KR20040106451A - 폴로-유사 키나제 억제제로서의 티아졸리디논 및 그의 용도 - Google Patents

폴로-유사 키나제 억제제로서의 티아졸리디논 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 티아졸리돈에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서 R1, R2, R3, X 및 Y는 명세서에 언급된 의미를 가지고, E- 또는 Z-이중 결합을 나타낸다. 본 발명은 또한 그 화합물의 제조, 다양한 질병을 치료하기 위한 폴로-유사 키나제 (PLK)의 억제제로서의 용도 및 티아졸리돈을 제조하기 위한 중간 생성물에 관한 것이다.

Description

폴로-유사 키나제 억제제로서의 티아졸리디논 및 그의 용도{THIAZOLIDINONES AND THEIR USE AS POLO-LIKE KINASE INHIBITORS}
종양 세포는 비억제된 세포-주기 과정에 의해 구별된다. 이는 한편으로는 조절 단백질, 예를 들면 RB, p16, p21, p53 등의 손실 뿐만 아니라 소위 세포-주기 과정의 촉진제인 사이클린-의존 키나제 (Cdk)의 활성화에 기초한다. Cdk는 제약학에 알려진 항-종양 표적 단백질이다. Cdk에 추가하여 새로운 세포 주기를 조절하는 세린/트레오닌 키나제, 소위 '폴로-유사 키나제'가 기술되었고, 이는 세포 주기의 조절 뿐만 아니라 유사분열 및 세포 분열 (방추체 장치의 형성, 염색체 분리) 동안의 다른 과정과의 공동 작용에 관련된다. 그러므로, 이 부류의 단백질은 암 같은 증식성 질병의 치료요법 용도에 유리한 점이 있다 (Descombes and Nigg. Embo J, 17; 1328 ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777 ff, 1998).
Plk-1의 높은 발현율이 '비-소 세포 폐 (non-small cell lung)' 암 (Wolf et al.Oncogene, 14, 543ff, 1997), 흑색종 (Strebhardt et al.JAMA, 283, 479ff, 2000), '편평세포암종 (squamous cell carcinomas)' (Knecht et al.Cancer Res,59, 2794ff, 1999) 및 '식도암종(Esophageal carcinoma)' (Tokumitsu et al.Int J Oncol15, 687ff, 1999)에서 발견되었다.
불량한 예후와 종양 환자에서의 높은 발현율의 관련성이 거의 모든 다양한 종양에서 보여졌다 (Strebhardt et al.JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al.Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 and Tokumitsu et al.Int J Oncol15, 687ff, 1999).
NIH-3T3 세포에서의 Plk-1의 항상적 발현은 악성 종양화, 증가된 증식, 연질 아가에서의 성장, 콜로니 형성 및 무모 (hairless) 쥐에서의 종양 발달을 초래했다 (Smith et al.Biochem Biophys Res Comm,234, 397ff., 1997).
HeLa 세포에의 Plk-1 항체의 미세주입은 부적당한 유사분열을 초래했다 (Lane et al.;Journal Cell Biol,135, 1701ff, 1996).
'20-머' 안티센스 올리고로 A549 세포에서의 Plk-1 발현을 억제하고 그의 생존력을 정지하는 것이 가능했다. 무모 쥐에서의 유의한 항-종양 작용을 보이는 것도 가능했다 (Mundt et al.,Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
비-불사화 인간 Hs68 세포에서의 항-Plk 항체의 미세주입은, HeLa 세포에 대비해 G2에서 성장 정지로 유지되고 부적당한 유사분열의 훨씬 더 적은 징후를 보이는, 유의하게 더 높은 분획의 세포를 보였다 (Lane et al.;Journal Cell Biol,135, 1701ff, 1996).
종양 세포에 비해, 안티센스-올리고-분자가 1차 인간 신간세포 (primary human mesangial cell)의 성장 및 생존력을 억제했다 (Mundt et al.,BiochemBiophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
포유동물에서, 지금까지 Plk-1에 추가해 세포분열 촉진 반응으로서 유도되고 세포 주기 G1 시기에서 기능하는 세개의 다른 폴로-키나제가 기술되었다. 이들은 한면에서 소위 Prk/Plk-3 (쥐-Fnk=섬유아세포 성장 인자-유도 키나제 (fibroblast growth factor-induced kinase)의 인간 상동체; Wiest et al, Genes,Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (혈청-유도 키나제 (serum-induced kinase, Liby et al.,DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) 및 sak/Plk4 (Fode et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.,91, 6388ff; 1994)이다.
그러므로, Plk-1 및 폴로족의 다른 키나제, 예를 들면 Plk-2, Plk-3 및 Plk-4의 억제는 다양한 질병의 치료에 대한 전망있는 접근법을 제공한다.
현재 티아졸리돈이 폴로족 키나제의 적절한 억제제임이 발견되었다.
폴로족의 Plk 도메인들간의 서열 동일성은 40 내지 60%이어서, 키나제의 억제제의 부분적 상호작용은 이 족의 하나 이상의 다른 키나제와 일어난다. 그러나, 억제제의 구조에 따라, 작용은 또한 폴로족의 하나의 키나제에만 선택적 또는 선호적으로 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 필수적으로 폴로-유사 키나제를 억제하는데, 이를 기초로 하여 예를 들면, 암, 예를 들면 고형 종양 및 백혈병; 자가-면역 질병, 예를 들면 건선, 탈모증, 및 다발성 경화증, 화학요법 제제-유도 탈모증 및 점막염; 심장혈관 질병, 예를 들면 협착, 동맥경화증 및 재협착; 전염병, 예를 들면 단세포 기생충, 예를 들면 트리파노소마, 톡소플라스마 또는 플라스모듐에 의한 전염병,또는 곰팡이에 의해 생긴 전염병; 신장병, 예를 들면 사구체신염, 만성 신경퇴행성 질병, 예를 들면 헌팅턴 질병, 신경 위축성 경화증, 파킨슨 질병, AIDS 치매 및 알쯔하이머 질병; 급성 신경퇴행성 질병, 예를 들면 뇌의 국소 빈혈 및 신경외상; 바이러스 감염, 예를 들면 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 및 HIV 질병에 대한 본 발명의 화합물의 작용이 일어난다.
본 발명은 다양한 질병을 치료하기 위한 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제로서의 티아졸리디논, 그의 제조 및 용도에 관한 것이다.
도 1은 Plk-1의 기능을 보여준다.
여기서:
1. 유사분열으로의 개시: Plk-1은 CDC25 C를 활성화시킨다. 이는 CDK/사이클린 B 복합체의 활성화를 초래하고 세포를 G2에서 M-상태로 전환한다.
2. 유사분열의 자극: Plk 1은 세포 분열, 특히 이극성 방추체 장치의 형성 및 유사분열 후기의 염색체 분리 동안에 중요한 역할을 한다. Plk-1은 또한 염색체 성숙 동안에 요구되고 소위 '키네신 모터'에 결합한다.
3. 유사분열의 완성: Plk-1은 APC/C 복합체 (아나페이즈 촉진 복합체/시클로솜; Kotani et al. 1998;)를 활성화한다. APC/C는 E3-효소로서 특정 기질, 예를 들면, 사이클린 B의 폴리유비퀴티닐화를 촉매한다. 이런 단백질의 유비퀴티닐화는 오직 프로테아솜으로의 분해를 초래한다. 이는 다시 임계치 미만으로의 세포-주기 조절자의 감소 및 소위 세포의 G1-상태에서 유사분열 시기로부터의 퇴거를 초래한다 (M→G1 전이).
그러므로, 본 발명은 상기 질병들에 사용될 수 있고 PLK의 억제를 위한 유용한 화합물인 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
X 및 Y는 동일하거나 상이하고 수소, 아릴, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기를 나타내고,
R1, R11, R12
R15, R16
R19및 R20은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (COOR14)-(CH2)n-, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐술포닐, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C4-알킬렌, -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬, 또는 COOR14기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기 또는 -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는 -NR11R12기, 또는
또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, C3-C6-시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고,
R4, R8, R9, R10,
R13, R14, R17
및 R18은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n-, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, 또는 -NR11R12기, -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, COOR14-(CH2)n-기 또는 -COR13기, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬 또는 -NR11R12기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
을 나타내거나 또는
R2및 R3,
R11및 R12,
R15및 R16
및
R19및 R20은, 각 경우에 서로 독립적으로, 함께 임의적으로 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 고리를 형성하고,
또는
R3은 수소를 나타내고,
및
R2는 -(L-M)기를 나타내고, 여기서
L은 -C(O)-기, -S(O)2-기, -C(O)N(R7)-기, -S(O)2N(R7)-기, -C(S)N(R7)-기, -C(S)N(R7)C(O)O-기, -C(O)O-기 또는 -C(O)S-기를 나타내고,
및
M은 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C10-알킬렌, 또는 C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 페녹시, 벤질옥시, 할로-C1-C4-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 니트로, -C1-C6-알킬COOR8, -C2-C6-알케닐COOR8, -C2-C6-알키닐COOR8, -C1-C6-알킬OR9, -C2-C6-알케닐OR9, -C1-C6-알키닐OR9로 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -COOR14기, -CONR15R16기, -SR17기, -SO2R18기, SO2NR19R20기 또는 -C(NH)(NH2)기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬을 나타내고, 및
R7은 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 또는 아릴-C1-C4-알킬렌을 나타내고,
A는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고,
R22는 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기를 나타내고,
R23은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R24는 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기를 나타내고,
R25는 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬로 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
를 나타내고,
m, p, 및 k는 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
q는 1 또는 2를 나타낸다.
입체이성질체는 E/Z- 및 R/S-이성질체 뿐만 아니라 E/Z- 및 R/S-이성질체로 구성된 혼합물으로서 정의된다.
알킬은 각 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실으로 정의된다.
알콕시는 각 경우에 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼, 예를 들면 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec.-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시 또는 데실옥시로 정의된다.
알케닐 치환기는 각 경우에 직쇄 또는 분지쇄, 및 예를 들면 하기의 라디칼을 의미한다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일, 및 알릴.
알키닐은 각 경우에 2-6개, 바람직하게 2-4개 C 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼으로 정의된다. 예를 들면, 하기 라디칼이 언급될 수 있다: 아세틸렌, 프로핀-1-일, 프로핀-3-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-3-일 등.
헤테로시클릴은 3-12개 탄소 원자를 포함하는 알킬 고리를 나타내는데, 이는 탄소 대신에 하나 이상의 동일한 또는 상이한 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자에 또다른 치환기를 함유할 수 있다. 탄소에의 치환기는 =O, -OH, -C1-C4-히드록시알킬, 알킬, 또는 CONR15R16일 수 있다. 질소에의 치환기는 알킬, COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SO2R18, 또는 SO2NR19R20일 수 있다.
