CN1649853A - 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用 - Google Patents

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弗尔克尔·舒尔策
克努特·艾斯
贝恩德·布赫曼
汉斯·布里姆
格哈德·西梅斯特尔
乌尔夫·伯默
卡斯滕·帕克兹克
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Abstract

本发明涉及通式(I)的噻唑烷酮类化合物，其中R1、R2、R3、X和Y的定义如说明书中所述，并代表E或Z双键。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及作polo样激酶(Plk)抑制剂治疗各种疾病的应用。本发明还涉及用于制备该噻唑烷酮类化合物的中间产物。

Description

噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
技术领域
本发明涉及噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作polo样激酶(Plk)抑制剂治疗各种疾病的应用。
背景技术
肿瘤细胞是通过未受抑制的细胞周期过程来区别的。另一方面，这是基于诸如RB、p16、p21、p53等的控制蛋白的丢失以及细胞周期过程的所谓的促进剂——细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的活化。Cdk已在药物中被认为是抗肿瘤靶向蛋白。除Cdk外，还描述了调节新细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶，所谓的polo样激酶，它们不仅涉及细胞周期的调节，而且与有丝分裂和胞质分离期间的其他过程(形成纺锤体、染色体分离)协同。因此，该类蛋白代表了用于增殖性疾病如癌症的治疗性介入的有利点(Descombes和Nigg.Embo J，17，1328ff，1998；Glover等人，Genes Dev 12，3777ff，1998)。
在“非小细胞肺癌”(Wolf等人Oncogene，14，543ff，1997)、黑素瘤(Strebhardt等人JAMA，283，479ff，2000)、鳞状细胞癌(Knecht等人Cancer Res，59，2794ff，1999)以及食管癌(Tokumitsu等人Int JOncol 15，687ff，1999)中发现了Plk-1的高表达率。
在大多数的各种肿瘤中证实了肿瘤患者中的高表达率与差的预测之间的相关性(Strebhardt等人，JAMA，283，479ff，2000；Knecht等人，Cancer Res，59，2794ff，1999；以及Tokumitsu等人，Int J Oncol 15，687ff，1999)。
Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成性表达导致了恶性转化(增殖作用增加、软琼脂中的生长、菌落形成以及无毛小鼠中的肿瘤发育)(Smith等人，Biochem Biophys Res Comm，234，397ff.，1997)。
在HeLa细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人；Journal细胞Biol，135，1701ff，1996)。
用“20-mer”反义寡聚物，可以抑制Plk-1在A549细胞中的表达，并且使它们存活的能力停止。在无毛小鼠中还可证实显著的抗肿瘤作用(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
与HeLa细胞相比，在非无限增殖化的人Hs68细胞中微量注射抗Plk抗体显示出明显更高比例的仍处于G2期的生长休止并且几乎不表现出不适当有丝分裂迹象的细胞(Lane等人；Journal细胞Biol，135，170lff，1996)。
与肿瘤细胞相反，反义寡分子抑制原发性人肾小球膜细胞的生长和存活率(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
在哺乳动物中，目前除Plk-1外，还描述了其他三种polo激酶，它们是以促有丝分裂应答的形式被诱发的并且在细胞周期的G1期发挥它们的作用。另一方面，它们是所谓的Prk/Plk-3(鼠Fnk的人同系物＝成纤维细胞生长因子诱发的激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes &Cancer，32：384ff，2001)、Snk/Plk-2(血清诱发的激酶，Liby等人，DNASequence，11，527-33，2001)以及sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，91，6388ff；1994)。
因此，抑制Plk-1以及polo族的其他激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4，代表了一种用于治疗各种疾病的有前途的方法。
现已发现，噻唑烷酮类化合物是polo族激酶的合适抑制剂。
polo族之Plk域中的序列同一性在40-60％之间，使得激酶抑制剂与该族中的一种或者多种其他激酶会发生部分相互作用。但是，取决于所述抑制剂的结构，该作用也可选择性或者优先仅在polo族的一种激酶上发生。
根据本发明的化合物基本上抑制polo样激酶，它们基于此对例如以下病症产生作用：癌症，如实体癌和白血病；自体免疫疾病，如牛皮癣、脱发和多发性硬化、化疗诱发的脱发和粘膜炎；心血管疾病，如狭窄、动脉硬化和再狭窄；例如由单细胞寄生虫如锥虫、弓形虫或疟原虫导致的传染性疾病，或者由真菌产生的传染病；肾疾病，如肾小球性肾炎；慢性神经变性疾病，如亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病；急性神经变性疾病，如脑缺血和神经外伤；病毒感染，如巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。
发明内容
因此，本发明涉及通式I的化合物：
其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、芳基、氰基、C3-C6环烷基或代表
基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6亚烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C4亚烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基团COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或
Figure A0381004200201
或代表芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4-亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基(sulfanyl)、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、C3-C6-环己基或代表基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A，
或者代表芳基、杂芳基或杂环基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、氰基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-COOR8，或者被以下基团取代：-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，
R4、R8、R8、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基团-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基-C1-C6烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，或者代表基团-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或者
Figure A0381004200221
或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分别相互独立地一起形成3-10元环，该环任选包含一个或者多个氮、氧或硫原子，
R3代表氢，以及
R2代表基团-(L-M)，其中
L代表基团-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(O)O-、-C(O)O-或-C(O)S-，以及M代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6-环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4亚烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C10亚烷基，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基：C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、苯氧基、苄氧基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基COOR8、-C2-C6烯基COOR8、-C2-C6炔基COOR8、-C1-C6烷基OR9、-C2-C6烯基OR9、-C1-C6炔基OR9或基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20或-C(NH)(NH2)，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，以及
R7代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6-环烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、芳基-C1-C4亚烷基，
A代表任选取代的芳基、杂芳基或杂环基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基，或代表基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6-烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或
m、p和k相互独立地代表代表0或1，
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、立体异构体的混合物和它们的盐，这些化合物对于抑制PLK是非常有价值的，而且可以用于治疗上述疾病。
立体异构体定义为E/Z-和R/S-异构体以及由E/Z-和R/S-异构体组成的混合物。
烷基定义为直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。
烯基取代基例如是直链或支链的以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
炔基定义为包含2-6个、优选2-4个碳原子的直链或支链炔基。例如，可以是以下基团：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基等。
杂环基代表包含3-12该碳原子并且替代碳原子还包含一个或者多个相同或不同的杂原子的烷基环，所述杂原子例如是氧、硫或氮，该杂环基可在一个或者多个碳原子或氮原子上包含另外的取代基。碳原子上的取代基可以是＝O、-OH、-C1-C4-羟基烷基、烷基或CONR15R16。氮原子上的取代基可以是烷基、COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SO2R18或SO2NR19R20。
作为杂环基，例如可以是环氧基、oxethanyl、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基、pyrolidonyl、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟基乙基哌啶基、4-羟基甲基哌啶基等。
环烷基定义为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
环烷基定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，但也可以是二环或三环烷基环，如金刚烷基。
3-8元饱和、部分饱和或者不饱和环的共同部分定义为其中可在环中包含一个或多个可能的双键的环系，例如环烯基如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基，其中可连接在双键和单键上。
卤素定义为氟、氯、溴或碘。
芳基具有6-12个碳原子，例如是萘基、联苯基以及特别是苯基。
各种情况下，杂芳基包含3-16个环原子，除碳原子外，在环中还可包含一个或者多个相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，而且该基团可以是单、二或三环，并可另外为苯并稠合的。
例如，该杂芳基可以是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基，及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，及其苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或oxepinyl、吖辛因基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基等。
优选的杂芳基例如是5元杂芳香化合物，如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑及其苯并衍生物，以及6元杂芳香化合物，如吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉及其苯并衍生物。
芳基各种情况下都包括3-12个碳原子，并且可以是苯并稠合的。
例如，芳基可以是环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基、联苯基、芴基、蒽基等。
如果包括酸性基团，有机和无机碱的生理相容盐是合适的，例如易溶的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱性基团，有机和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
根据本发明的通式I化合物也可包含可能的互变异构体形式，并包含E-或Z-异构体，或者，如果存在手性中心，也可包括外消旋体和对映体。双键异构体也包括在本发明的范围内。
优选的通式I化合物是，其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、苯基、氰基、C3-C6-环烷基或者基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6亚烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C4亚烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基团COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或
或代表芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或代表在一个或多个位置处被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、C3-C6-环己基或基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A，
或代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基或杂环基：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、氰基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-COOR8或基团-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，
R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基团-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基-C1-C6烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或代表在一个或多个位置处被氟取代的C1-C10烷基，或代表基团-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或
R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分别相互独立地一起形成3-10环，该环可任选地包含一个或者多个氮、氧或硫原子，
A代表任选取代的芳基、杂芳基或杂环基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基或者基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6-烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或
m、p、k分别相互独立地代表0或1，
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、该立体异构体的混合物以及它们的盐。
所选择的化合物是以下的通式I化合物，其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、苯基、氰基、C3-C6-环烷基或基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1代表氢、苯基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基-C1-C4-亚烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6亚烷基或基团-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C4亚烷基、环己基或基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A
Figure A0381004200302
Figure A0381004200311
或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、氰基、三唑基、四唑基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、吗啉基、-C1-C6烷基-COOR8或基团-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18取代的苯基、吡啶基、萘基、联苯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、吡唑基、anthrazenyl、吡唑烷基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、
或者R2和R3一起形成哌啶基或吗啉基，
A代表以下基团：
R4代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n-、或基团-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16，或者代表任选被羟基-C1-C6烷基取代的苯基或苄基，
R8、R11、R12、R14、R15和R16是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-，或代表任选被卤素或基团-CO-C1-C6烷基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或代表基团-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16
或者
Figure A0381004200322
R10代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6-亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16或代表任选被卤素或基团-CO-C1-C6烷基取代的苯基，或代表基团-COR13、-SO2R18或COOR14-(CH2)n-，
R13代表氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C6-烷基氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基氧基-C1-C6烯基、苯基或代表以下基团：
R18代表C1-C10烷基、羟基、羟基-C1-C6烷基或基团-NR11R12、
或代表任选按照相同或不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基取代的苯基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基，或代表基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24或-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6-烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或代表任选按照相同或不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或with the group-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或者
Figure A0381004200341
m、p、k分别相互独立地代表0或1、
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、该立体异构体的混合物以及它们的盐。
为以药物的形式使用根据本发明的化合物，可将本发明的化合物配制成药物制剂，其中除了活性成分外在用于肠道或非胃肠道给药时可包含合适的有机或无机药物载体介质，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸酶、滑石、植物油、聚乙二醇等。该药物制剂可为固体形式，如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者是液体形式，如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们可任选地包含辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、或润滑剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
这些药物制剂也是本发明的主题。
在非胃肠道给药时，特别合适的注射液或混悬液，尤其是活性化合物在多羟乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。
作为载体系统，也可以使用表面活性辅剂，如胆酸的盐或者动物磷脂或植物磷脂以及它们的混合物，以及脂质体或者它们的组成成分。
在口服给药时，特别合适的是片剂、包衣片剂或胶囊剂，它们可含有滑石和/或烃载体或粘合剂，如乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药，如任选添加甜味剂的汁液。
肠道、非胃肠道和口服给药也是本发明的主题。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素来变化。日剂量是0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中该剂量可单个剂量一次性给药或者分为两个或者更多个日剂量。
本发明的主题还包括通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：癌症、自体免疫疾病、心血管疾病、化疗诱发的脱发和粘膜炎、传染病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、和病毒感染，其中癌症定义为实体癌和白血病，自体免疫疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化，心血管疾病定义为狭窄、动脉硬化和再狭窄，传染病定义为那些由单细胞寄生虫导致的传染性疾病，肾疾病定义为肾小球性肾炎，慢性神经变性疾病定义为亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病，急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤，而病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的包含至少一种根据通式I化合物的药物，以及还包含合适的制剂物质和载体的药物。
根据本发明的通式I化合物例如是polo样激酶如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4的优异抑制剂。
如果未描述起始化合物的制备，则该化合物是已知的或者可根据在此描述的已知化合物或方法类似地制备。还可在平行的反应器中或者通过组合各操作步骤来实施在此描述的所有反应。
如果异构体相互之间未处于平衡状态，可根据常规使用的方法，如结晶、色谱或者成盐法，将异构体混合物分离为异构体，例如分离为对映体、非对映异构体或E/Z异构体。
按照常规的方法，将式I化合物的溶液与等量或者过量的碱或酸混合，该碱或酸可任选地为溶液形式，然后分离沉淀物或者按照常规方式处理溶液，由此可制备盐。
根据本发明的化合物的制备
以下实施例说明了根据本发明的化合物的制备，但该化合物的范围并不仅限于这些实施例中。
根据本发明的通式I化合物可根据以下总的合成路线来制备：
合成路线1
Figure A0381004200361
其中X、Y和R1与通式I中的定义相同而且Z代表C1-C10烷基的通式II和III的中间体化合物的制备是由其中X、Y和R1与通式I中的定义相同的通式(iv)-(vi)反应物起始进行的。首先，通式(v)的化合物添加在通式(iv)的异硫氰酸酯中。作为碱，例如三烷基胺是合适的，但也可以使用氢化钠或氢化钾。
通过通式(vi)化合物与α-卤素取代的酰卤或酰基酯反应，得到通式III的中间产物。该反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃中进行，反应温度在-20℃至+50℃之间。通式II的中间产物可例如通过与原甲酸三烷基酯和乙酸酐的反应由通式III的中间产物制得，该反应大多数情况下是在较高的温度(100-200℃)下进行的。
由通式II的化合物，通过添加胺可得到根据本发明的通式I化合物。该反应可在所有合适的有机溶剂中进行，例如丙酮、醇、二烷基醚、烷烃或环烷烃。
如果所用的胺是液体的，则该反应也可不需要溶剂来完成。反应温度通常在-20℃至+80℃之间。除NH3外，所引入的胺可以是伯胺或仲胺。
反应物和中间产物的官能基可在引入期间任选地进行保护。
在通式II的化合物上加成胺是在如下条件中完成的：可容易地平行合成大多数通式I的化合物。
作为替代方法，根据本发明的通式I化合物也可直接由通式III的中间产物制备。在此情况下，已在与CH(OZ)3的反应中添加胺，其中Z与通式II中的定义相同。这些反应大多数情况下是在80-220℃的温度下进行。
通式I-III和通式iv-vi的所有官能团仍可进一步改性。例如在后者中可定义为双键和叁键的引入、双键和叁键的氢化、引入额外的取代基、断裂酯、酰胺、醚等。同时引入的所有保护基还可在合适的中间或最终阶段时断裂。
通式I之取代基R1、R2或R3处的官能团，例如胺、醇、卤化物或羧酸，可进一步被功能化，特别是用于得到其他的通式I化合物。
如果通式I化合物中的R2或R3首先代表氢，则该基团可任选地通过与任选取代的烷酰基卤、芳基烷酰基卤、烷氧基烷酰基卤、芳基氧基烷酰基、烷基卤化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯或烷基-或芳基磺酰基卤的反应进行平行合成。
因此，本发明的主题还包括通式II和III的化合物，
和
Figure A0381004200382
其中：X、Y和R1具有与通式I相同的定义，而Z代表C1-C10烷基，是用于制备本发明的通式I化合物的有价值的中间产物。
优选的是其中Z代表C1-C4烷基的通式II的中间化合物。
附图说明
图1显示了Plk-1细胞周期中的调节功能。
具体实施方式
以下实施例描述了本发明化合物的制备，但本发明的化合物绝不仅限于这些实施例中。
实施例1
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200391
方法实施方案A
将3.4g在实施例b)中描述的化合物悬浮在15ml的乙二醇中。添加2.8ml的原甲酸三乙基酯和1.5ml的苯胺。反应混合物在水分离器中回流2小时。将其倾倒在冰水上。再搅拌3小时，然后过滤出沉淀物。所得的固体用水洗涤。由乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物中重结晶。得到2.9g的产物。
方法实施方案B
200mg在实施例c)中描述的物质和0.2ml苯胺在2ml丙酮中的溶液在50℃下搅拌3小时。冷却后沉淀出的产物进行过滤，然后由二异丙基醚中重结晶。得到185mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.47(6H)；4.30(2H)；4.42(2H)；7.04-7.18(3H)；7.37(2H)；7.62(1H)；8.13(1H，异构体B)；8.13(1H，异构体B)；10.55(1H)ppm.
