EP1501794A1 - Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren - Google Patents

Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

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EP1501794A1
EP1501794A1 EP03718796A EP03718796A EP1501794A1 EP 1501794 A1 EP1501794 A1 EP 1501794A1 EP 03718796 A EP03718796 A EP 03718796A EP 03718796 A EP03718796 A EP 03718796A EP 1501794 A1 EP1501794 A1 EP 1501794A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
group
hydroxy
coor
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03718796A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Schwede
Volker Schulze
Knut Eis
Bernd Buchmann
Hans Briem
Gerhard Siemeister
Ulf Bömer
Karsten Parczyk
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to thiazolidones, their preparation and use as
  • Tumor cells are characterized by an unrestrained cell cycle process. This is based on the one hand on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc., and the activation of so-called accelerators of the cell-cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's).
  • the Cdk's are a pharmacy recognized anti-tumor target protein.
  • new cell cycle regulating serine / threonine kinases so-called ! Polo-like kinases', which are involved not only in the regulation of the cell cycle but also in the coordination with other processes during mitosis and cytokinesis (formation of spindle apparatus, chromosome separation).
  • this class of proteins provides an interesting target for the therapeutic intervention of proliferative diseases such as cancer (Descombes and Nigg. Embo J, 17, 1328ff, 1998, Glover et al., Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
  • Plk-1 A high expression rate of Plk-1 has been reported in non-small cell lung cancer (Wolf et al Oncogene, 14, 543ff, 1997), in melanomas (Strebhardt et al., JAMA, 283, 479ff, 2000).
  • squamous cell carcinomas' Knecht et al., Cancer Res., 59, 2794ff, 1999
  • 'esophageal carcinomas' Tokumitsu et al., Int J Oncol 15, 687ff, 1999.
  • a '20 -mer 'antisense oligo inhibited the expression of Plk-1 in A549 cells and stopped their viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
  • thiazolidones are suitable inhibitors of polo family kinases.
  • the sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur.
  • the effect may also be selective or preferential on only one kinase of the polo family.
  • the compounds according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action against for example cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • the present invention thus relates to compounds of general formula I.
  • X and Y are the same or different and are hydrogen, aryl,
  • R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen, C
  • C ⁇ -C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Cr C6-alkyl, halo-Ci-C ⁇ -alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C ⁇ -C 6 alkyl COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 2 and R 3 , R 11 and R 12 , R 15 and R 16 and R 19 and R 20 each independently, together form a 3 to 10 membered ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms or R 3 is hydrogen and
  • R 2 is the group - (LM) in which
  • L represents a group -C (O) -, -S (O) 2 -, -C (O) N (R 7 ) -, -S (O) 2 N (R 7 ) -,
  • -C (S) N (R 7 ) -, -C (S) N (R 7 ) C (O) O-, -C (O) O- or -C (O) S- and M is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl,
  • (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 4 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl-C 3 - Ce-cycloalkyl, dC 10 alkanoyl, dC 4 alkoxy-C 1 -C 4 -alkylene, -CC 4 -alkoxycarbonyl-C 4 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 0 -alkylene, or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -CC 4 -alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 7 is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, C 3 -
  • Heterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the group
  • R 23 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 6 - C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted by the group - OR 10 or -COOR 14 or
  • each of m, p, k independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , As well as their
  • Stereoisomers mixtures of the stereoisomers and their salts, are valuable compounds for inhibiting the PLK and which can be used in the above-mentioned diseases.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, for example the following radicals being meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, etc.
  • Heterocyclyl is an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, B. oxygen, sulfur or nitrogen and may contain at one or more carbon or nitrogen atoms another substituent.
  • Substituents on nitrogen may be alkyl, COR 13 , -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , SO 2 NR 19 R 20 .
  • heterocyclyl z examples are: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl, pyrolidonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N-methylsulfonylpiperazinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 4-aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, etc. Cycloalkyl is to
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the common part of a 3-8-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring is to be understood as ring systems in which optionally one or more possible double bonds may be present in the ring, for example cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, Cyclooctenyl, where the attachment can take place both on the double bond and on the single bonds.
  • cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, Cyclooctenyl
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • the heteroaryl group comprises in each case 3 to 16 ring atoms and may contain one or more, identical or different, heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case ,
  • Preferred heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics such as thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatic compounds such as pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives thereof.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused.
  • cyclopropenyl examples which may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, etc.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
  • X and Y are the same or different and are hydrogen
  • R 19 and R 20 are identical or different and represent hydrogen, d-do-alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, (C 3 - C 6 -cycloalkyl) -dC 4 -alkylene, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkoxy-dC 6 -alkylene, dC -
  • C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Ci- C 6 alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 6- alkylene, hydroxy-dC 6 -alkylenoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 19 and R 20 are each independently, together form a 3 to 10 membered ring, which may optionally contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms,
  • A is optionally substituted aryl, heteroaryl or
  • Heterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 6 -C 6 alkyl, or the group
  • R 23 is hydrogen or CC 6 -alkyl
  • R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 6 alkyl or the group - OR 10 or -COOR 14 substituted C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, Imidazoiyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl or
  • each of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , as well as their stereoisomers
  • Selected compounds are those compounds of the general formula I in which
  • X and Y are the same or different and are hydrogen
  • Hydroxy-dC 4 alkylene, C ⁇ -C 6 -alkoxy-C ⁇ -C 6 alkylene or the group -C 1 -C 6 alkyl-O-Si (phenyl) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 4 -alkylene, cyclohexyl or for the
  • C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-dC ß alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, triazolyl, tetrazolyl, hydroxy -C 1 -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, morpholino, -CC-C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 2 and R 3 together form a piperidino or morpholino ring
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-dC 6 -alkyl, hydroxy
  • Phenyl, benzyl, R 8 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, d-d-alkyl, hydroxyCrCalkylene, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n - or represents optionally substituted by halogen or by the group - CO-C 1 -C 6 -alkyl-substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, or for the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, hydroxyCrC-alkylene,
  • R 18 is d-C ⁇ o-A! kyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl or the group -NR 11 R 12
  • R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-dC or 6 with alkyl group - substituted OR 10 or -COOR 14 C 2 -C 6 - Alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or
  • each of m, p, k independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , As well as their
  • Stereoisomers mixtures of stereoisomers and their salts.
  • a pharmaceutical preparation in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and the like
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • autoimmune psoriasis alopecia and multiple sclerosis
  • cardiovascular diseases stenosis, arteriosclerosis and restenosis
  • unicellular parasite infectious diseases glomerulonephritis
  • neuropathic diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia, and chronic neurodegenerative diseases Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases brain ischemia and neurotrauma, and viral infections
  • Cytomegalus infections herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders are to be understood.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of the polo-like kinases, such as Plk1, Plk2, Plk3 and Plk4.
  • Crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • Solvents e.g. Tetrahydrofuran, at temperatures between -20 ° C and + 50 ° C instead.
  • the intermediates of the general formula II are known from the
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared by addition of amines.
  • This reaction can be carried out in any suitable organic solvent, e.g.
  • Acetone, alcohols, dialkyl ethers, alkanes or cycloalkanes carried out.
  • Solvents are carried out.
  • the reaction temperatures are usually between -20 ° C and + 80 ° C.
  • the introduced amines may be primary or secondary.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be prepared directly from the intermediates of the general formula III become.
  • the amine is already added in the reaction with CH (OZ) 3 , wherein Z has the meaning given in the general formula II.
  • These reactions are usually carried out at temperatures between 80-220 ° C.
  • R 2 or R 3 in the compounds of the general formula I is initially hydrogen, this radical can be carried out by reaction with optionally substituted alkanoyl halides, arylalkanoyl halides, alkoxyalkanoyl halides, aryloxyalkanoyl, alkyl halides, isocyanates, isothiocyanates, alkyl- or arylsulfonyl chlorides, optionally via parallel syntheses.
  • the present invention thus also provides compounds of the general formulas II and III,
  • process variant B 126 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.056 ml of piperidine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 148 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.065 ml of cyclohexylamine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 156 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.045 ml of N-methylethanolamine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 124 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 0.06 ml of aniline in 2 ml of acetone.
  • process variant B from 150 mg of the substance described under example i), 0.058 ml of morpholine in 2 ml of acetone, 138 mg of product are obtained.
  • process variant B 15 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 82 mg of 4-aminoanisole in 2 ml of acetone.
  • process variant B 140 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 110 mg of ethyl 4-aminobenzoate 2 ml of acetone.
  • Example 13 Analogously to Example 13, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example e):
  • Example 129 Analogously to Example 129), the following examples 130), 131), 132), 133) and 134) are prepared from the compounds described under Example 124), 125), 126), 127) and 128):
  • Example 139 is prepared analogously to the compound described under Example 138).
  • Example 189 Analogously to Example 189), from 60 mg of the compound described under Example a), 45 ⁇ l of triethylamine and 16 mg of methanesulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, 35 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) isomer mixture.
  • Example 193 Example 193
  • Example 189 Analogously to Example 189), 60 mg of the compound described under Example a), 45 ⁇ l of triethylamine and 20 mg of N, N-dimethylamidosulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, give 15 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) Isomer mixture obtained.
  • Example 197 Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 24), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 26 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
  • Example 197 Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 25), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 84 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
  • Example 160 Analogously to Example 160, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example c):
  • Example 178 Analogously to Example 178, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example ba):
  • Example 481 (E or Z) -cyano- [5 - ( ⁇ 4- [2- (2-dimethylamino-1, 1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -ethyl] -phenylamino ⁇ -methylene) -3-ethyl-4-oxo -thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
  • process variant B 111 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 68.7 mg of 3- (4-aminobenzoylamino) -propionic acid.
  • process variant B 81 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 43.6 mg of 1H-indol-6-ylamine.
  • process variant B 88 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 46.0 mg of 5-amino-2-methoxy-phenol.
  • process variant B 90 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 56.8 mg of 4-bromoaniline.
  • process variant B 108 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 58.0 mg of 4-amino-N-methylphthalimide.
  • process variant B 95.0 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 32.4 mg of 3-amino-5-methyl-1, 2,4-triazole.
  • process variant B 101 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 43.9 mg of 5-aminoindazole.
  • process variant B from 148.2 mg of the substance described under example c) and 146.5 mg of 7-aminoindazole 64.0 mg of product are obtained.
  • Example 716 Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 21.7 ⁇ l of phenyl isocyanate give 92.0 mg of product.
  • Example 719 Analogously to Example 716, 85.0 mg of product are obtained from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 17.4 ⁇ l of methoxymethyl isocyanate.
  • 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 C0 3 , major isomer): ⁇ 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16-4.29 (4H), 4.50 ( 2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1H) ppm.
  • Example 719 Example 719
  • Example 716 Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 24.0 ⁇ l of phenyl isothiocyanate give 91.0 mg of product.
  • Example 721 Analogously to Example 716, from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 23.0 ⁇ l of isocyanatoacetic acid ethyl ester, 106 mg of product are obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): ⁇ 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3.78-3.89 (4H), 4.10 (2H), 4.17-4.30 (4H), 6.39 (1H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm.
  • Example 721 Example 721
  • Example 721 Analogously to Example 721, 47.3 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 22.6 mg of 3-picolylamine.
  • Example 721 34.1 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 1- (3-aminopropyl) imidazole.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 122.3 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 43.6 mg of 4-fluorobenzylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 60 mg of the acid described under Example xx) and 30.1 mg of 4- (3-aminopropyl) -morpholine 34.9 mg of product.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 37.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 37.2 mg of 4- (2-aminoethyl) morpholine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 36.7 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 29.6 mg of 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidinone.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 24.4 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 21.1 mg of cyclohexylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 41.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 36.0 mg of ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 61.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 3-amino-1-propanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 35.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 4-methoxybenzylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine, 19.4 mg of product are obtained.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 65.3 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 16.0 mg of allylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 15.0 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 17.1 mg of ethanolamine.
