ES2857508T3 - Método para sintetizar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico - Google Patents
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Abstract
Método para sintetizar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III siguiente, **(Ver fórmula)** que comprende los pasos de: (A) un compuesto de éster dietílico representado por la fórmula IV siguiente se hace reaccionar bajo la acción de una amina, una base y un agente carbonilante para formar un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I siguiente, **(Ver fórmula)** donde, R1 = **(Ver fórmula)** R2 = **(Ver fórmula)** donde la definición de R1 es la misma que la anterior; (B) el compuesto anterior representado por la fórmula I se hace reaccionar con un reactivo de fluoruro, un ácido de Lewis y una metilhidrazina para formar un compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol representado por la fórmula II siguiente, **(Ver fórmula)** donde la definición de R1 es la misma que la anterior; (C) un compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II se hace reaccionar con una base para formar el ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para sintetizar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
ANTECEDENTES
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de ácido 3-(difluorometil)-1-metiMH-pirazol-4-carboxílico, y además se refiere a un compuesto de diéster acrílico intermedio para sintetizar el compuesto y su método de preparación; y también se refiere a otro intermedio que contiene un compuesto de diéster de anillo de pirazol y su método de preparación.
Descripción de la técnica relacionada
[0002] Ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, CAS: 17669-34-9, la fórmula estructural está representada por la fórmula III:
[0003] La WO 92/12970 describió el ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y su uso como fungicida. Estos compuestos se preparan a partir de 4,4-difluoroacetoacetato, y el 4,4-difluoroacetoacetato se hace reaccionar consecutivamente con ortoformiato de trietilo y metilhidrazina para dar éster del ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, y el éster de ácido carboxílico se hidroliza luego al ácido carboxílico.
[0004] Los ésteres de ácido carboxílico heterocíclicos sustituidos con fluorometilo, incluido el formiato de 3-(dimetil)-1-metil-1H-pirazol-4-etilo, y el método para prepararlos por intercambio de halógeno en los ésteres de ácido carboxílico correspondientes de los heterociclos sustituidos con clorometilo fueron descritos por la patente WO 2005/044804.
[0005] Se hizo reaccionar N,N-dimetiltetrafluoruro con etoxi acrilato y metilhidrazina para obtener éster del ácido 3-(dimetil)-1-metil-1H-zolpidem-4-carboxílico, y el éster de ácido carboxílico se hidroliza entonces al ácido carboxílico, que fue descrito por la patente WO 2008/152138.
[0006] Org. Process res. Dev. 2014, 18, 1002-1009 describió la reacción de N,N-dimetiltetrafluoro etilamina con dimetilamino acrilato y metilhidrazina para dar un éster de ácido carboxílico sustituido con fluorometilo. El éster de ácido carboxílico se hidrolizó entonces al ácido carboxílico correspondiente para obtener ácido 3-(dimetil)-1-metil-1H-zolpidem-4-carboxílico.
[0007] En el estado de la técnica, el método para preparar un compuesto de pirazol sustituido con 3-difluorometilo tiene un bajo rendimiento, o la estructura de la materia prima es complicada y costosa. Alternativamente, la introducción de un grupo difluorometilo usando un reactivo a base de fluoruro de hidrógeno o fluoruro puede conllevar problemas toxicológicos o complicar la industrialización debido a su naturaleza corrosiva.
RESUMEN
[0008] La presente invención proporciona un método simple y eficiente para preparar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III:
[0009] Haciendo reaccionar el compuesto de diéster acrílico (I) con un reactivo de fluoruro o metilhidrazina, se puede obtener un rendimiento elevado del diéster cíclico de pirazol intermedio (compuesto II) por la acción doble de la interacción del grupo orto intramolecular y la acción espacial, y entonces se puede obtener el compuesto III por hidrólisis.
[0010] Por lo tanto, según una forma de realización de la presente invención, el fin de la presente invención es proporcionar un método de síntesis del ácido 3-(dimetil)-1-metil-1H-zolpidem-4-carboxílico representado por la siguiente fórmula III,
[0011] Donde el método incluye los pasos de:
(A) Los compuestos de éster dietílico representados por la fórmula IV siguiente se hacen reaccionar bajo la acción de reactivos de aminas, álcalis y carbonilos para producir el compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I siguiente,
Donde:
R1 =
R2 =
Ri =
Donde la definición de Ri es la misma que la anterior;
(B) El compuesto anterior representado por la fórmula I se hace reaccionar con un reactivo de fluoruro, un ácido de Lewis y metilhidrazina para formar un compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol representado por la fórmula II siguiente,
Donde la definición de R1 es la misma que la anterior;
(C) El compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II se hace reaccionar con una base para dar el ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III.
