3]노난-7-일, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2- 옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,7-디아자스피로[5.3]노난-7-일, 2,7-디옥사스피로[5.3]노닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 1- 옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일, 1-옥사-4,8-디아자스피로[5.4]데칸-8-일, 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 7-아자스피로[3.5]데칸-7-일, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일, 6-옥사-2, 9-디아자스피로[4.5]데칸-9-일, 9-옥사-2, 6-디아자스피로[4.5]데칸-6-일, 3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 4-옥사-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "축합 사이클릴"은 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 다중 고리 탄화수소기를 의미하며, 사이클로사이클릴은 바람직하게는 C8-10축합 사이클릭이고, 보다 바람직하게는 3원 고리 축합 5원 고리, 5원 고리 축합 5원 고리, 5원 고리 축합 6축합 고리 등 축합 사이클릴이고, 축합 사이클릴은 실시예로는 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 바이사이클로[4.4.0]데실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "축합 헤테로사이클릴"은 축합 고리의 골격 탄소 원자가 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 치환된 것을 지칭하며, 축합 헤테로사이클릴의 실시예로는 1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸-4-일, 1,4-디아자비사이클로[4.3.0]-노난-4-일, 8-옥사-1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸-4 -일, 1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸-4-일, 4,7-디아자비사이클로[4.3.0]노난-4-일, 3,7-디아자비사이클로[4.3.0]노난-3-일 , 3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-일, 3,7-디아자비사이클로[4.4.0]데칸-3-일, 3,6-디아자비사이클로[4.3.0]노난-3-일, 3,6-디아자비사이클로[4.4.0]데칸-3-일, 3,6,9-트리아자비사이클로[4.4.0]데칸-3-일, 3,7-디아자비사이클로[4.2. 0]옥탄-3-일, 3,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-일을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 포함하는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 탄화수소기를 나타내며, 바람직하게는 C1-6알킬렌이고, 보다 바람직하게는 C1-4알킬렌이며, 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH2CH2CH(CH3)- 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 결합된 알킬, 즉 하이드록시에서 수소 원자를 알킬로 치환하여 얻은 기를 지칭한다. 바람직하게는 C1-6알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-4알콕시이다. 알콕시의 실시예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로알킬"은 하나 또는 복수의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 바람직하게는 C1-6할로알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-4할로알킬이다. 할로알킬의 예로는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4알킬-OH"는 C1-4알킬 중의 수소 원자가 하이드록시기에 의해 임의로 치환되는 구조를 지칭하며, "C1-4알킬-OH"의 예로는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, , -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(OH)CH3, , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 구조 중 ""는 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음으로 의미하고, 예를 들어 구조단위 는 일 수 있고, 또는 일수도 있다.
특별히 설명할 것은, 본문의 모든 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
본 발명의 실시예에서 표제 화합물의 명명은 Chemdraw를 사용하여 화합물 구조를 전환하여 얻은 것이다. 화합물의 명칭과 구조가 일치하지 않는 경우 포괄적인 관련 정보 및 반응 경로로 확인할 수 있으며, 다른 방법으로 확인할 수 없는 경우 주어진 화합물의 구조식을 우선으로 한다.
본 발명에서 일부 화합물의 제조방법은 전술한 유사한 화합물의 제조방법을 인용하였다. 당업자는 인용된 제조방법을 사용하거나 참고할 경우, 반응물의 투여 비율, 반응 용매, 반응 온도 등은 다양한 반응물에 따라 적절하게 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태를 포함하나 본 발명의 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 약어 및 대응되는 화학 명칭은 다음과 같다.
본 발명에서 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS), 또는 초고성능 액체 크로마토그래피 고분해능 질량분석법(UPLC-MS)에 의해 결정된다. NMR 화학 변위(δ)는 백만 분의 일(ppm) 단위로 제공된다. NMR의 측정은 Bruker Neo 400M 또는 Bruker Ascend 400 핵 자기 기기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(CDCl3), 중수(D2O)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피 질량분석 LC-MS의 측정은 Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer을 사용하고, 컬럼은 Welch Biomate column(C18, 2.7um, 4.6×50mm) 또는 waters H-Class SQD2이고, 컬럼은 Welch Ultimate column(XB-C18, 1.8um, 2.1×50mm)질량 분석기(이온 소스는 전자분무 이온화임)이다.
초고성능 액체 크로마토그래피 고분해능 질량분석(UPLC-MS)의 측정은 Waters UPLC H-class SQD 질량 분석기(이온 소스는 전자분무 이온화임)를 사용한다.
HPLC의 측정은 Waters e2695-2998 또는 Waters ARC 및 Agilent 1260 또는 Agilent Poroshell HPH 고성능 액체 크로마토그래피를 사용한다.
분취용 HPLC는 Waters 2555-2489(10μm, ODS 250cm×5cm) 또는 GILSON Trilution LC를 사용하고 컬럼은 Welch XB-C18 컬럼(5um, 21.2×150 mm)이다.
카이랄 HPLC의 측정은 waters acquity UPC2를 사용하고, 컬럼은 Daicel chiralpak AD-H(5um, 4.6×250mm), Daicel chiralpak OD-H(5um, 4.6×250 mm), Daicel chiralpak IG-3(3um, 4.6×150 mm), Chiral Technologies Europe AD-3 (3um, 3.0×150mm) 및 Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1 (2.5um, 3.0×150mm)이다.
초임계 유체 크로마토그래피(SFC)는 waters SFC 80Q를 사용하고, 컬럼은 Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ (20×250mm, 10um) 또는 Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS (20×250mm, 10um)이다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Jiangyou silicone Development Co., Ltd의 GF254 실리카겔 플레이트 또는 Rushan Shangbang New Material Co.,Ltd의 GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였고 TLC에 사용하는 규격은 0.15mm 내지 0.20mm이고 제조형은 20×20cm이고, 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yucheng chemical(Shanghai) Co., Ltd의 200 내지 300 메쉬 실리카 겔을 담체로 사용하였다.
본 발명의 실시예 중의 출발물질은 공지된 것 또한 시판되는 것이거나, 본 기술분야의 공지된 방법을 이용하거나 이에 따라 합성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 연속적인 자기 교반하에, 건조한 질소 가스 또는 아르곤 가스의 분위기하에서 진행되며 용매는 건조용매이고 반응온도의 단위는 ℃이다.
중간체1A
4-클로로-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 2,4-디클로로-5-시아노피리미딘(5.0g, 28.4mmol)을 tert-부탄올과 1,2-디클로로에탄(70mL)의 1/1 혼합 용매에 용해시켰다. 이어서 빙수욕에서 냉각시키고 질소 가스 보호 하에 상기 용액에 염화아연의 테트라하이드로푸란 용액(1mol/L, 33.6mL, 33.6mmol)을 천천히 적가하고, 반응액을 빙수욕에서 1분 동안 교반하였다. 빙수욕의 냉각 하에 상기 반응액에 4-아미노피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(5.9g, 28.4mmol)의 tert-부탄올 및 1,2-디클로로에탄의 1/1 혼합용액과 트리에틸아민(3.6mL, 33.6mmol)의 tert-부탄올 및 1,2-디클로로에탄의 1/1 혼합용액을 순차적으로 천천히 가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고 감압농축하고 혼합물을 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.8g의 4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1A-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 338.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.76 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.4H), 4.09 - 3.83 (m, 3H), 2.87 (br.s., 2H), 1.80 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).
단계 2: 실온에서 화합물 1A-2(1g, 2.9mmol)을 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시켰다. 이어서 염화수소-다이옥세인 용액(2mol/L, 3mL, 6mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 700mg의 4-클로로-2-(피페리딘-4-아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(1A-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 238.1 [M+H] +.
단계 3: 실온에서 화합물 1A-3(700mg, 2.9mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.08g, 8.4mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드(637.0mg, 3.5mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 수득된 잔여물에 물(30mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 740.0mg의 화합물 4-클로로-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(중간체1A)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 382.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.80 (m, 1H), 8.73 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.4H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H).