  • H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): ⁇ 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1H), 7.00 (1H) , 7.10 - 7.39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1H) ppm.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 57.9 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 24.9 mg of 4-amino-1-butanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 10.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 32.7 mg of 4-amino-1-hexanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 0.1 ml of a ca. 7M solution of ammonia in methanol, 73.1 mg of product are obtained.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 200 mg of the acid described under Example xx) and 0.35 ml of a 2M solution of ethylamine in THF give 144 mg of product.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 59.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 66.0 ⁇ l of diethylene glycol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 17.9 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 139 ⁇ l of triethanolamine.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 47.1 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 86.9 mg of 4-hydroxybenzyl alcohol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 106.5 mg of 3- (4-hydroxyphenyl) propanol, 51.3 mg of product are obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): ⁇ 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1H ), 7.07 - 7.16 (3H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.43 (4H), 8.21 - 8.30 (1H), 10.60 - 10.70 (1H) ppm.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 39.4 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 96.7 mg of 1,4-benzenedimethanol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 32.0 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 83.7 ⁇ l of 2- (hydroxyphenyl) ethanol.
  • Example e Analogously to Example a), 8.5 g of product are obtained from 6 g of diethyl malonate, 5.7 ml of triethylamine and 4.9 ml of ethyl isothiocyanate.
  • Example e
  • Example b Analogously to Example b), 10.2 g of product are obtained from 12.5 g of the substance described under Example d) and 5 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran.
  • Example g Analogously to Example c) are obtained from 1, 8 g of the compound described in Example e), 2.5 ml of triethyl orthoformate and 3.5 ml of acetic anhydride 1, 3 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1, 15-1, 40 (12H); 3.75 (2H); 4.20-4.45 (6H); 7.75 (1H) ppm.
  • Example j Analogously to Example c), 3.4 g of the compound described under Example h), 6.9 ml of triethyl orthoformate and 9.6 ml of acetic anhydride are used to obtain 3.4 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1, 31 (3H); 1.39 (3H); 4,18-4,35 (4H); 7.81 (1H) ppm.
  • Example j
  • Example a Analogously to Example a), 3.5 g of product are obtained from 3.5 g of propyl cyanoacetate, 3.5 ml of triethylamine and 2.55 ml of ethyl isothiocyanate.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example p Analogously to Example c) are obtained from 2 g of the compound described under 2), 3 ml of triethyl orthoformate and 4.3 ml of acetic anhydride 1, 77 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3): ⁇ 1.25 to 1, 45 (12H); 4.23 (2H); 4.37 (2H); 5.12 (1H); 7.70 (1H) ppm.
  • Example p
  • Example c Analogously to Example c) are obtained from 1.77 g of the compound described under 2), 2.83 ml of triethyl orthoformate and 4.05 ml of acetic anhydride 1.65 g of product.
  • Example a Analogously to Example a) from 2.7 g of ethyl cyanoacetate, 4.3 ml of triethylamine and 3.0 g of the compound described under Example to) after Purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 80:20) to give 2.6 g of the title compound.
  • Example b Analogously to Example b), from 2.0 g of the compound described under Example ao), and 1.1 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran, after recrystallization from ethanol, 340 mg of the title compound are obtained.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.35 (3H); 1, 70-1, 95 (2H); 2.40-2.52 (2H); 2.70-2.90 (2H); 3.65 (2H); 4.30 (2H); 5.10 (1H) ppm.
  • Example ar Analogously to Example c), 434 g of the title compound are obtained from 450 mg of the compound described under Example ap), 0.66 ml of triethyl orthoformate and 0.93 ml of acetic anhydride after recrystallization from ethanol.
  • 1 H NMR (CDCl 3): ⁇ 1.30-1, 45 (6H); 1, 70-1.98 (2H); 2.35-2.52 (2H); 2.80-3.00 (2H); 4,15-4,38 (4H); 5.20 (1H); 7.65 (1H) ppm.
  • Example ar
  • Example 225 Analogously to Example 225), 750 mg of the compound described under Example ar), 700 mg of potassium carbonate and 480 mg of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in 50 ml of DMF, after purification by chromatography on silica gel 680 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E. / Z) -isomerengemisch.
  • Example c Analogously to Example c), from 6.22 g of the compound described under Example yb), 9.61 ml of triethyl orthoformate and 13.46 ml of acetic anhydride, after stirring with diethyl ether, 4.22 g of product are obtained.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1H) ppm.
  • Example 45 Analogously to Example a), from 1.0 g of the compound described under Example 459), 817 mg of triphenylphosphine, 267 mg of imidazole and 793 mg of iodine are purified after purification by chromatography on silica gel 1 .06 g of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -Isomerengemisch.
  • Example bb 89 mg of the compound described in Example bb) are dissolved in 4 ml of butanone and treated with 130 ml of potassium carbonate, 35 mg of tetrabutylammonium iodide and 100 ul of 4- (3-chloro-propyl) -morpholine and stirred for 4 hours under reflux. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 160 mg of the title compound are obtained.
  • Recombinant human Plk-1 (6xHis) was purified from baculovirus-infected insect cells (Hi5).
  • 10 ng (recombinantly prepared, purified) PLK enzyme is incubated for 90 min at room temperature with biotinylated casein and 33P-D-ATP as substrate in a volume of 15 .mu.l in 384well Greiner Small Volume microtiter plates (final concentrations in the buffer: 660 ng / ml PLK 0.7 ⁇ M casein, 0.5 ⁇ M ATP including 400 nCi / ml 33P- ⁇ -ATP, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCI 2, 0.01% NP40, 1 mM DTT, protease inhibitors, 0.1 mM Na 2 VO 3 in 50 mM HEPES pH 7.5).
  • Cultured human MaTu breast tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.
  • Fig. 1 shows the function of Pik -1
  • Pik-1 activates CDC25 C. This activates the CDK / cyclin B complex and transfers the cell from G2 to M-status.
  • PIkl plays an important role during cytokinesis, especially in the formation of bipolar spindle apparatus and chromosome separation during the late mitosis phase. Plk-1 is also needed during centrosome maturation and binds to so-called 'kinesin engines'.
  • Plk-1 activates the APC / C complex (anaphase-promoting complex / cyclosome; Kotani et al., 1998;).
  • APC / C as E3 enzyme catalyzes the polyubiquitination of specific substrates, e.g. Cyclin B Such ubiquitination of proteins ultimately leads to their degradation in the

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Abstract

Es werden Thiazolidone der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3, X und Y die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben und worin eine E- oder Z- Doppolbindung darstelt, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (PLK) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Thiazolidone beschrieben.

Description

THIAZOLIDINONE UND IHRE VERWENDUNG ALS POLO LIKE KINASE INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Thiazolidone, deren Herstellung und Verwendung als
Inhibitoren der Polo Like Kinase (Pik) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21 , p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zeil-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte !Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. CancerRes, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. IntJ Oπco/ 15, 687ff, 1999).
Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).
Mikroinjektionen von Plk-1 -Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68- Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1 -Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al. , DNA Sequence, 11 , 527-33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91, 6388ff; 1994).
Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
Es wurde nun gefunden, daß Thiazolidone geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind. Die Sequenzidentität innerhalb der Pik-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I
( I ),
in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Aryl,
Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR 3 stehen,
R1, R11, R12 R15, R16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C
C o-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C 0-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (Cs-Ce-CycIoalky -Ci-C^alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, Ci- Cio-Alkanoyl, Ci-Ce-Alkoxy-d-Ce-alkylen, Ci-C -
Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-C4-alkylen, - Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C - alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C -alkylen oder A17I-C1-C4- alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes CrCio-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ci-Cβ- Alkyl, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Cr C6-alkyl, Halo-C-i-Cβ-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, CrC10-Alkyl,
Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-CrC6-alkylen, d-Ce-Alkoxy-CO-CrCe- alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6- Cycloalkyl)-Cι-C4-alkylen, Halo-CrCδ-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-Cycloalkyl, d-C10- Alkanoyl, oder für die Gruppe -NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n- NR15R16 , COOR14-(CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-CycloalkyI, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-C-i-Ce-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4- Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl,
Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-d-C -alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4-alkyIen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4- alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes d-C10-Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 , -
SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder
stehen,
oder R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, oder R3 für Wasserstoff steht und
R2 für die Gruppe -(L-M) steht , in der
L für eine Gruppe -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2 N(R7)-,
-C(S)N(R7)-, -C(S)N(R7)C(O)O-, -C(0)O- oder -C(O)S- steht und M für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
(C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C3- Ce-Cycloalkyl, d-C10-Alkanoyl, d-C4-Alkoxy-C1-C4-alkylen, Cι-C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-Cι0-alkylen, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl,
C3-C5-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Phenoxy, Benzyloxy, Halo-d-C4-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkyl, Nitro, -d-C6- AlkylCOOR8, -C2-C6-AlkenylCOOR8, -C2-C6-AlkinylCOOR8, -Ci- Ce-AlkylOR9, -C2-C6-AlkenylOR9, -Cι-C6-AlkinylOR9 oder mit der Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SR17,
-SO2R18 , SO2NR19R20 oder -C(NH)(NH2) substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C -alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-d-C4-alkylen stehen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-Cι0-Alkyl steht und
R7 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-
C6-Cycloalkyl, (C3-C6-CycIoalkyl)-d-C4-alkylen, Aryl-Cι-C4- alkylen steht, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, oder für die Gruppe
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-C6-Alkoxy oder für die Gruppe
-(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-Cβ- Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze, wertvolle Verbindungen zur Inhibition der PLK darstellen und die bei den oben aufgeführten Erkrankungen zum Einsatz kommen können.
Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren. Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
Heterocyclyl steht für einen 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und an einem oder mehreren Kohlenstoff-oder Stickstoffatomen einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten an Kohlenstoff können sein =O, -OH, -Cι-C4-Hydroxyalkyl, Alkyl, CONR15R16. Substituenten an Stickstoff können sein Alkyl, COR13, -COOR14, - CONR15R16, -S02R18 , SO2NR19R20.
Als Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3- Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N- Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2- Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl etc. Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Unter dem gemeinsamen Teil eines 3-8-gliedrigen gesättigten, teilgesättigten oder ungesättigten Ringes sind Ringsysteme zu verstehen, bei denen gegebenenfalls eine oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, wie zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.
Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und 6-Ring- Heteroaromaten, wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen,
R1, R11, R12 R15, R16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4-alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, d- Cio-Alkanoyl, Cι-C6-Alkoxy-d-C6-alkylen, d-C -
Alkoxycarbonyl-Cι-C -alkylen, Hydroxy-d-C -alkyIen, - d-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-d-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, d-C -Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C - alkylen, Heteroaryl-d-C4-alkylen, Aryloxy-d-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4- aIkylenoxy-d-C4-aIkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-Cι0-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci- C6-alkyl, Halo-d-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-d-C6-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C1-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R 0, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyIenoxy-C-ι-C6-alkylen, C C6-Alkoxy-CO-Cι-C6-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4- alkylen, HaIo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen,
(COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6- Cycloalkyl, CrCio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR 1R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R1δ , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C2-
Cβ-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, Cι-C - Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-d-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C4-alkylen, Heteroaryloxy-d-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C-10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ■ -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 , -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder
stehen, oder
R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und
R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann,
A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-AlkyI, oder für die Gruppe
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR 5R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-Cδ-Alkoxy oder für die Gruppe
-(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazoiyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomeren,
Gemische der Stereoisomeren und deren Salze. Ausgewählte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1 für Wasserstoff, Phenyl, Ci-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
Hydroxy-d-C4-Alkylen, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkylen oder für die Gruppe -C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkylen, Cyclohexyl oder für die
Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n -A
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-d- Cß-alkyl, Halo-d-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxy-Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6- alkylenoxy, Morpholino, -Ci-Ce-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Biphenyl, Imidazolyl, Indazolyl, Isothiazolyl.Triazolyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Anthrazenyl, Pyrazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Indanyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl
steht, oder
R2 und R3 gemeinsam einen Piperidino- oder Morpholino- Ring bilden,
A für die Gruppe
steht
R4 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Halo-d-C6-alkyl, Hydroxy-
Ci-Ce-alkyl, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n-, oder für die Gruppe -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, oder für gegebenenfalls mit Hydroxy-C-ι-C6-Alkyl substituiertes
Phenyl oder Benzyl steht, R8, R11, R12, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, Hydroxy-CrCe-alkylen, (COOR14)-(CH2)n- oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe - CO-Ci-Ce-Alkyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder
stehen,
R10 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, Hydroxy-CrCe-alkylen,
Hydroxy-C Ce-alkylenoxy-CrCe-aikylen, Cι-C6-Alkoxy- CO-d-C6-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16 oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe -CO- d-C6-Alkyl substituiertes Phenyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, COOR14-(CH2)n- steht, R13 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, d-C10-Alkenyl, d-C10-
Alkinyl, Cι-C6-Alkyloxy-d-C6-alkenyl, Cι-C6-Alkyloxy-d- C6-alkenyloxy-Cι-C6-alkenyl, Phenyl oder für die Gruppe
steht, R18 für d-Cιo-A!kyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder für die Gruppe -NR11R12
oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, oder für die
Gruppe -OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkoxy oder für die
Gruppe -(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-AIkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und
Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie Plk1 , Plk2, Plk3 und Plk4.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschema herstellen:
Schema 1
(iv) (v) (vi)
(III) (II)
C
Verbindungen der allgemeinen Formel I
falls x oder y = COOR4:
1. KOH (Esterhydroiyse) mit:
2. Aktivierung der Säure
3. R OH oder R2R3NH
Verbindungen der allgemeinen Formel mit x oder y = COOR4 oder CONR2R3 Verbindungen der allgemeinen Formel I Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II und III, in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für d-Cio-Alkyl steht, erfolgt aus den Edukten der allgemeinen Formeln (iv) bis (vi), in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Zunächst werden Verbindungen der allgemeinen Formel (v) an Isothiocyanate der allgemeinen Formel (iv) addiert. Die Addition wird üblicherweise in Gegenwart von geeigneten Basen durchgeführt. Als Basen kommen z.B. Trialkylamine aber auch Natrium- oder Kaliumhydrid in Frage.
Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (vi) mit α-Halogen- substituierten Acylhalogeniden oder Estern werden dann die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III erhalten. Diese Umsetzung findet üblicherweise in inerten
Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C statt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden aus den
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III z.B. durch Umsetzung mit
Triaikylorthoformiaten und Essigsäure-anhydrid bei zumeist erhöhter Temperatur
(100-200°C) erhalten.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Addition von Aminen hergestellt.
Diese Reaktion kann in allen geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B.
Aceton, Alkoholen, Dialkylethern, Alkanen oder Cycloalkanen erfolgen.
Falls die eingesetzten Amine Flüssigkeiten sind, können die Reaktionen auch ohne
Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zumeist zwischen -20°C und + 80°C. Neben NH3 können die eingeführten Amine primär oder sekundär sein.
Funktionelle Gruppen der Edukte und Zwischenprodukte können gegebenenfalls während der Einführung geschützt werden.
Die Addition der Amine an Verbindungen der allgemeinen Formel II verläuft unter solchen Reaktionsbedingungen, dass die Anwendung von Parallelsynthesen zur
Herstellung einer großen Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel I problemlos möglich ist.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch direkt aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III hergestellt werden. In diesen Fällen wird das Amin bereits bei der Umsetzung mit CH(OZ)3 zugesetzt, wobei Z die in der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung hat. Diese Umsetzungen werden zumeist bei Temperaturen zwischen 80-220°C durchgeführt.
Alle funktionellen Gruppen der allgemeinen Formeln I bis III und iv bis vi können noch weiter modifiziert werden. Hierunter ist z.B. die Einführung von Doppel- und Dreifachbindungen, die Hydrierung von Doppel- und Dreifachbindungen, die Einführung weiterer Substituenten, das Spalten von Estern, Amiden, Ethern usw. zu verstehen. Alle zwischenzeitlich eingeführten Schutzgruppen werden auf geeigneten Zwischen- oder Endstufen wieder abgespalten.
Speziell können funktioneile Gruppen an den Substituenten R1, R2 oder R3 der allgemeinen Formel I wie beispielsweise Amine, Alkohole, Halogenide oder Carbonsäuren weiter funktionalisiert werden um zu weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gelangen.
Falls R2 oder R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I zunächst für Wasserstoff steht, kann dieser Rest durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituierten Alkanoylhalogeniden, Arylalkanoylhalogeniden, Alkoxyalkanoylhalogeniden, Aryloxyalkanoyl, Alkylhalogeniden, Isocyanaten, Isothiocyanaten, Alkyl- oder Arylsulfonylchloriden, gegebenenfalls über Parallelsynthesen erfolgen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III,
(ll) und (Hl),
in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für Cι-Cι0-Alkyl steht, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bevorzugt sind solche Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II, in der Z für Cι-C Alkyl steht.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethyIen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Verfahrensvariante A
3,4 g der unter Beispiel b) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml Ethylenglykol suspendiert. Man addiert 2,8 ml Triethylorthoformiat und 1 ,5 ml Anilin. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Niederschlag ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Danach wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Es werden 2,9 g Produkt erhalten.
Verfahrensvariante B
Eine Lösung von 200 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 0,2 ml Anilin in 2 ml Aceton wird 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 185 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,47 (6H); 4,30 (2H); 4,42 (2H); 7,04-7,18 (3H); 7,37 (2H); 7,62 1 H); 8,13 (1 H, Isomer B); 8,13 (1 H, Isomer B); 10,55 (1 H) ppm. Beispiel 2
4-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-benzoesäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1 ,7 ml Triethylorthoformiat und 1 ,65 g 4- Aminobenzoesäureethylester 1 ,57 g Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,20-1 ,35 (9H); 4,20-4,35 (6H); 7,42 (2H); 7,49 (2H, Isomer B); 7,90 (2H); 8,22 (1H); 8,51 (1H, Isomer B); 10,70 (1H) ppm.
Beispiel 3
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-methoxy-phenylamino)-methylen]-4- oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1 ,7 ml Triethylorthoformiat und 1,23 g 4- Aminoanisol 1 ,8 g Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (6H); 3,61 (3H); 4,22 (4H); 6,93 (2H); 7,28 (2H); 8,10 (1 H); 8,38 (1 H, Isomer B); 10,49 (1H); 19,58 (1 H, Isomer B) ppm. Beispiel 4
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methylen}-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Diethanolamin in 2 ml Aceton 80 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,15-1 ,28 (6H); 3,50-3,70 (8H); 4,15-4,30 (4H); 4,92 (1 H); 5,09 (1 H); 7,80 (1H) ppm.
Beispiel 5
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(piperϊdin-1 -ylmethylen)- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,056 ml Piperidin in 2 ml Aceton 126 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (6H); 1 ,72 (6H); 3,55 (4H); 4,29 (2H); 4,41 (2H); 7,65 (1 H) ppm. Beispiel 6
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyI-5-(E/Z)-(morpholin-4-ylmethylen)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Morpholin in 2 ml Aceton 146 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (6H); 3,60 (4H); 3,78 (4H); 4,29 (2H); 4,40 (2H); 7,60 (1 H) ppm.
Beispiel 7
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-cyclohexylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,065 ml Cyclohexylamin in 2 ml Aceton 148 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,45 (12 H); 1 ,78 (2H); 1,97 (2H); 3,25 (1 H); 4,22- 4,42 (4H); 5,00 (1 H); 7,18 (1H, Isomer B); 7,70 (1H); 8,82 (1 H; Isomer B) ppm. Beispiel 8
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-diethylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Diethylamin in 2 ml Aceton 116 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,10-1 ,30 (12H); 3,50 (4H); 4,20 (4H); 7,80 (1 H) ppm.
Beispiel 9
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,045 ml N-Methylethanolamin in 2 ml Aceton 156 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (6H); 3,27 (3H); 3,48-3,68 (4H); 4,20 (4H); 4,91 (1 H); 7,78 (1 H) ppm. Beispiel 10
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carbamoyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 76 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Aceton 165 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,23 (6H); 4,24 (4H); 7,26 (1H); 7,38 (2H); 7,45 (2H, Isomer B); 7,89 (3H); 8,24 (1 H); 8,51 (1H, Isomer B); 10,65 (1 H) ppm.
Beispiel 11
(E oder Z)-(5-(E/Z)-Aminomethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- cyanoessigsäureethylester
Zu einer Lösung von 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung in 2 ml Ethanol werden 0,3 ml einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung addiert. Man läßt 1 Stunde bei 50°C nachrühren. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 109 mg Produkt.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,13-1 ,28 (6H); 4,18 (4H); 7,70 (1 H); 8,00-8,20 (2H) ppm. Beispiel 12
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
200 mg der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Dioxan gelöst. Man addiert eine Lösung von 200 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol und rührt 6 Stunden bei 70°C nach. Anschließend wird 1 n HCL addiert (pH1). Man rührt 2 Stunden nach und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan/Methanol (8+2) umkristallisiert. Man erhält 100 mg Produkt.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,21 (3H); 4,22 (2H); 7,08 (1H); 7,28-7,41 (4H); 8,17 (1 H); 8,43 (1 H, Isomer B); 10,47 (1 H); 10,52 (1 H, Isomer B) ppm.
Beispiel 13
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malonsäurediethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 440 mg der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 0,4 ml Triethylorthoformiat und 0,2 ml Anilin in 5 ml Ethylenglykol 230 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,38 (9H); 3,79 (2H); 4,25-4,38 (4H); 7,00-7,15 (3H); 7,42 (2H); 7,65 (1 H); 10,46 (1 H) ppm. Beispiel 14
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malononitril
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,06 ml Anilin in 2 ml Aceton 124 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,21 (3H); 4,10 (2H); 7,11 (1H); 7,30-7,43 (4H); 8,33 (1 H); 10,58 (1 H) ppm.
Beispiel 15
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[piperidϊn-1-ylmethylen]-thiazolidin-2-yliden)- malononitril
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,066 ml Piperidin in 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (3H); 1 ,72 (6H); 3,51 (4H); 4,21 (2H); 7,69 (1H) ppm. Beispiel 16
2-(3-Ethyl-5-(E/Z)-[morpholin-4-ylmethylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- malononitril
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Morpholin in 2 ml Aceton 138 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,31 (3H); 3,56 (4H); 3,78 (4H); 4,23 (2H); 7,67 (1 H) ppm.
Beispiel 17
2-{3-Ethyl-5-(E/Z)-[(4-methoxy-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden}-malononitril
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 82 mg 4-Aminoanisol in 2 ml Aceton 157 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,20 (3H, 3,72 (3H); 4,07 (2H); 6,94 (2H); 7,28 (2H); 8,23 (1 H); 10,53 (1H) ppm. Beispiel 18
4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl)- aminoj-benzamid
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 90 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Ethanol 154 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (3H); 4,08 (2H); 7,28 (1 H); 7,38 (2H); 7,83-8,00 (3H); 8,40 (1 H); 8,52 (1 H, Isomer B); 10,65 (1 H) ppm.
Beispiel 19
4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl)- amino]-benzoesäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 110 mg 4-Aminobenzoesäureethylester 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,38 (6H); 4,28 (2H); 4,37 (2H); 7,11 (2H); 7,14 (2H, Isomer B); 7,69 (1H); 7,90 (1H, Isomer B); 8,08 (2H); 8,25 (2H, Isomer B); 10,57 ppm. Beispiel 20
2-(5-(E/Z)-AminomethyIen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)- malononitril
Analog zu Beispiel 11 werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Verbindung und 0,3 ml einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung in 2 ml Ethanol 101 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,16 (3H); 4,02 (2H); 7,82 (1H); 8,10-8,40 (2H) ppm.
Beispiel 21
(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-acetonitril
85 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Methanol gelöst. Man addiert 0,2 ml 2 N HCI und rührt 30 Minuten bei 50°C. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 53 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,03 (3H); 3,70 (2H); 5,31 (1 H); 7,03 (1 H); 7,22 (2H); 7,31 (2H); 8,04 (1H); 9,76 (1H) ppm. Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel I) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel o) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel r) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel t) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel w) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel z) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 13, werden aus dem unter Beispiel e) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel aa) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel ab) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel ag) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 129
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-hydroxy-ethyl)-4-oxo-5-(E/Z)-phenyIaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester
Zu 125 mg der unter Beispiel 123 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 3 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man läßt 2 Stunden nachrühren und filtriert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan umkristallisiert. Es werden 38 mg Produkt erhalten. Molekulargewicht: 359,40; MS (ESI): [M+1]+-Peak: 360.
Analog zu Beispiel 129), werden aus den unter Beispiel 124), 125), 126), 127) und 128) beschriebenen Verbindungen die folgende Beispiele 130), 131), 132), 133) und 134)hergestellt:
Beispiel 135
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-Chloro-phenyl)-ureidomethy!en]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 135 μl 2-Chlorphenylisocyanat addiert. Man erwärmt im Bombenrohr über 48 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 181 mg Produkt. 1 H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer: δ = 1 ,30-1 ,42 (6H); 4,18-4,30 (4H); 7,12 (1 H); 7,35 (1 H); 7,51 (1 H); 8,00 (1 H); 8,25 (1 H); 8,78 (1H); 11 ,08 (1 H) ppm.
