CN106045910A - 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106045910A
CN106045910A CN201610668266.2A CN201610668266A CN106045910A CN 106045910 A CN106045910 A CN 106045910A CN 201610668266 A CN201610668266 A CN 201610668266A CN 106045910 A CN106045910 A CN 106045910A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkali
methyl
difluoromethyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610668266.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106045910B (zh
Inventor
何人宝
王莺妹
邵鸿鸣
金逸中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610668266.2A priority Critical patent/CN106045910B/zh
Priority to US16/325,717 priority patent/US10556868B2/en
Priority to PCT/CN2016/100717 priority patent/WO2018032586A1/zh
Priority to EP16913341.0A priority patent/EP3498695B1/en
Priority to ES16913341T priority patent/ES2857508T3/es
Publication of CN106045910A publication Critical patent/CN106045910A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106045910B publication Critical patent/CN106045910B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法。其包括如下步骤：((A)将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成如下式I所示的丙烯酸二酯类化合物，其中： (B)使上述式I化合物与氟代试剂、路易斯酸和甲基肼反应，生成下式II所示含吡唑环的二酯化合物，

Description

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，另外涉及用于合成该化合物的中间体丙烯酸二酯类化合物以及该中间体丙烯酸二酯类化合物的制备方法，还涉及另一中间体含吡唑环的二酯化合物以及该中间体含吡唑环的二酯化合物的制备方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS:17669-34-9，结构式如式III所示：
WO92/12970描述了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作为杀真菌剂的用途。这些化合物由4，4－二氟乙酰乙酸酯开始制备，使后者依次与原甲酸三乙酯和甲基肼反应而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成羧酸。
WO 2005/044804描述了包括3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在内的氟甲基取代的杂环的羧酸酯以及通过在氯甲基取代的杂环的相应的羧酸酯上的卤素交换而制备它们的方法。
WO 2008/152138描述了使用N,N-二甲基四氟乙基胺与乙氧基丙烯酸酯和甲基肼反应而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成羧酸。
Org.Process Res.Dev.2014,18,1002-1009描述了使用N,N-二甲基四氟乙基胺与二甲胺基丙烯酸酯和甲基肼反应而得到氟甲基取代的相应的羧酸酯，然后将该羧酸酯水解成相应的羧酸。
迄今为止的现有技术，制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物的已知方法，或者收率偏低，或者原料结构复杂价格昂贵，或者使用基于氟化氢或氟化物的试剂来引入二氟甲基，这些试剂中的一些在毒理上成问题或者由于其腐蚀性而使工业化实施复杂化。
发明内容
本发明因此提供了一种简单，高效的制备式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物的方法：
已经发现该目的可以由这样的方法实现：其中通过使丙烯酸二酯化合物式I与氟代试剂、甲基肼反应，通过分子内邻基参与和空间作用的双重作用，可以高收率的得到中间体吡唑环二酯化合物式II，进而式II通过水解得到化合物式III。
因此，根据本发明的一个实施方案，本发明的目的是提供一种如下式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，
所述方法包括以下步骤：
(A)将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成如下式I所示的丙烯酸二酯类化合物，
其中：
其中R1的定义同上；
(B)使上述式I化合物与氟代试剂、路易斯酸和甲基肼反应，生成下式II所示含吡唑环的二酯化合物，
其中R1的定义同上；
(C)式II所示的含杂环的二酯类化合物与碱反应，得到式III所示的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
根据本发明的一个实施方案，其中R1为R2为
根据本发明的一个实施方案，其中步骤(C)中所述碱为有机碱或者无机碱，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、乙二胺、三异丙醇胺、三丙胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、或N-甲基二苯乙胺，优选三甲胺或三乙胺；所述无机碱为碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。
根据本发明的一个实施方案，其中步骤(C)在溶剂的存在下进行，所述溶剂为水或甲醇。
根据本发明的一个实施方案，其中步骤(C)中反应温度为40～80℃，优选60℃；反应时间为4～8小时，优选4小时。
根据本发明的一个实施方案，其中步骤(C)中式II所示的含杂环的二酯类化合物与碱的摩尔比为1：1.0～1.2。
因此，本发明此外的目的是提供一种丙烯酸二酯类化合物，该化合物可用于制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物，该方法避免使用腐蚀性氟试剂、与中间体的后处理和提纯相关的收率损失最小化，容易工业化生产。
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，
其中：
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R2为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为R2为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物，其中R1为R2为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备方法，
其中：
所述方法包括将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成式I所示的丙烯酸二酯类化合物，
其中
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(A1)式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂反应；
