CN101044121A

CN101044121A - 4－氨基嘧啶－5－酮

Info

Publication number: CN101044121A
Application number: CN 200480003929
Authority: CN
Inventors: 戴维·约瑟夫·巴尔特科维兹; 褚新阶; 丁清杰; 姜楠; 艾伦·约翰·勒韦伊; 约翰·安东尼·莫利泰尔尼; 小约翰·吉福伊尔·马林; 宾哈·坦·乌; 皮特·米歇尔·沃库尼切
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-02-03
Publication date: 2007-09-26
Also published as: ZA200505564B; CO5590920A2

Abstract

本发明公开了新的式(I)的4－氨基嘧啶－5－酮衍生物，其中R¹和R²如说明书所定义。这些化合物抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶，特别是依赖于细胞周期蛋白的激酶4(Cdk4)。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们在治疗或控制癌症中的应用，还涉及它们的制备方法和在它们的制备中有用的中间体。

Description

4-氨基嘧啶-5-酮

本发明涉及下式的新的4-氨基嘧啶-5-酮衍生物或其药用盐或酯：

其中

R¹选自由下列各项组成的组：

杂环和低级烷基-杂环，其中在两种情形中的杂环部分任选地可以被最多达4个取代基所取代，所述取代基独立地选自：

H，

低级烷基，

被下列基团取代的低级烷基：氧代，OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，S(O)_nR¹⁵或C(O)NR⁵R⁶，

CO₂R⁷，

COR¹²，

COR¹¹，

C(O)NR¹³R¹⁴，

S(O)_nR¹⁵，

氧代，

OR¹²，或

NR⁵R⁶；

芳基；

被下列基团取代的芳基：

H，

-S(O)_n-R¹⁵，

NR⁵R⁶，

羰基，

被低级烷基，OR¹²或NR⁵R⁶取代的羰基，

低级烷基，

被OR¹⁰或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

OR⁸，或

卤素；

环烷基；

被OR⁷，NR⁵R⁶或S(O)_nR¹⁵取代的环烷基；

低级烷基；和

被下列基团取代的低级烷基：

NR⁵R⁶，

NR¹¹SO₂R¹⁵，

CO₂R¹⁰，

S(O)_nR¹⁵，

杂环，

被下列基团取代的杂环：

低级烷基，

CO₂R¹²或

SO₂R¹⁵，

杂芳基，

被下列基团取代的杂芳基：

低级烷基，

CO₂R¹²，或

SO₂R¹⁵，

芳基，和

被下列基团取代的芳基：

低级烷基，

卤素，

NR⁵R⁶，

COR¹²，或

CO₂R¹²；

R²选自由下列各项组成的组：

芳基，杂芳基，环烷基和杂环，其中各自可以被最多达4个取代基所取代，所述取代基独立地选自：

低级烷基，

被卤素或OR¹⁰取代的低级烷基，

卤素，

OR¹²，

NO₂，

CN，

NR⁵R⁶，

S(O)_n-R⁹，和

SO₂-NR¹⁶R¹⁷；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被下列基团取代的低级烷基：氧代，CO₂R¹²，OR¹²，NR¹³R¹⁴，C(O)NR¹³R¹⁴，SO₂R¹⁵，NSO₂R¹²，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环；

环烷基；

被下列基团取代的环烷基：CO₂R¹²，OR¹²，NR¹³R¹⁴，C(O)NR¹³R¹⁴或SO₂R¹⁵；

芳基；

被下列基团取代的芳基：NR¹³R¹⁴，OR¹²，CO₂R¹²，C(O)NR¹³R¹⁴，SO₂R¹⁵，卤素，低级烷基，或被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²，C(O)NR¹³R¹⁴或NR¹³R¹⁴取代的低级烷基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子或基团SO₂，且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NR¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；

R⁷选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或C(O)NR⁵R⁶取代的低级烷基；

卤素；

氧代；

芳基；

被最多达3个取代基所取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、卤素和NR⁵R⁶；

环烷基；

被OH、氧代或NH₂取代的环烷基；

SO₂R¹⁵；和

COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂环；和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R⁹选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基；芳基；和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被氧代或卤素取代的低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被NR⁵R⁶或OR¹¹取代的低级烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被下列基团取代的低级烷基：CO₂R¹²，OR¹²，NR⁵R⁶，C(O)NR⁵R⁶，SO₂R¹⁵，NSO₂R¹²，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环；

环烷基；

被CO₂R¹²，OR¹²，NR⁵R⁶，C(O)NR⁵R⁶或SO₂R¹⁵取代的环烷基；

芳基；

被下列基团取代的芳基：NR⁵R⁶，OR¹²，CO₂R¹²，CONR⁵R⁶，SO₂R¹⁵，卤素，低级烷基，和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

或备选地，-NR¹³R¹⁴可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NR⁵R⁶，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基；

被下列基团取代的芳基：卤素，CO₂R¹²，SO₂R¹⁰，COR¹²，低级烷基和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂芳基；

被下列基团取代的杂芳基：卤素，CO₂R¹²，SO₂R¹⁰，COR¹²，低级烷基和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基；

NR⁵R⁶；

低级烷基；

被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂环基，和

被CO₂R¹²、COR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、低级烷基、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的杂环基；

R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

或备选地，基团-NR¹⁶R¹⁷可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：低级烷基，OH，氧代和NH₂；且

n为0，1或2。

这些化合物抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶，更具体地依赖于细胞周期蛋白的激酶4(Cdk4)。因此，式I的化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，尤其有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，最具体地是治疗或控制乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。最后，本发明还涉及用于制备此处公开的新的二氨基嘧啶类化合物的新的中间体化合物。

不受控制的细胞增殖是癌症的标志。癌性肿瘤细胞典型地具有某种形式的对直接或间接调节细胞分裂周期的基因的损伤。

在细胞周期的各个时期中细胞的进展受一系列多酶复合物调节，该多酶复合物由调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶组成。这些激酶被称为依赖于细胞周期蛋白的激酶(Cdks)。Cdks在整个细胞周期中表达，而细胞周期蛋白的水平根据细胞周期的阶段不同而变化。

细胞周期控制的四个主要时期通常被描述为G₁，S，G₂和M。细胞周期控制的一些关键酶似乎是细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6，细胞周期蛋白E/Cdk2，细胞周期蛋白A/Cdk2，和细胞周期蛋白B/Cdk1(也称为Cdc2/细胞周期蛋白B)。细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6，和细胞周期蛋白E/Cdk2通过磷酸化成视网膜细胞瘤的磷蛋白(pRb)控制通过G₁期和G₁-至S-期的转变。细胞周期蛋白A/Cdk2调节通过S-期，和细胞周期蛋白B/Cdk1控制G₂关卡并调节进入M(有丝分裂)期。

在当细胞进行胞质分裂时的G₁早期之后，细胞周期进展受Cdk1(cdc2)和Cdk2的调节。因此，这些Cdks的药物抑制可能不仅抑制细胞增殖，而且引发编程性细胞死亡。一旦细胞经过G₁限制点和转向S期，它们变得与用于持续细胞周期进展的生长因子刺激无关。

在完成DNA复制以后，细胞进入细胞周期的G₂期为M期和胞质分裂做准备。已经表明Cdk1联合细胞周期蛋白A和B调节细胞通过这些细胞周期的较后时期。Cdk1的完全活化要求细胞周期蛋白结合和特异磷酸化。(Morgan，D.O.，De Bondt，H.L.，Curr.Opin.Cell.Biol.1994，6，239-246)。一旦被活化，Cdk1/细胞周期蛋白复合物为细胞在M期分裂做好准备。

如上所述从G₁期转变为S期受Cdk4与细胞周期蛋白D和Cdk2与细胞周期蛋白E的复合物的调节。这些复合物将肿瘤抑制蛋白成视网膜细胞瘤的磷蛋白(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F和允许表达S期所需的基因(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429；Lavia，P.BioEssays 1999，21，221-230)。阻断Cdk4/细胞周期蛋白D和Cdk2/细胞周期蛋白E复合物的活性将细胞周期停滞在G₁期。例如，包括p16^INK4a的INK4家族的蛋白质阻断Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性，导致停滞在G₁期(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。已经综述了特异的阻断(Vidal，A.Gene2000，247，1-15)。

近来的实验显示Cdk4和细胞周期蛋白D3的复合物也在通过G₂期的细胞周期进展中发挥作用。通过p16或使用显性失活的Cdk4抑制该复合物，在不表达pRb的细胞中导致停滞在G₂期(Gabrielli B.G.等J.Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。

已显示pRb途径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，已在遗传性黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；细胞周期蛋白D在许多人癌症中过度表达(Sherr，C.J.Science1996，274，1672-1677)；p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在许多人癌症中通过变异或缺失pRb丧失功能(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在该途径的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损耗与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。在多于90％的一系列非小细胞肺癌样本中存在细胞周期蛋白D1和/或pRb在基因和/或表达水平上的异常，显示细胞周期蛋白D1和/或pRb代表肺肿瘤发生中的一个重要步骤(Marchetti，A.等Int.J.Cancer 1998，75，573-582)。在50例胰腺癌中的49例中(98％)，通过将p16基因和相关的细胞周期蛋白D失活，pRb/p16途径被完全废除(Schutte，M.等Cancer Res.1998，57，3126-3134)。关于在多种组织中pRb表达和细胞周期蛋白/依赖于细胞周期蛋白的激酶之间的关系的综述，参见Teicher，B.A..CancerChemother.Pharmacol.2000，46，293-304。

由于Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb途径通过其在调控细胞周期从G₁期到S期进展的作用而与人癌症相关，以及调控该途径的潜在治疗益处，抑制或促进该途径要素的药物引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该途径的蛋白的过度表达或增加，已显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins，J.R.Science1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis 1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J.Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。

因此，完全确立了cdks在调节细胞增殖中的作用。例如，如上所示，存在极其大量的文献证实抑制Cdk4，Cdk2和Cdk1途径中的靶标的化合物作为抗增殖治疗剂的应用。细胞增殖抑制剂因此用作可逆的细胞生长抑制剂，用于治疗特征为异常细胞生长的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖病症，包括例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，E-B病毒)，自身免疫病(例如狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性性病症(包括但不限于早老性痴呆)，和神经变性性疾病(例如帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓病性肌萎缩，和大脑退化)。

作为Cdks的抑制剂已经鉴定了几种不同类别的小分子：奥罗莫星和其它嘌呤类似物，flavopiridol，星孢素，UCN-01和其它吲哚并咔唑类，9-羟基椭圆玫瑰树碱，靛玉红，paullones，二芳基脲类，喹唑啉类，吲哚吡唑类，[2，3-d]吡啶并嘧啶类，fascaplysin，氨基噻唑类，二氨基噻唑类，蝶啶酮(pteridinones)，和吡唑类或example(Carlson等，Cancer Res..1996，56，2973-2978：De Azevedo等，Eur.J.Biochem.，1997，243，518-526；Bridges，A.J.，Exp.Opin.Ther.Patents.1995，5，12451257；Reinhold等，J.Biol.Chem.1998，278，3803-3807；Kakeya，H.等，Cancer Res..1998，58，704-710；Harper，J.W.，Cancer Surveys 1997，29，91-107；Harrington，E.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，11945-11950；Meijer，L.，等，Eur.J.Biochem.，2000，267，1-13；Garrett，M.D.等，Current Opin.Genetics Develop.1999，9，104-111；Mgbonyebi，O.P.等，Cancer Res..1999，59，1903-1910；Hoessel等，Nature Cell Biology.1999，1，60-67；Zaherevitz等，Cancer Res.，1999，59，2566-2569；Honma，T.，等，221^St National ACS Meeting..2001：Medi 136；Sielecki，T.M.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1157-1160；Nugiel，D.A.，等，J.Med.Chem.，2001，44，1334-1336；Fry，D.W.等，J.Biol.Chem.2001，276，16617-15523；Soni，R.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，275，877；Ryu，C-K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，461；Jeong，H-W.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett..2000，10，1819；Toogood等，J.Med.Chem.，2000，43，4606-4616；Chong，W.，Fischer，Curr.Opin.in Drug Discov.andDevelop.，2001，4，623-634，WO0009921845，Toogood.P.，WO0119825，Toogood P.，WO0138315，Reich S.H.，WO0179198，Webster，K.US6,262,096。

二氨基嘧啶类由下式化合物代表：

其据称抑制Cdk4和FAK3。参见WO0012485(Astra Zeneca)。

WO9118887(Smith Kline Beecham)涉及下式的二氨基嘧啶：

其据称抑制胃分泌。

WO0039101(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物：

其据称用作抗癌剂。

WO0164653(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物：

其被描述用作Cdk抑制剂和FAK抑制剂。

WO0164654(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物：

其被描述用作Cdk抑制剂和FAK抑制剂。

另外，WO0164656(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物：

其被描述用作Cdk抑制剂和FAK抑制剂。

关于抑制Cdk4/细胞周期蛋白D途径的化合物的综述，参见：Harris，W.和Wilkinson，S.，Emerging Drugs..2000，5，287-297；Dumas，J.，Exp.Opin.Ther.Patents.2001，11，405-429；Sielecki T.，等，J.Med.Chem..2000，43，1-18。

本发明涉及新的下式的二氨基嘧啶衍生物或其药用盐或酯：

其中

R¹选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被下列基团取代的低级烷基：氧代，OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，S(O)_nR¹⁵或

C(O)NR⁵R⁶，

CO₂R⁷，

COR¹²，

COR¹¹，

C(O)NR¹³R¹⁴，

S(O)_nR¹⁵，

氧代，

OR¹²，或

NR⁵R⁶；

芳基；

被下列基团取代的芳基：

H，

-S(O)_n-R¹⁵，

NR⁵R⁶，

羰基，

被低级烷基，OR¹²或NR⁵R⁶取代的羰基，

低级烷基，

被OR¹⁰或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

OR⁸，或

卤素；

环烷基；

被OR⁷，NR⁵R⁶或S(O)_nR¹⁵取代的环烷基；

低级烷基；和

被下列基团取代的低级烷基：

NR⁵R⁶，

NR¹¹SO₂R¹⁵，

CO₂R¹⁰，

S(O)_nR¹⁵，

杂环，

被下列基团取代的杂环：

低级烷基，

CO₂R¹²或

SO₂R¹⁵，

杂芳基，

被下列基团取代的杂芳基：

低级烷基，

CO₂R¹²，或

SO₂R¹⁵，

芳基，和

被下列基团取代的芳基：

低级烷基，

卤素，

NR⁵R⁶，

COR¹²，或

CO₂R¹2；

R²选自由下列各项组成的组：

低级烷基，

被卤素或OR¹⁰取代的低级烷基，

卤素，

OR¹²，

NO₂，

CN，

NR⁵R⁶，

S(O)_n-R⁹，和

SO₂-NR¹⁶R¹⁷；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子或基团SO₂且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NR¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；

R⁷选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或C(O)NR⁵R⁶取代的低级烷基；

卤素；

氧代；

芳基；

环烷基；

被OH、氧代或NH₂取代的环烷基；

SO₂R¹⁵；和

COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂环；和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R⁹选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基；芳基；和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被氧代或卤素取代的低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被NR⁵R⁶或OR¹¹取代的低级烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基；

杂芳基；

NR⁵R⁶；

低级烷基；

杂环基，和

R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

n为0，1或2。

这些化合物抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶，最具体地Cdk4。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性和有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。

本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物或其药用盐或酯以及药用载体或赋形剂的药物组合物。

本发明另外涉及一种治疗或控制癌症，更具体地治疗或控制实体瘤，最具体地治疗或控制乳腺、肺和结肠和前列腺肿瘤的方法，该方法向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药用盐或酯。

最后，本发明还涉及制备式I化合物的方法和用于制备式I化合物的新的中间体化合物。

如本文所用，下列术语应当具有下列定义。

“芳基”是指一价，单环或二环，芳族碳环烃基，优选6-10元芳族芳环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。

“羰基”是指基团C＝O。

“环烷基”是指非芳香的、部分或完全饱和的一价环状烃基，其含有3至8个原子。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

“有效量”是指对于预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的患者生存有效的量。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

“杂原子”是指选自N、O和S的原子。

“杂芳基”是指含有最多达两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基，苯并呋喃基和四唑基。

“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分饱和的，3-8个环原子的非芳族环基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧、S(O)_n(其中n是0-2的整数)或其组合的杂原子，剩余的环原子是C。优选的杂环实例有哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二氢吲哚，四氢吡喃基，硫代吗啉代，五甲撑硫，和五甲撑砜。

“IC₅₀”是指抑制50％的特定的测定活性所需要的按照本发明的具体化合物的浓度。IC₅₀尤其可以如下文实施例390A所述进行测定。

“K_I”是指配体/抑制剂(即，按照本发明的化合物)与靶蛋白的热力学结合的量度。K_i尤其可以如下文实施例390B所述进行测定。

“低级烷基”，单独或与另一术语结合，例如低级烷基-杂环，表示含有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。典型的低级烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。

“氧代”表示＝O。

“药用酯”是指含有羧基的式I的常规酯化化合物，该酯保留式I化合物的生物有效性和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。在活体内裂解(在此情况下，水解)为相应的羧酸(R⁴⁰C(＝O)OH)的酯基的实例是：可以被NR⁴¹R⁴²所取代的低级烷基酯，其中R⁴¹和R⁴²为低级烷基，或其中NR⁴¹R⁴²一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等；式R⁴⁰C(＝O)OCHR⁴³OC(＝O)R⁴⁴的酰氧基烷基酯，其中R⁴³为氢或甲基，R⁴⁴为低级烷基或环烷基；式R⁴⁰C(＝O)OCHR⁴³OC(＝O)OR⁴⁵的碳酸酯，其中R⁴³为氢或甲基，R⁴⁵为低级烷基或环烷基；或式R⁴⁰C(＝O)OCH₂C(＝O)NR⁴¹R⁴²的氨羰基甲基酯，其中R⁴¹和R⁴²为氢或低级烷基，或其中NR⁴¹R⁴²一起形成单环脂族杂环，如吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等。

低级烷基酯的实例有甲酯，乙酯和正丙酯等。用NR⁴¹R⁴²取代的低级烷基的实例有二乙氨基乙酯，2-(4-吗啉基)乙酯，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯等。酰氧基烷基酯的实例有新戊酰氧基甲酯，1-乙氧基乙酯，和丙氧基甲酯。碳酸酯的实例有1-(乙氧基羰基氧基)乙酯和1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯。氨基羰基甲酯的实例有N，N-二甲基氨基甲酰基甲酯和氨基甲酰基甲酯。

关于用于递送药物化合物的酯的实例和应用的更多信息在Design ofProdrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)中提供。还参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)第152-191页。

“药用盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。

“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“取代的”，如在被取代的烷基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。

“治疗有效量”是指能明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种式I化合物、或其药用盐或酯的量。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，

其中R¹和R²如上定义。

在式I的化合物的一个优选实施方案中，R²是苯基，优选被卤素(最优选F)或OR¹²取代的苯基，其中R¹²是低级烷基。在最优选的实施方案中，R²是被一个或两个F分子和一个OR¹²基团取代的苯基，其中R¹²是低级烷基，优选甲基。

在式I的化合物的另一个优选实施方案中，R²如上定义，R¹选自下列基团：

其中

R³选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被氧代、OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，SO₂R¹⁵或C(O)NR⁵R⁶取代的低级烷基，

CO₂R⁷，

COR¹²，

C(O)NR⁵R⁶，和

SO₂R¹⁵；

R⁴选自由下列各项组成的组：

H，

OR¹¹，

低级烷基，

NR⁵R⁶，

NO₂，

氧代，

CN，和

卤素；

R^4’选自由下列各项组成的组：

H，

OR¹¹，

低级烷基，

NR⁵R⁶，

NO₂，

CN，和

卤素；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被下列基团取代的低级烷基：氧代，CO₂R¹²，OR¹²，NR¹³R¹⁴，C(O)NR¹³R¹⁴，SO₂R¹⁵，NSO₂R¹²，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，