[0012] Según una forma de realización de la presente invención, donde R1 es
R2 es
[0013] Según una forma de realización de la presente invención, la base en el paso (C) es una base orgánica o una base inorgánica. La base orgánica es trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, triisopropanolamina, tripropilamina, imidazol, bencimidazol, 2-fluoropiridina, 4-dimetilaminopiridina, metilpiridina, pirazina. O N-metildifeniletilamina, preferiblemente trimetilamina o trietilamina; la base inorgánica es un carbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente carbonato de sodio, carbonato potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, más preferiblemente, hidróxido sódico.
[0014] Según una forma de realización de la presente invención, donde el paso (C) se realiza en presencia de un solvente que es agua o metanol.
[0015] Según una forma de realización de la presente invención, donde la temperatura de reacción en el paso (C) es de 40 a 80 °C, preferiblemente 60 °C; y el tiempo de reacción es de 4 a 8 horas, preferiblemente 4 horas.
[0016] Según una forma de realización de la presente invención, la proporción molar del compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II respecto a la base en el paso (C) es de 1:1,0 a 1,2.
[0017] Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de diéster acrílico que se puede usar para la preparación de un compuesto de pirazol sustituido con 3-difluorometilo, evitando el uso de reactivos de flúor corrosivos y minimizando la pérdida de rendimiento del tratamiento intermedio y el proceso de purificación. Resulta fácil conseguir una producción industrial.
[0018] Según una forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I,
Donde,
R1 =
R2 =
[0019] Según una forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, donde, R1 es
[0020] Según una forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, donde, R2 es
[0021] Según una forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, donde, R1 es
R2 es
[0022] Según una forma de realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, donde, R1 es
R2 es
[0023] Según una forma de realización de la presente invención, esta invención proporciona un método para la preparación de compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I,
Donde,
R1 =
R2 =
[0024] El método incluye los pasos de hacer reaccionar compuestos de éster dietílico (IV) para formar compuestos de diéster acrílico (I) bajo la acción de reactivos de aminas, álcalis y carbonilos.
Donde, R1 =
[0025] Según una forma de realización de la presente invención, esta invención proporciona un método para la preparación de compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I,
[0026] Donde el método incluye los pasos de:
(A1) el compuesto de éster dietílico (IV) reacciona con el agente carbonilante bajo la acción de una base;
(A2) el líquido de reacción obtenido después de la reacción del paso (1) se hace reaccionar con una amina para obtener un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I.
[0027] Según una forma de realización de la invención, la amina en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I se selecciona de entre metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, ciclohexilamina, piperidina, morfolina, hidrocloruro de dimetilamina, hidrocloruro de dietilamina, hidrocloruro de ciclohexilamina o hidrocloruro de piperidina, preferiblemente, se usa hidrocloruro de dimetilamina.
[0028] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, la base se selecciona de entre metóxido sódico, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro sódico o hidruro de potasio, preferiblemente, t-butóxido de sodio.
[0029] Según una forma de realización de la invención, el agente carbonilante en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I se selecciona de entre monóxido de carbono, formiato de metilo, formiato etílico, ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo, preferiblemente, monóxido de carbono o formiato etílico.
[0030] Según una forma de realización de la invención, la reacción (incluido el paso (A1) y el paso (A2)) en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I se realiza en un solvente, y el solvente se selecciona de entre tolueno, metanol, etanol, DMF o tetrahidrofurano, preferiblemente, tolueno.
[0031] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico, la proporción de la cantidad del compuesto de éster dietílico, el agente carbonilante, la base y la amina es 1:1,0-1,1:1,0-1,1:1,0-1,1.
[0032] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, el agente carbonilante es formiato de metilo, formiato etílico, ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo. La temperatura de reacción del paso (A1) y el paso (A2) es de 10 °C a 50 °C, preferiblemente de 20 °C a 25 °C.