实施例2
4-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲基]-氨基}-苯甲酸乙基酯
Figure A0381004200392
类似于实施例1之方法实施方案A，由2g实施例b)中描述的物质、1.7ml的原甲酸三乙基酯和1.65g的4-氨基苯甲酸乙基酯得到1.57g的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.20-1.35(9H)；4.20-4.35(6H)；7.42(2H)；7.49(2H，异构体B)；7.90(2H)；8.22(1H)；8.51(1H，异构体B)；10.70(1H)ppm.
实施例3
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004200401
类似于实施例1之方法实施方案A，由2g实施例b)中描述的物质、1.7ml的原甲酸三乙基酯和1.23g的4-氨基茴香醚得到1.8g的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.22(6H)；3.61(3H)；4.22(4H)；6.93(2H)；7.28(2H)；8.10(1H)；8.38(1H，异构体B)；10.49(1H)；19.58(1H，异构体B)ppm.
实施例4
(E或Z)-(5-(E/Z)-{[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.05ml的二乙醇胺在2ml的丙酮中得到80mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.15-1.28(6H)；3.50-3.70(8H)；4.15-4.30(4H)；4.92(1H)；5.09(1H)；7.80(1H)ppm.
实施例5
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(哌啶-1-基亚甲基)-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.056ml的哌啶在2ml的丙酮中得到126mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(6H)；1.72(6H)；3.55(4H)；4.29(2H)；4.41(2H)；7.65(1H)ppm.
实施例6
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-(吗啉-4-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.05ml的吗啉在2ml的丙酮中得到146mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(6H)；3.60(4H)；3.78(4H)；4.29(2H)；4.40(2H)；7.60(1H)ppm.
实施例7
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-环己基氨基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200421
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.065ml的环己基胺在2ml的丙酮中得到148mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.45(12H)；1.78(2H)；1.97(2H)；3.25(1H)；4.22-4.42(4H)；5.00(1H)；7.18(1H，异构体B)；7.70(1H)；8.82(1H；异构体B)ppm.
实施例8
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-二乙基氨基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.058ml的二乙基胺在2ml的丙酮中得到116mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.10-1.30(12H)；3.50(4H)；4.20(4H)；7.80(1H)ppm.
实施例9
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200431
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、0.045ml的N-甲基乙醇胺在2ml的丙酮中得到156mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.22(6H)；3.27(3H)；3.48-3.68(4H)；4.20(4H)；4.91(1H)；7.78(1H)ppm.
实施例10
(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-氨基甲酰基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例c)中描述的物质、76mg的4-氨基苯甲酰胺在2ml的丙酮中得到165mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.23(6H)；4.24(4H)；7.26(1H)；7.38(2H)；7.45(2H，异构体B)；7.89(3H)；8.24(1H)；8.51(1H，异构体B)；10.65(1H)ppm.
实施例11
(E或Z)-(5-(E/Z)-氨基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004200441
将0.3ml的2M乙醇—氨溶液添加在150mg实施例c)中描述的化合物于2ml乙醇中的溶液内。在50℃下再搅拌1小时。过滤出冷却后沉淀出的产物，然后由二异丙基醚中重结晶。得到109mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.13-1.28(6H)；4.18(4H)；7.70(1H)；8.00-8.20(2H)ppm.
实施例12
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸
将200mg在实施例1中描述的化合物溶解在1ml的二噁烷中。添加200mg氢氧化钾在1ml乙醇中的溶液，然后在70℃下再搅拌6小时。添加1N HCl(pH1)。再搅拌2小时，过滤出沉淀物。粗产物由二氯甲烷/甲醇(8+2)中重结晶。得到100mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.21(3H)；4.22(2H)；7.08(1H)；7.28-7.41(4H)；8.17(1H)；8.43(1H，异构体B)；10.47(1H)；10.52(1H，异构体B)ppm.
实施例13
2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-丙二酸二乙基酯
Figure A0381004200451
类似于实施例1之方法实施方案A，由440mg在实施例e)中描述的化合物、0.4ml的原甲酸三乙基酯和0.2ml的苯胺在5ml的乙二醇中得到230mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.38(9H)；3.79(2H)；4.25-4.38(4H)；7.00-7.15(3H)；7.42(2H)；7.65(1H)；10.46(1H)ppm.
实施例14
2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
Figure A0381004200452
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、0.06ml的苯胺在2ml的丙酮中得到124mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.21(3H)；4.10(2H)；7.11(1H)；7.30-7.43(4H)；8.33(1H)；10.58(1H)ppm.
实施例15
2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[哌啶-1-基亚甲基]-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、0.066ml的哌啶在2ml的丙酮中得到140mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(3H)；1.72(6H)；3.51(4H)；4.21(2H)；7.69(1H)ppm.
实施例16
2-(3-乙基-5-(E/Z)-[吗啉-4-基亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、0.058ml的吗啉在2ml的丙酮中得到138mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.31(3H)；3.56(4H)；3.78(4H)；4.23(2H)；7.67(1H)ppm.
实施例17
2-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-丙二腈
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、82mg的4-氨基茴香醚在2ml的丙酮中得到157mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.20(3H，3.72(3H)；4.07(2H)；6.94(2H)；7.28(2H)；8.23(1H)；10.53(1H)ppm.
实施例18
4-[(2-二氰基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲基)-氨基]-苯甲酰胺
Figure A0381004200471
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、90mg的4-氨基苯甲酰胺在2ml的乙醇中得到154mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.22(3H)；4.08(2H)；7.28(1H)；7.38(2H)；7.83-8.00(3H)；8.40(1H)；8.52(1H，异构体B)；10.65(1H)ppm.
实施例19
4-[(2-二氰基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲基)-氨基]-苯甲酸乙基酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg实施例i)中描述的物质、110mg的4-氨基苯甲酸乙基酯和2ml的丙酮得到140mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.38(6H)；4.28(2H)；4.37(2H)；7.11(2H)；7.14(2H，异构体B)；7.69(1H)；7.90(1H，异构体B)；8.08(2H)；8.25(2H，异构体B)；10.57ppm.
实施例20
2-(5-(E/Z)-氨基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
Figure A0381004200481
类似于实施例11，由150mg在实施例i)中描述的化合物和0.3ml的2M乙醇—氨溶液在2ml的乙醇中得到101mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.16(3H)；4.02(2H)；7.82(1H)；8.10-8.40(2H)ppm.
实施例21
(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙腈
Figure A0381004200482
将85mg在实施例12中描述的化合物溶解在中1ml的甲醇中。添加0.2ml的2N HCl，并在50℃下搅拌30分钟。倾倒在冰水上。抽吸出沉淀物，然后由甲醇中重结晶。得到53mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.03(3H)；3.70(2H)；5.31(1H)；7.03(1H)；7.22(2H)；7.31(2H)；8.04(1H)；9.76(1H)ppm.
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例c)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200511
Figure A0381004200521
Figure A0381004200531
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例c)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200542
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例l)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200561
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例o)中描述的中间产物制备以下化合物：
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例r)中描述的中间产物制备以下化合物：
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例t)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200572
Figure A0381004200581
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例w)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200582
Figure A0381004200591
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例z)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200592
Figure A0381004200601
类似于实施例13，由实施例e)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200611
类似于实施例1之方法实施方案A，由实施例aa)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200612
Figure A0381004200621
类似于实施例1之方法实施方案A，由实施例ab)中描述的中间产物制备以下化合物：
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例ag)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200631
实施例129
(E或Z)-氰基-[3-(2-羟基-乙基)-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004200641
将0.3ml的1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液添加至在5ml四氢呋喃中的125mg实施例123的化合物内。在50℃下再搅拌3小时。接着将反应混合物倾倒在冰冷的饱和氯化铵溶液中。再搅拌2小时，然后过滤。粗产物由乙醇和氯甲烷的混合物中重结晶。得到38mg的产物。
分子量：359.40；MS(ESI)：[M+1]+-峰：360.
类似于实施例129)，由实施例124)、125)、126)、127)和128)中描述的化合物制备以下实施例130)、131)、132)、133)和134)：
Figure A0381004200642
Figure A0381004200651
实施例135
(E或Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-氯-苯基)-脲基亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004200652
将135μl的2-氯苯基异氰酸酯添加至150mg实施例11中描述的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液内。在弹管中加热48小时至100℃。冷却后，真空蒸发浓缩反应混合物。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到181mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)，主要异构体：δ＝1.30-1.42(6H)；4.18-4.30(4H)；7.12(1H)；7.35(1H)；7.51(1H)；8.00(1H)；8.25(1H)；8.78(1H)；11.08(1H)ppm.
类似于实施例135)，制备以下化合物：
Figure A0381004200661
实施例138
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(甲苯-4-磺酰基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004200662
将233μl的三乙基胺和161mg的p-甲苯磺酰氯添加至150mg实施例11中描述的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液内。回流48小时。将反应混合物倾倒在冰冷却的2N盐酸中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到155mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.12-1.24(6H)；2.33(3H)；4.15-4.22(4H)；7.31(2H)；7.62(2H)；8.18(1H)ppm.