Analog zu Beispiel 135) werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 138
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(toluol-4-su!fonylamino)-methylen]- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 233 μl Triethylamin und 161 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 48 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgei mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 155 mg Produkt.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,24 (6H); 2,33 (3H); 4,15-4,22 (4H); 7,31 (2H); 7,62 (2H); 8,18 (1H) ppm.
Beispiel 139
(E oder Z)-[5-(E/Z)-(Benzenesulfonylamino-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden]-cyanoessigsäureethylester
Beispiel 139 wird analog zu der unter Beispiel 138) beschriebenen Verbindung hergestellt.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,25 (6H); 4,10-4,22 (4H); 7,52-7,67 (3H); 7,78 (2H); 8,05 (1 H) ppm.
Beispiel 140
(E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-(N,N-dimethylaminosulfonylamino-methylen)-3-ethyl- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Toluol werden 470 μl Triethylamin und 180 μl N,N-Dimethylamidosulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 52 mg Produkt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,22 (6H); 2,60 (6H); 4,10-4,25 (4H); 8,05 (1 H) ppm.
Beispiel 141
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel aj) beschriebenen Verbindung und 46 μl Anilin in 3 ml Ethanol 123 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer: δ = 1 ,23 (3H); 3,25 (3H); 3,61 (2H); 4,20 (2H); 4,46 (2H); 7,11 (1 H); 7,30-7,43 (5H); 8,20 (1 H) ppm
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel am) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 150
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)- essigsäureethylester
50 mg der unter Beispiel aq) beschriebenen Verbindung und 17 mg Anilin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 12 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,25 (3H); 1 ,40- 1 ,90 (2H); 2,35 (2H); 2,90 (2H); 4,23 (2H); 5,13 (1 H); 7,10 (1H); 7,25-7,43 (4H); 8,15 (1 H); 10,45 (1H) ppm.
Analog zu der unter Beispiel 150) beschriebenen Verbindung werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 159
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(4-sulfo-phenylamino)-methylen]- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung, 0,1 ml Triethylamin und 74 mg 4-Sulfanilsäure werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das roh-Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Nach Behandeln mit saurem Ionenaustauscher erhält man 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,10-1 ,45 (6H); 4,15-4,35 (4H); 7,27 (2H); 7,57 (2H); 8,21 (1 H); 10,60 (1 H) ppm.
Beispiel 160
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(6-hydroxy-naphthalen-1 -ylamino)-methylen]- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 68 mg 1-Amino- 6-hydroxynaphthalin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 82 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 4,10-4,30 (4H); 7,08-7,22 (3H); 7,40 (1H); 7,60 (1H); 8,01 (1 H, Isomer A); 8,08 (1H); 8,70 (1 H, Isomer B); 9,95 (1 H, Isomer A); 10,01 (1H, Isomer B); 10,65 (1 H, Isomer A); 11 ,40 (1H, Isomer B) ppm. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 171
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3-piperidin-1 -ylmethyl-phenylamino)- methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
60 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 110 mg Kaliumcarbonat und 18 μl Piperidin werden in 2 ml DMF gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 22 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,13-1 ,34 (6H); 1 ,34-1,57 (6H); 2,20-2,37 (4H); 3,40 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7,00 (1H); 7,12-7,34 (3H); 8,20 (1 H); 10,56 (1 H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 178
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yI-ethoxy)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
84 mg der unter Beispiel av) beschriebenen Verbindung, 97 mg Kaliumcarbonat und 18 μl Morpholin werden in 5 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,15-1,30 (6H); 2,38-2,55 (4H); 2,68 (2H); 3,54 (4H); 4,05 (2H); 4,15-4,30 (4H); 6,94 (2H); 7,20 (2H); 8,14 (1H); 10,48 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 189
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-methylen}- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester
60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 41 μl Triethylamin und 8,5 μl Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 19 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CÖ3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,11-1 ,35 (6H); 1 ,18 (3H); 2,22-2,42 (4H); 3,38-3,55 (6H); 4,13-4,31 (4H); 7,03 (1H); 7,15-7,38 (3H); 8,20 (1 H); 10,57 (1H) ppm.
Beispiel 190
(E oder Z)-[5-(E/Z)-({Acetyl-[3-(4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-amino}- methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-cyanoessigsäureethylester
60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 45 μl Triethylamin und 16 μl Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 42 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5~(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,10-1 ,30 (6H); 1 ,95 (3H); 2,02 (3H); 2,26-2,47 (4H); 3,25-3,40 (4H); 3,55 (2H); 4,01-4,25 (4H); 7,37-7,49 (2H); 7,51-7,68 (2H); 8,58 (1 H) ppm. Beispiel 191
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(4-methanesulfony l-piperazin-1 -y Imethy I)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 16 mg Methansulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 35 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,12-1 ,34 (6H); 2,38-2,56 (4H); 2,88 (3H); 3,04-3,18 (4H); 3,51 (2H); 4,14-4,32 (4H); 7,05 (1 H); 7,18-7,38 (3H); 8,20 (1 H); 10,56 (1 H) ppm.
Beispiel 192
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-tert-Buty Icarbamoy l-piperazin-1 -y Imethy I)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyano- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 14 mg tert-Butylisocyanat, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 31 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1 ,35 (15H); 2,20-2,35 (4H); 3,15-3,28 (4H); 3,46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 5,68-5,79 (1H); 7,03 (1 H); 7,15-7,38 (3H); 8,21 (1 H); 10,57 (1 H) ppm. Beispiel 193
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-{[3-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 20 mg N,N- Dimethylamidosulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 15 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 2,35-2,50 (4H); 2,75 (6H); 3,16 (4H); 3,51 (2H); 4,15-4,32 (4H); 7,02 (1H); 7,14-7,37 (3H); 8,22 (1 H); 10,59 (1 H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 197
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamϊno]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin und 93 mg TBTU werden in 2 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 26 μl Morpholin werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 57 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1 ,32 (6H); 3,45-3,75 (8H); 4,15-4,30 (4H); 7,10 (1 H); 7,30-7,48 (3H); 8,25 (1 H); 10,57 (1 H) ppm.
Beispiel 198
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 μl 4-(2- Aminoethyl)morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 26 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1 ,35 (6H); 2,35-2,50 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4H); 4,15-4,35 (4H); 7,45 (2H); 7,57 (1H); 7,77 (1 H); 8,30 (1H); 8,53 (1 H); 10,65 (1 H) ppm. Beispiel 199
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-ylϊden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 μl 4-(2- Aminoethyl)morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 84 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,34 (6H); 2,34-2,48 (6H); 3,30-3,45 (2H); 3,50-3,64 (4H); 4,15-4,33 (4H); 7,33 (2H); 7,82 (2H); 8,21-8,40 (2H); 10,65 (1 H) ppm.
Beispiel 200
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 26 μl Morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 3,40-3,70 (8H); 4,16-4,32 (4H); 7,27-7,48 (4H); 8,25 (1 H); 10,64 (1 H) ppm. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 220
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
2 g der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 1 ,14 g der unter Beispiel au) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,78 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1,34 (6H); 3,70 (2H); 3,95 (2H); 4,15-4,32 (4H); 4,88 (1 H); 6,94 (2H); 7,25 (2H); 8,12 (1 H); 10,50 (1 H) ppm.
Beispiel 221
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-methoxy-acetylamino)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
75 mg der unter Beispiel be) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es werden 93 μl Triethylamin und 63 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 41 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1 ,33 (6H); 3,39 (3H); 4,00 (2H); 4,15-4,32 (4H); 6,96 (1 H); 7,25 (1H); 7,33 (1 H); 7,72 (1 H); 8,15 (1 H); 9,80 (1H); 10,65 (1 H) ppm.
Beispiel 222
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(3-morpholin-4-yl-propionylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
92 mg der unter Beispiel bg) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 5 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 166 μl Triethylamin und 60 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 65 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,19-1 ,35 (6H); 2,35-2,46 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4H); 4,18-4,33 (4H); 7,40-7,50 (2H); 7,51-7,59 (1 H); 7,75 (1 H); 8,53 (1H); 10,64 (1 H) ppm.
Beispiel 223
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
52 mg der unter Beispiel bi) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am
Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 55 μl Triethylamin und 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,16-1 ,31 (6H); 2,29 (4H); 2,67 (2H); 3,20-3,34 (2H); 3,47 (4H); 4,16-4,30 (4H); 6,90 (1H); 7,01 (1 H); 7,11(1H); 7,28 (1 H); 8,14 (1 H); 9,93 (1H); 10,61 (1 H); ppm.
Analog zu den Beispielen 221 , 222 und 223), werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 160) werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Analog zu Beispiel 178) werden aus dem unter Beispiel ba) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 255
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
130 mg der unter Beispiel bc) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 3 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 168 μl Triethylamin und 89 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit
Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 33 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,30 (6H); 1 ,85 (2H); 2,29-2,45 (6H); 3,58 (4H); 3,97 (2H); 4,16-4,30 (4H); 6,95 (2H); 7,25 (2H); 8,12 (1H); 10,48 (1 H); ppm.
Beispiel 256
(E oder Z)-Cyano-{3-cyclopropyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3,4,5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Verfahrensvariante C
Eine Lösung von 31 mg der unter Beispiel ay) beschriebenen Substanz und 18 mg 3,4,5-Trimethoxyanilin in 1 ml DMSO wird 6 Stunden bei 100°C geschüttelt. Es werden Ethylacetat und eine halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lsg. Zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das nach Verdampfung des organischen Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt. Man erhält 4 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.00 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.02 (1 H), 3.61 (3H), 3.81 (6H), 4.23 (2H), 6.63 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.18 (1 H), 8.42 (1 H, Z- Isomer), 11.10 (1H), 11.20 (1 H, Z-Isomer) ppm.
Beispiel 257
(E oder Z)-Cyan-{3-ethy l-5-(E/Z)-[(1 W-indazol-6-ylamino)-methy len]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Verfahrensvariante D
Eine Lösung von 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 13 mg 6-Aminoindazol in 1 ml DMSO wird 6h bei 100°C geschüttelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird direkt durch HPLC gereinigt. Man erhält 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 1.28 (6H), 4.27 (4H), 6.75 (2H), 7.13 (1 H), 7.40 (1H), 7.55 (1 H, Z-Isomer), 7.72 (1 H), 8.00 (1 H), 8.28 (1 H), 8.59 (1H, Z-Isomer), 11.31 (1H), 12.46 (1 H), 12.55 (1 H, Z-Isomer) ppm.
Beispiel 258
(E oder Z)-Cyano-{3-Butyl-5-(E/Z)-[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-π-Butylderivates und 12 mg 2-Methoxy-5-amino- pyridin in 1 ml DMSO 12 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-dβ): δ = 0.91 (3H), 1.27 (3H), 1.32 (2H), 1.61 (2H), 3.82 (3H), 4.2 (4H), 6.82 (1H), 7.77 (1H), 8.15 (2 H), 11.25 (1H), 11.30 ppm.
Beispiel 259
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-5-(E/Z)-{[4-(4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 22 mg 4-(4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 ml DMSO 10 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.0 (2H), 1.15 (2H), 1.28 (3H), 2.62 (3H), 3.02 (1 H), 3.74 (2H), 4.23 (2H), 5.43 (1H), 6.46 (2H), 6.93 (2H), 7.16 (4H), 8.05 (1 H), 8.35 (1H, Z-Isomer), 11.16 (1H), 11.25 (1H, Z-Isomer) ppm.
Beispiel 260
(E oder Z)-Cyano-[3-cyclopropyl-4-oxo-5-(E/Z)-(thiazol-2-ylamino- methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml DMSO 7 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.02 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.04 (1 H), 4.22 (2H),
7.20 (1 H), 7.39 (1H), 8.22 (1 H, 11.86 (1 H) ppm.
Beispiel 261
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-4-oxo-5 (E/Z)-phenylamino-methylen- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 52 mg Anilin in 5 ml EtOH 94 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 1.10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H), 3.03 (1 H), 4.22 (2H), 7.08 (1 H), 7.31 (4H), 8.11 (1 H), 8.41 (1 H, Z-Isomer), 10.39 (1 H), 10.51 (1H, Z- Isomer) ppm.