중간체 1B
4-클로로-N-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(500mg, 2.3mmol)을 실온에서 아세토니트릴(10mL)에 용해시켰다. 이어서 빙수욕의 냉각 하에 상기 용액에 트리에틸아민(349.0mg, 3.5mmol) 및 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(552.0mg, 2.8mmol)을 천천히 가하였다. 반응액을 빙수욕의 냉각 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30mL)을 가하여 퀀칭시키고 감압농축하고 혼합액을 에틸아세테이트(8mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 340mg의 4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1B-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 325.0 [M+H-t-Bu]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 0.6H), 8.61 - 8.49 (m, 1.4H), 4.05 - 3.82 (m, 3H), 2.87 (br.s., 2H), 1.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.21 (m, 11H).
단계 2: 실온에서 화합물 1B-2(130mg, 0.3mmol)를 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 염화수소-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL, 8mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 95.0mg의 4-클로로-N-(피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(1B-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 281.0 [M+H]+.
단계 3: 실온에서 화합물 1B-3(95.0mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 이어서 빙수욕의 냉각 하에서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(132.0mg, 1.0mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드(72.0mg, 0.4mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(10mL×3회)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(10mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 120.0mg의 4-클로로-N-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(중간체 1B)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 425.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.52 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H).
실시예 1:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 화합물 1-1(9.0g, 40.7mmol)과 디이소프로필에틸아민(5.3g, 40.7mmol)을 90mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0℃에서 상기 용액에 사이클로펜틸아민(3.64g, 42.8mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(40mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(100mL×2회)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하여 12.3g의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(1-2)을 수득하였다. 생성물은 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용된다.
MS (ESI) M/Z: 270.0 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 1-2(12.3g, 45.6mmol)를 테트라하이드로푸란/물 (2/1, 150mL)에 용해시켰다. 다음으로 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(3.83g, 91.3mmol)을 배치로 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 용액을 3mol/L 의 염산 수용액으로 pH 4에 도달할 때까지 중화시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(100mL×2회)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하여 7.5g의 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-5-카르본산(1-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 240.1 [M-H]-.
단계3: 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10방울) 및 1-3(7.5g, 31.1mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 옥살릴클로라이드(5.75mL, 68.5mmol)를 20분 이내에 천천히 적가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 반응액을 암모니아수(100mL)에 30분 이내에 적가하였다. 여과하고 건조시켜 6.0g의 2-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드(1-4)를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 241.0 [M+H]+.
단계4: 1-4(400mg, 1.8mmol), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민(581mg, 2.7mmol) 및 탄산세슘(1.77g, 5.4mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 반응액을 120℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압농축하고 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 405mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(1-5)를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 383.4 [M+H]+.
단계5: 1-5(200mg, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(636mg, 6.3mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시켰다. -65℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(1.1g, 5.2mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 -65℃에서 30분 동안 계속하여 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 혼합액을 디클로로메탄으로 추출(100mL×2회)한 후, 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하여 100mg의 N-(5-시아노-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-사이클로펜틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1-6)를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]+.
단계6: 실온에서 1-6(100mg, 0.22mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 이어서 용액에 암모니아수(5mL)를 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 물을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(100mL×2회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 365.4 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ 9.06 - 8.82 (m, 2H), 8.57 (br.s., 1H), 4.52 -4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.01 - 2.65 (m, 5H), 2.09 - 1.81 (m, 4H), 1.78 -1.41 (m, 8H).
실시예 2
4-(사이클로펜틸아미노)-6-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 실온에서 사이클로펜틸아민(830mg, 9.8mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시켰다. 0℃에서 수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분산, 530mg, 13.3mmol)을 상기 용액에 배치로 천천히 가하고, 반응액을 0℃에서 20분 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 이 온도에서 상기 반응액에 2-1(1.54g, 8.9mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(40mL×2회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-2A와 2-2B의 혼합물 810mg을 수득하였다.
단계 2: 2-2A와 2-2B의 혼합물(200mg, 0.9mmol), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민(400mg, 2.25mmol) 및 탄산세슘(734mg, 2.25mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 반응계를 120℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하여 대부분의 용매를 제거하였으며 잔여물을 디클로로메탄(40mL×2회)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 25mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-6-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)니코틴아미드(화합물 2)를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 364.3 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 7H).
실시예 3
4-(사이클로펜틸옥시)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 사이클로펜탄올(270mg, 3.16mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분산, 130mg, 3.16mmol)을 상기 용액에 배치로 천천히 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 0℃에서 상기 반응액에 1A-1(0.5g, 2.87mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하여 420mg의 2-클로로-4-(사이클로펜틸옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(3-2)을 수득하였고, 이 생성물을 정제 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 2: 3-2(400mg, 1.79mmol), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민(479mg, 2.69mmol) 및 탄산세슘(1.24g, 4.48mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 반응계를 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(30mL) 및 에틸아세테이트(30mL)를 가하였다. 여과하고 케이크를 물로 세척하고 진공 건조하였으며 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 30mg의 4-(사이클로펜틸옥시)-2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 366.2 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3+TFA) δ 8.55 (s, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 4.21 -4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 10 H), 1.77 - 1.73 (m, 2H).
실시예 4:
2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 화합물 1-1(1.0g, 4.52mmol), 페닐보론산(0.55g, 4.52mmol), 탄산나트륨(1.45g, 13.57mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(158mg, 0.22mmol)을 1,4-다이옥세인/물(10/1, 10mL)에 용해시켰다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환하였다. 반응계를 95℃로 가열하고 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(25mL)을 가하였다. 에틸아세테이트(20mL×2회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.65g의 2-클로로-4-페닐피리미딘-5-카르본산에틸(4-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 263.2 [M+H]+.
단계 2: 4-2(650mg, 2.48mmol), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민(880mg, 4.95mmol) 및 탄산세슘(2.44g, 7.45mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 반응계를 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하여 대부분의 용매를 제거하였으며 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 600mg의 2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르본산에틸(4-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 405.3 [M+H]+.
단계 3: 실온에서 화합물 4-3(600mg, 2.29mmol)를 테트라하이드로푸란/물 (2.5/1, 7.5mL)에 용해시켰다. 다음으로 상기 용액에 수산화리튬 일수화물(290mg, 2.85mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 용액을 3mol/L의 염산 수용액으로 pH 4에 도달할 때까지 중화시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(100mL×2회)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하여 450mg의 2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르본산(4-4)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 377.2 [M+H]+.
단계 4: 실온에서 : N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 4-4(200mg, 0.53mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 옥살릴클로라이드(203mg, 1.6mmol)를 5분 이내에 적가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 상기 반응액을 암모니아수(10mL)에 30분 이내에 적가하였다. 여과하고 건조시켜 155mg의 2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복사미드(4-5)를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 376.2 [M+H]+.
단계 5: 실온에서 4-5(100mg, 0.27mmol) 및 트리에틸아민(300mg, 3.24mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시켰다. 반응계를 -65℃로 냉각시키고 반응액에 트리플루오로아세트산 무수물(270mg, 1.3mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 -65℃에서 30분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(100mL×2회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50mg의 2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 4)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 358.3 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.6 H), 8.56 (s, 0.5H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 3H), 5.87 - 5.67 (m, 1H), 4.22 -4.05 (m, 1H), 3.80 (br.s., 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 2H ), 2.83 (s, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.54 (m, 2H).