实施例139
(E或Z)-[5-(E/Z)-(苯磺酰基氨基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004200671
类似于实施例138)中描述的化合物制备实施例139。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.12-1.25(6H)；4.10-4.22(4H)；7.52-7.67(3H)；7.78(2H)；8.05(1H)ppm.
实施例140
(E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-(N，N-二甲基氨基磺酰基氨基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
将470μl的三乙基胺和180μl的N，N-二甲基酰胺基磺酰氯添加至150mg实施例11中描述的化合物在5ml甲苯中的溶液内。回流16小时。将反应混合物倾倒在冰冷却的2N盐酸中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到52mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.12-1.22(6H)；2.60(6H)；4.10-4.25(4H)；8.05(1H)ppm.
实施例141
(E或Z)-氰基-[3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由150mg在实施例aj)中描述的化合物和46μl的苯胺在3ml乙醇中得到123mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)，主要异构体：δ＝1.23(3H)；3.25(3H)；3.61(2H)；4.20(2H)；4.46(2H)；7.11(1H)；7.30-7.43(5H)；8.20(1H)ppm
类似于实施例1之方法实施方案B，由实施例am)中描述的中间产物制备以下化合物：
Figure A0381004200691
实施例150
(E或Z)-氰基-(3-环丁基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200692
将50mg在实施例aq)中描述的化合物和17mg苯胺引入至2ml的乙醇中，然后在回流下搅拌3小时。过滤出冷却后沉淀的产物，然后由乙醇中重结晶2次。得到12mg标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)；1.40-1.90(2H)；2.35(2H)；2.90(2H)；4.23(2H)；5.13(1H)；7.10(1H)；7.25-7.43(4H)；8.15(1H)；10.45(1H)ppm.
类似于实施例150)中描述的化合物，制备以下化合物：
Figure A0381004200701
实施例159
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(4-磺基-苯基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004200711
将100mg在实施例c)中描述的化合物、0.1ml的三乙基胺和74mg的4-氨基苯磺酸引入至2ml的乙醇中，然后在回流下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物由乙醇中重结晶。用酸性离子交换剂处理后，得到40mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.10-1.45(6H)；4.15-4.35(4H)；7.27(2H)；7.57(2H)；8.21(1H)；10.60(1H)ppm.
实施例160
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(6-羟基-萘-1-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
将100mg在实施例c)中描述的化合物和68mg的1-氨基-6-羟基萘引入至2ml的乙醇中，然后在回流下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物由乙醇中重结晶。得到82mg标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存)：δ＝1.15-1.35(6H)；4.10-4.30(4H)；7.08-7.22(3H)；7.40(1H)；7.60(1H)；8.01(1H，异构体A)；8.08(1H)；8.70(1H，异构体B)；9.95(1H，异构体A)；10.01(1H，异构体B)；10.65(1H，异构体A)；11.40(1H，异构体B)ppm.
也类似地制备以下化合物：
Figure A0381004200721
实施例171
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004200731
将60mg在实施例ar)中描述的化合物、110mg的碳酸钾和18μl的哌啶溶解在2ml的DMF中，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物与二氯甲烷混，然后用水洗涤3次。在硅胶上进行色谱纯制后，得到22mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.13-1.34(6H)；1.34-1.57(6H)；2.20-2.37(4H)；3.40(2H)；4.15-4.33(4H)；7.00(1H)；7.12-7.34(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
也类似地制备以下化合物：
Figure A0381004200741
实施例178
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200742
将84mg在实施例av)中描述的化合物、97mg的碳酸钾和18μl的吗啉溶解在5ml的DMF中，然后在室温下搅拌18小时。在高真空下浓缩溶剂，将残留物用乙酸乙酯处理，并用水洗涤3次。在用硅胶进行色谱纯制后，得到23mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.15-1.30(6H)；2.38-2.55(4H)；2.68(2H)；3.54(4H)；4.05(2H)；4.15-4.30(4H)；6.94(2H)；7.20(2H)；8.14(1H)；10.48(1H)ppm.
也类似地制备以下化合物：
实施例189
(E或Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基乙酸乙酯
将60mg在实施例at)中描述的化合物溶解在2ml的THF中，与41μl的三乙基胺和8.5μl的乙酰基氯混合，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅胶进行色谱纯制后，得到19mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.11-1.35(6H)；1.18(3H)；2.22-2.42(4H)；3.38-3.55(6H)；4.13-4.31(4H)；7.03(1H)；7.15-7.38(3H)；8.20(1H)；10.57(1H)ppm.
实施例190
(E或Z)-[5-(E/Z)-({乙酰基-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-氨基}-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-氰基乙酸乙酯
将60mg在实施例at)中描述的化合物溶解在中2ml的THF中，与45μl的三乙基胺和16μl的乙酰基氯混合，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅胶进行色谱纯制后，得到42mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.10-1.30(6H)；1.95(3H)；2.02(3H)；2.26-2.47(4H)；3.25-3.40(4H)；3.55(2H)；4.01-4.25(4H)；7.37-7.49(2H)；7.51-7.68(2H)；8.58(1H)ppm.
实施例191
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200771
类似于实施例189)，由60mg在实施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和16mg的甲磺酰氯，在用硅胶进行色谱纯制后，得到35mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.12-1.34(6H)；2.38-2.56(4H)；2.88(3H)；3.04-3.18(4H)；3.51(2H)；4.14-4.32(4H)；7.05(1H)；7.18-7.38(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
实施例192
(E或Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-叔丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基-乙酸乙酯
类似于实施例189)，由60mg在实施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和14mg的叔丁基异氰酸酯，在用硅胶进行色谱纯制后，得到31mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.14-1.35(15H)；2.20-2.35(4H)；3.15-3.28(4H)；3.46(2H)；4.15-4.33(4H)；5.68-5.79(1H)；7.03(1H)；7.15-7.38(3H)；8.21(1H)；10.57(1H)ppm.
实施例193
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-{[3-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例189)，由60mg在实施例at)中描述的化合物、45μl的三乙基胺和20mg的N，N-二甲酰胺基磺酰氯，在用硅胶进行色谱纯制后，得到15mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1-NMR(DMSO-d6，与储存K2CO3，主要异构体)：δ＝1.15-1.35(6H)；2.35-2.50(4H)；2.75(6H)；3.16(4H)；3.51(2H)；4.15-4.32(4H)；7.02(1H)；7.14-7.37(3H)；8.22(1H)；10.59(1H)ppm.
也类似地制备以下化合物：
实施例197
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
将100mg在实施例24)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺和93mg的TBTU引入至2ml的DMF中，在室温下搅拌30分钟。添加26μl的吗啉，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物与碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。在用硅胶进行色谱纯制后，得到57mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.18-1.32(6H)；3.45-3.75(8H)；4.15-4.30(4H)；7.10(1H)；7.30-7.48(3H)；8.25(1H)；10.57(1H)ppm.
实施例198
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200792
类似于实施例197)，由100mg在实施例24)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和39μl的4-(2-氨基乙基)吗啉，在用硅胶进行色谱纯制后，得到26mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.18-1.35(6H)；2.35-2.50(6H)；3.40(2H)；3.58(4H)；4.15-4.35(4H)；7.45(2H)；7.57(1H)；7.77(1H)；8.30(1H)；8.53(1H)；10.65(1H)ppm.
实施例199
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200801
类似于实施例197)，由100mg在实施例25)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和39μl的4-(2-氨基乙基)吗啉，在用硅胶进行色谱纯制后，得到84mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.15-1.34(6H)；2.34-2.48(6H)；3.30-3.45(2H)；3.50-3.64(4H)；4.15-4.33(4H)；7.33(2H)；7.82(2H)；8.21-8.40(2H)；10.65(1H)ppm.
实施例200
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例197)，由100mg在实施例25)中描述的化合物、0.04ml的三乙基胺、93mg的TBTU和26μl的吗啉，在用硅胶进行色谱纯制后得到40mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.15-1.35(6H)；3.40-3.70(8H)；4.16-4.32(4H)；7.27-7.48(4H)；8.25(1H)；10.64(1H)ppm.
也类似地制备以下化合物：
Figure A0381004200812
Figure A0381004200821
Figure A0381004200831
实施例220
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200832
将2g在实施例c)中描述的化合物和1.14g在实施例au)中描述的化合物引入至50ml的乙醇中，然后在回流下搅拌4小时。反应混合物进行热过滤，而固体由乙醇中重结晶。得到1.78g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.14-1.34(6H)；3.70(2H)；3.95(2H)；4.15-4.32(4H)；4.88(1H)；6.94(2H)；7.25(2H)；8.12(1H)；10.50(1H)ppm.
实施例221
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
将75mg在实施例be)中描述的化合物溶解在中5ml的二氯甲烷中，与6ml的2M盐酸二乙基醚溶液混合，并在室温下搅拌18小时。反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干，然后溶解在5ml的乙醇中。添加93μl的三乙基胺和63mg在实施例c)中描述的化合物，并在回流下搅拌7小时。反应混合物进行蒸发浓缩，并在用硅胶进行色谱纯制后得到41mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.14-1.33(6H)；3.39(3H)；4.00(2H)；4.15-4.32(4H)；6.96(1H)；7.25(1H)；7.33(1H)；7.72(1H)；8.15(1H)；9.80(1H)；10.65(1H)ppm.
实施例222
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200841
将92mg在实施例bg)中描述的化合物溶解在中4ml的二氯甲烷中，与5ml的2M盐酸二乙基醚溶液混合，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干并溶解在3ml的乙醇中。添加166μl的三乙基胺和60mg在实施例c)中描述的化合物，然后在回流下搅拌4小时。反应混合物进行蒸发浓缩，与水混合并用二氯甲烷萃取。溶液进行蒸发浓缩，并且在用硅胶进行色谱纯制后得到65mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.19-1.35(6H)；2.35-2.46(6H)；3.40(2H)；3.58(4H)；4.18-4.33(4H)；7.40-7.50(2H)；7.51-7.59(1H)；7.75(1H)；8.53(1H)；10.64(1H)ppm.
实施例223
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(2-吗啉-4-基-乙烷磺酰基氨基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200851
将52mg在实施例bi)中描述的化合物溶解在中3ml的二氯甲烷中，与6ml的2M盐酸二乙基醚溶液混合，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干并溶解在3ml的乙醇中。添加55μl的三乙基胺和30mg在实施例c)中描述的化合物，然后在回流下搅拌7小时。反应混合物进行蒸发浓缩，与水混合并用二氯甲烷萃取。溶液进行蒸发浓缩，并且在用硅胶进行色谱纯制后得到11mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.16-1.31(6H)；2.29(4H)；2.67(2H)；3.20-3.34(2H)；3.47(4H)；4.16-4.30(4H)；6.90(1H)；7.01(1H)；7.11(1H)；7.28(1H)；8.14(1H)；9.93(1H)；10.61(1H)；ppm.
类似于实施例221、222和223)，由实施例c)中描述的中间产物制备以下化合物：
类似于实施例160)，由实施例c)中描述的中间产物制备以下化合物：
类似于实施例178)，由实施例ba)中描述的中间产物制备以下化合物：
实施例255
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200891
将130mg在实施例bc)中描述的化合物溶解在中5ml的二氯甲烷中，与3ml的2M盐酸二乙基醚溶液混合，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干并溶解在3ml的乙醇。添加168μl的三乙基胺和89mg在实施例c)中描述的化合物，然后在回流下搅拌4小时。反应混合物进行蒸发浓缩，与水混合并用二氯甲烷萃取。溶液进行蒸发浓缩，并且在用硅胶进行色谱纯制后得到33mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.15-1.30(6H)；1.85(2H)；2.29-2.45(6H)；3.58(4H)；3.97(2H)；4.16-4.30(4H)；6.95(2H)；7.25(2H)；8.12(1H)；10.48(1H)；ppm.
实施例256
(E或Z)-氰基-{3-环丙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
方法实施方案C
在100℃下摇动31mg实施例ay)中描述的物质和18mg的3，4，5-三甲氧基苯胺在1ml DMSO中的溶液共6小时。添加乙酸乙酯和半饱和氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发有机溶剂后得到的粗产物通过HPLC进行纯制。得到4 mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.00(2H)，1.18(2H)，1.28(3H)，3.02(1H)，3.61(3H)，3.81(6H)，4.23(2H)，6.63(2H)，6.78(2H，Z-异构体)，8.18(1H)，8.42(1H，Z-异构体)，11.10(1H)，11.20(1H，Z-异构体)ppm.
实施例257
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-6-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
方法实施方案D
在100℃下摇动30mg在实施例c)中描述的物质和13mg的6-氨基吲唑在1ml的DMSO中的溶液共6小时。所得的反应混合物直接用HPLC进行纯制。得到8mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.28(6H)，4.27(4H)，6.75(2H)，7.13(1H)，7.40(1H)，7.55(1H，乙-异构体)，7.72(1H)，8.00(1H)，8.28(1H)，8.59(1H，Z-异构体)，11.31(1H)，12.46(1H)，12.55(1H，Z-异构体)ppm.