(A2)将步骤(1)反应后得到的反应液与胺进行反应得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述胺选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、环己胺、哌啶、吗啉、二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、环己胺盐酸盐或哌啶盐酸盐，优选二甲胺盐酸盐。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾，优选叔丁醇钠。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述羰基化试剂选自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，优选一氧化碳或甲酸乙酯。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述反应【包括步骤(A1)和步骤(A2)的反应】在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、DMF或四氢呋喃，优选甲苯。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述二乙酯类化合物、羰基化试剂、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1：1.0～1.1。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述羰基化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，步骤(A1)和步骤(A2)反应温度为10～50℃，优选20-25℃。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中所述羰基化试剂为一氧化碳，步骤(A1)反应温度为50～80℃，优选为60℃，反应压力为15～25bar，优选为20bar；步骤(A2)反应温度为10～50℃，优选20-25℃。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中，式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂在10～50℃下进行加成反应，得到的中间体反应液与胺于10～50℃进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。所述的羰基化试剂为甲酸乙酯、原甲酸三乙酯，优选甲酸乙酯；两次加成反应温度均为10～50℃，优选20℃，两步反应时间均为8～24小时。所述的式IV所示二乙酯类化合物、羰基化试剂、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1：1.0～1.1。
根据本发明的一个实施方案，式I所示丙烯酸二酯类化合物的制备中，式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂加入高压反应釜中，反应压力为15～25bar，加压反应时间为3～8小时，反应温度为50～80℃，反应结束后将反应液加入胺的溶液中继续反应，反应温度为10～50℃，反应时间1～8小时，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。所述的羰基化试剂为一氧化碳气体。所述的反应压力为15～25bar，优选的为20bar；所述的加压反应时间为3～8小时，优选的为4小时。加压反应温度为50～80℃，优选的为60℃。其后与胺加成反应温度为10～50℃，反应时间1～8小时，优选2小时。所述的二乙酯类化合物、碱、胺的物质的量之比为1：1.0～1.1：1.0～1.1。
因此，本发明此外的目的是提供一种含吡唑环的二酯化合物，该化合物可用于制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物，该方法避免使用腐蚀性氟试剂、与中间体的后处理和提纯相关的收率损失最小化，容易工业化生产。
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式II所示含吡唑环的二酯化合物，
其中，R1为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式II所示含吡唑环的二酯化合物，其中R1为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式II所示含吡唑环的二酯化合物的制备方法，
其中，R1为
所述方法包括使式I化合物与氟代试剂、路易斯酸和甲基肼反应，并且其中式I化合物结构如下所示：
其中，优选R为
优选R2为
根据本发明的一个实施方案，其中R2为
根据本发明的一个实施方案，本申请提供了一种式II所示含吡唑环的二酯化合物的制备方法，包括以下步骤
(B1)将式I所示的丙烯酸二酯类化合物与氟代试剂、路易斯酸在溶剂中反应；
(B2)将步骤(1)所得反应产物和甲基肼反应，生成如式II所示的含杂环的二酯类化合物。
根据本发明的一个实施方案，式II所示含吡唑环的二酯化合物的制备中氟代试剂选自N,N-二甲基四氟乙基胺、二氟乙酰氟或二氟乙酰氯，优选为N,N-二甲基四氟乙基胺。
根据本发明的一个实施方案，式II所示含吡唑环的二酯化合物的制备中所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
根据本发明的一个实施方案，步骤(B1)所述溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氢呋喃，优选为二氯甲烷，步骤(B2)所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷或乙腈。
根据本发明的一个实施方案，步骤(B1)和步骤(B2)反应温度为0～25℃，优选20-25℃；步骤(B1)和步骤(B2)反应时间为5～8小时，优选5小时。
根据本发明的一个实施方案，式I所示的丙烯酸二酯类化合物与氟代试剂，三氟化硼乙醚和甲基肼的摩尔比为1：1：1.0～1.2：1.0～1.1。
本发明方法基于式I与式II化合物以高收率(>80％)提供式III所示的化合物。以此方式可以降低腐蚀性试剂如氟化氢的使用。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例A1
乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成
乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二甲胺盐酸盐(122g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯216g，纯度98％，收率84％。
实施例A2
己二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成：
乙二醇二乙酸酯(101g，0.5mol)，叔丁醇钠(120g，1.25mol)，甲苯(500mL)加入高压反应釜中，通入CO气体，压力20bar，温度60℃下反应4h后，冷却至室温，冰水浴下将反应液慢慢加入二甲胺盐酸盐(102g，1.25mol)和甲苯(200mL)的混合液中，加完室温反应2h。过滤，滤液用水洗(300mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯150g，纯度99％，收率96.1％。
实施例A3
乙二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯的合成
乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二乙胺(109.5g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯220.4g，纯度98.2％，收率70.6％。
实施例A4
己二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯的合成
己二醇二乙酸酯(101g，0.5mol)溶于甲苯(600mL)，搅拌下加入叔丁醇钾(67.2g，0.6mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸甲酯(45g，0.75mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二乙胺(54.8g，0.75mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体己二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯141.6g，纯度97.3％，收率76.9％。
实施例A5
乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯的合成
乙二醇二乙酸酯(146g，1.0mol)溶于甲苯(800mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(116g，1.2mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(89g，1.2mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到哌啶(127.5g，1.5mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯251.2g，纯度98.6％，收率74.7％。
实施例A6
对苯二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成
对苯二乙酸酯(97g，0.5mol)溶于甲苯(600mL)，搅拌下加入叔丁醇钠(58g，0.6mol)，充分搅拌下慢慢加入甲酸乙酯(44.5g，0.6mol)，加完室温搅拌过夜，得悬浮液，将此悬浮液慢慢加到二甲胺盐酸盐(61g，0.75mol)和甲苯的混合物中，加完搅拌2h。过滤，滤液用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得淡黄色液体对苯二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯86.1g，纯度97.1％，收率56.6％。
实施例B1
乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N,N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室温下搅拌30min后，加入乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯(51.2g，0.2mol)，继续室温搅拌2h。水浴35℃旋蒸浓缩除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室温搅拌2h，减压浓缩除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室温下搅拌1h，过滤，干燥，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯67.2g，纯度98％，收率89％。