헤테로시클릴로 언급될 수 있는 것은 예를 들면 하기와 같다: 옥시라닐, 옥스에타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 퀴누클리디닐, 피롤리도닐, N-메틸피롤리디닐, 2-히드록시메틸피롤리디닐, 3-히드록시피롤리디닐, N-메틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-메틸술포닐피페라지닐, 4-히드록시피페리디닐, 4-아미노카르보닐피페리디닐, 2-히드록시에틸피페리디닐, 4-히드록시메틸피페리디닐 등.
시클로알킬은 각 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실으로 정의된다.
시클로알킬은 모노시클릭 알킬 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 및 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예를 들면, 아다만타닐으로 정의된다.
3- 내지 8-원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리의 공통 부분은 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리에 임의적으로 함유될 수 있는 고리계, 예를 들면, 시클로알케닐, 예를 들면 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐으로 정의되고, 여기서 이중 결합 및 단일 결합 모두에의 연결이 수행될 수 있다.
할로겐은 각 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의된다.
아릴 라디칼은 각 경우에 6-12개 탄소 원자, 예를 들면, 나프틸, 비페닐 및 특히 페닐을 가진다.
각 경우에 헤테로아릴 라디칼은 3-16개 고리 원자를 포함하고, 고리에 탄소 대신에 하나 이상의 동일한 또는 상이한 헤테로원자, 예를 들면 산소, 질소 또는 황을 가질 수 있고, 모노-, 비- 또는 트리시클릭일 수 있고, 각 경우에 추가로 벤조축합 (benzocondensed)될 수 있다.
예를 들면, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예를 들면, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 또는 옥세피닐, 아조시닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 등이 언급될 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면, 5-고리 헤테로방향족 화합물, 예를 들면 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸 및 그의 벤조 유도체, 및 6-고리-헤테로방향족 화합물, 예를 들면 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 그의 벤조 유도체이다.
아릴 라디칼은 각 경우에 3-12개 탄소 원자를 함유하고 각 경우에 벤조축합될 수 있다.
예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 언급될 수 있다.
산 기가 포함된다면, 유기 및 무기 염기의 생리적 상용성 염, 예를 들면, 쉽게 가용성인 알칼리 및 알칼리 토금속 염 뿐만 아니라 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코스아민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판 디올, 소박 염기 (Sovak base), 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이 염으로서 적절하다.
염기 기가 포함된다면, 유기 및 무기 산의 생리적 상용성 염, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 타르타르산염이 적절하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 가능한 토토머 형태를 함유하고 E- 또는 Z-이성질체를 포함하거나, 키랄 중심이 있다면, 라세미체 및 거울상 이성질체도 포함한다. 또한 이중-결합 이성질체도 포함된다.
X 및 Y가 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기를 나타내고,
R1, R11, R12
R15, R16
R19및 R20이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (COOR14)-(CH2)n-, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐술포닐, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C4-알킬렌, -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬, 또는 COOR14기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기 또는 -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는 -NR11R12기, 또는
또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬이고,
R2및 R3이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, C3-C6-시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R4, R8, R9,
R10, R13,
R14, R17
및 R18이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n-, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, 또는 -NR11R12기, -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, COOR14-(CH2)n-기 또는 -COR13기, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬 또는 -NR11R12기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
를 나타내거나,
또는
R2및 R3,
R11및 R12,
R15및 R16
및
R19및 R20이, 각 경우에 서로 독립적으로, 함께 임의적으로 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 고리를 형성하고,
A가 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R22가 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기이고,
R23이 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R24가 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기이고,
R25가 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬로 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
이고,
m, p, 및 k가 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
n이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
q가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염이 바람직하다.
선택된 화합물은 X 및 Y가 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기이고,
R1이 수소, 페닐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록시-C1-C4-알킬렌, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌 또는 -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬기이고,
R2및 R3이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬렌, 시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 모르폴리노, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 비페닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 안트라제닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 인다닐, 인돌릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 또는
이거나, 또는
R2및 R3이 함께 피페리디노 또는 모르폴리노 고리를 형성하고,
A가
기이고,
R4가 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n-, 또는 -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, 또는 히드록시-C1-C6-알킬로 임의적으로 치환된 페닐 또는 벤질이고,
R8, R11,
R12, R14, R15
및 R16이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n- 또는 할로겐으로 또는 -CO-C1-C6-알킬기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐, 또는 -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
이고,
R10이 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16또는 할로겐으로 또는 -CO-C1-C6-알킬기로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 -COR13기, -SO2R18기, 또는 COOR14-(CH2)n-기이고,
R13이 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알케닐, C1-C10-알키닐, C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알케닐, C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알케닐옥시-C1-C6-알케닐, 페닐 또는
기이고,
R18이 C1-C10-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 -NR11R12기
또는 C1-C6-알킬로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 페닐이고,
R22가 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, 또는 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기이고,
R23이 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R24가 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기이고,
R25가 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬로 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
이고,
m, p, 및 k가 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
n이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
q가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염이다.
본 발명에 따른 화합물을 제약 약제로서 사용하기 위해 후자를 제제의 형태로 만들고, 장내 또는 비경구 투여를 위한 활성 성분에 추가하여 적절한 제약, 유기 또는 무기 불활성 지지 매질, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 젖당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유한다. 제제는 고형 형태, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 좌약, 또는 캡슐, 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 존재할 수 있다. 더욱이, 이는 임의적으로 보조제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압을 바꾸기 위한 염 또는 완충제를 함유한다.
이들 제제는 또한 본 발명의 주제이다.
비경구 투여를 위해, 특히 주입액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡실화 피마자유내의 활성 성분의 수용액이 적절하다.
담체계로서, 표면-활성 보조제, 예를 들면 담즙산염 또는 동물 또는 식물의 인지질, 및 그의 혼합물 뿐만 아니라 리포솜 또는 그의 성분이 또한 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 특히 활석 및(또는) 탄화수소 부형제 또는 결합제, 예를 들면 젖당, 옥수수 또는 감자 전분을 가진 정제, 코팅된 정제 또는 캡슐이 적절하다. 투여는 또한 액체 형태, 예를 들면 임의적으로 감미료가 첨가될 수 있는 쥬스로서 수행될 수 있다.
장내, 비경구 및 경구 투여는 또한 본 발명의 주제이다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 유형 및 심각성 및 유사한 인자들에 따라 변할 수 있다. 일일 투여량은 0.5-1000 mg, 바람직하게 50-200 mg이고, 투여량은 한번에 투여될 단일 투여 또는 두번 이상의 일일 투여로 분리되어 주어질 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 암, 자가-면역 질병, 심장혈관 질병, 화학요법 약제-유도된 탈모증 및 점막염, 전염병, 신장병, 만성 및 급성 신경퇴행성 질병 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하고, 여기서 암은 고형 종양 및 백혈병으로 정의되고; 자가-면역 질병은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증으로 정의되고; 심장혈관 질병은 협착, 동맥경화증 및 재협착으로 정의되고; 전염병은 단세포 기생충에 의한 질병으로 정의되고; 신장병은 사구체신염으로 정의되고; 만성 신경퇴행성 질병은 헌팅턴 질병, 신경 위축성 경화증, 파킨슨 질병, AIDS 치매 및 알쯔하이머 질병으로 정의되고; 급성 신경퇴행성 질병은 뇌의 국소 빈혈 및 신경외상으로 정의되고; 바이러스 감염은 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 및 HIV 질병으로 정의된다.
본 발명의 주제는 또한 상기 질병을 치료하기 위한 제약 약제를 포함하는데, 이는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 뿐만 아니라 적절한 제제 물질 및 부형제를 가진 제약 약제를 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 폴로-유사 키나제, 예를 들면 Plk1, Plk2, Plk3, 및 Plk4의 우수한 억제제이다.
출발 화합물의 제조가 기술되어 있지 않다면, 후자는 공지이거나 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있거나 하기 기술된 방법에 유사하게 제조될 수 있다. 하기 기술된 모든 반응은 병행 반응기 또는 조합된 작동 과정에 의해 또한 수행될 수 있다.
이성질체 혼합물은 이성질체가 서로 평형 상태에 있지 않다면 보통 사용되는 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 따라 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 E/Z 이성질체로 단리될 수 있다.
염의 제조는 화학식 I의 화합물 용액을 임의적으로 용액내에 있는 동량의 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고 침전물을 단리하거나 통상 방식으로 용액을 처리함으로써 통상의 방식으로 수행한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
하기 실시예는 청구 화합물의 범위를 이들 실시예로 제한함이 없이 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 방법의 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다:
X, Y 및 R1은 화학식 I에서 명시한 의미를 가지고 Z는 C1-C10-알킬을 나타내는 화학식 II 및 III의 중간 화합물의 제조는 X, Y 및 R1은 화학식 I에서 명시한 의미를 가진 화학식 (iv) 내지 (vi)의 유리체 (educt)로부터 수행된다. 먼저, 화학식 (v)의 화합물을 화학식 (iv)의 이소티오시아네이트에 첨가한다. 첨가는 보통 적절한 염기의 존재하에서 수행된다. 염기로서 예를 들면 트리알킬아민, 및 또한 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨이 적절하다.
α-할로겐-치환된 아실 할로겐화물 또는 에스테르와 화학식 (vi)의 화합물의 반응에 의해, 화학식 III의 중간 생성물이 얻어진다. 이 반응은 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란에서 온도 -20℃ 내지 +50℃에서 보통 일어난다. 화학식 II의 중간 생성물은 화학식 III의 중간 생성물으로부터, 예를 들면 거의 모든 경우에 증가된 온도 (100-200℃)에서 트리알킬오르토포르메이트 및 아세트산 무수물과의 반응에 의해 얻어진다.
화학식 II의 화합물으로부터 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 아민의 첨가에 의해 제조된다. 반응은 모든 적절한 유기 용매, 예를 들면 아세톤, 알코올, 디알킬 에테르, 알칸 또는 시클로알칸에서 수행될 수 있다.
사용된 아민이 액체라면, 반응은 용매 없이 또한 수행될 수 있다. 거의 모든 경우에 반응 온도는 -20℃ 내지 +80℃이다. NH3에 추가하여,도입된아민은 1차 또는 2차 아민일 수 있다.
유리체 및 중간 생성물의 작용기는 임의적으로 도입 중 보호될 수 있다.