[0033] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, el agente carbonilante es monóxido de carbono, la temperatura de reacción del paso (A1) es de 50 °C a 80 °C, preferiblemente 60 °C, la presión de reacción es de 15 bar a 25 bar, preferiblemente 20 bar; y la temperatura de reacción del paso (A2) es de 10 °C a 50 °C, preferiblemente de 20 °C a 25 °C.
[0034] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, el compuesto de éster dietílico representado por la fórmula IV se somete a una reacción de adición bajo la acción de una base y un agente carbonilante a desde 10 °C hasta 50 °C, la solución de reacción intermedia obtenida se somete a una reacción de adición con amina a desde 10 °C hasta -50 °C, después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se separa y se purifica para obtener un compuesto de diéster de ácido acrílico representado por la fórmula I. El agente carbonilante es formiato de etilo u ortoformiato de trietilo, preferiblemente formiato de etilo; la temperatura de las dos reacciones de adición es 10-50 °C, preferiblemente 20 °C, y el tiempo de reacción en ambos pasos es 8-24 horas. La proporción de la cantidad del compuesto de éster dietílico, el agente carbonilante, la base y la amina es 1:1,0-1,1:1,0-1,1:1,0-1,1.
[0035] Según una forma de realización de la invención, en la preparación del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I, bajo la acción de un álcali, compuestos de éster dietílico y reactivos de carbonilo reaccionan en el reactor de alta presión, la presión de reacción es 15-25 bar, preferiblemente, 20 bar; el tiempo de reacción presurizada es 3-8 horas, preferiblemente, 4 horas; y la temperatura de reacción es 50-80 °C, preferiblemente, 60 °C; el fluido de reacción se añade a la solución de amina y continúa para participar en la reacción, la temperatura de reacción es 10-50 °C, el tiempo de reacción es 1-8 horas, preferiblemente, 2 horas. Al final de la reacción, el fluido de reacción se separó y se purificó para obtener los compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I. El reactivo de carbonilo es un gas de monóxido de carbono. La proporción de la cantidad del compuesto de éster dietílico, la base y la amina es de 1:1,0 a 1,1:1,0 a 1,1.
[0036] Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un compuesto diazólico con un anillo de pirazol, este compuesto se puede usar para preparar compuestos de pirazol sustituidos por 3-difluorometilo, el método de preparación del compuesto evita el uso de reactivos de flúor corrosivos y minimiza la pérdida de rendimiento del tratamiento intermedio y el proceso de purificación. Resulta fácil conseguir una producción industrial.
[0037] Según una forma de realización de la divulgación, la presente solicitud proporciona un compuesto diazólico que contiene un anillo de pirazol representado por la fórmula II.
donde,
Ri es
[0038] Según una forma de realización de la divulgación, la presente solicitud proporciona un compuesto diazólico que contiene un anillo de pirazol representado por la fórmula II.
[0039] Donde, R1 es
[0040] Según una forma de realización de la divulgación, la presente solicitud proporciona un compuesto diazólico que contiene un anillo de pirazol representado por la fórmula II.
Donde, R1 es
[0041] El método incluye hacer reaccionar el compuesto I con un reactivo de fluoruro, un ácido de Lewis y una metilhidrazina, la estructura del compuesto I es la siguiente:
Donde, R1 =
preferiblemente, Ri es
R2 =
Preferiblemente, R2 es
[0042] Según una forma de realización de la invención, donde, Ri =
R2 es
[0043] Según una forma de realización de la invención, la presente solicitud proporciona un método para preparar un compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol representado por la fórmula II, que incluye los pasos de:
(B1) compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I reaccionan con reactivos de fluoruro y ácido de Lewis en solventes;
(B2) el producto de reacción obtenido en el paso (1) reacciona con metilhidrazina para producir un compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II.
[0044] Según una forma de realización de la invención, el reactivo de fluoruro en la preparación del compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol de fórmula II se selecciona de entre N,N-dimetiltetrafluoro etilamina, fluoruro de difluoroacetilo o cloruro de difluoroacetilo, preferiblemente, N,N-dimetiltetrafluoro etilamina.
[0045] Según una forma de realización de la invención, el ácido de Lewis descrito en la preparación del compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol de fórmula II es eterato de trifluoruro de boro.
[0046] Según una forma de realización de la invención, los solventes del paso (B1) son diclorometano, etil éter, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente, diclorometano, y el solvente del paso (B2) es acetonitrilo, diclorometano, éter dietílico, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente diclorometano o acetonitrilo.