实施例258
(E或Z)-氰基-{3-丁基-5-(E/Z)-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例63之方法实施方案C，1ml的DMSO中由31mg类似于实施例c)制得的N-n-丁基衍生物和12mg的2-甲氧基-5-氨基-吡啶得到12mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.91(3H)，1.27(3H)，1.32(2H)，1.61(2H)，3.82(3H)，4.2(4H)，6.82(1H)，7.77(1H)，8.15(2H)，11.25(1H)，11.30ppm.
实施例259
(E或Z)-氰基-(3-环丙基-5-(E/Z)-{[4-(4-甲基氨基-苄基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200912
类似于实施例63之方法实施方案C，在1ml的DMSO中由31mg实施例yc)中描述的物质和22mg的4-(4-N-甲基氨基苄基-)-苯基胺得到10mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.0(2H)，1.15(2H)，1.28(3H)，2.62(3H)，3.02(1H)，3.74(2H)，4.23(2H)，5.43(1H)，6.46(2H)，6.93(2H)，7.16(4H)，8.05(1H)，8.35(1H，Z-异构体)，11.16(1H)，11.25(1H，Z-异构体)ppm.
实施例260
(E或Z)-氰基-[3-环丙基-4-氧代-5-(E/Z)-(噻唑-2-基氨基-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004200921
类似于实施例63之方法实施方案C，在1ml的DMSO中由31mg实施例yc)中描述的物质和10mg的2-氨基噻唑得到7mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(2H)，1.18(2H)，1.28(3H)，3.04(1H)，4.22(2H)，7.20(1H)，7.39(1H)，8.22(1H，11.86(1H)ppm.
实施例261
(E或Z)-氰基-(3-环丙基-4-氧代-5(E/Z)-苯基氨基-亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004200931
类似于实施例1之方法实施方案B，在5ml的EtOH中由154mg实施例yc)中描述的物质和52mg的苯胺得到94mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.10(2H)，1.17(2H)，1.28(3H)，3.03(1H)，4.22(2H)，7.08(1H)，7.31(4H)，8.11(1H)，8.41(1H，Z-异构体)，10.39(1H)，10.51(1H，Z-异构体)ppm.
实施例262
(E或Z)-氰基-[3-环丙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004200932
类似于实施例1之方法实施方案B，在5ml的EtOH中由154mg实施例yc)中描述的物质和111mg的2-[2-(4-氨基-苯氧基)-乙氧基]-乙醇得到160mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.99(2H)，1.17(2H)，1.25(3H)，3.02(1H)，3.49(4H)，3.72(2H)，4.07(2H)，4.22(2H)，4.62(1H)，6.93(2H)，7.23(2H)，7.32(2H，Z-异构体)，8.02(1H)，8.31(1H，Z-异构体)，10.31(1H)，10.51(1H，Z-异构体)ppm.
实施例263
6-{[2-(E或Z)-(氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-3-环丙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E，Z)-亚基-甲基]-氨基}-萘-2-羧酸
Figure A0381004200941
类似于实施例1之方法实施方案B，在5ml的EtOH中由154mg实施例yc)中描述的物质和105mg的6-氨基-萘-2-羧酸得到147mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(2H)，1.20(2H)，1.28(3H)，3.08(1H)，4.24(2H)，7.59(1H)，7.36(1H)，7.92(2H)，8.08(1H)，8.29(1H)，8.52(1H)，10.62(1H)，10.70(1H，Z-异构体)，12.96(1H)ppm.
实施例264
(E或Z)-氰基-{3-异丁基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例63之方法实施方案C，在1ml的DMSO中由32mg类似于实施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和18mg的3，4，5-三甲氧基苯胺得到9mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.88(6H)，1.27(3H)，2.12(1H)，3.63(3H)，3.81(6H)，4.06(2H)，4.22(2H)，6.67(2H)，6.78(2H，Z-异构体)，8.30(1H)，8.54(1H，Z-异构体)，11.20(1H)，11.25ppm.
实施例265
(E或Z)-氰基-[3-异丁基-4-氧代-5-(E/Z)-(噻唑-2-基氨基-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例63之方法实施方案C，在1ml的DMSO中由32mg类似于实施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和10mg的2-氨基噻唑得到5mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.89(6H)，1.28(3H)，2.12(1H)，4.05(2H)，4.24(2H)，7.25(1H)，7.42(1H)，8.32(1H，11.95(1H)ppm.
实施例266
(E或Z)-氰基-{3-异丁基-(E/Z)-5-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-(Z)-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例63之方法实施方案C，在1ml的DMSO中由32mg类似于实施例c)制得的N-iso-丁基衍生物和13mg的2-甲氧基-4-氨基-吡啶得到8mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.88(6H)，1.27(3H)，2.12(1H)，3.82(3H)，4.08(2H)，4.22(2H)，6.82(2H)，7.78(1H)，8.18(2H)，8.31(2H，Z-异构体)，11.25(1H)，11.30(1H，Z-异构体)ppm.
实施例267
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(4-甲基氨基-苄基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例64之方法实施方案D在1ml的DMSO中由30mg在实施例c)中描述的物质和21mg的4-(4-N-甲基氨基苄基-)-苯基胺得到9 mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(6H)，2.64(3H)，3.73(2H)，4.21(4H)，6.51(2H)，6.95(2H)，7.19(4H)，8.16(1H)，8.42(1H，Z-异构体)，11.25(1H)，11.30(1H，Z-异构体)ppm.
实施例268
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004200971
类似于实施例1之方法实施方案B，在1ml的EtOH中由50mg在实施例c)中描述的物质和20mg的4-羟基苯胺得到37mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.24(6H)，4.20(4H)，6.75(2H)，7.15(2H)，7.21(2H，Z-异构体)，8.05(1H)，8.35(1H，Z-异构体)，9.40(1H)，9.45(1H，Z-异构体)，11.45(1H)，11.60(1H，Z-异构体)ppm.
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004200981
Figure A0381004201001
Figure A0381004201011
Figure A0381004201031
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201041
Figure A0381004201051
Figure A0381004201061
Figure A0381004201071
Figure A0381004201081
Figure A0381004201091
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201092
Figure A0381004201101
Figure A0381004201121
Figure A0381004201131
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201132
Figure A0381004201141
Figure A0381004201151
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201181
Figure A0381004201191
Figure A0381004201211
根据方法实施方案B)、C)或D)，类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201231
Figure A0381004201241
实施例479
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
首先，将0.018ml的三乙基胺和42mg的TBTU在0.5ml DMF中的溶液添加至39mg实施例25)中描述的化合物在1ml DMF中的悬浮液内。添加19mg的N-(3-氨基丙基)-吗啉在0.5ml DMF中的溶液。在室温下摇动该混合物过夜。蒸发溶剂，所得的粗产物通过制备性HPLC进行纯制。得到11mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.32-1.48(6H)；1.77-1.90(2H)；2.52-2.68(6H)；3.58(2H)；3.70-3.80(4H)；4.23-4.35(2H)；4.40-4.50(2H)；7.1(2H)；7.85(2H)；8.03(1H)；9.00(1H)；11.65(1H)ppm.
实施例480
(E或Z)-氰基-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201271
类似于实施例479制得25mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.20-1.32(6H)；2.80-2.88(6H)；3.05(3H)；3.20-3.26(2H)；3.58-3.73(4H)；4.18-4，4.30(4H)；7.21(2H)；7.28(2H)；8.18(1H)；8.87(1H)；10.53(1H)ppm.
实施例481
(E或Z)-氰基-[5-({4-[2-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯基氨基}-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例479制得17mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90(6H)；1.20-1.32(6H)；2.65-2.90(10H)；3.03(2H)；4.19-4.31(4H)；7.17-7.29(4H)；7.28(2H)；8.18(1H)；8.80(1H)；10.50(1H)ppm.
也类似地制备以下化合物：
Figure A0381004201282
Figure A0381004201291
Figure A0381004201301
Figure A0381004201311
Figure A0381004201331
Figure A0381004201341
Figure A0381004201351
Figure A0381004201361
Figure A0381004201381
Figure A0381004201391
Figure A0381004201411
Figure A0381004201421
Figure A0381004201441
Figure A0381004201451
Figure A0381004201461
Figure A0381004201481
Figure A0381004201491
Figure A0381004201501
Figure A0381004201521
Figure A0381004201531
Figure A0381004201551
Figure A0381004201561
Figure A0381004201581
Figure A0381004201591
实施例699
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(7-羟基-萘-1-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和52.5mg的7-羟基-1-萘基胺得到91.8mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.13-1.35(6H)，4.08-4.39(4H)，7.16(1H)，7.23-7.38(3H)，7.73(1H)，7.84(1H)，8.05(1H)，9.99(1H)，10.57(1H)ppm.
实施例700
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(5-羟基-萘-2-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和47.8mg的5-羟基-2-萘基胺得到111mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.26(3H)，1.27(3H)，4.18-4.34(4H)，6.76(1H)，7.22-7.35(2H)，7.44(1H)，7.70(1H)，8.10(1H)，8.36(1H)，10.11(1H)，10.70(1H)ppm.
实施例701
(E或Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-羧基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和68.7mg的3-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-丙酸得到111mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，2.46-2.54(2H)，3.38-3.50(2H)，4.18-4.31(4H)，7.37(2H)，7.83(2H)，8.27(1H)，8.46(1H)，10.6(br，2H)ppm.
实施例702
(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-羧甲基硫烷基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004201631
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和60.5mg的(4-氨基-苯基硫烷基)-乙酸得到112mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，3.74(2H)，4.16-4.32(4H)，7.25-7.41(4H)，8.18(1H)，10.54(1H)，12.74(1H)ppm.
实施例703
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲哚-6-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和43.6mg的1H-吲哚-6-基胺得到81.6mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，4.15-4.32(4H)，6.42(1H)，7.08(1H)，7.33-7.43(2H)，7.47(1H)，8.19(1H)，10.59(1H)，11.14(1H)ppm.
实施例704
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201641
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和40.6mg的5-氨基-2-甲基-苯酚得到89.9mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，2.07(3H)，4.16-4.29(4H)，6.66(1H)，6.71(1H)，7.03(1H)，8.04(1H)，9.56(1H)，10.49(1H)ppm.
实施例705
(E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201642
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和46.0mg的5-氨基-2-甲氧基-苯酚得到88.0g的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.75(3H)，4.16-4.30(4H)，6.67-6.79(2H)，6.90(1H)，8.02(1H)，9.31(1H)，10.42(1H)ppm.
实施例706
(E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-溴-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004201651
类似于实施例1之方法实施方案B，由98mg在实施例c)中描述的物质和56.8mg的4-溴-苯胺得到90.7mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，4.17-4.31(4H)，7.29(2H)，7.52(2H)，8.18(1H)，10.55(1H)ppm.
实施例707
(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(2，3-二氮杂萘-5-基氨基亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004201652
类似于实施例1之方法实施方案B，由196mg在实施例c)中描述的物质和106mg的2，3-二氮杂萘-5-基胺得到172mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.26(3H)，1.27(3H)，4.17-4.35(4H)，7.84-8.06(3H)，8.21(1H)，9.68(1H)，9.94(1H)，10.89(1H)ppm.
实施例708
(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-[(2-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-(E/Z)-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201661
类似于实施例1之方法实施方案B，由98.0mg在实施例c)中描述的物质和58.0mg的4-氨基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺得到108mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.26(3H)，1.28(3H)，3.05(3H)，4.16-4.37(4H)，7.67(1H)，7.72(1H)，7.79(1H)，8.29(1H)，10.57(1H)ppm.
实施例709
(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98.0mg在实施例c)中描述的物质和32.4mg的3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑得到95.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.23(3H)，1.26(3H)，2.33(3H)，4.23(4H)，8.30(1H)，11.31(1H)，13.39(1H)ppm.
实施例710
(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-5-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
类似于实施例1之方法实施方案B，由98.0mg在实施例c)中描述的物质和43.9mg的5-氨基吲唑得到101mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，1.26(3H)，4.23(2H)，4.25(2H)，7.37(1H)，7.55(1H)，7.68(1H)，8.04(1H)，8.23(1H)，10.62(1H)，13.09(1H)ppm.
实施例711
(E或Z)-[氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1H-吲唑-7-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201672
类似于实施例1之方法实施方案B，由148.2mg在实施例c)中描述的物质和146.5mg的7-氨基吲唑得到64.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，1.26(3H)，4.14-4.35(4H)，6.99-7.18(1H)，7.31(1H)，7.44-7.63(1H)，8.07-8.30(2H)，10.20(1H)，13.04(1H)ppm.