화학식 II의 화합물에의 아민의 첨가는 다량의 화학식 I의 화합물의 제조를위한 병행 합성의 이용이 쉽게 가능한 반응 조건하에 달성된다.
별법으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III의 중간 생성물으로부터 직접 제조될 수 있다. 이 경우에, 아민은 이미 CH(OZ)3와의 반응에 첨가되고, 여기서 Z는 화학식 II에서 언급한 의미를 가진다. 반응은 거의 모든 경우에 온도 80℃ 내지 220℃에서 수행된다.
화학식 I 내지 III 및 iv 내지 vi의 모든 작용기는 또 추가로 변형될 수 있다. 후자 중, 예를 들면 이중 및 삼중 결합의 도입, 이중 및 삼중 결합의 수소화, 추가의 치환기의 도입, 에스테르, 아미드, 에테르의 절단 등이 정의된다. 중간에 도입된 모든 보호기는 다시 적절한 중간 또는 최종 단계에서 절단된다.
화학식 I의 치환기 R1, R2또는 R3에서의 작용기, 예를 들면 아민, 알코올, 할로겐화물, 또는 카르복실산은 화학식 I의 추가 화합물을 얻기 위해 특히 추가로 작용화될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서의 R2또는 R3이 먼저 수소이면, 이 라디칼은 임의적으로 치환된 알카노일 할로겐화물, 아릴알카노일 할로겐화물, 알콕시알카노일 할로겐화물, 아릴옥시알카노일, 알킬 할로겐화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 또는 알킬- 또는 아릴술포닐 염화물과의 반응에 의한 병행 합성으로 임의적으로 수행될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간 생성물으로서의 화학식 II 및 III의 화합물이다.
여기서 X, Y 및 R1은 화학식 I에서 명시한 의미를 가지고, Z는 C1-C10-알킬이다.
Z가 C1-C4알킬인 화학식 II의 중간 화합물이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 본 발명을 실시예에 한정함이 없이 기술한다.
실시예 1
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
방법 변형 A
실시예 b)에 기술된 3.4 g 화합물을 15 ml 에틸렌 글리콜에 현탁했다. 2.8 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 1.5 ml 아닐린을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈수기에서 2시간 환류했다. 그 후, 얼음 물에 부었다. 3시간 더 교반한 후 침전물을 여과했다. 얻어진 고체를 물로 세척했다. 그 후, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물으로부터 재결정화했다. 2.9 g 생성물을 얻었다.
방법 변형 B
2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 200 mg 물질 및 0.2 ml 아닐린의 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반했다. 냉각 후 침전된 생성물을 여과하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화했다. 185 mg 생성물을 얻었다.
실시예 2
4-{[2-((E 또는 Z)-시아노-에톡시카르보닐-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-5-(E/Z)-일리덴메틸]-아미노}-벤조산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 A와 유사하게, 1.57 g 생성물을 실시예 b)에서 기술된 2 g 물질, 1.7 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 1.65 g 4-아미노벤조산 에틸 에스테르로부터 얻었다.
실시예 3
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(4-메톡시-페닐아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 A와 유사하게, 1.8 g 생성물을 실시예 b)에서 기술된 2 g 물질, 1.7 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 1.23 g 4-아미노아니솔으로부터 얻었다.
실시예 4
(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 80 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.05 ml 디에탄올아민으로부터 얻었다.
실시예 5
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-(피페리딘-1-일메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 126 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.056 ml 피페리딘으로부터 얻었다.
실시예 6
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-(모르폴린-4-일메틸렌)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 146 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.05 ml 모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 7
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-시클로헥실아미노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 148 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.065 ml 시클로헥실아민으로부터 얻었다.
실시예 8
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-디에틸아미노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 116 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.058 ml 디에틸아민으로부터 얻었다.
실시예 9
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 156 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 0.045 ml N-메틸에탄올아민으로부터 얻었다.
실시예 10
(E 또는 Z)-{5-(E/Z)-[(4-카르바모일-페닐아미노)-메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 165 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 c)에서 기술된 150 mg 물질, 76 mg 4-아미노벤즈아미드로부터 얻었다.
실시예 11
(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-아미노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노아세트산 에틸 에스테르
0.3 ml 2 몰 에탄올 암모니아 용액을 2 ml 에탄올내의 실시예 c)에 기술된 150 mg 화합물의 용액에 첨가했다. 50℃에서 한 시간 더 교반했다. 냉각 후 침전된 생성물을 여과하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화했다. 109 mg 생성물을 얻었다.
실시예 12
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산
실시예 1에 기술된 200 mg 화합물을 1 ml 디옥산에 용해했다. 1 ml 에탄올내의 200 mg 수산화 칼륨 용액을 첨가하고, 70℃에서 6시간 더 교반했다. 그 후, 1N HCl을 첨가했다 (pH 1). 2시간 더 교반하고, 침전물을 여과했다. 조생성물을디클로로메탄/메탄올 (8+2)으로부터 재결정화했다. 100 mg 생성물을 얻었다.
실시예 13
2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-말론산 디에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 A와 유사하게, 230 mg 생성물을 5 ml 에틸렌 글리콜내의 실시예 e)에서 기술된 440 mg 화합물, 0.4 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 0.2 ml 아닐린으로부터 얻었다.
실시예 14
2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 124 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 0.06 ml 아닐린으로부터 얻었다.
실시예 15
2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[피페리딘-1-일메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 140 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 0.066 ml 피페리딘으로부터 얻었다.
실시예 16
2-(3-에틸-5-(E/Z)-[모르폴린-4-일메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 138 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 0.058 ml 모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 17
2-{3-에틸-5-(E/Z)-[(4-메톡시-페닐아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-말로노니트릴
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 157 mg 생성물을 2 ml 아세톤내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 82 mg 4-아미노아니솔으로부터 얻었다.
실시예 18
4-[(2-디시아노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-5-(E/Z)-일리덴메틸)-아미노]-벤즈아미드
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 154 mg 생성물을 2 ml 에탄올내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 90 mg 4-아미노벤즈아미드로부터 얻었다.
실시예 19
4-[(2-디시아노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-5-(E/Z)-일리덴메틸)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 140 mg 생성물을 실시예 i)에서 기술된 150 mg 물질, 110 mg 4-아미노벤조산 에틸 에스테르 및 2 ml 아세톤으로부터 얻었다.
실시예 20
2-(5-(E/Z)-아미노메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 11과 유사하게, 101 mg 생성물을 2 ml 에탄올내의 실시예 i)에서 기술된 150 mg 화합물 및 0.3 ml 2 몰 에탄올 암모니아 용액으로부터 얻었다.
실시예 21
(E 또는 Z)-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세토니트릴
실시예 12에서 기술된 85 mg 화합물을 1 ml 메탄올에 용해했다. 0.2 ml 2N HCl을 첨가하고 50℃에서 30분간 교반했다. 그 후, 얼음 물에 부었다. 침전물을 흡입여과하고 메탄올으로부터 재결정화했다. 53 mg 생성물을 얻었다.
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 c)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 c)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 1)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 o)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 r)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 t)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 w)에 기술된중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 z)에 기술된중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 13과 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 e)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 A와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 aa)에 기술된 중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 A와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 ab)에 기술된중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 ag)에 기술된중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 129
(E 또는 Z)-시아노-[3-(2-히드록시-에틸)-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
0.3 ml의 테트라히드로푸란내의 1 몰 테트라부틸암모늄 플로리드 용액을 5 ml 테트라히드로푸란내의 실시예 123에 기술된 125 mg 화합물에 첨가했다. 50℃에서 3시간 더 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각 포화 염화 암모늄 용액에 부었다. 2시간 더 교반하고 여과했다. 조생성물을 에탄올 및 디클로로메탄으로 구성된 혼합물으로부터 재결정화했다. 38 mg 생성물을 얻었다.
실시예 129)와 유사하게, 하기 실시예 130), 131), 132), 133) 및 134)을 실시예 124), 125), 126), 127) 및 128)에 기술된 화합물으로부터 제조했다:
실시예 135
(E 또는 Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-클로로-페닐)-우레이도메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
135㎕ 2-클로로페닐 이소시아네이트를 5 ml 테트라히드로푸란내의 실시예 11에 기술된 150 mg 화합물으로 구성된 용액에 첨가했다. 100℃에서 48시간 동안 봄 튜브 (bomb tube)에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 농축했다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제했다. 181 mg 생성물을 얻었다.
실시예 135)와 유사하게, 하기 화합물들을 제조했다:
실시예 138
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
233㎕ 트리에틸아민 및 161 mg p-톨루엔술폰산 염화물을 5 ml 테트라히드로푸란내의 실시예 11에 기술된 150 mg 화합물으로 구성된 용액에 첨가했다. 48시간동안 환류했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각 2N 염산에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에 건조하고 진공에서 증발하여 농축했다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제했다. 155 mg 생성물을 얻었다.
실시예 139
(E 또는 Z)-[5-(E/Z)-(벤젠술포닐아미노-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 139는 실시예 138)에 기술된 화합물과 유사하게 제조했다.
실시예 140
(E 또는 Z)-시아노-[5-(E/Z)-(N,N-디메틸아미노술포닐아미노-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
470㎕ 트리에틸아민 및 180㎕ N,N-디메틸아미도술폰산 염화물을 5 ml 톨루엔내의 실시예 11에 기술된 150 mg 화합물으로 구성된 용액에 첨가했다. 16시간 동안 환류했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각 2N 염산에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에 건조하고 진공에서 증발하여 농축했다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제했다. 52 mg 생성물을 얻었다.
실시예 141
(E 또는 Z)-시아노-[3-(2-메톡시-에틸)-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 123 mg 생성물을 3 ml 에탄올내의 실시예 aj)에서 기술된 150 mg 화합물 및 46㎕ 아닐린으로부터 얻었다.