[0047] Según una forma de realización de la invención, la temperatura de reacción del paso (B1) y el paso (B2) es 0-25 °C, preferiblemente, 20-25 °C, el tiempo de reacción del paso (B1) y el paso (B2) es 5-8 h, preferiblemente, 5h.
[0048] Según una forma de realización de la invención, la proporción molar del compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I respecto al agente fluorante, éter dietílico de trifluoruro de boro y metilhidrazina es 1:1: 1,0-1,2: 1,0-1,1.
[0049] La invención proporciona un método para hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto 2, proporcionando un rendimiento elevado (>80 %) de compuesto 3, y se puede reducir con el método el uso de reactivos corrosivos como el fluoruro de hidrógeno.
DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN
[0050] Las formas de realización específicas de la presente invención se describirán en detalle a continuación, sin embargo, el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo A1 síntesis de (3-N,N-dimetilamino)diacrilato de etilenglicol
[0051]
[0052] Se disolvió diacetato de etilenglicol (146 g, 1,0 mol) en tolueno (800 mL), se añadió tert-butóxido de sodio (116 g, 1,2 mol) y se añadió lentamente con agitación formiato de etilo (89 g, 1,2 mol). Se calentó (temperatura ambiente) y se agitó durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se añadió lentamente a una mezcla de hidrocloruro de dimetilamina (122 g, 1,5 mol) y tolueno, y se agitó durante 2 h. Filtración, el filtrado se lavó una vez con salmuera saturada (300 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato de etilenglicol líquido amarillo pálido 216 g, la pureza fue del 98 % y el rendimiento fue del 84 %.
Ejemplo A2 síntesis de (3-N,N-dimetilamino)diacrilato de hexilenglicol
[0053]
[0054] Se añadió diacetato de etilenglicol (101 g, 0,5 mol), t-butóxido de sodio (120 g, 1,25 mol), tolueno (500 mL) al autoclave, la reacción se realizó por introducción de gas CO a una presión de 20 bar y una temperatura de 60 °C durante 4 h, enfriando luego a temperatura ambiente. La solución de reacción se añadió lentamente a una mezcla de hidrocloruro de dimetilamina (102 g, 1,25 mol) y tolueno (200 mL) en un baño de agua helada, y se hizo reaccionar durante 2 h después de temperatura ambiente. Filtración, el filtrado se lavó con agua (300 mL *3), se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar un bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato líquido amarillo pálido 150 g, pureza del 99 %. La tasa fue del 96,1 %.
Ejemplo A3 síntesis de (3-N,N-dietilamino)diacrilato de etilenglicol
[0055]
[0056] Se disolvió diacetato de etilenglicol (146 g, 1,0 mol) en tolueno (800 mL), se añadió tert-butóxido de sodio (116 g, 1,2 mol) y se añadió lentamente con agitación formiato de etilo (89 g, 1,2 mol). Se calentó (temperatura ambiente) y se agitó durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se añadió lentamente a una mezcla de dietilamina (109,5 g, 1,5 mol) y tolueno, y se agitó durante 2 h. Filtración, el filtrado se lavó una vez con salmuera saturada (300 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar bis(3-N,N-dietilamino)acrilato de etilenglicol líquido amarillo pálido 220,4 g, la pureza fue del 98,2 % y el rendimiento fue del 70,6 %.
Ejemplo A4 síntesis de (3-N,N-dietilamino)diacetato de hexanodiol
[0057]
[0058] Se disolvió diacetato de hexanodiol (101 g, 0,5 mol) en tolueno (600 mL), se añadió tert-butóxido de potasio (67,2 g, 0,6 mol) y se añadió lentamente con agitación metilformiato (45 g, 0,75 mol). Se calentó (temperatura ambiente) y se agitó durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se añadió lentamente a una mezcla de dietilamina (54,8 g, 0,75 mol) y tolueno, y se agitó durante 2 h. Filtración, el filtrado se lavó una vez con salmuera saturada (300 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar bis(3-N,N-dietilamino)acetato de hexanodiol líquido amarillo pálido 141,6 g, la pureza fue del 97,3 % y el rendimiento fue del 76,9 %.