环烷基，

被下列基团取代的环烷基：CO₂R¹²，OR¹²，NR¹³R¹⁴，C(O)NR¹³R¹⁴或SO₂R¹⁵，

芳基，

被下列基团取代的芳基：NR¹³R¹⁴，OR¹²，CO₂R¹²，C(O)NR¹³R¹⁴，SO₂R¹⁵，卤素，低级烷基，和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²，C(O)NR¹³R¹⁴和NR¹³R¹⁴取代的低级烷基；

SO₂R¹⁵，

CO₂R¹²，

COR¹²，和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代，N¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；

R⁷选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或CONR⁵R⁶取代的低级烷基，

卤素，

氧代，

芳基，

被最多达3个取代基所取代的芳基，所述取代基独立地选自低级烷基、卤素和NR⁵R⁶，

环烷基，

被OH，氧代或NH₂取代的环烷基，

SO₂R¹⁵，和

COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被NR⁵R⁶取代的低级烷基，

杂环，和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基，芳基，和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H，低级烷基，和被氧代或卤素取代的低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

H，低级烷基，和被卤素、氧代、NR⁵R⁶或OR¹¹取代的低级烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被下列基团取代的低级烷基：CO₂R¹²，OR¹²，NR⁵R⁶，C(O)NR⁵R⁶，SO₂R¹⁵，NSO₂R¹²，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环，

环烷基，

被CO₂R¹²，OR¹²，NR⁵R⁶，C(O)NR⁵R⁶或SO₂R¹⁵取代的环烷基，

芳基，

被下列基团取代的芳基：NR⁵R⁶，OR¹²，CO₂R¹²，C(O)NR⁵R⁶，SO₂R¹⁵，卤素，低级烷基，和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶和NR⁵R⁶取代的低级烷基，

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基，

杂芳基；

被下列基团取代的杂芳基：卤素，CO₂R¹²，SO₂R¹⁰，COR¹²，低级烷基和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

NR⁵R⁶，

低级烷基，

被卤素、OR¹2、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

杂环基，和

被CO₂R¹²、COR¹²、SO₂R¹²、低级烷基、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的杂环基；

X选自由下列各项组成的组：S，SO，SO₂，和O；且

n为0，1或2。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及下式的化合物：

其中R³和R⁴如上定义，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基、卤素和OR¹²。优选地，R³选自下组：CO₂R⁷，COR¹²和SO₂R¹⁵。

最优选地，R³是SO₂R¹⁵且R¹⁵是低级烷基或NR⁵R⁶。优选的R⁴基团包括H，OR¹¹和低级烷基。优选的R⁵和R⁶基团是其中基团-NR⁵R⁶形成具有3-7个环原子的环的那些，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代和NH₂，低级烷基或被OR¹²取代的低级烷基。

式I(a)的化合物的实例包括：

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例9)，

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例16)，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(实施例51)，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮(实施例20)，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮，(实施例21)

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮，(实施例22)

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮，(实施例23)

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮，(实施例24)

4-[4-氨基-5-(2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，(实施例35)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，(实施例17)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯，(实施例18)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯，(实施例19)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺，(实施例25)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺，(实施例26)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酰胺，(实施例27)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例28)

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例29)

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例30)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例62)

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，(实施例60)

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯，(实施例61)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮，(实施例63)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮，(实施例64)

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺，(实施例57)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例65)

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例66)

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例67)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，(实施例41)

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，(实施例42)

4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，(实施例40)

[4-氨基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例68)

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸二甲酰胺，(实施例160)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮，(实施例81)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二乙氨基-乙酮，(实施例82)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮，(实施例83)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二甲氨基-丙-1-酮，(实施例84)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮，(实施例85)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-哌啶-1-基-丙-1-酮，(实施例86)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-吗啉-4-基-丙-1-酮，(实施例87)

[4-氨基-2-(1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例161)

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酸甲酯，(实施例159)

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例90)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例91)

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，(实施例94)

1-[4-[4-氨基-5-(2-乙氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例97)

[4-氨基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例153)

[4-氨基-2-[1-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例154)

[4-氨基-2-[1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例155)

3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯(实施例156)

[4-氨基-2-[1-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例152)

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸环己酰胺，(实施例145)

1-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例104)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例105)

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例11)

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例59)

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例107)

1-[4-[4-氨基-5-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例204)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例206)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例207)

[4-氨基-2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例209)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例211)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮，(实施例213)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮，(实施例214)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮，(实施例215)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮，(实施例216)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮，(实施例217)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(实施例218)

4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(实施例222)

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例223)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例224)

1-[4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，(实施例225)

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例226)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例227)

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例228)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例229)

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例230)

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例231)

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例232)

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例233)

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例234)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例235)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例236)

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例237)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例238)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例239)

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例240)

[4-氨基-2-(1-[3-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例241)

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例242)

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例243)

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例244)

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例245)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例246)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例247)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例248)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例249)

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例250)

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例251)

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例252)

[4-氨基-2-[1-(4-羟基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例253)

[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例255)

(4-氨基-2-[1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例256)

[4-氨基-2-[1-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例257)

(4-氨基-2-[1-[4-(2-羟基-丙氨基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例258)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例261)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例262)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二羟基-苯基)-甲酮，(实施例263)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例271)

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例272)

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例273)

乙酸3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯，(实施例274)

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例275)

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例276)

N-(3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙基)-甲磺酰胺，(实施例277)

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例278)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮，(实施例279)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮，(实施例283)

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲醛，(实施例284)

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰胺，(实施例285)

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸乙酰基-酰胺，(实施例286)

rac-[4-氨基-2-(3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例306)

rac-[4-氨基-2-(3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例310)

rac-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例313)

rac-4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲磺酰基-哌啶-3-酮，(实施例314)

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例326)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，(实施例327)

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例328)

1-[4-[4-氨基-5-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例330)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例331)

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例334)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例335)

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例342)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，(实施例343)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例348)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-3-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例349)

1-[4-[4-氨基-5-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例351)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮，(实施例352)

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例355)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-对甲苯基-甲酮，(实施例356)

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例359)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例360)

1-[4-[4-氨基-5-(4-氯-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例363)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮，(实施例364)

1-[4-[4-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，(实施例367)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，(实施例368)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例369)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-乙氧基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例370)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例373)

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(实施例374)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例378)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例381)

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例385)，和

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(实施例388)。

本发明的另一个优选实施方案涉及下式化合物：

其中R⁴，R⁵，R⁶，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹如上所定义。

优选地，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基，卤素和OR¹²，且R¹²是氢或低级烷基。

优选另外的式I(e)的化合物，其中R⁵和R⁶独立地选自H，COR¹²和SO₂R¹⁵，且R¹²和R¹⁵是氢或低级烷基。

这些化合物的实例包括：

反式-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，(实施例113)

反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例114)

反式-N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，(实施例119)

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，(实施例115)

乙磺酸[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例116)

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸乙酯，(实施例117)

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸异丙酯，(实施例149)

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，(实施例118)

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，(实施例121)

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，(实施例124)

反式-[4-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氨基)-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例290)

反式-(4-氨基-2-[4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例291)

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-琥珀酰胺酸，(实施例292)

反式-3-氯-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例293)

反式-3-吗啉-4-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例294)

反式-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例295)

反式-3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例296)

反式-3-羟基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，(实施例297)

反式-[4-氨基-2-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-异噻唑烷-2-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例298)

反式-[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例299)

反式-[4-氨基-2-(4-吡咯烷-1-基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例300)

反式-[4-氨基-2-(4-二甲基氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，(实施例301)

[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，(实施例336)

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，(实施例337)

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，(实施例338)

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，(实施例339)

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，(实施例344)

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，(实施例345)

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺(实施例346)，和

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺(实施例347)。

本发明另一个优选实施方案涉及下式化合物：

其中R^4’，R⁵，R⁶，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹如上所定义。

优选地，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基，卤素和OR¹²。

优选的R^4’基团包括H，OR¹¹和低级烷基。优选的R⁵和R⁶基团是其中基团-NR⁵R⁶形成具有3-7个环原子的环的那些，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NH₂，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基。

这些化合物的实例包括：

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例4)，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基苯基)-甲酮(实施例7)，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例14)，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例8)，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例15)，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例49)，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例50)，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮(实施例33)，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮(实施例34)，和

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲氨基-苯基)-酰胺(实施例144)。

下列化合物也是按照本发明的优选实施方案：

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，和

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮。

进一步优选的本发明式I的化合物包括下列化合物：

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

{4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

{4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

{4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基}-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-{3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基}-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-羰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，和

[4-氨基-2-[1-(丙-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮。

本文公开的和上述式I涵盖的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任何互变异构型或结构异构型，或这些异构型的混合物，并且不限于上式描述的任何一种互变异构型或结构异构型。

在备选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包括至少一种式I的化合物或者其药用盐或酯，以及药用赋形剂和/或载体。

这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或非胃肠给药，例如以注射液的形式。

包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如通过常规混合、胶囊化、溶解、粒化、乳化、捕集、制糖丸或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的、无机或有机的载体配制。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬酯酸(steric acid)或其盐用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体包括：植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。制备溶液剂或糖浆所用的合适载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体多元醇。

该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。

如上所述，本发明化合物(包括式I的化合物)可用于治疗或控制细胞增殖病症，包括癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发诱变事件或通过阻断已经遭受抑制肿瘤复发的损害的恶化前细胞的进展来抑制侵入的癌的发展。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

按照本发明的化合物的治疗有效量指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状或延长治疗患者生存时间的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。

按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续输注。

本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗法如放射疗法或与细胞生长抑制剂或细胞毒剂联合使用(联合或顺序给药)，所述细胞抑制剂或细胞毒剂包括但不限于DNA相互作用剂，如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或托泊替康；微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇，多西他塞或大环内酯类抗肿瘤药(epothilones)；激素药剂如他莫昔芬：胸苷酸合成酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物如甲氨蝶呤。式I化合物也可以与p53反式激活的调节剂结合使用。

如果配制为固定剂量，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或疗法。例如，已经发现早期cdk1抑制剂奥罗莫星与公知的细胞毒剂在诱导编程性细胞死亡中协同作用(J.Cell Sci.，1995，108，2897-2904)。当同时给药或组合不适当时，式I化合物也可以与已知的抗癌或细胞毒剂顺序施用。本发明在给药顺序方面没有限制：式I化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒剂施用之前或之后施用。例如，cdk抑制剂黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)的细胞毒性活性受与抗癌剂的给药顺序影响。(Cancer Research，1997，57，3375)。

在另一实施方案中，本发明涉及一种制备权利要求1式I的化合物的制剂的方法，该方法包含

将式II的化合物与式III的胺反应以获得式I的化合物，

其中R⁴¹是低级烷基或苄基，n为1或2且R²如权利要求1所定义，

H₂N-R¹ III

其中R¹如权利要求1所定义，

和如果需要，将式I的化合物转化为药用盐。

按照本发明的式I化合物的一般合成

可以通过任何常规的方法制备本发明的化合物。在实施例中提供了用于合成这些化合物的适合的方法。通常，式I化合物可以按照下面描述的合成路线之一制备。

将立体异构体的混合物分离成旋光纯的立体异构体(当式I化合物为手性时)：

按照已知的方法，例如拆分或手性高压液相色谱(也被称为手性HPLC)，可以进行式I的异构体结构的任选的分离。拆分的方法是众所周知的，且总结在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”(Jacques，J.等，John Wiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是众所周知的，且总结在“Separation of Enantiomers by Liquid ChromatographicMethods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.在“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124页)中。

将带有碱性氮的式I化合物转化成药用酸加成盐：

带有碱性氮的式I化合物至药用酸加成盐的任选的转化可以通过常规方法进行。例如，可以用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合适的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等处理该化合物。

R⁴⁰＝甲基，乙基或其它小烷基或可水解的基团

R⁴¹＝甲基，乙基或其它小烷基或芳基，其可以将硫烷基化

R²＝如上定义

R¹＝如上定义

n＝1或2

将带有羧酸基的式I化合物转化成药用碱金属盐：

可以通过常规方法任选将带有羧酸基的式I化合物转化成碱金属药用盐。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。

将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯：

可以通过常规方法任选将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯。形成酯的条件将取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对酸性条件稳定，则可以在无机酸(例如硫酸)在醇的溶液中加热，来方便地制备酯。如果分子对酸性条件不稳定，则可以方便地制备酯的方法包括：在偶联剂存在下，在其它可以加速反应的试剂任选存在下，用醇处理该化合物。许多这类偶联剂是有机化学领域技术人员所公知的。两个实例为：二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在将二环己基碳二亚胺用作偶联剂的情况下，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约室温的温度下，通过用醇、二环己基碳二亚胺和任选存在的催化量的(0-10摩尔％)N，N-二甲基氨基吡啶处理酸，可以方便地进行该反应。在将三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶联剂的情况下，在惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳香烃(例如，苯)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约0℃的温度下，通过用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理酸，可以方便地进行该反应。

在另一实施方案中，本发明还涉及用于制备式I化合物的新的中间体。这些新的中间体包括下列化合物：

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，

4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，

(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-乙磺酸(4-氨基环己基)-酰胺，HCl盐，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例184)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例185)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例186)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例187)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例188)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例189)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例190)，

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例191)，

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例192)，

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例193)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例194)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例195)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例196)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例197)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例198)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例199)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例200)，

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例201)，

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例202)，

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例203)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮(实施例219)，

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮(实施例220)，

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例259)，

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例260)，

叔丁基-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷(实施例265)，

3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯甲醛(实施例266)，

[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲醇(实施例267)，

[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲酮(实施例268)，

(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮(实施例269)，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮(实施例270)，

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮(实施例281)，

(4-氨基-2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮(实施例282)，

rac-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(实施例287)，

(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例288)，

(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例289)，

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇(实施例304)，

rac-4-氨基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇(实施例305)，

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇(实施例308)，

rac-4-氨基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇(实施例309)，

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶(实施例311)，

rac-1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶-4-基胺(实施例312)，

3-叠氮基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例317)，

3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例318)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(实施例324)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(实施例325)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例328)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例329)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例332)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例333)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮和

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例340)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例341)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例350)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮(实施例353)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮(实施例354)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-苯基-甲酮(实施例357)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例358)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例361)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例362)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例365)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例366)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例371)，

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例372)，

5-氯-4-氟-2-碘茴香醚(实施例375)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例376)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例377)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例379)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例380)，

氟-2-碘-4-甲氧基-5-甲基苯(实施例382)，

氟-3-碘-4-甲氧基-5-甲基苯(实施例382)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例383)，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例384)，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(实施例386)，和

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(实施例387)。

实施例

下列实施例举例说明了合成和使用本发明的化合物和制剂的优选方法。这些实施例和制剂是举例说明性的和目的不是在于限制。应当理解可以存在属于由后附权利要求限定的本发明精神和范围内的其它实施方案。

实施例1

4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺

在0℃下向4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸(1.00g，5.40mmol，Sigma)在二甲基甲酰胺中的溶液加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.06g，8.1mmol，Aldrich)，1-羟基-苯并三唑水合物(1.09g，8.1mmol，Aldrich)，接着加入二异丙基乙基胺(3.94g，29.7mmol)。在搅拌10-15分钟后，加入N，O-二甲基-羟胺HCl(790mg，8.1mmol，Aldrich)。将反应在0℃至室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离水层和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并浓缩。在硅胶上用1∶1己烷/乙酸乙酯纯化粗产物以提供4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，为白色固体(1.189g，产率98％)。HRMS，实验值：242.0836；理论值M⁺：242.0837

实施例2

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟苯基)-甲酮

A)芳基锂的制备

在0℃下在20分钟内向1-氟-3-碘苯(11.0g，4.975mmol，Aldrich)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液缓慢加入n-丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，3.42mL，5.47mmol，Aldrich)。将反应在-78℃下搅拌另外30分钟以提供用于下一步骤的澄清溶液。

B)将4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲酰胺(200mg，0.8292mmol，实施例1)溶解在无水四氢呋喃(4mL)中并冷却至-78℃。加入新鲜制备的3-氟苯基锂(约3当量，来自步骤A)溶液，在-78℃下搅拌橙色的反应混合物1至2小时直至原材料完全消耗。用氯化铵水溶液猝灭产生的混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用盐水(2×10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥和真空蒸发。残渣在硅胶上用80/20→60/40的己烷/乙酸乙酯纯化以提供(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(3-氟苯基)甲酮，为淡黄色固体(159mg，产率71％)。MS(APCI)：278(M+H)。

实施例3

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟苯基)甲酮(141.5mg，0.5102mmol，实施例2)在氯仿(15mL)中的溶液冷却至0℃，用3-氯过苯甲酸(381.6mg，约1.55mmol，约70％纯度，来自Aldrich)处理，在相同温度下搅拌反应1.5小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物和用10％硫代硫酸钠(2×10mL)、盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上用60∶40的己烷/乙酸乙酯纯化粗产物，以提供(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮，为白色固体(118.2mg，75％产率)。HRMS，实验值：309.0582；理论值M⁺：309.0583

实施例4

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮(20.1mg，0.0650mmol，实施例3)，4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺(15.8mg，0.0826mmol，AppoloChemical)和对甲苯磺酸水合物(15mg，0.0777mmol，Aldrich)在异丙醇(2.5mL)中的混悬液放置在密封管中并在微波条件下在100-110℃加热1小时。真空蒸发产生的混合物，在硅胶上用95∶5二氯甲烷/甲醇纯化粗产物以提供[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮，为淡黄色固体(16.4mg，68％产率)。HRMS，实验值：407.1994；理论值(M+H)⁺：407.1990。

实施例5

(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

将4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲酰胺(200mg，0.830mmol，实施例1)溶解在无水四氢呋喃(3mL)中并冷却至-78℃。加入2-甲氧基苯基锂溶液(约3当量，按照与实施例2的步骤A相同的方法新鲜制备)。反应在-78℃下搅拌1.5小时，用氯化铵水溶液猝灭。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产生的混合物，用盐水(2×10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥和真空蒸发。在硅胶上用60∶40的己烷/乙酸乙酯纯化残渣以提供(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(224.1mg，94％产率)。HRMS，实验值：290.0961；理论值(M+H)⁺：290.0958。

实施例6

(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.25g，4.32mmol，实施例5)在氯仿(80mL)中的溶液冷却至0℃并用3-氯过氧苯甲酸(2.8g，约12.5mmol，约77％纯度，来自Aldrich)处理，在相同温度下搅拌反应1.5小时。用二氯甲烷(150mL)稀释反应混合物，用10％硫代硫酸钠水溶液(2×20mL)，盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上用60∶40的己烷/乙酸乙酯纯化粗产物以提供(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮，为白色固体(1.06g，76％产率)。HRMS，实验值：344.0679；理论值(M+Na)⁺：344.0675。

实施例7

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮(20.0mg，0.062mmol，实施例6)，4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺(16.6mg，0.087mmol，AppolloChemical)和对甲苯磺酸水合物(15mg，0.0777mmol，Aldrich)在异丙醇(2.5mL)中的悬浮液放置在密封管中并在微波条件下在100℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，在硅胶上用95∶5二氯甲烷/甲醇纯化产物以提供[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基苯基)-甲酮，为淡黄色固体(10.6mg)。HRMS，实验值：419.2190；理论值(M+H)⁺：419.2195。

实施例8

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮(26.6mg，0.0828mmol，实施例6)和4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基胺(19.5mg，0.0889mmol)在异丙醇(2.5mL)中的悬浮液放置在密封管中并在微波条件下在110℃加热1小时。浓缩获得的混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物以提供[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为淡黄色固体(15.6mg，42％产率)。HRMS，实验值：447.2507；理论值(M+H)⁺：447.2503。