실시예 5:
N
4
-사이클로펜틸-
N
2
-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민
단계 1: 0℃에서 1B-1(100mg, 0.92mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(550mg, 1.38mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 이 온도에서 반응액에 사이클로펜틸아민(78.2mg, 0.92mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(100mL×2회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하여 155mg의 5-2A 및 5-2B의 혼합물을 수득하였으며, 이 혼합물을 정제 없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 2: 5-2A 및 5-2B(150mg, 0.57mmol), 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민(151mg, 0.85mmol) 및 탄산세슘(372mg, 1.14mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 반응액을 120℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압농축하여 대부분의 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 22mg의 N 4-사이클로펜틸-N 2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민(화합물 5)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 408.2 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 0.4H), 7.99 (s, 0.6H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 0.6H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 4.55 -4.46 (m, 0.4H ), 4.43 -4.29 (m, 0.6H ), 3.92 - 3.73 (m, 1H ), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 2.67 - 2.72 (m, 5H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.39 (m, 8H).
실시예 6:
4-(사이클로펜틸옥시)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 사이클로펜탄올(33.7mg, 0.4mmol)을 용해시켰다. 이어서, 빙수욕 및 질소 가스 보호의 조건에서 상기 반응액에 수소화나트륨(9.7mg, 0.4mmol)을 가하고, 상기 반응액을 빙수욕의 조건에서 15분 동안 교반한 다음, 화합물 1A(100.0mg, 0.3mmol)를 가하였으며 반응액을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(10mL×3회)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 9.2mg의 4-(사이클로펜틸옥시)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 6)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 432.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H), 8.33 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.79 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.4H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (br.s, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.78 - 1.51 (m, 8H).
실시예 7:
(S)-N-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-아민
실온 및 질소 가스의 보호 하에 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(16.0g, 0.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시켰다. 이어서 수소화나트륨(7.2mg, 0.2mmol, 미네랄 오일에 60% 분산됨)을 빙수욕의 냉각 하에서 상기 용액에 가하였다. 반응액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 1B(50.0mg, 0.1mmol)를 반응액에 천천히 가하였다. 반응계를 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(5mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(20mL×3회)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 28mg의 (S)-N-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4)술포닐)피페리딘-4)-4-((테트라하이드로푸란-3)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 7)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 477.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.27 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.50 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 2H).
실시예 8:
(S)-2-((1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 화합물 1A-3(556.0mg, 2.4mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시켰다. 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(940.0mg, 7.3mmol)을 반응액에 가하였다. 0℃에서 상기 용액에 p-브로모벤젠술포닐 클로라이드(743.0mg, 3.3mmol)를 적가하고 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 830.0mg의 2-((1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-클로로피리미딘-5-카르보니트릴(8-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 456.0 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 8-2(100.0mg, 0.2mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(85.0mg, 0.7mmol) 및 (S)-3-아미노테트라하이드로푸란(29.0mg, 0.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 물(30mL×3회) 및 포화식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 95.0mg의 (S)-2-((1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-((테트라하이드로푸란-3 -일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (8-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 507.0 [M+H]+.
단계 3: 실온 및 질소 가스의 보호 하에 화합물 8-3(95.0mg, 0.2mmol)를 1,4-다이옥세인(5/1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(50.0mg, 0.2mmol), PdCl2(dppf)(15.0mg, 0.02mmol) 및 무수 탄산나트륨(42mg, 0.4mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 35.6mg의 (S)-2-((1-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 8)을 수득하였다. ee 값: 98.4%.
MS (ESI) M/Z: 509.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6 ）δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 0.3H), 8.13 (s, 0.7H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 0.7H), 7.80 (s, 1.3H), 7.73 - 7.64 (m, 2.7H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H), 4.59 -4.37 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 - 3.61 (m, 5H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 2.15 - 1.80 (m, 5H), 1.63 - 1.46 (m, 2H).
실시예 9:
4-(사이클로펜틸메틸렌)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(850.0mg, 6.0mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시켰다. 영하 30℃로 냉각한 다음, 영하 30℃ 및 질소 가스 보호 하에 n-부틸리튬(3.76mL, 6.0mmol)을 상기 용액에 천천히 적가하였다. 반응액을 영하 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후 상기 용액을 영하 78℃로 냉각시키고 비스[(피나콜)보릴]메탄(1350.0mg, 5.0mmol)과 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합 용액 및 사이클로펜타논(422mg, 5.0mmol)과 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합 용액을 순차적으로 가하였으며 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액(10mL)을 가하여 퀀칭시키고 감압농축하고 혼합액을 에틸아세테이트(40mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 510mg의 2-(사이클로펜틸렌메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1A)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
단계 2: 실온 및 질소 가스의 보호 하에 화합물 1A(100.0mg, 0.3mmol)를 1,4-다이옥세인/물(5/1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 2-(사이클로펜틸렌메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(62.0mg, 0.3mmol), PdCl2(dppf)(20.0mg, 0.03mmol) 및 무수 탄산나트륨(56mg, 0.5mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 44mg의 4-(사이클로펜틸메틸렌)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 9)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 428.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 0.3H), 8.55 (s, 0.7H), 8.35 (s, 0.7H), 8.32 (s, 0.3H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H), 7.79 (s, 0.6H), 7.77 (s, 0.4H), 6.47 (s, 0.7H), 6.42 (s, 0.4H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 6H).
실시예 10:
4-(사이클로펜틸메틸)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실온에서 4-(사이클로펜틸메틸렌)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(33mg, 0.07mmol) )을 메탄올(2mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 10% 팔라듐-탄소(10mg)를 가하였다. 질소 가스로 반응계를 3회 치환한 후, 수소 분위기 하에서 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 반응액을 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 3.6mg의 4-(사이클로펜틸메틸)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 10)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 430.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6 ）δ 8.61 (s, 0.5H), 8.56 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.32 (s, 0.5H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (br.s., 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 8H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
실시예 11:
4-((1,3-시스)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘- 5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 화합물 1A-2(80.0mg, 0.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(50.0mg, 0.39mmol) 및 (1,3-시스)-3-아미노사이클로펜탄올 염산염((49.0mg, 0.3mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 수득된 잔여물에 물(10mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(10mL×3회)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 53.0mg의 4-((5-시아노-4-(((1,3-시스)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(11-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 403.2 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 11-2(53.0mg, 0.1mmol)를 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 이어서 염화수소-다이옥세인 용액(4mol/L, 2mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 40.0mg의 농축하여 4-((1,3-시스)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(11-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z:303.2 [M+H]+.
단계 3: 실온에서 화합물 11-3(40.0mg, 0.1mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시켰다. 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(50.0mg, 0.6mmol)을 가하였다. 0℃에서 상기 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드(28.0mg, 0.1mmol)를 적가하고 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 28.4mg의 4-((1,3-시스)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 11)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 447.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6 ）δ 8.32 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.51 -4.29 (m, 1H), 4.17 -4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (br.s., 1H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.46 (m, 6H).
실시예 12 및 실시예 13:
4-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
4-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
화합물 12:
화합물 11을 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 0.46cm I.D.×15cmL, 이동상: CO2: MeOH(0.1%DEA) = 60:40; 유속: 2.5mL/분, 검출 파장: 254nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 머무름 시간이 3.77분인 화합물을 수득하였고, ee값은 99.66%였다. 절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 13의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 447.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.51 -4.29 (m, 1H), 4.17 -4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (br.s., 1H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.46 (m, 6H).
화합물 13:
화합물 11을 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 0.46cm I.D.×15cmL, 이동상: CO2: MeOH(0.1%DEA) = 60:40; 유속: 2.5mL/분, 검출 파장: 254nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 머무름 시간이 4.60분인 화합물을 수득하였고, ee값은 99.88%였다. 절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 12의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 447.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 4.81 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 0.7H), 4.51 -4.29 (m, 1H), 4.17 -4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (br.s., 1H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.46 (m, 6H).