Beispiel 262
(E oder Z)-Cyano-[3-cyclopropyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethoxy]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 111 mg 2-[2-(4-Amino-phenoxy)- ethoxy]-ethanol in 5 ml EtOH 160 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges
5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.99 (2H), 1.17 (2H), 1.25 (3H), 3.02 (1H), 3.49 (4H),
3.72 (2H), 4.07 (2H), 4.22 (2H), 4.62 (1 H), 6.93 (2H), 7.23 (2H), 7.32 (2H, Z-
Isomer), 8.02 (1H), 8.31 (1H, Z-Isomer), 10.31 (1H), 10.51 (1H, Z-Isomer) ppm.
Beispiel 263
6-{[2-(E oder Z)-(Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-cyclopropyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E,Z)-yliden-methyl]-amino}-naphthalin-2-carbonsäure
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 105 mg 6-Amino-naphthalin-2- carbonsäure in 5 ml EtOH 147 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.02 (2H), 1.20 (2H), 1.28 (3H), 3.08 (1H), 4.24 (2H), 7.59 (1H), 7.36 (1 H), 7.92 (2H), 8.08 (1 H), 8.29 (1H), 8.52 (1H), 10.62 (1 H), 10.70 (1 H, Z-Isomer), 12.96 (1H) ppm.
Beispiel 264
(E oder Z)-Cyano-{3-isobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3,4,5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 18 mg 3,4,5- Trimethoxyanilin in 1 ml DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1 H), 3.63 (3H), 3.81 (6H), 4.06 (2H), 4.22 (2H), 6.67 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.30 (1H), 8.54 (1H, Z- Isomer), 11.20 (1H), 11.25 ppm.
Beispiel 265
(E oder Z)-Cyano-[3-isobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-(thiazol-2-yIamino-methylen)- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml DMSO 5 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.89 (6H), 1.28 (3H), 2.12 (1H), 4.05 (2H), 4.24 (2H), 7.25 (1 H), 7.42 (1 H), 8.32 (1 H, 11.95 (1H) ppm.
Beispiel 266
(E oder Z)-Cyano-{3-isobutyl-(E/Z)-5-[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-(Z)-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 13 mg 2-Methoxy-4- aqmino-pyridin in 1 ml DMSO 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.82 (3H), 4.08 (2H), 4.22 (2H), 6.82 (2H), 7.78 (1 H), 8.18 (2H), 8.31 (2H, Z-Isomer), 11.25 (1 H), 11.30 (1 H, Z-Isomer) ppm.
Beispiel 267
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 64, Verfahrensvariante D, werden aus 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 21 mg 4-(4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 ml DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (6H), 2.64 (3H), 3.73 (2H), 4.21 (4H), 6.51 (2H), 6.95 (2H), 7.19 (4H), 8.16 (1 H), 8.42 (1 H, Z-Isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1 H, Z- Isomer) ppm.
Beispiel 268
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-phenylamino)-methylen]-4- oxo-thiazoIidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 50 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 20 mg 4-Hydroxyanilin in 1 ml EtOH
37 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.24 (6H), 4.20 (4H), 6.75 (2H), 7.15 (2H), 7.21 (2H,
Z-Isomer), 8.05 (1 H), 8.35 (1 H, Z-Isomer), 9.40 (1H), 9.45 (1H, Z-Isomer), 11.45 (1 H), 11.60 (1 H, Z-Isomer) ppm.
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten C) bzw. D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 479 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Zu einer Suspension von 39 mg der in Beispiel 25) beschriebenen Verbindung in 1 ml DMF wird zunächst eine Lösung von 0.018 mL Triethylamin und 42 mg TBTU in 0.5 mL DMF gegeben. Anschliessend werden 19 mg N-(3- Aminopropyl)-morpholin in 0.5 mL DMF zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltenene Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,32-1,48 (6H); 1 ,77-1 ,90 (2H); 2,52- 2,68 (6H); 3,58 (2H); 3,70-3,80 (4H); 4,23-4,35 (2H); 4,40-4,50 (2H); 7,1 (2H); 7,85 (2H); 8,03 (1H); 9,00 (1H); 11 ,65 (1H) ppm.
Beispiel 480
(E oder Z)- Cyano-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]- methyl}-phenylamϊno)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 25 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20-1 ,32 (6H); 2,80- 2,88 (6H); 3,05 (3H); 3,20-3,26 (2H); 3,58-3,73 (4H); 4,18-4,4,30 (4H); 7,21 (2H); 7,28 (2H); 8,18 (1 H); 8,87 (1H); 10,53 (1H) ppm.
Beispiel 481 (E oder Z)-Cyano-[5-({4-[2-(2-dimethylamino-1 ,1 -dimethyl-ethylcarbamoyl)- ethyl]-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 17 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,90 (6 H); 1 ,20-1,32 (6H); 2,65- 2,90 (10H); 3,03 (2H); 4,19-4,31 (4H); 7,17-7,29 (4H); 7,28 (2H); 8,18 (1H); 8,80 (1H); 10,50 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 699
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(7-hydroxy-naphthalen-1 -ylamϊno)-methylen]-
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 52.5 mg 7-Hydroxy-1-naphthylamin 91.8 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.13 - 1.35 (6H), 4.08 - 4.39 (4H), 7.16 (1 H), 7.23 - 7.38 (3H), 7.73 (1H), 7.84 (1 H), 8.05 (1 H), 9.99 (1 H), 10.57 (1 H) ppm.
Beispiel 700
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(5-hydroxy-naphthalen-2-ylamino)-methylen]-
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 47.8 mg 5-Hydroxy-2-naphthylamin 111 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.18 - 4.34 (4H), 6.76 (1H), 7.22 - 7.35 (2H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1 H), 10.11 (1 H), 10.70 (1H) ppm.
Beispiel 701
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-Carboxy-ethylcarbamoyl)-phenylamino]-methylen}-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 68.7 mg 3-(4-Amino-benzoylamino)- propiosäure 111 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2.46 - 2.54 (2H), 3.38 - 3.50 (2H), 4.18 - 4.31 (4H), 7.37 (2H), 7.83 (2H), 8.27 (1 H), 8.46 (1 H), 10.6 (breit, 2H) ppm.
Beispiel 702
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carboxymethylsulfanyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 60.5 mg (4-Amino-phenylsulfanyl)- ethansäure 112 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.74 (2H), 4.16 - 4.32 (4H), 7.25 - 7.41 (4H), 8.18 (1 H), 10.54 (1H), 12.74 (1H) ppm. Beispiel 703
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indol-6-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.6 mg 1H-lndol-6-ylamine 81.6 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.15 - 4.32 (4H), 6.42 (1 H), 7.08 (1H), 7.33 - 7.43 (2H), 7.47 (1H), 8.19 (1 H), 10.59 (1H), 11.14 (1 H) ppm.
Beispiel 704
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 40.6 mg 5-Amino-2-methyl-phenol 89.9 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.07 (3H), 4.16 - 4.29 (4H), 6.66 (1 H), 6.71 (1 H), 7.03 (1H), 8.04 (1H), 9.56 (1 H), 10.49 (1 H) ppm. Beispiel 705
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)- methylen]-4-oxo-thiazo!idin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 46.0 mg 5-Amino-2-methoxy-phenol 88.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.75 (3H), 4.16 - 4.30 (4H), 6.67 - 6.79 (2H), 6.90 (1H), 8.02 (1H), 9.31 (1H), 10.42 (1H) ppm.
Beispiel 706
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Brom-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-
2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 56.8 mg 4-Brom-anilin 90.7 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.17 - 4.31 (4H), 7.29 (2H), 7.52 (2H), 8.18 (1H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 707
(E oderZ)-[Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(phthalazin-5-ylaminomethylen)- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 196 mg der unter
Beispiel c) beschriebenen Substanz und 106 mg Phthalazin-5-ylamin 172 mg
Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.17 - 4.35 (4H), 7.84 - 8.06 (3H), 8.21 (1H), 9.68 (1 H), 9.94 (1 H), 10.89 (1H) ppm.
Beispiel 708
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethy l-5-[(2-methyl-1 ,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-
(E/Z)-ylamino)-methylen]-4-oxo-thϊazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 58.0 mg 4-Amino-N-methylphthalimid 108 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.28 (3H), 3.05 (3H), 4.16 - 4.37 (4H), 7.67 (1H), 7.72 (1H), 7.79 (1H), 8.29 (1H), 10.57 (1H) ppm. Beispiel 709
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 32.4 mg 3-Amino-5-methyl-1 ,2,4- triazol 95.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.26 (3H), 2.33 (3H), 4.23 (4H), 8.30 (1 H), 11.31 (1H), 13.39 (1 H) ppm.
Beispiel 710
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indazol-5-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.9 mg 5-Aminoindazol 101 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.23 (2H), 4.25 (2H), 7.37 (1H), 7.55 (1H), 7.68 (1 H), 8.04 (1H), 8.23 (1 H), 10.62 (1 H), 13.09 (1 H) ppm. Beispiel 711
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indazol-7-y lamino)-methy len]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 148.2 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 146.5 mg 7-Aminoindazol 64.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.14 - 4.35 (4H), 6.99 - 7.18 (1H), 7.31 (1H), 7.44 - 7.63 (1 H), 8.07 - 8.30 (2H), 10.20 (1H), 13.04 (1H) ppm.
Beispiel 712
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 101 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 200 mg 4-Amino-2,3-dihydro- isoindol-1-on 214 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.15 (3H), 1.17 (3H), 4.04 - 4.22 (4H), 4.38 (2H), 7.31 - 7.44 (3H), 8.07 (1 H), 8.56 (1 H), 10.26 (1 H) ppm. Beispiel 713
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(1 -oxo-1 ,2-dihydro-isoquinolin-5- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 111 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 204 mg 5-Amino-2H-isoquinolin-1-on 284 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.25 (3H), 4.13 - 4.30 (4H), 6.74 (1H), 7.26 (1 H), 7.43 - 7.63 (2H), 8.00 - 8.11 (2H), 10.50 (1H), 11.41 (1H) ppm.
Beispiel 714
(E oder Z)-[ [5-(E/Z)-({4-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-methylen)-3- ethy l-4-oxo-thiazolidin-2-y liden]-cyanoessigsäureethy lester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 296 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 212 mg 4,4'-Ethylendianilin 178 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.71 (4H), 4.14 - 4.32 (4H), 4.82 (2H), 6.47 (2H), 6.85 (2H), 7.10 - 7.25 (4H), 8.18 (1 H), 10.51 (1H) ppm. Beispiel 715
(E oder Z)-[ (5-(E/Z)-{[4-(4-Amino-benzyl)-phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 980 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 654 mg Bis-(4-Aminophenyl)-methan 1.24 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.70 (2H), 4.15 - 4.30 (4H), 4.88 (2H), 6.49 (2H), 6.86 (2H), 7.16 (2H), 7.24 (2H), 8.15 (1 H), 10.52 (1 H) ppm.
Beispiel 716
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[4-(3-ethyl-thioureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 89.7 mg der in Beispiel 715 hergestellten Verbindung in 0.1 ml DMSO gibt man 17.5 μl Ethylisothiocyanat und rührt 18 Stunden bei 25°C. Anschließend versetzt man mit 8 ml Ethanol, erwärmt auf 50°C, filtriert über eine G4- Fritte und wäscht mit Ethanol nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 66.0 mg des gewünschten Produkts.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.46 (2H), 3.87 (2H), 4.15 - 4.30 (4H), 7.08 - 7.34 (8H), 7.66 (1 H), 8.17 (1 H), 9.36 (1 H), 10.52 (1H) ppm. Beispiel 717
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyI-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[4-(3-phenyl-ureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 21.7 μl Phenylisocyanat 92.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.85 (2H), 4.16 - 4.30 (4H), 6.95 (1 H), 7.13 (2H), 7.17 - 7.32 (6H), 7.36 (2H), 7.43 (2H), 8.17 (1 H), 8.59 (2H), 10.53 (1H) ppm.