如下制备4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺：

将1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.00g，9.7mmol)(Acros Organic)，粉状碳酸钾(2.7g，19.3mmol)，2-溴丙烷(0.96mL，10.1mmol)，碘化钾(50mg)和催化量的18-冠-6在乙腈(15mL)中的混合物在回流下加热过夜。过滤混合物，用乙腈洗涤滤饼。从合并的滤液中蒸发溶剂，将残渣在水和乙酸乙酯之间分配。分离层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发和色谱分离(0-66％丙酮/二氯甲烷)以提供1-(1-甲基乙基)-4-(4-硝基苯基哌嗪)。

将1-(1-甲基乙基)-4-(4-硝基苯基哌嗪)(1.7g，6.8mmol)(如上制备)和10％披钯木炭在(30mL)中的混合物在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇充分洗涤滤饼。减压蒸发混合物以提供4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯胺，为暗棕色油。CDK4 IC₅₀＝0.171μM；CDK1 IC₅₀＝3.564μM；CDK2IC₅₀＝10.000μM；HCT 116 IC₉₀＝20.890μM。

实施例9

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

将(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮(20.0mg，0.0650mmol，实施例6)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(15.1mg，0.0876mmol，Aldrich)在异丙醇(2.5mL)中的悬浮液放置在密封管中并在微波条件下约100-110℃下加热约1小时，将获得的混合物真空蒸发。将粗产物在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化以提供4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，为淡黄色固体(22.1mg，89％产率)。HRMS，实验值：400.1984；理论值(M+H)⁺：400.1980。

实施例10

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例9所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮(125.4mg，0.3902mmol，实施例6)和4-氨基-1-Boc-哌啶(101.0mg，0.484mmol，Astatech)开始，提供4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(158.2mg，95％产率)。HRMS，实验值：428.2296；理论值(M+H)⁺：428.2293。

实施例11

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

将4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.96g，实施例10)溶解在二氯甲烷(25mL)中，冷却至0℃，用三氟乙酸(12.5mL)处理。在0℃下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物以提供4.29g[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，其为三氟乙酸盐。在HPLC上纯化一份粗产物，然后用碳酸钠中和，用盐水洗涤和干燥以提供[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮游离碱。HRMS，实验值：328.1771；理论值(M+H)⁺：328.1768。

实施例12

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮

使用与实施例2所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲酰胺(200mg，0.830mmol，实施例1)和2，6-二氟苯基锂(～3当量，由1-溴-2，6-二氟苯(Aldrich)新鲜制备，如实施例2A)溶液开始，提供(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮，为白色固体(170mg，70％产率)。HRMS，实验值：296.0667；理论值(M+H)⁺：296.0664。

实施例13

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例12的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮开始，提供(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮，为白色固体(78％产率)。HRMS，实验值：350.0385；理论值(M+Na)⁺：350.0381。

实施例14

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮

使用与实施例7所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(18.4mg，0.0565mmol，实施例13)开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮。HRMS，实验值：425.1901；理论值(M+H)⁺：425.1896。

实施例15

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮

使用与实施例8所述相同的方法，从实施例13的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮。HRMS，实验值：453.2213；理论值(M+H)⁺：453.2209。

实施例16

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例13的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮开始，产生4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(158.2mg，95％产率)。HRMS，实验值：406.1690；理论值(M+H)⁺：406.1685。

实施例17

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯

在0℃下向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(80.9mg，实施例11)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入三乙胺(0.095mL，0.681mmol，Aldrich)和氯甲酸甲酯(9.0mg，0.0868mmol，Aldrich)。在0℃下搅拌混合物1小时，真空浓缩反应混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯(27.0mg)。HRMS，实验值：386.1827；理论值(M+H)⁺：386.1823。

实施例18

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯

使用与实施例17所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和氯甲酸丙酯(Aldrich)开始，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯。HRMS，实验值：414.2140；理论值(M+H)⁺：414.2136。

实施例19

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯

使用与实施例17所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和氯甲酸异丁酯(Aldrich)开始，提供4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯。HRMS，实验值：428.2295；理论值(M+H)⁺：428.2293。

实施例20

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐，(31mg，实施例11)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入三乙胺(19mg，0.193mmol，Aldrich)，1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.6mg，0.0344mmol，Aldrich)，1-羟基-苯并三唑水合物(5.0mg，0.037mmol，Aldrich)，接着加入乙酸(2.3mg，0.034mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜，吸收在乙酸乙酯(15mL)中，用盐水洗涤并蒸发。将粗产物在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化以提供1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮(11.2mg)。HRMS，实验值：370.1875；理论值(M+H)⁺：370.1874。

实施例21

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮

使用与实施例20所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和丙酸(Aldrich)开始，产生1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮。HRMS，实验值：384.2034；理论值(M+H)⁺：384.2030。

实施例22

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮

使用与实施例20所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和丁酸(Aldrich)开始，产生1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮。HRMS，实验值：398.2189；理论值(M+H)⁺：398.2187。

实施例23

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮

使用与实施例20所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异丁酸(Aldrich)开始，产生1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮。HRMS，实验值：412.2350；理论值(M+H)⁺：412.2343。

实施例24

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮

使用与实施例20所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和二乙氨基丙酸盐酸盐(Aldrich)开始，产生1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮。HRMS，实验值：455.2769；理论值(M+H)⁺：455.2765。

实施例25

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺

在℃下向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(92.4mg，实施例11)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.12mL，0.861mmol，Aldrich)和异氰酸甲酯(6.2mg，0.107mmol，Fluka)。在℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺(32.8mg)。HRMS，实验值：385.1985；理论值(M+H)⁺：385.1983。

实施例26

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺

使用与实施例25所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸乙酯(Aldrich)开始，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酰胺。HRMS，实验值：399.2143；理论值(M+H)：399.2139。

实施例27

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酰胺

使用与实施例25所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸丙酯(Aldrich)开始，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酰胺。HRMS，实验值：413.2299；理论值(M+H)⁺：413.2296。

实施例28

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

在℃下向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(66.3mg，实施例11)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.09mL，0.617mmol，Aldrich)。在℃下搅拌0.5至1小时后，真空浓缩反应混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(19.2mg)。HRMS，实验值：406.1546；理论值(M+H)⁺：406.1544。

实施例29

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例28所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和乙磺酰氯(Aldrich)开始，产生[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮。HRMS，实验值：420.1704；理论值(M+H)⁺：420.1700。

实施例30

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例28所述相同的方法，从实施例11的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和和丙磺酰氯(Aldrich)开始，产生[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮。HRMS，实验值：434.1860；理论值(M+H)⁺：434.1857。

实施例31

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮

使用与实施例2所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(来自实施例1)和2-甲苯基锂(约3当量，如实施例2A从2-碘甲苯新鲜制备)开始，产生(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：274。

实施例32

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例31的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮开始，产生(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮，为白色固体。HRMS，实验值：306.0910；理论值(M+H)⁺：306.0907。

实施例33

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮

使用与实施例7所述相同的方法，从实施例32的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮。MS(M+H)⁺，403。

实施例34

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮

使用与实施例8所述相同的方法，从实施例32的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮。HRMS，实验值：431.2557；理论值(M+H)⁺：431.2554。

实施例35

4-[4-氨基-5-(2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例32的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-邻甲苯基-甲酮开始，产生4-[4-氨基-5-(2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，为白色固体。HRMS，实验值：384.2035；理论值(M+H)⁺：384.2030。

实施例36

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例2所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲酰胺(来自实施例1)和2-氟苯基锂(约3当量，如实施例2A从1-氟-2-碘苯新鲜制备)溶液开始，产生(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺：278。

实施例37

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例36的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮开始，产生(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：310。

实施例38

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例7所述相同的方法，从实施例37的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺407。

实施例39

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例8所述相同的方法，从实施例37的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)+，435。

实施例40

4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例37的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮开始，产生4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，为白色固体。MS(M+H)⁺，388。

实施例41

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮

如实施例28所述处理实施例151的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，394。

实施例42

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例29所述相同的方法，从实施例151的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，408。

实施例43

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例2所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲酰胺(来自实施例1)和2-三氟甲基苯基锂(约3当量，如实施例2A从1-碘-2-三氟甲基苯新鲜制备)溶液，产生(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)+：328。

实施例44

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例43的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮开始，产生(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：360。

实施例45

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例7所述相同的方法，从实施例43的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2三氟甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，457。

实施例46

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例8所述相同的方法，从实施例43的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，485。

实施例47

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲酰胺(400mg，1.65mmol，实施例1)的溶液溶解在无水四氢呋喃(6mL)中并冷却至-78℃。在10-30分钟内加入新鲜制备的2-甲氧基-5-氟苯基锂溶液(约5当量，按照与实施例2的步骤A所述相同的方法制备)，在-78℃至0℃下搅拌橙色反应混合物1-3小时直至原材料完全消耗。用氯化铵水溶液猝灭获得的混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用盐水(2×10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。将残渣在硅胶上用80/20→60/40的己烷/乙酸乙酯纯化，产生(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(277mg)。MS(M+H)⁺，308。

实施例48

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例47的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，产生(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：340。

实施例49

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例7所述相同的方法，从实施例47的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，437。

实施例50

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例8所述相同的方法，从实施例47的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，产生[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺：465。

实施例51

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例47的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，产生4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，为白色固体。MS(M+H)⁺，418。

实施例52

3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例6的(4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮和3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Astatech)开始，产生3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(M+H)⁺，428。

实施例53

[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮

将3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，实施例52)溶解在二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，用三氟乙酸(1mL)处理。在0℃下搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物，提供[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为三氟乙酸盐。将一部分该物质在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配以提供游离碱。(129.5mg)。MS(M+H)⁺，328。

实施例54

3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯

在0℃下向[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(42mg，实施例53)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(48mg，Aldrich)和氯甲酸甲酯(6.1mg，Aldrich)。在0℃下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，提供3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯(20.5mg)。MS(M+H)⁺，386。

CDK4 IC₅₀＝0.459μM；CDK1 IC₅₀＝0.469μM；CDK2 IC₅₀＝0.713μM；HCT 116 IC₉₀＝6.437μM。

实施例55

3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯

使用与实施例54所述相同的方法，从实施例53的[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和氯甲酸乙酯(Aldrich)开始，产生3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯。MS(M+H)⁺，400。

实施例56

1-[3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例20所述相同的方法，从实施例53的[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，产生1-[3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮。MS(M+H)⁺，370。

实施例57

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺

使用与实施例25所述相同的方法，从实施例53的[4-氨基-2-(哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)开始，产生4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺。MS(M+H)⁺，399。

实施例58

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例10所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.01g，2.979mmol，实施例48)开始，产生4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(921.7mg)(它是与按照实施例164的方法制备的相同的化合物)。MS(M+H)⁺，446。

实施例59

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(839.6mg，实施例58)溶解在二氯甲烷(11mL)中，冷却至0℃，用三氟乙酸(5.5mL)处理。在0℃下搅拌约1分钟后，真空浓缩反应混合物，产生作为三氟乙酸盐的产物(1.76g)。将一部分该盐(1.00g)溶解在乙酸乙酯中，用过量碳酸钠水溶液中和，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，产生[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(423.7mg)。MS(M+H)⁺，346。

实施例60

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯

在℃下向作为三氟乙酸盐的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(57.1mg，实施例59)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三乙胺(58mg，8当量，Aldrich)和氯甲酸甲酯(6.7mg，1当量，Aldrich)。在℃下搅拌约2小时后，将反应混合物在真空下浓缩，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，产生4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯(23.7mg)。MS(M+H)⁺，404。

实施例61

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和氯甲酸丙酯(Aldrich)开始，产生4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯。MS(M+H)⁺，432。

实施例62

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和乙酰氯(Aldrich)开始，产生1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮。MS(M+H)⁺，388。

实施例63

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和丙酰氯(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮。MS(M+H)⁺，402。

实施例64

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和丁酰氯(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮。MS(M+H)⁺，416。

实施例65

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和甲磺酰氯(Aldrich)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，424。

实施例66

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和乙磺酰氯(Aldrich)开始，获得[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，438。

实施例67

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和1-丙磺酰氯(Aldrich)开始，产生[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，452。

实施例68

[4-氨基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和三氟甲磺酰氯(Aldrich)，获得[4-氨基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，478。

实施例69

(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例9所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(400mg，1.18mmol，实施例48)和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(233mg，1.25mmol，Astatech)开始，产生(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(447mg)。MS(M+H)⁺，432。

实施例70

(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，从实施例69的(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始，获得(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，其作为三氟乙酸盐和还作为游离碱。MS(M+H)⁺，332。

实施例71

(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯。MS(M+H)⁺，390。

实施例72

(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和氯甲酸乙酯(Aldrich)开始，获得(R)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯。MS(M+H)⁺，404。

实施例73

(R)-1-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基]-乙酮

使用与实施例62所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(R)-1-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基]-乙酮。MS(M+H)⁺，374。

实施例74

(R)-1-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮

使用与实施例63所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(R)-1-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮。MS(M+H)⁺，388。

实施例75

(R)-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例65所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(R)-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，410。

实施例76

(R)-[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例66所述相同的方法，从实施例70的(R)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(R)-[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，424。

实施例77

(S)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例9所述相同的方法，从实施例48的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Astatech)开始，获得(S)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。MS(M+H)⁺，432。

实施例78

(S)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，从实施例77的(S)-3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始，获得(S)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为三氟乙酸盐和也作为游离碱。MS(M+H)⁺，332。

实施例79

(S)-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例75所述相同的方法，从实施例78的(S)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(S)-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，410。

实施例80

(S)-[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例76所述相同的方法，从实施例78的(S)-[4-氨基-2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得(S)-[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，424。

实施例81

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮

向N，N-二甲氨基乙酸(9.8mg，0.095mmol，Aldrich)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(40.8mg，0.108mmol，Aldrich)。在搅拌其20分钟后，加入[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(47mg，实施例59)和三乙胺(47mg，0.469mmol，Aldrich)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。室温下搅拌混合物过夜，之后将其浓缩，吸收在乙酸乙酯中，用盐水洗涤并蒸发。在HPLC上纯化粗产物以产生1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮(12.5mg)。MS(M+H)⁺：431。

实施例82

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二乙氨基-乙酮

使用与实施例81所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和N，N-二乙基氨基乙酸(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二乙氨基-乙酮。MS(M+H)⁺：459。

实施例83

1-4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮

使用与实施例81所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和吗啉-4-基-乙酸(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮。MS(M+H)⁺：473。

实施例84

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二甲氨基-丙-1-酮

使用与实施例81所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和二甲氨基丙酸(TCI-US)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二甲氨基-丙-1-酮。MS(M+H)⁺：445。

实施例85

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮

使用与实施例81所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和二乙氨基丙酸盐酸盐(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮。MS(M+H)⁺：473。

实施例86

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-哌啶-1-基-丙-1-酮

使用与实施例81所述相同的方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和1-哌啶丙酸(Aldrich)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-哌啶-1-基-丙-1-酮。MS(M+H)⁺：485。

实施例87

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-吗啉-4-基-丙-1-酮

使用与实施例81所述相同的方法，从3-吗啉-4-基-丙酸(通过Kempf，Dale J.，等，J.Med.Chem.；36：3，1993，320-330页的方法制备)开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-吗啉-4-基-丙-1-酮。MS(M+H)⁺：487。

实施例88

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸和2-溴-4，6-二氟茴香醚(Astatech)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，326。

实施例89

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例88的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：358。

实施例90

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

将(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮(20.0mg，0.056mmol，实施例89)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮(21.1mg，0.148mmol，如US 5,817,828所述制备)在异丙醇(2.5mL)中的悬浮液在120℃下在密封管中在微波条件下加热0.3至1小时。真空蒸发获得的反应混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，获得1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体(18.3mg)。MS(M+H)⁺，406。

实施例91

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例28所述相同的方法，从实施例93的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，442。

实施例92

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例89的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮和4-氨基-1-Boc-哌啶(Astatech)开始，获得4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(M+H)⁺，464。

实施例93

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，从实施例92的4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯开始，获得[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮，其为三氟乙酸盐和还作为游离碱。MS(M+H)⁺，364。

实施例94

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例93的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯。MS(M+H)⁺，422。

实施例95

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮

如实施例2A所述用正丁基锂处理2-碘苯酚(Aldrich)和乙基碘在含有碳酸钾的热丙酮中的反应产物，随后使用实施例47的方法与实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺反应，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，304。

实施例96

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例95的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：336。

实施例97

1-[4-[4-氨基-5-(2-乙氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例96的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-苯基)-甲酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(2-乙氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：384。

实施例98

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将2-溴-4，5-二氟-茴香醚(1.95g，8.75mmol，Astatech)在戊烷/四氢呋喃(5mL/17mL)混合物中的溶液冷却至-72℃，用正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.6mL，9.0mmol)处理。在搅拌10分钟后，加入4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.78g，3.21mmol，实施例1)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将温度缓慢升高至-35℃约2小时。将反应在-35℃用5％氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯/己烷(100mL)稀释混合物。分离有机层，用1∶1水/饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。通过HPLC色谱法(WatersPrep 500，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化除去溶剂的残渣，获得约1∶1比率的两种位置异构体，(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，与实施例102中制备的物质相同，在蒸发后获得作为白色固体的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。HRMS，实验值：326.0772；理论值M⁺：326.0770。

实施例99

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例98的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：358。

实施例100

1-[4-[4-氨基-5-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例99的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：406。

实施例101

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例99的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和实施例162的1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(与三氟乙酸的化合物)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：442。

实施例102

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲酰胺和2-溴-4，5-二氟-茴香醚(Astatech)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，326。

实施例103

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例102的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：358。

实施例104

1-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例103的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：406。

实施例105

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例103的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮和实施例162的1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(与三氟乙酸)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，442。

实施例106

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例92所述相同的方法，从实施例103的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其与实施例166中制备的物质相同。MS(M+H)⁺，464。

实施例107

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，使用来自实施例106的物质，获得[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为三氟乙酸盐，也作为游离碱。MS(M+H)⁺，364。

实施例108

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯

使用与实施例60所述相同的方法，从实施例107的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐开始，获得4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯。MS(M+H)⁺，422。

实施例109

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-4-氯茴香醚(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，324。

实施例110

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从实施例109的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：356。

实施例111

1-[4-[4-氨基-5-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例110的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：404。

实施例112

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例110的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮和实施例162的1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(与三氟乙酸)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，404。

实施例113

反式-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯

将(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech，872mg，4.0mmol)加入搅拌的砜(1.03g，3.30mmol，实施例48)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将混合物在90℃搅拌1小时，然后冷却至室温并倒入水中。过滤固体和干燥，通过短的硅胶柱垫(用2％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以产生淡黄色固体。1.42g，94％。MS(M+H)⁺＝460。

实施例114

反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将从实施例113中获得的反式-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.32g)溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷(30mL)中，在室温下搅拌溶液30分钟。去除溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液处理残渣。用乙酸乙酯/四氢呋喃(3∶1，30mL)萃取混合物三次。合并萃取液，干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩至固体(980mg)。产率，95％。MS(ES)(M+H)⁺＝360。

实施例115

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺

将[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(250mg，0.70mmol，实施例114)溶解在四氢呋喃(8mL)中，将溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液连续加入三乙胺(81mg，0.80mmol)和甲磺酰氯(Aldrich，81mg，0.80mmol)。稍后用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)将反应猝灭5分钟，用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物。干燥(Na₂SO₄)萃取液并浓缩以提供固体，其在硅胶上色谱分离(2.5％甲醇，在二氯甲烷中)以提供白色固体。195.08mg.64％。MS(ES)(M+H)⁺＝438。

实施例116

乙磺酸[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

使用实施例114的[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和乙磺酰氯(Aldrich)，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝452。

实施例117

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸乙酯

使用实施例114的[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和氯甲酸乙酯(Aldrich)，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝432。