실시예 14:
4-((((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)-2-(((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 화합물 (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 염산염(240.0mg, 1.7mmol)을 아세톤/물(20mL/1.4mL)에 용해시켰다. 이어서, 탄산칼륨(720.0mg, 5.2mmol) 및 벤질 브로마이드(0.4mL, 3.5mmol)를 상기 반응액에 순차적으로 가하였다. 반응액을 56℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고 감압농축하고 혼합액을 에틸아세테이트(30mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 340mg의 (1R,2R)-2-(디벤질아미노)사이클로펜탄-1-올(화합물 14) 을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 282.2 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 14-2(100.0mg, 0.4mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕의 냉각 하에 수소화나트륨(27mg, 0.7mmol, 미네랄 오일에 60% 분산됨)을 상기 용액에 배치로 가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고 상기 용액에 아이오도메탄(99mg, 0.7mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 계속하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(20mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(10mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 (1R,2R)-N,N-디벤질-2-메톡시사이클로펜탄-1-아민(14-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 296.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 14-3(80mg, 0.3mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 10% 팔라듐/탄소(8mg)를 가하였다. 질소 가스로 반응계를 3회 치환한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고 케이크를 메탄올(10mL×3회)로 세척하였으며, 수득된 요액을 감압하에 농축하여 46mg의 (1R,2R)-2-메톡시사이클로펜탄-1-아민(14-4)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) δ 8.26 (br. s., 2H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 4H).
단계 4: 실온에서 화합물 14-4(70.0mg, 0.2mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (70.0mg, 0.6mmol) 및 화합물 1A(31.0mg, 0.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(30mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 물(30mL×3회) 및 포화식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 31.5g의 4-((1R,2R)-2-메톡시사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 14)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]+.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6 ）δ 8.34 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.6H), 7.78 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 -4.37 (m, 0.5H), 4.28 -4.19 (m, 0.7H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 1.3H), 3.13 (s, 1.7H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.39 (m, 6H).
실시예 15:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 화합물 1A-2(605mg, 1.79mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(4mL)에 용해시켰다. 이어서 사이클로펜틸아민(183.2mg, 2.15mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(463.9mg, 3.59mmol)을 순차적으로 반응액에 가하였다. 반응액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(40mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합물을 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 580mg의 4-((5-시아노-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(15-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 387.2 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 15-2(580mg, 1.50mmol)를 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시켰다. 이어서 염화수소-다이옥세인 용액(3mL, 6mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 610mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(15-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 287.2 [M+H]+.
단계 3: 실온에서 화합물 15-3(610.0mg, 2.13mmol)을 디클로로메탄(9mL)에 용해시켰다. 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(826.0mg, 6.39mmol)을 가하였다. 0℃에서 상기 용액에 p-브로모벤젠술포닐 클로라이드(649.0mg, 2.56mmol)를 적가하고 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(40mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(40mL×3회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(100mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 605.0mg의 2-((1-((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(15-4)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 505.0 [M+H]+.
단계 4: 실온에서 화합물 15-4(300.0mg, 0.59mmol)를 1,4-다이옥세인(4mL) 및 물(0.4mL)에 용해시켰다. 이어서 화합물 15-1A(130.0mg, 0.21mmol), 탄산나트륨(126mg, 1.19mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(92mg, 0.12mmol)을 순차적으로 가하였고 반응액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(40mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(40mL×3회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(100mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 330.0mg의 4-(4-((4-((5-시아노-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(15-5)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 608.2 [M+H]+。
단계 5: 실온에서 화합물 15-5(80mg, 1.50mmol)를 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시켰다. 이어서 염화수소-다이옥세인 용액(3mL, 6mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(20mL×3회)을 가하고 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 20.2mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 15)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 508.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 6.6 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 6.43 (s, 1H), 4.44 -4.31 (m, 0.4H), 4.27 -4.14 (m, 0.6H), 3.68 (br.s., 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (br.s., 2H), 2.92 (s, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.36 (m , 9H).
실시예 16:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실온에서 화합물 15(70.0mg, 0.14mmol)를 메탄올(4mL)에 용해시켰다. 이어서 아세트산(16.8mg, 0.28mmol) 및 포름알데히드 수용액(21mg, 0.70mmol)을 순차적으로 가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소아세트산나트륨(152.6mg, 0.70mmol)을 반응계에 가하고 0.5시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응액에 디클로로메탄(20mL×3회)을 가하고 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 9.8mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5 -카르보니트릴 (화합물 16)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 522.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 6.6 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 4.42 -4.30 (m, 0.4H), 4.27 -4.14 (m, 0.6H), 3.68 (br.s., 1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.05 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.35 (m, 8H).
실시예 17:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실온에서 화합물 16(50.0mg, 0.10mmol)을 에탄올(4mL)에 용해시켰다. 이어서 습식 팔라듐 탄소(30mg, 60%)를 순차적으로 가한고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 케이크를 에탄올(20mL×3회)로 세척하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 9.3mg의4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 17)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 524.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.72 - 7.58 (m, 2.5H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 4.44 -4.30 (m, 0.4H), 4.26 -4.13 (m, 0.6H), 3.67 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.33 (m, 17H).
실시예 18:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실온 및 질소 가스 보호 하에 화합물 15-4(60.0mg, 0.1mmol)를 톨루엔(5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N-메틸피페라진(17.8mg, 0.2mmol), Pd2(dba)3(11.0mg, 0.01mmol), 2-디사이클로헥실포스핀-2,4,6-트리이소프로필비페닐(11.4mg, 0.02mmol) 및 무수 탄산세슘(78mg, 0.2mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 100℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 6.3mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 18)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 525.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 -4.30 (m, 0.4H), 4.28 -4.13 (m, 0.6H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 7H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 7H).
실시예 19:
4-(트랜스-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 메틸 1,2-사이클로펜텐 에폭시(70.0mg, 0.7mmol)을 암모니아수(1mL)에 용해시켰다. 반응계를 90℃로 가열하고 15시간 동안 반응시켰다. 빙수욕에서 pH 3이 될 때까지 상기 반응액에 염산 메탄올 용액(4mol)을 가하였다. 마지막으로 감압농축하여 200mg의 화합물 19-2를 수득하였고 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS (ESI) M/Z: 116.2 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 19-2(90.0mg, 0.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (91.0mg, 0.7mmol) 및 화합물 1A(91.0mg, 0.6mmol)를 가하였다. 반응계를 80℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(8mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 35.0mg의 최종 생성물 4-(트랜스-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 19)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 4.50 (s, 0.4H), 4.41 (s, 0.5H), 4.38 -4.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.32 (m, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.41 (m, 7H), 1.13 - 0.99 (m, 3H).
실시예 20 및 실시예 21:
4-((1R,2R)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
4-((1S,2S)-2-하이드록시-2-메틸사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
화합물 20:
화합물 19를 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 IG 25×250mm, 10um(Daicel), 이동상: CO2 : MeOH (0.2% 암모니아 메탄올)=60:40; 유속: 100g/분, 검출 파장: 214nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 수득된 생성물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 머무름 시간이 4.05분인 화합물을 수득하였고, ee값은 100%였다.
절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 21의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.4H), 8.18 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 0.6H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.39 -4.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 7H), 1.12 - 1.00 (m, 3H).
화합물 21:
화합물 19를 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 IG 25×250mm, 10um(Daicel), 이동상: CO2 : MeOH (0.2% 암모니아 메탄올)=60:40; 유속: 100g/분, 검출 파장: 214nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 수득된 생성물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 머무름 시간이 5.44분인 화합물을 수득하였고, ee값은 100%였다.
절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 20의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.6H), 7.77 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.50 (s, 0.5H), 4.41 (s, 0.6H), 4.39 -4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.45 (m, 7H), 1.12 - 1.00 (m, 3H).
