JP2012512223A - チアゾリル−ベンズイミダゾール類 - Google Patents

チアゾリル−ベンズイミダゾール類 Download PDF

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JP2012512223A JP2011541318A JP2011541318A JP2012512223A JP 2012512223 A JP2012512223 A JP 2012512223A JP 2011541318 A JP2011541318 A JP 2011541318A JP 2011541318 A JP2011541318 A JP 2011541318A JP 2012512223 A JP2012512223 A JP 2012512223A
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Abstract

Figure 2012512223

本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容し得るその塩、前記化合物の調製法、並びにその医薬としての、特に癌治療用医薬としての使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、チアゾリル−ベンズイミダゾール誘導体と医薬的に許容し得るその塩、これらの製造法、及び治療薬としてのこれらの使用に関する。
ＰＬＫ１は、ポロ様キナーゼ（Polo-like kinase）ファミリーの成分である。ポロ様キナーゼは酵母からヒトまで高度に保存されており、細胞サイクルのＧ２／Ｍ期移行と分裂期通過で種々の役割を果たす。ヒトでは４つのポロ様キナーゼ［ＰＬＫ１，ＰＬＫ２（Ｓｎｋ），ＰＬＫ３（Ｆｎｋ），ＰＬＫ４］が同定されている。これらのタンパク質は、Ｃ末端「ポロ」ボックスでキナーゼドメイン全体で広範な相同性を有する。ＰＬＫ１は、中和抗体、アンチセンスオリゴ、及び優性阻害タンパク質を使用して、インビトロ培養細胞の有糸分裂に必須であることが証明された。更にＰＬＫ１のダウンレギュレーションは、「正常」細胞中でＰＬＫ１の除去が有糸分裂的破綻と最終的な細胞死滅を誘導したがＧ２停止は誘導しなかった点で、腫瘍細胞と「正常」細胞とでは異なる作用を有するようである。１つの妥当な説明は、腫瘍細胞はチェックポイント制御において欠陥があり、有糸分裂的破綻を抑制できず、これを経験するというものである。ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、及びＰＬＫ４の役割は、不明なままである。
ＰＬＫ１の発現は増殖組織に限定されている。種々の起源の固形腫瘍（乳房、肺、結腸、胃、卵巣、平滑筋、食道）と非ホジキンリンパ腫で、ＰＬＫ１の過剰発現が検出された。更にＰＬＫ１は形質転換活性を有し、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中のＰＬＫ１の構成性発現は、発癌性フォーカス形成を引き起こし、軟寒天中で増殖した細胞を形質転換させ、ヌードマウス中で腫瘍を形成した。
従って、小分子インヒビターによりＰＬＫ１キナーゼ活性を阻止することは、有糸分裂を標的とする新規アプローチであり、市場に出ている他の有糸分裂標的化物質（例えばチューブリンバインダー）とは明確に異なる。
タキサン類やビンカアルカロイドの使用による微小管形成や分解の崩壊を含む他の治療法が、癌を治療する効果的な方法になっている。いくつかの癌細胞は、タキサン類やビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞サイクル停止作用から逸脱することができる。ＰＬＫ１阻害は、タキサン類やビンカアルカロイドのＧ２／Ｍ細胞サイクル停止作用から逸脱することができる細胞を標的とする手段を提供する。
米国特許第４，８１８，２７０号は、除草剤として使用される構造的に無関係なベンズイミダゾール−チアゾール化合物を開示する。
ＷＯ２００２１２２４２は、ＰＬＫ１のインヒビターであるビシクロ−ピラゾール化合物を開示する。ＷＯ２００２６２８０４は、ＰＬＫ１のインヒビターであるオキサゾリル−ピラゾール化合物を開示する。ＷＯ２００３０７０２８３は、ＰＬＫ１のインヒビターである２本鎖ＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを開示する。ＷＯ２００３０７２０６２は、ＰＬＫ１のインヒビターである（Ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル−４−置換ベンジルスルホン類を開示する。ＷＯ２００３０９３２４９は、ＰＬＫ１のインヒビターであるチアゾリジノン化合物を開示する。
ＷＯ２００４０１１６１０は、ＰＬＫ１のインヒビターであるアンチセンス化合物を開示する。ＷＯ２００４０１４８９９は、ＰＬＫ１のインヒビターであるチオフェン化合物を開示する。ＷＯ２００４０４３９３６は、ＰＬＫ１のインヒビターであるピリミジン化合物を開示する。ＷＯ２００４０４６３１７は、ＰＬＫの３−Ｄ構造を提供するための発明を含むペプチド−ペプチド結合ドメイン相互作用を調節する生成物と方法とを開示する。ＷＯ２００４０６７０００は、ＰＬＫ１のインヒビターであるベンゾチアゾール−３−オキシド類を開示する。ＷＯ２００４０７４２４４は、ＰＬＫ１のインヒビターであるピリミジン化合物を開示する。ＷＯ２００４０８７６５２は、ＰＬＫ１のインヒビターであるイミダゾトリアジン化合物を開示する。ＷＯ２００５０１９１９３は、ＰＬＫ１のインヒビターであるフェニル尿素化合物を開示する。ＷＯ２００５０４２５０５は、ＰＬＫ１のインヒビターチアゾリジノン類を開示する。ＷＯ２００５０４２５２５は、ＰＬＫ１のインヒビターであるピリミジン−４−イル−３，４−チオン化合物を開示する。ＷＯ２００５０７５４７０は、ＰＬＫ１のインヒビターであるチアゾール化合物を開示する。
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012512223
 ［式中、
Ａは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、及び４−トリフルオロメチルフェニルよりなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、及び
Figure 2012512223
 よりなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ及びＺ−Ｑ−Ｒ３よりなる群から選択され、ここで
Ｚは、化学結合、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−よりなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ３は、
Figure 2012512223
 及び−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2012512223
 よりなる群から独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ及びＮよりなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−、及び−ＮＲ７−よりなる群から選択され、ここで
Figure 2012512223
 は、少なくとも１種類の窒素原子を含有し、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８よりなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯｔＢｕ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、及び
Figure 2012512223
 よりなる群から選択される］、
及び、医薬的に許容し得るその塩が提供される。
好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−、及び−ＮＲ７−よりなる群から選択される。
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。ある実施態様によれば、前記医薬組成物は更に、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
本発明の第３の態様によれば、ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は症状に悩む被験体を治療する方法であって、被験体のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは生理機能性誘導体を、或いは式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは生理機能性誘導体と、１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤若しくは補助剤とを含む組成物を、被験体に投与することを含んでなり、前記調節によって疾患又は症状が改善される、方法が提供される。
本発明の第４の態様によれば、細胞の増殖を阻害する方法が記載される。この方法は、処理した細胞の増殖を阻害するのに充分な量の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは生理機能性誘導体を、増殖している細胞に接触させることを含み、こうして斯かる細胞処理によりＰＬＫが阻害される。本発明の別の態様によれば、充分量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、若しくは生理機能性誘導体によって細胞を処理し、こうしてＰＬＫを阻害することにより、有糸分裂期の細胞を阻害するための手段が記載される。
本明細書に記載のすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。用語に矛盾がある場合は、本明細書が優先する。
定義
特に明記しない場合は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示し定義するために、以下の定義が提示される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される１個以上の成分、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
用語「医薬的に許容し得る塩」は、式（Ｉ）の化合物と、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩であって、生体に対して非毒性である塩を包含する。
この用語はまた、無機陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、及びカルシウム）；アンモニウム陽イオン；又は有機陽イオン、例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム等、を有するカルボン酸塩を包含する。上記用語に包含される他の陽イオンには、プロトン化型のプロカイン、キニン、及びＮ−メチルグルコサミン、及びプロトン化型の塩基性アミノ酸、例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、及びアルギニンがある。
用語「脱離基」は、反応中に除去又は置換される化学基である。脱離基の例は、ハロゲン、メシレート、及びトシレートである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012512223
 ［式中、
Ａは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、及び４−トリフルオロメチルフェニルよりなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、及び
Figure 2012512223
 よりなる群から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ及びＺ−Ｑ−Ｒ３よりなる群から選択され、ここで
Ｚは、化学結合、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−よりなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
Ｒ３は、
Figure 2012512223
 及び−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2012512223
 よりなる群から独立に選択され、
Ｘは、ＣＨ及びＮよりなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−、及び−ＮＲ７−よりなる群から選択され、ここで
Figure 2012512223
 は、少なくとも１種類の窒素原子を含有し、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８よりなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯｔＢｕ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、及び
Figure 2012512223
 よりなる群から選択される］、
及び、医薬的に許容し得るその塩を提供する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 であり、Ｙが−ＮＲ７−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、ｍが１であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 であり、Ｒ６が、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 であり、ＹがＮＲ７であり、Ｒ７が、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又はＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 であり、Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、及び（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、Ｒ３が、
Figure 2012512223
 である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４Ｒ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本発明は、Ａが３−クロロフェニルであり、Ｒ１が−Ｈ又は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様によれば、本発明は、以下よりなる群から選択される化合物に関する：
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド；
［１−（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛６−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−シクロヘキシルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
２−（６−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド。
別の実施態様によれば、本発明は、被験体のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の上記化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は症状に悩む被験体を治療する方法であって、調節は疾患又は症状を改善することを特徴とする方法に関する。
本発明の一般式１の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を提供する。
本発明はまた、上記化合物と医薬的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物に、及び医薬として特に癌の治療に使用される本化合物とに関する。
式Ｉの化合物は、後述の方法、実施例に記載した方法、又は類似の方法により製造される。本開示に基づいて、個々の反応工程の適切な反応条件は当業者に明らかであろう。出発物質は市販されているか、又は後述の方法、実施例に記載した方法、又は当該分野で公知の方法により製造される。
式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容し得るその塩は、医薬として、例えば経腸投与、非経口投与、又は局所投与用の医薬組成物の形で使用される。これらは、例えば経口的（錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン、又は坐剤の形で）に、直腸的（例えば、坐剤の形）に、非経口（例えば、注射溶液又は点滴溶液の形）に、又は局所的（例えば、軟膏剤、クリーム剤、又は油剤の形）に投与される。
医薬組成物の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物及び／又は医薬的に許容し得るその塩を、他の治療的価値のある物質と随時組合せて、適切な非毒性の、不活性な、治療的に適合する固体若しくは液体担体物質、及び所望であれば通常医薬用補助剤と組合せて、ガレヌス投与剤形にすることにより、当業者に公知の方法で行われる。
適切な担体物質は、無機担体物質のみでなく有機担体物質もある。例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール（しかし軟ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては担体が不要なことがある）である。液剤とシロップ剤の製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液用の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤用の適切な担体物質は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体である。
通常、安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、つや消し剤、および酸化防止剤が、医薬補助剤と考えられる。
式Ｉの化合物の用量は、抑制すべき疾患、患者の年齢と個々の症状、投与方法に依存して広範囲に変化し、もちろん各場合に個々の要求に適合される。成人患者の場合、１日用量は約１〜１０００ｍｇ、特に約１〜７５０ｍｇ、又は１〜５００ｍｇ、又は１〜２５０ｍｇ、又は１〜２００ｍｇ、又は１〜１５０ｍｇ、又は１〜１００ｍｇ、又は１〜７５ｍｇ、又は１〜５０ｍｇ、又は１〜２５ｍｇ、又は１〜１０ｍｇが投与される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロフィールに依存して、化合物は１日１回〜数回の投与単位で、例えば１〜４投与単位で投与される。
製剤は、約１〜５００ｍｇ、１〜２５０ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１５０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１〜１０ｍｇの式Ｉの化合物を含むことが便利である。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに概説する方法により便利に調製される。
Figure 2012512223
Figure 2012512223
本発明を以下の添付の実施例により更に例示するが、これらは決して本発明の範囲を限定するものではない。
一般的方法
記載の実施例において、温度は摂氏度で示す。質量スペクトルデータについては値は、Micromass Platform II質量スペクトル計で測定した陽性モード電子噴霧ＭＳで得られたＭＨ＋／Ｚイオンとして示す。特に明記しない場合は、反応は一般に不活性雰囲気（Ａｒ又は窒素）中で行った。特に明記しない場合は、クロマトグラフィー分離は、シリカゲル、溶媒混合物を使用して行い、記載されている場合は容量の比率として示す。ある場合には、精製は、超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Berger Instrument Multi-gram II）を使用して、３．０×２５cmのDaicel Chiralpak ODカラム又は (R,R)-Whelk-O1カラムを使用して、二酸化炭素＋改質溶媒（カッコで示す）を用いて溶出して行った。
化合物（Ｉ）の調製
本発明の化合物を調製するのに、２種類の一般的方法を使用した。スキーム１に概説する第１の方法は、置換２−クロロ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニルエステル（ＩＩＩ、Ｙ＝Ｏ−アルキル）又はアミド（ＩＩＩ、Ｙ＝ＮＨ２）を有するあらかじめ作成した置換ベンズイミダゾール（ＩＩ）を添加して、位置異性体（ＩとＩ’）の混合物として化合物Ｉを生成することを含む。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下で行われる。ある場合には化合物ＩＩのＲ１とＲ２は最終化合物Ｉ中のものと同じであるか、又はどこかの中間段階で別の官能基に変換できる基でもよい。この種の官能基変換の例は、還元アミノ化と、アミンによる脱離基（例えばハロゲン化物又はスルホン酸エステル）の置換である。還元アミノ化変換法は、Ｒ１又はＲ２がアルデヒド基又はアルデヒドの保護された型を含み、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、１級又は２級アミンと反応させられる、化合物を含む。脱離基置換変換は、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル、又はエポキシ基を含有するＲ１又はＲ２が１級又は２級アミンと反応する化合物を含む。
化合物Ｉエステル（Ｙ＝ＯＲ）の対応するアミド（Ｙ＝ＮＨ２）への変換は、酸（Ｙ＝ＯＨ）へのエステル加水分解、標準的カプリング剤との反応、及び塩基の存在下でのアンモニア又はアンモニア塩との反応を含む通常の３工程プロセスで行われる。
スキーム２に概説する第２の方法は、置換ニトロ−ベンゼン（ＩＶ）に置換２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニル（Ｖ、Ｙ＝Ｏ−アルキル）又はアミド（Ｖ、Ｙ＝ＮＨ２）を結合させて、２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸誘導体（ＶＩ）を生成することを含む。ニトロ基は、水素化又は亜鉛金属のような標準条件（水素化又は亜鉛金属）下で対応する２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸誘導体（ＶＩＩ）に還元される。化合物（ＶＩＩ）からの置換ベンズイミダゾール（Ｉ）の生成は、酢酸中のギ酸又はトリアルコキシオルトギ酸塩による脱水環化により行われる。基Ｒ１、Ｒ２及びＹの官能基相互変換は、方法１について概説したものと同様の方法で行われる。
中間体の調製
２−アミノ−チアゾール類（Ｖ）の調製
Herschhorn, A., Lerman, L., Weitman, M., Gleenberg, I.O., Nudelman, A., Hizi, A., J., Med., Chem., 2007, 50, 2370-2384に記載された一般的方法により、２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−カルボキサミド類を調製した。
Figure 2012512223
２−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１７）
Figure 2012512223
工程１.