Ejemplo A5 síntesis de (3-piperidinil)diacrilato de etilenglicol
[0059]
[0060] Se disolvió diacetato de etilenglicol (146 g, 1,0 mol) en tolueno (800 mL), se añadió tert-butóxido de sodio (116 g, 1,2 mol) y se añadió lentamente con agitación formiato de etilo (89 g, 1,2 mol). Se calentó (temperatura ambiente) y se agitó durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se añadió lentamente a una mezcla de piperidina (127,5 g, 1,5 mol) y tolueno, y se agitó durante 2 h. Filtración, el filtrado se lavó una vez con salmuera saturada (300 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar bis(3-piperidinil)acrilato de etilenglicol líquido amarillo pálido 251,2 g, la pureza fue del 98,6 % y el rendimiento fue del 74,7 %.
Ejemplo A6 síntesis de p-fenilen(3-N,N-dimetilamino)diacrilato
[0061]
[0062] Se disolvió p-fenilendiacetato (97 g, 0,5 mol) en tolueno (600 mL), se añadió tert-butóxido de sodio (58 g, 0,6 mol) y se añadió lentamente con agitación formiato de etilo (44,5 g, 0,6 mol). Se calentó (temperatura ambiente) y se agitó durante toda la noche para obtener una suspensión. La suspensión se añadió lentamente a una mezcla de hidrocloruro de dimetilamina (61 g, 0,75 mol) y tolueno, y se agitó durante 2 h. Filtración, el filtrado se lavó una vez con salmuera saturada (300 mL) y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato de p-fenileno líquido amarillo pálido 86,1 g, la pureza fue del 97,1 % y el rendimiento fue del 56,6 %.
Ejemplo B1 síntesis de bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de etilenglicol
[0063] 
[0064] Se añadieron diclorometano (400 mL), N,N-dimetiltetrafluoroetilamina (70 g, 0,48 mol) y eterato de trifluoruro de boro (68,1 g, 0,48 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L, después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato de etilenglicol (51,2 g, 0,2 mol) y la agitación continuó durante 2 h. El diclorometano se eliminó por evaporación en un baño de agua a 35 °C, se añadió metilhidrazina (23 g, 0,5 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de concentrar bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo, se añadió hexano (200 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de etilenglicol sólido amarillo pálido 67,2 g, la pureza fue del 98 % y el rendimiento fue del 89 %.
Ejemplo B2 síntesis de bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de etilenglicol
[0065]
[0066] Se añadieron tolueno (300 mL), fluoruro de difluoroacetilo (49 g, 0,44 mol), bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato de etilenglicol (51,2 g, 0,2 mol) y trietilamina (60,6 g, 0,60 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L, después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la solución de reacción se añadió lentamente gota a gota a una mezcla de tolueno (100 mL), agua (50 mL) y metilhidrazina (23 g, 0,5 mol) a 0 °C, y la reacción continuó durante 1 h a 0 °C, la capa de tolueno se separó, se lavó con agua (100 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para eliminar el tolueno para dar bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato sólido amarillo pálido 62 g, la pureza fue del 98,3 % y el rendimiento fue del 82 %.
Ejemplo B3 síntesis de bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de hexanodiol
[0067]
[0068] Se añadieron diclorometano (600 mL), N,N-dimetiltetrafluoroetilamina (104,4 g, 0,72 mol) y eterato de trifluoruro de boro (102,2 g, 0,72 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió bis(3-N,N-dimetilamino)acrilato (93,6 g, 0,3 mol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 h. El cloruro de metileno se eliminó por evaporación en un baño de agua a 35 °C, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (600 mL), se añadió metilhidrazina (47 g, 1 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de concentrar bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo, se añadió hexano (500 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar bis 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato sólido amarillo pálido 112 g, la pureza fue del 99 % y el rendimiento fue del 86 %.
Ejemplo B4 síntesis de bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de etilenglicol
[0069] 
[0070] Se añadieron diclorometano (400 mL), N,N-dimetiltetrafluoroetilamina (70 g, 0,48 mol) y eterato de trifluoruro de boro (68,1 g, 0,48 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió bis(3-N,N-dietilamino)acrilato de etilenglicol (62,4 g, 0,2 mol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 h. El cloruro de metileno se eliminó por evaporación en un baño de agua a 35 °C, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (300 mL), se añadió metilhidrazina (23 g, 0,5 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de concentrar bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo, se añadió hexano (200 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato sólido amarillo pálido 57,2 g, la pureza fue del 98 %, el rendimiento fue del 75,6 %.