실시예 22:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 실온에서 화합물 15-4(100.0mg, 0.2mmol)를 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시켰다. 이어서 -78℃ 및 질소 가스 보호 하에 n-부틸리튬/n-헥산 용액(2.5mol/L, 0.8mL, 2.0mmol)을 가하고 반응액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸아세트아미드(146.2mg, 2.4mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(10mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-((4-포르밀페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(22-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 455.2 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 22-2 (80.0mg, 0.18mmol) 및 N-메틸피페라진(18.0mg, 0.18mmol)을 1,2-디클로로에탄(1mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 반응계를 3회 치환한 후, 빙수욕에서 아세트산(108.2mg, 1.8mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 마지막으로 빙수욕에서 수소화붕소아세트산나트륨(114.4mg, 0.54mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트(10mL×3회)로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 12.2mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 22)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 539.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 0.4H), 8.11 (s, 0.6H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1.6H), 7.52 - 7.43 (m, 1.4H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 0.6H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 4.50 -4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 6H).
실시예 23:
4-((1S,2R-시스)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
단계 1: 밀봉된 튜브에서 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(1000mg, 12mmol, 1.00eq) 및 암모니아수(8mL) 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 농염산으로 pH를 2로 조절한 후, 용액에서 대량의 고체가 석출되어 여과하였다. 1600mg의 (1R,2R-트랜스)-2-아미노사이클로펜탄-1-올(23-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 102.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 23-2(1600mg, 12mmol)를 물/테트라하이드로푸란(20mL/2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수산화나트륨(960mg, 24mmol) 및 클로로포름산 벤질(2251mg, 13.2mmol)을 가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 4시간 동안 반응시켰다. 물(60mL)로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 잔여물을 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 800mg의 ((1R,2R-트랜스)-2-하이드록시사이클로펜틸)카르밤산 벤질(23-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 236.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 1.92 -1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).
단계 3: 화합물 23-3(500mg, 2.15mmol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드(365mg, 3.23mmol) 및 트리에틸아민(0.90mL, 6.45mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 물(60mL)을 가하여 퀀칭한 후, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축한 후의 조질의 생성물 및 디메틸아민 수용액(10mL)을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 가압 농축하여 360mg의 ((1R,2R-시스)-2-디메틸아미노)사이클로펜틸)카르밤산 벤질(23-4)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 263.2 [M+H]+.
단계 4: 수소 가스 분위기 하에 화합물 23-4(360mg, 1.37mmol)를 메탄올(15mL)에 용해시키고 팔라듐 탄소(10%, 730mg)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 여과하고 감압농축하여 150mg의 (1S,2R-시스)-N1,N1-디메틸사이클로펜탄-1,2-디아민(23-5)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 129.2 [M+H]+.
단계 5: 밀봉된 튜브에서 23-5(100mg, 0.26mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(1mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(67mg, 0.52mmol)을 가하고, 화합물 1A(37mg, 0.29mmol)를 가하였다. 반응계를 80℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 물(60mL)을 가하여 퀀칭한 후, 디클로로메탄(3×20mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 8.0mg의 4-((1S,2R-시스)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-2-((1-((1-메틸-1H) -피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 23)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.4H), 8.16 (s, 0.4H), 8.11 (s, 0.6H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 4.49 -4.29 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.41 (m, 7H).
실시예 24:
4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
영하 78℃ 및 질소 가스의 보호 하에, n-부틸리튬(0.83mL, 0.6mmol, 테트라하이드로푸란 중 2.5mol/L)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 화합물 15-4(400.0mg, 0.8mmol)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반한 다음, 아세톤(69.0mg, 1.2mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(40mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 30.2mg의 4-(사이클로펜틸아미노)-2-((1-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 24)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 485.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 0.4H), 8.10 (s, 0.6H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 0.6H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 5.26 (s, 1H), 4.44 -4.31 (m, 0.4H), 4.25 -4.14 (m, 0.6H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.67 - 1.39 (m, 14H).
실시예 25 및 실시예 26:
(S)-N-(1-(((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
(S)-N-(1-((1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3 -일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 실온 및 질소 가스의 보호 하에 (S)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(696.0mg, 7.9mmol)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕의 하에 수소화나트륨(316.0mg, 7.9mmol, 미네랄 오일에 60% 분산됨)을 상기 용액에 가하였다. 반응액을 빙수욕에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 1B-2(2.0g, 5.2mmol)를 반응액에 천천히 가하였다. 반응계를 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 반응액에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(15mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.8g의 (S)-4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(25-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 433.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 0.4H), 8.31 (s, 0.6H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.73 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 2H).
단계 2: 실온에서 화합물 25-2(1.8g, 4.2mmol)를 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 염화수소-다이옥세인 용액(10mL, 40mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 1.38g의 S)-N-(피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (25-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 333.0 [M+H]+。
단계 3: 실온에서 화합물 25-3(700.0mg, 2.1mmol)을 디클로로메탄(40mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕 하에서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(812.0mg, 6.3mmol) 및 피라졸-4-술포닐 클로라이드(349.0mg, 2.1mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 혼합액을 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 700.0mg의 (S)-N-(1-(((1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 25)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 462.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.74 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.83 (s, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 2H).
(S)-N-(1-((1-((1H-피라졸-4-일)술포닐)-1H-피라졸-4-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3 -일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 26).
MS (ESI) M/Z: 592.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.19 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 - 8.35 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 0.6H), 8.21 (s, 0.4H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 2H).
실시예 27:
(S)-2-(4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)-1H-피라졸- 1-일)에탄올
단계 1: 실온 및 질소 가스의 보호 하에 화합물 25(100.0mg, 0.2mmol), 트리페닐포스핀(275.0mg, 1.0mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-옥실)에탄올(63.0mg, 0.4mmol)을 테트라히드로푸란에 용해시켰다(5mL). 이어서 빙수욕 에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(212.1mg, 1.0mmol)를 천천히 반응액에 가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(5mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 60.0mg 27-2를 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 591.8 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 화합물 27-2(60.0mg, 0.1mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 p-톨루엔술폰산(18.0mg, 0.1mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 혼합액에 물(10mL)을 가한 다음, 에틸아세테이트(20mL×3회)로 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(10mL×3회)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 생성된 잔여물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 21.1mg의 (S)-2-(4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)-1H-피라졸- 1-일)에탄올(화합물 27)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 506.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.81 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.4H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 6H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).
실시예 99
(S)-N-(1-(((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 실온에서 화합물 1B-3(508mg, 1.81mmol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕 하에서 N,N-디이소프로필에틸아민(702mg, 5.43mmol) 및 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드(508mg, 2.00mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물(60mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(20mL×3회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 830mg의 N-(1-(1-(4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(99-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 499.0 [M+H]+.
단계 2: 밀봉된 용기에서 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(42mg, 0.48mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시켰다. 이어서 빙수욕에서 상기 반응액에 수소화나트륨(21mg, 0.88mmol)을 가하였다. 15분 동안 반응시킨 후, 화합물 99-1(200mg, 0.40mmol)을 가하고, 반응액을 100℃로 가열하고 4시간 동안 반응시키고, 반응 액에 물(60mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(20mL×3회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(30mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 150mg의 (S)-N-(1-(((4-브로모페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 99)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 551.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.92 - 7.83 (m, 2.4H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 2H).
실시예 100
(S)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-N-(1-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 질소 가스의 보호 하에 화합물 99(200mg, 0.36mmol), 화합물 15A-1(79mg, 0.44mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(26mg, 0.036mmol) 및 탄산나트륨(76mg, 0.72mmol)을 1,4-다이옥세인/물(20mL/2mL)에 용해시켰다. 반응액을 110℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(60mL)로 퀀칭시키고 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(60mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 220mg의 (S)-4-(4-((4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(화합물 100-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 653.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.63 -3.49 (m, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 화합물 100-1(120mg, 0.18mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 염산 다이옥세인 용액(4mL)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압농축하고 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 59.6mg의 (S)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-N-(1-((4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 염산염(화합물 100)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 554.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 - 9.30 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 0.5H), 8.10 - 7.86 (s, 0.5H), 7.80 - 7.76 (m, 3H), 6.41 (br.s., 1H), 5.55 (br.s., 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (br.s., 2H), 2.70 (s, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 2H).