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 하기 화합물들을 실시예 am)에 기술된중간 생성물으로부터 제조했다:
실시예 150
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로부틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 aq)에 기술된 50 mg 화합물 및 17 mg 아닐린을 2 ml 에탄올에 넣고 3시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각 후 침전된 생성물을 여과하고 에탄올으로부터 2번 재결정화했다. 12 mg의 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 150)에 기술된 화합물과 유사하게, 하기 화합물들을 또한 제조했다:
실시예 159
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(4-술포-페닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)에 기술된 100 mg 화합물, 0.1 ml 트리에틸아민 및 74 mg 4-술파닐산을 2 ml 에탄올에 넣고 3시간 동안 환류하에 교반했다. 용매를 제거하고, 조생성물을 에탄올으로부터 재결정화했다. 산성 이온 교환기로 처리한 후, 40 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 160
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(6-히드록시-나프탈렌-1-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)에 기술된 100 mg 화합물 및 68 mg 1-아미노-6-히드록시나프탈렌을 2 ml 에탄올에 넣고 3시간 동안 환류하에 교반했다. 용매를 제거하고, 조생성물을 에탄올으로부터 재결정화했다. 82 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 171
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(3-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 ar)에 기술된 60 mg 화합물, 110 mg 탄산 칼륨 및 18㎕ 피페리딘을 2 ml DMF에 용해하고 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 혼합하고 물로 3번 세척했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 22 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 178
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 av)에 기술된 84 mg 화합물, 97 mg 탄산 칼륨 및 18㎕ 모르폴린을 5 ml DMF에 용해하고 실온에서 18시간 교반했다. 용매를 고압 진공에서 응축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 물로 3번 세척했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 23 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 189
(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 at)에 기술된 60 mg 화합물을 2 ml THF에 용해하고, 41㎕ 트리에틸아민 및 8.5㎕ 염화 아세틸과 혼합하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 19 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 190
(E 또는 Z)-[5-(E/Z)-({아세틸-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미노}-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 at)에 기술된 60 mg 화합물을 2 ml THF에 용해하고, 45㎕ 트리에틸아민 및 16㎕ 염화 아세틸과 혼합하고, 실온에서 밤샘 교반했다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 42 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 191
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 189)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 35 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 at)에 기술된 60 mg 화합물, 45㎕ 트리에틸아민 및 16 mg 메탄술폰산 염화물으로부터 얻었다.
실시예 192
(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4- tert -부틸카르바모일-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노-아세트산 에틸 에스테르
실시예 189)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 31 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 at)에 기술된 60 mg 화합물, 45㎕ 트리에틸아민 및 14 mg tert-부틸 이소시아네이트로부터 얻었다.
실시예 193
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-{[3-(4-디메틸술파모일-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 189)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 15 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 at)에 기술된 60 mg 화합물, 45㎕ 트리에틸아민 및 20 mg N,N-디메틸아미도술폰산 염화물으로부터 얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 197
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 24)에 기술된 100 mg 화합물, 0.04 ml 트리에틸아민 및 93 mg TBTU를 2 ml DMF에 넣고 실온에서 30분간 교반했다. 26㎕ 모르폴린을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 57 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 198
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 197)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 26 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 24)에 기술된 100 mg 화합물, 0.04 ml 트리에틸아민, 93 mg TBTU 및 39㎕ 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 199
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 197)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 84 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 25)에 기술된 100 mg 화합물, 0.04 ml 트리에틸아민, 93 mg TBTU 및 39㎕ 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 200
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 197)와 유사하게, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 40 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 25)에 기술된 100 mg 화합물, 0.04 ml 트리에틸아민, 93 mg TBTU 및 26㎕ 모르폴린으로부터얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 220
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)에 기술된 2 g 화합물 및 실시예 au)에 기술된 1.14 g 화합물을 50 ml 에탄올에 넣고 4시간 동안 환류하에 교반했다. 반응 혼합물을 열-여과하고, 고체를 에탄올으로부터 재결정화했다. 1.78 g 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 221
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 be)에 기술된 75 mg 화합물을 5 ml 디클로로메탄에 용해하고, 6 ml의 디에틸 에테르내의 2-몰 염산과 혼합하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 증발하고 5 ml 에탄올에 용해했다. 93㎕ 트리에틸아민 및 실시예 c)에 기술된 63 mg 화합물을 첨가하고 7시간 동안 환류에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발로 농축하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 41 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 222
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 bg)에 기술된 92 mg 화합물을 4 ml 디클로로메탄에 용해하고, 5 ml의 디에틸 에테르내의 2-몰 염산과 혼합하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 증발하고 3 ml 에탄올에 용해했다. 166㎕ 트리에틸아민 및 실시예 c)에 기술된 60 mg 화합물을 첨가하고 4시간 동안 환류에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발로 농축하고, 물과 혼합하고 디클로로메탄으로 추출했다. 용액을 증발로 농축하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 65 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 223
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[3-(2-모르폴린-4-일-에탄술포닐아미노)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 bi)에 기술된 52 mg 화합물을 3 ml 디클로로메탄에 용해하고, 6 ml의 디에틸 에테르내의 2-몰 염산과 혼합하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 증발하고 3 ml 에탄올에 용해했다. 55㎕ 트리에틸아민 및 실시예 c)에 기술된 30 mg 화합물을 첨가하고 7시간 동안 환류에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발로 농축하고, 물과 혼합하고 디클로로메탄으로 추출했다. 용액을 증발로 농축하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후,11 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 221, 222 및 223)과 유사하게, 실시예 c)에 기술된 중간 생성물으로부터 하기 화합물들을 제조했다:
실시예 160)과 유사하게, 실시예 c)에 기술된 중간 생성물으로부터 하기 화합물들을 제조했다:
실시예 178)과 유사하게, 실시예 ba)에 기술된 중간 생성물으로부터 하기 화합물들을 제조했다:
실시예 255
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 bc)에 기술된 130 mg 화합물을 5 ml 디클로로메탄에 용해하고, 3 ml의 디에틸 에테르내의 2-몰 염산과 혼합하고 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 건조 상태로 증발하고 3 ml 에탄올에 용해했다. 168㎕ 트리에틸아민 및 실시예 c)에 기술된 89 mg 화합물을 첨가하고 4시간 동안 환류에서 교반했다. 반응 혼합물을 증발로 농축하고, 물과 혼합하고 디클로로메탄으로 추출했다. 용액을 증발로 농축하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 33 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 256
(E 또는 Z)-시아노-{3-시클로프로필-4-옥소-5-(E/Z)-[(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
방법 변형 C
1 ml DMSO내의 실시예 ay)에 기술된 31 mg 물질 및 18 mg 3,4,5-트리메톡시아닐린 용액을 6시간 동안 100℃에서 진탕했다. 에틸 아세테이트 및 반-포화 염화 암모늄 수용액을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용매 증발 후 얻어진 조생성물을 HPLC에 의해 정제했다. 4 mg 표제 화합물을 pH-의존성5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 257
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(1 H -인다졸-6-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
방법 변형 D
1 ml DMSO내의 실시예 c)에 기술된 30 mg 물질 및 13 mg 6-아미노인다졸 용액을 6시간 동안 100℃에서 진탕했다. 얻어진 반응 혼합물을 HPLC에 의해 직접 정제했다. 8 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 258
(E 또는 Z)-시아노-{3-부틸-5-(E/Z)-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 12 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 c)와 유사하게 제조된 31 mg N-n-부틸 유도체 및 12 mg 2-메톡시-5-아미노-피리딘으로부터 얻었다.
실시예 259
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로프로필-5-(E/Z)-{[4-(4-메틸아미노-벤질)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 10 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 yc)에 기술된 31 mg 물질 및22 mg 4-(4-N-메틸아미노벤질-)-페닐아민으로부터 얻었다.
실시예 260
(E 또는 Z)-시아노-[3-시클로프로필-4-옥소-5-(E/Z)-(티아졸-2-일아미노-메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 7 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 yc)에 기술된 31 mg 물질 및 10 mg 2-아미노티아졸으로부터 얻었다.
실시예 261
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로프로필-4-옥소-5(E/Z)-페닐아미노-메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 94 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 5 ml EtOH내의 실시예 yc)에 기술된 154 mg 물질 및 52 mg 아닐린으로부터 얻었다.
실시예 262
(E 또는 Z)-시아노-[3-시클로프로필-5-(E/Z)-({4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-페닐아미노}-메틸렌)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 160 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 5 ml EtOH내의 실시예 yc)에 기술된 154 mg 물질 및111 mg 2-[2-(4-아미노-페녹시)-에톡시]-에탄올으로부터 얻었다.
실시예 263
6-{[2-(E 또는 Z)-(시아노-에톡시카르보닐-메틸렌)-3-시클로프로필-4-옥소-티아졸리딘-5-( E , Z )-일리덴-메틸]-아미노}-나프탈렌-2-카르복실산
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 147 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 5 ml EtOH내의 실시예 yc)에 기술된 154 mg 물질 및 105 mg 6-아미노-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 얻었다.
실시예 264
(E 또는 Z)-시아노-{3-이소부틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 9 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 c)와 유사하게 제조된 32 mg N-iso-부틸 유도체 및 18 mg 3,4,5-트리메톡시아닐린으로부터 얻었다.
실시예 265
(E 또는 Z)-시아노-[3-이소부틸-4-옥소-5-(E/Z)-(티아졸-2-일아미노-메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 5 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 c)와 유사하게 제조된 32 mgN-iso-부틸 유도체 및 10 mg 2-아미노티아졸으로부터 얻었다.
실시예 266
(E 또는 Z)-시아노-{3-이소부틸-(E/Z)-5-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-( Z )-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 63의 방법 변형 C와 유사하게, 8 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 c)와 유사하게 제조된 32 mg N-iso-부틸 유도체 및 13 mg 2-메톡시-4-아미노-피리딘으로부터 얻었다.
실시예 267
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(4-메틸아미노-벤질)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 64의 방법 변형 D와 유사하게, 9 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml DMSO내의 실시예 c)에 기술된 30 mg 물질 및 21 mg 4-(4-N-메틸아미노벤질-)-페닐아민으로부터 얻었다.
실시예 268
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(4-히드록시-페닐아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 37 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 1 ml EtOH내의 실시예 c)에 기술된 50 mg 물질 및 20mg 4-히드록시아닐린으로부터 얻었다.
하기 화합물들을 또한 방법 변형 B), C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
하기 화합물들을 또한 방법 변형 B), C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
하기 화합물들을 또한 방법 변형 B), C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
하기 화합물들을 또한 방법 변형 B), C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
하기 화합물들을 또한 방법 변형 B), C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
하기 화합물들을 또한 방법 변형 C) 또는 D)에 따라 유사하게 제조했다:
실시예 479
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(3-모르폴린-4-일-프로필카르바모일)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
먼저, 0.5 ml DMF내의 0.018 ml 트리에틸아민 및 42 mg TBTU 용액을 1 ml DMF내의 실시예 25)에 기술된 39 mg 화합물의 현탁액에 첨가했다. 그 후, 0.5 ml DMF내의 19 mg N-(3-아미노프로필)-모르폴린을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕했다. 용매를 증발하고, 예비 HPLC에 의해 얻어진 조생성물을 정제했다. 11 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 480
(E 또는 Z)-시아노-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸}-페닐아미노)-메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 479와 유사한 방식으로 제조되어, 25 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 481
(E 또는 Z)-시아노-[5-({4-[2-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸카르바모일)-에틸]-페닐아미노}-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 479와 유사한 방식으로 제조되어, 17 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
하기 화합물들도 유사하게 제조했다:
실시예 699
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(7-히드록시-나프탈렌-1-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 91.8 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된98 mg 물질 및 52.5 mg 7-히드록시-1-나프틸아민으로부터 얻었다.