２００mLのジクロロメタン中の２０.００ｇ（０.１１モル）の２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの溶液に、５.５mL（０.１１モル）の臭素を９０分かけて加えた。窒素流を反応混合液中に１５分間バブルさせた。混合溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノールで溶解し、次に減圧下で濃縮して、２７.２５ｇの２−ブロモ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２.
３０mLの水中の２６.０４ｇ（０.４０モル）のシアン化カリウムの溶液を、５００mLのエタノール中の２７.００ｇ（０.１０モル）の２−ブロモ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの攪拌溶液に加えた。次に混合液を室温で一晩攪拌した。水とジクロロメタンを混合液に加えた。次に混合液を酢酸で酸性（ｐＨ＝５〜６）にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルとヘキサンで再結晶化して、１４.９７ｇの３−オキソ−３（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリルを得た。
工程３.
３４０mLの硫酸中の１４.５ｇ（０.０６８モル）の３−オキソ−３（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリルの溶液を、室温で５時間攪拌した。混合液を攪拌しながらゆっくり氷水に注いだ。水酸化アンモニウムを加えて混合液を塩基性にした。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１３.８２ｇの３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを黄色の固体として得た。
工程４.
１５０mLの酢酸エチル中の１３.００ｇ（０.５６モル）の３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドと１２.６０ｇ（０.５６モル）の臭化銅（II）の混合液を一晩加熱還流した。混合液を冷却し、シリカゲルカラムでろ過し、酢酸エチルでカラムを洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでによりヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００:０ 〜７０:３０）で溶出して精製し、１１.５０ｇの２−ブロモ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを黄色の固体として得た。
工程５.
１２００mLのエタノール中の２.８０ｇ（０.３７モル）のチオ尿素の溶液に、１１.４０ｇ（０.３７モル）の２−ブロモ−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜８０:２０）で溶出して精製し、１１.８０ｇの２−カルバミミドイルスルファニル−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドを黄色の固体として得た。
工程６.
８０mLのエタノール中の２.００g（０.００６６モル）の２−カルバミミドイルスルファニル−３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドの混合液を、６０℃で一晩加熱した。混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより水−アセトニトリル（勾配、１００:０〜５０:５０）で溶出して精製し、１.３２ｇの２−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１７）を黄色の固体として得た。
２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１８）
Figure 2012512223
工程１.
１mLの水中の５.５８ｇ（８６ミリモル）のシアン化カリウムの溶液を、５０mLの９５％エタノール中の８.０ｇ（３４.３ミリモル）のα−ブロモ−p−クロロアセトフェノンの溶液に１回で加えた。混合液を室温で５時間攪拌し、次に水とジクロロメタンで希釈し、酢酸で酸性にした。有機層を食塩水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２.
上記で得られた粗３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、１００mLの硫酸と室温で４時間攪拌した。混合液を５００mLの氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、５.７３ｇの３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３.
５.７３ｇ（２９ミリモル）の３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドと９.７２ｇ（４３.５ミリモル）の臭化銅（II）と４００mLの酢酸エチルの混合液を、出発物質が無くなるまで加熱還流した。冷却後、混合液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルの短いプラグ中でろ過して酢酸エチル−ジクロロメタン（１:１）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（２:３）で溶出して精製し、７.３５ｇの２−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。
工程４.
７.３５ｇ（２６.５８ミリモル）の２−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドと３００mLのエタノールの混合液に、２.０２ｇ（２６.５８ミリモル）のチオ尿素を加えた。混合液を室温で４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ジクロロメタン（１:３、次に３:１、次に１:０）で溶出して精製した。残渣を再結晶化して、１.１１ｇの２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１８）を淡黄色の結晶として得た。
２−アミノ−４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２０）
Figure 2012512223
工程１
１７.０ｇ（９４.６５ミリモル）の３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルと５０mLの硫酸の混合液を、室温で１８時間攪拌した。混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりエチル−ヘキサン（勾配、２０:８０〜７０:３０）で溶出して、１４.１２ｇの３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。
工程２.
１４.１２ｇ（７１.４５ミリモル）の３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、３９.１５ｇ（１８０ミリモル）の臭化銅（II）、及び１００mLの酢酸エチルの混合液を、２日間加熱還流した。冷却した反応混合液を次に、シリカゲルクロマトグラフィーに通し、酢酸エチルで溶出した。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、５:９５〜４０:６０）で溶出して精製し、２.３３ｇの２−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミドを得た。
工程３.
２.３３ｇ（８.４３ミリモル）の２−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド、０.７７ｇ（１０.１１ミリモル）のチオ尿素、及び２０mLのエタノールの混合液を、室温で１８時間攪拌した。次に混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８逆相シリカゲルのクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、０:１００〜５０:５０）で溶出して精製し、０.７２ｇの２−アミノ−４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２０）を得た。
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４７）
Figure 2012512223
工程１.
２５.６４ｇ（９６.０ミリモル）の２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン、１０.２７ｇ（１０５.７ミリモル）のチオシアン化カリウム、及び１３０mLのエタノールの溶液（１３０mL）を２時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣を７００mLの酢酸エチルに取り、７５mLの水で３回、次に７５mLの食塩水で洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２２.５７ｇの２−チオシアナト−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを橙色−褐色固体として得た。
工程２.
２２.５２ｇ（９１.８ミリモル）の２−チオシアナト−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン、９mLの５０％硫酸、及び４５mLの酢酸の混合液を１.５時間加熱還流した。混合液を冷却し、５００mLの氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。固体をろ過して集め、水で洗浄して、２１.３３ｇの４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンを黄褐色の固体として得た。
工程３.
２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
２８.０５ｇ（１１４.４ミリモル）の４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンと８５mL（０.９２モル）のオキシ塩化リンを５時間加熱還流した。混合液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、スラリーを氷上に注いだ。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合液を塩基性にした。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１０：９０〜２０：８０）で溶出して精製し、１９.３４ｇの２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを淡褐色の固体として得た。
工程４.
５.０ｇ（１９.０ミリモル）の２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールと５７mLのテトラヒドロフランの−７８℃の溶液に、１０分かけて２.５Ｍ Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液９.５mLを加えた。３０分後、２.５Ｍ Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１.１mLを加えた。混合液を２時間攪拌し、次に急速に攪拌している溶液に１０.６３mL（１０７.８ミリモル）のクロロギ酸エチルを迅速に加えた。１５分後、冷却浴を取り除き、混合液を室温で２２分間攪拌した。７５mLの１Ｍ塩酸を加えて反応をクエンチし、５分間攪拌し、次に５００mLの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を７５mLの水で２回、７５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−ヘキサン（勾配、１０:９０〜 ５０:５０）で溶出して、４.９４ｇの２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体として得た。
工程５.
２.４１ｇ（７.１８ミリモル）の２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、２.４mLのアセトン、及び２.４mLの水の攪拌溶液に、２.３４ｇ（３５.６３ミリモル）のアジ化ナトリウムを加えた。反応混合液を７０℃で１６時間加熱し、次に２００mLの酢酸エチルと７５mLの水とに分配した。水層を５５mLの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２.４４ｇの２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを濃い琥珀色の油状物として得た。
工程６.
２.４４ｇ（７.１４ミリモル）の２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルと４５mLのテトラヒドロフランの混合液に、３３mLの水中の３.０１ｇ（７１.５ミリモル）の水酸化リチウム一水和物を加えた。混合液を室温で１７時間攪拌し、次に３００mLのジエチルエーテルで希釈した。エーテル層を１００mLの水で３回抽出した。一緒にした水相を１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、１００mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした水層に１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、１００mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１.７６ｇの２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸を淡黄色の固体として得た。
工程７.
１.７６ｇ（５.６０ミリモル）の２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸と３０mLのジメチルホルムアミドの溶液に、２.７５ｇ（７.０１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、及び３.０mL（１７.２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを加えた。混合液を１８分間攪拌し、次に０.４５４１ｇ（８.４９ミリモル）の塩化アンモニウムを加えた。混合液を減圧下で濃縮し、３５０mLの酢酸エチルと７５mLの水で希釈した。酢酸エチル層を５０mLの水、５０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１０:９０〜１００:０）で溶出して精製して、１.３８４ｇの２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミドを淡黄色の固体として得た。
工程８.
０.６７２７ｇ（２.１４７ミリモル）の２−アジド−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド、２０mLのメタノール、及び２０mLのテトラヒドロフランの溶液に、１.４２ｇ（２１.８mg原子）の亜鉛と２.８４ｇ（５３.１ミリモル）の塩化アンモニウムを加えた。混合液を激しく１時間攪拌し、次に珪藻土でろ過し、パッドをメタノールとテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次に３５０mLの酢酸エチルで希釈し、７５mLの水で３回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.６２７６ｇの２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４７）をオフホワイトの固体として得た。
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４８）
Figure 2012512223
工程１.
１０.１７ｇ（３６.８３ミリモル）の２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン、４.０７ｇ（４１.９８ミリモル）のチオシアン化カリウム、及びエタノールの混合液を、２時間加熱還流した。冷却した混合液を減圧下で濃縮した。残渣を２２５mLの酢酸エチルに取り、５０mLの水で３回、次に５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、８.８５ｇの２−チオシアナト−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを得た。
工程２.
２６.４２ｇ（１０７.７４ミリモル）の２−チオシアナト−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン、１１mLの５０％硫酸、及び５５mLの酢酸の混合液を、１時間加熱還流した。混合液を冷却し、５００mLの氷水混合液に注ぎ、３０分間攪拌した。固体をろ過して集め、水で洗浄して、２４ｇの４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンを淡橙色−褐色の固体として得た。
工程３.
