ES2315663T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 1-((benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de 1-((benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) o una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada R 1 , R 2 y R 3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), halo, ciano, CF3, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C1-C6), -O-cicloalquilo(C3-C6), y -NR 12 R 13 ; en la que R 4 es -(CR 5 R 6 )mH, o un grupo -(CR 7 R 8 )n heterociclo (de 4 a 10 miembros) aromático o no aromático conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en la que m es un número entero variando de 1 a 5, en la que n es un número entero variando de 0 a 5, en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R 9 , y en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando no es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R 10 en cualquier posición y sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R 11 en cualquier posición no adyacente a o directamente unida a un heteroátomo; en la que cada R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y alquilo(C1-C6); en la que cada R 9 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), halo, ciano, CF3, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C1-C6), -O-cicloalquilo(C3-C6), y -NR 14 R 15 ; en la que cada R 10 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6), y cicloalquilo(C3-C6); en la que cada R 11 se selecciona independientemente de halo, ciano, CF3, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo( C1-C6), -O-cicloalquilo(C3-C6), y -NR 16 R 17 ; en la que R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 y R 17 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C1-C6), y cicloalquilo(C3-C6); en la que cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), -O-alquilo(C1-C6), y -O-cicloalquilo(C3-C6) dondequiera que se encuentren pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, ciano, amino, alquilamino( C1-C6), [alquil(C1-C6)]2-amino, perhaloalquilo(C1-C6), perhaloalcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, y alcoxi(C1-C6); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II (Ver fórmula) en la que BOC es t-butoxicarbonilo, y R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, con un alcóxido de metal en presencia de agua para dar un compuesto de fórmula I.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de 1-[(benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos novedosos para preparar derivados de benzoimidazol que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Esta invención se refiere también a procedimientos novedosos para preparar intermedios que pueden convertirse en los derivados de benzoimidazol anteriormente mencionados. Los derivados de benzoimidazol, intermedios útiles en preparar tales derivados de benzoimidazol y procedimientos para preparar tales derivados de benzoimidazol e intermedios se han descrito en la publicación de patente internacional WO 01/40217, publicada el 7 de junio de 2.001, y en las solicitudes de patente provisionales de los Estados Unidos con números de serie 60/406.524 y 60/417.047, presentadas el 28 de agosto de 2.002 y el 28 de octubre de 2002, respectivamente, dando como resultado el documento US 7.071.337.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I
1
o una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{12}R^{13};
en la que R^{4} es -(CR^{5}R^{6})_{m}H, o un grupo -(CR^{7}R^{8})_{n} heterociclo (de 4 a 10 miembros) aromático o no aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, siendo m un número entero que varía de 1 a 5, siendo n un número entero que varía de 0 a 5, en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{9}, y en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando no es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{10} en cualquier posición y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{11} en cualquier posición no adyacente a o directamente unida a un heteroátomo;
en la que cada R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo;
en la que cada R^{9} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{14}R^{15};
en la que cada R^{10} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
en la que cada R^{11} se selecciona independientemente de halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{16}R^{17};
en la que cada R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
en la que cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) dondequiera que se encuentren pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, y alcoxi(C_{1}-C_{6}); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
2
en la que BOC es t-butoxicarbonilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento para el compuesto de fórmula I, con un alcóxido de metal, preferiblemente un metal alcalinotérreo en presencia de agua para dar un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, el agua esta presente en una cantidad de aproximadamente un equivalente (es decir, un equivalente con respecto al compuesto de fórmula II). El alcóxido de metal alcalinotérreo es preferiblemente un alcóxido(C_{1}-C_{6}) de metal alcalinotérreo. El metal alcalinotérreo es preferiblemente sodio o potasio, y el alcóxido(C_{1}-C_{6}) es preferiblemente t-butóxido.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente, tal como un éter. El éter es preferiblemente un éter cíclico, aunque los éteres acíclicos pueden usarse también. Ejemplos de éteres adecuados incluyen dioxano, dimetoximetano, dietoximetano, dietoximetano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano, o mezclas de al menos dos de ellos. Se prefieren especialmente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC, y en una realización más preferida a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los que el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros es un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros, en otra realización un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros, en otra realización un grupo heterocíclico de 6 miembros, en otra realización un grupo heterocíclico de 5 miembros y en otra realización un grupo heterocíclico de 4 miembros. Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos donde m es un número entero de 1 a 5, en otra realización 1, y en otra realización 2. Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los cuales n es un número entero de 0 a 5, en otra realización 1, y en otra realización 2. Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los cuales cuando el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros es aromático, se puede sustituir opcionalmente con un sustituyente R^{9}.