实施例118

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯

使用实施例114的[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和氯甲酸2-甲氧基乙酯(TCI-US)，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝462。

实施例119

反式-N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺

使用实施例114的[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和乙酐(Aldrich)，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝402。

实施例120

反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Altech)和实施例103的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，如实施例113和实施例114制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝378。

实施例121

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺

使用实施例120的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮和乙酐(Aldrich)，通过与实施例119类似的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝420。

实施例122

N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺；与三氟乙酸的化合物

A.(4-甲磺酰基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

在℃下向搅拌的(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Altech，1.24g，5.79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液连续加入三乙胺(202mg，6.95mmoL)和甲磺酰氯(Aldrich，796mg，6.95mmol)，搅拌混合物40分钟。去除溶剂，用水洗涤残渣以提供白色固体，其直接用于下一步骤。

B.N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺；与三氟乙酸的化合物

将获自步骤A的化合物溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌30分钟。减压去除过量的酸，用乙醚研磨残渣以提供白色粉末，1.51g，两步90％。MS(ES)(M+H)⁺＝193。

实施例123

反式-乙磺酸(4-氨基环己基)-酰胺，HCl盐

在0℃下向搅拌的反式-1，4-二氨基环己烷(5.12g，44.87mmol，Aldrich)在四氢呋喃(200mL)中的溶液滴加乙磺酰氯(4.48mL，47.11mmol)，搅拌混合物3小时。过滤固体，用四氢呋喃(3×50mL)洗涤并干燥以提供白色固体，将其溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。合并萃取液并用硫酸钠干燥，去除溶剂以提供白色固体。2.8g，MS(ES)(M+H)⁺＝207。

实施例124

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺

向搅拌的实施例122的N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺(211mg，0.69mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液加入三乙胺(40μL，2.87mmol)和实施例103的化合物(200mg，0.57mmol)，在90℃下搅拌混合物1小时。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残渣色谱分离以提供产物。185mg，71％。MS(ES)(M+H)⁺＝456。

实施例125

[4-氨基-2-(4-羟基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-4-氨基-环己醇盐酸盐(108mg，0.71mmol，Aldrich)在二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸氢钠(98mg，0.92mmol)和(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(201mg，0.59mmol，实施例48)，将混合物在90℃搅拌1小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取液并浓缩。将残渣色谱分离(2.5％甲醇，在二氯甲烷中)以提供白色固体。172mg，81％。MS(ES)(M+H)⁺＝361。

实施例126

[4-氨基-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的亚砜(300mg，0.93mmol，实施例163)的溶液中加入四氢-噻喃-4-基胺(170mg，1.45mmol，通过K.Ramahingam等J.Org.Chem.，1981，46(22)，4376的方法制备)，将混合物在80℃搅拌2小时。减压去除溶剂，将残渣色谱分离(乙酸乙酯/己烷，20％然后40％)以提供淡黄色固体。155mg，46％。MS(M+H)⁺＝363。

实施例127

[4-氨基-2-(1，1-二氧代-六氢-11 6-噻喃-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将获自实施例126的噻喃(85mg，0.23mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并冷去至0℃。向搅拌的溶液中加入间-氯过苯甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid)(Aldrich，77％，80mg，0.35mmol)，搅拌混合物90分钟。用10％硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，分离有机层和用碳酸钠水溶液(10％)洗涤。用硫酸钠干燥溶液和在旋转蒸发仪上去除溶剂。将残渣色谱分离(50％乙酸乙酯/己烷)以提供产物。31mg，34％。MS(ES)(M+H)⁺＝395。

实施例128

[4-氨基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯胺和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝466。

如下制备4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯胺：

A.1-乙基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷

B.4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯胺

实施例129

[4-氨基-2-[4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用4-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-苯胺(如以上实施例128所述制备)和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝452。

实施例130

[4-氨基-2-[4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝454。

如下制备4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺：

A.[1，1-二甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺

B.4-(2-二甲氨基-2-甲基-丙氧基)-苯胺

实施例131

[4-氨基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用R-4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯胺和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝466。

如下制备R-4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯胺：

A.(R)-1-[1-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷

B.(R)-4-(2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯胺

实施例132

(3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基]-2-羟基-丙基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯

使用[3-(4-氨基-苯基)-2-羟基-丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝540。

通过下列方法制备[3-(4-氨基-苯基)-2-羟基-丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯：在室温下向搅拌的1-烯丙基-4-硝基苯(2.85g，17.47mmol；通过EP1013636A1，1999的方法制备)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(6.03g，57-86％，Aldrich)并搅拌混合物过夜。用过量硫代硫酸钠水溶液洗涤溶液，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)有机溶液，蒸发，在硅胶上色谱分离以产生1.94g(62％)2-4-硝基苄基环氧乙烷，为黄色油。在甲醇中将该油(0.92g 5.13mmol)在室温下与乙胺水溶液(2mL，70％在水中，Aldrich)搅拌过夜。通过蒸发去除甲醇，将残渣溶解在1N盐酸水溶液中。用乙醚洗涤水溶液，用4N氢氧化钠水溶液使水层成碱性。加入四氢呋喃以溶解固体，加入重碳酸二叔丁酯(1.35g，6.16mmol，Aldrich)，将混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取反应，干燥(硫酸镁)，蒸发并在硅胶上色谱分离以提供乙基-[2-羟基-3-(4-硝基-苯基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色油，1.23g，74％。MS(ES)(M+H)⁺＝325。将该硝基化合物(1.06g，3.26mmol)在乙醇(40mL)中和10％披钯碳在35psi下氢化1.5小时。过滤混合物并蒸发以提供[3-(4-氨基-苯基)-2-羟基-丙基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯，为黄色树胶，0.94g(98％)MS(ES)(M+H)⁺＝295。

实施例133

3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使用3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝524。

如下制备3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：

A.3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

B.3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

实施例134

[4-氨基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用4-二甲氨基-苯胺(Aldrich)和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝382。

实施例135

[4-氨基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用3-氨基乙基-吲哚(Aldrich)，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝406。

实施例136

1-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基]-吡咯烷-2-酮

使用N-(3-氨基丙基)-吡啶酮(Aldrich)和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝388。

实施例137

[4-氨基-2-(4-氨基-丁氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝334。

实施例138

[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

使用(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)和实施例48的化合物，通过类似于实施例113的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝420。

实施例139

[4-氨基-2-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

如实施例113处理3-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(见下)和实施例48的化合物，然后如实施例114处理获得的产物，然后如实施例115处理，获得[4-氨基-2-[4-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(ES)(M+H)⁺＝516。

如下制备3-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：

A.3-(4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

B.3-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

实施例140

3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯

如实施例113制备3-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯((如实施例139所述制备)和实施例48的化合物，然后如实施例114处理获得的产物，然后如实施例115处理，获得3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯。MS(ES)(M+H)⁺＝510。

实施例141

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丁基]-甲磺酰胺

使用甲磺酰氯(Aldrich)和实施例137的化合物，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝412。

实施例142

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丁基]-4-氟-苯磺酰胺

使用4-氟苯基-磺酰氯(Aldrich)和实施例137的化合物，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝492。

实施例143

N-[3-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基]-苯磺酰胺

使用苯基-磺酰氯(Aldrich)和[4-氨基-2-(3-氨基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，通过类似于实施例115的方法制备标题化合物，所述[4-氨基-2-(3-氨基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮是按照实施例113和实施例114的方法由(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)和实施例48的化合物缩合来制备的。MS(ES)(M+H)⁺＝460。

实施例144

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲氨基-苯基)-酰胺

向搅拌的作为其三氟乙酸盐(45mg)的实施例59的化合物的悬浮液中加入三乙胺(150μL，1.08mmol)，接着加入4-二甲氨基-苯基-异氰酸酯(Aldrich，33mg，0.20mmol)，室温下搅拌溶液1.5小时。然后浓缩溶液，通过反相HPLC纯化残渣以提供固体，(34mg)。MS(ES)(M+H)⁺＝508。

实施例145

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺

通过类似于实施例144所用的方法制备标题化合物，使用异氰酸环己酯(Aldrich)和实施例59的化合物，产生4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺。MS(ES)(M+H)⁺＝471。

实施例146

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羰基]-氨基磷酸二乙酯

通过类似于实施例144所用的方法制备标题化合物，使用二乙氧基氧膦基异氰酸酯(Aldrich)和实施例59的化合物以提供[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羰基]-氨基磷酸二乙酯。MS(ES)(M+H)⁺＝525。

实施例147

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羰基]-氨基)-乙酸乙酯

通过类似于实施例144所用的方法制备标题化合物，使用异氰酸乙酸乙酯(Aldrich)和实施例59的化合物，提供[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羰基]-氨基)-乙酸乙酯。MS(ES)(M+H)⁺＝475。

实施例148

[4-氨基-2-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

通过类似于实施例115所用的方法制备标题化合物，从异丙基磺酰氯(Aldrich)和实施例59的化合物开始，获得[4-氨基-2-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(ES)(M+H)⁺＝452。

实施例149

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸异丙酯

使用氯甲酸异丙酯(Aldrich)和实施例113的化合物，通过类似于实施例117所用的方法制备标题化合物。MS(ES)(M+H)⁺＝446。

实施例150

4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

从实施例37的(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-苯基)-甲酮开始，使用与实施例10所述相同的方法，获得4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(M+H)⁺，416。

实施例151

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例11所述相同的方法，从实施例150的4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯开始，获得[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，315。

实施例152

[4-氨基-2-[1-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

向冷却至5℃的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(50mg，0.145mmol，实施例59)和二异丙基-乙基胺(Aldrich，330μL，1.894mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液，加入2，5-二甲基-3-噻吩磺酰氯(Maybridge，45.3mg，0.218mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物过夜，然后用50mL二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤获得的溶液，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Biotage系统，KP-Sil^TM 32-63μM，60 硅胶)，用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱纯化粗制残渣，产生[4-氨基-2-[1-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(69mg，92％)，为白色固体。HR-MS(ES，m/z)，理论值C₂₃H₂₆FN₅O₄S₂[(M+H)⁺]520.1483，实验值520.1494。

实施例153

[4-氨基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

通过实施例152所述方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和3-噻吩磺酰氯(Maybridge)制备标题化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₁H₂₃FN₅O₄S₂[(M+H)⁺]492.1170，实验值492.1175。

实施例154

[4-氨基-2-[1-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

通过实施例152所述方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(Maybridge)制备标题化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₂₅FN₅O₄S₂[(M+H)⁺]542.1327，实验值542.1331。

实施例155

[4-氨基-2-[1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

通过实施例152所述方法，从实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(Maybridge)制备标题化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₂₈FN₇O₄S[(M+H)⁺]518.1981，实验值518.1986。

实施例156

3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯

通过实施例152所述方法，由实施例59的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和2-羧甲氧基-3-噻吩磺酰氯(Maybridge)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₂₅FN₅O₆S₂[(M+H)+]550.1225，实验值550.1232。

实施例157

(4-氨基-2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例168)在四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，如实施例47处理。如实施例165用偏氯过氧苯甲酸(Aldrich)处理获得的(4-氨基-2-甲磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，获得(4-氨基-2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(LR-ES)(M+H)⁺：310。

实施例158

[4-氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(235mg，0.73mmol，实施例157)和四氢-吡喃-4-基胺(Combi-Blocks)(260mg，2.3mmol)在N-甲基吡咯烷酮(15ml)中的溶液在100℃加热30分钟。冷却溶液，倒入水中，萃取到乙酸乙酯(2x)中。用5％碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na₂SO₄)溶液，真空去除溶剂以提供粗制固体。通过硅胶色谱法纯化以提供[4-氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。HRMS，实验值：346.1445；理论值M⁺：346.1441。

实施例159

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酸甲酯

将[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(60mg，0.17mmol，实施例59)和乙酸溴甲酯(60mg，0.39mmol，Aldrich)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。将溶液倒入水中并萃取到二氯甲烷(2x)中。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，真空去除溶剂以提供粗制固体。通过硅胶柱色谱法纯化以提供[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体。HRMS，实验值：418.1888；理论值M⁺：418.1885。

实施例160

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸二甲酰胺

将[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(300mg，0.87mmol，实施例59)和二异丙基乙基胺(2mL)在四氢呋喃(80mL)中的溶液在+5℃下搅拌。向其中滴加二氯甲烷(15mL)中的二甲基氨磺酰氯(320mg，2.23mmol，Aldrich)。室温下搅拌反应2小时，倒入水中和萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，真空去除溶剂以提供粗制固体。通过硅胶柱色谱法纯化以提供4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸二甲酰胺，为白色固体。HRMS，实验值：453.1720；理论值M⁺：453.1715。

实施例161

[4-氨基-2-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(75mg，0.22mmol，实施例59)和二异丙基乙基胺(2mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在+5℃下搅拌。向其中滴加3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(100mg，0.51mmol，Maybridge)。室温下搅拌反应2小时，倒入水中和萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，真空去除溶剂以提供粗制固体。通过硅胶柱色谱法纯化以提供[4-氨基-2-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。HRMS，实验值：505.1669；理论值M⁺：505.1664。

实施例162

甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物

A)将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol，Astratech，Inc.)和二异丙基乙胺(4mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在+5℃下搅拌。向其中滴加团块甲磺酰氯(1.0g，8.8mmol)。将反应变至室温1小时，倒入水中和萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，真空去除溶剂以提供粗制固体。通过用乙醚/己烷研磨纯化以提供(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。质谱(ES)H⁺：278

B)将(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14g，4.1mmol，来自实施例162，步骤A)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液在室温下用三氟乙酸(5.3mL)处理。在搅拌2小时后，去除所有溶剂，用乙醚研磨残渣。将其过滤，用乙醚洗涤和在真空中干燥，产生1.20g1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(100％产率)。HRMS，实验值：177.0692；理论值M⁺：177.0698。

实施例163

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

在约30分钟内向搅拌的冷却至0℃的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(11.1g，36mmol，实施例47)在二氯甲烷(300mL)中的溶液逐份加入74％偏氯过氧苯甲酸(10.0g，43mmol)。反应接着薄层色谱法，当原材料消耗后(约45分钟)，通过加入10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)猝灭反应混合物。分离溶剂层，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤一次，用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。干燥(Na₂SO₄)有机层，蒸发以提供定量产率的9∶1(通过NMR)的氧化产物。将一小部分该物质在硅胶上色谱分离。用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，提供次要组分，其与实施例59相同，纯(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为淡黄色固体，MP174-175。质谱(LR-APCI)M⁺：339。

用9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱提供主要组分，(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为淡黄色固体，mp 150-152。质谱(LR-APCI)M⁺：323。

实施例164

将由(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮和(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(11.6g，36mmol，实施例163)的9∶1的混合物和4-氨基-1N-Boc-哌啶(Astatech Inc.)(10.8g，54mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL，Aldrich)中组成的溶液在70℃加热30分钟。用水稀释反应和用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥(Na₂SO₄)的有机溶液，用乙基醚/己烷研磨残渣以提供95％产率的4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色固体，mp 122-124℃。质谱(LR-ES)M⁺：445。

实施例165

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将搅拌的(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(7.4g，23mmol，实施例102)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在0℃下逐份用74％偏氯过氧苯甲酸(6g，26mmol)处理约30分钟。用25ml 10％硫代硫酸钠水溶液猝灭冷却的反应混合物，分离层。用25ml 10％硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层一次，用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。用己烷研磨残渣提供定量产率的(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为无色固体，mp 165℃。质谱(LR-ES)(M+H)⁺：342。

实施例166

将(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(7.7g，23mmol，实施例165)和4-氨基-1N-Boc-哌啶(6.8g，34mmol，Astatech)在30mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液在70℃下加热30分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的(Na₂SO₄)有机溶液，将残渣在硅胶上色谱分离。用3∶2乙酸乙酯/己烷洗脱提供80％产率的4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色固体，mp 114℃，与实施例106中制备的物质相同。质谱(LR-ES)M⁺：463。

实施例167

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸

向搅拌的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(24.0g，112.5mmol，Salor)在乙醇(400mL)和水(200mL)中的溶液加入氢氧化锂(9.536g，225.0mmol)。室温下搅拌悬浮液3小时，期间所有固体溶入溶液。真空去除乙醇，加入更多的水使得总体积为300mL。用2×100mL乙醚洗涤获得的溶液，弃去乙醚。向水溶液中加入浓盐酸(20mL)使得水溶液的pH值为约pH3，期间所需产物沉淀。过滤产物，用25mL水洗涤，吸干，然后在真空炉中50℃干燥以提供20.6g(98.8％)产物，为白色固体。

实施例168

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺

向搅拌的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸(20.6g，111.2mmol，实施例167)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(63.91g，166.8mmol，Aldrich)和1-羟基苯并三唑水合物(22.77g，166.8mmol，Aldrich)，将获得的混合物冷却至0℃(冰水浴)。加入二异丙基乙基胺(108mL，Aldrich)，接着加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.61g，166.8mmol，Aldrich)，将获得的混合物在0℃搅拌2小时。用1L乙酸乙酯稀释并用800mL水洗涤。去除水相和用3×500mL乙酸乙酯萃取。用500mL水洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供粗产物。将粗产物装载在3英寸宽×4英寸长的硅胶柱(230-400目)的顶部，用己烷中的20％，50％，75％乙酸乙酯稀释，收集250mL级分。合并含有产物的适当级分并浓缩以提供21.0g产物。将其吸收在50ml乙酸乙酯中以提供淤浆，在搅拌同时加入200mL己烷。过滤产物，用50mL己烷洗涤，吸干，然后在40℃的炉中干燥以提供16.3g(64.2％)的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。

备选地，将4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸，(1.01g，5.45mmol，实施例167)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐，(0.59g，6.0mmol，Aldrich)，三乙胺(0.84mL，6.0mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液用1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.25g，6.52mmol，Aldrich)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，产生清澈溶液。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物，用水(2×25mL)，盐水洗涤，通过硫酸镁干燥。将干燥的有机溶液过滤通过硅胶填料，用乙酸乙酯稀释，蒸发后提供1.05g，(85％)的4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。MS(ES)(M+H)⁺＝229。

实施例169

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用添加漏斗将正丁基锂(46mL，115mmol，在己烷中2.5M，Aldrich)加入冷却至-78℃的3，4-二氟茴香醚(12.98mL，109.5mmol，Aldrich)在无水四氢呋喃(100mL)。将获得的溶液升温至-40℃ 15分钟，然后冷却回-78℃，之后通过注射器缓慢加入在无水四氢呋喃(25mL)中的实施例168(5g，21.9mmol)的溶液。反应混合物变黄色。将其在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至-50℃。在-50℃搅拌1小时后，去除冷却浴，允许反应混合物升温至-30℃，此时用饱和氯化铵水溶液猝灭。加入水，用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤有机层，干燥(无水硫酸镁)并浓缩。在己烷中研磨残渣，滤去固体。通过快速色谱法(硅胶，用己烷中的30％，40％，50％乙酸乙酯洗脱)纯化固体，提供产物。用乙酸乙酯和己烷重结晶产物以提供约3.6g灰白色固体。浓缩滤液，通过快速色谱法(硅胶，用100％二氯甲烷，然后用二氯己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化残渣以提供另外量的产物。总产率：4.3561g(64％)，灰白色固体。MS(M+H)⁺：312。

实施例170

4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将四氢呋喃(1mL)中的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(300mg，1.238mmol，实施例1)通过注射器缓慢加入搅拌的、-78℃的3当量烷基锂溶液，其如实施例2A从3-氟茴香醚(Aldrich)制备，在-78℃搅拌反应混合物1.5小时，然后在0℃搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用乙基醚萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过在Biotage快速柱上色谱分离完成纯化，用己烷中的20-40％乙酸乙酯洗脱以获得产物，为黄色油。

实施例171

4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述的方法从实施例170的化合物制备标题化合物，使用粗产物而不进一步纯化。