２４.５５ｇ（１００.１ミリモル）の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オンと７５mL（０.８１１モル）のオキシ塩化リンの混合液を、３時間加熱還流した。冷却した混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、氷上に注いだ。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて塩基性にした。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１０:９０〜２０:８０）で溶出して精製して、１７.０９ｇの２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを淡褐色の固体として得た。
工程４.
−７８℃の１２０mLのテトラヒドロフラン中の１０.１ｇ（３８.３ミリモル）の２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールに、ヘキサン中２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム２０mLを２０分間かけて加えた。混合液を２時間攪拌し、次に１９mL（９３.４ミリモル）のクロロギ酸エチルを迅速に加えた。混合液を１５分間攪拌し、次に冷却浴を取り除いた。２５分後、１５０mLの１Ｍ塩酸を加えて反応をクエンチした。混合液を５分間攪拌し、次に１Ｌの酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を１５０mLの水で３回、１００mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−ヘキサン（勾配、１０:９０〜５０:５０）で溶出して精製して、５.６２ｇの２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを金色の油状物として得た。
工程５.
２.９９ｇ（８.９０ミリモル）の２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、２７mLのアセトン、及び２７mLの水の攪拌溶液に、２.９７ｇ（４５.１５ミリモル）のアジ化ナトリウムを加えた。混合液を７０℃で１１時間加熱した。混合液２００mLの酢酸エチルと７５mLの水とで分配した。水層を６０mLの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２.９７ｇの２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを暗褐色の油状物として得た。
工程６.
３.０ｇ（８.７６ミリモル）の２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルと５４mLのテトラヒドロフランの混合液に、３６mLの水中の３.７１ｇ（８８.３ミリモル）の水酸化リチウム一水和物を加えた。混合液を室温で３時間攪拌し、次に３５０mLのジエチルエーテルで希釈した。混合液を１００mLの水で３回抽出した。一緒にした水層を１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、１００mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２.２０ｇの２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸を黄色−橙色の固体として得た。
工程７.
２.２０ｇ（７.０１ミリモル）の２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸、３８mLのジメチルホルムアミド、３.４７ｇ（８.８５ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム, ３−オキシド, ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、及び３.７５mL（２１.５３ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの溶液を、室温で２３分間攪拌し、次に０.５７３３ｇ（１０.７２ミリモル）の塩化アンモニウムを加えた。混合液を２.２５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、３００mLの酢酸エチルと７５mLの水とに分配した。酢酸エチル層を６０mLの水の水で２回、５５mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、５０mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、１０:９０〜１００−:０）で溶出して精製し、１.８４１ｇの２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミドを淡黄色の固体として得た。
工程８.
０.９０３５ｇ（２.８８４ミリモル）の２−アジド−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド、２７mLのメタノール、及び２７mLのテトラヒドロフランの溶液に、１.９１ｇ（２９.２１mg原子）の亜鉛と３.８２ｇ（７１.４２ミリモル）の塩化アンモニウムを加えた。混合液を激しく１時間攪拌し、次に珪藻土でろ過し、フィルターパッドをメタノールとテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、３５０mLの酢酸エチルで希釈し、１００mLの水で３回、５０mLの食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.８５２７ｇの２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４８）を得た。
［実施例１］
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１）
Figure 2012512223
工程１.
０.２５０ｇ（１ミリモル）の２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｖ.１）、０.２１５ｇ（１ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン、０.４８８ｇ（１.５ミリモル）の炭酸セシウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、１００℃で一晩加熱した。冷却した混合液を３０mLの水で希釈し、次に２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜１０:９０）で溶出して精製し、０.２４０ｇの２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ａ）を橙色の固体として得た。
工程２.
０.０８９ｇ（０.２ミリモル）の２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ａ）、２mLのアセトニトリル、及び０.５mLの１Ｍ塩酸の混合液を、６０℃で３０分間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残渣を５mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、２０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０８０ｇの２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ｂ）を橙色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次にの工程で使用した。
工程３.
０.０８０ｇ（０.２ミリモル）の２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ｂ）、２mLのジクロロメタン、及び０.０２７mL（０.２４ミリモル）の１−メチル−ピペリジンの混合液を、周囲温度で１０分間攪拌し、次に０.０６４ｇ（０.３ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を周囲温度で２時間攪拌し、次に１０mLのジクロロメタンで希釈した。混合液を３mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層５mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜５:９５）で溶出して精製し、０.０６６ｇの２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ｃ）を橙色の固体として得た。
工程４.
０.０６６ｇの２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.１ｃ）、０.５mLの１Ｍ塩酸、２mLのテトラヒドロフランの混合液に、０.０６０ｇの亜鉛粉末を加えた。懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を２mLの飽和重炭酸ナトリウム、１０mLの水で希釈し、５mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−［２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ.１ａ）を黄色の油状物として得た。この物質を更に精製することなく次の反応工程に移した。
工程５.
前工程からの２−［２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ.１ａ）と０.２mLの酢酸の混合液に、０.２mLのオルトギ酸トリエチルを加えた。反応混合液を６０℃で１時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を１０mLの水と２mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、次に５mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜１０:９０）で溶出して精製し、０.０４１ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.１ａ）を白色の固体として得た。
工程６.
０.０４１ｇ（０.０８９ミリモル）の２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.１ａ）、１mLのテトラヒドロフラン、及び１mLの水の混合液に、０.０１１ｇの水酸化リチウムを加えた。反応混合液を６０℃で３０分間加熱し、次に減圧下で濃縮した。混合液を５mLの水で希釈し、次に５mLの酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを１Ｍ塩酸を加えて約７に調整し、次に５mLの酢酸エチルで抽出した。抽出後、水層中に沈降物が生成した。固体をろ過して集め、風乾して０.０２５ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.１ｂ）をオフホワイトの固体として得た。
工程７.
０.０２２ｇ（０.０５ミリモル）の２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.１ｂ）、０.０２３ｇ（０.０６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム, ３−オキシド, ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、０.００４ｇの塩化アンモニウムと１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.０２６mL（０.１５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、１０:９０〜９０:１０）で溶出して精製し、０.０１４ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４３３。
［実施例２ａ］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２）
Figure 2012512223
工程１
０.５ｇ（２.９６ミリモル）の３−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド、１mLのオルトギ酸トリメチル、０.０２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物、及び２mLのメタノールの混合液を、１時間加熱還流した。混合液を冷却し、１mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合液を減圧下で濃縮し、残渣を３０mLの酢酸エチルと３０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.６４ｇの４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.２ａ）を淡黄色の油状物として得た。この物質を更に精製することなく使用した。
工程２.
２.５６ｇ（１１.９ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.２ａ）、３.００ｇ（１１.８５ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、１１.６ｇ（３５.７ミリモル）の炭酸セシウム、及び４０mLのジメチルホルムアミドの混合液を６０℃で３時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、沈降した黄色の固体をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して４.４３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ａ）を得た
工程３.
４.４３ｇ（９.９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ａ）、８０mLのアセトニトリル、及び２０mLの１Ｍ塩酸の混合液を、６０℃で２時間加熱した。混合液を２００mLの氷水で希釈した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して３.３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）を橙色の固体として得た。
工程４.
１.００ｇ（２.４９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）、４０mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、及び４０mLのテトラヒドロフランの懸濁液に、１ｇの亜鉛粉末を加えられる。混合液を室温で１５分間攪拌し、次に更に１ｇの亜鉛粉末を加えた。混合液を室温で１５分間攪拌し、次に１ｇの亜鉛粉末を加え、有機層の色がむぎわら色になるまで、混合液を室温で１５分間攪拌した。以後の操作は窒素下で行った。混合液をろ過し、残渣を３０mLの飽和塩化アンモニウム溶液とテトラヒドロフラン（１:１）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤みがかった黄色の固体を得た。固体を４０mLの酢酸及び０.８２mL（４.９８ミリモル）のオルトギ酸トリエチルと混合し、混合液を室温で３０分攪拌し、その間混合液はほぼ均一になった。混合液をろ過し、ろ液を２００mLの水中に注いだ。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.７３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）をピンク色の固体として得た。
工程５.
０.１５ｇ（０.３９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０７８ｇ（０.７８ミリモル）のＮ−メチルピペラジン, ０.４１１ｇ（０.１９５ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で２４時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にし、３０mLのジクロロメタンと３０mLの希炭酸カリウム溶液とに分配した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（２０:８０）で溶出して精製し、０.０７０ｇの黄色の固体を得た。ＳＦＣ（メタノール）のさらなる精製により、０.０５６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２）を黄色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例２ｂ（方法１）］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２）
Figure 2012512223
工程１.
０.０２９２ｇ（０.２ミリモル）の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルブアルデヒド（IＩ.２）と１mLのジメチルホルムアミドの０℃の溶液に、０.０１２ｇ（０.３ミリモル）の水素化ナトリウムを加えた。ガス放出が停止後、０.０６０４ｇ（０.２ミリモル）の２−クロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（IIＩ.２）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次に１０mLの水を加えてクエンチした。混合液を５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜２:９８）で溶出して精製し、０.０５２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｂ）と４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｃ）の混合液を白色の固体として得た。
工程２.
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｂ）、４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｃ）、及び２０mLのジクロロメタンの０.７５０ｇ（１.８ミリモル）の混合液に、０.２２mL（１.９８ミリモル）の１−メチル−ピペラジンを加えた。混合液を周囲温度で２０分攪拌し、次に０.５７２ｇ（２.７ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。生じた懸濁液を３時間攪拌し、次に３０mLの水を加えてクエンチした。混合液を２０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜８:９２）で溶出して精製し、０.３０ｇの（第１の溶出成分）４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｄ）と０.３１ｇの（第２の溶出成分）４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｅ）を得た。
工程３.
１０mLのテトラヒドロフランと１０mLの水中の０.２５０ｇ（０.５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｄ）の溶液に、０.１２ｇ（５ミリモル）の水酸化リチウムを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、４０mLの水を加え、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６〜７に調整した。沈降物をろ過して集め、０.１４５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５ カルボン酸（Ｉ.２ｆ）を白色の固体として得た。
工程４.
０.０４８ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸、０.０４６ｇ（０.１２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、０.００８ｇ（０.１５ミリモル）の塩化アンモニウム、及び１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.０５２mLのジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌し、ろ過し、次に逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、１０:９０〜９０:１０）で溶出して精製し、０.０２７ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例３］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３）
Figure 2012512223
工程１.
１０mLのテトラヒドロフランと１０mLの水中の０.２５ｇ（０.５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２ｅ）の溶液に、０.１２ｇ（５ミリモル）の水酸化リチウムを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、４０mLの水を加え、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６〜７に調整した。沈降物をろ過して集め、０.１２０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.３ａ）を白色の固体として得た。
工程２.
０.０４８ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.３ａ）、０.０４６ｇ（０.１２ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、０.００８ｇ（０.１５ミリモル）の塩化アンモニウム、及び１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.０５２mL（０.３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次にろ過し、逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、１０:９０〜９０:１０）で溶出して精製し、０.０３０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例４］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４）
Figure 2012512223
工程１
０.０３７ｇ（０.０９９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０６３ｇ（０.３０ミリモル）のモルホリン、０.０３０ｇ（０.３４ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で２４時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にし、３０mLのジクロロメタンと３０mLの希炭酸カリウム溶液とに分配した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（５:９５）で溶出して精製し、０.０２７ｇのピンク色の固体を得た。ＳＦＣ（メタノール）により更に精製して、０.０２０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４５４。
［実施例５］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.５）
Figure 2012512223
０.０５０ｇ（０.１３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０２６ｇ（０.２０ミリモル）のＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン、０.１３７ｇ（０.６５ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で２４時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にし、３０mLのジクロロメタンと３０mLの希炭酸カリウム溶液とに分配した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン−水酸化アンモニウム（１０:９０:２）で溶出して精製し、０.０４４ｇのピンク色の固体を得た。ＳＦＣ（メタノール）により更に精製して、０.０３２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.５）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９７。
［実施例６］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.６）
Figure 2012512223
０.０６５ｇ（０.１７ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０６０mLのＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン、０.１０ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で６時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にし、３０mLのジクロロメタンと３０mLの希炭酸カリウム溶液とに分配した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン−水酸化アンモニウム（１０:９０:１）で溶出して精製し、０.０４１ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１yl）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.６）を薄いピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６９。
［実施例７］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.７）
Figure 2012512223
０.０６０ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０６０mLの４−アミノピペリジン、及び５mLのメタノールの混合液を、１時間加熱還流した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮して、４−（３−クロロ−フェニル）（６｛［（Ｅ／Ｚ）−１−メチル−ピペリジン−４−イルイミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミドを得た。粗イミンを室温で１０mLのメタノールに溶解し、０.０６０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１５mLの１Ｍ塩酸と混合し、１５mLの酢酸エチルで２回抽出した。炭酸カリウムを加えて水層を塩基性にし、１５mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０mLのメタノールに溶解し、次に０.０４０mLの塩化アセチル（５０μl）を滴下して加えた。混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、固体をろ過して集め、酢酸エチルで洗浄した。固体を４０mLの水に溶解し、炭酸カリウムを加えて塩基性にした。混合液を２０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をメタノールとアセトニトリルで粉砕して、０.０３６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.７）を薄いピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８１。
［実施例８］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.８）
Figure 2012512223
０.１５０ｇ（０.３９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２ａ）、０.０７８mLのピペリジン、０.４１４ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で２４時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合液を室温で３０分攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にし、３０mLのジクロロメタンと３０mLの希炭酸カリウム溶液とに分配した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕してピンク色の固体を得た。ＳＦＣ（メタノール）により更に精製して、０.０５０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.８）を黄色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４５２。
［実施例９］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.９）
Figure 2012512223
工程１.