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los que el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros es un grupo heterocíclico aromático. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos aromáticos apropiados incluyen: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo y benzofuranilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los cuales el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros es un grupo heterocíclico no aromático. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos no aromáticos adecuados incluyen tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolino, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, homopiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, y 4H-piranilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los que el grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos de O, S y N, contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N; a condición de que dicho grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros no contenga dos átomos adyacentes de O ó S. En una realización preferida, el grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros contiene uno o dos átomos e O, y en otra realización un átomo de O. En otra realización, el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros contiene de uno a dos átomos de N, y en una realización preferida un átomo de N.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los que el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo constituido por 1-{2-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzoimidazol-1-1il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
(\pm)-1-{2-[5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
(+)-1-{2-[5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
(-)-1-{2-[5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a aquellos procedimientos en los que el compuesto de fórmula I es la sal bencenosulfonato de 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina.
El término "halo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Se entiende que para que dichos grupos alquilo incluyan restos cíclicos deben contener al menos tres átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos cíclicos (incluyendo mono- o multicíclicos).
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo como se definieron anteriormente en este documento, teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo como se definieron anteriormente en este documento, teniendo al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos -O-alquilo en los que alquilo es como se definió anteriormente en este documento.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, incluye un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para administración tópica a humanos.
El término "hidrato" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "heterocíclico de 4 a 10 miembros", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema anillo, pero los grupos aromáticos heterocíclicos deben tener al menos 5 átomos en su sistema anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anillo benzo-condensados y sistemas anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los restos espiro están también incluidos dentro del alcance de esta definición incluyendo 1-oxa-6-aza-espiro-[2,5]-oct-6-ilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos enumerados anteriormente en este documento, pueden estar unidos por C o por N cuando tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-il (unido por el C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por el N) o imidazol-3-ilo (unido por el C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxotiomorfolinilo.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos los cuales pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiododo, y valerato. Como un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di, o tri-sales en un único compuesto.
Los compuestos referidos en los procedimientos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos, y pueden por lo tanto existir como enantiómeros y como diastereoisómeros. Se entenderá que todos los isómeros tales y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de tales compuestos. Ciertos compuestos de fórmula I pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, y mezclas de los mismos, se considera que están dentro del alcance de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I incluyen un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoisoméricas, o mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como tautómeros. La referencia al compuesto de fórmula I incluye referencia al uso de todos los tautómeros tales y mezclas de los mismos.
El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, y "Ac" significa acetilo.
El término "DMF", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa dimetilformamida.
El término "NPM", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa N-metilpirrolidinona (también conocida como 1-metil-2-pirrolidinona).
El acrónimo "DIPHOS", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a 1,2-bis(difenilfosfino)etano.
El termino "BINAP" (abreviatura de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se representa mediante la siguiente fórmula:
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Los compuestos referidos en los procedimientos de la presente invención incluyen también compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a los compuestos referidos en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico hallado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C,N, ^{18}O,O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos referidos en la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/o otos isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de tales compuestos. Ciertos compuestos marcados isotópicamente referidos en la presente invención, por ejemplo aquellos dentro de los cuales los isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H y carbono 14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida incrementada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Compuestos de fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones mencionados más adelante en este documento, sustituyendo por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo no marcado isotópicamente.
Descripción detallada de la invención
Los procedimientos sintéticos generales para preparar los compuestos de fórmula I que pueden referirse se proporcionan en la patente de los Estados Unidos 5.990.146 (expedida el 23 de noviembre de 1999) (Warner-Lambert Co.) y solicitudes PCT publicadas números WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999) (Merck & Co.) y WO 01/40217 (publicada el 7 de julio de 2001) (Pfizer, Inc.).
