CN108299312A - 一组嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式（I）所示的含有嘧啶骨架的化合物、或其药学上可接受的盐或前体物，其中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、X和n具有在说明书中给出的含义。本发明还提供了上述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了上述嘧啶类衍生物的药理活性实验，检测了其对CDK4/6酶的抑制活性，试验结果表明，部分化合物对CDK4/6激酶有较好的抑制活性，具有重要的进一步研究价值。

Description

一组嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一组嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，如今恶性肿瘤仍然是继心血管疾病之后死亡率第二高的疾病。根据国际癌症研究中心的报告，恶性肿瘤患者的数量正以每年3％-5％的速率递增，预计到2020年，全球将会有2000万癌症新发病例，死亡人数将达到1200万。在过去的30年中，恶性肿瘤死亡率显著上升，已成为我国城乡居民的头号死因。近年来，癌症的发生趋势更加严峻，因罹患恶性肿瘤发生死亡的患者比例增长迅速。
细胞周期是细胞生命活动的重要部分。20世纪70年代后诺贝尔生理学医学奖获得者研究发现了细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases CDK)和细胞蛋白(cyclins)在细胞周期调控中的重要作用。随着CDK在细胞周期调控中的核心地位被确定，CDK抑制剂已经成为当前抗肿瘤药物的研究热点。
CDK1在口腔癌、食管癌、宫颈癌和乳腺癌中有诊断作用；CDK2的表达或活化也可用于预测口腔癌、乳腺癌和卵巢癌；CDK4的异常表达是口腔癌、卵巢癌、膀胱癌和子宫内膜癌的判断标准之一；CDK5、CDK6和CDK7的表达分别与肺癌、口腔癌和乳腺癌的恶变程度有关；CDK11是一种具有高度同源性且含有PITSLRE基因序列的CDKs，目前已发现有20余种亚型，其在食管癌、胃癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、结肠癌等恶性肿瘤中高表达且发挥重要的作用。
2015年2月FDA批准了第一个CDK4类抑制剂Palbociclib上市，和来曲唑联合用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌，Ribociclib、Abemaciclib也于2017年被批准上市。以CDK为靶点设计肿瘤治疗药物已经成为研究热点，选择性抑制该类靶点的抑制剂具有广泛的研究和应用价值。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一组嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一组嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示：
式中：
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷基的酯基，C3-C7的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C4烷基取代的5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基、杂环基中包含有1-3个选自N、O和S的杂原子，当R1或R2为上述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，可被R11取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R1和R2组成上述饱和或部分饱和的杂环基时，可被R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4烷硫基、、C1-C4烷羟基或C1-C4烷氧基甲基；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C7环烷基；或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分包和的杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R3和R4为上述环烷基或杂环基时，可被R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基
R5选自：-H、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基；
n为0-4之间的整数；
X为C或N。
较好地，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基的酯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基、杂环基包含1-3个选自N、O和S的杂原子，当R1或R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，可任选1-3个R11取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R1和R2组成上述饱和或部分饱和的杂环基时，可被R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4链烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羟基或-C1-C4烷氧基甲基；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C3-C7环烷基，所述环烷基可被R31取代；或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，可含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可被R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基；
R5选自：-H、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基；
n为0或1；
X为C或N。
优选地，R1为氢或甲基；
R2为C3-C7的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基COOCH3、5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基可任选1-3个R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4链烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羟基或-C1-C4烷氧基甲基；
R3为氢；
R4为C3-C7环烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述环烷基和杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述环烷基和杂环基可被1-3个R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基；
R5选自：H、C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基；
n为0或1；
X为C或N。
更优选地，所述嘧啶类衍生物为下述化合物中的一种或两种以上，但下述化合物并不意味着对本发明的任何限制；其中下述化合物分别与本申请说明书表一中的化合物1至60相对应，具体列举如下：
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-2-(5-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的嘧啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前体物(前药)。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明还提供了上述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了上述嘧啶类衍生物的药理活性实验，检测了其对CDK4和/或CDK6酶的抑制活性，试验结果表明，部分化合物对CDK4和/或CDK6激酶有较好的抑制活性，具有重要的进一步研究价值。
进一步的，本发明提供了以上述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明通式(I)所示衍生物可参照下述合成路线进行制备。制备过程中所用原料可通过下述合成路线中描述的方式、或采用本领域普通技术人员熟知的方法制备、或直接商购获得。
本发明通式(I)所示衍生物，可按照上述路线合成。该路线采用序贯式合成方式，逐步合成，上述合成路线的合成方法为本行业内周知的。