Beispiel 718
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[4-(3-methoxymethyl-ureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 17.4 μl Methoxymethylisocyanat 85.0 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16 - 4.29 (4H), 4.50 (2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1 H) ppm. Beispiel 719
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[4-(3-phenyl-thioureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 24.0 μl Phenylisothiocyanat 91.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.88 (2H), 4.17 - 4.30 (4H), 7.14 (1 H), 7.15 - 7.41 (9H), 7.46 (2H), 8.17 (1H), 9.73 (2H), 10.53 (1 H) ppm.
Beispiel 720
(E oder Z)-[Cyano-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-ethoxycarbonylmethyl-ureido)-benzyl]- phenyIamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäure- ethylester
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 23.0 μl Isocyanatoessigsäureethylester 106 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3.78 - 3.89 (4H), 4.10 (2H), 4.17 - 4.30 (4H), 6.39 (1 H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm. Beispiel 721
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenyIaminomethylen-thiazolidin-
2 -yliden)-acetylamino]- essigsäureethylester
60.0 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 0.75 ml
Dimethylformamid gelöst, mit 67.1 mg TBTU und 21.1 mg Triethylamin und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann gibt man 26.2 mg Glycinmethylester Hydrochlorid zu und rührt für 20 Stunden bei 25°C. Es wird mit 200 ml Essigester verdünnt, einmal mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchlorig-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Dickschicht-Chromatographie mit Hexan/Essigester 1:1 gereinigt. Man erhält auf diese Weise 25.1 mg des gewünschten Produkts.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 3.65 (3H), 3.91 (2H), 4.24 (2H), 7.07 (1H), 7.26 - 7.40 (4H), 8.06 (1 H), 8.12 (1H), 10.34 (1H) ppm.
Beispiel 722
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 22.6 mg 3-Picolylamin 47.3 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 4.23 (2H), 4.38 (2H), 7.07 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.43 (1H), 7.80 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1 H), 8.49 (1 H), 8.58 (1 H), 10.29 (1H) ppm. Beispiel 723
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 1-(3-Aminopropyl)-imidazol 34.1 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.93 (2H), 3.17 (2H), 3.97 (2H), 4.23 (2H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.66 (1H), 7.78 (1 H), 8.11 (1H), 10.31 (1H) ppm.
Beispiel 724
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 43.6 mg 4-Fluorbenzylamin 122.3 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.23 (2H), 4.32 (2H), 7.06 (1 H), 7.15 (2H), 7.25 - 7.42 (6H), 8.09 (1H), 8.34 (1 H), 10.29 (1H) ppm. Beispiel 725
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 30.1 mg 4-(3-Aminopropyl)-morpholin 34.9 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2COs gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.64 (2H), 2.27 - 2.39 (6H), 3.25 (2H), 3.61 (4H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22 - 7.39 (4H), 7.76 (1H), 8.10 (1 H), 10.30 (1H) ppm.
Beispiel 726
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 37.2 mg 4-(2-Aminoethyl)-morpholin 37.2 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 2.35 - 2.47 (6H), 3.30 (2H), 3.57 (4H), 4.22 (2H)r 7.06 (1H), 7.24 - 7.40 (4H), 7.54 (1H), 8.10 (1H), 10.31 (1H) ppm. Beispiel 727
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)- N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl]-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 29.6 mg 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon 36.7 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08 - 3.23 (4H), 3.28 - 3.38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.22 - 7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (1 H), 10.30 (1H) ppm.
Beispiel 728
(E oder Z)-[2-Cyano-N-cyclohexyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylamino- methylen-thiazolidin-2-yl«den)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 21.1 mg Cyclohexylamin 24.4 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.25 - 1.80 (10H), 3.56 - 3.72 (1 H), 4.22 (2H), 6.87 (1 H), 7.07 (1H), 7.18 - 7.40 (4H), 8.08 (1H), 10.27 (1H) ppm. Beispiel 729
(E oder Z)-[4-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetylamino]-piperidin-1-carbonsäureethylester
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 36.0 mg 4-Aminopiperidin-1-carbonsäureethylester 41.2 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (2H), 1.65 - 1.80 (2H), 2.85 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (2H), 4.04 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.19 - 7.43 (5H), 8.11 (1H), 10.29 (1H) ppm.
Beispiel 730
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(3-hydroxy-propyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 3-Amino-1-propanol 61.6 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.63 (2H), 3.36 (2H), 3.46 (2H), 4.23 (2H), 4.53 (1H), 7.05 (1H), 7.20 - 7.38 (4H), 7.62 (1 H), 8.10 (1 H), 10.29 (1 H) ppm. Beispiel 731
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 4-Methoxybenzylamin 35.7 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 3.73 (3H), 4.22 (2H), 4.27 (2H), 6.88 (2H), 7.04 (1H), 7.20 - 7.37 (6H), 8.06 - 8.23 (2H), 10.28 (1H) ppm.
Beispiel 732
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-ethylamin 19.4 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 2.67 (2H), 3.32 (2H), 4.21 (2H), 6.70 (2H), 6.88 (1H), 7.01 (2H), 7.13 - 7.38 (5H), 8.15 (1H), 9.18 (1 H), 10.32 (1 H) ppm. Beispiel 733
(E oder Z)-[N-Allyl-2-cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 16.0 mg Allylamin 65.3 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 3.79 (2H), 4.22 (2H), 5.06 (1 H), 5.12 (1 H), 5.84 (1H), 7.03 (1H), 7.19 - 7.37 (4H), 7.65 - 7.76 (1H), 8.12 (1 H), 10.29 (1 H) ppm.
Beispiel 734
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 17.1 mg Ethanolamin 15.1 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1 H), 7.00 (1H), 7.10 - 7.39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1 H) ppm.
Beispiel 735
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-N-(4-hydroxy-butyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 24.9 mg 4-Amino-1-butanol 57.9 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.22 (3H), 1.37 - 1.56 (4H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.21 (2H), 4.39 (1 H), 7.01 (1 H), 7.12 - 7.39 (5H), 8.15 (1H), 10.27 (1 H) ppm.
Beispiel 736
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-(6-hydroxy-hexyl)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 32.7 mg 4-Amino-1-hexanol 10.7 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.16 - 1.53 (11H), 3.15 (2H), 3.38 (2H), 4.21 (2H), 4.34 (1H), 6.87 (1H), 7.01 (1 H), 7.14 - 7.40 (4H), 8.13 (1 H), 10.28 (1 H) ppm.
Beispiel 737
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-
2-yliden)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.1 ml einer ca. 7M Lösung von Ammoniak in Methanol 73.1 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.09 - 7.40 (6H), 8.10 (1 H), 10.34 (1H) ppm. Beispiel 738
(E oder Z)-[N-Ethyl-2-cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid
Analog zu Beispiel 721 werden aus 200 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.35 ml einer 2M Lösung von Ethylamin in THF 144 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.07 (3H), 1.23 (3H), 3.21 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1 H), 7.22 - 7.40 (4H), 7.66 (1H), 8.10 (1H), 10.28 (1 H) ppm.
Beispiel 739
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3-hydroxy-propylester
100 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 1.25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 112 mg TBTU, 34.5 μl Triethylamin, 10 mg 4-N,N- Dimethylaminopyridin und 50.6 μl 1 ,3-Propandiol versetzt und 4 Stunden zwischen 60 und 90°C und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wird mit 70 ml Essigester verdünnt, einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 10 ml 1N Schwefelsäure und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan / 0-100% Essigester / 0-20% Ethanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise 29.8 mg des gewünschten Produkts.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.79 (2H), 3.52 (2H), 4.19 - 4.31 (4H), 4.57 (1H), 7.10 (1 H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.21 (1 H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 740
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 66.0 μl Diethylenglykol 59.6 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 3.46 - 3.54 (4H), 3.69 (2H), 4.20 - 4.35 (4H), 4.62 (1H), 7.10 (1 H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.22 (1H), 10.55 (1H) ppm.
Beispiel 741
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethyIene-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 139 μl Triethanolamin 17.9 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 2.63 (4H), 2.83 (2H), 3.44 (4H), 4.17 - 4.41 (6H), 7.06 - 7.15 (1H), 7.25 - 7.42 (4H), 8.17 - 8.26 (1 H), 10.48 - 10.62 (1 H) ppm.
Beispiel 742
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethyI-phenylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 86.9 mg 4-Hydroxybenzylakohol 47.1 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.30 (3H), 4.32 (2H), 4.52 (2H), 5.25 (1 H), 7.09 (1H), 7.16 (2H), 7.23 - 7.44 (6H), 8.27 (1 H), 10.66 (1 H) ppm.
Beispiel 743
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-(3-hydroxy-propyl)-phenylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 106.5 mg 3-(4-Hydroxyphenyl)propanol 51.3 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1 H), 7.07 - 7.16 (3H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.43 (4H), 8.21 - 8.30 (1 H), 10.60 - 10.70 (1H) ppm.
Beispiel 744 (E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3-(2-hydroxy-ethyl)-phenylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 89.3 μl 2-(3-Hydroxyphenyl)ethanol 32.8 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.31 (3H), 2.76 (2H), 3.63 (2H), 4.32 (2H), 4.67 (1 H), 7.01 - 7.18 (4H), 7.23 - 7.43 (5H), 8.22 - 8.31 (1H), 10.61 - 10.69 (1H) ppm.
Beispiel 745
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4,4,4-trifluorbutylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 34.5 μl 4,4,4,-Trifluorbutanol 28.0 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.90 (2H), 2.38 (2H), 4.18 - 4.33 (4H), 7.11 (1H), 7.28 - 7.44 (5H), 8.21 (1H), 10.56 (1H) ppm.
Beispiel 746
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethylbenzylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 96.7 mg 1 ,4-Benzoldimethanol 39.4 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.25 (2H), 4.49 (2H), 5.20 (1H), 5.25 (2H), 7.11 (1 H), 7.26 - 7.44 (8H), 8.21 (1 H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 747
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(2-hydroxy-ethyl)-phenylester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 83.7 μl 2-(Hydroxyphenyl)-ethanol 32.0 mg Produkt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.32 (3H), 2.69 (2H),
3.61 (2H), 4.32 (2H), 4.68 (1 H), 7.02 - 7.44 (9H), 8.26 (1 H), 10.65 (1 H) ppm.
Beispiel 748
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(4-brom-phenyl)-2-oxo-ethylester
300 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in einer Mischung aus 3 ml Acton und 0.9 ml DMSO gelöst und mit 73.8 mg Lithiumcarbonat und 277.6 mg 2,4'-Dibromacetophenon versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei 25°C wird mit 200 ml Essigester verdünnt und zweimal mit je 20 ml halbkonzentrierter Natriumchloriod- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan / 0-40% Essigester gereinigt. Man erhält auf diese Weise 278.4 mg des gewünschten Produkts. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13 - 7.48 (4H), 7.63 - 8.05 (4H), 8.24 (1 H), 10.56 (1 H) ppm. Herstellung der Zwischenverbindungen, die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiazolidinone verwendet werden können:
Beispiel a)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylester
Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten.
Beispiel b)
(E oder Z)-Cyan-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
7,82 g der unter Beispiel a) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm. Beispiel c)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2- yliden)- essigsäureethylester
Eine Mischung aus 1 ,54 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1 ,28 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ =1 ,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm.
Beispiel d)
2-Ethylthiocarbamoyl-malonsäurediethylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 6 g Malonsäurediethylester, 5,7 ml Triethylamin und 4,9 ml Ethylisothiocyanat 8,5 g Produkt erhalten. Beispiel e)
2-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malonsäurediethylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 12,5 g der unter Beispiel d) beschriebenen Substanz und 5 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 10,2 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCIs): δ = 1 ,16 (3H); 1,25 (3H); 1,31 (3H); 3,66 (2H); 3,76 (2H); 4,20-4,35 (4H) ppm.
Beispiel f)
2-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yIiden)- malonsäurediethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,8 g der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 1 ,3 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,40 (12H); 3,75 (2H); 4,20-4,45 (6H); 7,75 (1H) ppm. Beispiel g)
2,2-Dicyano-yV-ethyl-thioacetamid
Analog zu Beispiel a) werden aus 20 g Malonsäuredinitril, 20 ml Triethylamin und 17 ml Ethylisothiocyanat 31,8 g Produkt erhalten.
Beispiel h)
2-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malononitril
Analog zu Beispiel b) werden aus 8,73 g der unter Beispiel g) beschriebenen Substanz und 4,8 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 8,1 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,36 (3H); 4,00 (2H); 4,19 (2H) ppm.