实施例172

1-{4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

将4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(53.38mg，0.165mmol，实施例171)，1-乙酰基-4-氨基哌啶(35.19mg，0.248mmol)，二异丙基乙基胺(0.1437mL，0.825mmol，Aldrich)和乙醇(5mL)回流4小时并蒸发。将获得的残渣色谱分离，用在含有0.1％三乙胺的乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱，获得产物，为黄色固体。HR-MS(ES)实验值388.1784，理论值(M+H)⁺388.1780。

实施例173

4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例170所述的方法，从实施例1的化合物和烷基锂试剂制备标题化合物，该烷基锂试剂由在热丙酮中用甲基碘和碳酸钾处理2-溴-5-氟苯酚(Crescent Chem.)制备，接着如实施例2A用正丁基锂处理该产物以获得白色固体。LR-MS：(M+H)⁺308。

实施例174

4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述的方法，从实施例173的化合物制备标题化合物，不经过进一步纯化使用粗产物。

实施例175

4-[4-氨基-5-(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

以类似于实施例172所述的方法，从在实施例174中制备的物质(136mg，0.421mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(126.5mg，0.631mmol，Astatech)制备标题化合物，在色谱分离后提供70mg(38％)产物，为白色玻璃。LR-MS：(M+H)⁺446

实施例176

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将在二氯甲烷(2mL)中的实施例175的化合物(70mg)和三氟乙酸(2mL)在室温下搅拌2小时并蒸发，以提供标题化合物(72mg)，为三氟乙酸盐。

实施例177

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将在二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.2188mL，1.570mmol)中的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(72.18mg，0.157mmol，实施例176)的三氟乙酸盐冷却，加入甲磺酰氯(0.017mL，0.22mmol，Aldrich)，室温下搅拌混合物数小时。色谱分离提供42mg(63％)标题化合物，为白色固体。HR-ES(+)，实验值：424.1453；理论值(M+H)⁺：424.1450。

实施例178

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)甲酮

从1-氟-3，5-二甲氧基苯(Aldrich)开始，以类似于实施例170所述的方法制备标题化合物，提供产物，为黄色油。

实施例179

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例173所述的方法由实施例177制备标题化合物，以100％的产率获得粗产物，不进一步纯化使用粗产物。

实施例180

4-[4-氨基-5-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

以类似于实施例175所述的方法，从实施例179中制备的物质制备标题化合物，将产物在硅胶上色谱分离，使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，以86％的产率提供产物。

实施例181

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

如实施例176用1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸处理实施例180的化合物并蒸发，提供标题化合物，为三氟乙酸盐。

实施例182

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例177所用方法，用甲磺酰氯(0.026mL，0.346mmol，Aldrich)处理[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(84.5mg，0.173mmol，实施例182)的三氟乙酸盐，将产物色谱分离以提供46％的黄色固体。HR-MS(ES)：实验值454.1558，理论值454.1555。

实施例183

1-{4-[4-氨基-5-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

以类似于实施例177所用的方法，用乙酐(0.0327mL，0.346mmol，Fisher)处理三氟乙酸盐的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基-(2-氟-4，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(84.5mg，0.173mmol，实施例182)以产生标题化合物，将产物色谱分离以产生标题化合物，将产物色谱分离以提供66％的黄色固体。HR-MS(ES)：实验值418.1890，理论值418.1885。

实施例184

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和3，4，5-三氟茴香醚(Aldrich)制备该化合物。

实施例185

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-6-甲氧基-吡啶(Aldrich)制备该化合物。

实施例186

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2，3，4-三氟茴香醚(Matrix)制备该化合物。

实施例187

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-3-甲基-噻吩(Aldrich)制备该化合物。

实施例188

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-4-氟甲苯(Aldrich)制备该化合物。

实施例189

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-4-氟-1-三氟甲基-苯(Aldrich)制备该化合物。

实施例190

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-4-氟-1-异丙氧基-苯(制备自2-溴-4-氟-苯酚，Aldrich)制备该化合物。

实施例191

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-1-乙氧基-4-氟-苯(制备自2-溴-4-氟-苯酚，Aldrich)制备该化合物。

实施例192

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2-溴-1-乙基-4-氟-苯(制备自2-溴-4-氟苯乙酮，WO0015634)制备该化合物。

实施例193

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述方法，从实施例1的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和1-溴-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯(制备自3-(三氟甲基)-茴香醚，Aldrich)制备该化合物。

实施例194

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例184)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例195

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例185)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例196

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，4，5三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例186)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例197

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例187)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例198

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例188)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例199

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例189)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例200

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例190)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例201

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例191)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例202

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例192)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例203

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例163所述方法，从(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例193)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例204

1-[4-[4-氨基-5-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例194)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₁N₅O₃F₃[(M+H)⁺]424.1591，实验值424.1593。CDK4IC₅₀＝0.01μM；CDK1 IC₅₀＝0.128；CDK2 IC₅₀＝0.051；HCT 116 IC₉₀＝2.4μM。

实施例205

1-[4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-吡啶-2-羰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例195)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₃N₆O₃[(M+H)⁺]371.1826，实验值371.1829。

实施例206

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例196)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₁N₅O₄SF₃[(M+H)⁺]460.1261，实验值460.1267。

实施例207

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例194)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₁N₅O₄SF₃[(M+H)⁺]460.1261，实验值460.1267。CDK₄ IC₅₀＝0.001；CDK1 IC₅₀＝0.005；CDK2 IC₅₀＝0.002；HCT 116 IC₉₀＝0.630μM。

实施例208

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(实施例195)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₇H₂₃N₆O₄S[(M+H)⁺]407.1496，实验值407.1501。

实施例209

[4-氨基-2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

向[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.290mmol，实施例59)和三乙胺(243uL，1.740mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物加入甲基乙烯基砜(76uL，0.870mmol，Aldrich)。将反应混合物在室温下搅拌2天并浓缩。反应在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。分离层并用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥。滤去固体，将硝酸盐在真空中浓缩以提供黄色固体(160mg)。从乙醇中重结晶获得[4-氨基-2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(63.1mg，48％产率)。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₀H₂₇N₅O₄SF[(M+H)⁺]452.1763，实验值452.1766。

实施例210

1-[4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例197)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₇H₂₂N₅O₂S[(M+H)⁺]360.1489，实验值360.1492。

实施例211

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例198)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₃N₅O₂F[(M+H)⁺]372.1831，实验值372.1834。

实施例212

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例197)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₆H₂₂N₅O₃S₂[(M+H)⁺]396.1159，实验值396.1162。

实施例213

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例198)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₃N₅O₃SF[(M+H)⁺]408.1500，实验值408.1504。

实施例214

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例199)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₀N₅O₃SF₄[(M+H)⁺]462.1218，实验值462.1222。

实施例215

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例200)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₀H₂₇N₅O₄SF[(M+H)⁺]452.1766，实验值452.1766。

实施例216

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例201)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₅N₅O₄SF[(M+H)⁺]438.1606，实验值438.1610。

实施例217

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮(实施例202)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₅N₅O₃SF[(M+H)⁺]422.1660，实验值422.1657。

实施例218

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例203)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₃N₅O₄SF3[(M+H)⁺]474.1418，实验值474.1418。

实施例219

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮

在15分钟的期间内向冷却至-20℃的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(600mg，2.476mmol，实施例167)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入噻吩-2-基-溴化镁(9.9mL，9.9mmol，1M，在四氢呋喃中，Aldrich)。将反应混合物在-20℃搅拌1小时，在0℃搅拌另外1小时，然后去除冰浴以允许温度升高至室温。在静置室温12小时后，各自加入碳酸氢钠饱和溶液(1mL)，水(100mL)和二乙基醚(20mL)。过滤混合物并分离层。用二乙基醚(2×20mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥。将固体滤去，真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60 硅胶，用二氯甲烷中的1.4％乙酸乙酯和0.1％三乙胺洗脱)纯化粗制残渣，产生4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮，为灰白色固体(465mg，71％)。

实施例220

(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮

以类似于实施例163所述的方法从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-基-甲酮(实施例219)制备该化合物。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例221

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-噻吩-2-基-甲酮

以类似于实施例172所述的方法，从(4-氨基-2-乙基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮(实施例220)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₇H₂₂N₅O₂S[(M+H)⁺]360.1489，实验值360.1492。

实施例222

4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

以类似于实施例175所述的方法，从(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例171)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₂H₂₉N₅O₄F[(M+H)⁺]446.2198，实验值446.2203。

实施例223

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例176所述的方法，从4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例222)制备该化合物。

实施例224

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例177所述的方法，从[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例223)制备该化合物。

实施例225

1-[4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮

作为制备[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例223)的副产物分离该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₀N₅O₃F₄[(M+H)⁺]442.1497，实验值442.1501。

实施例226

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例177所述的方法，从[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例107)和氯丙磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₀H₂₅N₅O₄SF₂Cl[(M+H)⁺]504.1279，实验值504.1284。

实施例227

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用Smith Creator微波合成器将[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.198mmol，实施例226)，dl-2-氨基-1-丙醇(158uL，1.980mmol，TCI)和碘化钠(30mg，0.198mmol)在四氢呋喃(4mL)中的反应混合物在150℃加热1小时。在冷却至室温后，去除溶剂并加入乙腈(3mL)。过滤混合物和加入三氟乙酸(0.25mL)。通过反相HPLC纯化(C18，用乙腈和水洗脱)提供(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(70mg，65％产率)，为灰白色固体。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₃N₆O₅SF₂[(M+H)+]543.2196，实验值543.2202。

实施例228

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和1-甲基哌嗪(Fluka)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₃₆N₇O₄SF₂[(M+H)⁺]568.2512，实验值568.2519。CDK4 IC₅₀＝0.001；CDK1 IC₅₀＝0.039；CDK2 IC₅₀＝0.017；HCT IC₉₀＝0.274μM。

实施例229

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和(R)-2-氨基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₅N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]557.2352，实验值557.2360。

实施例230

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，将[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)与乙酸钠反应，提供乙酸3-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯。将粗制乙酸3-[4-([4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基)-丙酯用5％氢氧化钾水解，获得[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₀H₂₆N₅O₅SF₂[(M+H)⁺]486.1617，实验值486.1623。

实施例231

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和吡咯烷(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₃N₆O₄SF₂[(M+H)⁺]539.2247，实验值539.2252。

实施例232

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和吗啉(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₃N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]555.2196，实验值555.2199。

实施例233

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₆H₃₈N₇O₅SF₂[(M+H)⁺]598.2618，实验值598.2624。

实施例234

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(TCI America)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₅N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]557.2352，实验值557.2357。

实施例235

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₅N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]557.2352，实验值557.2359。

实施例236

(4-氨基-2-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和1-氨基-2-丙醇(Eastman Kodak)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₃N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]543.2196，实验值543.2200。

实施例237

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₃N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]543.2196，实验值543.2200。

实施例238

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₃₇N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]571.2509，实验值571.2514。

实施例239

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和(R)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₃N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]543.2196，实验值543.2201。

实施例240

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和(S)-2-氨基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₅N₆O₅SF₂[(M+H)⁺]557.2352，实验值557.2356。

实施例241

[4-氨基-2-(1-[3-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例226)和3-氨基-戊-1，5-二醇(通过在二乙基醚中用氢化铝锂还原，由1，3-丙酮二羧酸二乙酯的甲基肟制备)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₃₇N₆O₆SF₂[(M+H)⁺]587.2458，实验值587.2464。

实施例242

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例177所述方法，从[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例59)和氯丙磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₀H₂₆N₅O₄SFCl[(M+H)⁺]486.1373，实验值486.1375。

实施例243

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(TCI America)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₆N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2447，实验值539.2449。

实施例244

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₆H₃₉N₇O₅SF[(M+H)⁺]580.2712，实验值580.2716。

实施例245

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和(S)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₄N₆O₅SF[(M+H)⁺]525.2290，实验值525.2294。

实施例246

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和(R)-2-氨基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₆N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2450，实验值539.2447。

实施例247

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和1-氨基-2-丙醇(Eastman Kodak)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₄N₆O₅SF[(M+H)⁺]525.2290，实验值525.2295。

实施例248

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₃₈N₆O₅SF[(M+H)⁺]553.2603，实验值553.2600。

实施例249

(4-氨基-2-[1-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和2-氨基-1-甲氧基-丙烷(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₆N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2447，实验值539.2450。

实施例250

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₆N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2447，实验值539.2449。

实施例251

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和(R)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₃H₃₄N₆O₅SF[(M+H)⁺]525.2290，实验值525.2294。

实施例252

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施227所述方法，从[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例242)和(S)-2-氨基-1-丁醇(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₆N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2447，实验值539.2449。

实施例253

[4-氨基-2-[1-(4-羟基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用Smith Creator微波合成器将[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.290mmol，实施例59)，1，4-丁烷磺内酯(81uL，0.870mmol，Aldrich)和三乙胺(41uL，0.290mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在150℃加热1小时。在冷却至室温后，浓缩反应混合物。通过反相HPLC(C18，用水和乙腈洗脱)纯化粗制残渣，提供[4-氨基-2-[1-(4-羟基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(120mg，86％)。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₁H₂₉N₅O₅SF[(M+H)⁺]482。实施例221，实验值482.1874。

实施例254

4-氯-丁-1-磺酰氯

向1，4-丁烷磺内酯(5g，36.72mmol，Aldrich)和亚硫酰氯(2.92mL，39.66mmol，Aldrich)的混合物加入二甲基甲酰胺(0.2mL)。将反应混合物在回流下加热4小时，然后浓缩以提供4-氯-丁-1-磺酰氯，为黄色油。在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例255

[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例177所述的方法，从[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例59)和4-氯-丁-1-磺酰氯(实施例254)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₁H₂₇N₅O₄SFCl[(M+H)⁺]500.1532，实验值500.1529。

实施例256

(4-氨基-2-[1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例227所述的方法，从[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例255)和1-甲基-哌嗪(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₆H₃₉N₇O₄SF[(M+H)⁺]564.2767，实验值564.2763。

实施例257

[4-氨基-2-[1-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例227所述的方法，从[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例255)和吡咯烷(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₅H₃₆N₆O₄SF[(M+H)⁺]535.2500，实验值535.2498。

实施例258

(4-氨基-2-[1-4-(2-羟基-丙氨基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例227所述的方法，从[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例255)和1-氨基-2-丙醇(Eastman Kodak)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₂₄H₃₅N₆O₅SF[(M+H)⁺]539.2451，实验值539.2447。

实施例259

(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例169所述的方法，从4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例168)和1，2-二氟-4，5-二甲氧基-苯(Aldrich)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₄H₁₄N₃O₃SF₂(M⁺)341.0646，实验值341.0644。

实施例260

(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)甲酮

以类似于实施例163所述的方法，从(4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例259)制备该化合物。在不进一步纯化下使用该粗产物。

实施例261

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

以类似于实施例172所述的方法，从(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例260)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)制备该化合物。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₉H₂₄N₅O₅SF[(M+H)⁺]472.1465，实验值472.1461。

实施例262

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮

向冷却至5℃的[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(30mg，0.0636mmol，实施例261)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入氯化铝(129mg，0.954mmol，Fluka)。室温下搅拌反应混合物24小时，用水猝灭。加入四氢呋喃(40mL)并分离层。用水(1×5mL)，盐水(1×5mL)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。滤去固体并真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用乙酸乙酯洗脱)纯化粗制残渣，产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体(15mg，52％)。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₂N₅O₅SF₂[(M+H)⁺]458.1307，实验值458.1304。

实施例263

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二羟基-苯基)-甲酮

向冷却至-78℃的[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.212mmol，实施例261)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入三溴化硼(2.19mL，2.190mmol，在二氯甲烷中的1M溶液，Aldrich)。在1小时的期间内将反应混合物缓慢升温至0℃。在0℃搅拌1小时后，用碳酸氢钠水溶液猝灭反应。用二氯甲烷萃取水层。用水洗涤合并的层并用无水硫酸钠干燥。滤去固体和真空浓缩滤液。通过反相HPLC(C18，用水和已经洗脱)纯化粗制残渣产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二羟基-苯基)-甲酮，为黄色固体(50mg，52％)。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₇H₂₀N₅O₅SF₂[(M+H)⁺]444.1151，实验值444.1148。

实施例264

4，5-二氟-2-甲氧基-苯酚

以几份向冷却至0℃的1，2-二氟-4，5-二甲氧基苯(5g，28.71mmol，Aldrich)在二氯甲烷(300mL)中的溶液加入氯化铝(14.16g，106.2mmol，Fluka)。在加入结束时，去除冰浴，室温下搅拌反应混合物12小时。加入水猝灭反应。加入二乙基醚(200mL)并分离层。用二乙基醚(50mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层并通过无水硫酸镁干燥。滤去固体并真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage洗脱，60

硅胶，用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化粗制残渣产生4，5-二氟-2-甲氧基-苯酚，为深色油(3.75g，82％)。

实施例265

叔丁基-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷

向冷却至0℃的4，5-二氟-2-甲氧基-苯酚(3.75g，23.42mmol，实施例264)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(4.895mL，28.10mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.367g，28.10mmol，Aldrich)，和二甲氨基吡啶(286mg，2.342mmol，Aldrich)。在加入结束时，去除冰浴并在室温下搅拌反应混合物90分钟。加入水(30mL)并分离层。用二氯甲烷(20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体并在真空中浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用己烷中的3％乙酸乙酯洗脱)产生叔丁基-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷，为透明油(5.22g，81％)。

实施例266

3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯甲醛

向冷却至-78℃的叔丁基-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯氧基)-二甲基-硅烷(5.2g，18.95mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液在15分钟的期间内滴加正丁基锂(9.096mL，22.74mmol)。在加入结束时，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入二甲基甲酰胺(1.737mL，22.74mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物2小时。加入饱和氯化铵溶液(约5mL)，然后用100mL水稀释混合物。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用己烷中的4％乙酸乙酯洗脱)纯化粗制的残渣产生3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯甲醛，为透明油(3.96g，69％)。LR-MS(M⁺)302.2。

实施例267

[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲醇

向冷却至-30℃的5-溴-2，4-二氯嘧啶(753.6mg，3.307mmol，MatrixChemicals)在四氢呋喃(20mL)中的溶液滴加异丙基氯化镁。在整个加入过程中保持温度低于-25℃。在加入结束时，将反应混合物在-30℃搅拌20分钟，滴加3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯甲醛(1g，3.307mmol，实施例266)在四氢呋喃中的溶液。在整个加入过程中保持温度低于-25℃。在加入完成后允许反应混合物升温至0℃。在0℃搅拌45分钟后，加入饱和氯化铵溶液(约3mL)。将混合物吸收在水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱)纯化粗制的残渣产生[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲醇，为白色固体(965mg，65％)。LR-MS(M⁺)451.1。

实施例268

[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲酮

向[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲醇(955mg，2.116mmol，实施例267)在二氯甲烷(6mL)和水(1mL)中的溶液加入碳酸氢钠(80mg，0.952mmol)，四丁基溴化铵(21mg，0.0635mmol)，TEMPO(3.3mg，0.0212mmol，Aldrich)。将混合物冷却至0℃，加入次氯酸钠(2.548mL，2.539mmol，Clorox^TM)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，加入更多的次氯酸钠(0.5mL)。薄层色谱法(硅胶，在己烷中的10％乙酸乙酯)仍显示醇原料。加入更多次氯酸钠(3×0.5mL)直至未看见醇。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)和水(20mL)稀释。分离层，用水(2×10mL)，盐水(1×10mL)洗涤有机相，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体，真空浓缩滤液以提供[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲酮，为淡黄色油(910mg，96％)。在不进一步纯化下使用该粗产物。

实施例269

(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮

将氨气鼓泡通过[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-甲酮(900mg，2.003mmol，实施例268)在甲苯(10mL)中的溶液约30分钟。浓缩反应混合物至干燥以提供(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮(1.02g，黄色树胶)。在不进一步纯化下使用该粗产物。