以下实施例在合成方法上具有代表性，本发明通式(I)所示衍生物(尤其是表一中的化合物1至60)均可参照合成路线以及实施例的制备方法合成得到。
实施例1化合物1的制备：4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环丙酰胺
步骤A：2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将2,4-二氯-5-羧酸乙酯(2.0g，9.05mmol)加入含有15mL二氯甲烷的50mL茄型瓶中，加入环戊胺(0.81g，9.50mmol)，冰浴下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(1.17g，9.05mmol)，加毕后转移至室温反应，3.5小时后TLC检测反应完毕。将反应液减压浓缩除二氯甲烷，得粗品(2.30g，94.2％)，粗品不经纯化直接投下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.41(d,J＝7.4Hz,1H),4.53–4.45(m,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.14–2.05(m,2H),1.81–1.62(m,4H),1.56–1.46(m,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 270.6。
步骤B：4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪)苯胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.1g，7.79mmol)加入含有20mL异丙醇的茄型瓶中，加入Et3N(0.79g，7.79mmol)，4-(4-甲基哌嗪)苯胺(1.94g，10.12mmol)，加毕后回流反应，3.0小时后TLC检测显示反应完毕，减压浓缩得到目标物粗品(2.20g)，CH2Cl2：MeOH＝20:1得到纯品(1.83g，55.3％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),8.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(s,1H),6.94-6.91(m,2H),4.45-4.41(m,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.33-3.30(m,4H),2.85(s,4H),2.54(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.78–1.55(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 425.4。
步骤C：化合物1的制备
将4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪)苯胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.4g，0.94mmol)加入10mL茄型瓶中，加入MeOH 1.5mL，H2O 1.5mL，NaOH(0.11g，2.83mmol)，反应液回流反应2.5h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，乙醚(3×2mL)萃取，水相用6N HCl调pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-环戊胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪)苯胺基)嘧啶-5-羧酸粗品，粗品不经纯化，直接加入DMF 6mL，环丙胺(0.080g，1.41mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.47g，1.22mmol)，加毕室温反应过夜，次日TLC检测显示反应完全，减压浓缩除去DMF，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝20:1柱层析得化合物1(0.13g，31.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90–8.88(m,1H),8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.67–7.57(m,2H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.15(s,1H),3.62–3.56(m,1H),3.22–3.19(m,4H),3.09–3.06(m,4H),2.60(s,3H),2.38–2.32(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.75–1.60(m,4H),1.50–1.42(m,2H),0.81–0.56(m,4H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 436.4。
实施例2化合物2的制备：4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环戊酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤C中将环丙胺替换为环戊胺。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 464.2。
实施例3化合物3的制备：4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环己酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤C中将环丙胺替换为环己胺。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(d,J＝7.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.18(s,1H),6.92–6.90(m,2H),5.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.43–4.35(m,1H),3.91–3.82(m,1H),3.20–3.16(m,4H),2.63–2.60(m,4H),2.37(s,3H),2.07–1.96(m,4H),1.80–1.70(m,4H),1.67–1.53(m,5H),1.46–1.34(m,2H),1.26–1.15(m,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z478.60。
实施例4化合物5的制备：4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮
制备方法参照实施例1，其中，步骤C中将环丙胺替换为2-哌啶乙醇。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90–7.86(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.94–6.92(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.71(s,1H),4.33–4.26(m,1H),3.90–3.75(m,1H),3.63–3.59(m,1H),3.43–3.39(m,1H),3.36–3.33(m,4H),3.02–2.95(m,5H),2.63(s,2H),2.12–1.92(m,2H),1.81–1.39(m,14H),1.21–1.13(m,1H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 508.42。
实施例5化合物6的制备：4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例1，其中，步骤C中将环丙胺换为2-甲胺基乙醇。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.99(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.94(s,1H),4.33(q,J＝7.0Hz,1H),3.65–3.53(m,2H),3.52–3.37(m,2H),3.22–3.13(m,6H),2.60–2.75(m,4H),2.36(s,3H),2.01–1.94(m,2H),1.70–1.43(m,6H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 454.51。
实施例6化合物12的制备：4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯
制备方法参照实施例1，其中，步骤C中将环丙胺替换为丙氨酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.80(s,1H),7.72–7.70(m,1H),7.66–7.61(m,2H),6.76–6.65(m,2H),6.17(s,1H),4.65–4.58(m,1H),3.22–3.19(m,4H),3.10–3.07(m,4H),2.60(s,3H),2.04–1.97(m,2H),1.78–1.57(m,4H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.45–1.36(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 482.3。
实施例7化合物19的制备：4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺
步骤A：4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)苯胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3g，4.82mmol)加入含有20mL异丙醇的茄型瓶中，加入Et3N(0.49g，4.82mmol)，4-哌嗪基苯胺(1.11g，6.27mmol)，加毕后回流反应，6.0小时后TLC检测显示反应完毕，减压浓缩得到目标物粗品(1.31g)，CH2Cl2：MeOH＝20:1得到纯品(1.06g，51.7％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),7.90–7.85(m,2H),6.97–6.90(m,2H),4.64–4.59(m,1H),4.28–4.21(m,2H),3.40–3.37(m,4H),3.11–3.08(m,4H),2.05–1.94(m,2H),1.77–1.58(m,6H),1.42–1.35(m,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 411.63。
步骤B：化合物19的制备
将4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)苯胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.35g，0.85mmol)加入10mL茄型瓶中，加入MeOH 1.5mL，H2O 1.5mL，NaOH(0.10g，2.56mmol)，反应液回流反应2.5h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，乙醚(3×2mL)萃取，水相用6N HCl调pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)苯胺基)嘧啶-5-羧酸粗品，粗品不经纯化，直接加入DMF 4mL，2-氟苯胺(0.142g，1.28mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.42g，1.11mmol)，加毕室温反应过夜，次日TLC检测显示反应完全，减压浓缩除去DMF，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝20:1柱层析得化合物19(0.09g，22.2％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.00–7.93(m,1H),7.79(s,1H),7.22–7.16(m,1H),7.15–7.08(m,1H),7.05–6.96(m,3H),6.78–6.74(m,2H),4.91(s,1H),4.54–4.48(m,1H),3.48-.44(m,4H),2.83–2.78(m,4H),1.92–1.60(m,8H),1.23(s,1H),1.15(s,1H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 476.85。
实施例8化合物20的制备：4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例7，其中，步骤B中，将2-氟苯胺替换为2-氟-4-氯苯胺。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.45(s,1H),7.90–7.86(m,1H),7.81(s,1H),7.60–7.55(m,1H),7.17(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),6.78–6.74(m,2H),4.95(s,1H),3.98–3.86(m,1H),3.48–3.44(m,4H),2.83–2.78(m,4H),2.81(t,J＝10.2Hz,4H),1.94–1.18(m,8H),1.23–1.81(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 511.4。
实施例9化合物21的制备：4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例7，其中，步骤B中，将2-氟苯胺替换为2,4-二氯苯胺。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.69(s,1H),7.49–7.46(m,1H),7.02–6.98(m,2H),6.78–6.73(m,2H),4.89(s,1H),4.30–4.25(m,1H),3.55(s,1H),3.48–3.44(m,4H),2.82–2.78(m,4H),1.91–1.58(m,8H),1.18(s,1H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 548.6。
实施例10化合物22的制备：4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例7，其中，步骤B中，将2-氟苯胺替换为2,3-二氯苯胺。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.90(s,1H),7.79–7.75(m,2H),7.54–7.50(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.02–6.98(m,2H),6.80–6.74(m,2H),4.86(s,1H),4.27–4.23(m,1H),3.48–3.44(m,4H),2.83–2.78(m,4H),2.35(s,1H),1.91–1.58(m,8H),1.18(s,1H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 527.7。
实施例11化合物30的制备：4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
步骤A：4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，7.41mmol)加入含有20mL异丙醇的茄型瓶中，加入Et3N(0.75g，7.41mmol)，5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(1.72g，9.64mmol)，加毕后回流反应，10小时后TLC检测显示反应完毕，减压浓缩得到目标物粗品(1.26g)，CH2Cl2：MeOH＝20:1得到纯品(1.13g，37.0％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.42(s,1H),7.24(d,J＝15.0Hz,1H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),6.78(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.27-4.20(m,2H),4.16–4.08(m,1H),3.44–3.40(m,4H),3.24(s,1H),2.82–2.78(m,4H),1.88–1.59(m,8H),1.32–1.28(m,3H),1.16(s,1H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 412.3。
步骤B：化合物30的制备
将4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.36g，0.87mmol)加入10mL茄型瓶中，加入MeOH 1.5mL，H2O 1.5mL，NaOH(0.10g，2.62mmol)，反应液回流反应2.5h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，乙醚(3×2mL)萃取，水相用6NHCl调pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-环戊胺基-2-(4-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)嘧啶-5-羧酸粗品，粗品不经纯化，直接加入DMF4mL，2-甲胺基乙醇(0.098g，1.31mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.43g，1.14mmol)，加毕室温反应过夜，次日TLC检测显示反应完全，减压浓缩除去DMF，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝20:1柱层析得化合物30(0.10g，24.0％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J＝15.0Hz,1H),7.14(d,J＝3.0Hz,1H),6.76(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.16–4.11(m,1H),3.62–3.59(m,2H),3.44-3.40(m,4H),3.26–3.21(m,5H),2.82–2.77(m,4H),1.88–1.57(m,9H),1.17(s,1H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 441.5。