实施例712
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201681
类似于实施例1之方法实施方案B，由101mg在实施例c)中描述的物质和200mg的4-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮得到214mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.15(3H)，1.17(3H)，4.04-4.22(4H)，4.38(2H)，7.31-7.44(3H)，8.07(1H)，8.56(1H)，10.26(1H)ppm.
实施例713
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004201682
类似于实施例1之方法实施方案B，由111mg在实施例c)中描述的物质和204mg的5-氨基-2H-异喹啉-1-酮得到284mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.23(3H)，1.25(3H)，4.13-4.30(4H)，6.74(1H)，7.26(1H)，7.43-7.63(2H)，8.00-8.11(2H)，10.50(1H)，11.41(1H)ppm.
实施例714
(E或Z)-[[5-(E/Z)-({4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-苯基氨基}-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004201691
类似于实施例1之方法实施方案B，由296mg在实施例c)中描述的物质和212mg的4，4’-亚乙基二苯胺得到178mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，2.71(4H)，4.14-4.32(4H)，4.82(2H)，6.47(2H)，6.85(2H)，7.10-7.25(4H)，8.18(1H)，10.51(1H)ppm.
实施例715
(E或Z)-[(5-(E/Z)-{[4-(4-氨基-苄基)-苯基氨基]-亚甲基}-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004201692
类似于实施例1之方法实施方案B，由980mg在实施例c)中描述的物质和654g的二-(4-氨基苯基)-甲烷得到1.24g的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.27(3H)，3.70(2H)，4.15-4.30(4H)，4.88(2H)，6.49(2H)，6.86(2H)，7.16(2H)，7.24(2H)，8.15(1H)，10.52(1H)ppm.
实施例716
(E或Z)-[氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[4-(3-乙基-硫脲基)-苄基]-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
将17.5μl的乙基异硫氰酸酯添加至89.7mg在实施例715中制得的化合物在0.1ml DMSO中的溶液内，然后在25℃下搅拌18小时。接着与8ml的乙醇混合，加热至50℃，在G4-多孔玻璃上过滤，然后用乙醇重新洗涤。真空干燥后，得到66.0mg所希望的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.09(3H)，1.24(3H)，1.26(3H)，3.46(2H)，3.87(2H)，4.15-4.30(4H)，7.08-7.34(8H)，7.66(1H)，8.17(1H)，9.36(1H)，10.52(1H)ppm.
实施例717
(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[4-(3-苯基-脲基)-苄基]-苯基氨基}-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例716，由89.7mg实施例715中描述的物质和21.7μl的苯基异氰酸酯得到92.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.85(2H)，4.16-4.30(4H)，6.95(1H)，7.13(2H)，7.17-7.32(6H)，7.36(2H)，7.43(2H)，8.17(1H)，8.59(2H)，10.53(1H)ppm.
实施例718
(E或Z)-[氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[4-(3-甲氧基甲基-脲基)-苄基]-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004201711
类似于实施例716，由89.7mg实施例715中描述的物质和17.4μl的甲氧基甲基异氰酸酯得到85.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.18(3H)，3.82(2H)，4.16-4.29(4H)，4.50(2H)，6.91(1H)，7.09(2H)，7.18(2H)，7.24(2H)，7.32(2H)，8.16(1H)，8.56(1H)，10.52(1H)ppm.
实施例719
(E或Z)-[氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[4-(3-苯基-硫脲基)-苄基]-苯基氨基}-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004201712
类似于实施例716，由89.7mg实施例715中描述的物质和24.0μl的苯基异硫氰酸酯得到91.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.26(3H)，3.88(2H)，4.17-4.30(4H)，7.14(1H)，7.15-7.41(9H)，7.46(2H)，8.17(1H)，9.73(2H)，10.53(1H)ppm.
实施例720
(E或Z)-[氰基-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-乙氧基羰基甲基-脲基)-苄基]-苯基氨基}-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例716，由89.7mg实施例715中描述的物质和23.0μl的异氰酰基乙酸乙酯得到106mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(6H)，1.26(3H)，3.78-3.89(4H)，4.10(2H)，4.17-4.30(4H)，6.39(1H)，7.07(2H)，7.18(2H)，7.24(2H)，7.30(2H)，8.17(1H)，8.71(1H)，10.51(1H)ppm.
实施例721
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰基氨基]-乙酸乙酯
将60.0mg在参考实施例x中制得的酸溶解在中0.75ml的二甲基甲酰胺中，然后在25℃下与67.1mg的TBTU和21.1mg的三乙基胺一起搅拌30分钟。接着添加26.2mg的甘氨酸甲基酯盐酸盐，并在25℃下搅拌20小时。用200ml的乙酸乙酯稀释，用20ml的饱和碳酸氢钠溶液和20ml的饱和氯化钠溶液各洗涤1次。在硫酸钠上干燥并过滤后，进行真空蒸发浓缩。所得的粗产物通过薄层色谱用己烷/乙酸乙酯1∶1进行纯制。以此方式得到25.1mg所希望的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.26(3H)，3.65(3H)，3.91(2H)，4.24(2H)，7.07(1H)，7.26-7.40(4H)，8.06(1H)，8.12(1H)，10.34(1H)ppm.
实施例722
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
Figure A0381004201731
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和22.6mg的3-吡啶甲基胺得到47.3mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，4.23(2H)，4.38(2H)，7.07(1H)，7.24-7.39(4H)，7.43(1H)，7.80(1H)，8.09(1H)，8.43(1H)，8.49(1H)，8.58(1H)，10.29(1H)ppm.
实施例723
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-乙酰胺
Figure A0381004201741
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和26.2mg的1-(3-氨基丙基)-咪唑得到34.1mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，1.93(2H)，3.17(2H)，3.97(2H)，4.23(2H)，6.90(1H)，7.05(1H)，7.20(1H)，7.24-7.39(4H)，7.66(1H)，7.78(1H)，8.11(1H)，10.31(1H)ppm.
实施例724
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
类似于实施例721，由100mg在实施例xx)中制得的酸和43.6mg的4-氟苄基胺得到122.3mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，4.23(2H)，4.32(2H)，7.06(1H)，7.15(2H)，7.25-7.42(6H)，8.09(1H)，8.34(1H)，10.29(1H)ppm.
实施例725
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺
Figure A0381004201751
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和30.1mg的4-(3-氨基丙基)-吗啉得到34.9mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.64(2H)，2.27-2.39(6H)，3.25(2H)，3.61(4H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.22-7.39(4H)，7.76(1H)，8.10(1H)，10.30(1H)ppm.
实施例726
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺
Figure A0381004201752
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和37.2mg的4-(2-氨基乙基)-吗啉得到37.2mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，2.35-2.47(6H)，3.30(2H)，3.57(4H)，4.22(2H)，7.06(1H)，7.24-7.40(4H)，7.54(1H)，8.10(1H)，10.31(1H)ppm.
实施例727
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和29.6mg的1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮得到36.7mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.65(2H)，1.93(2H)，2.23(2H)，3.08-3.23(4H)，3.28-3.38(2H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.22-7.38(4H)，7.66(1H)，8.11(1H)，10.30(1H)ppm.
实施例728
(E或Z)-[2-氰基-N-环己基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基-亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰胺
Figure A0381004201762
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和21.1mg的环己基胺得到24.4mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，1.25-1.80(10H)，3.56-3.72(1H)，4.22(2H)，6.87(1H)，7.07(1H)，7.18-7.40(4H)，8.08(1H)，10.27(1H)ppm.
实施例729
(E或Z)-[4-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰基氨基]-哌啶-1-羧酸乙基酯
类似于实施例721，由60mg在实施例xx)中制得的酸和36.0mg的4-氨基哌啶-1-羧酸乙基酯得到41.2mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.19(3H)，1.24(3H)，1.50(2H)，1.65-1.80(2H)，2.85(2H)，3.84(1H)，3.96(2H)，4.04(2H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.19-7.43(5H)，8.11(1H)，10.29(1H)ppm.
实施例730
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺
Figure A0381004201772
类似于实施例721，由100mg在实施例xx)中制得的酸和26.2mg的3-氨基-1-丙醇得到61.6mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.23(3H)，1.63(2H)，3.36(2H)，3.46(2H)，4.23(2H)，4.53(1H)，7.05(1H)，7.20-7.38(4H)，7.62(1H)，8.10(1H)，10.29(1H)ppm.
实施例731
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺
Figure A0381004201781
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和38.3mg的4-甲氧基苄基胺得到35.7mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.23(3H)，3.73(3H)，4.22(2H)，4.27(2H)，6.88(2H)，7.04(1H)，7.20-7.37(6H)，8.06-8.23(2H)，10.28(1H)ppm.
实施例732
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure A0381004201782
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和38.3mg的2-(4-羟基苯基)-乙基胺得到19.4mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，2.67(2H)，3.32(2H)，4.21(2H)，6.70(2H)，6.88(1H)，7.01(2H)，7.13-7.38(5H)，8.15(1H)，9.18(1H)，10.32(1H)ppm.
实施例733
(E或Z)-[N-烯丙基-2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰胺
Figure A0381004201791
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和16.0mg的烯丙基胺得到65.3mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，3.79(2H)，4.22(2H)，5.06(1H)，5.12(1H)，5.84(1H)，7.03(1H)，7.19-7.37(4H)，7.65-7.76(1H)，8.12(1H)，10.29(1H)ppm.
实施例734
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
Figure A0381004201792
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和17.1mg的乙醇胺得到15.1mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.22(3H)，3.25(2H)，3.46(2H)，4.21(2H)，4.73(1H)，7.00(1H)，7.10-7.39(5H)，8.16(1H)，10.32(1H)ppm.
实施例735
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(4-羟基-丁基)-乙酰胺
Figure A0381004201801
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和24.9mg的4-氨基-1-丁醇得到57.9mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.22(3H)，1.37-1.56(4H)，3.17(2H)，3.40(2H)，4.21(2H)，4.39(1H)，7.01(1H)，7.12-7.39(5H)，8.15(1H)，10.27(1H)ppm.
实施例736
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-N-(6-羟基-己基)-乙酰胺
类似于实施例721，由80.0mg在实施例xx)中制得的酸和32.7mg的4-氨基-1-己醇得到10.7mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.16-1.53(11H)，3.15(2H)，3.38(2H)，4.21(2H)，4.34(1H)，6.87(1H)，7.01(1H)，7.14-7.40(4H)，8.13(1H)，10.28(1H)ppm.
实施例737
(E或Z)-[2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰胺
Figure A0381004201811
类似于实施例721，由100mg在实施例xx)中制得的酸和0.1ml约7M的氨甲醇溶液得到73.1mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，4.22(2H)，7.05(1H)，7.09-7.40(6H)，8.10(1H)，10.34(1H)ppm.
实施例738
(E或Z)-[N-乙基-2-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酰胺
类似于实施例721，由200mg在实施例xx)中制得的酸和0.35ml的2M乙基胺THF溶液得到144mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.07(3H)，1.23(3H)，3.21(2H)，4.22(2H)，7.06(1H)，7.22-7.40(4H)，7.66(1H)，8.10(1H)，10.28(1H)ppm.
实施例739
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-3-羟基-丙基酯
Figure A0381004201821
将100mg在参考实施例x中制得的酸溶解在中1.25ml的二甲基甲酰胺中，然后与112mg的TBTU、34.5μl的三乙基胺、10mg的4-N，N-二甲基氨基吡啶和50.6μl的1，3-丙二醇混合，并在60-90℃之间的温度下搅拌4小时，接着在25℃下搅拌16小时。用70ml的乙酸乙酯稀释，并用10ml的饱和碳酸氢钠溶液、10ml的1N硫酸和10ml的水顺序洗涤1次。在硫酸钠上干燥并过滤后，进行真空蒸发浓缩。所得的粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/0-100％乙酸乙酯/0-20％乙醇进行纯制。以此方式得到29.8mg所希望的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，1.79(2H)，3.52(2H)，4.19-4.31(4H)，4.57(1H)，7.10(1H)，7.29-7.41(4H)，8.21(1H)，10.55(1H)ppm.
实施例740
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-2-(2-羟基-乙氧基)-乙基酯
Figure A0381004201822
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和66.0μl的二乙二醇得到59.6mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，3.46-3.54(4H)，3.69(2H)，4.20-4.35(4H)，4.62(1H)，7.10(1H)，7.29-7.41(4H)，8.22(1H)，10.55(1H)ppm.
实施例741
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基酯
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和139μl的三乙醇胺得到17.9mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，2.63(4H)，2.83(2H)，3.44(4H)，4.17-4.41(6H)，7.06-7.15(1H)，7.25-7.42(4H)，8.17-8.26(1H)，10.48-10.62(1H)ppm.