실시예 112
(S)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-N-(1-((4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
제조방법은 실시예 100을 참조로 하여, (S)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-N-(1-((4-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 112)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 554.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 2H).
실시예 113
N-(1-((4-(피페리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
제조방법은 실시예 17을 참조로 하여, N-(1-((4-(피페리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 113)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 556.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 0.4H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.71 - 1.39 (m, 5H).
실시예 114 및 실시예 115
N-(1-((4-((S)-피페리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(((S-테트라하이드로푸란-3-일)옥시 )-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 114)
N-(1-((4-((S)-피페리딘-3-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-(((S-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 115)
화합물 113을 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 Daicel OZ (25×250 mm, 10um), 이동상: CO2 / MeOH(0.2% 메탄올 암모니아수) = 50/50, 유속 : 100g/분, 검출 파장: 214nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 머무름 시간이 2.374분인 화합물 114를 수득하였고, ee값은 100%였다. 절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 115의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 556.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.81- 2.66 (m,1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.24 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 5H).
화합물 115:
화합물 113을 카이랄 분할하였으며 분할 조건은 다음과 같다. 분취 컬럼 Daicel OZ (25×250 mm, 10um), 이동상: CO2 / MeOH(0.2% 메탄올 암모니아수) = 50/50, 유속: 100g/분, 검출 파장: 214nm. 생성물을 수집하고 감압 및 동결건조하였다. 머무름 시간이 3.247분인 화합물 115를 수득하였고, ee값은 99.34%였다. 절대 배치는 결정되지 않았으며, 화합물 114의 거울상이성질체였다.
MS (ESI) M/Z: 556.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz,0.4H), 7.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.73 - 1.40 (m, 5H).
실시예 116
(S)-N-(1-(((4-(피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 질소 가스의 보호 하에 화합물 99(2.0g, 3.7mmol), 화합물 피페라진-1-카르본산 tert-부틸(1.02g, 5.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(338.8mg, 0.37mmol) 및 탄산세슘(2.4g, 7.4mmol)을 1,4-다이옥세인(100mL)에 용해시켰다. 반응액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압농축하고 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(60mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.35g의 화합물 (S)-4-(4-((4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(화합물 116-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 657.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 116-1(1.35g, 2.05mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 이어서 염산 다이옥세인 용액(15mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 감압농축하였다. 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 다음으로 에탄올로 슬러리화하고 818mg의 ((S)-N-(1-(((4-(피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 116)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 557.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 0.4H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 2H).
실시예 117
N-(1-((6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)-4-((((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 실온 및 질소 가스의 보호 하에 (S)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(365.0mg, 0.83mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕에서 수소화나트륨(335.0mg, 1.1mmol, 미네랄 오일에 60% 분산됨)을 상기 용액에 가하였다. 반응액을 빙수욕에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 1B-2(1.0g, 0.55mmol)를 반응액에 천천히 가하였다. 반응계를 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)로 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(15mL×3회)로 추출하였으며, 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.85g의 (S)-4-((4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(117-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 433.0 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 0.4H), 8.31 (s, 0.5 H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 2.89 (br.s., 2H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 11H).
단계 2: 실온에서 화합물 117-1(0.85g, 1.9mmol)를 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액에 염화수소-다이옥세인 용액(10mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 0.7g의 S)-N-(피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 117-2)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 333.4 [M+H]+.
단계 3: 실온에서 화합물 117-2(150.0mg, 2.0mmol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시켰다. 이어서, 빙수욕에서 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(774.0mg, 6.0mmol) 및 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(508mg, 2.4mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 디클로로메탄(10mL×3회)으로 혼합액을 추출하고 유기상을 합하고 먼저 포화 식염수(20mL)로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 105mg의 (S)-N-(1-(((6-클로로피리디닐-3-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 117-3)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 508.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 - 8.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 7.87 - 7.79 (m, 1.5H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 3.95 - 3.68 (m, 5H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 2H).
단계 4: 실온에서 (S)-N-(1-((6-클로로피리딘-3-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시(1)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(100mg, 0.20mmol)을 n-부탄올(1mL)에 용해시켰다. 이어서, 상기 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10mL, 0.59mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-카르본산 tert-부틸(63mg, 0.30mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 120mg의 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-((4-((((((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시])-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일피페라진-1-카르본산 tert-부틸(화합물 117-4)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 686.2 [M+H]+.
단계 5: 실온에서 화합물 117-4(120.0mg, 0.18mmol)를 1,4-다이옥세인(0.5mL)에 용해시켰다. 이어서 염화수소-다이옥세인 용액(1mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 수득된 잔여물에 포화 탄산수소나트륨 수용액물(3mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합액을 에틸아세테이트(10mL×3회)로 추출하였으며 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 69.3mg의 N-(1-((6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 117)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 586.2 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 168
N-(1-((4-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 질소 가스의 보호 하에 화합물 99(25g, 45.3mmol), (2S,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르본산 tert-부틸(11.6g, 45.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4.1g, 4.53mmol), 2-디사이클로헥실포스포늄-2,4,6-트리이소프로필비페닐(1.3g, 9.02mmol) 및 탄산세슘(29.4g, 90.6mmol)을 1,4-다이옥세인(1.25L)에 용해시켰다. 반응액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 18.1g의 tert-부틸(2S,6S)-2,6-디메틸-4-(4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(화합물 168-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 685.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 168-1(18.1g, 26.4mmol)을 1,4-다이옥세인(100mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 염산 다이옥세인 용액(100mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하였다. 수득된 잔여물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(300mL)을 가하여 세척하고 혼합액을 에틸아세테이트(200mL×3회)로 추출하였으며 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 9.2g의 N-(1-((4-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 168)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 585.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 0.6H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 0.4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 169
N-(1-((4-시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5- (트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
단계 1: 질소 가스의 보호 하에 화합물 99(50mg, 0.09mmol), 시스-2,6-디메틸피페라진-1-카르본산 tert-부틸(23.1mg, 0.108mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8.2mg, 0.009mmol), 2-디사이클로헥실포스포늄-2,4,6- 트리이소프로필비페닐(8.6mg, 0.018mmol) 및 탄산세슘(69.3mg, 7.4mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시켰다. 반응액을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 먼저 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40mg의 시스-2,6-디메틸-4-(4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(화합물 169-1)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 685.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 169-1(40mg, 0.06mmol)을 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 반응액에 염산 다이옥세인 용액(1mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하였다. 에틸 아세테이트(8×3mL)로 추출한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 마지막으로 감압농축하였다. 수득된 잔여물을 분취형 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 6mg의 N-(1-((4-시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 169)을 수득하였다.
MS (ESI) M/Z: 585.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 0.4H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.44 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 6H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
표 1에 주어진 화합물은 실시예에 기재된 것과 기본적으로 동일한 방법에 의해 제조되었다.
표 1. 화합물 목록
생물학적 시험 평가:
CDK 체외 효소 실험
본 실험에서는 CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 테스트하기 위해 모세관 이동 능력 변화 분석(MSA) 방법을 사용하였고, CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9 키나아제 활성에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50을 얻었다.
1. 실험재료
CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9는 Carna Biosciences에서 구입하였고, Carliper 기질 CTD3/기질 18/기질 8은 GL Biochem(Shanghai) Ltd에서 구입하였고, Dinaciclib/ Palbociclib는 Selleck Chemicals LLC에서 구입하였고, DMSO는 Sigma-Aldrich에서 구입하였고 384웰 플레이트는 Corning Incorporated에서 구입하였다.
2. 실험방법
(1) 1×Kinase buffer을 조제하였다.
(2) 화합물 농도 구배의 조제: 시험 화합물 시험 농도는 1μM, 10μM 또는 30μM에서 시작하여 3배 희석하고, 10개 농도로 반복 웰로 측정하였다. 384 source 플레이트에서 100% DMSO 용액의 100배 최종 농도로 희석하였다. 디스펜서 Echo 550을 사용하여 100배 최종 농도인 화합물 250 nL를 타겟 플레이트 384-well plate로 옮겼다. 양성 및 음성 대조군 웰에 250nL의 DMSO를 가하였다.