０.１５５ｇ（１ミリモル）の２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン、１mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、及び３mLのジメチルホルムアミド（３mL）の混合液を１２５℃の油浴で１時間加熱した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮して、紫色の固体を得た。ヘキサンで粉砕して０.１１５ｇの［（Ｅ／Ｚ）−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチルアミン（ＩＶ.９ａ）を紫色の固体として得た。
工程２.
０.１１５ｇの［（Ｅ／Ｚ）−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチルアミン（ＩＶ.９ａ）、０.１０５ｇ（０.５５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、及び５mLのメタノールの混合液を、３時間加熱還流した。混合液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を３０mLの酢酸エチルと３０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水層を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.１１０ｇの４−（２,２−ジメトキシ−エチル）−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.９ｂ）を橙色の油状物として得た。
工程３.
０.６２５ｇ（２.７３ミリモル）の４−（２,２−ジメトキシ−エチル）−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.９ｂ）、０.６３０ｇ（２.７３ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、２.６６ｇ（８.２ミリモル）の炭酸セシウム、及び１０mLのジメチルホルムアミドの混合液を、６０℃で３時間攪拌した。混合液を冷却し、５０mLの希塩化アンモニウム溶液中に注いだ。生じた懸濁液を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を２０mLの水で３回、２０mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して０.６５０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５（２,２−ジメトキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ａ）を橙色の固体として得た。
工程４.
０.２００ｇ（０.４３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５（２,２−ジメトキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ａ）と３mLの９６％ギ酸の混合液を、室温で１時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、生じた沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.１３５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−ニトロ−５−（２−オキソ−エチル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ｂ）を橙色の固体として得た。０.１３５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−ニトロ−５−（２−オキソ−エチル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ｂ）、０.１０mLのＮ−メチルピペラジン、０.１０mLの氷酢酸、０.５０ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１０mLのジクロロメタンの混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液に１mLの１Ｍ塩酸を注意深く加え、室温で３０分間攪拌を続けた。混合液を３０mLのジクロロメタンと３０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を３０mLの水で１回、次に３０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１５:８５〜２０:８０）で溶出して精製し、橙色の泡状物を得た。ジエチルエーテルで粉砕して０.１００ｇの４−（３−クロロフェニル）−２−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−ニトロ−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ｃ）を橙色の固体として得た。
工程５.
０.１００ｇ（０.２０ミリモル）の４−（３−クロロフェニル）−２−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−ニトロ−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.９ｃ）、０.１０ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ触媒、及び３mLの９６％ギ酸の混合液１気圧の水素下で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を１mLの９６％ギ酸に溶解し、油浴中で６０℃で３０分間加熱した。冷却した混合液を減圧下で濃縮し、残渣を３０mLのジクロロメタンと３０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。素相を２０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を３０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０４９ｇのオフホワイトの固体を得た。ＳＦＣ（メタノール、トリエチルアミン）で精製して、０.０２８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.９）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８１。
［実施例１０］
３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１０）
Figure 2012512223
工程１.
０.２２２ｇ（１.２ミリモル）の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸、０.３０ｇ（１.２ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、１.５ｇ（４.６ミリモル）の炭酸セシウム、及び４０mLのジメチルホルムアミドの混合液を、６０℃で１６時間攪拌した。混合液を冷却し、水に注いだ。黒っぽい混合液を塩酸を加えて酸性にし、生じた橙色の沈降物をろ過して集め、水で洗浄して、０.２８１ｇの３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−安息香酸（ＶＩ.１０）を得た。
工程２.
０.２８０ｇ（０.６７ミリモル）の３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−安息香酸（ＶＩ.１０）、０.２０ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒、及び３mLの９６％ギ酸の混合液を、水素雰囲気下で室温で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、珪藻土パッドをギ酸で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１mLのテトラヒドロフランに溶解し、次に５０mLの水に滴下して加えた。固体をろ過して集め、水で洗浄して、０.１６３ｇの３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｉ.１０ａ）を得た。
工程３.
０.０６０ｇ（０.１５ミリモル）の３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｉ.１０ａ）、０.０６mLの４−アミノピペリジン、０.０７０ｇ（０.１８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、及び４mLのジメチルホルムアミドの混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を５０mLの水に注ぎ、２５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２０mLの１Ｍ塩酸で３回洗浄した。一緒にした水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、生じた固体をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.０３８ｇの３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１０）を淡黄色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９５。
［実施例１１］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１１）
Figure 2012512223
０.０５ｇ（０.１５ミリモル）の３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｉ.１０ａ）、０.０５０mLのＮ−メチル−ピペリジン、０.０７０ｇ（０.１８ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、及び４mLのジメチルホルムアミドの混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を５０mLの水に注ぎ、１Ｍ塩酸を加えて酸性にした。水層を２０mLの酢酸エチルで３回抽出し、次に炭酸カリウム溶液を加えて塩基性にした。混合液を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２０mLの水、２０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（７:９３）で溶出して精製し、０.０２１ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１１）黄色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８１。
［実施例１２］
１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.１２）
Figure 2012512223
工程１.
３.６ｇ（１５ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、３.９ｇ（１７.９ミリモル）の４−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.２ａ）、７.３ｇ（２２.５ミリモル）炭酸セシウム、及び３０mLのジメチルホルムアミドの混合液を、７０℃で１８時間加熱した。混合液を冷却し、１５０mLの酢酸エチルと１００mLの水で希釈した。酢酸エチル層 を１００mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（５０:５０）で溶出して精製し、３.２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ａ）を得た。
工程２.
３.２ｇ（７.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ａ）、３０mLの２Ｍ塩酸、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、６０℃で３時間攪拌した。混合液を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣を１００mLのジクロロメタンに取り、１００mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、５０mLの食塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（５０:５０）で溶出して精製し、２.５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）を得た。
工程３.
１５mLのジクロロメタン中の０.６ｇ（１.５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）と０.３２８ｇ（１.６ミリモル）のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合液に、０.４７７ｇ（２.３ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を３時間攪拌し、次に２５mLの水を加えてクエンチした。混合液を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル層を５０mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜８０:２０）で溶出して精製し、０.７ｇの（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.１２ａ）を得た。
工程４.
０.２５０ｇの（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.１２ａ）、１０mLのテトラヒドロフラン、及び１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液の懸濁液に、０.１５ｇ（６.９mg原子）の亜鉛粉末を加えた。１５分後、更に０.１５ｇの亜鉛粉末を加えた。混合液を更に１０分間攪拌し、次に０.１５ｇの亜鉛粉末を加えた。混合液をろ過し、３０mLの飽和塩化アンモニウム溶液と３０mLのテトラヒドロフランをろ液に加えた。テトラヒドロフラン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.２３ｇの（１−｛４−アミノ−３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.１２）を得て、これを直接次の工程で使用した。
工程５.
０.２３ｇ（０.４１ミリモル）の（１−｛４−アミノ−３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.１２）、０.３０３ｇ（２.０５ミリモル）のオルトギ酸トリエチル、及び１０mLの酢酸の混合液を、室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残渣を１００mLのジクロロメタンに取り、１００mLの飽和重炭酸ナトリウム、次に１００mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜９０:１０）で溶出して精製し、０.１８０ｇの１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.１２）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５６７。
［実施例１３］
２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１３）
Figure 2012512223
０.１４５ｇの１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.１２）、１５mLのジクロロメタン、及び１mLのトリフルオロ酢酸の混合液を、２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を２５mLの飽和重炭酸ナトリウムで処理し、５０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を５０mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜８０:２０）で溶出して精製し、０.１０ｇの２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１３）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例１４］
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１４）
Figure 2012512223
０.１２０ｇ（０.２６ミリモル）の２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１３）、５mLのジメチルホルムアミド、０.１４８ｇ（０.３９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、０.１０５ｇ（０.３９ミリモル）のトリエチルアミンの混合液を、１５分間攪拌し、次に０.０５６ｇ（０.３９ミリモル）の１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を加えた。３時間後、混合液を１００mLの酢酸エチルに取り、１００mLの水で２回洗浄し、次に１００mLの食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−（メタノール−水酸化アンモニウム,（９２.８:０.３））（勾配、１００:０〜０:１００）で溶出して精製し、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１４）を得た。この物質を２０mLのジクロロメタンに取り、２０mLの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０６５ｇの１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１４）を固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５９２。
［実施例１５］
［１−（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.１５）
Figure 2012512223
０.３６０ｇ（０.７７ミリモル）の２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１３）、５mLのジメチルホルムアミド、０.４４１ｇ（１.１６ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）、０.３１１ｇ（３.０８ミリモル）のトリエチルアミンの混合液を、１５分間攪拌し、次に０.２３６ｇ（１.１６ミリモル）の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸を加えた。３時間後、混合液を１００mLの酢酸エチルに取り、１００mLの水で２回洗浄し、次に１００mLの食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−（メタノール−水酸化アンモニウム,（９２.８:０.３））（勾配、１００:０〜０:１００）で溶出して精製し、０.２５０ｇの１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１５）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝６５２。
［実施例１６］
２−｛６−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１６）
Figure 2012512223
０.２０ｇ（０.３１ミリモル）の１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド（Ｉ.１５）、１５mLのジクロロメタン、及び１mLのトリフルオロ酢酸の混合液を、２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を２５mLの飽和重炭酸ナトリウムで処理し、５０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜８０:２０）で溶出して精製し、０.０７０ｇの２−｛６−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１６）を固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５５２。
［実施例１７］
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１７）
Figure 2012512223
工程１.
１２mLのジメチルホルムアミド中の０.２０ｇ（０.７０ミリモル）の２−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１７）、０.１８ｇ（０.８４ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.２ａ）、及び１.１４ｇ（３.５ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、６０℃で３時間加熱し、次に冷却した。混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（勾配、１００:０〜５０:５０）で溶出して精製し、０.２３ｇの２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ａ）を黄色の固体として得た。
工程２.
アセトニトリルと２Ｍ塩酸（２：１）の９mL混合液中の０.２３ｇ（０.４８ミリモル）の２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ａ）を６０℃で３時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。固体をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、０.１４ｇの２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ｂ）を橙色の固体として得た。ろ液をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、０.０４６ｇの追加の生成物を橙色の固体として得た。一緒にした物質を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３.
１５mLのジクロロメタン中の０.１８ｇ（０.４１ミリモル）の２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ｂ）と０.１８ｇ（０.８３ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの溶液に、０.０６９mL（０.６２ミリモル）の１−メチルピペラジンを加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。次に混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜７５:２５）で溶出して精製し、０.１６ｇの２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ｃ）を黄色の固体として得た。
工程４.
７mLのギ酸中の０.０６０ｇ（０.１２ミリモル）の２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１７ｃ）と０.００７ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒の混合液を、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。混合液を珪藻土のパッドでろ過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（勾配、１００:０〜７５:２５）で溶出して精製し、０.０３４ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１７）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５０１。
［実施例１８］
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１８）
Figure 2012512223
工程１.
０.１０ｇ（０.３９ミリモル）の２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１８）、０.０７ｇ（０.３９ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド、及び２mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.１９ｇ（０.５９ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を１２０℃で６時間加熱し、次に冷却した。次に水を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、０.１６ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１８ａ）を得た。
工程２.