Ejemplo B5 síntesis de bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de etilenglicol
[0071]
[0072] Se añadieron diclorometano (400 mL), N,N-dimetiltetrafluoroetilamina (70 g, 0,48 mol) y eterato de trifluoruro de boro (68,1 g, 0,48 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió bis(3-piperidinil)acrilato de etilenglicol (67,2 g, 0,2 mol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 h. El cloruro de metileno se eliminó por evaporación en un baño de agua a 35 °C, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (300 mL), se añadió metilhidrazina (23 g, 0,5 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de concentrar bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo, se añadió hexano (200 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato sólido amarillo pálido 45,8 g, la pureza fue del 96,1 %, el rendimiento fue del 60,5 %.
Ejemplo B6 síntesis de benzo(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato
[0073]
[0074] Se añadieron diclorometano (400 mL), N,N-dimetiltetrafluoroetilamina (70 g, 0,48 mol) y eterato de trifluoruro de boro (68,1 g, 0,48 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió (3-N,N-dimetilamino)acrilato de p-fenileno (60,8 g, 0,2 mol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 h. El cloruro de metileno se eliminó por evaporación en un baño de agua a 35 °C, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (300 mL), se añadió metilhidrazina (23 g, 0,5 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de concentrar bajo presión reducida para eliminar el acetonitrilo, se añadió hexano (200 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y se secó para dar bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato sólido amarillo pálido 38,2 g, la pureza fue del 96,1 %, el rendimiento fue del 50,5 %.
Ejemplo C1 síntesis de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0075]
[0076] Se añadieron agua (200 mL), metanol (200 mL), hidróxido sódico (10 g, 0,25 mol), éster bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-) carboxílico de etilenglicol (37,8 g, 0,1 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L y se hicieron reaccionar a 60 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se eliminó por concentración bajo presión reducida, y luego se enfrió lentamente a 0-5 °C, se agitó durante 2 horas, se filtró y se secó para dar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico sólido blanco 32,4 g, la pureza fue del 99,2 %, el rendimiento fue del 92 %.
Ejemplo C2 síntesis de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0077]
[0078] Se añadieron agua (200 mL), metanol (200 mL), hidróxido de litio monohidratado (10,5 g, 0,25 mol), éster de etilenglicol bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-) carboxílico (37,8 g, 0,1 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L y se hicieron reaccionar a 60 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se eliminó por concentración bajo presión reducida, y luego se enfrió lentamente a 0-5 °C, se agitó durante 2 horas, se filtró y se secó para dar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico sólido blanco, 31,2 g, la pureza fue del 99,4 %, el rendimiento fue del 88,6 %.
Ejemplo C3 síntesis de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0079]
[0080] Se añadieron agua (200 mL), metanol (200 mL), hidróxido potásico (18 g, 0,25 mol), éster bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-) carboxílico de etilenglicol (37,8 g, 0,1 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L y se hicieron reaccionar a 60 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se eliminó por concentración bajo presión reducida, y luego se enfrió lentamente a 0-5 °C, se agitó durante 2 horas, se filtró y se secó para dar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico sólido blanco, 29,7 g, la pureza fue del 98,6 %, el rendimiento fue del 84,3 %.
Ejemplo C4 síntesis de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0081]
[0082] Se añadieron agua (300 mL), metanol (300 mL), hidróxido sódico (15 g, 0,38 mol), bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-)carboxilato de hexanodiol (80 g, 0,18 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L y se hicieron reaccionar a 60 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se eliminó por concentración bajo presión reducida, y luego se enfrió lentamente a 0-5 °C, se agitó durante 2 horas, se filtró y se secó para dar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico sólido blanco, 62,5 g, la pureza fue del 99,8 %, el rendimiento fue del 96,3 %.
Ejemplo C5 síntesis de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0083] 
[0084] Se añadieron agua (200 mL), metanol (200 mL), hidróxido sódico (10 g, 0,25 mol), éster bis(3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-) carboxílico de etilenglicol (42,6 g, 0,1 mol) a un matraz de tres cuellos de 1 L y se hicieron reaccionar a 60 °C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el metanol se eliminó por concentración bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 200 mL de agua, se extrajo con EA (200 mL * 2), la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH = 4, luego la capa acuosa se extrajo de nuevo con EA (200 mL * 2), y la capa de EA se concentró para secarse para dar un sólido blanco de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico 18,6 g, la pureza fue del 98,1 %, el rendimiento fue del 52,8 %.