Beispiel i)
2-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malononitril
Analog zu Beispiel c) werden aus 3,4 g der unter Beispiel h) beschriebenen Verbindung, 6,9 ml Triethylorthoformiat und 9,6 ml Essigsäureanhydrid 3,4 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,31 (3H); 1,39 (3H); 4,18-4,35 (4H); 7,81 (1H) ppm. Beispiel j)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäurepropylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 3,5 g Cyanessigsäurepropylester, 3,5 ml Triethylamin und 2,55 ml Ethylisothiocyanat 5,6 g Produkt erhalten.
Beispiel k)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurepropy!ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und
2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,95 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H); 1 ,37 (3H); 1 ,73 (2H); 3,69 (2H); 4,20 (2H); 4,31 (2H) ppm. Beispiel I)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurepropylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 4,95 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,45 ml Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 4,26 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (3H); 1 ,30-1 ,45 (6H); 1 ,75 (2H); 4,15-4,30 (4H); 4,38 (2H); 7,71 (1 H) ppm.
Beispiel m)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureisopropylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 4 g Cyanessigsäureisopropylester, 4 ml Triethylamin und 3 ml Ethylisothiocyanat 6,7 g Produkt erhalten. Beispiel n)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolϊdin-2-yliden)-essigsäureiso.propylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 6,7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,15 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 6,18 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1,28-1 ,40 (9H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,13 (1 H) ppm.
Beispiel o)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureisopropylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 3 ml Triethylorthoformiat und 4,3 ml Essigsäureanhydrid 1 ,77 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCl3): δ = 1,25-1 ,45 (12H); 4,23 (2H); 4,37 (2H); 5,12 (1 H); 7,70 (1H) ppm. Beispiel p)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäure-ferf-butylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäuretert.butylester, 5,6 ml Triethylamin und 5 ml Ethylisothiocyanat 8 g Produkt erhalten.
Beispiel q)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert-butylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 9,8 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,6 ml Bromacetylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran 7,1 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (3H); 1 ,55 (9H); 3,68 (2H); 4,30 (2H) ppm.
Beispiel r)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure-terf-butylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 6,16 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 8,8 ml Triethylorthoformiat und 12,6 ml Essigsäureanhydrid 4,6 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,45 (6H); 1 ,55 (9H); 4,24 (2H); 4,35 (2H); 7,69 (1 H) ppm.
Beispiel s)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1 ,75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,1 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H) ppm.
Beispiel t)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurebenzylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 11 g der unter 1) beschriebenen Verbindung, 1 ,49 ml Triethylorthoformiat und 2,1 ml Essigsäureanhydrid 1 ,26 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (1 H) ppm.
Beispiel u)
2-Cyano-2-ethylthiocarbamoyl-Λ,Λ -dimethyl-acetamid
Analog zu Beispiel a) werden aus 3 g N,N-Dimethylcyanoacetamid, 4 ml Triethylamin und 2,8 ml Ethylisothiocyanat 3,3 g Produkt erhalten. Beispiel v)
2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-N,Λ/-dimethyl-acetamid
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,3 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 1 ,54 ml Bromacetylchlorid in 70 ml Tetrahydrofuran 1 ,77 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,33 (3H); 3,05-3,20 (6H); 3,70 (2H); 4,24 (2H) ppm.
Beispiel w)
2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2- yliden)-N,N-dimethyl-acetamid
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,77 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,83 ml Triethylorthoformiat und 4,05 ml Essigsäureanhydrid 1 ,65 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,40 (6H); 3,05-3,15 (6H); 4,20 (2H); 4,31 (2H); 7,63 (1 H) ppm. Beispiel x)
2-Cyano-N-ethyl-3-oxo-3-phenyl-thiopropionamid
Analog zu Beispiel a) werden aus 1,5 g Benzoylacetonitril, 1,6 ml Triethylamin und 1 ,45 ml Ethylisothiocyanat 2,24 g Produkt erhalten.
Beispiel y)
2-(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo-3-phenyl-propionitril
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,24 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und
1,29 ml Bromacetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran 1,82 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,43 (3H); 3,71 (2H); 4,43 (2H); 7,48- 7,60 (3H); 7,80-7,88 (2H) ppm.
Beispiel z)
2-(E oder Z)-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo- 3-phenyl-propionitril
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,8 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,52 ml Triethylorthoformiat und 3,63 ml Essigsäureanhydrid 1 ,46 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38-1,50 (6H); 4,31 (2H); 4,49 (2H); 7,40-7,58 (3H); 7,80-7,88 (3H) ppm.
Beispiel aa)
3-Ethyl-2-(E oder Z)-(2-oxo-1 ,2-diphenyl-ethyliden)-thiazolidin-4-on
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1 ,96 g Benzylphenylketon in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,24 g Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,74 (3H); 3,25 (2H); 3,70 (2H); 7,10-7,30 (10H) ppm. Beispiel ab)
(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-phenyl-acetonitril
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,15 g Benzylcyanid in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,4 g Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,45 (3H); 3,71 (2H); 4,30 (2H); 7,30-7,50 (5H) ppm.
Beispiel ac)
2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylamin
Zu einer Lösung von 15 ml 2-Aminoethanol in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden bei 0°C 34 g Imidazol und 78 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt 16 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit
Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 45,4 g Produkt.
Beispiel ad)
terf-Butyl-(2-isothiocyano-ethoxy)-diphenylsilan
Zu einer Lösung von 18,7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C langsam eine Lösung von 5,23 ml Thiophosgen in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Anschließend läßt man 1,5 Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 7,9 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H); 3,58 (2H); 3,79 (2H); 7,38-7,48 (6H); 7,65-7,70 (4H) ppm.
Beispiel ae)
[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylthiocarbamoyl]-cyano-essigsäureethy- ester
Zu einer Lösung von 2,53 ml Cyanessigsäureethylester und 3,5 ml Triethylamin werden 8,9 g der unter 2) hergestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Man rührt 16 Stunden bei 75°C nach. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und extrahiert dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 10,7 g Produkt. Beispiel af)
(E oder Z)-{3-[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-4-oxo-thiazolidin-2- yliden}-cyanoessigsäureethylester
Zu einer Lösung von 10,7 g der unter 3) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird langsam eine Lösung von 2,2 ml Bromacetylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 5 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man läßt eine Stunde nachrühren und extrahiert danach mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 6,87 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,97-1 ,05 (9H); 1 ,34 (3H); 3,59 (2H); 3,95 (2H); 4,29 (2H); 4,58 (2H); 7,30-7,48 (6H); 7,55-7,65 (4H) ppm.
Beispiel ag)
(E oder Z)-{3-[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-(E/Z)-ethoxymethyIen- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 4) beschriebenen Verbindung, 1 ,57 ml Triethylorthoformiat und 2,2 ml Essigsäureanhydrid 2,0 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-1 ,00 (9H); 1 ,30-1 ,48 (6H); 3,93 (2H); 4,22-4,35 (4H); 4,62 (2H); 7,30-7,45 (6H); 7,55-7,62 (4H); 7,68 (1H) ppm.
Beispiel ah)
Cyano-(2-methoxy-ethylthiocarbamoyl)-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 1 g Cyanessigsäureethylester, 1 ml Triethylamin und 1,14 g 2-Methoxyethylisothiocyanat 1,49 g Produkt erhalten. Beispiel ai)
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure- ethylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 1 ,49 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 645 μl Bromacetylchlorid in 7 ml Tetrahydrofuran 940 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,35 (3H); 3,69 (2H); 3,74 (2H); 4,30 (2H); 4,56 (2H) ppm.
Beispiel aj)
(E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 940 mg der unter 2) beschriebenen Verbindung, 1 ,3 ml Triethylorthoformiat und 1,8 ml Essigsäureanhydrid 675 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,42 (6H); 3,33 (3H); 3,70 (2H); 4,20-4,35 (4H); 4,59 (2H) 7,72 (1 H) ppm. Beispiel ak)
Cyano-methylthiocarbamoyl-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäurepropylester, 5 ml Triethylamin und 3,6 g Methylisothiocyanat 6 g Produkt erhalten.
Beispiel al)
(E oder Z)-Cyano-(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 4,95 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,35 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,70 (3H); 3,73 (2H); 4,32 (2H) ppm.
Beispiel am)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 4,33 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,4 ml Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 3,5 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,42 (6H); 3,72 (3H); 4,20-4,38 (2H); 7,71 (1 H) ppm.
Beispiel an) Isothiocyanato-cyclobutan
2,0 g Cyclobutylamin werden in 50 mL THF vorgelegt, bei 0°C mit 2,3 mL Thiophosgen versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3 g der Titelverbindung als roh-Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,63-1 ,93 (2H); 2,15-2,50 (4H); 4,05 (1H) ppm.
Beispiel ao)
Cyano-cyclobutylthiocarbamoyl- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel a) werden aus 2,7 g Cyanessigsäureethylester, 4,3 ml Triethylamin und 3,0 g der unter Beispiel an) beschriebenen Verbindung nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 80:20) 2,6 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel ap)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,0 g der unter Beispiel ao) beschriebenen Verbindung, und 1 ,1 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran nach Umkristallisieren aus Ethanol 340 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 1 ,70-1 ,95 (2H); 2,40-2,52 (2H); 2,70-2,90 (2H); 3,65 (2H); 4,30 (2H); 5,10 (1H) ppm.
Beispiel aq)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-5-(E oder Z)-ethoxymethylen-4-oxo-thiazolidin-
2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 450 mg der unter Beispiel ap) beschriebenen Verbindung, 0,66 ml Triethylorthoformiat und 0,93 ml Essigsäureanhydrid nach Umkristallisieren aus Ethanol 434 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,30-1 ,45 (6H); 1 ,70-1,98 (2H); 2,35-2,52 (2H); 2,80- 3,00 (2H); 4,15-4,38 (4H); 5,20 (1H); 7,65 (1H) ppm. Beispiel ar)
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Bromomethyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester
752 mg der unter Beispiel 60) beschriebenen Verbindung, 2,70 g Triphenylphosphin und 2,66 g Tetrabromkohlenstoff werden in 100 ml THF gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 685 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,18-1,35 (6H); 4,18-4,32 (4H); 4,78 (2H); 7,16 (1 H); 7,25-7,41 (2H); 7,45 (1H); 8,20 (1H); 10,60 (1H) ppm.
Beispiel as)
4-(3-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-benzyl)-piperazin-1-carboxylsäure-terf-butylester
Analog zu Beispiel 225) werden aus 750 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 700 mg Kaliumcarbonat und 480 mg 1-tert- Butyloxycarbonylpiperazin in 50 ml DMF, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 680 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,16-1,32 (6H); 1 ,40 (9H); 2,21-2,40 (4H); 3,21-3,45 (4H); 3,46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7,04 (1H); 7,16-7,47 (3H); 8,20 (1H); 10,56 (1H) ppm. Beispiel at)
(E oder Z)-Cyano-{3-ethy l-4-oxo-5-(E/Z)-[(3-piperazin-1 -y l-methy l-phenylamino)- methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester
680 mg der unter Beispiel as) beschriebenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan werden mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und 850 mg der Titelverbindung werden als pH abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch als roh-Produkt erhalten.
Beispiel au) 2-(4-Amino-phenoxy)-ethanol
HO^-°
XX NH„ 2 g 2-(4-Nitrophenoxy)ethanol werden in 80 ml THF gelöst, mit einer
Suspension von 420 mg Palladium auf Kohle in Ethanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer werden 1 ,6 g der Titelverbindung als roh-Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 3,00-3,70 (3H); 3,85-3,95 (2H); 3,95-4,08 (2H); 6,55- 6,70 (2H); 6,70-6,84 (2H) ppm.
Beispiel av) (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-iodo-ethoxy)-phenylamino]-methylen}- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
560 mg der unter Beispiel 219) beschriebenen Verbindung, 440 mg Triphenylphosphin und 144 mg Imidazol werden in 50 ml THF gelöst, portionsweise mit 426 mg lod versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,18-1,32 (6H); 3,51 (2H); 4,18-4,30 (6H); 6,98 (2H); 7,27 (2H); 8,13 (1 H); 10,50 (1H) ppm.