０.１０ｇ（０.２４ミリモル）の４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１８ａ）、０.３１ｇ（１.４４ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液に、０.０４mL（０.３６ミリモル）の１−メチルピペラジンを加えた。混合液を室温で４時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜１５:８５）で溶出して精製し、０.０４４ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１８ｂ）を得た。
工程３.
０.０４４ｇ（０.０９ミリモル）の４−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１８ｂ）と５mLのギ酸（５mL）の溶液に、０.００５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合液を１８時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、２０:８０〜４０:６０）で溶出して精製し、０.０２５ｇの固体物質を得た。アセトニトリル−ジクロロメタンから再結晶化して、０.０１９ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１８）を白色の針状物として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例１９］
４−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１９）
Figure 2012512223
工程１.
０.８９ｇ（３.５１ミリモル）の２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.１８）、０.９１ｇ（４.２１ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン、５.７０ｇ（１７.５５ミリモル）の炭酸セシウム（５.７０ g、１７.５５ミリモル）、及び１０mLのジメチルホルムアミドの混合液を、７０℃で２日間加熱した。反応混合液を酢酸エチルと水で希釈した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、０.５５ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ａ）を得た。
工程２.
０.２０ｇ（０.４５ミリモル）の４−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシ−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ａ）と９mLのアセトニトリル−１Ｍ塩酸（２:１）の混合液を、６０℃で２時間加熱し、次に８mLのエタノール−６Ｍ塩酸（１:１）を加え、混合液を６０℃で１日間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、０.１６ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ｂ）を得た。
工程３.
０.１６ｇ（０.４０ミリモル）の４−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ｂ）、０.５１ｇ（２.３８ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１５mLのジクロロメタンの混合液に、０.０７mL（０.６０ミリモル）の１−メチルピペラジンを加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜１５:８５）で溶出して精製し、０.１６ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ｃ）を得た。
工程４.
０.１６ｇ（０.３３ミリモル）の４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.１９ｃ）と１５mLのギ酸の混合液に、０.０２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合液を１８時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、５:９５〜２５:７５）で溶出して精製し、０.１２ｇの固体を得た。この固体をアセトニトリル−ジクロロメタンから再結晶化して、０.０８０ｇの４−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.１９）を白色の針状物として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例２０］
４−（２−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２０）
Figure 2012512223
工程１.
０.１５ｇ（０.６０ミリモル）の２−アミノ−４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２０）、０.１５ｇ（０.７２ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン、０.９９ｇ（３.０ミリモル）の炭酸セシウム、及び１０mLのジメチルホルムアミドの混合液を７０℃で１日加熱した。反応混合液を酢酸エチルと水で希釈した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、０.２４ｇの４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ａ）を得た。
工程２.
０.２４ｇ（０.５３ミリモル）の４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシ−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ａ）と１２mLのアセトニトリル−２Ｍ塩酸（２:１）の混合液を、６０℃で３時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して、０.０５０ｇの４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ｂ）を得た。ろ液をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、０.１５ｇの４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ｂ）を得た。
工程３.
０.２０ｇ（０.５０ミリモル）の４−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ｂ）、０.６３ｇ（３.０ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び１５mLのジクロロメタンの混合液に、０.１２mL（１.０８ミリモル）の１−メチルピペラジンを加えた。混合液を室温で３日間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜１５:８５）で溶出して精製し、０.２０ｇの４−（２−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ｃ）を得た。
工程４.
０.２０ｇ（０.３３ミリモル）の４−（２−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２０ｃ）と１０mLのギ酸の溶液に、０.０２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合液を１８時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶液を減圧下で濃縮した。混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜２０:８０）で溶出して精製し、０.１２ｇの固体を得た。固体をアセトニトリル−ジクロロメタンから再結晶化して、０.１０ｇの４−（２−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２０）を白色の結晶性物質として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６７。
［実施例２１］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２１）
Figure 2012512223
工程１
１００mLのテトラヒドロフラン中の５.０ｇ（３１.８０ミリモル）の３−フルオロ−４−ニトロフェノール、８.３２ｇ（４１.３１ミリモル）の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び１４.３２ｇ（５４.０６ミリモル）のトリフェニルホスフィンの混合液に、８.４mL（５４.０６ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。混合液を室温で１８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜４０:６０）で溶出して精製し、６.９４ｇの４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ.２１ａ）を得た。
工程２.
０.３５ｇ（１.３８ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、０.５６ｇ（１.６６ミリモル）の４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ.２１ａ）、及び１０mLのジメチルホルムアミドの混合液に、２.２４ｇ（６.９０ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を７０℃で５時間加熱し、次に酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜４０:６０）で溶出して精製し、０.３７ｇの４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.２１）を得た。
工程３.
０.１４ｇ（０.２５ミリモル）の４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）− チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.２１）、６mLのアセトニトリル、６mLのエタノール、及び２mLの１Ｍ塩酸に、０.３２ｇ（４.９７mg原子）の亜鉛粉末を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.２１）を得た。
工程４.
粗４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.２１）４mLの酢酸と０.１４mL（０.８４ミリモル）のオルトギ酸トリエチルに溶解した。混合液を７０℃で２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ジクロロメタン（勾配、５０:５０〜１００:０）で溶出して精製し、０.１０ｇの４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.２１ａ）を得た。
工程５.
０℃の５mLのジクロロメタン中の０.１０ｇ（０.１８ミリモル）の４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.２１ａ）に、５mLのジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１:１）を加えた。混合液を０℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、０.０５０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２１）を得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４５４。
［実施例２２］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２２）
Figure 2012512223
０.０４１ｇ（０.０９ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２１）、０.０１３５mLの３７％ホルムアルデヒド水溶液、０.００６２mL（０.１１ミリモル）の酢酸、及び２.１mLのメタノール−ジクロロメタン（２:５）の混合液に、０.０２９ｇ（０.１４ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン−酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１０:９０〜２０:８０）で溶出して精製し、０.０３４ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２２）を得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６８。
［実施例２３］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２３）
Figure 2012512223
工程１.
１.０ｇ（６.３７ミリモル）の３−フルオロ−４−ニトロフェノール、１.７８ｇ（８.２７ミリモル）の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２.８１ｇ（１０.７１ミリモル）のトリフェニルホスフィン、及び５０mLのテトラヒドロフランの混合液に、１.６７mL（１０.７１ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。混合液を室温で１８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜４０:６０）で溶出して精製し、２.１６ｇの４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ.２３）を得た。
工程２.
０.３５ｇ（１.３８ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、０.５９ｇ（１.６６ミリモル）の４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ.２３）、及び１０mLのジメチルホルムアミドの混合液に、２.２４ｇ（６.９０ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を７０℃で５時間加熱し、次に酢酸エチルと水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜４０:６０）で溶出して精製し、０.１５ｇの４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.２３）を得た。
工程３.
０.１５ｇ（０.２５ミリモル）の４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノメチル］−４−ニトロ−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ.２３）、６mLのアセトニトリル、６mLのエタノール、及び２mLの１Ｍ塩酸に、０.３２ｇ（４.９７mg原子）の亜鉛粉末を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.２３）を得た。
工程４.
粗４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−４−ニトロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ.２３）を４mLの酢酸と０.１４mL（０.８４ミリモル）のオルトギ酸トリエチルに溶解した。混合液を７０℃で２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ジクロロメタン（勾配、５０:５０〜１００:０）で溶出して精製し、０.１３ｇの４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.２３ａ）を得た。
工程５.
０℃の５mLのジクロロメタン中の０.１３ｇ（０.２３ミリモル）の４−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ.２３ａ）に、５mLのジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１:１）を加えた。混合液を０℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、０.１０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２３）を得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４６８。
［実施例２４］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２４）
Figure 2012512223
０.０３０ｇ（０.０６ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２３）、０.００９５mL（０.１３ミリモル）の３７％ホルムアルデヒド水溶液、０.００４１mL（０.０７０ミリモル）の酢酸、及び２.１mLのメタノール−ジクロロメタン（２:５）の混合液に、０.０１９ｇ（０.０９０ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を室温で１８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタンから再結晶化して、０.０１５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２４）を得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８２。
［実施例２５］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−シクロヘキシルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５）
Figure 2012512223
工程１.
３.１４ｇ（２０ミリモル）の３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール、１００mLのアセトニトリル、及び８.３ｇ（６０ミリモル）の炭酸カリウムの混合液に、２.５mL（２１ミリモル）の臭化ベンジルを加えた。混合液を１時間加熱還流し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１００mLで３０分間攪拌した。固体をろ過して集め、風乾して４.７６ｇの４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを黄色の固体として得た。
工程２.
２.５７ｇ（１０ミリモル）の４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン、２.８３ｇ（１０ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、及び２０mLのジメチルホルムアミドの混合液に、１６.２５ｇ（５０ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、次に５００mLの水を加えた。混合液を１５分間攪拌し、生じた黄色の固体をろ過して、５.０９ｇの２−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.２５）を得た。
工程３.
５.０９ｇ（１０ミリモル）の２−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.２５）、１００mLのテトラヒドロフラン、及び２０mLの１Ｍ塩酸の混合液に、１０ｇの亜鉛粉末を少しずつ加えた。混合液を周囲温度で２時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、２００mLの水を残渣に加えた。１５％の水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを９に調整した。沈降物をろ過して集め、粗２−（２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ.２５）を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に移した。
工程４.
前工程からの２−（２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ.２５）、５０mLの酢酸、５mLのオルトギ酸トリエチルの混合液を、５０℃で１時間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、残渣を２００mLのジクロロメタンに取った。混合液を１０mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を１００mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、３.５ｇの２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２５ａ）をオフホワイトの固体として得た。
工程５.
３.５ｇ（７.１４ミリモル）の２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.２５ａ）、５０mLのテトラヒドロフラン、５０mLの水、及び０.８５７ｇ（３５.７ミリモル）の水酸化リチウムの混合液を、６０℃で３時間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、次に１００mLの水を加えた。塩酸を加えてｐＨを約３〜４に調整した。生じた沈降物をろ過して集め、３.３ｇの２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.２５ｂ）を白色の固体として得た。
工程６.
３.３ｇ（７.１６ミリモル）の２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.２５ｂ）、２０mLのジメチルホルムアミド、及び３.２６ｇ（８.５９ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）の混合液に、０.７５９ｇ（１４.５２ミリモル）の塩化アンモニウム、次に３.７４mL（２１.４８ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次に５００mLの水で希釈した。懸濁液を３０分間攪拌した。沈降物をろ過して集め、３.２ｇの２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミドをオフホワイトの固体として得た（Ｉ.２５ｃ）。
工程７.
３.２ｇ（６.９６ミリモル）の２−（６−ベンジルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｃ）と５０mLのジクロロメタンの０℃の混合液に、５.８６mL（５６ミリモル）の三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体を滴下して加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次に５０mLの水を加えた。混合液を激しく１時間攪拌した。沈降物をろ過して集め、２.６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）をオフホワイトの固体として得た。
工程８
０.０５１ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸シクロヘキシルエステル、０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、及び１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.１６３ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を１００℃で３０分間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、４０:６０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０２７ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−シクロヘキシルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４５３。
［実施例２６］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２６）
Figure 2012512223
工程１.
０.６５６ｇ（５ミリモル）の２−モルホリン−４−イル−エタノールと２０mLのジクロロメタンの０℃の混合液に、２.４９ｇ（７.５ミリモル）の四臭化炭素、次に１.５７ｇ（６ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加えた。混合液を周囲温度で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、５０mLのヘキサンを加えた。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜３０:７０）で溶出して精製し、０.５８０ｇの４−（２−ブロモ−エチル）−モルホリンを無色の油状物として得た。
工程２.
０.０３７（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０３９ｇ（０.２ミリモル）の４−（２−ブロモ−エチル）−モルホリン、及び１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.１６ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。混合液を１００℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、３０:７０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０１４ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２６）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８４。
［実施例２７］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２７）
Figure 2012512223
工程１.
０.５７３ｇ（４ミリモル）の２−ピペリジン−１−イル−エタノールと８mLのピリジンの０℃の混合液に、０.７６３ｇ（４ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１０mLの水を加えた。混合液を１０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステルを紫色の油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程に移した。
工程２.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０６０ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル、及び１mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.１６０ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムを加えた。反応混合液を１００℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、３０:７０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０２７ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２７）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８２。
［実施例２８］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２８）
Figure 2012512223
工程１.