实施例742
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-4-羟基甲基-苯基酯
Figure A0381004201841
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和86.9mg的4-羟基苄醇得到47.1mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.30(3H)，4.32(2H)，4.52(2H)，5.25(1H)，7.09(1H)，7.16(2H)，7.23-7.44(6H)，8.27(1H)，10.66(1H)ppm.
实施例743
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-4-(3-羟基-丙基)-苯基酯
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和106.5mg的3-(4-羟基苯基)丙醇得到51.3mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.31(3H)，1.73(2H)，2.64(2H)，3.43(2H)，4.32(2H)，4.49(1H)，7.07-7.16(3H)，7.26(2H)，7.30-7.43(4H)，8.21-8.30(1H)，10.60-10.70(1H)ppm.
实施例744
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-3-(2-羟基-乙基)-苯基酯
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和89.3μl的2-(3-羟基苯基)乙醇得到32.8mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.31(3H)，2.76(2H)，3.63(2H)，4.32(2H)，4.67(1H)，7.01-7.18(4H)，7.23-7.43(5H)，8.22-8.31(1H)，10.61-10.69(1H)ppm.
实施例745
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-4，4，4-三氟丁基酯
Figure A0381004201852
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和34.5μl的4，4，4，-三氟丁醇得到28.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，1.90(2H)，2.38(2H)，4.18-4.33(4H)，7.11(1H)，7.28-7.44(5H)，8.21(1H)，10.56(1H)ppm.
实施例746
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-4-羟基甲基苄基酯
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和96.7mg的1，4-苯二甲醇得到39.4mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.24(3H)，4.25(2H)，4.49(2H)，5.20(1H)，5.25(2H)，7.11(1H)，7.26-7.44(8H)，8.21(1H)，10.55(1H)ppm.
实施例747
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-2-(2-羟基-乙基)-苯基酯
Figure A0381004201862
类似于实施例739，由100mg在实施例xx)中制得的酸和83.7μl的2-(羟基苯基)-乙醇得到32.0mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.32(3H)，2.69(2H)，3.61(2H)，4.32(2H)，4.68(1H)，7.02-7.44(9H)，8.26(1H)，10.65(1H)ppm.
实施例748
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基酯
Figure A0381004201871
将300mg在参考实施例x中制备的酸溶解在由3ml的丙酮和0.9ml的DMSO组成的混合物中，然后与73.8mg的碳酸锂和277.6mg的2，4’-二溴乙酰苯混合。在25℃下搅拌18小时后，用200ml的乙酸乙酯稀释，然后分别用20ml的半饱和氯化钠溶液洗涤2次。在硫酸钠上干燥并过滤后，进行真空蒸发浓缩。所得的粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/0-40％乙酸乙酯进行纯制。以此方式得到278.4mg所希望的产物
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(3H)，4.26(2H)，5.59(2H)，7.08(1H)，7.13-7.48(4H)，7.63-8.05(4H)，8.24(1H)，10.56(1H)ppm.
优选用于制备根据本发明的噻唑烷酮类化合物的中间化合物如下进行制备。
实施例a)
氰基-乙硫基氨基甲酰基-乙酸乙酯
Figure A0381004201872
在25℃下将4.25ml的乙基异硫氰酸酯添加至由5g氰基乙酸乙酯和5ml三乙基胺组成的混合物中。在50℃下再搅拌6小时。真空蒸发浓缩反应混合物。残留物在乙醇中进行处理，然后倾倒在150ml冰冷却的1N盐酸中。在25℃下再搅拌3小时，然后过滤出残留物。所得的固体用水重新洗涤。得到7g的产物。
实施例b)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004201881
将7.82g在实施例a)中描述的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中。缓慢添加3.9ml溴乙酰基氯的溶液，并在25℃下搅拌8小时。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠水溶液中。继续搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。所得的粗产物由乙酸乙酯/二异丙基酯的混合物中重结晶。得到7.7g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(6H)；3.70(2H)；4.32(4H)ppm.
实施例c)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
由1.54g实施例b)中描述的物质、2.5ml的原甲酸三乙基酯和3.5ml的乙酸酐组成的混合物回流8小时。将反应混合物倾倒在冰水上。继续搅拌3小时，然后过滤掉残留物。所得的固体重新用水洗涤。得到1.28g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.38(9H)；4.20-4.40(6H)；7.72(1H)ppm.
实施例d)
2-乙硫基氨基甲酰基-丙二酸二乙基酯
Figure A0381004201891
类似于实施例a)，由6g丙二酸二乙基酯、5.7ml三乙基胺和4.9ml乙基异硫氰酸酯得到8.5g的产物。
实施例e)
2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二酸二乙基酯
Figure A0381004201892
类似于实施例b)，由12.5g实施例d)中描述的物质和5ml的溴乙酰氯在四氢呋喃中得到10.2g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.16(3H)；1.25(3H)；1.31(3H)；3.66(2H)；3.76(2H)；4.20-4.35(4H)ppm.
实施例f)
2-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二酸二乙基酯
Figure A0381004201901
类似于实施例c)，由1.8g在实施例e)中描述的化合物、2.5ml的原甲酸三乙基酯和3.5ml的乙酸酐得到1.3g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.40(12H)；3.75(2H)；4.20-4.45(6H)；7.75(1H)ppm.
实施例g)
2，2-二氰基-N-乙基-硫代乙酰胺
类似于实施例a)，由20g丙二二腈、20ml的三乙基胺和17ml的乙基异硫氰酸酯得到31.8g的产物。
实施例h)
2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
Figure A0381004201903
类似于实施例b)，由8.73g实施例g)中描述的物质和4.8ml的溴乙酰基氯在四氢呋喃中得到8.1g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(3H)；4.00(2H)；4.19(2H)ppm.
实施例i)
2-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-丙二腈
类似于实施例c)，由3.4g在实施例h)中描述的化合物、6.9ml的原甲酸三乙基酯和9.6ml的乙酸酐得到3.4g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.31(3H)；1.39(3H)；4.18-4.35(4H)；7.81(1H)ppm.
实施例j)
氰基-乙硫基氨基甲酰基-乙酸丙基酯
Figure A0381004201912
类似于实施例a)，由3.5g氰基乙酸丙基酯、3.5ml的三乙基胺和2.55ml的乙基异硫氰酸酯得到5.6g的产物。
实施例k)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸丙基酯
Figure A0381004201921
类似于实施例b)，由7g实施例1)中描述的化合物和2.7ml的溴乙酰基氯在100ml的四氢呋喃中得到4.95g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)；1.37(3H)；1.73(2H)；3.69(2H)；4.20(2H)；4.31(2H)ppm.
实施例l)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸丙基酯
Figure A0381004201922
类似于实施例c)，由4.95g实施例2)中描述的化合物、7.45ml的原甲酸三乙基酯和10ml的乙酸酐得到4.26g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.99(3H)；1.30-1.45(6H)；1.75(2H)；4.15-4.30(4H)；4.38(2H)；7.71(1H)ppm.
实施例m)
氰基-乙硫基氨基甲酰基-乙酸异丙基酯
Figure A0381004201923
类似于实施例a)，由4g氰基乙酸异丙基酯、4ml的三乙基胺和3ml的乙基异硫氰酸酯得到6.7g的产物。
实施例n)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸异丙基酯
类似于实施例b)，由6.7g实施例1)中描述的化合物和3.15ml的溴乙酰基氯在100ml的四氢呋喃中得到6.18g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.28-1.40(9H)；3.70(2H)；4.30(2H)；5.13(1H)ppm.
实施例o)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸异丙基酯
Figure A0381004201932
类似于实施例c)，由2g实施例2)中描述的化合物、3ml的原甲酸三乙基酯和4.3ml的乙酸酐得到1.77g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25-1.45(12H)；4.23(2H)；4.37(2H)；5.12(1H)；7.70(1H)ppm.
实施例p)
氰基-乙硫基氨基甲酰基-乙酸-叔丁基酯
类似于实施例a)，由5g氰基乙酸叔丁基酯、5.6ml的三乙基胺和5ml的乙基异硫氰酸酯得到8g的产物。
实施例q)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-叔丁基酯
类似于实施例b)，由9.8g实施例1)中描述的化合物和3.6ml的溴乙酰基氯在150ml的四氢呋喃中得到7.1g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(3H)；1.55(9H)；3.68(2H)；4.30(2H)ppm.
实施例r)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸-叔丁基酯
Figure A0381004201943
类似于实施例c)，由6.16g实施例2)中描述的化合物、8.8ml的原甲酸三乙基酯和12.6ml的乙酸酐得到4.6g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.45(6H)；1.55(9H)；4.24(2H)；4.35(2H)；7.69(1H)ppm.
实施例s)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯
Figure A0381004201951
在0℃下将1.75g氰基乙酸苄基酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氢化钠(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内。在0℃下搅拌10分钟，然后添加876μl乙基异硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再搅拌2小时。在0℃下，添加1ml的溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到1.1g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(3H)；3.70(2H)；4.30(2H)；5.31(2H)，7.30-7.48(5H)ppm.
实施例t)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯
Figure A0381004201952
类似于实施例c)，由11g实施例1)中描述的化合物、1.49ml的原甲酸三乙基酯和2.1ml的乙酸酐得到1.26g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.45(6H)；4.25(2H)；4.38(2H)；5.29(2H)；7.30-7.48(5H)，7.72(1H)ppm.
实施例u)
2-氰基-2-乙硫基氨基甲酰基-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A0381004201961
类似于实施例a)，由3g的N，N-二甲基氰基乙酰胺、4ml的三乙基胺和2.8ml的乙基异硫氰酸酯得到3.3g的产物。
实施例v)
2-(E或Z)-氰基-2-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于实施例b)，由2.3g实施例1)中描述的化合物和1.54ml的溴乙酰基氯在70ml的四氢呋喃中得到1.77g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.33(3H)；3.05-3.20(6H)；3.70(2H)；4.24(2H)ppm.
实施例w)
2-(E或Z)-氰基-2-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A0381004201963
类似于实施例c)，由1.77g实施例2)中描述的化合物、2.83ml的原甲酸三乙基酯和4.05ml的乙酸酐得到1.65g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.40(6H)；3.05-3.15(6H)；4.20(2H)；4.31(2H)；7.63(1H)ppm.
实施例x)
2-氰基-N-乙基-3-氧代-3-苯基-硫代丙酰胺
类似于实施例a)，由1.5g苯甲酰基乙腈、1.6ml的三乙基胺和1.45ml的乙基异硫氰酸酯得到2.24g的产物。
实施例y)
2-(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-3-氧代-3-苯基-丙腈
Figure A0381004201972
类似于实施例b)，由2.24g实施例1)中描述的化合物和1.29ml的溴乙酰基氯在50ml的四氢呋喃中得到1.82g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.43(3H)；3.71(2H)；4.43(2H)；7.48-7.60(3H)；7.80-7.88(2H)ppm.
实施例z)
2-(E或Z)-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-3-氧代-3-苯基-丙腈
类似于实施例c)，由1.8g实施例2)中描述的化合物、2.52ml的原甲酸三乙基酯和3.63ml的乙酸酐得到1.46g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.38-1.50(6H)；4.31(2H)；4.49(2H)；7.40-7.58(3H)；7.80-7.88(3H)ppm.
实施例aa)
3-乙基-2-(E或Z)-(2-氧代-1，2-二苯基-亚乙基)-噻唑烷-4-酮
在0℃下将1.96g苄基苯基酮在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氢化钠(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内。在0℃下继续搅拌10分钟，然后添加876μl乙基异硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再搅拌2小时。在0℃下添加1ml的溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上。用萃取二氯甲烷，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到1.24g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.74(3H)；3.25(2H)；3.70(2H)；7.10-7.30(10H)ppm.
实施例ab)
(E或Z)-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-苯基-乙腈
在0℃下将1.15g苄基氰在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氢化钠(60％)在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内。在0℃下再搅拌10分钟，然后添加876μl乙基异硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再搅拌2小时。在0℃下添加1ml溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在上饱和碳酸氢钠溶液.用萃取二氯甲烷，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到1.4g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(3H)；3.71(2H)；4.30(2H)；7.30-7.50(5H)ppm.
实施例ac)
2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基胺
Figure A0381004201992
在0℃下将34g的咪唑和78ml的叔丁基二苯基甲硅烷基氯添加至15ml 2-氨基乙醇在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内。在25℃下再搅拌16小时。将反应混合物倾倒在冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液上。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到45.4g的产物。
实施例ad)
叔丁基-(2-异硫代氰基-乙氧基)-二苯基硅烷
Figure A0381004202001
在0℃下缓慢地将5.23ml硫代光气在50ml四氢呋喃中的溶液添加至18.7g实施例1)中描述的化合物在250ml四氢呋喃中的溶液内。在25℃下再搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒在冰水上。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到7.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.08(9H)；3.58(2H)；3.79(2H)；7.38-7.48(6H)；7.65-7.70(4H)ppm.