실시예 700
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(5-히드록시-나프탈렌-2-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 111 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 47.8 mg 5-히드록시-2-나프틸아민으로부터 얻었다.
실시예 701
(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-카르복시-에틸카르바모일)-페닐아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 111 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 68.7 mg 3-(4-아미노-벤조일아미노)-프로피온산으로부터 얻었다.
실시예 702
(E 또는 Z)-{5-(E/Z)-[(4-카르복시메틸술파닐-페닐아미노)-메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 112 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 60.5 mg (4-아미노-페닐술파닐)-에탄산으로부터 얻었다.
실시예 703
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(1H-인돌-6-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 81.6 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 43.6 mg 1H-인돌-6-일아민으로부터 얻었다.
실시예 704
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(3-히드록시-4-메틸-페닐아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 89.9 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 40.6 mg 5-아미노-2-메틸-페놀으로부터 얻었다.
실시예 705
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(3-히드록시-4-메톡시-페닐아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 88.0 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 46.0 mg 5-아미노-2-메톡시-페놀으로부터 얻었다.
실시예 706
(E 또는 Z)-{5-(E/Z)-[(4-브로모-페닐아미노)-메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 90.7 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98 mg 물질 및 56.8 mg 4-브로모-아닐린으로부터 얻었다.
실시예 707
(E 또는 Z)-[시아노-[3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-(프탈라진-5-일아미노메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 172 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 196 mg 물질 및 106 mg 프탈라진-5-일아민으로부터 얻었다.
실시예 708
(E 또는 Z)-[시아노-{3-에틸-5-[(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-(E/Z)-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 108 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98.0 mg 물질 및 58.0 mg 4-아미노-N-메틸프탈이미드로부터 얻었다.
실시예 709
(E 또는 Z)-[시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 95.0 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된98.0 mg 물질 및 32.4 mg 3-아미노-5-메틸-1,2,4-트리아졸으로부터 얻었다.
실시예 710
(E 또는 Z)-[시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(1H-인다졸-5-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 101 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 98.0 mg 물질 및 43.9 mg 5-아미노인다졸으로부터 얻었다.
실시예 711
(E 또는 Z)-[시아노-{3-에틸-5-(E/Z)-[(1H-인다졸-7-일아미노)-메틸렌]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 64.0 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된148.2 mg 물질 및 146.5 mg 7-아미노인다졸으로부터 얻었다.
실시예 712
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 214 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 101 mg 물질 및 200 mg 4-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 얻었다.
실시예 713
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-5-일아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 284 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된111 mg 물질 및 204 mg 5-아미노-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 얻었다.
실시예 714
(E 또는 Z)-[[5-(E/Z)-({4-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-페닐아미노}-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 178 mg 생성물을 실시예 c)에 기술된 296 mg 물질 및 212 mg 4,4'-에틸렌디아닐린으로부터 얻었다.
실시예 715
(E 또는 Z)-[(5-(E/Z)-{[4-(4-아미노-벤질)-페닐아미노]-메틸렌}-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법 변형 B와 유사하게, 1.24 g 생성물을 실시예 c)에 기술된980 mg 물질 및 654 mg 비스-(4-아미노페닐)-메탄으로부터 얻었다.
실시예 716
(E 또는 Z)-[시아노-[3-에틸-5-(E/Z)-({4-[4-(3-에틸-티오우레이도)-벤질]-페닐아미노}-메틸렌)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
17.5㎕ 에틸 이소티오시아네이트를 0.1 ml DMSO내의 실시예 715에서 제조된 89.7 mg 화합물 용액에 첨가하고, 18시간 동안 25℃에서 교반했다. 그 후, 8 ml 에탄올과 혼합하고, 50℃로 가열하고, G4-프리트 상에서 여과하고 에탄올으로 재세척했다. 진공에서 건조한 후, 66.0 mg 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 717
(E 또는 Z)-[시아노-[3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-({4-[4-(3-페닐-우레이도)-벤질]-페닐아미노}-메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 716과 유사하게, 92.0 mg 생성물을 실시예 715에 기술된 89.7 mg 물질 및 21.7 ㎕ 페닐 이소시아네이트로부터 얻었다.
실시예 718
(E 또는 Z)-[시아노-[3-에틸-5-(E/Z)-({4-[4-(3-메톡시메틸-우레이도)-벤질]-페닐아미노}-메틸렌)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 716과 유사하게, 85.0 mg 생성물을 실시예 715에 기술된 89.7 mg 물질 및 17.4 ㎕ 메톡시메틸 이소시아네이트로부터 얻었다.
실시예 719
(E 또는 Z)-[시아노-[3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-({4-[4-(3-페닐-티오우레이도)-벤질]-페닐아미노}-메틸렌)-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 716과 유사하게, 91.0 mg 생성물을 실시예 715에 기술된 89.7 mg 물질 및 24.0 ㎕ 페닐 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 720
(E 또는 Z)-[시아노-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-에톡시카르보닐메틸-우레이도)-벤질]-페닐아미노}-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 716과 유사하게, 106 mg 생성물을 실시예 715에 기술된 89.7 mg 물질 및 23.0 ㎕ 이소시아나토아세트산 에틸 에스테르로부터 얻었다.
실시예 721
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세틸아미노]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 az)에서 제조된 60.0 mg 산을 0.75 ml 디메틸포름아미드에 용해하고 67.1 mg TBTU 및 21.1 mg 트리에틸아민과 30분간 25℃에서 교반했다. 그 후, 26.2 mg 글리신 메틸 에스테르 염산염을 첨가하고, 20시간 동안 25℃에서 교반했다. 200 ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 ml 포화 중탄산 나트륨 용액으로 한번 및 20 ml 포화 염화 나트륨 용액으로 한번 세척했다. 황산 나트륨에서 건조 및 여과한 후, 진공에서 증발에 의해 농축했다. 얻어진 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 박층 크로마토그래피에 의해 정제했다. 이 방식으로, 25.1 mg의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 722
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 47.3 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및22.6 mg 3-피콜릴아민으로부터 얻었다.
실시예 723
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 34.1 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및 26.2 mg 1-(3-아미노프로필)-이미다졸으로부터 얻었다.
실시예 724
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 122.3 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산및 43.6 mg 4-플루오로벤질아민으로부터 얻었다.
실시예 725
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 34.9 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및 30.1 mg 4-(3-아미노프로필)-모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 726
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 37.2 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및37.2 mg 4-(2-아미노에틸)-모르폴린으로부터 얻었다.
실시예 727
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 36.7 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및 29.6 mg 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논으로부터 얻었다.
실시예 728
(E 또는 Z)-[2-시아노-N-시클로헥실-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노-메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 24.4 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및21.1 mg 시클로헥실아민으로부터 얻었다.
실시예 729
(E 또는 Z)-[4-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세틸아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 721과 유사하게, 41.2 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 60 mg 산 및 36.0 mg 4-아미노피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르로부터 얻었다.
실시예 730
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(3-히드록시-프로필)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 61.6 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 26.2 mg 3-아미노-1-프로판올으로부터 얻었다.
실시예 731
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 35.7 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 38.3 mg 4-메톡시벤질아민으로부터 얻었다.
실시예 732
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 19.4 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 38.3 mg 2-(4-히드록시페닐)-에틸아민으로부터 얻었다.
실시예 733
(E 또는 Z)-[N-알릴-2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 65.3 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 16.0 mg 알릴아민으로부터 얻었다.
실시예 734
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 15.1 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 17.1 mg 에탄올아민으로부터 얻었다.
실시예 735
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(4-히드록시-부틸)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 57.9 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 24.9 mg 4-아미노-1-부탄올으로부터 얻었다.
실시예 736
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-N-(6-히드록시-헥실)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 10.7 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 80.0 mg 산 및 32.7 mg 4-아미노-1-헥산올으로부터 얻었다.
실시예 737
(E 또는 Z)-[2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 73.1 mg 생성물을 메탄올내의 약 7 M 암모니아 용액 0.1 ml 및 실시예 az)에 기술된 100 mg 산으로부터 얻었다.
실시예 738
(E 또는 Z)-[N-에틸-2-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트아미드
실시예 721과 유사하게, 144 mg 생성물을 THF내의 2 M 에틸아민 용액 0.35ml 및 실시예 az)에 기술된 200 mg 산으로부터 얻었다.
실시예 739
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-3-히드록시-프로필 에스테르
실시예 az)에서 제조된 100 mg 산을 1.25 ml 디메틸포름아미드에 용해하고, 112 mg TBTU, 34.5 ㎕ 트리에틸아민, 10 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 50.6 ㎕ 1,3-프로판디올과 혼합하고, 4시간 동안 60 내지 90℃에서 및 16시간 동안 25℃에서 교반했다. 70 ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 ml 포화 중탄산 나트륨 용액으로 한번, 10 ml 1N 황산으로 한번 및 10 ml 물로 한번 세척했다. 황산 나트륨에서 건조 및 여과 후, 진공에서 증발에 의해 농축했다. 얻어진 조생성물을 헥산/0-100% 에틸 아세테이트/0-20% 에탄올 및 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 29.8 mg의 원하는 생성물을 이 방식으로 얻었다.
실시예 740
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-2-(2-히드록시-에톡시)-에틸 에스테르
실시예 739과 유사하게, 59.6 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 66.0 ㎕ 디에틸렌 글리콜으로부터 얻었다.
실시예 741
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸 에스테르
실시예 739과 유사하게, 17.9 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 139 ㎕ 트리에탄올아민으로부터 얻었다.
실시예 742
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-4-히드록시메틸-페닐 에스테르
실시예 739과 유사하게, 47.1 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 86.9 mg 4-히드록시 벤질 알코올으로부터 얻었다.
실시예 743
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-4-(3-히드록시-프로필)-페닐 에스테르
실시예 739과 유사하게, 51.3 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 106.5 mg 3-(4-히드록시페닐)프로판올으로부터 얻었다.
실시예 744
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-3-(2-히드록시-에틸)-페닐 에스테르
실시예 739과 유사하게, 32.8 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 89.3 ㎕ 2-(3-히드록시페닐)에탄올으로부터 얻었다.