(3) 1×Kinase buffer로 2.5배 최종 농도의 키나아제 용액을 조제하였다.
(4) 2.5배 최종 농도 키나아제 용액 10μL를 화합물 웰과 양성 대조군 웰에 가하고, 음성 대조군 웰에 10μL의 1× Kinase buffer을 가하였다.
(5) 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고 반응 플레이트를 골고루 혼합되도록 진탕한 후 실온에서 10분 동안 배양하였다.
(6) 1×Kinase buffer로 25/15배 최종 농도의 ATP와 Kinase substrate의 혼합 용액을 조제하였다.
(7) 25/15배 최종 농도의 ATP와 기질의 혼합 용액 15μL를 가하여 반응이 시작되도록 하였다.
(8) 384-웰 플레이트를 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고 골고루 혼합하도록 진탕한 후 실온에서 상응한 시간 동안 배양하였다.
(9) 30μL의 검출 정지용액을 가하여 키나아제 반응을 정지시키고, 1000rpm에서 30초 동안 원심분리하고 골고루 혼합되도록 진탕하였다.
(10) Caliper EZ Reader로 환산율을 읽었다.
계산 공식:
%inhibition=(conversion%_max-conversion%_sample)/(conversion%_max-conversion%_min)×100%
그 중 Conversion%_sample는 샘플의 전환율 판독값이고, Conversion%_min는 효소 활성이 없는 웰의 전환율 판독값을 나타내는 음성 대조군 웰의 평균값이고, Conversion%_max는 화합물 억제가 없는 웰에 대한 전환율 판독값을 나타내는 양성 대조군 웰의 평균값이다.
선량-효과 곡선 피팅
농도의 log 값을 X축으로 하고 백분율 억제율을 Y축으로 하고 GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slopelog를 사용하여 효소 활성에 대한 각 화합물의 IC50 값을 얻기 위한 용량-효과 곡선을 피팅하였다.
계산 공식: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope)).
3. 실험 결과
표 2는 CDK 키나아제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 IC50 데이터를 나타내었다. 여기서 IC50＜10nM인 화합물은 A로 식별, 10nM≤IC50<50nM인 화합물은 B로 식별, 50nM≤IC50<100nM인 화합물은 C로 식별, 100nM≤IC50<1000nM인 화합물은 D로 식별, IC50>1000nM인 화합물은 E로 식별된다. 여기서 IC50＜10nM인 화합물은 구체적으로 IC50＜0.5nM인 화합물은 AA로 표시되고, 0.5nM≤IC50＜2.5nM인 화합물은 AB로 표시되고, 2.5nM≤IC50＜10 Nm nM인 화합물은 AC로 표시된다.
표 2: CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9 효소 억제 결과
결론: 본 발명의 화합물은 비교적 우수한 CDK 2/4/6 키나아제 억제 활성을 가지고, 특히 CDK 2 키나아제 억제 활성이 우수하고, 본 발명의 화합물은 CDK 2/4/6 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있고, 특히 CDK 2 키나아제에 대한 선택성이 우수하며, CDK 2 키나아제에 비해 일부 화합물은 CDK 1/7/9 키나아제에 대한 선택적 억제 활성은 거의 10배, 심지어 수십 배 또는 100배 이상에 달할 수 있다.
세포 증식 억제 실험
HCC1806/NIH:OVCAR-3 세포 증식 억제 실험
본 실험에서는 HCC1806/NIH:OVCAR-3 세포의 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 CellTiter-Glo 방법을 이용하여 세포 성장의 절반을 억제하는 화합물의 농도 IC50(nM)을 얻었다.
1. 실험재료
HCC1806는 Tongpai(Shanghai) Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였고 NIH:OVCAR-3은 미국 ATCC Cell Bank에서 구입하였다.
1640 배지, 소 태아 혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement는 GIBCO에서 구입하였다.
Pf-06873600는 Selleck Chemicals LLC에서 구입하였다.
CellTiter-Glo 시제는 Promega 회사에서 구입하였다.
2. 실험방법
1) HCC1806/ NIH:OVCAR-3 세포를 웰당 600/1500개 세포의 밀도로 96웰 배양 플레이트에 웰당 100μL로 접종하였다.
2) 0일째: Echo를 사용하여 배양 플레이트의 세포에 100nL 구배 희석된 시험 화합물을 가하였고, DMSO의 최종 농도는 0.5%이며, 배양 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에 168시간 동안 방치하였다(37℃, 5%CO2). 블랭크 대조군에 웰당 30nL의 DMSO를 가하였다.
3) 7일째: 각 웰에 30μL Cell Titer-Glo 시약을 가하고 실온에서 30분 동안 빛을 차단하였다.
4) Envision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer)로 화학발광 신호를 감지하였다.
GraphPad Prism 6소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행으로써 화합물의 IC50 (nM)을 얻었다.
실험 결과 및 결론: 시험을 거쳐 HCC1806/NIH:OVCAR-3 세포주의 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 100nM 미만일 수 있으며, 참조 화합물 PF-06873600보다 우수한 억제 효과를 가진다.
HCC1806 인간 유암 모델의 생체 내 약효 실험
실험재료：
HCC1806는 Tongpai(Shanghai) Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였고 NIH:OVCAR-3은 미국 ATCC Cell Bank에서 구입하였다.
1640 배지, 소 태아 혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin는 GIBCO에서 구입하였다. Pf-06873600은 MedChemEXpress(MCE)회사에서 구입하였다.
실헙방법：
대수 성장기의 세포를 수집하고, BALB/c 누드 마우스의 우측 피하에 접종하여 종양 모델을 구축하였다. 접종일을 D0으로 명명하고, 접종 4일째(D4), 평균 종양 부피가 약 150mm3에 도달했을 때 종양 부피가 적절한 마우스를 선별하여 군을 이루며 각 군에 6마리씩 투입하였다. 군을 나눈 당일부터 위내 투여를 시작하였다. 체중 데이터 및 종양 부피 데이터를 주 2회 내지 3회 계수하고, 체중 및 종양 성장 곡선을 그렸다. 종양 부피의 계산 공식은 V=1/2×a×b2이고, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다.
실험 결과 및 결론: 시험을 거쳐 본 발명의 화합물을 투여한 처리군의 종양이 효과적으로 억제되었으며, 참조 화합물인 PF-06873600과 비교하여 본 발명의 화합물이 더 우수한 종양 억제 효과를 나타내었으며, 마우스의 체중은 유의하게 감소하지 않았고, 각 치료 요법(10mg/kg BID, 20mg/kg BID, 30mg/kg Qd)에서 모두 내성이 있는 것으로 나타났다.
OVCAR-3 인간 난소암 모델의 생체 내 약효 실험
실험재료：
OVCAR-3 세포주는 미국 ATCC Cell Bank에서에서 구입하였다. 1640 배지, 소 태아 혈청(FBS), Penicillin-Streptomycin는 GIBCO에서 구입하였다. Pf-06873600은 MedChemEXpress(MCE)회사에서 구입하였다.
실헙방법：
대수 성장기의 세포를 수집하고, BALB/c 누드 마우스의 우측 피하에 접종하여 종양 모델을 확립하였다. 접종일을 D0으로 명명하고, 접종 27일째(D27), 평균 종양 부피가 약 180mm3에 도달했을 때 종양 부피가 적절한 마우스를 선별하여 군을 이루며 각 군에 6마리씩 투입하였다. 군을 나눈 당일부터 위내 투여를 시작하였다. 21일간 연속 약물을 투여하였다. 체중 데이터 및 종양 부피 데이터를 주 2회 내지 3회 계수하고, 체중 및 종양 성장 곡선을 그렸다. 종양 부피의 계산 공식은 V=1/2×a×b2이고, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다.