实施例270

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮

向(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮(860mg，2.0mmol，实施例269)在乙醇(12mL)中的溶液加入1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐(613.8mg，2.1mmol，实施例162)和二异丙基乙基胺(1.2mL，6.889mmol)。将混合物在回流下加热4小时，然后浓缩至干燥。将残渣溶解在乙酸乙酯(20mL)中。用盐水(1×10mL)洗涤溶液，通过无水硫酸镁干燥。滤去固体并真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用己烷中的45-60％乙酸乙酯洗脱)纯化粗制残渣产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮，为白色玻璃(684mg，6％)。LR-MS(M⁺)572.1。

实施例271

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5，6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮(675mg，1.181mmol，实施例270)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入四丁基氟化铵(1.240mL，1.24mmol，在四氢呋喃中的1M溶液，Aldrich)。室温下搅拌混合物15分钟，然后浓缩至干燥。将残渣吸收在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥有机层。滤去固体并真空浓缩滤液。通过快速色谱法(Biotage系统，60

硅胶，用己烷中的65-80％乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱)产生[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(315mg，58％)。HR-MS(ES，m/z)理论值C₁₈H₂₂N₅O₅SF2[(M+H)⁺]458.1308，实验值458.1304。

实施例272

在二氯甲烷(200mL)中用二异丙基乙基胺(102mg，102mmol，Aldrich)处理[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(290mg，0.72mmol，实施例59和3-氯丙磺酰氯(165mg，0.93mmol，Aldrich)溶液。将其在5℃搅拌1小时。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤反应，干燥(MgSO₄)，真空浓缩溶剂。将该固体溶解在四氢呋喃中，滤过硅藻土，减小体积并用乙醚研磨以提供300mg(82％)[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。HRMS，实验值：486.1375；理论值(M+H)⁺：486.1373

实施例273

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

在90℃下在氮气下加热[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(25mg，0.051mmol，实施例272)，碘化钾(30mg，0.18mmol)，和吡咯烷(400mg，5.6mmol)在二噁烷(8mL)中的悬浮液14小时。将获得的溶液浓缩至约1mL并用水研磨。滤去固体并溶解在二氯甲烷中。在用水洗涤后，分离有机层并干燥(Na₂SO₄)。通过用四氢呋喃/乙基醚研磨纯化产物并过滤以提供[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(12mg，40％产率)。HRMS，实验值：521.2343；理论值(M+H)⁺：521.2341

实施例274

乙酸3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯

在65-85℃下在氮气下加热[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(80mg，0.16mmol，实施例273)，碘化钾(100mg，0.61mmol)，和乙酸钾(120mg，1.22mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液14小时。用50mL冷水加上20mL饱和氯化钠水溶液稀释获得的溶液。过滤固体，收集并溶解在二氯甲烷中。在用水洗涤后，分离有机层并干燥(Na₂SO₄)。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残渣并从二氯甲烷/乙基醚中结晶以提供乙酸3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯，为白色固体(42mg，51％产率)。HRMS，实验值：510.1822；理论值(M+H)⁺：510.1817

实施例275

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将乙酸3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯(25mg，0.049mmol，实施例274)在氢氧化钾(50mg，0.9mmol)，水(1mL)和乙醇(6mL)中的悬浮液在25℃下搅拌1小时。冷却溶液，用乙酸酸化并减小体积至2mL。将其用水稀释并将产物萃取到二氯甲烷中。在用水洗涤后，分离有机层并干燥(Na₂SO₄)。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残渣并从二氯甲烷/己烷中结晶产生[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(12mg，50％产率)。HRMS，实验值：468.1716；理论值(M+H)⁺：468.1712

实施例276

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(80mg，0.16mmol，实施例272)，碘化钾(200mg，1.2mmol)，吗啉(200mg，4.3mmol)在二噁烷(12mL)中的悬浮液在回流下在氮气下加热48小时。用20mL冷水加上20mL饱和氯化钠水溶液稀释。过滤固体并溶解在二氯甲烷中。分离有机层并干燥(Na₂SO₄)。通过硅胶色谱法(三乙基胺/甲醇/二氯甲烷1∶10∶90)纯化残渣并从二氯甲烷/己烷中结晶，提供[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(15mg，17％产率)。HRMS，实验值：537.2296；理论值(M+H)⁺：537.2290

实施例277

N-(3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙基)-甲磺酰胺

将[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(210mg，0.43mmol，实施例272)，碘化钾(200mg，1.2mmol)和氨(1.5mL，在甲醇中7M，Aldrich)的悬浮液在100-110℃下在密封管中搅拌加热6小时。去除溶剂并将粗制胺产物溶解在四氢呋喃(12mL)中。将获得的溶液冷却至0-5℃，用二异丙基乙基胺(200mg，2.0mmol，Aldrich)处理，然后用团块甲磺酰氯(100mg，0.88mmol，Aldrich)处理。在环境温度下搅拌3小时后，用10％NaHCO₃洗涤溶液。分离有机层并干燥(Na₂SO₄)。通过硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残渣并从四氢呋喃/乙基醚中沉淀以提供N-(3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙基)-甲磺酰胺，为白色固体(60mg，26％产率)。HRMS，实验值：445.1652；理论值(M+H)⁺：445.1647

实施例278

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(32mg，0.066mmol，实施例272)，碘化钾(50mg，0.3mmol)，N-甲基哌嗪(500mg，5.0mmol，Aldrich)在二噁烷(15mL)中的悬浮液在回流下氮气下加热16小时。用二氯甲烷(40mL)稀释反应，用水洗涤(2x)。分离并干燥(Na₂SO₄)有机层。通过硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化残渣并从乙基醚中研磨和过滤以提供(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体(12mg，33％产率)。HRMS，实验值：550.2612；理论值(M+H)⁺：550.2607

实施例279

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮

将[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(200mg，0.45mmol，实施例105)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液在0-5℃用氯化铝(620mg，4.7mmol)处理。将溶液在约7℃搅拌2.5小时，用冰水(20mL)处理。用10％NaHCO₃(15mL)处理混合物，用四氢呋喃和二氯甲烷(2x)的混合物萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤。去除溶剂提供油，其在用二氯甲烷研磨后结晶。通过硅胶色谱法(5-10％甲醇/二氯甲烷纯化该粗制固体在去除溶剂后提供[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮，为白色固体(75mg，39％)。HRMS，实验值：428.1203；理论值(M+H)⁺：428.1199

实施例280

A)2-溴-1-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-氟-苯

将溴-4-氟苯酚(50g，0.26mol，Lancaster)与2-溴二乙基乙缩醛(52g，0.26mol，Aldrich)和碳酸钾(37g，0.266mol)在二甲基甲酰胺(500mL)中合并，在125℃内部加热14小时。冷却反应，过滤(用二氯甲烷洗涤滤饼)并用1.5L水稀释有机物。用20％乙醚/己烷(2x)萃取混合物，用水(2x)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂提供约60g 2-溴-1-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-氟-苯(约70％)，为分解油并用于下一步骤。

B)7-溴-5-氟-苯并呋喃

将2-溴-1-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-氟-苯(60g，0.22mol，步骤A)和Amberlyst-15(20g，Aldrich)在氯苯(500mL，Aldrich)中合并并用桨式搅拌机搅拌，同时保持温度在极轻微回流下。同时通过下降蒸馏去除含有乙醇和氯苯的共沸混合物。在2小时后，加入更多氯苯(200mL)并收集另外的共沸混合物。过滤烧瓶中内含物并蒸馏过量的氯苯(45℃，约1mm)。通过硅胶色谱法(5-10％乙基醚/己烷)纯化残渣以提供7-溴-5-氟-苯并呋喃(14g，约33％)并用于下一步骤。H¹ NMR(300MHz，DMSO_d6)，ppm：8.20(d)，1H，7.52(m)，2H，7.10(d)，1H。

C)5-氟-苯并呋喃-7-甲醛

将7-溴-5-氟-苯并呋喃(7g，32mmol，步骤B)溶解在四氢呋喃(350mL)和戊烷(100mL)的混合物中，冷却至-95至-100℃，用正丁基锂(14mL，35mmol，在己烷中2.5M，Aldrich)处理。在搅拌5分钟后，滴加二甲基甲酰胺(5mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，将反应温度升高至-20℃。用氯化铵(50mL)处理其并在环境温度下搅拌0.5小时。真空浓缩反应混合物并用己烷稀释。用水洗涤有机级分并干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂提供粗制5-氟-苯并呋喃-7-甲醛(-30％)，为油。通过硅胶色谱法(5-10％乙基醚/己烷)纯化。HRMS，实验值：163.0201；理论值(M+H)⁺：163.0195

D)(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲醇

将5-溴-2，4-二氯-嘧啶(1.0g，4.4mmol，Aldrich)溶液溶解在四氢呋喃(50mL)中，冷却至-30℃，缓慢用异丙基氯化镁(2.2mL，4.4mmol，在四氢呋喃中2M，Aldrich)处理。在-30℃和-25℃之间搅拌0.5小时，用5-氟-苯并呋喃-7-甲醛(0.65g，0.40mmol，步骤C)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理反应。将温度缓慢升高至-10℃，然后用20％氯化铵猝灭反应。在环境温度下搅拌0.5小时后，用己烷(100mL)稀释混合物，用水洗涤并干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂提供粗制(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲醇，为油。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供930mg的油1(～70％)。HRMS，实验值：311.9863；理论值(M+H)⁺：311.9869

E)(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮

在20℃下，用氧化锰(9.0g，Aldrich)在乙酸乙酯(110mL)中的淤浆处理(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲醇(0.9g，0.29mmol，步骤D)在乙酸乙酯(110mL)中的溶液。在搅拌3.5小时后，将反应滤过硅藻土并真空去除溶剂以提供0.82g(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮，其为泡沫并用于下一步骤。

F)(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮

在20℃下，将搅拌的(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮(0.80g，2.6mmol，步骤E)在甲苯(70mL)中的悬浮液用缓慢的氨气流(Matheson)处理1小时。冷却悬浮液，过滤并用水洗涤滤饼。将滤饼溶解在乙腈中，滤过硅藻土并去除溶剂以提供固体。将其从乙腈中结晶以提供0.4g(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮(52％)，为白色固体。HRMS，实验值：291.0208；理论值(M+H)⁺：291.0211

G)[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮

将甲磺酰基-哌啶-4-基胺.三氟乙酸盐(0.68g，2.3mmol，实施例162)，(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-苯并呋喃-7-基)-甲酮(0.5g，1.7mmol，步骤F)，和二异丙基乙基胺(1mL，Aldrich)与乙醇(20mL)合并并回流12小时。冷却反应并用冰水稀释(约60mL)。在2小时后，过滤悬浮液并在50℃和高真空下干燥以提供0.35g(57％)[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-苯基)-甲酮，为白色固体。HRMS，实验值：434.1297；理论值(M+H)⁺：434.1293。CDK4 IC₅₀＝0.030μM；CDK1 IC₅₀＝0.058μM；CDK2 IC₅₀＝0.002μM；HCT 116 IC₉₀＝3.300μM。

实施例281

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮

将4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(456mg，3mmol，实施例168)在四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却至0℃并加入苯基氯化镁(4mL，在四氢呋喃中2M，Aldrich)。将混合物冷搅拌0.5小时，室温下搅拌2小时，然后用氯化铵猝灭。用乙酸乙酯萃取产物，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。去除溶剂并在硅胶上色谱分离(3∶1 己烷/乙酸乙酯)，在从二氯甲烷/己烷中结晶以后提供310mg 4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮，MP 137-138℃。MS(ES)MH+246

实施例282

(4-氨基-2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮

使用实施例281制备的物质，以类似于实施例163所示方法制备标题化合物，在不进一步纯化下使用粗产物。

实施例283

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮

在含有三乙胺的乙醇中在回流下用实施例162制备的物质处理实施例282制备的物质1小时，在冷却和过滤后提供[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮，为无色固体，MP 249-250℃。MS(ES)MH⁺376

实施例284

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲醛

用98％甲酸处理四氢呋喃和二异丙基乙基胺中的[4-氨基-2-(哌啶-4-基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例107)，在萃取和在硅胶上使用甲醇/三乙胺/二氯甲烷(2∶2∶96)色谱分离和从二氯甲烷/己烷中结晶后提供标题化合物，MP 263℃(dec)。MS(ES)MH+392

实施例285

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰胺

将在二噁烷(3mL)中的[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(308mg，0.848mmol，实施例107)和硫酰胺(814mg，8.48mmol，Aldrich)回流过夜。用水和碳酸氢钠稀释混合物，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机溶液，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。在硅胶(甲醇/三乙基胺/乙酸乙酯5∶2∶95)上色谱分离，在从甲醇/乙基醚中结晶后提供255mg无色固体，MP 217-218℃。MS(ES)MH+443

实施例286

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸乙酰基-酰胺

将在二氯甲烷(10mL)中的4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰胺(50mg，实施例285)，N-甲基吗啉(0.1mL，Aldrich)和二甲氨基吡啶(1mg，Aldrich)冷搅拌2小时，用甲醇猝灭。蒸发混合物至干燥，在硅胶上色谱分离(二氯甲烷，然后乙酸乙酯)。合并对应于产物的级分并从二氯甲烷/乙基醚中结晶，提供45mg无色物质，MP153℃(dec)。MS(ES)MH+485

实施例287

rac-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇

将5-溴-2，4-二氯嘧啶(18.8g，82.5mmol，Aldrich)在四氢呋喃(50mL)中的溶液猝冷至-30℃，加入异丙基氯化镁(41.25mL，82.5mmol，在四氢呋喃中2M，Aldrich)。将混合物在-30℃搅拌20分钟，在该温度下缓慢加入2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(12.91g，75mmol，Apollo)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。然后将混合物在0℃搅拌1小时，用氯化铵水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取，从乙基醚/己烷中结晶提供20.5g rac-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇，为淡黄色固体，MP 99-101℃。MS(ES)MH+322

实施例288

(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将rac-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(20.5g，63.8mmol，实施例287)在二氯甲烷(180mL)中的混合物在搅拌下猝冷至0℃，加入水(20mL)，碳酸氢钠粉末(2.42g，28.73mmol，Aldrich)，四丁基溴化铵(0.617g，1.915mmol，Aldrich)，和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基(0.1g，0.638mmol，TEMPO，Aldrich)。逐份加入次氯酸钠溶液(6.15％，Aldrich)直至所有原料被氧化(TLC乙酸乙酯/己烷3∶1)。然后用水(2x)洗涤冷反应混合物，干燥(MgSO₄)并浓缩加入的己烷。过滤冷混合物提供17.4g的(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，MP 137-139℃。

实施例289

(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(13.7g，实施例288)在甲苯(200mL)中的溶液在室温下搅拌，鼓泡氨气30分钟。然后加入水(200mL)，搅拌混合物15分钟。加入己烷(200mL)，过滤固体和用水和己烷洗涤。将固体溶解在热乙腈(约700mL)中，热过滤，浓缩至约300mL并猝冷。过滤提供10.6g(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，MP 238-239℃(dec)。MS(ES)MH+300

实施例290

反式-[4-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氨基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.27mmol，实施例120)和三乙胺(200uL)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入2-溴乙醇(20L，0.28mmol，Aldrich)并将混合物在回流下搅拌5小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥萃取液。去除溶剂提供黄色固体，其通过反相HPLC纯化提供淡黄色固体。86mg，75％。MS(ES)MH⁺＝422。CDK4 IC₅₀＝0.020μM；CDK1 IC₅₀＝0.018μM；CDK2 IC₅₀＝0.005μM；HCT 116 IC₉₀＝0.179μM。

实施例291

反式-(4-氨基-2-[4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-[4-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氨基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(106mg，0.25mmol，实施例120)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液加入2-溴乙醇(80uL，1.12mmol，Aldrich)和碳酸氢钠(50mg，0.60mmol)，将混合物在113℃下加热24小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥萃取液。去除溶剂并将残渣色谱分离(8％9N氨，在甲醇/二氯甲烷中)提供淡黄色固体。97mg，84％。MS(ES)MH⁺＝466。

实施例292

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己烷]-琥珀酰胺酸

向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.27mmol，实施例120)和三乙胺(125mg，0.33mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入琥珀酐(35mg，0.35mmol，Aldrich，)，将混合物回流2小时。冷却混合物和过滤固体并干燥以产生白色粉末。130mg，100％。MS(ES)MH⁺＝478。

实施例293

反式-3-氯-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

在0℃下向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(565mg，1.5mmol，实施例120)和三乙胺(167mg，0.25mL，1.69mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入3-氯丙磺酰氯(0.20mL，1.65mmol，Aldrich)。搅拌混合物10分钟，用水猝灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物，合并萃取液并用硫酸钠干燥。去除溶剂并色谱分离(4％甲醇/二氯甲烷)残渣以提供600mg黄色固体。产率，77％。MS(ES)MH⁺＝518。

实施例294

反式-3-吗啉-4-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

向搅拌的3-氯-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺(104mg，0.20mmol，实施例293)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入吗啉(100mg，1.15mmol，Aldrich)，将混合物在回流下加热24小时。用水猝灭反应和用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物。合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。色谱分离(8％9N氨，在甲醇/二氯甲烷中)残渣以提供淡黄色固体。57mg，50％。MS(ES)MH⁺＝569。CDK4 IC₅₀＝0.015μM；CDK1 IC₅₀＝0.008μM；CDK2 IC₅₀＝0.005μM；HCT 116 IC₉₀＝0.374μM。

实施例295

反式-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

向搅拌的3-氯-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺(104mg，0.20mmol，实施例293)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入N-甲基哌嗪(100mg，1mmol，Aldrich，)，将混合物在回流下加热24小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物。合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。色谱分离(8％ 9N氨，在甲醇/二氯甲烷中)残渣以提供淡黄色固体。85mg，73％。MS(ES)MH⁺＝582。

实施例296

反式-3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

通过类似于实施例295的合成的方法，用实施例293和吡咯烷(Aldrich)合成该化合物。MS(ES)MH⁺＝553。

实施例297

反式-3-羟基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺

将氯化物(80mg，0.18mmol，实施例293)溶解在乙醇(1mL)中。向其中加入乙酸钾(86.5mg，0.88mmol)和碘化钾(8mg，0.05mmol)。将混合物在压力管中在微波中加热30分钟。过滤混合物，用乙醇(4mL)洗涤固体。用5％氢氧化钾(2mL)处理滤液(约5mL)，室温下搅拌溶液30分钟。用三氟乙酸中和溶液并浓缩。通过反相HPLC纯化残渣以提供淡黄色固体。25mg，28％。MS(ES)MH⁺＝500。

实施例298

反式-[4-氨基-2-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-异噻唑烷-2-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将氯化物(530mg，1.02mmol，实施例293)溶解在四氢呋喃(8mL)中。向其中加入叔丁醇钾(395mg，3.53mmol，Aldrich)和碘化钾(10mg)。将混合物在回流下加热3小时，用0.5N盐酸(1mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，合并萃取液并用硫酸钠干燥。去除溶剂产生粗制品，将其色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷)以产生淡黄色固体。412mg，85％。MS(ES)MH⁺＝482。CDK4 IC₅₀＝0.005μM；CDK1 IC₅₀＝0.028μM；CDK2IC₅₀＝0.008μM；HCT 116 IC₉₀＝0.320μM。

实施例299

反式-[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(105mg，0.28mmol，实施例120)和碳酸氢钠(84mg，1mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液加入二-2-氯乙基-甲基胺盐酸盐(58mg，0.30mmol，Aldrich)，在回流下搅拌混合物过夜。加入另外20mg二-2-氯乙基-甲基胺盐酸盐(Aldrich)并将反应回流另外12小时。用水猝灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥萃取液。去除溶剂产生黄色固体，将其色谱分离(8％ 9N氨，在甲醇/二氯甲烷中)以提供淡黄色固体。16mg，12％。MS(ES)MH⁺＝461。