실시예 745
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-4,4,4-트리플루오로부틸 에스테르
실시예 739과 유사하게, 28.0 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산및 34.5 ㎕ 4,4,4,-트리플루오로부탄올으로부터 얻었다.
실시예 746
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-4-히드록시메틸 벤질 에스테르
실시예 739과 유사하게, 39.4 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산 및 96.7 mg 1,4-벤젠디메탄올으로부터 얻었다.
실시예 747
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-2-(2-히드록시-에틸)-페닐 에스테르
실시예 739과 유사하게, 32.0 mg 생성물을 실시예 az)에 기술된 100 mg 산및 83.7 ㎕ 2-(히드록시페닐)-에탄올으로부터 얻었다.
실시예 748
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산-2-(4-브로모-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르
실시예 az)에서 제조된 300 mg 산을 3 ml 아세톤 및 0.9 ml DMSO로 구성된 혼합물에 용해하고 73.8 mg 탄산 리튬 및 277.6 mg 2,4'-디브로모아세토페논과 혼합했다. 25℃에서 18시간의 교반 후, 200 ml 에틸 아세테이트로 희석하고 각 20 ml 반-농축 염화 나트륨 용액으로 2번 세척했다. 황산 나트륨에서 건조 및 여과 후, 진공에서 증발에 의해 농축했다. 얻어진 조생성물을 헥산/0-40% 에틸 아세테이트 및 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 278.4 mg의 원하는 생성물을 이 방식으로 얻었다.
본 발명에 따른 티아졸리디논의 제조에 바람직하게 사용될 수 있는 중간 화합물의 제조:
실시예 a)
시아노-에틸티오카르바모일-아세트산 에틸 에스테르
4.25 ml 에틸 이소티오시아네이트를 5 g 시아노아세트산 에틸 에스테르 및 5 ml 트리에틸아민으로 구성된 혼합물에 25℃에서 첨가했다. 그 후, 6시간 더 50℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발에 의해 농축했다. 잔류물을 에탄올에 넣고 150 ml 얼음-냉각 1N 염산에 부었다. 3시간 더 25℃에서 교반한 후 잔류물을 여과했다. 얻어진 고체를 물로 재세척했다. 7 g의 생성물을 얻었다.
실시예 b)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 a)에 기술된 7.82 g 화합물을 100 ml 테트라히드로푸란에 용해했다. 3.9 ml 염화 브로모아세틸 용액을 천천히 첨가하고 8시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 부었다. 1시간 더 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에스테르 혼합물으로부터 재결정화했다. 7.7 g의 생성물을 얻었다.
실시예 c)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)- 아세트산 에틸 에스테르
실시예 b)에 기술된 1.54 g 물질, 2.5 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 3.5 ml 아세트산 무수물으로 구성된 혼합물을 8시간 동안 환류했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 3시간 더 교반한 후 잔류물을 여과했다. 얻어진 고체를 물로 재세척했다. 1.28 g의 생성물을 얻었다.
실시예 d)
2-에틸티오카르바모일-말론산 디에틸 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 8.5 g 생성물을 6 g 말론산 디에틸 에스테르, 5.7 ml 트리에틸아민 및 4.9 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 e)
2-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말론산 디에틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 10.2 g 생성물을 테트라히드로푸란내의 실시예 d)에 기술된 12.5 g 물질 및 5 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 f)
2-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말론산 디에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 1.3 g 생성물을 실시예 e)에 기술된 1.8 g 화합물, 2.5 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 3.5 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 g)
2,2-디시아노- N -에틸-티오아세트아미드
실시예 a)와 유사하게, 31.8 g 생성물을 20 g 말론산 디니트릴, 20 ml 트리에틸아민 및 17 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 h)
2-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 b)와 유사하게, 8.1 g 생성물을 테트라히드로푸란내의 실시예 g)에 기술된 8.73 g 물질 및 4.8 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 i)
2-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-말로노니트릴
실시예 c)와 유사하게, 3.4 g 생성물을 실시예 h)에 기술된 3.4 g 화합물 6.9 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 9.6 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 j)
시아노-에틸티오카르바모일-아세트산 프로필 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 5.6 g 생성물을 3.5 g 시아노아세트산 프로필 에스테르, 3.5 ml 트리에틸아민 및 2.55 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 k)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 프로필 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 4.95 g 생성물을 100 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 7 g 화합물 및 2.7 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 l)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 프로필 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 4.26 g 생성물을 2)에 기술된 4.95 g 화합물, 7.45 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 10 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 m)
시아노-에틸티오카르바모일-아세트산 이소프로필 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 6.7 g 생성물을 4 g 시아노아세트산 이소프로필 에스테르, 4 ml 트리에틸아민 및 3 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 n)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 이소프로필 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 6.18 g 생성물을 100 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 6.7 g 화합물 및 3.15 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 o)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 이소프로필 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 1.77 g 생성물을 2)에 기술된 2 g 화합물, 3 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 4.3 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 p)
시아노-에틸티오카르바모일-아세트산- tert -부틸 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 8 g 생성물을 5 g 시아노아세트산 tert-부틸 에스테르, 5.6 ml 트리에틸아민 및 5 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 q)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산- tert -부틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 7.1 g 생성물을 150 ml 테트라히드로푸란내의 1)에기술된 9.8 g 화합물 및 3.6 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 r)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산- tert -부틸에스테르
실시예 c)와 유사하게, 4.6 g 생성물을 2)에 기술된 6.16 g 화합물, 8.8 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 12.6 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 s)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 벤질 에스테르
10 ml 디메틸포름아미드내의 1.75 g 시아노아세트산 벤질 에스테르 용액을 5 ml 디메틸포름아미드내의 0.4 g 수소화 나트륨 (60%) 현탁액에 0℃에서 첨가했다. 10분간 더 0℃에서 교반한 후 5 ml 디메틸포름아미드내의 876 ㎕ 에틸 이소티오시아네이트 용액을 첨가했다. 그 후, 2시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 0℃에서5 ml 디메틸포름아미드내의 1 ml 염화 브로모아세틸 용액을 첨가하고, 15시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조하고 진공에서 증발하여 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 1.1 g의 생성물을 얻었다.
실시예 t)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 벤질 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 1.26 g 생성물을 1)에 기술된 11 g 화합물, 1.49 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 2.1 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 u)
2-시아노-2-에틸티오카르바모일- N,N -디메틸-아세트아미드
실시예 a)와 유사하게, 3.3 g 생성물을 3 g N,N-디메틸 시아노아세트아미드, 4 ml 트리에틸아민 및 2.8 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 v)
2-(E 또는 Z)-시아노-2-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)- N,N -디메틸-아세트아미드
실시예 b)와 유사하게, 1.77 g 생성물을 70 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 2.3 g 화합물 및 1.54 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 w)
2-(E 또는 Z)-시아노-2-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-N,N-디메틸-아세트아미드
실시예 c)와 유사하게, 1.65 g 생성물을 2)에 기술된 1.77 g 화합물, 2.83ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 4.05 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 x)
2-시아노-N-에틸-3-옥소-3-페닐-티오프로피온아미드
실시예 a)와 유사하게, 2.24 g 생성물을 1.5 g 벤조일 아세토니트릴, 1.6 ml 트리에틸아민 및 1.45 ml 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 y)
2-(E 또는 Z)-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-3-옥소-3-페닐-프로피오니트릴
실시예 b)와 유사하게, 1.82 g 생성물을 50 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 2.24 g 화합물 및 1.29 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 z)
2-(E 또는 Z)-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-3-옥소-3-페닐-프로피오니트릴
실시예 c)와 유사하게, 1.46 g 생성물을 2)에 기술된 1.8 g 화합물, 2.52 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 3.63 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 aa)
3-에틸-2-(E 또는 Z)-(2-옥소-1,2-디페닐-에틸리덴)-티아졸리딘-4-온
10 ml 디메틸포름아미드내의 1.96 g 벤질 페닐 케톤 용액을 5 ml 디메틸포름아미드내의 0.4 g 수소화 나트륨 (60%) 현탁액에 0℃에서 첨가했다. 10분간 더 0℃에서 교반한 후 5 ml 디메틸포름아미드내의 876 ㎕ 에틸 이소티오시아네이트 용액을 첨가했다. 그 후, 2시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 5 ml 디메틸포름아미드내의 1 ml 염화 브로모아세틸 용액을 0℃에서 첨가하고, 15시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 1.24 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ab)
(E 또는 Z)-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-페닐-아세토니트릴
10 ml 디메틸포름아미드내의 1.15 g 벤질 시아니드 용액을 5 ml 디메틸포름아미드내의 0.4 g 수소화 나트륨 (60%) 현탁액에 0℃에서 첨가했다. 10분간 더 0℃에서 교반한 후 5 ml 디메틸포름아미드내의 876 ㎕ 에틸 이소티오시아네이트 용액을 첨가했다. 그 후, 2시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 5 ml 디메틸포름아미드내의 1 ml 염화 브로모아세틸 용액을 0℃에서 첨가하고, 15시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 1.4 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ac)
2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸아민
34 g 이미다졸 및 78 ml tert.부틸 디페닐 실릴 염화물을 150 ml N,N-디메틸포름아미드내의 15 ml 2-아미노에탄올 용액에 0℃에서 첨가했다. 16시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 45.4 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ad)
tert -부틸-(2-이소티오시아노-에톡시)-디페닐실란
50 ml 테트라히드로푸란내의 5.23 ml 티오포스젠 용액을 천천히 250 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 18.7 g 화합물 용액에 0℃에서 첨가했다. 그 후, 1.5시간 더 25℃에서 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 7.9 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ae)
[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸티오카르바모일]-시아노-아세트산 에틸 에스테르
2 ml 테트라히드로푸란내의 2)에서 제조된 8.9 g 화합물을 2.53 ml 시아노아세트산 에틸 에스테르 및 3.5 ml 트리에틸아민의 용액에 첨가했다. 16시간 더 75℃에서 교반했다. 그 후, 진공에서 증발에 의해 농축했다. 잔류물을 에탄올에 넣고 얼음-냉각 2N 염산에 부었다. 1시간 더 25℃에서 교반한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 10.7 g의 생성물을 얻었다.