实施例12化合物32的制备：4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例11，其中，步骤B中，将2-甲胺基乙醇替换为2-氟-4-氯苯胺。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.10–7.08(m,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.79–6.75(m,1H),4.64–4.58(m,1H),3.40–3.36(m,4H),3.12–3.08(m,4H),2.06–1.94(m,2H),1.78–1.57(m,6H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 534.2。
实施例13化合物34的制备：4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例11，其中，步骤B中，将2-甲胺基乙醇替换为2,3-二氯苯胺。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.00–6.96(m,1H),6.86–6.82(m,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),4.50–4.42(m,1H),3.58–3.55(m,4H),2.91–2.88(m,4H),2.17–2.03(m,2H),1.83–1.63(m,4H),1.60–1.52(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 527.5。
实施例14化合物35的制备：4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例11，其中，步骤B中，将2-甲胺基乙醇替换为3,4-二氯苯胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.13(s,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.72–6.65(m,1H),6.63(s,1H),6.17(s,1H),3.62–3.50(m,1H),2.99–2.84(m,8H),2.04–1.89(m,2H),1.82(s,1H),1.79–1.58(m,4H),1.51–1.32(m,2H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 527.4。
实施例15化合物36的制备：4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯
制备方法参照实施例11，其中，步骤B中，将2-甲胺基乙醇替换为丙氨酸甲酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.01-8.95(m,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.70–6.63(m,1H),6.58(s,1H),6.17(s,1H),4.62–4.55(m,1H),3.65(s,3H),3.62–3.56(m,1H),2.98–2.85(m,8H),2.09–1.91(m,2H),1.80(s,1H),1.76–1.56(m,4H),1.50–1.37(m,5H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z 469.5。
实施例16化合物37的制备：4-环戊胺基-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺
步骤A：4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5羧酸乙酯的制备
将2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.3g，8.53mmol)加入含有20mL异丙醇的茄型瓶中，加入Et3N(0.86g，8.53mmol)，5-(N-甲基哌嗪)-2-胺基吡啶(2.29g，11.09mmol)，加毕后回流反应，6.0小时后TLC检测显示反应完毕，减压浓缩得到目标物粗品(2.10g)，CH2Cl2：MeOH＝20:1得到纯品(1.62g，43.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.6.18–6.15(m,1H),4.24(q,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.56–3.47(m,1H),2.49–2.35(m,4H),2.36–2.27(m,4H),2.14(s,3H),1.94–1.87(m,2H),1.77–1.41(m,6H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z462.5。
步骤B：化合物37的制备
将4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5羧酸乙酯(0.40g，0.91mmol)加入10mL茄型瓶中，加入MeOH 1.5mL，H2O 1.5mL，NaOH(0.11g，2.73mmol)，反应液回流反应2.5h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，乙醚(3×2mL)萃取，水相用6N HCl调pH＝3-4，水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5羧酸粗品，粗品不经纯化，直接加入DMF 4mL，环丙胺(0.07g，1.22mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.40g，1.1mmol)，加毕室温反应过夜，次日TLC检测显示反应完全，减压浓缩除去DMF，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，CH2Cl2:MeOH＝20:1柱层析得化合物37(0.12g，32.7％)。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 451.7。
实施例17化合物43的制备：4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例16，其中，步骤B中，将环丙胺替换为2-氟苯胺。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 505.3。
实施例18化合物47的制备：4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺
制备方法参照实施例16，其中，步骤B中，将环丙胺替换为3,4-二氯苯胺。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 556.8。
除以上实施例所列化合物外，参照合成路线以及与上述实施例类似的方法，还制备得到其它一系列相关化合物(见表一)，本发明对该系列部分衍生物进行了药理活性实验研究。
应用试验：本发明通式I所示衍生物的药理活性测试
本发明所述化合物采用Cisbio公司的HTRF技术测定。该方法是在多肽底物上标记了一个生物素，它能够和XL665标记的链合亲和素特异性的结合，当激酶在第一步给多肽底物加上磷酸基团后，其Eu标记的特异性磷酸化抗体就能与之识别并结合。这样，在第二步检测时，就能够形成一个XL665标记的链合亲和素，磷酸化的多肽底物以及Eu标记的磷酸化抗体三者结合的复合物。由于XL665和Eu的距离较短，能够形成FRET(FluorescenceResonance Energy Transfer)信号。另一方面，Eu的荧光半衰期比较长，可以应用于时间分辨荧光的检测。如果检测体系中没有任何激酶抑制剂，则能够产生FRET信号；如果检测体系中包含有蛋白激酶的竞争性抑制剂，则抑制剂会取代ATP，占据酶活性位点，抑制激酶给多肽底物添加磷酸基团，从而使FRET信号降低，依据此，就可以判断出测试化合物是否是某一个激酶的抑制剂，并测定出化合物的抑制活性。具体试验的步骤为：配置7.5μL的CDK4和CDK6的酶底物混合液，加入384孔板，室温孵育15min，加入2.5μL系列浓度的待测化合物，继续室温反应90min，将Eu标记的抗体跟XL665试剂用含有EDTA的缓冲液配置后取10μL加入酶反应体系中，终止酶反应，室温孵育60min后，多功能酶标仪检测665nm和615nm的荧光值，根据酶标仪信号强度计算化合物对激酶的抑制活性，计算发现0.5μM浓度下化合物具有良好CDK4/6蛋白激酶抑制活性，表一是0.5μM浓度下各个化合物的CDK4/6蛋白激酶抑制活性。