实施例300

反式-[4-氨基-2-(4-吡咯烷-1-基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(64mg，0.16mmol，实施例120)和碳酸钠(0.49mmol，52mg)在乙醇(3mL)中的溶液加入1，4-二溴丁烷(22uL，0.16mmol，Aldrich)，在回流下搅拌混合物3天。减压下去除溶剂并通过反相HPLC纯化残渣以提供白色固体。30mg，43％。MS(ES)MH⁺＝432。

实施例301

反式-[4-氨基-2-(4-二甲氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(60mg，0.16mmol，实施例120)在乙二醇二甲基醚中的溶液加入甲醛(在水中37％，36uL，0.477mmol，Aldrich)和甲酸(30uL，0.785mmol，Aldrich)，将混合物在回流下搅拌2小时。减压去除溶剂，通过反相HPLC纯化残渣以提供白色固体。27mg，67％。MS(ES)MH⁺＝406。

实施例302

N-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶

在0℃下向搅拌的1，2，3，6-四氢吡啶(1.5g，18.04mmol，Aldrich)和三乙胺(36.12mmol，5.05mL)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入甲磺酰氯(1.82mL，23.45mmol，Aldrich)，搅拌混合物2.5小时。用水猝灭反应并用二氯甲烷萃取混合物。通过MgSO₄干燥萃取液，减压下去除溶剂以提供所需产物，为灰白色固体。2.20g，76％。MS(ES)MH⁺＝162。

实施例303

rac-3-甲磺酰基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷

在0℃下向搅拌的N-甲磺酰-1，2，3，4-四氢吡啶(2.18g，13.52mmol，实施例302)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入20mL的二氯甲烷中的偏氯过氧基苯甲酸(3.94g，77％，17.5mmol，Aldrich)，搅拌混合物30分钟。加入另外600mg偏氯过氧基苯甲酸，搅拌混合物6小时。用30％硫酸硫酸钠溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取混合物。合并萃取液，用5％碳酸钠洗涤并用MsSO₄干燥。去除溶剂以提供所需产物，为白色固体。2.40g，100％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例304

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇

向搅拌的rac-3-甲磺酰基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷(0.92g，5.19mmol，实施例303)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入叠氮化钠(550mg，8.46mmol)，在80℃下搅拌混合物6小时。冷却混合物并倒入水中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并萃取液，用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥。去除溶剂以提供所需产物，为无色油。304mg，30.4％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例305

rac-4-氨基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇

将叠氮化物(300mg，1.36mmol，实施例304)溶解在乙醇中并在45psi下在10％披钯碳(30mg)催化剂下氢化1小时。过滤混合物并浓缩滤液以提供白色固体。245mg，93％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例306

rac-[4-氨基-2-(3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

将胺(44mg，0.22mmol，实施例305和氯代嘧啶(55mg，0.18mmol，实施例289)溶解在乙醇(5mL)中。向回流下搅拌的混合物加入二异丙基乙基胺(64uL，Aldrich)，将混合物回流20小时。去除溶剂并通过HPLC(10-60％，乙腈/水)纯化残渣以提供白色固体，25mg，30％。MS(ES)MH⁺＝458。

实施例307

rac-4-溴-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇

向搅拌的环氧化物(177mg，1mmol，实施例303)在四氢呋喃(8mL)中的溶液加入溴化锂(543mg，6.25mmol，Aldrich)和溴化铜(II)(725mg，3.25mmol，Aldrich)，室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入0.1N盐酸(33mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并萃取液，用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥。去除溶剂，在通过铝柱后(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提供所需产物，为无色油。237mg，92％。H¹ NMR(300MHz，CDCl₃)，ppm：2.00-2.20(m)，1H；2.38-2.52(m)，1H；2.70(br)，1H(OH)；2.99(s)，3H；3.0-3.20(m)，2H；3.50-3.51(m)，1H；3.80-3.97(m)，2H；4.0-4.10(m)，1H。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例308

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇

向搅拌的溴化物(70mg，0.27mmol.实施例307)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入叠氮化钠(80mg，1.23mmol)，在84℃下搅拌混合物过夜。去除溶剂，将残渣色谱分离(50％乙酸乙酯/己烷)，提供所需产物，为无色油。51mg，86％。H¹ NMR(300MHz，CDCl₃)，ppm：1.60-1.70(m)，1H；2.05-2.20(m)，1H；2.80-3.05(m)，2H；2.83(s)，3H；3.10(br)，1H(OH)；3.40-3.51(m)，1H；3.51-3.62(m)，1H.3.65-3.80(m)，2H。

实施例309

rac-4-氨基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇

使用实施例308的物质，通过类似于实施例305的合成的方法制备该cis-氨基醇，将该化合物直接用于下一步骤。

实施例310

通过类似于实施例306的合成的方法，用实施例309和实施例289制备该化合物。MS(ES)MH⁺＝458。

实施例311

rac-4-叠氮基-1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶

在0℃下向搅拌的叠氮化物(500mg，2.27mmol，实施例304)在四氢呋喃(8mL)中的溶液缓慢加入氢化钠(在油分散液中60％，180mg，4.54mmol，Aldrich)，搅拌混合物30分钟。然后加入碘化钾(184uL，2.95mmol，Aldrich)，室温下搅拌混合物过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过色谱法(开始15％乙酸乙酯/己烷，然后35％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣以提供黄色油。280mg，53％。

实施例312

rac-1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶-4-基胺

将叠氮化物(270mg，1.15mmol，实施例311)在乙醇中在40psi下在披钯碳的催化剂下氢化1小时。过滤混合物，浓缩滤液以提供灰白色固体。230mg，96％。将其直接用于下一步骤。

实施例313

rac-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

通过类似于实施例306的合成方法，从实施例312和实施例289制备该化合物。MS(ES)MH⁺＝472。

实施例314

rac-4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲磺酰基-哌啶-3-酮

向搅拌的醇(65mg，0.14mmol，实施例306)在丙酮(4mL)中的溶液缓慢加入Jones试剂(通过将0.5mL的浓硫酸加入0.67g氧化铬(VI)在2mL水中的溶液制备)直至橙色保持20分钟。搅拌混合物1小时，加入2mL异丙醇。再次将混合物搅拌30分钟，接着缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH＝7。用乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1，3×10mL)萃取混合物，合并萃取液，用硫酸钠干燥。去除溶剂并在HPLC(20-70％)上色谱分离残渣以提供白色固体，4.3mg，7％。MS(ES)MH⁺＝456。

实施例315

羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将1-(二苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(300mg，1.26mmol，Oakwood，)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。向其加入10％披钯碳(100mg)和二碳酸二叔丁酯(329mg，1.51mmol，Aldrich)，将混合物在50psi下氢化过夜。过滤和去除溶剂提供期望产物。218mg，100％。MS(ES)MH⁺＝174。

实施例316

3-甲磺酰基氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将醇(1.0g，5.77mmol，实施例315)溶解在二氯甲烷(20mL)中。向其中加入三乙胺(1.60mL，11.54mmol)和甲磺酰氯(536uL，5.77mmol，Aldrich)，将混合物在0℃下搅拌3小时。去除溶剂，将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用硫酸钠干燥，浓缩以提供白色固体。1.51g，100％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例317

3-叠氮基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的甲磺酸酯(930mg，3.70mmol，实施例316)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入叠氮化钠(962mg，14.8mmol，Aldrich)，将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(5×10mL)萃取，合并萃取液，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。去除溶剂以提供透明油。710mg，97％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例318

3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的叠氮化物(1.15g，5.80mmol，实施例317)在乙醇(20mL)中的溶液加入10％披钯碳(93mg)，将混合物在48psi下氢化1小时。将混合物滤过硅藻土垫，去除溶剂至无色油。940mg，94％。将该化合物直接用于下一步骤。

实施例319

3-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向搅拌的氯代嘧啶(700mg，2.34mmol，实施例289)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液加入在乙醇(30mL)中的胺(525mg，5.64mmol，实施例318)，在80℃下加热混合物4.5小时。去除溶剂和将残渣溶解在乙酸乙酯中，连续用0.5N盐酸和水洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以提供白色固体。1.0g，98％。MS(ES)MH⁺＝436。

实施例320

[4-氨基-2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

在0℃下向搅拌的保护的胺(940mg，2.16mmol，实施例319)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液加入三氟乙酸(20mL)，搅拌混合物2小时。去除溶剂并将残渣在乙酸乙酯和5％碳酸钠溶液之间分配。用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1，3×10ml)萃取水层。合并萃取液，用硫酸钠干燥溶液。去除溶液提供黄色固体。711mg，98％。MS(ES)MH⁺＝336。

实施例321

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

向搅拌的胺(80mg，0.239mmol，实施例320)在四氢呋喃(30mL)中的溶液连续加入三乙胺(67uL，0.48mmol)和甲磺酸酐(50mg，0.29mmol)，搅拌混合物2小时。加入冰水，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并萃取液，用硫酸钠干燥，除去溶剂以提供黄色固体，其在HPLC(10-80％，乙腈/水)上纯化。61mg；62％。MS(ES)MH⁺＝414。

实施例322

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例321的合成方法，用实施例320和乙磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS(ES)MH⁺＝428。

实施例323

[4-氨基-2-[1-(丙-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

类似于实施例321的合成方法，用实施例320和异丙基磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。MS(ES)MH⁺＝442。

实施例324

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，实施例1，和2-溴-4-甲基茴香醚(Aldrich)开始，提供(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，304。

实施例325

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮

将(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，571mg，1.885mmol，实施例324)在氯仿(16mL)中的溶液冷却至-15℃，用3-氯过氧基苯甲酸(503.7mg，约2.25mmol，约70％纯度，来自Aldrich)处理，在相同温度下搅拌反应1小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，用10％硫代硫酸钠水溶液(2×5mL)，10％碳酸钠水溶液(2×5mL)，盐水洗涤，干燥并浓缩以提供(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：320。

实施例326

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

将(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(22.3mg，0.0698mmol，实施例325)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮(14.9mg，0.105mmol，如US 5,817,828所述制备)在异丙醇(2.5mL)中的悬浮液在120℃在密封管中在微波条件下加热0.3至1小时。真空蒸发获得的反应混合物，在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇纯化粗产物，获得1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体(23.1mg)。MS(M+H)⁺，384。

实施例327

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(实施例325)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，420

实施例328

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和2-溴-4-甲氧基茴香醚(Adrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，320。

实施例329

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例328)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，336。

实施例330

1-[4-[4-氨基-5-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例329)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，400。

实施例331

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从1-[4-[4-氨基-5-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮(实施例330)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，436

实施例332

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和2-溴-3-甲氧基茴香醚(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，320。

实施例333

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮(实施例328)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：336

实施例334

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例333)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，400。

实施例335

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，6-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例333)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，436。

实施例336

[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基苯基)-甲酮(实施例325)和(反式-4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech)开始，获得[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(M+H)⁺，456

实施例337

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，使用来自实施例336的物质，获得[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，为游离碱。MS(M+H)⁺，356。

实施例338

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺

使用与实施例60所述相同的方法，从[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(实施例337)和乙酰氯(Aldrich)开始，获得N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺。MS(M+H)⁺，398。

实施例339

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺

使用与实施例60所述相同的方法，从[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(实施例337)和二甲磺酰氯(Aldrich)开始，获得N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺。MS(M+H)⁺，398。

实施例340

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮和(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例170所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和4-氟-3-甲基茴香醚(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体，MS(M+H)⁺，322和(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体，MS(M+H)⁺，322

实施例341

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例340)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，338

实施例342

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例341)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，402。

实施例343

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮(实施例341)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，436

实施例344

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例341)和(反式-4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Astatech)开始，获得[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(M+H)⁺，474

实施例345

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例59所述相同的方法，使用来自实施例344的物质，获得[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为游离碱。MS(M+H)⁺，374。

实施例346

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺

使用与实施例60所述相同的方法，从[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例345)和乙酰氯(Aldrich)开始，获得N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺。MS(M+H)⁺，416。

实施例347

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺

使用与实施例60所述相同的方法，从[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例345)和甲磺酰氯(Aldrich)开始，获得N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺。MS(M+H)⁺，452。

实施例348

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮

用甲醇钠(25wt％，在甲醇中，0.29mL，Aldrich)处理[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(49.7mmol，0.112mmol，实施例105)在甲醇(4mL)中的溶液，在130℃在微波中加热3小时。浓缩反应并在硅胶上(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，454。

实施例349

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-3-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例348所述相同的方法，使用乙醇中的乙醇钠，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-3-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，为微黄色固体。MS(M+H)⁺，468。

实施例350

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例340)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺：338

实施例351

1-[4-[4-氨基-5-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例350)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，402。

实施例352

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮(实施例350)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，438。

实施例353

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮

在-30℃至-40℃下向4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，2.06mmol，实施例1)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液加入4-甲苯基溴化镁(10.5mL，Aldrich)。将反应在相同温度下搅拌2小时，之后用氯化铵水溶液猝灭。如实施例47后处理和纯化，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮。MS(M+H)⁺，274。

实施例354

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮(实施例353)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：290

实施例355

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮(实施例354)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，354。

实施例356

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-对甲苯基-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-对甲苯基-甲酮(实施例354)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-对甲苯基-甲酮。MS(M+H)⁺，390

实施例357

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-苯基-甲酮

使用与实施例353所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和4-甲氧基苯基溴化镁(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-苯基-甲酮。MS(M+H)⁺，290。

实施例358

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-苯基-甲酮(实施例357)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：306

实施例359

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲氧基1-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例358)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(4-甲氧基1-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，370。

实施例360

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例358)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，406

实施例361

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮

使用与实施例353所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和4-氯苯基溴化镁(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，294。

实施例362

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例361)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：310

实施例363

1-[4-[4-氨基-5-(4-氯-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例362)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(4-氯-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，374。

实施例364

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例362)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，410

实施例365

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例353所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和4-氟苯基溴化镁(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，278。

实施例366

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例365)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：294

实施例367

1-[4-[4-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例366)和1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮开始，获得1-[4-[4-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，358。

实施例368

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例366)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，394

实施例369

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例348所述相同的方法，提供[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，454。

实施例370

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-乙氧基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例349所述相同的方法，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，468。

实施例371

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例47所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和4-溴-2-氟茴香醚(Aldrich)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，308。

实施例372

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例3所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例371)开始，获得(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：340。

实施例373

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例90所述相同的方法，从实施例372的物质和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：424。

实施例374

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例341)和4-氨基-1-Boc-哌啶(Astatech)开始，获得4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。MS(M+H)⁺，460。

实施例375

氯-4-氟-2-碘茴香醚

向3-氯-4-氟茴香醚(4.69g，Lancaster)在氯仿(250mL)中的溶液加入三氟乙酸银(23.2g，Aldrich)，接着分几份加入碘(15.8g，Aldrich)。搅拌反应混合物2小时，过滤通过硅藻土。用水，盐水洗涤滤液，干燥并浓缩。通过从乙醚/石油醚中结晶来纯化粗产物，提供5-氯-4-氟-2-碘茴香醚(5.0g)。MS(M+H)⁺，285。

实施例376

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

向5-氯-4-氟-2-碘茴香醚(1.0g，实施例375)的溶液加入异丙基氯化镁(1.92mL，在四氢呋喃中2M，Aldrich)，将反应在-40℃至-35℃下搅拌40分钟，之后加入四氢呋喃(4mL)中的4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(170mg，实施例1)。用氯化铵水溶液猝灭获得的反应。如实施例47的后处理和纯化提供(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，342。

实施例377

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例376)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：358

实施例378

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例377)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，458。

实施例379

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例376所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和2溴-4，6-二氟茴香醚(Metrix)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，326。

实施例380

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例379)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺：342

实施例381

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例380)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，442。

实施例382

1-氟-2-碘-4-甲氧基-5-甲基苯和1-氟-3-碘-4-甲氧基-5-甲基苯

使用与实施例375所述相同的方法，从4-氟-2-甲基茴香醚(Aldrich)开始，获得1-氟-2-碘-4-甲氧基-5-甲基-苯，MS(M+H)+，267和1-氟-3-碘-4-甲氧基-5-甲基-苯，MS(M+H)⁺，267。

实施例383

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例376所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和1-氟-2-碘-4-甲氧基-5-甲基-苯(实施例382)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，322。

实施例384

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例383)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：338

实施例385

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例384)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺，438。

实施例386

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例376所述相同的方法，从4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例1)和1-氟-3-碘-4-甲氧基-5-甲基-苯(实施例382)开始，获得(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮。MS(M+H)⁺，322。

实施例387

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例325所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(实施例386)开始，获得(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：338

实施例388

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮

使用与实施例326所述相同的方法，从(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(实施例387)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物(实施例162)开始，获得[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮，为白色固体。MS(M+H)⁺：438

实施例389

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺

将(4-氨基-2-氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮(120mg，0.40mmol，实施例289)和4-氨基-苯磺酰胺(260mg，1.51mmol，Aldrich)在异丙醇(30mL)中的溶液在150℃下在密封的压力瓶中搅拌2小时。冷却反应并倒入水(约60mL)中，将获得的沉淀过滤并风干。通过硅胶色谱法(2％三乙胺/乙酸乙酯)纯化该残渣，获得4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺，为白色固体。MS：M+H；436

本发明化合物的药理性质可以通过多种药理学检测证实。用本发明的化合物及其盐进行了以下例举的药理学检测。本发明的化合物显示出cdk4/细胞周期蛋白D活性，IC₅₀值和Ki值小于1.0μM。另外，在人结肠肿瘤细胞系HCT116中检测了本发明一些化合物的抗增殖效力，从MTT测定中报告的IC₉₀值小于30μM，优选小于5μM。

实施例390：激酶测定

A：IC₅₀测量

为了测定Cdk4，Cdk2和Cdk1活性的抑制，使用FlashPlate^TM测定(NEN^TM-Life Science产品)进行激酶测定。使用重组人细胞周期蛋白B-CDK1，人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，进行FlashPlate测定。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)，CDK2，GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)，CDK1，GST-CDK4和细胞周期蛋白D1(cycD1)的cDNA克隆由Houston，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High Five^TM昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作cycD1-CDK4，cycB-CDK1和cycE-CDK2测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，分子病毒学系Dr.Veronica Sullivan提供)。Rb蛋白是被CDK4，CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.卷246(1997)第581-601页和其中引用的参考文献)。

在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG可诱导的启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH 8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH 6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mMHEPES pH 7.5，30％甘油，200mM NaCl，和1mM DTT透析。将纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70℃。

对于这里报道的所有三种激酶测定，使用100μl/孔，以10μg/ml将Rb蛋白包被96-孔FlashPlates。将板在4℃温育过夜或在室温下在振荡器上温育3小时。为了控制非特异性磷酸化，将一排孔包被100μl/孔包被缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)。然后用洗涤缓冲液(在磷酸盐缓冲盐水中的0.01％吐温20)洗涤板两次。以5x终浓度将待测试的化合物(“试验化合物”)加入孔。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mMMgCl₂，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM ³³P-ATP)和足量的酶引发反应以提供至少高于背景10倍的数值。将板在室温下在振荡器上温育30分钟。用洗涤缓冲液洗涤板4次，密封并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downeers Grove，IL)上计数。Rb磷酸化抑制百分数(其为CDK活性抑制的衡量标准)根据下式确定：

100×1-(试验化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)

其中“试验化合物”指试验重复的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入细胞周期蛋白D/CDK4等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC₅₀值是在所述检测条件下将蛋白质激酶诱导的放射性标记的掺入减少50％的试验化合物的浓度。

B：K_I测量

备选地，抑制活性可以使用Ki测量。使用在以上实施例390A中上述的蛋白质构建体，建立CDK1，CDK2，和CDK4 HTRF测定。这些是在96-孔格中完成并在384-孔板格中读数。测定在它们各自对于ATP 3x的Km下进行。