实施例ae)
[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙硫基氨基甲酰基]-氰基-乙酸乙酯
Figure A0381004202011
将8.9g实施例2)中描述的化合物在2ml四氢呋喃中的溶液添加至2.53ml氰基乙酸乙酯和3.5ml三乙基胺的溶液内。在75℃下再搅拌16小时。接着进行真空蒸发浓缩。残留物在乙醇中进行处理，然后倾倒在冰冷却的2N盐酸中。在25℃下再搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。得到10.7g的产物。
实施例af)
(E或Z)-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
缓慢地将2.2ml溴乙酰氯在20ml四氢呋喃中的溶液添加至10.7g实施例3)中描述的化合物在250ml四氢呋喃中的溶液内。在25℃下再搅拌5小时，然后将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。继续搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上通过柱色谱用己烷/乙酸乙酯的混合物进行纯制。得到6.87g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.97-1.05(9H)；1.34(3H)；3.59(2H)；3.95(2H)；4.29(2H)；4.58(2H)；7.30-7.48(6H)；7.55-7.65(4H)ppm.
实施例ag)
(E或Z)-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004202021
类似于实施例c)，由2g实施例4)中描述的化合物、1.57ml的原甲酸三乙基酯和2.2ml的乙酸酐得到2.0g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95-1.00(9H)；1.30-1.48(6H)；3.93(2H)；4.22-4.35(4H)；4.62(2H)；7.30-7.45(6H)；7.55-7.62(4H)；7.68(1H)ppm.
实施例ah)
氰基-(2-甲氧基-乙硫基氨基甲酰基)-乙酸乙酯
Figure A0381004202022
类似于实施例a)，由1g氰基乙酸乙酯、1ml的三乙基胺和1.14g的2-甲氧基乙基异硫氰酸酯得到1.49g的产物。
实施例ai)
(E或Z)-氰基-[3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
Figure A0381004202031
类似于实施例b)，由1.49g实施例1)中描述的化合物和645μl的溴乙酰基氯在7ml的四氢呋喃中得到940mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(3H)；3.35(3H)；3.69(2H)；3.74(2H)；4.30(2H)；4.56(2H)ppm.
实施例aj)
(E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯
类似于实施例c)，由940mg实施例2)中描述的化合物、1.3ml的原甲酸三乙基酯和1.8ml的乙酸酐得到675mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32-1.42(6H)；3.33(3H)；3.70(2H)；4.20-4.35(4H)；4.59(2H)，7.72(1H)ppm.
实施例ak)
氰基-甲硫基氨基甲酰基-乙酸乙酯
Figure A0381004202033
类似于实施例a)，由5g氰基乙酸丙基酯、5ml的三乙基胺和3.6g甲基异硫氰酸酯得到6g的产物。
实施例al)
(E或Z)-氰基-(3-甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例b)，由4.95g实施例1)中描述的化合物和2.7ml的溴乙酰基氯在100ml的四氢呋喃中得到4.35g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(3H)；3.70(3H)；3.73(2H)；4.32(2H)ppm.
实施例am)
(E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例c)，由4.33g实施例2)中描述的化合物、7.4ml的原甲酸三乙基酯和10ml的乙酸酐得到3.5g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32-1.42(6H)；3.72(3H)；4.20-4.38(2H)；7.71(1H)ppm.
实施例an)
异硫代氰酰基-环丁烷
将2.0g环丁基胺引入至50ml的THF中，在0℃下与2.3ml的硫代光气混合，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物与碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，得到3g标题化合物，其为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.63-1.93(2H)；2.15-2.50(4H)；4.05(1H)ppm.
实施例ao)
氰基-环丁基硫代氨基甲酰基-乙酸乙酯
Figure A0381004202052
类似于实施例a)，由2.7g氰基乙酸乙酯、4.3ml的三乙基胺和3.0g在实施例an)中描述的化合物，在用硅胶进行色谱纯制(二氯甲烷/甲醇80∶20)后得到2.6g标题化合物。
实施例ap)
(E或Z)-氰基-(3-环丁基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004202053
类似于实施例b)，由2.0g在实施例ao)中描述的化合物和1.1ml的溴乙酰基氯在四氢呋喃中，在由乙醇重结晶后得到340mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(3H)；1.70-1.95(2H)；2.40-2.52(2H)；2.70-2.90(2H)；3.65(2H)；4.30(2H)；5.10(1H)ppm.
实施例aq)
(E或Z)-氰基-(3-环丁基-5-(E或Z)-乙氧基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例c)，由450mg在实施例ap)中描述的化合物、0.66ml的原甲酸三乙基酯和0.93ml的乙酸酐，在重结晶后得到434g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.45(6H)；1.70-1.98(2H)；2.35-2.52(2H)；2.80-3.00(2H)；4.15-4.38(4H)；5.20(1H)；7.65(1H)ppm.
实施例ar)
(E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-溴甲基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基乙酸乙酯
Figure A0381004202062
将752mg在实施例60)中描述的化合物、2.70g三苯基膦和2.66g四溴化碳溶解在100ml的THF中，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。在用硅胶进行色谱纯制后得到685mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.18-1.35(6H)；4.18-4.32(4H)；4.78(2H)；7.16(1H)；7.25-7.41(2H)；7.45(1H)；8.20(1H)；10.60(1H)ppm.
实施例as)
4-(3-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸-叔丁基酯
类似于实施例225)，由750mg在实施例ar)中描述的化合物、700mg的碳酸钾和480mg的1-叔丁基氧基羰基哌嗪在50ml的DMF中，在用硅胶进行色谱纯制后得到680mg标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.16-1.32(6H)；1.40(9H)；2.21-2.40(4H)；3.21-3.45(4H)；3.46(2H)；4.15-4.33(4H)；7.04(1H)；7.16-7.47(3H)；8.20(1H)；10.56(1H)ppm.
实施例at)
(E或Z)-氰基-{3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-[(3-哌嗪-1-基-甲基-苯基氨基)-亚甲基]-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯
Figure A0381004202072
680mg实施例as)中描述的化合物在20ml二氯甲烷中的溶液与10ml的三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌2小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂，得到850mg粗产物形式的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
实施例au)
2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇
将2g的2-(4-硝基苯氧基)乙醇溶解在80ml的THF中，与420mg的钯—炭在乙醇中的溶液混合，然后在常压和室温下氢化过夜。在Celite上过滤反应混合物，并在旋转蒸发器中蒸馏出溶剂后得到1.6g的标题化合物，其为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.00-3.70(3H)；3.85-3.95(2H)；3.95-4.08(2H)；6.55-6.70(2H)；6.70-6.84(2H)ppm.
实施例av)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙氧基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004202082
将560mg在实施例219)中描述的化合物、440mg的三苯基膦和144mg的咪唑溶解在50ml的THF中，分批地与426mg的碘混合，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。在用硅胶进行色谱纯制后得到550mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.18-1.32(6H)；3.51(2H)；4.18-4.30(6H)；6.98(2H)；7.27(2H)；8.13(1H)；10.50(1H)ppm.
实施例aw)
氰基-环丙基硫代氨基甲酰基-乙酸乙酯
在50℃下搅拌4.85ml的氰基乙酸乙酯、5.24ml的三乙基胺和5.0g的环丙基异硫氰酸酯过夜。所得的反应混合物用10ml的EtOH稀释，然后缓慢添加至220ml的1M HCl中。搅拌2小时。抽滤出所形成的沉淀物，并用水洗涤。将该固体溶解在中二氯甲烷中，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机相(MgSO4)，并从产物中除去溶剂。得到6.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78(2H)，0.94(2H)，1.29(3H)，2.73(1H)，4.18(2H)，4.89(1H)，11.18(1H)ppm.
实施例ax)
(E或Z)-氰基-(3-环丙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
类似于实施例b)，由6.9g在实施例ya)中描述的化合物和3.3ml的溴乙酰氯在210ml的四氢呋喃中，在由乙醚/己烷中重结晶后得到6.2g的产物。
MS(CI/NH3)m/z＝270(M+H2O)+
实施例ay)
(E或Z)-氰基-(3-环丙基-5-(E或Z)-乙氧基-亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-(Z)-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004202101
类似于实施例c)，由6.22g在实施例yb)中描述的化合物、9.61ml的原甲酸三乙基酯和13.46ml的乙酸酐在与二乙基醚一起搅拌后得到4.22g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.10(2H)，1.37(6H)，1.90(2H)，3.12(1H)，4.21(2H)，4.31(2H)，7.65(1H)ppm.
实施例az)
(E或Z)-[氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-苯基氨基亚甲基-噻唑烷-2-亚基)-乙酸
Figure A0381004202102
将1.50g实施例1中制得的酯溶解在19ml的二噁烷中，与7.5ml的氢氧化钾乙醇溶液混合，然后在25℃下搅拌18小时。用150ml的水稀释，用1N硫酸酸化至pH2，在多孔玻璃上抽滤出固体，然后在70℃和真空下干燥。由此得到的产物无需纯制即可用于下一步的反应中。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.23(3H)，4.25(2H)，7.08(1H)，7.27-7.42(4H)，8.14(1H)，10.42(1H)，13.05(1H)ppm.
实施例ba)
(E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-碘-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯
Figure A0381004202111
类似于实施例av)，由1.0g在实施例459)中描述的化合物、817mg的三苯基膦、267mg的咪唑和793mg的碘，在用硅胶进行色谱纯制后得到1.06g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.19-1.32(6H)；3.10(2H)；3.46(2H)；4.17-4.32(4H)；7.20-7.31(4H)；8.20(1H)；10.51(1H)ppm.
实施例bb)
(4-羟基苯基)-羧酸-叔丁基酯
Figure A0381004202112
将3g的4-氨基苯酚溶解在50ml的二氯甲烷中，并在0℃下与15ml的二异丙基胺和6.6g的二叔丁基-二碳酸酯混合，然后在室温下搅拌18小时。在进行含水处理并由乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到1.06g的标题化合物。
实施例bc)
[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-羧酸-叔丁基酯
Figure A0381004202121
将89mg在实施例bb)中描述的化合物溶解在中4ml的丁酮中，然后与130ml的碳酸钾、35mg的四丁基碘化铵和100μl的4-(3-氯-丙基)-吗啉混合，并在回流下搅拌4小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到160mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.46(9H)；1.85(2H)；2.28-2.45(6H)；3.56(4H)；3.93(2H)；6.81(2H)；7.31(2H)；9.10(1H)ppm.
实施例bd)
(3-氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯
将5g的1，3-亚苯基二胺溶解在50ml的二氯甲烷中，在0℃下与24ml的二异丙基胺和10.8g二叔丁基-二碳酸酯混合，然后在室温下搅拌18小时。在进行含水处理并由乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到4.74g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.50(9H)；3.68(2H)；6.35(1H)；6.40(1H)；6.52(1H)；6.96(1H)；7.04(1H)ppm.
实施例be)
[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-羧酸-叔丁基酯
Figure A0381004202131
将200mg在实施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氢呋喃中，与400μl的三乙基胺和136μl的甲氧基-乙酰氯混合，然后在室温下搅拌18小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到75mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.45(9H)；3.32(3H)；3.95(2H)；7.06(1H)；7.15(1H)；7.28(1H)；7.83(1H)；9.34(1H)；9.70(1H)ppm.
实施例bf)
(3-丙烯酰基氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯
将300mg在实施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氢呋喃中，与400μl的三乙基胺和156μl的丙烯酰氯混合，然后在室温下搅拌18小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到290mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.49(9H)；5.73(1H)；6.24(1H)；6.45(1H)；7.05(1H)；7.16(1H)；7.40(1H)；7.84(1H)；9.47(1H)；10.10(1H)ppm.
实施例bg)
[3-(3-吗啉-4-基-丙酰基氨基)-苯基]-羧酸-叔丁基酯
将100mg在实施例bf)中描述的化合物溶解在中3ml的四氢呋喃中，与158μl的三乙基胺和50μl的吗啉混合，然后在回流下搅拌4小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到92mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.47(9H)；2.33-2.49(6H)；2.60(2H)；3.58(4H)；7.03(1H)；7.13(1H)；7.30(1H)；7.74(1H)；9.34(1H)；10.01(1H)ppm.
实施例bh)
(3-乙烯磺酰基氨基-苯基)-羧酸-叔丁基酯
将640mg在实施例bd)中描述的化合物溶解在中10ml的四氢呋喃中，与1.3ml的三乙基胺和430μl的2-氯乙烷磺酰氯混合，然后在室温下搅拌18小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到550mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.46(9H)；6.04(1H)；6.11(1H)；6.65-6.80(2H)；7.12(2H)；7.40(1H)；9.38(1H)；9.91(1H)ppm.