Se pueden preparar también compuestos de fórmula I de acuerdo con el siguiente esquema de reacción y discusión. A no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en el esquema de reacción y discusión que sigue son como se definió anteriormente en este documento.
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Esquema 1
4
Con referencia al esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula I puede prepararse comenzando con la aminación catalizada con paladio de reacción de una 2-cloro-8-benciloxiquinolina (VIII) y un 2-amino-nitrobenceno apropiado (VII) para proporcionar la quinolina (VI). La reducción del grupo nitro y la eliminación del grupo bencilo por medio de hidrogenación catalítica, seguida por la adición de acetato de formamidina proporciona el bencimidazol (V) el cual puede transformarse después en el triflato correspondiente (IV). Una segunda aminación catalizada por paladio con amina (III) proporciona piperidinil quinolina (II) y la eliminación subsiguiente del grupo t-butiloxicarbonilo proporciona (I).
Sin desear quedar limitado por la teoría, el proceso actualmente reivindicado para la preparación de los compuestos de fórmula I a partir de los compuestos de fórmula II bajo condiciones básicas (alcalinas) se cree que tiene lugar a través de un intermediario isocianato (IX) que resulta de la desprotonación (del protón NH) de (II) seguida por la eliminación del grupo t-butoxi. La hidrólisis del isocianato (IX) se cree que produce un ácido carbámico (X), el cual se somete a descarboxilación para producir (I). Este mecanismo se ilustra en el esquema 2 más adelante en este documento. La presencia de agua como un reactivo puede explicarse por este mecanismo.
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Esquema 2
5
La reacción del compuesto de fórmula VIII con el compuesto de fórmula VII en presencia de acetato de paladio y DIPHOS (1,2-bis(difenilfosfino)etano) para producir el compuesto de fórmula VI es particularmente e inesperadamente ventajosa comparado con la misma reacción usando acetato de paladio, BINAP y PhB(OH)_{2}. La reacción en presencia de DIPHOS da lugar a rendimientos mayores (por ejemplo, un 15-25% mayores) del producto, y requiere menos tiempo completarla, particularmente en síntesis a gran escala (por ejemplo, de 100 gramos y mayor). Este proceso tiene ventajas comerciales significativas para la producción de ingredientes activos para usar en la preparación de un fármaco.
Los materiales de partida empleados en el esquema 1, están fácilmente disponibles comercialmente o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para aquellos de habilidad normal en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas en los esquemas, la presión no es crítica a no ser que se indique lo contrario. Las presiones de aproximadamente 5066,25 kPa (0,5 atmósferas) a aproximadamente 50662,5 Pa (5 atmósferas) son generalmente aceptables, y se prefiere una presión ambiente, es decir, aproximadamente a 101325 Pa (1 atmósfera), como una cuestión de conveniencia.
Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante en este documento ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención, procedimientos para preparar tales compuestos, y los procedimientos de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereoisómeros. Los enantiómeros/diastereoisómeros individuales se pueden obtener por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Donde se hace referencia a la cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos posteriormente en este documento, las condiciones generales usadas, a menos que se indique lo contrario, son como siguen. La columna usada es una columna ZORBAX RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4,6 mm de diámetro interno. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett Packard-1100. Se usa un procedimiento de gradiente de disolvente que varía de cien por cien tampón acetato de amonio/ácido acético (0,2 M) a cien por cien de acetonitrilo durante 10 minutos. El sistema después continúa con un ciclo de lavado con cien por cien de acetonitrilo durante 1,5 minutos y después cien por cien de solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este periodo es constante a 3 ml/minuto.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-2-nitro-fenilamina
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El compuesto, 3-metil-3-oxetanometanol (4,68 g, 45,8 mmol, 1,05 equivalente), acetonitrilo (25 ml, 5 volúmenes), y trietilamina (6,7 ml, 48 mmol, 1,1 equivalente) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml y después se enfriaron a 5-15ºC. Se cargó cloruro de metanosulfonilo (3,4 ml, 43,6 mmol, 1,0 equivalente) a una velocidad la cual mantiene la temperatura por debajo de 45ºC. La mezcla se agitó a 15-20ºC durante 2-6 horas, enfriándose después a 0-5ºC. Los sólidos se filtraron a través de una capa de celite, después el matraz y la torta de filtro se lavaron una vez con 10 ml de acetonitrilo. Después de eso, se cargaron al filtrado 4-amino-3-nitrofenol (6,73 g, 43,6 mmol, 1 equivalente) y carbonato de cesio (18,5 g, 56,7 mmol, 1,3 equivalentes) y la mezcla se calentó a 45-60ºC durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, se cargó acetato de etilo (30 ml, 6 volúmenes) al matraz. La mezcla se agitó durante 15-60 minutos a 35-40ºC, y después se filtró a 35-40ºC a través de una capa de celite. El matraz y la torta de filtro se aclararon con 2 por 6 volúmenes de acetato de etilo. El filtrado se lavó después con 25 volúmenes de solución 0,5 N de hidróxido de sodio, seguida por 25 volúmenes de solución de cloruro de sodio saturada. La solución resultante se concentró a bajo volumen y se añadió isopropanol (25 ml, 5 volúmenes). Los sólidos se granularon a 20-25ºC durante al menos 10 horas y después se recolectaron y secaron a vacío a 40ºC con una ligera corriente de nitrógeno para proporcionar 7,7 g de un sólido naranja rojizo mullido (74% de rendimiento): ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,41 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,29 (s a, 2H), 7,18 (dd, 1H, J = 9,1, 2,9 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,46 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,26 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,32 (s, 3H).
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Ejemplo 2 Preparación de (8-benciloxi-quinolin-2-il)-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-2-nitro-fenil]-amina
7
El compuesto, 8-benciloxi-quinolin-2-ol (5 g, 18,5 mmol, 1,0 equivalente), 4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-2-nitro-fenilamina (5,3 g, 22,2 mmol, 1,2 equivalentes), carbonato de cesio (8,46 g, 26 mmol, 1,4 equivalentes), DIPHOS (1,2-bis(difenilfosfino)etano; 443 mg, 111 \mumol, 0,06 equivalentes) y tolueno (75 ml, 15 volúmenes) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La reacción se desoxigenó. Se añadió acetato de paladio (83 mg, 37 \mumol, 0,02 equivalentes) y la reacción se desoxigenó de nuevo. La reacción se calentó a 100ºC durante 24-30 horas. Cuando se completó la reacción, la reacción se enfrió a 55ºC y se cargó dicloroetano (abreviadamente "DCE", 75 ml, 15 volúmenes). La suspensión se filtró a través de una capa de celite y después el matraz y el filtro se aclararon una vez con DCE adicional (50 ml, 10 volúmenes). Los compuestos orgánicos se concentraron a volumen bajo y se añadió acetato de etilo (50 ml, 10 volúmenes). La reacción se calentó a reflujo y se dejó enfriar a 20-25ºC. Los sólidos se granularon durante 10-20 horas, se filtraron, y se secaron a vacío a 40ºC con una ligera corriente de nitrógeno para producir 6,72 g de (8-benciloxi-quinolin-2-il)-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-2-nitro-fenil]-amina como un sólido naranja (rendimiento del 77%). Se juzgó mediante RMN (abreviatura de resonancia magnética nuclear) que el material estaba puro aproximadamente al 95%, con un \sim5% de bis-óxido de DIPHOS.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,78 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,22 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,52 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,12 (s, 2H), 1,40 (s, 3H).