실시예 af)
(E 또는 Z)-{3-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
20 ml 테트라히드로푸란내의 2.2 ml 염화 브로모아세틸 용액을 천천히 250 ml 테트라히드로푸란내의 3)에 기술된 10.7 g 화합물 용액에 첨가했다. 5시간 더 25℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 1시간 더 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨에 건조하고 진공에서 증발에 의해 농축했다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 구성된 혼합물로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 6.87 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ag)
(E 또는 Z)-{3-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-(E/Z)-에톡시메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 2.0 g 생성물을 4)에 기술된 2 g 화합물, 1.57 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 2.2 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 ah)
시아노-(2-메톡시-에틸티오카르바모일)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 1.49 g 생성물을 1 g 시아노아세트산 에틸 에스테르, 1 ml 트리에틸아민 및 1.14 g 2-메톡시 에틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 ai)
(E 또는 Z)-시아노-[3-(2-메톡시-에틸)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 940 mg 생성물을 7 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 1.49 g 화합물 및 645 ㎕ 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 aj)
(E 또는 Z)-시아노-[5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-(2-메톡시-에틸)-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 675 mg 생성물을 2)에 기술된 940 mg 화합물, 1.3 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 1.8 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 ak)
시아노-메틸티오카르바모일-아세트산 에틸 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 6 g 생성물을 5 g 시아노아세트산 프로필 에스테르, 5 ml 트리에틸아민 및 3.6 g 메틸 이소티오시아네이트로부터 얻었다.
실시예 al)
(E 또는 Z)-시아노-(3-메틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 4.35 g 생성물을 100 ml 테트라히드로푸란내의 1)에 기술된 4.95 g 화합물 및 2.7 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 am)
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-메틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 3.5 g 생성물을 2)에 기술된 4.33 g 화합물, 7.4 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 10 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 an)
이소티오시아나토-시클로부탄
2.0 g 시클로부틸아민을 50 ml THF에 넣고, 0℃에서 2.3 ml 티오포스젠과 혼합하고 30분간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액과 혼합하고에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 제거한 후, 3 g 표제 화합물을 조생성물으로서 얻었다.
실시예 ao)
시아노-시클로부틸티오카르바모일-아세트산 에틸 에스테르
실시예 a)와 유사하게, 2.6 g 표제 화합물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 80:20)에서 크로마토그래피에 의해 정제 후 2.7 g 시아노아세트산 에틸 에스테르, 4.3 ml 트리에틸아민 및 실시예 an)에 기술된 3.0 g 화합물으로부터 얻었다.
실시예 ap)
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로부틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 340 mg 표제 화합물을 에탄올으로부터 재결정화 후 테트라히드로푸란내의 실시예 ao)에 기술된 2.0 g 화합물 및 1.1 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 aq)
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로부틸-5-(E 또는 Z)-에톡시메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 434 g 표제 화합물을 에탄올으로부터 재결정화 후 실시예 ap)에 기술된 450 mg 화합물, 0.66 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 0.93 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 ar)
(E 또는 Z)-{5-(E/Z)-[(3-브로모메틸-페닐아미노)-메틸렌]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴}-시아노아세트산 에틸 에스테르
실시예 60)에 기술된 752 mg 화합물, 2.70 g 트리페닐포스핀 및 2.66 g 사브롬화 탄소를 100 ml THF에 용해하고 1시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 685 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 as)
4-(3-{[2-((E 또는 Z)-시아노-에톡시카르보닐-메틸렌)-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-5-(E/Z)-일리덴메틸]-아미노}-벤질)-피페라진-1-카르복실산- tert -부틸 에스테르
실시예 225)와 유사하게, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 680 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 50 ml DMF내의 실시예 ar)에 기술된 750 mg 화합물, 700 mg 탄산 칼륨 및 480 mg 1-tert-부틸옥시카르보닐 피페라진으로부터 얻었다.
실시예 at)
(E 또는 Z)-시아노-{3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-[(3-피페라진-1-일-메틸-페닐아미노)-메틸렌]-티아졸리딘-2-일리덴}-아세트산 에틸 에스테르
20 ml 디클로로메탄 내의 실시예 as)에 기술된 680 mg 화합물을 10 ml 트리플루오로아세트산과 혼합하고 2시간 실온에서 교반했다. 용매를 회전 증발기에서 증류하고, 850 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물인 조생성물으로서 얻었다.
실시예 au)
2-(4-아미노-페녹시)-에탄올
2 g 2-(4-니트로페녹시)에탄올을 80 ml THF에 용해하고, 에탄올내의 420 mg 탄소상 팔라듐 현탁액과 혼합하고 상압하에서 실온에서 밤새 수소화했다. 반응 혼합물을 셀리트상에서 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 증류한 후, 1.6 g 표제 화합물을 조생성물으로서 얻었다.
실시예 av)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(2-요오도-에톡시)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 219)에 기술된 560 mg 화합물, 440 mg 트리페닐포스핀 및 144 mg 이미다졸을 50 ml THF에 용해하고, 426 mg 요오드와 나누어 혼합하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 550 mg 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 얻었다.
실시예 aw)
시아노-시클로프로필티오카르바모일-아세트산 에틸 에스테르
4.85 ml 시아노아세트산 에틸 에스테르, 5.24 ml 트리에틸아민 및 5.0 g 시클로프로필 이소티오시아네이트를 50℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 10 ml EtOH로 희석하고 220 ml 1 M HCl에 천천히 첨가했다. 2시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 흡입여과하고 물로 세척했다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척했다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 용매를 생성물으로부터 제거하여, 6.9 g의 생성물을 얻었다.
실시예 ax)
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로프로필-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 b)와 유사하게, 6.2 g 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화 후 210 ml 테트라히드로푸란내의 실시예 ya)에 기술된 6.9 g 화합물 및 3.3 ml 염화 브로모아세틸으로부터 얻었다.
실시예 ay)
(E 또는 Z)-시아노-(3-시클로프로필-5-(E 또는 Z)-에톡시-메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-( Z )-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 c)와 유사하게, 4.22 g 생성물을 디에틸 에테르와 교반 후 실시예 yb)에 기술된 6.22 g 화합물, 9.61 ml 트리에틸 오르토포르메이트 및 13.46 ml 아세트산 무수물으로부터 얻었다.
실시예 az)
(E 또는 Z)-[시아노-(3-에틸-4-옥소-5-(E/Z)-페닐아미노메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산
실시예 1에서 제조된 1.50 g 에스테르를 19 ml 디옥산에 용해하고, 7.5 ml 에탄올 수산화 칼륨 용액과 혼합한 후 18시간 25℃에서 교반했다. 150 ml 물로 희석하고, 1N 황산으로 pH 2로 산성화하고, 고체를 한개의 프리트에서 흡입여과하고 진공에서 70℃에서 건조했다. 그래서 얻어진 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
실시예 ba)
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-5-(E/Z)-{[4-(2-요오도-에틸)-페닐아미노]-메틸렌}-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 av)와 유사하게, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제 후, 1.06 g 표제 화합물을 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물으로서 실시예 459)에 기술된 1.0 g 화합물, 817 mg 트리페닐포스핀, 267 mg 이미다졸 및 793 mg 요오드로부터 얻었다.
실시예 bb)
(4-히드록시페닐)-카르복실산-tert-부틸 에스테르
3 g 4-아미노페놀을 50 ml 디클로로메탄에 용해하고 0℃에서 15 ml 디이소프로필아민 및 6.6 g 디-tert-부틸-디카르보네이트와 혼합하고 18시간 동안 실온에서 교반했다. 수용성으로 만들고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후, 1.06 g 표제 화합물을 얻었다.
실시예 bc)
[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-카르복실산-tert-부틸에스테르
실시예 bb)에 기술된 89 mg 화합물을 4 ml 부타논에 용해하고 130 ml 탄산 칼륨, 35 mg 테트라부틸암모늄 요오드 및 100 ㎕ 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린과혼합하고 4시간 동안 환류하에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 160 mg 표제 화합물을 얻었다.
실시예 bd)
(3-아미노-페닐)-카르복실산-tert-부틸 에스테르
5 g 1,3-페닐렌디아민을 50 ml 디클로로메탄에 용해하고 0℃에서 24 ml 디이소프로필아민 및 10.8 g 디-tert-부틸-디카르보네이트와 혼합하고 18시간 실온에서 교반했다. 수용성으로 만들고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후, 4.74 g 표제 화합물을 얻었다.
실시예 be)
[3-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐]-카르복실산-tert-부틸 에스테르
실시예 bd)에 기술된 200 mg 화합물을 10 ml 테트라히드로푸란에 용해하고 400 ㎕ 트리에틸아민 및 136 ㎕ 메톡시-염화 아세틸과 혼합하고 18시간 실온에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후,75 mg 표제 화합물을 얻었다.
실시예 bf)
(3-아크릴로일아미노-페닐)-카르복실산-tert-부틸 에스테르
실시예 bd)에 기술된 300 mg 화합물을 10 ml 테트라히드로푸란에 용해하고 400 ㎕ 트리에틸아민 및 156 ㎕ 아크릴산 염화물과 혼합하고 18시간 실온에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 290 mg 표제 화합물을 얻었다.
실시예 bg)
[3-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐아미노)-페닐]-카르복실산-tert-부틸 에스테르
실시예 bf)에 기술된 100 mg 화합물을 3 ml 테트라히드로푸란에 용해하고 158 ㎕ 트리에틸아민 및 50 ㎕ 모르폴린과 혼합하고 4시간 환류하에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 92 mg 표제화합물을 얻었다.
실시예 bh)
(3-에텐술포닐아미노-페닐)-카르복실산-tert-부틸 에스테르
실시예 bd)에 기술된 640 mg 화합물을 10 ml 테트라히드로푸란에 용해하고 1.3 ml 트리에틸아민 및 430 ㎕ 2-클로로에탄술폰산 염화물과 혼합하고 18시간 실온에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 550 mg 표제 화합물을 얻었다.
실시예 bi)
[3-(2-모르폴린-4-일-에탄술포닐아미노)-페닐]-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 bh)에 기술된 100 mg 화합물을 3 ml 테트라히드로푸란에 용해하고 139 ㎕ 트리에틸아민 및 44 ㎕ 모르폴린과 혼합하고 12시간 환류하에서 교반했다. 수용성으로 만들고 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 52 mg 표제화합물을 얻었다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물적 활성을 기술한다:
PLK 효소 분석
재조합 인간 Plk-1 (6xHis)을 바큘로바이러스-감염 곤충 세포 (Hi5)로부터 정제했다.