实施例bi)
[3-(2-吗啉-4-基-乙烷磺酰基氨基)-苯基]-羧酸叔丁基酯
Figure A0381004202151
将100mg在实施例bh)中描述的化合物溶解在中3ml的四氢呋喃中，与139μl的三乙基胺和44μl的吗啉混合，然后在回流下搅拌12小时。在进行含水处理以及在硅胶上进行色谱纯制后，得到52mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.46(9H)；2.30(4H)；2.55(2H)；3.21(2H)；3.48(4H)；6.78(1H)；7.04-7.19(2H)；7.40(1H)；9.33(1H)；9.73(1H)ppm.
以下实施例描述了本发明化合物的生物学作用。
PLK酶实验
由杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯制重组人Plk-1(6xHis)。
10ng(按重组方式制备并经纯制的)PLK酶在室温下与体积为15μl经过生物素化的酪蛋白和作为底物的33P-γ-ATP一起在384孔Greiner小体积微量滴定板中温育90分钟(缓冲液中的最终浓度为：660ng/ml的PLK；0.7μmol的酪蛋白，0.5μmol的ATP，包括400nCi/ml的33P-γ-ATP；10mmol的MgCl2，1mmol的MnCl2；0.01％NP40；1mmol的DTT，蛋白酶抑制剂；0.1mmol的Na2VO3，在50mmol的HEPES中，pH7.5)。为完成反应，添加5μl的停止溶液(500μmol的ATP；500mmol的EDTA；1％Triton X100；100mg/ml在PBS中涂布有链霉抗生物素的SPA珠)。用薄膜密封微量滴定板后，通过离心(10分钟，1500rpm)使所述珠沉淀。通过β-计数测量酪蛋白中33P-γ-ATP的掺入量，作为酶活性的量度。抑制剂活性的大小是参考溶剂对照(＝未受抑制的酶活性＝0％抑制)以及包含300μmol渥曼青霉素的数个实验的平均值(＝完全受抑制的酶活性＝100％抑制)。
使用各种浓度的测试物质(0μmol、以及0.01-30μmol范围内的)。溶剂二甲基亚砜的最终浓度在所有实验中都是1.5％。
增殖作用实验
经培养的人MaTu乳腺肿瘤细胞以5000个细胞/测量点的密度铺展在96孔多滴定板中，相应的生长培养基的体积为200μl。24小时后，用结晶紫(见下)对一个板(零点板)的细胞进行染色，同时用新鲜的培养基(200μl)替换其他板的培养基，并添加各种浓度的测试物质(0μm、以及0.01-30μm范围内的；溶剂二甲基亚砜的最终浓度是0.5％)。在有测试物质存在的情况下培养细胞4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞的增殖作用：在室温下每个测量点添加20μl的11％戊二醛溶液共15分钟，由此使细胞固定。用水洗涤经固定的细胞3个循环后，所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的0.1％结晶紫溶液(通过添加乙酸将pH设定为3)，由此使细胞染色。用水洗涤经染色的细胞3个循环后，所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的10％乙酸溶液，由此使染料溶解。在595nm下通过光度测定法测量消光。使零点板(＝0％)的消光值和未处理(0μm)细胞(＝100％)的消光的测量值标准化，由此计算细胞生长的变化(％)。
两个实验的结果示于以下表中：
  化合物号  PLK-1的抑制作用IC50[nmol]     肿瘤细胞增殖作用的抑制(MaTu)IC50[μmol]
    10     200     4
    11     400     15
    12     100     2
    21     230
    22     510
    24     230
    26     6300
    28     2300
    30     250
    31     1900
    32     1700
    33     420
    35     2800
    36     1800
    37     3500
    38     3000
    39     5900
    40     1700
    45     680
    47     410
    48     270
    50     240
    52     260
  化合物号 PLK-1的抑制作用IC50[nmol]     肿瘤细胞增殖作用的抑制(MaTu)IC50[μmol]
    53     460
    55     1500
    56     2200
    58     270
    59     180
    60     290
图1显示了Plk-1的功能。在此：
1、进入有丝分裂：Plk-1活化的CDC25 C。这导致CDK/细胞周期蛋白B复合物的活化，并将细胞由G2转化为M状态。
2、有丝分裂的引发：Plk 1在胞质分裂、特别是在双极纺锤体装置的形成以及有丝分裂晚期染色体分离中扮演着重要的角色。在中心体成熟期间也需要Plk-1，并且结合所谓的“驱动蛋白马达(kinesin motors)”。
3、有丝分裂的完成：Plk-1活化APC/C复合物(分裂后期促进复合物/cyclosome；Kotani等人1998)。APC/C作为E3酶催化特定底物如细胞周期蛋白B的多泛素化(polyubiquitinylation)。蛋白的此等多泛素化仅导致它们降解为蛋白酶体。这又导致细胞周期调节剂降低至临界值以下，而且在所谓G1态细胞中脱离有丝分裂期(M→G1转变)。

Claims (13)

1、通式I的化合物：
其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、芳基、氰基、C3-C6环烷基或代表基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6亚烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C4亚烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基团COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或
或代表芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、C3-C6-环己基或代表基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A，
Figure A038100420003C2
Figure A038100420004C1
或者代表芳基、杂芳基或杂环基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-COOR8或者基团-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，
R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6-烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基团-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，或者代表基团-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或者
或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分别相互独立地一
起形成3-10元环，该环任选包含一个或者多个氮、氧或硫原子，或者
R3代表氢，以及
R2代表基团-(L-M)，其中
L代表基团-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(O)O-、-C(O)O-或-C(O)S-，以及
M代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C4烷氧基-C1-C4亚烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C10亚烷基，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基：C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、苯氧基、苄氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基COOR8、-C2-C6烯基COOR8、-C2-C6炔基COOR8、-C1-C6烷基OR9、-C2-C6烯基OR9、-C1-C6炔基OR9或基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-COOR14、-CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20或-C(NH)(NH2)，或者代表在一个或者多个位置被氟取代的C1-C10烷基，以及
R7代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、芳基-C1-C4亚烷基，
A代表任选取代的芳基、杂芳基或杂环基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基，或代表基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或
Figure A038100420006C1
m、p和k相互独立地代表代表0或1，
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、立体异构体的混合物和它们的盐。
2、如权利要求1所述的通式I化合物，其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、苯基、氰基、C3-C6环烷基或者基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1、R11、R12、R15、R16、R19和R20是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基、苯基磺酰基、苯基-C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6亚烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4亚烷基、羟基-C1-C4亚烷基、-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，或代表基团COOR14、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16或-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或-NR11R12，或
Figure A038100420007C1
或代表芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基，这些基团任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或代表在一个或多个位置处被氟取代的C1-C10烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、C3-C6-环己基或基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A，
Figure A038100420008C1
或代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基或杂环基：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-COOR8或基团-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18，
R4、R8、R9、R10、R13、R14、R17和R18是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C6环烷基)-C1-C4亚烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n、C3-C6环烷基、C1-C10烷酰基，或者代表基团-NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16、COOR14-(CH2)n-或-COR13，或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被以下基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-C4亚烷基、杂芳基-C1-C4亚烷基、芳基氧基-C1-C4亚烷基、杂芳基氧基-C1-C4亚烷基或芳基-C1-C4亚烷基氧基-C1-C4亚烷基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、苯基、氰基、卤素、羟基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-C4烷基硫烷基、苄基硫烷基、苯基硫烷基、二甲基氨基、乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、乙酰基、-CO-C1-C6烷基、1-亚氨基乙基或硝基，或代表在一个或多个位置处被氟取代的C1-C10烷基，或代表基团-NR11R12、-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16，或
Figure A038100420009C1
或者R2和R3、R11和R12、R15和R16、以及R19和R20分别相互独立地一起形成3-10环，该环可任选地包含一个或者多个氮、氧或硫原子，
A代表任选取代的芳基、杂芳基或杂环基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基或者基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24、-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或
Figure A038100420010C1
m、p、k分别相互独立地代表0或1，
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、该立体异构体的混合物以及它们的盐。
3、如权利要求1或2所述的通式I化合物，其中：
X和Y是相同或不同的，并代表氢、苯基、氰基、C3-C6环烷基或基团-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、-CONR15R16或-COR13，
R1代表氢、苯基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基-C1-C4亚烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6亚烷基或基团-C1-C6烷基-O-Si(苯基)2-C1-C6烷基，
R2和R3是相同或不同的，并代表氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C4亚烷基、环己基或基团-COOR14、-CONR15R16、-COR13、-SO2R18、-NR11R12、-(CH2)n-A、
或者代表任选地按照相同或者不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三唑基、四唑基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6亚烷基氧基、吗啉基、-C1-C6烷基-COOR8或基团-OR10、-COR13、-COOR14、-NR11R12、-NR11-CO-NR11R12、-NR11-CO-R13、-NR11-SO2-R13、-(CH2)n-CO-NR15R16、-SR10或-SO2R18取代的苯基、吡啶基、萘基、联苯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、吡唑基、anthrazenyl、吡唑烷基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、
Figure A038100420011C2
或者R2和R3一起形成哌啶基或吗啉基，
A代表以下基团：
R4代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-(CH2)n-O-(CH2)n-、或基团-(CH2)n-CO-R25、-(CH2)n-NR15R16，或者代表任选被羟基-C1-C6烷基取代的苯基或苄基，
R8、R11、R12、R14、R15和R16是相同或不同的，并代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(COOR14)-(CH2)n-，或代表任选被卤素或基团-CO-C1-C6烷基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或代表基团-COR13、-SO2R18、-(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16或者
R10代表氢、C1-C10烷基、羟基-C1-C6亚烷基、羟基-C1-C6-亚烷基氧基-C1-C6亚烷基、C1-C6烷氧基-CO-C1-C6亚烷基、-(CH2)n-CO-NR15R16或代表任选被卤素或基团-CO-C1-C6烷基取代的苯基，或代表基团-COR13、-SO2R18或COOR14-(CH2)n-，
R13代表氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基、C1-C6烷基氧基-C1-C6烯基氧基-C1-C6烯基、苯基或代表以下基团：
R18代表C1-C10烷基、羟基、羟基-C1-C6烷基或基团-NR11R12、
或代表任选按照相同或不同的方式在一个或者多个位置处被C1-C6烷基取代的苯基，
R22代表氢、羟基-C1-C6烷基，或代表基团-OR10、-NR11R12、-COR13、-CONR15R16、-SO2R18、-NR15-(C＝S)-NR16-(CH2)n-R24或-NR15-(C＝O)-NR16-(CH2)n-R24，
R23代表氢或C1-C6烷基，
R24代表氢、苯基、C1-C6-烷氧基或基团-(CH2)n-COO-C1-C6烷基，
R25代表基团-OR10或代表任选按照相同或不同的方式在一个或者多个位置处被卤素、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团-OR10或-COOR14取代的C2-C6烯基、苯基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、C3-C6环烷基、或者
Figure A038100420014C1
m、p、k分别相互独立地代表0或1，
n代表0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
q代表1或2，
以及它们的立体异构体、该立体异构体的混合物以及它们的盐。
4、作为用于制备本发明的通式I化合物的中间产物的通式II和III化合物：
和
其中：X、Y和R1具有与通式I相同的定义，而Z代表C1-C10烷基。
5、如权利要求4所述的通式II化合物，其中Z代表C1-C4烷基。
6、如权利要求1-3之一所述的通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：癌症、自体免疫疾病、化疗诱发的脱发和粘膜炎、心血管疾病、传染病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、和病毒感染。
7、如权利要求6所述的应用，其中癌症为实体癌和白血病，自体免疫疾病为牛皮癣、脱发和多发性硬化，心血管疾病为狭窄、动脉硬化和再狭窄，传染病为那些由单细胞寄生虫导致的传染性疾病，肾疾病为肾小球性肾炎，慢性神经变性疾病为亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病，急性神经变性疾病为脑缺血和神经外伤，而病毒感染为巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。
8、一种药物，其包含至少一种如权利要求1-3之一所述的通式I化合物。
9、如权利要求8所述的药物，其是用于治疗癌症、自体免疫疾病、心血管疾病、传染病、肾疾病、神经变性疾病、和病毒感染。
10、一种药物组合物，其包含如权利要求1-3之一所述的通式I化合物以及合适的制剂和载体物质。
11、如权利要求1-3之一所述的通式I化合物作为polo样激酶抑制剂的应用。
12、如权利要求11所述的应用，其中所述激酶是plk1、plk2、plk3或plk4。
13、如权利要求1-3之一所述的通式I化合物在制备用于肠道、非胃肠道和口服给药的药物制剂中的应用。
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