Ejemplo 3 Preparación de 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ol
8
El compuesto (8-benciloxi-quinolin-2-il)-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-2-nitro-fenil]-amina (5 g, 10,6 mmol, 1,0 equivalente), etanol (50 ml, 10 volúmenes), trietilamina (7,8 ml, 56,2 mmol, 5,3 equivalentes), e hidróxido de paladio sobre carbono (500 mg, 0,1 equivalentes en peso) se cargaron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La solución se desoxigenó y después se calentó a 50ºC. Una vez la reacción alcanzó los 50ºC, se cargó ácido fórmico (2,2 ml, 56,2 mmol, 5,3 equivalentes) lentamente para controlar cualquier exotermia o emisión de gases. La reacción se calentó después a 55ºC durante 15-25 horas. Después de que la reducción del grupo nitro y la eliminación del grupo bencilo se notaran mediante EM IQPA, la reacción se enfrió a 40ºC y se filtró a través de una capa de celite. El matraz y la torta de filtro se lavaron una vez con etanol (2,5 volúmenes). El filtrado se cargó después a otro matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía acetato de formamidina (2,3 g, 22,3 mmol, 2,1 equivalentes) y la reacción se calentó a reflujo durante \sim 8 horas. En la completación de la reacción, la reacción se enfrió a 20-25ºC y se dejó granular durante 10-20 horas. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron al vacío a 40ºC con una ligera corriente de nitrógeno para dar 3,14 g de 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ol como un sólido amarillo (rendimiento del 82%). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,88 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,08 (dd, H, J = 8,7, 2,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,12 (s, 2H), 1,39 (s, 3H).
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Ejemplo 4 Preparación del éster 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
9
Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 50 ml N-feniltrifluorometanosulfonimida (PhN(Tf)_{2}, 2,72 g, 7,6 mmol, 1,1 equivalentes), 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ol (2,5 g, 6,9 mmol, 1,0 equivalente), DMF (7,5 ml, 3 volúmenes), y después trietilamina (1,9 ml, 13,8 mmol, 2,0 equivalentes). La suspensión se agitó a 20-30ºC durante 20-30 horas. Después del periodo de agitación, la reacción se filtró y lavó con DMF (2,5 ml, 1 volumen), seguido todo ello por éter isopropílico (5 ml, 2 volúmenes) para producir, después de secar al vacío a 40ºC con una ligera corriente de nitrógeno, 2,9 g de éster 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico como un sólido blanquecino (rendimiento del 85%).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 9,1, 2,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,12 (s, 2H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 5 Preparación del terc-butiléster del ácido (1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}- piperidin-4-il)-carbámico
10
Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml BINAP (379 mg, 608 \mumol, 0,06 equivalentes), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (186 mg, 203 \mumol, 0,02 equivalentes) y tolueno (35 ml, 7 volúmenes). La solución se desoxigenó y se agitó a 20-25ºC durante \sim30 minutos. Después, se cargaron el éster 2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (5 g, 10,1 mmol, 1 equivalente), el terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (4,06 g, 20,3 mmol, 2,0 equivalentes), y el carbonato de cesio
(4,62 g, 14,2 mmol, 1,3 equivalentes). La reacción se desoxigenó de nuevo y después se calentó a 85ºC durante 24-32 horas. En la completación de la reacción, la reacción se enfrió a 30ºC y se añadieron dicloroetano (5 volúmenes) y celite (0,5 equivalentes en peso). La suspensión se filtró a través de una capa de celite y se aclaró con dicloroetano (5 volúmenes). Las aguas madres se concentraron después hasta volumen bajo y se cargó acetato de etilo (75 ml, 15 volúmenes). La suspensión fina se granuló a 20-25ºC durante 8-15 horas y después se filtró. Las aguas madres se recogieron y se lavaron con una solución de NaH_{2}PO_{4} al 2,5% (3 x 9 volúmenes). Las sustancias orgánicas se concentraron de nuevo hasta bajar el volumen y se cargó acetonitrilo (25 ml, 5 volúmenes). La suspensión se granuló durante 10-20 horas, y después los sólidos se filtraron y secaron a vacío a 40ºC con una ligera corriente de nitrógeno para producir 4,33 g del éster terc-butilílico del ácido (1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-il)-carbámico en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 79%).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,17 (s, 1H), 8,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,75 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 3,45 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
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Ejemplo 6 Preparación de 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina
11