10 ng (재조합 방식으로 제조되어 정제됨) PLK 효소를 90분간 실온에서 기질인 바이오티닐화 카세인 및 33P-γ-ATP와 부피 15 ㎕에서 384-웰 그라이너 (Greiner) 소량-부피 마이크로타이터 플레이트에서 인큐베이션했다 (완충제에서의 최종 농도: 660 ng/ml PLK; 0.7μM 카세인, 0.5μM ATP (400 nCi/ml 33P-γ-ATP 포함); 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0.01% NP40; 1 mM DTT, 단백질분해효소 억제제; 50 mM HEPES, pH 7.5내의 0.1 mM Na2VO3). 반응을 종결하기 위해, 5 ㎕ 종결 용액 (500μM ATP; 500 mM EDTA; 1% 트리톤 (Triton) X100; PBS내의 100 mg/ml 스트랩타비딘-코팅된 SPA 비드)을 첨가했다. 마이크로타이터 플레이트를 필름으로 밀폐한 후, 비드를 원심분리 (10 분, 1500 rpm)에 의해 침전했다. 카세인내의 33P-γ-ATP 도입을 β-계수에 의한 효소 활성의 측정으로서 사용했다. 억제 활성의 정도는 용매 대조군 (=비억제 효소 활성=0% 억제) 및 300μM 워르트만닌을 함유하는 여러 배치 (=완전히 억제된 효소 활성=100% 억제)의 평균값에 대비해 언급한다.
시험 물질은 다양한 농도에서 사용했다 (0μM 및 0.01-30μM 범위). 용매디메틸 술폭시드의 최종 농도는 모든 배치에서 1.5%이었다.
증식 분석
배양된 인간 MaTu 유방 종양 세포를 200㎕ 상응하는 성장 배지의 96-웰 멀티타이터 플레이트에서 밀도 5000 세포/측정점으로 평판했다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (제로-지점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (하기)으로 착색하면서, 다른 플레이트의 배지를 새로운 배양 배지 (200㎕)로 바꾸고, 여기에 시험 물질을 다양한 농도로 첨가했다 (0μM 및 0.01-30μM 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%이었다). 세포를 4일간 시험 물질의 존재하에 배양했다. 세포 증식을 크리스탈 바이올렛으로 세포를 착색하여 결정했다: 세포를 실온에서 15분간 20㎕/측정점의 11% 글루타릭 알데히드 용액을 첨가하여 고정했다. 고정된 세포를 물로 3번 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조했다. 세포를 100㎕/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH는 아세트산을 첨가하여 3으로 고정함)을 첨가하여 착색했다. 착색된 세포를 물로 3번 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조했다. 염료를 100㎕/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가하여 용해했다. 흡광을 595 nm 파장에서 광도계에 의해 측정했다. 세포 성장의 변화 퍼센트를 제로-지점 플레이트 (=0%)의 흡광치 및 비처리 (0μM) 세포 (=100%)의 흡광치에 대한 측정치의 표준화에 의해 계산했다.
두 분석의 결과를 하기의 표에 나타낸다:

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고 수소, 아릴, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기를 나타내고,
    R1, R11, R12
    R15, R16
    R19및 R20은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (COOR14)-(CH2)n-, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐술포닐, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C4-알킬렌, -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬, 또는 COOR14기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기 또는 -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는 -NR11R12기, 또는
    또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, C3-C6-시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고,
    R4, R8, R9,
    R10, R13,
    R14, R17
    및 R18은 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n-, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, 또는 -NR11R12기, -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, COOR14-(CH2)n-기 또는 -COR13기, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬 또는 -NR11R12기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
    을 나타내거나 또는
    R2및 R3,
    R11및 R12,
    R15및 R16
    및
    R19및 R20은, 각 경우에 서로 독립적으로, 함께 임의적으로 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 고리를 형성하고,
    또는
    R3은 수소를 나타내고,
    및
    R2는 -(L-M)기를 나타내고, 여기서
    L은 -C(O)-기, -S(O)2-기, -C(O)N(R7)-기, -S(O)2N(R7)-기, -C(S)N(R7)-기, -C(S)N(R7)C(O)O-기, -C(O)O-기 또는 -C(O)S-기를 나타내고, 및
    M은 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C10-알킬렌, 또는 C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 페녹시, 벤질옥시, 할로-C1-C4-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 니트로, -C1-C6-알킬COOR8, -C2-C6-알케닐COOR8, -C2-C6-알키닐COOR8, -C1-C6-알킬OR9, -C2-C6-알케닐OR9, -C1-C6-알키닐OR9로 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -COOR14기, -CONR15R16기, -SR17기, -SO2R18기, SO2NR19R20기 또는 -C(NH)(NH2)기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬을 나타내고, 및
    R7은 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 또는 아릴-C1-C4-알킬렌을 나타내고,
    A는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고,
    R22는 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기를 나타내고,
    R23은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R24는 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기를 나타내고,
    R25는 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬로 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
    를 나타내고,
    m, p, 및 k는 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
    q는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X 및 Y가 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기를 나타내고,
    R1, R11, R12
    R15, R16
    R19및 R20이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (COOR14)-(CH2)n-, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, C3-C6-시클로알킬, 페닐술포닐, 페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬렌, 히드록시-C1-C4-알킬렌, -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬, 또는 COOR14기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기 또는 -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는 -NR11R12기, 또는
    또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬이고,
    R2및 R3이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, C3-C6-시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R4, R8, R9,
    R10, R13,
    R14, R17
    및 R18이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C4-알킬렌, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n-, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-시클로알킬, C1-C10-알카노일, 또는 -NR11R12기, -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, COOR14-(CH2)n-기 또는 -COR13기, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 페닐, 시아노, 할로겐, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C4-알킬술파닐, 벤질술파닐, 페닐술파닐, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 아세틸, -CO-C1-C6-알킬, 1-이미노에틸 또는 니트로로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴-C1-C4-알킬렌, 아릴옥시-C1-C4-알킬렌, 헤테로아릴옥시-C1-C4-알킬렌 또는 아릴-C1-C4-알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌, 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환된 C1-C10-알킬 또는 -NR11R12기, -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
    를 나타내거나,
    또는
    R2및 R3,
    R11및 R12,
    R15및 R16
    및
    R19및 R20이, 각 경우에 서로 독립적으로, 함께 임의적으로 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 고리를 형성하고,
    A가 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R22가 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기이고,
    R23이 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R24가 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기이고,
    R25가 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬로 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
    이고,
    m, p, 및 k가 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
    n이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
    q가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X 및 Y가 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 시아노, C3-C6-시클로알킬 또는 -COOR4기, -CONR15-(CH2)n-R25기, -COOR25기, -CONR15R16기 또는 -COR13기이고,
    R1이 수소, 페닐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록시-C1-C4-알킬렌, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬렌 또는 -C1-C6-알킬-O-Si(페닐)2-C1-C6-알킬기이고,
    R2및 R3이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬렌, 시클로헥실 또는 -COOR14기, -CONR15R16기, -COR13기, -SO2R18기, -NR11R12기, -(CH2)n-A기,
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시, 모르폴리노, -C1-C6-알킬-COOR8로 또는 -OR10기, -COR13기, -COOR14기, -NR11R12기, -NR11-CO-NR11R12기, -NR11-CO-R13기, -NR11-SO2-R13기, -(CH2)n-CO-NR15R16기, -SR10기 또는 -SO2R18기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 비페닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 안트라제닐, 피라졸리디닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 인다닐, 인돌릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 또는
    이거나, 또는
    R2및 R3이 함께 피페리디노 또는 모르폴리노 고리를 형성하고,
    A가
    기이고,
    R4가 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-(CH2)n-O-(CH2)n-, 또는 -(CH2)n-CO-R25기, -(CH2)n-NR15R16기, 또는 히드록시-C1-C6-알킬로 임의적으로 치환된 페닐 또는 벤질이고,
    R8, R11,
    R12, R14, R15
    및 R16이 동일하거나 상이하고 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, (COOR14)-(CH2)n- 또는 할로겐으로 또는 -CO-C1-C6-알킬기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐, 또는 -COR13기, -SO2R18기, -(CH2)n-NR15R16기, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16기 또는
    이고,
    R10이 수소, C1-C10-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬렌, 히드록시-C1-C6-알킬렌옥시-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알콕시-CO-C1-C6-알킬렌, -(CH2)n-CO-NR15R16또는 할로겐으로 또는 -CO-C1-C6-알킬기로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 -COR13기, -SO2R18기, 또는 COOR14-(CH2)n-기이고,
    R13이 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알케닐, C1-C10-알키닐, C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알케닐, C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알케닐옥시-C1-C6-알케닐, 페닐 또는
    기이고,
    R18이 C1-C10-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 -NR11R12기
    또는 C1-C6-알킬로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 페닐이고,
    R22가 수소, 히드록시-C1-C6-알킬, 또는 -OR10기, -NR11R12기, -COR13기, -CONR15R16기, -SO2R18기, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24기, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24기이고,
    R23이 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R24가 수소, 페닐, C1-C6-알콕시 또는 -(CH2)n-COO-C1-C6-알킬기이고,
    R25가 -OR10기 또는 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 -OR10기 또는 -COOR14기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 하나 이상의 곳에서 임의적으로 치환된 C2-C6-알케닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, C3-C6-시클로알킬 또는
    이고,
    m, p, 및 k가 각각 서로 독립적으로 0 또는 1을 나타내고,
    n이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내고,
    q가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 그의 염.
  4. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물으로서의 화학식 II 및 III의 화합물.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    여기서 X, Y 및 R1은 화학식 I에서 명시한 의미를 가지고, Z는 C1-C10-알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Z가 C1-C4알킬인 화학식 II의 중간 화합물.
  6. 암, 자가-면역 질병, 화학요법 약제-유도된 탈모증 및 점막염, 심장혈관 질병, 전염병, 신장병, 만성 및 급성 신경퇴행성 질병 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 고형 종양 및 백혈병으로 정의되고; 자가-면역 질병은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증으로 정의되고; 심장혈관 질병은 협착, 동맥경화증 및 재협착으로 정의되고; 전염병은 단세포 기생충에 의한 질병으로 정의되고; 신장병은 사구체신염으로 정의되고; 만성 신경퇴행성 질병은 헌팅턴 질병, 신경 위축성 경화증, 파킨슨 질병, AIDS 치매 및 알쯔하이머 질병으로 정의되고; 급성 신경퇴행성 질병은 뇌의 국소 빈혈 및 신경외상으로 정의되고; 바이러스 감염은 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 및 HIV 질병으로 정의되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 약제.
  9. 제8항에 있어서, 암, 자가-면역 질병, 심장혈관 질병, 전염병, 신장병, 신경퇴행성 질병 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 약제.
  10. 적절한 제제 물질 및 부형제를 가진 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 제6항 또는 제7항에 따른 제약 약제.
  11. 폴로-유사 키나제의 억제제로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 제약 약제의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 키나제가 Plk1, Plk2, Plk3 또는 Plk4인 용도.
  13. 장내, 비경구 및 경구 투여를 위한 제제 형태의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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