表一中的初步药理活性结果显示：其中化合物4，5，6，16，17，18均有较好的CDK4和CDK6蛋白激酶抑制活性，具有进一步的研发前景。
表一：化合物1-52对CDK11蛋白激酶抑制活性测试结果

Claims (9)

1.一组嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，其结构如通式（I）所示：
（I）
式中：
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷基的酯基，C3-C7的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C4烷基取代的5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基、杂环基中包含有1-3个选自N、O和S的杂原子，当R1或R2为上述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，可被R11取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R1和R2组成上述饱和或部分饱和的杂环基时，可被R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羟基或C1-C4烷氧基甲基；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C7环烷基；或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分包和的杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R3和R4为上述环烷基或杂环基时，可被R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基
R5选自：H、C1-C4的直链或支链烷基、或C3- C6的环烷基；
n为0-4之间的整数；
X为C或N。
2.如权利要求1所述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C3-C7的环烷基、C1-C4烷基的酯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基、杂环基可包含1-3个选自N、O和S的杂原子，当R1或R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，可任选1-3个R11取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除与R1和R2连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，当R1和R2组成上述饱和或部分饱和的杂环基时，可被R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4链烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羟基或C1-C4烷氧基甲基；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C3-C7环烷基，所述环烷基可被R31取代；或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可被R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基；
R5选自：H、C1-C4的直链或支链烷基、或C3- C6的环烷基；
n为0或1；
X为C或N。
3.如权利要求2所述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，
R1为氢或甲基；
R2选自C3-C7的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基COOCH3、5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的杂环基可任选1-3个R11取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和的杂环基，上述饱和的杂环基可被R11取代；
R11为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、C1-C4链烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羟基或C1-C4烷氧基甲基；
R3为氢；
R4选自C3-C7环烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述环烷基和杂环基可含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述环烷基和杂环基可被1-3个R31取代；
R31为羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、-C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、或C1-C4炔基；
R5选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、或C3-C6的环烷基；
n为0或1；
X为C或N。
4.如权利要求3所述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，为下述化合物中的一种或两种以上，
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)苯胺基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-2-(5-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-(哌嗪基) 吡啶-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基) 吡啶-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基) 吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基) 吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-(哌嗪基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(5-((N-甲基哌嗪基)甲基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯、
4-环戊胺基-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环丙酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环戊酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-环己酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-(2-羟甲基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-(2-羟乙基哌啶)甲酮、
4-环戊胺基-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)吡啶-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2-氟-4-氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,4-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(2,3-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰胺、
4-环戊胺基-2-(4-((N-甲基哌嗪基)甲基)苯基-2-基)-嘧啶-5-酰基丙酸甲酯。
5.权利要求1-4中任一所述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1-4中任一所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物用作CDK4和/或CDK6蛋白激酶抑制剂。
7.以权利要求1-4中任一所述的嘧啶类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的载体组成的药物组合物。
8.权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求7所述的药物组合物用作CDK4和/或CDK6蛋白激酶抑制剂。
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