０.３７１ｇ（１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、１.６３ｇ（５ミリモル）の炭酸セシウム、及び３mLのジメチルホルムアミドの混合液に、０.２４９mL（３ミリモル）の１−ブロモ−２−クロロ−エタンを加えた。混合液を１００℃で３０分間加熱した。冷却した混合液を２０mLの水で希釈し、生じた沈降物をろ過して集め、次に風乾した。固体をアセトニトリルで粉砕して、０.２６９ｇの２−［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２８ａ）を黄色の固体として得た。
工程２.
０.０４３ｇ（０.１ミリモル）の２−［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２８ａ）、１mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０３３mL（０.３ミリモル）の１−メチル−ピペラジンの混合液を、１００℃で６時間攪拌した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、３０:７０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０３８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２８）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９７。
［実施例２９］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２９）
Figure 2012512223
０.０４３ｇ（０.１ミリモル）の２−［６−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２８ａ）、１mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.１５０mL（０.３ミリモル）のジメチルアミンの混合液を、１００℃で６時間攪拌した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、３０:７０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０３４ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２９）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４４２。
［実施例３０］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３０）
Figure 2012512223
工程１
０.１４５ｇ（１ミリモル）の３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールと５mLのピリジンの混合液に、０.００１ｇの４−ジメチルアミノピリジンと０.２１０ｇ（１.１ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を１０mLのジクロロメタンに取り、５mLの飽和重炭酸ナトリウムで１回、５mLの水で２回、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.２２ｇのトルエン−４−スルホン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステルを無色の油状物として得た。
工程２.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０６０ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル、１mLのジメチルホルムアミド、及び０.１６０ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、１００℃で３０分間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、２０:８０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０２８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３０）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９８。
［実施例３１］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３１）
Figure 2012512223
工程１
０.２０６ｇ（２ミリモル）の３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールと２mLのピリジン（２ ml）の混合液に、０.００１ｇの４−ジメチルアミノピリジンと０.３８１ｇ（２ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を１０mLのジクロロメタンに取り、５mlの飽和重炭酸ナトリウムで１回、５mLの水で２回、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０８５ｇのトルエン−４−スルホン酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステルを無色の油状物として得た。
工程２.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０５１ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル、１mLのジメチルホルムアミド、及び０.１６０ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、１００℃で３０分間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、３０:７０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０１８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３１）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４５６。
［実施例３２］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３２）
Figure 2012512223
工程１.
０.２８６ｇ（２ミリモル）の３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オールと２mLのピリジンの混合液に、０.００１ｇの４−ジメチルアミノピリジンと０.３８１ｇ（２ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を２０mLのジクロロメタンに取り、１０mLの飽和重炭酸ナトリウムで１回、１０mLの水で２回、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.３８４ｇのトルエン−４−スルホン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステルをピンク色の固体として得た。
工程２.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０６０ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステル、１mLのジメチルホルムアミド、及び０.１６０ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、１００℃で３０分間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、４０:６０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０３５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３２）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９６。
［実施例３３］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３３）
Figure 2012512223
工程１
０.１５８ｇ（１ミリモル）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールと５mLのピリジンの混合液に、０.００１ｇの４−ジメチルアミノピリジンと０.１９０ｇ（１ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を２０mLのジクロロメタンに取り、１０mLの飽和重炭酸ナトリウムで１回、１０mLの水で２回、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.２４８ｇの３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルエステルを無色の油状物として得た。
工程２.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.０６２ｇ（０.２ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルエステル、１mLのジメチルホルムアミド、及び０.１６０ｇ（０.５ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、１００℃で２０分間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、４０:６０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０２５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３３）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５１１。
［実施例３４］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４）
Figure 2012512223
工程１.
０.３７０ｇ（１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、３mLのジメチルホルムアミド、１.６ｇ（５ミリモル）の炭酸セシウム、及び０.２９７mL（３ミリモル）の１−ブロモ−３−クロロ−プロパンの混合液を、１００℃で１時間加熱した。冷却した混合液を２０mLの水で希釈し、生じた沈降物をろ過して集めた。固体をジエチルエーテルで粉砕して０.３５５ｇの２−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４ａ）を褐色の固体として得た。
工程２.
０.０４３ｇ（０.１ミリモル）の２−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４ａ）、１mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０２５mL（０.３ミリモル）のピロリジンの混合液を、１００℃で６時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、２０mLの水で希釈した。沈降物をろ過して集め、固体をジエチルエーテルで粉砕して、０.０３６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４８２。
［実施例３５］
２−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３５）
Figure 2012512223
０.０４３ｇ（０.１ミリモル）の２−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４ａ）、１mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０２９mL（０.３ミリモル）の２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールの混合液を、１００℃で３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、２０mLの水で希釈した。沈降物をろ過して集め、固体をジエチルエーテルで粉砕して、０.０２９ｇの２−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３５）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５１６。
［実施例３６］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３６）
Figure 2012512223
０.０４３ｇ（０.１ミリモル）の２−［６−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３４ａ）、１mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０１１mL（０.２ミリモル）の２−アミノ−エタノールの混合液を、１００℃で６時間攪拌した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、２０:８０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０３１ｇの２−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３６）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４７２。
［実施例３７］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３７）
Figure 2012512223
工程１.
０.１８５ｇ（０.５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、１.５mLのジメチルホルムアミド、０.８１３ｇ（２.５ミリモル）の炭酸セシウム、及び０.１７３mL（１.５ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロ−ブタンの混合液を、１００℃で１時間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、生じた沈降物をろ過して集めた。固体をジエチルエーテルで粉砕して０.２７９ｇの２−［６−（４−クロロ−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３７ａ）を淡褐色の固体として得た。
工程２.
０.０２３ｇ（０.０５ミリモル）の２−［６−（４−クロロ−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３７ａ）、０.５mLのジメチルホルムアミド、０.０３５ｇ（０.２５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０１７mL（０.１５ミリモル）の１−メチル−ピペラジンの混合液を、１００℃で３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、２０mLの水で希釈した。沈降物をろ過して集め、固体をジエチルエーテルで粉砕して、０.０１８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３７）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５２５。
［実施例３８］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３８）
Figure 2012512223
０.０２３ｇ（０.０５ミリモル）の２−［６−（４−クロロ−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３７ａ）、０.５mLのジメチルホルムアミド、０.０３５ｇ（０.２５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０１３mL（０.１５ミリモル）のモルホリンの混合液を、１００℃で３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、２０mLの水で希釈した。沈降物をろ過して集め、固体をジエチルエーテルで粉砕して、０.０１９ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３８）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５１２。
［実施例３９］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３９）
Figure 2012512223
工程１.
０.０３７ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.２５ｄ）、０.５mLのジメチルホルムアミド、０.０６９ｇ（０.５ミリモル）の炭酸カリウム、０.００１ｇのヨウ化カリウム、及び０.０１２mL（０.１５ミリモル）の２−クロロメチル−オキシランの混合液を、１００℃で３時間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、２０mLの水で希釈し、生じた沈降物をろ過して集めた。固体をジエチルエーテルで粉砕して、０.０３２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−オキシラニルメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３９ａ）を白色の固体として得た。
工程２.
０.０２１ｇ（０.０５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−オキシラニルメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３９ａ）、０.５mLのジメチルホルムアミド、０.０３５ｇ（０.２５ミリモル）の炭酸カリウム、及び０.０１７mL（０.１５ミリモル）の１−メチル−ピペラジンの混合液を１００℃で５時間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、２０:８０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０１５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３９）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５２７。
［実施例４０］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４０）
Figure 2012512223
０.０２１ｇ（０.０５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−オキシラニルメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.３９ａ）、０.５mLのジメチルホルムアミド、０.０３５ｇ（０.２５ミリモル）の炭酸カリウム、及び０.００９mL（０.１ミリモル）のモルホリンの混合液を、１００℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、２０:８０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０１２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４０）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５１４。
［実施例４１］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４１）
Figure 2012512223
工程１.
２.８２ｇ（１０ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、９.７５ｇ（３０ミリモル）の炭酸セシウム、２０mLのジメチルホルムアミド、及び２.１５ｇ（１０ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの混合液を、８０℃で１時間加熱した。冷却した混合液を２００mLの水で希釈し、１００mLのジクロロメタン３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、０:１００〜１０:９０）で溶出して精製し、３.４ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.４１ａ）を黄色の固体として得た。
工程２.
３.４ｇ（０.７１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.４１ａ）、８０mLのアセトニトリル、及び２０mLの１Ｍ塩酸の混合液を、６０℃で３０分間加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、２００mLの水を加え、１５％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調整した。沈降物をろ過して集め、３.０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.４１ｂ）を白色の固体として得た。
工程３.
３.０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩ.４１ｂ）、４０mLのテトラヒドロフラン、及び２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液の混合液に、９ｇの亜鉛粉末を３０分間間隔で等量で３回に分けて加えた。３回目の亜鉛粉末を加えた後、橙色が消え、混合液が透明になった。固体をろ過して除去した。有機層を分離した。水層を３０mLのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を３０mLの酢酸と３mLのオルトギ酸トリメチルで１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１００mLの水を加え、１５％の水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調整した。沈降物をろ過して集め、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜２:９８）で溶出して精製し、２.３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ａ）をオフホワイトの固体として得た。
工程４.
０.９８３ｇ（２ミリモル）の臭化（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムと２０mLのテトラヒドロフランの−７８℃の懸濁液に、１.３３mL（２.４ミリモル）の１.８Ｍフェニルリチウム溶液を加えた。混合液を１０分間攪拌し、次に０.８２３ｇ（２ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ａ）を加えた。反応物を室温まで加温させ、２時間攪拌し、次に１０mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。層を分離した。水層を２０mLの酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜１.５:９８.５）で溶出して精製し、０.５６８ｇの２−［６−（−ベンジルオキシ−ブト−１−エニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｂ）黄色の固体として得た。
工程５.
０.５６８ｇの２−［６−（−ベンジルオキシ−ブト−１−エニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｂ）、５mLのテトラヒドロフラン、５mLのエタノール、及び０.３０ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒の混合液を、５０psiで一晩水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜２:９８）で溶出して精製し、０.４３４ｇの２−［６−（４−ベンジルオキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｃ）を白色の固体として得た。
工程６.
０.４３４ｇ（０.７９５ミリモル）の２−［６−（４−ベンジルオキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｃ）と５mLのアセトニトリルの０℃の混合液に、０.８３６mL（０.７９５ミリモル）の三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体を滴下して加えた。混合液を周囲温度で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを残渣に加え、混合液を１５mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜３:９７）で溶出して精製し、０.２６６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｄ）を白色の固体として得た。
工程７.
０.２６６ｇ（０.５８３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｄ）、０.１５２mL（０.８７５ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、及び５mLのジクロロメタンの０℃の溶液に、０.０５４mL（０.７ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次に３０mLのジクロロメタンで希釈した。混合液を１０mLの飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜２:９８）で溶出して精製し、０.２４８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｅ）を黄色の固体として得た。
工程８.
０.１０７ｇ（０.２ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｅ）、０.１３８ｇ（１ミリモル）の炭酸カリウム、２mLのアセトニトリル、及び０.０３５mL（０.４ミリモル）のモルホリンの混合液を、６時間還流した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、０:１００〜５:９５）で溶出して精製し、０.０７８ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｆ）を黄色の固体として得た。
工程９.
０.０７８ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉ.４１ｆ）、２mLのテトラヒドロフラン、及び２mLの水の混合液に、０.０３４ｇ（１.４９ミリモル）の水酸化リチウムを加えた。混合液を周囲温度で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、５mLの水で希釈した。３Ｍ塩酸を加えてｐＨを約６〜７に調整した。沈降物をろ過して集め、０.０５４ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.４１ｇ）を白色の固体として得た。
工程１０.
０.０５０ｇ（０.１ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ.４１ｇ）、１mLのジメチルホルムアミド、及び０.０４１８ｇ（０.１１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジニウム、３−オキシド、ヘキサフルオロリン酸（１−）（１:１）の混合液に、０.０１６ｇ（０.３ミリモル）の塩化アンモニウム、及び０.０５２mL（０.３ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンを加えた。混合液を周囲温度で１時間攪拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水（勾配、２０:８０〜１００:０）で溶出して精製し、０.０３２ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４１）を白色の粉末として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９６。
［実施例４２］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４２）
Figure 2012512223
工程１.