Beispiel aw) Cyano-cyclopropylthiocarbamoyl- essigsäureethylester
4,85 ml Cyanessigsäureethylester, 5,24 ml Triethylamin und 5,0 g Cyclopropylisothiocyanat werden über Nacht bei 50°C gerührt. Das erhaltenene Reaktionsgemisch wird mit 10 ml EtOH verdünnt und langsam auf 220 ml 1 M HCI gegeben. Es wird 2h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und mit gesättiger wässriger Natirumchlorid-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und das Produkt vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 6.9 g des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.78 (2H), 0.94 (2H), 1.29 (3H), 2.73 (1H), 4.18 (2H), 4.89 (1 H), 11.18 (1 H) ppm.
Beispiel ax) (E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel b) werden aus 6,9 g der unter Beispiel ya) beschriebenen Verbindung, und 3,3 ml Bromacetylchlorid in 210 ml Tetrahydrofuran nach Umkristallisieren aus Diethylether/Hexan 6,2 g Produkt erhalten. MS (CI/NH3) m/z = 270 (M+H2O)+
Beispiel ay)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-5-(E oder Z)-ethoxy-methylen-4-oxo- thiazolidin-2-(Z)-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel c) werden aus 6,22 g der unter Beispiel yb) beschriebenen Verbindung, 9,61 ml Triethylorthoformiat und 13,46 ml Essigsäureanhydrid nach verrühren mit Diethylether 4,22 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1 H) ppm.
Beispiel az)
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure
1.50 g des in Beispiel 1 hergestellten Esters werden in 19 ml Dioxan gelöst, mit 7.5 ml einer ethanolischen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und anschließend für 18 Stunden bei 25°C gerührt. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, säuert mit 1N Schwefelsäure auf pH 2 an, saugt den Feststoff über eine Fritte ab und trocknet im Vakuum bei 70°C. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.27 - 7.42 (4H), 8.14 (1H), 10.42 (1H), 13.05 (1H) ppm. Beispiel ba)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-iodo-ethyl)-phenylamino]-methylen}-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Analog zu Beispiel av) werden aus 1 ,0 g der unter Beispiel 459) beschriebenen Verbindung, 817 mg Triphenylphosphin, 267 mg Imidazol und 793 mg lod nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1 ,06 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,19-1 ,32 (6H); 3,10 (2H); 3,46 (2H); 4,17-4,32 (4H); 7,20-7,31 (4H); 8,20 (1H); 10,51 (1 H) ppm.
Beispiel bb) (4-Hydroxyphenyl)-carbonsäure-tert-butylester
3 g 4-Aminophenol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 15 ml Diisopropylamin und 6,6 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 1,06 g der Titelverbindung erhalten. Beispiel bc) [4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-carbonsäure- tert-butylester
89 mg der unter Beispiel bb) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Butanon gelöst und mit 130 ml Kaliumcarbonat, 35 mg Tetrabutylammoniumiodid und 100 μl 4-(3-Chloro-propyl)-morpholine versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 160 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 1 ,85 (2H); 2,28-2,45 (6H); 3,56 (4H); 3,93 (2H); 6,81 (2H); 7,31 (2H); 9,10 (1H) ppm.
Beispiel bd)
(3-Amino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester
5 g 1 ,3-Phenylendiamin werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 24 ml Diisopropylamin und 10,8 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 4,74 g der Titeiverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCl3): δ = 1 ,50 (9H); 3,68 (2H); 6,35 (1H); 6,40 (1H); 6,52 (1 H); 6,96 (1 H); 7,04 (1 H) ppm. Beispiel be) [3-(2-Methoxy-acetylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert-butylester
200 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 μl Triethylamin und 136 μl Methoxy-acetyl Chloride versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 75 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,45 (9H); 3,32 (3H); 3,95 (2H); 7,06 (1 H); 7,15 (1H); 7,28 (1H); 7,83 (1H); 9,34 (1H); 9,70 (1H) ppm.
Beispiel bf) (3-Acryloylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester
300 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 μl Triethylamin und 156 μl
Acrylsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 290 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,49 (9H); 5,73 (1H); 6,24 (1 H); 6,45 (1 H); 7,05 (1H); 7,16 (1 H); 7,40 (1H); 7,84 (1H); 9,47 (1 H); 10,10 (1H) ppm. Beispiel bg) [3-(3-Morpholin-4-yl-propionylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert-butylester
100 mg der unter Beispiel bf) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 158 μl Triethylamin und 50 μl Morpholin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 92 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,47 (9H); 2,33-2,49 (6H); 2,60 (2H); 3,58 (4H); 7,03 (1H); 7,13 (1H); 7,30 (1 H); 7,74 (1 H); 9,34 (1H); 10,01 (1H) ppm.
Beispiel bh) (3-Ethenesulfonylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester
640 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,3 ml Triethylamin und 430 μl 2- Chlorethansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 6,04 (1 H); 6,11 (1H); 6,65-6,80 (2H); 7,12 (2H); 7,40 (1H); 9,38 (1H); 9,91 (1H) ppm. Beispiel bi)
[3-(2- orphoIin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert- butylester
100 mg der unter Beispiel bh) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 139 μl Triethylamin und 44 μl Morpholin versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 52 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 2,304H); 2,55 (2H); 3,21 (2H); 3,48 (4H); 6,78 (1H); 7,04-7,19 (2H); 7,40 (1H); 9,33 (1 H); 9,73 (1 H) ppm.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
PLK Enzym-Assay
Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-D-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2; 0.01% NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert. Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%. Proliferationsassay
Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%'ιgen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
ie Ergebnisse der beiden Assays sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 zeigt die Funktion von Pik -1
Darin bedeuten:
1. Eintritt in die Mitose: Pik -1 aktiviert CDC25 C. Dies führt zur Aktivierung des CDK/Cyclin B-Komplexes und überführt die Zelle von G2 zum M-Status.
2. Anschalten der Mitose: PIkl spielt eine wichtige Rolle während der Zytokinese , speziell bei der Ausbildung des bipolaren Spindelapparates und der Chromosomen-Trennung während der späten Mitosephase. Plk-1 wird auch während der Zentrosomenreifung benötigt und bindet an sogenannte 'Kinesin- Motoren'.
3. Beendigung der Mitose: Plk-1 aktiviert den APC/C-Komplex (anaphase promoting complex/cyclosome; Kotani et al. 1998;). APC/C katalysiert als E3-Enzym die Polyubiquitinilierung von spezifischen Substraten wie z.B. Cyclin B. Eine derartige Ubiquitinilierung von Proteinen führt letztlich zu deren Abbau in den
Proteasomen. Dies wiederum führt zu einer Reduzierung von Zell-Zyklus- Regulatoren unterhalb eines kritischen Wertes und zum Austritt aus der Mitose Phase in den sogenannten G1 -Status der Zelle (M->G1- Übergang).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
( I ),
in der
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Aryl,
Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen,
R\ R11, R12
R15, R16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C-i- C10-Alkyl, Cr-Cio-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (COOR14)-
(CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4-alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-Cs-Cβ-Cycloalkyl, Cr Cio-Alkanoyl, Ci-C4- Hydroxy-Cι-C -alkylen, C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-Cι-C6-alkyl, oder für die
Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, C-ι-C -Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C -Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-CrC6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4- alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-aIkylen oder alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10-Alkyl stehen,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cι-C6-
Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Cr C6-alkyl, Halo-Ci-Cβ-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy-
C-i-Cß-Alkylen, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Ci-Ce-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes
Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-CrC6-alkylen, C Ce-Alkoxy-CO-d-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- C-io-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4- alkylen, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-CrCβ-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-
Cycloalkyl, Ci-Cio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16 , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2- Ce-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy,
Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-CrCβ-Alkyl, Cι-C - Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C -Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C-ι-C4-alkylen, Heteroaryl-Ci-Cr alkylen, Aryloxy-C-ι-C4-alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C -alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ■ -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder
stehen, oder R2 und R3,
R11 und R12, R15 und R16 und
R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, oder R3 für Wasserstoff steht und R2 für die Gruppe -(L-M) steht , in der
L für eine Gruppe -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2 N(R7)-,
-C(S)N(R7)-, -C(S)N(R7)C(O)O-, -C(O)O- oder -C(O)S- steht und
M für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
(C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C3- C6-Cycloalkyl, Cι-Cι0-Alkanoyl, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkylen, d-C4-Alkoxycarbonyl-d-C4-alkylen, Hydroxy-d-do-alkylen, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Phenoxy, Benzyloxy, Halo-C1-C4-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Nitro, -d-C6- AlkylCOOR8, -C2-C6-AlkenylCOOR8, -C2-C6-AlkinylCOOR8, -Ci- C6-AlkylOR9, -C2-C6-AlkenylOR9, -d-C6-AlkinylOR9 oder mit der
Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SR17, -SO2R18 , SO2NR19R20 oder -C(NH)(NH2) substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C -alkylen, Heteroaryl-d~C4- alkylen, Aryloxy-C1-C4-alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-Cι-C -alkylen stehen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes CrCio-Alkyl steht und R7 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Cs-
Ce-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4-alkylen, Aryl-d-C4- alkylen steht, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-d-Cβ-Alkyl, oder für die Gruppe
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht,
R23 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-C6-Alkoxy oder für die Gruppe
-(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Cβ- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 ,
-CONR15R16 oder -COR13 stehen,
R1, R11, R12 R15, R16 R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C -alkylen, Cs-Ce- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, Cr Cio-Alkanoyl, d-C6-Alkoxy-Cι-C6-alkylen, Cι-C - Alkoxycarbonyl-d-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-C4-alkylen,
Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, C-ι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl,
Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4- alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C - alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes d-C10-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci-
Cβ-alkyl, Halo-Cι-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13,
-(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R 8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-Cι-C6-alkylen, C Ce-Alkoxy-CO-d-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- Cio-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4- alkylen, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen,
(COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, Cs-Ce- Cycloalkyl, Ci-Cio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16 , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-
C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-Cι-C6-Alkyi, Cι-C4- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, Aryl-d-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C4-aIkylen, HeteroaryIoxy-Cι-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C -alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ' -SO2R18,
(CH2)n-NR )1l5örR>1l6b, -( mCuH2) \n- rC>(/CιH_ιs) \q-( /rC»uH2) \n MNDR1l5öDR1160 oder
stehen, oder
R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-d-C6-Alkyl, oder für die Gruppe
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkoxy oder für die Gruppe
-(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 ,
-CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
Hydroxy-C C4-Alkylen, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkylen oder für die Gruppe -Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-Cι-C6-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cι-C6-
Alkyl, Hydroxy-Cι-C -alkylen, Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci- C6-alkyl, Halo-Cι-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxy-Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6- alkylenoxy, Morpholino, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-S02-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Biphenyl, Imidazolyl, Indazolyl,
Isothiazolyl.Triazolyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Anthrazenyl, Pyrazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Indanyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl,
steht, oder R2 und R3 gemeinsam einen Piperidino- oder Morpholino- Ring bilden,
A für die Gruppe
steht,
R« für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy- d-Ce-alkyl, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n-, oder für die Gruppe -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, oder für gegebenenfalls mit Hydroxy-Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, R8, R 1,
R1 , R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-
Cio-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-alkylen, (COOR14)-(CH2)n- oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe - CO-Ci-Ce-Alkyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder
stehen, R10 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-alkylen,
Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-C -C6-alkylen, Ci-Cθ-Alkoxy- CO-Ci-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16 oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe -CO- Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, COOR14-(CH2)n- steht,
R13 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, Cι-C10-Alkenyl, C1-C10-
Alkinyl, Cι-C6-Alkyloxy-Cι-C6-alkenyl, Cι-C6-Alkyloxy-d- C6-alkenyloxy-Cι-C6-alkenyl, Phenyl oder für die Gruppe -(CH2)n—
steht, R18 für CrCio-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-CrC6-alkyl oder für die Gruppe -NR11R12
-(CH2)n—
oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl substituiertes Phenyl steht,
R22 für Wasserstoff, Hydroxy-CrC6-Alkyl, oder für die Gruppe -OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16,
-SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht,
R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, CrC6-Alkoxy oder für die Gruppe -(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht,
R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Cs-Ce-
Cycloalkyl oder
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formeln II und
00 und (Hl),
in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und Z für d-Cι0-Alkyl steht, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
5. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II, gemäß Anspruch 4, in der Z für d-C4 Alkyl steht.
Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen
Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes,
Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
8. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthalten.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 6 bis 7 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase PIkl , Plk2, Plk3 oder Plk4 ist.
3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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