실험 결과 및 결론: 시험을 거쳐 본 발명의 화합물을 투여한 처리군의 종양이 효과적으로 억제되었으며, 참조 화합물인 PF-06873600과 비교하여 본 발명의 화합물이 더 우수한 종양 억제 효과를 나타내었으며, 마우스의 체중은 유의하게 감소하지 않았고, 각 치료 요법(5mg/kg BID, 7.5mg/kg BID, 10mg/kg Qd, 20mg/kg Qd)에서 모두 내성이 있는 것으로 나타났다.
Claims (27)
- 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-4할로알킬에서 선택되고;
Z는 -CH- 또는 N에서 선택되며;
L은 결합이거나, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -CO-, -CRaRb- 또는 -CH=에서 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -SO2Rc, -SORc, -CORc, -(CH2)mNRaaRab 또는 -(CH2)mC(O)NRaaRab에서 선택되고, 여기서 상기 Rc는 H, C1-4알킬에서 선택되고, Raa 및 Rab는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되거나, Raa 및 Rab가 공통으로 연결된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 내지 6원 아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환되고; 상기 Rd는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, -(CH2)mOH, -(CH2)mNReRf, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며; Rd에서 상기 C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고;
R3은 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH, -L1-아릴, -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L1-(C3-6사이클로알킬) 또는 -L1-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)에서 선택되고, 상기 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rg에 의해 치환되고, Rg는 Rga 또는 Rgb이고;
Rga는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, ReRfNC(O)-C1-4알킬-, -C1-4알킬-OH, -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴) 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
Rgb는 임의로 독립적으로 -L2-(C3-6사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐), -L2-아릴, -L2-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L2-(7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴), -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)에서 선택되고, 여기서 Rgb에서 상기 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴, 6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rgc에 의해 치환되고;
Rgc는 임의로 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH 또는 시아노에서 선택되고;
또는 임의의 2개의 Rgc가 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고;
L1은 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되며;
L2는 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 NH에서 선택되며;
Re 및 Rf는 임의로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
m은 임의로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R4, R4 ’ 및 R5는 임의로 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
또한 L이 결합일 때, R2는 이 아니고 L이 -NH-일 때, R2는 이 아니며, 식(I)으로 표시되는 화합물이 일 때 R1은 할로겐이 아니다. - 제1항에 있어서,
상기 화합물이 식(I-B)으로 표시되는, 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-4할로알킬에서 선택되고;
Z는 -CH- 또는 N에서 선택되며;
L은 결합이거나, -NRa-, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -CO-, -CRaRb- 또는 -CH=에서 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -SO2Rc, -SORc, -CORc, -(CH2)mNRaaRab 또는 -(CH2)mC(O)NRaaRab에서 선택되고, 여기서 상기 Rc는 H, C1-4알킬에서 선택되고, Raa 및 Rab는 임의로 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되거나, Raa 및 Rab가 공통으로 연결된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 내지 6원 아릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환되고; 상기 Rd는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, -(CH2)mOH, -(CH2)mNReRf, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며; Rd에서 상기 C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH 또는 -NH2에 의해 치환되고;
R3은 C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH, -L1-아릴, -L1-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L1-(C3-6사이클로알킬) 또는 -L1-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)에서 선택되고, 상기 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rg에 의해 치환되고, Rg는 Rga 또는 Rgb이고;
Rga는 임의로 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, ReRfNC(O)-C1-4알킬-, -C1-4알킬-OH, -S(O)2-(5원 내지 6원 헤테로아릴) 또는 C1-4알콕시에서 선택되고;
Rgb는 임의로 독립적으로 -L2-(C3-6사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), -L2-(3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐), -L2-아릴, -L2-(5원 내지 6원 헤테로아릴), -L2-(7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴), -L2-(6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴)에서 선택되고, 여기서 Rgb에서 상기 C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 7원 내지 11원 스피로 헤테로사이클릴, 6원 내지 14원 축합 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 또는 복수의 Rgc에 의해 치환되고;
Rgc는 임의로 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, -(CH2)mNReRf, -(CH2)mOH 또는 시아노에서 선택되고;
또는 임의의 2개의 Rgc가 연결되어 C1-2알킬렌 사슬을 형성하고;
L1은 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌에서 선택되고;
L2는 결합이거나, 임의로 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 NH에서 선택되며;
Re 및 Rf는 임의로 독립적으로 H 또는 C1-4알킬에서 선택되고;
m은 임의로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C1-4알콕시에서 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 -CN, -CF3 또는 -CHF2에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제3항에 있어서,
R1은 -CN 또는 -CF3에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제4항에 있어서,
R1은 -CF3에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 N에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 결합, -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -CH2-, -CH=, -N(SO2CH3)-, -SO2-, -SO-, -N(CH2CF3)-, , 또는 에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제7항에 있어서,
L은 -NH- 또는 -O-에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 바람직하게는 R2는 에서 선택되며, 여기서 M은 임의로 독립적으로 -O- 또는 -NRa-에서 선택되고, Ra 및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같고, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4인 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제9항에 있어서,
R2는 이소프로필, tert-부틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 바람직하게는 R2는 에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되고, 바람직하게는 R3은 에서 선택되며, 여기서 M 및 n은 제9항에 정의된 바와 같고, Rga, Rgc, L1, L2는 제1항에 정의된 바와 같은 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제11항에 있어서,
R3은 메틸, 이소프로필, -(CH2)3N(CH3)CH3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되고 바람직하게는 R3은 에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5는 임의로 독립적으로 H, F, OH, CH3에서 선택되고 바람직하게는 R4 및 R5는 H에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 식(II)으로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, L은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제14항에 있어서,
상기 화합물이 식(II-A), 식(II-B) 및 식(II-C) 중 임의의 구조로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서.
R1, R2, R4, R5, L은 제14항에 정의된 바와 같고, Rg는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, n은 제9항에 정의된 바와 같다. - 제15항에 있어서,
상기 화합물이 하기 식 중 임의의 구조로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
Z1은 C, CH 또는 N에서 선택되고;
Z2는 CH2, NH 또는 O에서 선택되며;
R1, R2, R4, R5, L, n은 제15항에 정의된 바와 같고, Rga, Rgc는제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제16항에 있어서,
상기 화합물이 하기 식 중 임의의 구조로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R1, L, n, Rga, Rgc, R4, R5, Z1, Z2는 제16항에 정의된 바와 같고;
Rd는 제1항에 정의된 바와 같으며;
M은 제9항에 정의된 바와 같다. - 제17항에 있어서,
상기 화합물이 하기 식 중 임의의 구조로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R1, L, Rd, n, Rga, Rgc, R4, R5는 제17항에 정의된 바와 같다. - 제14항에 있어서,
상기 화합물이 하기 식 중 임의의 구조로 표시되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체:
상기 식에서,
R3, Rgb, Rgc, n은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
식(I-A)으로 표시되는 화합물이 하기 식 중 임의의 구조에서 선택되는 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- CDK에 의해 매개되는 암 치료용 약물과 같은 약물의 제조에 있어서의,
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 식(I-A)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체, 또는 제21항에 따른 약학적 조성물의 용도. - 제22항에 있어서,
상기 암이 난소암, 유선암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)을 포함하는 용도. - 식(III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
X는 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs 및 H에서 선택되고;
R1, R3, Z, R4, R5는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제24항에 있어서,
화합물이 하기 식 중 임의의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
R1, Rga, Rgc, n은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
X는 할로겐에서 선택된다. - 식(IV-1) 및 식(IV-2)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서, X는 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐이며;
X1은 할로겐, OH, -SO2Me, -OMs, OTf, OTs에서 선택되고, 바람직하게는 할로겐이다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 동위원소 표지 유도체의 제조에 있어서의 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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