在CDK4测定中，将试验化合物在25mM Hepes，pH 7.0，6.25mMMgCl₂，1.5mM DTT，135μM ATP中稀释至3x它们的终浓度。DMSO浓度不大于4.76％。加入20μl到96孔板的孔中。通过加入40μl/孔在25mMHepes，pH 7.0，6.25mM MgCl₂，0.003％吐温20，0.3mg/ml BSA，1.5mMDTT中含有0.185μM Rb和2.25μg/ml CDK4的溶液引发激酶反应。包括不含CDK4的空白孔。将板在37℃振荡温育30分钟。通过加入15μl/孔的在25mM Hepes，pH 7.0，24mM EDTA，0.2mg/ml BSA中的1.6uM抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(Cell Signaling Inc.)终止激酶反应。在37℃下30分钟后，加入15μl/孔的在25mM Hepes，pH 7.0，0.5mg/ml BSA中的3nMLance-Eu-W1024标记的抗兔IgG和60nM别藻蓝蛋白偶联的抗-His6(PerkinElmer Life Sciences)。在37℃温育1小时后，一式两份将每孔中的35μl转移到384-孔黑平板中。使用ViewLux或Victor V读数器(PerkinElmerLife Sciences)读取板，使用340nm的激发波长与615nm和665nm的双重发射波长。首先在665nm下从净读数中计算IC₅₀值(将测定对照荧光读数减小50％的试验化合物的浓度)，对615nm下的铕读数归一化。对于ATP竞争性抑制剂，按照下列方程计算Ki值：

Ki＝IC₅₀/(1+S/K_m)

其中S是指底物浓度且K_m是指Michaelis-Menten常数。

除了在试剂和蛋白质浓度方面有小的差异以外，类似地进行CDK1和CDK2测定。

对于两个测定的化合物和酶缓冲液都含有10mM MgCl₂。

对于CDK1和CDK2，各自试剂ATP浓度为162μM和90μM。使用试剂浓度为0.15ng/μl的CDK1和试剂浓度为0.06ng/μl的CDK2。将检测试剂的试剂浓度调节至3-12nM Eu-Ab和60-90nM APC-抗His 6之间以提供至少10∶1的信号与背景的比率。

实施例391

基于细胞的测定(四唑鎓染料增殖测定)(“MTT测定”)

按照Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法通过四唑鎓染料测定评估增殖。所用细胞是HCT116，从美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC；Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。将细胞培养在补充有10％ FCS和谷氨酰胺的L-McCoy′s 5A培养基中。

将细胞以适当接种密度涂布以在96-孔组织培养板的测定期间内提供对数生长。将平板在37℃在湿润化的具有5％ CO₂的培养箱中温育过夜。次日，将试验化合物在含有1.2％ DMSO的适当培养基中连续稀释至终浓度的4倍。将1/4终体积的每种稀释液一式两份加入含有细胞的板中。将相同体积的培养基中的1.2％ DMSO加入一排“对照孔”中，以使在每孔中DMSO的终浓度为0.3％。加入没有细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将该板再重新置于培养箱中，如下所述分析在固体时间点(通过它们的生长曲线测定)的平板。

将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴鎓(噻唑兰；MTT；Sigma)加入到每孔上，得到最终浓度1mg/mL。然后将该板在37℃下温育2.5-3小时。去除含MTT的培养基，在搅拌和室温下将获得的甲代谢物溶解在100％乙醇中15分钟。在微量滴定板读数器(交换使用Dynatechand Molecular Devices平板读数器)上在570nm的波长下获得吸光度读数，650nm为参照。通过将所有孔的吸光度减去空白孔的吸收度，然后1.00减去每个测试化合物重复测定的平均值(S_AVE)与对照平均值(C_AVE)的比值，得到百分比抑制(％INH)。然后用100(％INH＝(1.00-S_AVE/C_AVE)×100)乘以最终的数值。获得细胞增殖90％抑制的浓度(IC₉₀)从浓度对数与百分比抑制的作图的线性回归中测定。

实施例392

片剂配方

项目	成分	Mg/片
项目	成分	Mg/片						1	化合物A^*	5	25	100	250	500	750
2	无水乳糖	103	83	35	19	38	57	1	化合物A^*	5	25	100	250	500	750
2	无水乳糖	103	83	35	19	38	57	3	交联羧甲基纤维素钠	6	6	8	16	32	48
4	Povidone K30	5	5	6	12	24	36	3	交联羧甲基纤维素钠	6	6	8	16	32	48
4	Povidone K30	5	5	6	12	24	36	5	硬脂酸镁	1	1	1	3	6	9
	总重量	120	120	150	300	600	900	5	硬脂酸镁	1	1	1	3	6	9

^*化合物A代表本发明化合物。

生产工艺：

1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。

2.将步骤1的粉末混合物用20％ Povidone K30溶液(项目4)制粒。

3.在50℃干燥步骤2的颗粒。

4.将步骤3的颗粒通过合适的整粒(milling)装置。

5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。

6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。

实施例393

胶囊配方

项目	成分	mg/胶囊
项目	成分	mg/胶囊					1	化合物A^*	5	25	100	250	500
2	无水乳糖	159	123	148	--	--	1	化合物A^*	5	25	100	250	500
2	无水乳糖	159	123	148	--	--	3	玉米淀粉	25	35	40	35	70
4	滑石	10	15	10	12	24	3	玉米淀粉	25	35	40	35	70
4	滑石	10	15	10	12	24	5	硬脂酸镁	1	2	2	3	6
	总重量	200	200	300	300	600	5	硬脂酸镁	1	2	2	3	6

^*化合物A代表本发明化合物。

生产工艺：

1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。

2.加入项目4和5并混合3分钟。

3.填充到胶囊内。

实施例394

注射液/乳剂

项目	成分	mg/ml
项目	成分	mg/ml	1	化合物A^*	1mg
2	PEG 400	10-50mg	1	化合物A^*	1mg
2	PEG 400	10-50mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	豆油	1-5mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	豆油	1-5mg	5	甘油	8-12mg
6	水适量	1ml	5	甘油	8-12mg

^*化合物A代表本发明化合物。

生产工艺：

1.将项目1溶于项目2中。

2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。

3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。

4.无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。

实施例395

注射液/乳剂

项目	成分	mg/ml
项目	成分	mg/ml	1	化合物A^*	1mg
2	Glycofurol	10-50mg	1	化合物A^*	1mg
2	Glycofurol	10-50mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	豆油	1-5mg	3	卵磷脂	20-50mg
4	豆油	1-5mg	5	甘油	8-12mg
6	水	加至1ml	5	甘油	8-12mg

^*化合物A代表本发明化合物。

生产工艺：

1.将项目1溶于项目2中。

2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。

4.无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。

尽管已经通过参考特定和优选的实施方案举例说明本发明，本领域技术人员应当理解各种改变和修饰都可以通过本发明的常规实验和实践而进行。因此，本发明不限于前面的说明书，而由后附权利要求书和其等同替换来限定。

Claims

1.式I的化合物或其药用盐或酯，

其中

R¹选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

C(O)NR⁵R⁶，

CO₂R⁷，

COR¹²，

COR¹¹，

C(O)NR¹³R¹⁴，

S(O)_nR¹⁵，

氧代，

OR¹²，或

NR⁵R⁶；

芳基；

被下列基团取代的芳基：

H，

-S(O)_n-R¹⁵，

NR⁵R⁶，

羰基，

被低级烷基，OR¹²或NR⁵R⁶取代的羰基，

低级烷基，

被OR¹⁰或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

OR⁸，或

卤素；

环烷基；

被OR⁷，NR⁵R⁶或S(O)_nR¹⁵取代的环烷基；

低级烷基；和

被下列基团取代的低级烷基：

NR⁵R⁶，

NR¹¹SO₂R¹⁵，

CO₂R¹⁰，

S(O)_nR¹⁵，

杂环，

被下列基团取代的杂环：

低级烷基，

CO₂R¹²或

SO₂R¹⁵，

杂芳基，

被下列基团取代的杂芳基：

低级烷基，

CO₂R¹²，或

SO₂R¹⁵，

芳基，和

被下列基团取代的芳基：

低级烷基，

卤素，

NR⁵R⁶，

COR¹²，或

CO₂R¹²；

R²选自由下列各项组成的组：

低级烷基，

被卤素或OR¹⁰取代的低级烷基，

卤素，

OR¹²，

NO₂，

CN，

NR⁵R⁶，

S(O)_n-R⁹，和

SO₂-NR¹⁶R¹⁷；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子或基团SO₂，且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NR¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；R⁷选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或C(O)NR⁵R⁶取代的低级烷基；

卤素；

氧代；

芳基；

环烷基；

被OH，氧代或NH₂取代的环烷基；

SO₂R¹⁵；和

COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂环；和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R⁹选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基；芳基；和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被氧代或卤素取代的低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被NR⁵R⁶或OR¹¹取代的低级烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基；

杂芳基；

NR⁵R⁶；

低级烷基；

杂环基，和

R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

n为0，1或2。

2.权利要求1的式I的化合物或其药用盐或酯，

其中

R¹选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被下列基团取代的低级烷基：OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶或C(O)NR⁵R⁶，

CO₂R⁷，

COR¹²，

COR¹¹，

C(O)NR¹³R¹⁴，

S(O)_nR¹⁵，

氧代，

OR¹²，或

NR⁵R⁶；

芳基；

被下列基团取代的芳基：

H，

-S(O)_n-R¹⁵，

NR⁵R⁶，

羰基，

被低级烷基，OR¹²或NR⁵R⁶取代的羰基，

低级烷基，

被OR¹⁰或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

OR⁸，或

卤素；

环烷基；

被OR⁷，NR⁵R⁶或S(O)_nR¹⁵取代的环烷基；

低级烷基；和

被下列基团取代的低级烷基：

NR⁵R⁶，

NR¹¹SO₂R¹⁵，

CO₂R¹⁰，

S(O)_nR¹⁵，

杂环，

被低级烷基，CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环，

杂芳基，

被低级烷基，CO₂R¹²，或SO₂R¹⁵取代的杂芳基，

芳基，和

被下列基团取代的芳基：

低级烷基，

卤素，

NR⁵R⁶，

COR¹²，或

CO₂R¹²；

R²选自由下列各项组成的组：

低级烷基，

被卤素或OR¹⁰取代的低级烷基，

卤素，

OR¹²，

NO₂，

CN，

NR⁵R⁶，

S(O)_n-R⁹，和

SO₂-NR¹⁶R¹⁷；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被下列基团取代的低级烷基：CO₂R¹²，OR¹²，NR¹³R¹⁴，C(O)NR¹³R¹⁴，SO₂R¹⁵，NSO₂R¹²，杂芳基，杂环，或被氧代取代的杂环；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子或基团SO₂且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NR¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；R⁷选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或C(O)NR⁵R⁶取代的低级烷基；

卤素；

氧代；

芳基；

环烷基；

被OH，氧代或NH₂取代的环烷基；

SO₂R¹⁵；和COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

被NR⁵R⁶取代的低级烷基；

杂环；和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R⁹选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基；芳基；和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H；和低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

H；低级烷基；和被NR⁵R⁶或OR¹¹取代的低级烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H；

低级烷基；

环烷基；

芳基；

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基；

杂芳基；

被下列基团取代的杂芳基：卤素，CO₂R¹²，SO₂R¹⁰，COR¹²，低级烷基和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基；

NR⁵R⁶；

低级烷基；

杂环基，和

R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自由下列各项组成的组：

H和低级烷基；

n为0，1或2。

3.权利要求1或权利要求2的式I的化合物，其中R²是苯基。

4.权利要求1或权利要求2的式I的化合物，其中R²是被卤素或OR¹²取代的苯基，且R¹²是低级烷基。

5.权利要求4的式I的化合物，其中所述卤素是F且R¹²是甲基。

6.权利要求1的式I的化合物或其药用盐或酯，其中R¹选自

其中

R³选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

CO₂R⁷，

COR¹²，

C(O)NR⁵R⁶，和

SO₂R¹⁵；

R⁴选自由下列各项组成的组：

H，

OR¹¹，

低级烷基，

NR⁵R⁶，

NO₂，

氧代，

CN，和

卤素；

R^4’选自由下列各项组成的组：

H，

OR¹¹，

低级烷基，

NR⁵R⁶，

NO₂，

CN，和

卤素；

R⁵和R⁶各自独立地选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

环烷基，

芳基，

SO₂R¹⁵，

CO₂R¹²，

COR¹²，和

或备选地，-NR⁵R⁶可以形成具有3-7个原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代，N¹³R¹⁴，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基；

R⁷选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被OR¹²，CO₂R¹²，NR⁵R⁶，或CONR⁵R⁶取代的低级烷基，

卤素，

氧代，

芳基，

环烷基，

被OH，氧代或NH₂取代的环烷基，

SO₂R¹⁵，和

COR¹²；

R⁸选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

被NR⁵R⁶取代的低级烷基，

杂环，和

被低级烷基、CO₂R¹²或SO₂R¹⁵取代的杂环；

R¹⁰选自由下列各项组成的组：

低级烷基，芳基，和被卤素或NR⁵R⁶取代的芳基；

R¹¹选自由下列各项组成的组：

H，低级烷基，和被氧代或卤素取代的低级烷基；

R¹²选自由下列各项组成的组：

R¹³和R¹⁴各自独立地选自由下列各项组成的组：

H，

低级烷基，

环烷基，

芳基，

被下列基团取代的芳基：NR⁵R⁶，OR¹²，CO₂R¹²，C(O)NR⁵R⁶，SO₂R¹⁵，卤素，低级烷基，和被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

SO₂R¹⁵；

CO₂R¹²；

COR¹²；和

R¹⁵选自由下列各项组成的组：

芳基，

杂芳基；

NR⁵R⁶，

低级烷基，

被卤素、OR¹²、氧代、CO₂R¹²、C(O)NR⁵R⁶或NR⁵R⁶取代的低级烷基，

杂环基，和

X选自由下列各项组成的组：S，SO，SO₂，和O；且

n为0，1或2。

7.权利要求6的式I的化合物，其具有下式：

其中R³和R⁴如权利要求6中所定义，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基、卤素和OR¹²。

8.权利要求7的式I(a)的化合物，其中R³选自由下列各项组成的组：CO₂R⁷，COR¹²和SO₂R¹⁵，且R⁷、R¹²和R¹⁵如权利要求6中所定义。

9.权利要求8的式I(a)的化合物，其中R⁷，R¹²和R¹⁵是氢或低级烷基。

10.权利要求8的式I(a)的化合物，其中R³是SO₂R¹⁵且R¹⁵是低级烷基或NR⁵R⁶。

11.权利要求7的式I(a)的化合物，该化合物选自由下列各项组成的组：

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮，

4-[4-氨基-5-(2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酰胺，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1羧酸乙酰胺，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酰胺，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸丙酯，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮，

4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(2-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯，

[4-氨基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸二甲酰胺，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-二乙氨基-乙酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二甲氨基-丙-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-二乙氨基-丙-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-哌啶-1-基-丙-1-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-3-吗啉-4-基-丙-1-酮，

[4-氨基-2-(1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酸甲酯，

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯，

1-[4-[4-氨基-5-(2-乙氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，和

[4-氨基-2-[1-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸环己酰胺，

1-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2，3，4-三氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，4，5-三氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙基-5-氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，

[4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-[3-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-[3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-1-羟甲基-2-甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[3-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(4-羟基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(4-氯-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-[1-[4-(2-羟基-丙氨基)-丁-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5，6-二羟基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-5-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

乙酸3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙酯，

[4-氨基-2-[1-(3-羟基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

N-(3-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰基]-丙基)-甲磺酰胺，

(4-氨基-2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酰基]-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基-甲酮，

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲醛，

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰胺，

4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸乙酰基-酰胺，

rac-[4-氨基-2-(3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

rac-[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-3-甲氧基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

rac-4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲磺酰基-哌啶-3-酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2，5-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-乙氧基-3-氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-6-甲氧基-2-甲基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-对甲苯基-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(4-氯-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮，

1-[4-[4-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-乙氧基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮，

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基)-(2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，和

[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮。

12.权利要求6的式I的化合物，其具有下式：

其中R⁴，R⁵，R⁶，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹如权利要求6所定义。

13.权利要求12的式I(e)的化合物，其中R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基，卤素和OR¹²，且R¹²是氢或低级烷基。

14.权利要求12的式I(e)的化合物，其中R⁵和R⁶独立地选自H，COR¹²和SO₂R¹⁵，且R¹²和R¹⁵是氢或低级烷基。

15.权利要求12的式I(e)的化合物，其选自由下列各项组成的组：

反式-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，

反式-[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，

乙磺酸[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸乙酯，

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸异丙酯，

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，

反式-[4-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氨基)-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-(4-氨基-2-[4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己基氨基]-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-琥珀酰胺酸，

反式-3-氯-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

反式-3-吗啉-4-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

反式-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

反式-3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

反式-3-羟基-丙-1-磺酸[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-酰胺，

反式-[4-氨基-2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-[4-氨基-2-(4-吡咯烷-1-基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

反式-[4-氨基-2-(4-二甲基氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，

N-[4-[4-氨基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，

[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，

[4-氨基-2-(4-氨基-环己基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮，

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺，和

N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺。

16.权利要求6的式I的化合物，其具有下式：

其中R^4’，R⁵，R⁶，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹如权利要求6所定义。

17.权利要求16的式I(g)的化合物，其中R¹⁸，R¹⁹，R²⁰和R²¹各自独立地选自低级烷基，卤素和OR¹²。

18.权利要求16的式I(g)的化合物，其中R^4’选自H，OR¹¹和低级烷基，且R¹¹是氢或低级烷基。

19.权利要求16的式I(g)的化合物，其中NR⁵R⁶形成具有3-7个环原子的环，所述环任选地包括一个或多个另外的N或O环原子且任选地被下列基团取代：OH，氧代，NH₂，低级烷基和被OR¹²取代的低级烷基，且R¹²是氢或低级烷基。

20.权利要求16的式I(g)的化合物，其选自由下列各项组成的组：

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮，

[4-氨基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-基]-邻甲苯基-甲酮，和

4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲氨基-苯基)-酰胺。

21.权利要求1的式I的化合物，其选自下组：

反式-N-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺，

1-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮和

反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-乙酰胺。

22.权利要求1的式I的化合物，其为1-[4-[4-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基]-乙酮。

23.权利要求1的式I的化合物，其为[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮。

24.权利要求1的式I的化合物，其为[4-氨基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮。

25.权利要求1的式I的化合物，其为反式-N-[4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-环己基]-甲磺酰胺。

26.权利要求1的式I的化合物，其为4-[4-氨基-5-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酰胺。

27.权利要求1的式I的化合物，其选自下组：

28.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-27中任何一项的化合物作为活性成分和药用载体或赋形剂。

29.权利要求28的药物组合物，其适于肠胃外给药。

30.权利要求28的药物组合物，其中所述化合物适于给药于患有癌症的患者。

31.用作药物的权利要求1-27中任何一项的化合物。

32.权利要求1-27中任何一项的化合物在制备治疗和控制癌症的药物中的应用。

33.权利要求32的应用，用于治疗实体乳腺瘤或结肠瘤。

34.一种制备权利要求1式I的化合物的制剂的方法，该方法包含

将式II的化合物与式III的胺反应以获得式I的化合物，

H₂N-R¹ III

其中R¹如权利要求1所定义，

和如果需要，将式I的化合物转化为药用盐。

35.通过权利要求34的方法制备的权利要求1-27中任何一项的式I的化合物。

36.中间体化合物，其选自由下列各项组成的组：

4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，

4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，

(4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙亚磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙磺酰基-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，

(4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮，和

反式-乙磺酸(4-氨基环己基)-酰胺，HCl盐。

37.如上所述的新化合物、药物组合物、方法和应用。