Claims (13)
1. Método para sintetizar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III siguiente,
que comprende los pasos de:
(A) un compuesto de éster dietílico representado por la fórmula IV siguiente se hace reaccionar bajo la acción de una amina, una base y un agente carbonilante para formar un compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I siguiente,
donde,
R1 =
R2 =
donde la definición de R1 es la misma que la anterior;
(B) el compuesto anterior representado por la fórmula I se hace reaccionar con un reactivo de fluoruro, un ácido de Lewis y una metilhidrazina para formar un compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol representado por la fórmula II siguiente,
donde la definición de Ri es la misma que la anterior;
(C) un compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II se hace reaccionar con una base para formar el ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico representado por la fórmula III.
2. Método según la reivindicación 1, donde el R1 es
y el R2 es
3. Método según la reivindicación 1, donde la base en el paso (C) es una base orgánica o una base inorgánica, la base orgánica es trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, triisopropanolamina, tripropilamina, imidazol, bencimidazol, 2-fluoropiridina, 4-dimetilaminopiridina, metilpiridina, pirazina o N-metildifeniletilamina, preferiblemente trimetilamina o trietilamina, la base inorgánica es un carbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente carbonato de sodio, carbonato potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, más preferiblemente hidróxido sódico.
4. Método según la reivindicación 1, donde el paso (C) se realiza en presencia de un solvente que es agua o metanol.
5. Método según la reivindicación 1, donde el paso (A) comprende los pasos de:
(A1) el compuesto de éster dietílico representado por la fórmula IV se hace reaccionar con el agente carbonilante bajo la acción de la base;
(A2) el líquido de reacción obtenido después de la reacción del paso (A1) se hace reaccionar con la amina para obtener el compuesto de diéster acrílico representado por la fórmula I.
6. Método según la reivindicación 1, donde el paso (B) comprende los pasos de:
(B1) los compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I se hacen reaccionar con el reactivo de fluoruro y el ácido de Lewis en solventes;
(B2) el producto de reacción obtenido en el paso (1) se hace reaccionar con la metilhidrazina para producir el compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II.
7. Método según la reivindicación 1 o 5, donde la amina se selecciona de entre metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, ciclohexilamina, piperidina, morfolina, hidrocloruro de dimetilamina, hidrocloruro de dietilamina, hidrocloruro de ciclohexilamina o hidrocloruro de piperidina, preferiblemente, hidrocloruro de dimetilamina; la base se selecciona de entre metóxido sódico, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro sódico o hidruro de potasio, preferiblemente, t-butóxido de sodio; el agente carbonilante se selecciona de entre monóxido de carbono, formiato de metilo, formiato de etilo, ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo, preferiblemente, monóxido de carbono o formiato de etilo.
8. Método según la reivindicación 1 o 6, donde el reactivo de fluoruro se selecciona de entre N,N-dimetiltetrafluoroetilamina, fluoruro de difluoroacetilo o cloruro de difluoroacetilo, preferiblemente, N,N-dimetiltetrafluoroetilamina; el ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro.
9. Método para preparar un compuesto de fórmula III según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprenden además la preparación de un compuesto de diéster que contiene anillos de pirazol representado por la fórmula II
donde, Ri =
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un reactivo de fluoruro, un ácido de Lewis y una metilhidrazina, la estructura del compuesto I es la siguiente:
10. Método según la reivindicación 9, donde, el R1 es
o 
el R2 es
11. Método según la reivindicación 9 o 10, que comprende los pasos de:
(B1) los compuestos de diéster acrílico representados por la fórmula I se hacen reaccionar con el reactivo de fluoruro y el ácido de Lewis en solventes;
(B2) el producto de reacción obtenido en el paso (B1) se hace reaccionar con la metilhidrazina para producir un compuesto de diéster que contiene heterociclos representado por la fórmula II.
12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, donde el reactivo de fluoruro se selecciona de entre N,N-dimetiltetrafluoroetilamina, fluoruro de difluoroacetilo o cloruro de difluoroacetilo, preferiblemente, N,N-dimetiltetrafluoroetilamina.
13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, donde el ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro.
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