０.３５０ｇ（１.８７ミリモル）の５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノール、０.５６８ｇ（２.２５ミリモル）の（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン、１.２９ｇ（９.３５ミリモル）の炭酸カリウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、６０℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、５０mLの希塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、２５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−ヘキサン（６０:４０）で溶出して精製し、０.４６９ｇのｔｅｒｔ−ブチル−［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ジメチル−シラン（ＩＶ.４２）を白色の固体として得た。
工程２.
０.４６９ｇ（１.３１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル−［３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ジメチル−シラン（ＩＶ.４２）、０.３３１ｇ（１.３１ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、１.２８ｇ（３.９３ミリモル）の炭酸セシウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、７０℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、３mLの６Ｍ塩酸を滴下して加えた。攪拌を１５分間続けた。混合液を５０mLの水に注ぎ、沈降した橙色の固体をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.５３５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４２）を得た。
工程３.
０.２００ｇ（０.４２ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４２）、０.１５０ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒、及び４mLの９６％ギ酸の混合液を、１気圧の水素圧下で室温で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、珪藻土パッドをギ酸で洗浄した。ろ液を１時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を４mLのジメチルスルホキシドに溶解し、１mLの水中の０.３０ｇの水酸化カリウムを滴下して加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、次に１０mLの水で希釈した。生じた沈降物をろ過して集め、水で洗浄して、０.１０５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４２ａ）を紫色の固体を得た。
工程４.
０.０６７ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４２ａ）、０.０３６ｇ（０.３６ミリモル）のトリエチルアミン、及び２mLのジメチルホルムアミドの０℃の混合液に、０.０２０ｇ（０.１８ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。混合液を１時間攪拌し、次に１mLの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えた。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を２mLのジメチルホルムアミドと０.０８０mLのＮ−メチルピペラジンとともに８０℃で１時間加熱した。混合液を冷却し、２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（２５:７５）で溶出して精製し、０.０２６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４２）をピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５４１。
［実施例４３］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４３）
Figure 2012512223
０.０７０ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４２ａ）、０.０３９ｇ（０.３０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、及び３mLのジメチルホルムアミドの０℃の混合液に、０.０２１ｇ（０.１８ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。攪拌を１時間続け、次に１mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を２mLのジメチルスルホキシドと０.０８０mLのモルホリンとともに８０℃で１時間加熱した。冷却した混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（８:９２）で溶出して精製し、０.０２１ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール ５−カルボン酸アミド（Ｉ.４３）をピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５２８。
［実施例４４］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４４）
Figure 2012512223
工程１.
０.３７４ｇ（２ミリモル）の５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノール、０.４３９ｇ（２.１０ミリモル）の２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン、０.８２８ｇ（６.０ミリモル）の炭酸カリウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、８０℃で４時間加熱した。冷却した混合液を５０mLの希塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、２５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配、２０:８０〜３０:７０）で溶出して精製し、０.３７０ｇの２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン（ＩＶ.４４）を黄色の油状物として得た。
工程２.
０.３７０ｇの２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン（ＩＶ.４４）、０.２９６ｇ（１.１７ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、１.１４ｇ（３.５１ミリモル）の炭酸セシウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、７０℃で３時間加熱した。冷却した混合液を３０mLの希塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、沈降した橙色の固体をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.４７０ g ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−メトキシ−２−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４４）を得た。
工程３.
０.４７０ｇ（０.８６ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−メトキシ−２−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４４）、０.２５０ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒、及び３mLの９６％ギ酸の混合液を、１気圧の水素下で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、珪藻土パッドをギ酸で洗浄した。ろ液を２時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を５mLのジメチルスルホキシドに溶解し、１mLの水中の０.２０ｇの水酸化カリウムを滴下して加えた。混合液を室温で３０分間攪拌し、次に５０mLの水で希釈した。生じた沈降物をろ過して集め、水で洗浄して、０.１９０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４４ａ）を紫色の固体を得た。
工程４.
０.０７０ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４４ａ）、０.０４１ｇ（０.２４２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、及び３mLのジメチルホルムアミドの０℃の混合液に、０.０２７ｇ（０.２４ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。攪拌を１時間続け、次に１mLの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えた。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を２mLのジメチルホルムアミドと０.０８０ｇのＮ−メチルピペラジンとともに８０℃で１時間加熱した。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１２:８８〜１７:８３）で溶出して精製し、０.０２３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４４）をピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５２７。
［実施例４５］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド （Ｉ.４５）
Figure 2012512223
０.０７０ｇ（０.１５ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４４ａ）、０.０４１ｇ（０.２４２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミン、及び３mLのジメチルホルムアミドの０℃の混合液に、０.０２７ｇ（０.２４ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。攪拌を１時間続け、次に１mLの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えた。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を２mLのジメチルスルホキシドと０.０８０mLのモルホリンとともに８０℃で１時間加熱した。混合液を２５mLの水中に注ぎ、２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を２５mLの水で３回、２５mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（６:９４）で溶出して精製し、０.０１７ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４５）をピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５１４。
［実施例４６］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４６）
Figure 2012512223
工程１.
０.５００ｇ（３.５７ミリモル）の５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、０.６９４ｇ（６.４ミリモル）のトリエチルアミン、及び５mLのジクロロメタンの０℃の混合液に、０.４４４ｇ（３.９０ミリモル）の塩化メタンスルホニルを滴下して加えた。攪拌を１５分間続けた。混合液を３０mLのジクロロメタンで希釈し、２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液、２０mLの水、２０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.７６０ｇのメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステルを黄色の油状物として得た。
工程２.
０.７６０ｇ（３.４９ミリモル）のメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステルと１０mLのメタノールの０℃の混合液に、０.２００ｇ（５.４ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ１０分かけて加えた。混合液を０℃で１０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。１Ｍ塩酸を注意深く加えながら、残渣を５０mLの酢酸エチルと５０mLの水とに分配した。ガス発生が止まるまで、混合液を室温で攪拌した。水層を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を３０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.７４０ｇのメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニルエステルを黄色の油状物として得た。
工程３.
７.５３ｇ（３４ミリモル）のメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニルエステルと６０mLの濃硫酸の０℃の混合液に、２.５mLの濃硝酸と３mLの濃硫酸の低温混合液を滴下して加えた。混合液を氷に注ぎ、５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、３.５ｇのメタンスルホン酸４−フルオロ−５−ニトロ−２−スルホキシメチル−フェニルエステルを白色の固体として得た。白色の固体を１００mLのメタノール、２mLのオルトギ酸トリメチル、及び０.１０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物とともに、１時間加熱還流した。混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、次に減圧下で濃縮した。残渣を２００mLの酢酸エチルと１００mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２.６ｇのメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニルエステルを白色の固体として得た。
工程４.
２.７１ｇ（１０.２ミリモル）のメタンスルホン酸４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニルエステル、１２ｇの二酸化マンガン、及びジクロロメタンの混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を１００mLのメタノールと０.５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物とともに１時間加熱還流した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を１００mLのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して、２.１３ｇのメタンスルホン酸２−ジメトキシメチル−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニルエステル（ＩＶ.４６ａ）を黄色の油状物として得た。
工程５.
氷浴中で短時間冷却した０.３４８ｇ（１.１３ミリモル）のメタンスルホン酸２−ジメトキシメチル−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニルエステル（ＩＶ.４６ａ）と４mLのジメチルスルホキシドの混合液に、１mLのジメチルスルホキシド−水（１：１）中の０.１０ｇの水酸化カリウムの低温溶液を滴下して加えた。生じた暗赤色混合液を室温で１５分間攪拌し、次に１Ｍ塩酸を加えて酸性にして黄色の混合液を得た。混合液を５０mLの酢酸エチルと５０mLの水とに分配した。水層を２５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を３０mLの水で３回、３０mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.１９５ｇの５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＩＶ.４６ｂ）を黄色の固体として得た。
工程６.
０.５２４ｇ（３.８０ミリモル）の炭酸カリウム、０.５mLのヨードメタン、及び８mLのジメチルホルムアミドの懸濁液に、１mLのジメチルホルムアミド中の０.１４１ｇ（０.７６ミリモル）の５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＩＶ.４６ｂ）の溶液を滴下して加えた。生じた暗赤色の溶液を室温で３時間攪拌した。混合液を５０mLの水に注ぎ、２５mLの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を２５mLの水で３回、２５mLの食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.１４３ｇの５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＩＶ.４６ｃ）を黄色の固体として得た。
工程７.
０.２１０ｇ（１.０６ミリモル）の５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＩＶ.４６ｃ）、１mLのオルトギ酸トリメチル、０.０２５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物、及び５mLのメタノールの混合液を、１時間加熱還流した。混合液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.２４３ｇの１−ジメトキシメチル−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.４６ｄ）を黄色の油状物として得た。
工程８.
０.２４０ｇ（０.９８ミリモル）の１−ジメトキシメチル−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（ＩＶ.４６ｄ）、０.２４８ｇ（０.９８ミリモル）の２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.２）、０.９５６ｇ（２.９４ミリモル）の炭酸セシウム、及び５mLのジメチルホルムアミドの混合液を、６０℃で３時間加熱した。混合液を冷却し、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、沈降した橙色の固体をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.２８６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４６ａ）を得た。
工程９.
０.２００ｇ（０.４２ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ジメトキシメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４６ａ）、６mLのアセトニトリル、２mLの６Ｍ塩酸の混合液を、２時間加熱還流した。混合液を２００mLの氷水で希釈し、紫色の沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、風乾して０.１４０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４６ｂ）を得た。
工程１０.
０.１００ｇ（０.２３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４６ｂ）、３mLの飽和塩化アンモニウム溶液、及び３mLのテトラヒドロフランの懸濁液に、０.１００ｇの亜鉛粉末を加えた。有機層の色がむぎわら色になるまで（１時間）、混合液を室温で攪拌した。混合液をろ過し、ろ液を３０mLの飽和塩化アンモニウム溶液と３０mLのテトラヒドロフランとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色の固体を得た。固体を５mLの氷酢酸と０.０５mLのオルトギ酸トリメチルとともに室温で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を５０mLの酢酸エチルと５０mLの炭酸カリウム溶液とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０５３ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４６ａ）を黄色の固体として得た。
工程１１.
０.０５３ｇ（０.１３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４６ａ）、０.０３０mLのＮ−メチルピペリジン、０.０５０ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び５mLのジクロロメタンの混合液を、室温で１６時間攪拌した。混合液を５０mLの希炭酸カリウム水溶液と５０mLのジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、水層を２０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機層を３０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１５:８５〜２０:８０）で溶出して精製し、０.０１６ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４６）をピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝４９７。
［実施例４７］
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４７）
Figure 2012512223
工程１.
０.１１７１ｇ（０.４０ミリモル）の２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４７）、０.０８９２ｇ（０.４１４ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン、６mLのジメチルホルムアミド、及び０.６７４１ｇ（２.０６９ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を６０℃で５時間加熱した。冷却した混合液を希塩化アンモニウム水溶液に加えた。沈降物をろ過して集め、０.１７７１ｇの２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４７ａ）を得た。
工程２.
０.９０２３ｇ（１.８７ミリモル）の２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド、３４mLのアセトニトリル、及び１７mLの１Ｍ塩酸の混合液を、６０℃で２時間加熱した。冷却した混合液を５０mLの水で希釈した。生じた沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、０.５７６６ｇの２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４７ｂ）を橙色−赤色の固体として得た。
工程３.
０.１０４１ｇ（０.２３９ミリモル）の２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４７ｂ）、５mLのジクロロメタン、０.０７８１ｇ（０.７７２ミリモル）の１−メチルピペラジン、及び０.２６６５（１.１９５ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合液を、１５時間攪拌した。混合液を１mLの飽和塩化アンモニウムで処理し、次に１０mLの飽和重炭酸ナトリウムと５mLのジクロロメタンで処理した。混合液を４５分間攪拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１:９９〜２０:８０）で溶出して精製し、０.０７４ｇの２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４７ｃ）を淡橙色の固体として得た。
工程４.
０.０７２ｇ（０.１３８ミリモル）の２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４７ｃ）、０.０６９６ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒、及び６mLの９６％ギ酸の混合液を、水素雰囲気下で１７時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、フィルターパッドをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸（勾配、１０:９０:０.１〜６０:４０:０.１）で溶出して精製し、２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩（Ｉ.４７ａ）を得た。この塩を１０mLの飽和炭酸ナトリウム溶液と１５０mLの酢酸エチルとに分配した。有機層を１５mLの水、次に１５mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０４０１ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４７）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５０１。
［実施例４８］
２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４８）
Figure 2012512223
工程１.