El compuesto, terc-butiléster del ácido (1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-il)-carbámico (2 g, 3,68 mmol, 1 equivalente), t-butóxido de sodio (1,77 g, 18,4 mmol, 5 equivalentes), 2-metiltetrahidrofurano (30 ml, 15 volúmenes), y agua (66 ml, 1 equivalente) se añadieron a un matraz de 100 ml de fondo redondo. La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 24-30 horas. En la completación de la reacción, la muestra se enfrió a 20-30ºC. La reacción se inactivó en una solución de de ácido cítrico al 20% (10 volúmenes) y se agitó a 20-30ºC durante 30-60 minutos. La sal citrato precipitó aparte de la solución durante este tiempo. Una solución de hidróxido de sodio al 50% (\sim1 equivalente en peso) se cargó para basificar la mezcla de reacción (pH 10-12). Las fases se separaron a 30-40ºC. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (10 volúmenes) y después los compuestos orgánicos combinados se concentraron para bajar el volumen. El acetato de etilo (14 ml, 7 volúmenes) se cargó y se dejó que la suspensión se granulara durante 10-20 horas. Los sólidos se filtraron y se aisló 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina (1,4 g, 86% de producción).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,17 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46 (t, 1H, J =7,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,1, 2,5 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,71 (d, 2H, J = 10,4), 2,73 (m, 3H), 1,87 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 7 Preparación de bencensulfonato de 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina
12
El compuesto, 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina (2,44 g, 5,5 mmol, 1 equivalente) y etanol (24 ml, 10 volúmenes) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La solución se calentó a reflujo para disolver el material de partida y se enfrió después a temperatura ambiente. Se cargó una solución de ácido bencenosulfónico (918 mg, 5,2 mmol, 0,95 equivalentes) en etanol (5 ml, 2 volúmenes) y la reacción se calentó a reflujo durante \sim30 minutos. La reacción se enfrió a 20-30ºC y se dejó granular durante 16-32 horas. El material después se filtró y se secó al vacío con una ligera corriente de nitrógeno para dar bencensulfonato de 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina (2,8 g, rendimiento del 85%) como un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,19 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,94 (s a, 3H), 7,63 (d, 1H, J =7,5 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,26 (m, 5H), 4,53 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,12 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).

Claims (12)

1. procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
13
o una sal, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{12}R^{13};
en la que R^{4} es -(CR^{5}R^{6})_{m}H, o un grupo -(CR^{7}R^{8})_{n} heterociclo (de 4 a 10 miembros) aromático o no aromático conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en la que m es un número entero variando de 1 a 5, en la que n es un número entero variando de 0 a 5, en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{9}, y en la que dicho grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros cuando no es aromático está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{10} en cualquier posición y sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{11} en cualquier posición no adyacente a o directamente unida a un heteroátomo;
en la que cada R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6});
en la que cada R^{9} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{14}R^{15};
en la que cada R^{10} se selecciona independientemente de H, alquilo(C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
en la que cada R^{11} se selecciona independientemente de halo, ciano, CF_{3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -NR^{16}R^{17};
en la que R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
en la que cada uno de los mencionados sustituyentes alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), y -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) dondequiera que se encuentren pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, ciano, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), hidroxi, y alcoxi(C_{1}-C_{6}); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
14
en la que BOC es t-butoxicarbonilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, con un alcóxido de metal en presencia de agua para dar un compuesto de fórmula I.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), y cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), halo y ciano.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es -(CR^{5}R^{6})_{n}H.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es un grupo -(CR^{7}R^{8})_{n} heterociclo (de 4 a 10 miembros) aromático, en el que n es un número entero de 0 a 5 y en el que dicho heterociclo aromático de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes R^{9}.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, con la condición de que dicho grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros no contenga dos átomos adyacentes de O ó S.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es un grupo -(CR^{7}R^{8})_{n} heterociclo (de 4 a 10 miembros) no aromático, en el que n es un número entero de 0 a 1 y en el que dicho grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{10}.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros se selecciona del grupo constituido por tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolino, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, homopiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, y 4H-piranilo.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo constituido por:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzoimidazol-1-1il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
(\pm)-1-{2-[5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la sal es la sal bencenosulfonato.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente éter.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el alcóxido de metal alcalinotérreo es t-butóxido de sodio.
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