０.５６９１ｇ（１.９８１ミリモル）の２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｖ.４８）、０.４５１５ｇ（２.０９８ミリモル）の４−ジメトキシメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン、２９mLのジメチルホルムアミド、及び３.２２１５ｇ（９.８７７ミリモル）の炭酸セシウムの混合液を、５６℃で４時間加熱した。冷却した混合液を希塩化アンモニウム水溶液に注いだ。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、０.８３４４ｇの２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４８ａ）を褐色−橙色の固体として得た。
工程２.
０.４１５４ｇ（０.８６１ミリモル）の２−（５−ジメトキシメチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド、１６mLのアセトニトリル、及び８mLの１Ｍ塩酸の混合液を、６０℃で１.５時間加熱した。冷却した混合液を５０mLの水で希釈した。沈降物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、０.３１９８ｇの２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４８ｂ）を橙色の固体として得た。
工程３.
０.１２８９ｇ（０.２９５ミリモル）の２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４８ｂ）、６.５mLのジクロロメタン、０.１mL（０.８９２ミリモル）の１−メチルピペラジン、及び０.３３２１ｇ（１.４８９ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合液を、１６時間攪拌した。混合液を１mLの飽和塩化アンモニウム、１mLの水、及び５mLのジクロロメタンを加えてクエンチし、次に１０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液と２０mLのジクロロメタンを加えた。混合液を４５分間攪拌し、次に７５mLのジクロロメタンと５mLの水で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール−ジクロロメタン（勾配、１:９９〜２０:８０）で溶出して精製し、０.１２７ｇの２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４８ｃ）を黄色−橙色の固体として得た。
工程４.
０.１２４４ｇ（０.２３９ミリモル）の２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４８ｃ）、０.１１８６ｇの１０％パラジウム担持活性炭触媒、及び１０.４mLの９６％ギ酸の混合液を、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。混合液を珪藻土でろ過し、フィルターパッドをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸（勾配、１０:９０:０.１〜６０:４０:０.１）で溶出して精製し、０.０６９３ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩（Ｉ.４８ａ）を得た。この塩を１０mLの飽和炭酸ナトリウム溶液と１５０mLの酢酸エチルとに分配した。有機層を１５mLの水、次に１５mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０.０６９３ｇの２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４８）を白色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５０１。
［実施例４９］
２−（６−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４９）
Figure 2012512223
工程１.
０.４５５ｇ（１.１３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）、０.８６０ｇ（２.２６ミリモル）のビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン三塩酸塩、及び５０mLのジクロロメタンの混合液を２０分間攪拌し、次に０.４７９ｇ（２.２６ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を４日間攪拌し、次に５０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。混合液 ５０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（９０:１０）で溶出して精製し、０.２１０ｇの２−（５−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４９ａ）を得た。
工程２.
０.１５０ｇ（０.２３ミリモル）の２−（５−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.４９ａ）、２０mLのテトラヒドロフラン、及び２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液の混合液に、０.０８９ｇ（１.３８mg原子）の亜鉛粉末を加えた。５分後、混合液をろ過し、ろ液を５０mLの飽和塩化アンモニウムと５０mLのテトラヒドロフランとに分配した。テトラヒドロフラン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を３０mLの酢酸と０.１７８ｇ（１.２ミリモル）のオルトギ酸トリエチルとともに３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１００mLのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２:８:１）で溶出して精製し、０.０７５ｇの２−（６−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.４９）を薄いピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝６３８。
［実施例５０］
４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.５０）
Figure 2012512223
工程１.
０.９００ｇ（２.２３ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−ホルミル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.２ｂ）、１.０３ｇ（４.４６ミリモル）のメチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン二塩酸塩、及び６０mLのジクロロメタンの混合液を２０分間攪拌し、次に１.１３４ｇ（５.３５ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合液を日間攪拌し、次に５０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。混合液を５０mLのジクロロメタンで３回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を５０mLの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール（９０:１０）で溶出して精製し、０.８３０ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.５０ａ）を得た。
工程２.
０.１５０ｇ（０.２８ミリモル）の４−（３−クロロ−フェニル）−２−（５−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−２−ニトロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（ＶＩ.５０ａ）、２０mLのテトラヒドロフラン、及び２０mLの飽和塩化アンモニウム溶液の混合液に、０.０８９ｇ（１.３８mg原子）の亜鉛粉末を加えた。５分後、混合液をろ過し、ろ液を５０mLの飽和塩化アンモニウムと５０mLのテトラヒドロフランとに分配した。テトラヒドロフラン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を３０mLの酢酸と０.１７８ｇ（１.２ミリモル）のオルトギ酸トリエチルとともに３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１００mLのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９２:８:１）で溶出して精製し、０.０７５ｇの４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉ.５０）を薄いピンク色の固体として得た。ＭＨ＋／Ｚ＝５２５。
生化学的性状解析アッセイＡ
完全長の活性ＧＳＴ−Ｐｌｋ１をＳｆ０昆虫細胞から精製し、完全長ＧＳＴ−ｐ５３を大腸菌（E. coli）から精製した。抗ホスホｐ５３抗体は、Cell Signaling Technologyから購入した。ユーロピウム結合抗ウサギ抗体は、PerkinElmer Life and Analytical Sciencesから購入した。ＡＰＣ−結合抗ＧＳＴ抗体はProzymeから購入した。
２μlのＤＭＳＯ中の化合物（０.６nM〜４mM）又は対照ウェル用のＤＭＳＯのみに、３８μlの２０mMヘペス（ｐＨ７）、５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ ＴＣＥＰ、０.１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０.１mg/ml ＢＳＡ、及び０.０５％トリトンＸ−１００（キナーゼアッセイ緩衝液（Kinase Assay Buffer））を加えた。８μlの化合物溶液を３８４ウェルのブラックマイクロタイタープレートに加え、次にキナーゼアッセイ緩衝液中の６μlのＧＳＴ−ｐ５３（１７μg/ml）とＡＴＰ（３３３μM）を加えた。次にキナーゼアッセイ緩衝液中の６μlのＧＳＴ−Ｐｌｋ１（３μg/ml）を加え、溶液を３７℃で３５分間インキュベートした。反応を停止するための４３mM ＥＤＴＡ、２０mMヘペス（ｐＨ７）中の１：６００希釈の抗ホスホｐ５３抗体、５０mM ＮａＣｌ、及び０.５mg/ml ＢＳＡ（抗体結合緩衝液（Antibody Binding Buffer））を含有する溶液６μlを加え、溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。次に抗体結合緩衝液中の９nM ユーロピウム結合抗ウサギ抗体と１２０nM ＡＰＣ結合抗ＧＳＴ抗体を含有する溶液６μlを加え、混合液を室温で１.５時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナルをEnvisionリーダー（PerkinElmer Life and Analytical Sciences）で読んだ。
生化学的性状解析アッセイＢ
化合物を１００％ＤＭＳＯで、６４００、２１３３、７１１、２３７、７９、２６、８.７８、２.９３、０.９８、及び０.３３μMに連続希釈した。希釈した化合物を、キナーゼアッセイ緩衝液（ＫＡＢ）で更に２０倍希釈した。ＫＡＢでペプチドＲＲＲＡＧＡＬＭＤＡＳＦＥＥＱ−ＣＯＮＨ２（ＭＷ ２０９０）を１.２μMに希釈し、ＡＴＰを４００μMになるように加えた。上記のように調製したＰＬＫ１ストックをＫＡＢで３μgタンパク質/mLに希釈した直後に、MATRIX ３８４ウェルポリプロピレンブラックプレートに加えて、反応を開始した。２０μlのＫＡＢ希釈化合物（又は、トータルとブランク用にＫＡＢ中の５％ ＤＭＳＯ）、ＡＴＰを有する２０μlのＫＡＢ希釈ペプチド、及び４０μlのＫＡＢ希釈ＰＬＫ１溶液（ブランク用のＰＬＫ１の無いＫＡＢ）を、ポリプロピレンプレートの各ウェルに移した。反応混合液を室温で４０分間インキュベートした。１０μlの反応停止緩衝液（Reaction Stopping Buffer）（ＲＳＢ）を各ウェルに加えて反応を停止させた。次にプレートをCaliper Life ScienceのLABCHIP EZ Reader IIで読んだ。
ＩＣ５０の算出
エクセルのテンプレートを使用して、各化合物についてＩＣ５０値を作成した。トータルとブランクの％変換読み値を、０％阻害と１００％阻害として使用した。化合物の存在下での反応のパーセント阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。以下のようにすべてのデータは用量応答１部位モデル（Dose Response One Site model）（４パラメータロジスティックモデル）にフィッティングさせた：（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、ここでＡとＢは曲線の底と上部（最大阻害と最小阻害）とし、ＣをＩＣ５０とし、Ｄを化合物のヒル係数（Hill Coefficient）とした。
Figure 2012512223
Figure 2012512223
Figure 2012512223
Ａについて、２−Ｃｌは２−クロロフェニルを意味し；３−Ｃｌは３−クロロフェニルを意味し；４−Ｃｌは４−クロロフェニルを意味し；２−ＣＦ３は２−トリフルオロメチルフェニルを意味し；３−ＣＦ３は３−トリフルオロメチルフェニルを意味し；４−ＣＦ３は４−トリフルオロメチルフェニルを意味する。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2012512223
     ［式中、
    Ａは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、及び４−トリフルオロメチルフェニルよりなる群から選択され、
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、及び
    Figure 2012512223
     よりなる群から選択され、
    Ｒ２は、−Ｈ及びＺ−Ｑ−Ｒ３よりなる群から選択され、ここで
    Ｚは、化学結合、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され、
    Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−よりなる群から選択され、
    ｍは、０〜４の整数であり、
    Ｒ３は、
    Figure 2012512223
     及び−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2012512223
     よりなる群から独立に選択され、
    Ｘは、ＣＨ及びＮよりなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−、及び−ＮＲ７−よりなる群から選択され、ここで
    Figure 2012512223
     は、少なくとも１種類の窒素原子を含有し、
    Ｒ６は、−Ｈ、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８よりなる群から選択され、
    Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）２ＯＨよりなる群から選択され、
    Ｒ８は、−ＯｔＢｕ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、及び
    Figure 2012512223
     よりなる群から選択される］、
    及び、医薬的に許容し得るその塩。
  2. Ａが、３−クロロフェニルであり、
    Ｒ１が、−Ｈ及び−ＯＣＨ３よりなる群から選択され、
    Ｒ２が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であり、
    Ｒ３が、
    Figure 2012512223
     であり、
    Ｙが、−ＮＲ７−である、請求項１の化合物。
  3. Ａが、３−クロロフェニルであり、
    Ｒ１が、−Ｈ及び−ＯＣＨ３よりなる群から選択され、
    Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３である、請求項１の化合物。
  4. ｍが、１であり、
    Ｒ３が、
    Figure 2012512223
     よりなる群から選択される、請求項３の化合物。
  5. Ｒ３が、
    Figure 2012512223
     である、請求項３の化合物。
  6. ＸがＣＨである、請求項５の化合物。
  7. Ｙが−ＣＨＲ６−である、請求項５の化合物。
  8. Ｒ３が、
    Figure 2012512223
     である、請求項５の化合物。
  9. Ｒ３が、
    Figure 2012512223
     である、請求項５の化合物。
  10. Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項９の化合物。
  11. Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である、請求項３の化合物。
  12. Ｒ４とＲ５が両方とも−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１１の化合物。
  13. Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１１の化合物。
  14. 以下よりなる群から選択される請求項１の化合物：
    ２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    １−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミド；
    ［１−（１−｛３−［５−カルバモイル−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−｛６−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（２−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−シクロヘキシルオキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロポキシ｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛６−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［６−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛５−メトキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（６−｛［ビス−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；及び
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−（６−｛［メチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド。
  15. 請求項１の化合物と、医薬的に許容し得る担体及び補助剤よりなる群から選択される１個以上の成分とを含んでなる組成物。
  16. ＰＬＫ１活性の調節に応答する疾患又は症状に悩む被験体を治療する方法であって、被験体のＰＬＫ１活性を調節するのに有効な量の請求項１の化合物を被験体に投与することを含んでなり、前記調節により前記疾患又は症状が改善される、方法。
  17. 医薬として使用される、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
  18. 癌の治療用の医薬として使用される、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
  19. 癌の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の使用。
  20. 実質的に本明細書に記載の新規化合物、プロセス、方法、及び使用。
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