实施例B2
乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入甲苯(300mL)、二氟乙酰氟(49g，0.44mol)、乙二醇二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯(51.2g，0.2mol)和三乙胺(60.6g，0.60mol)，室温下搅拌1h后，将此反应液在0℃下慢慢第加到甲苯(100mL)、水(50mL)和甲基肼(23g，0.5mol)的混合液中，加完保持0℃反应1h，分出甲苯层，用水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去甲苯，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯62g，纯度98.3％，收率82％。
实施例B3
己二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(600mL)、N,N-二甲基四氟乙基胺(104.4g，0.72mol)和三氟化硼乙醚(102.2g，0.72mol)，室温下搅拌30min后，加入二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯(93.6g，0.3mol)，继续室温搅拌2h。水浴35℃旋蒸浓缩除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(600mL)中，加入甲基肼(47g，1mol)，室温搅拌2h，减压浓缩除去乙腈后加入正己烷(500mL)，室温下搅拌1h，过滤，干燥，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯112g，纯度99％，收率86％。
实施例B4
乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N,N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室温下搅拌30min后，加入乙二醇二(3-N,N-二乙基胺基)丙烯酸酯(62.4g，0.2mol)，继续室温搅拌2h。水浴35℃旋蒸浓缩除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室温搅拌2h，减压浓缩除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室温下搅拌1h，过滤，干燥，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯57.2g，纯度98％，收率75.6％。
实施例B5
乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N,N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室温下搅拌30min后，加入乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯(67.2g，0.2mol)，继续室温搅拌2h。水浴35℃旋蒸浓缩除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室温搅拌2h，减压浓缩除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室温下搅拌1h，过滤，干燥，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯45.8g，纯度96.1％，收率60.5％。
实施例B6
对苯二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N,N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室温下搅拌30min后，加入对苯二(3-N,N-二甲基胺基)丙烯酸酯(60.8g，0.2mol)，继续室温搅拌2h。水浴35℃旋蒸浓缩除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室温搅拌2h，减压浓缩除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室温下搅拌1h，过滤，干燥，得淡黄色固体二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯38.2g，纯度96.1％，收率50.5％。
实施例C1
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
1L反应瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氢氧化钠(10g，0.25mol)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯(37.8g，0.1mol)，60℃反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去甲醇后，慢慢降温至0-5℃，搅拌2小时后过滤，干燥，得白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，32.4g，纯度99.2％，收率92％。
实施例C2
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
1L反应瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氢氧化锂一水合物(10.5g，0.25mol)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯(37.8g，0.1mol)，升温至60℃反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去甲醇后，慢慢降温至0-5℃，搅拌2小时后过滤，干燥，得白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，31.2g，纯度99.4％，收率88.6％。
实施例C3
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
1L反应瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氢氧化钾(18g，0.25mol)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯(37.8g，0.1mol)，升温至60℃反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去甲醇后，慢慢降温至0-5℃，搅拌2小时后过滤，干燥，得白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，29.7g，纯度98.6％，收率84.3％。
实施例C4
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
1L反应瓶中加入水(300mL)、甲醇(300mL)、氢氧化钠(15g，0.38mol)、己二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯(80g，0.18mol)，升温至60℃反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去甲醇后，慢慢降温至0-5℃，搅拌2小时后过滤，干燥，得白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，62.5g，纯度99.8％，收率96.3％。
实施例C5
1L反应瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氢氧化钠(10g，0.25mol)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯(42.6g，0.1mol)，升温至60℃反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去甲醇后，加入200mL水稀释，用EA萃取(200mL*2)，水层用稀盐酸酸化至PH＝4，用EA萃取(200mL*2)，EA层浓缩至干，得白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，18.6g，纯度98.1％，收率52.8％。

Claims (10)

1.一种如下式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，
包括以下步骤：
(A)将下式IV所示二乙酯类化合物在胺、碱和羰基化试剂的作用下反应生成如下式I所示的丙烯酸二酯类化合物，
其中：
其中R1的定义同上；
(B)使上述式I化合物与氟代试剂、路易斯酸和甲基肼反应，生成下式II所示含吡唑环的二酯化合物，
其中R1的定义同上；
(C)式II所示的含杂环的二酯类化合物与碱反应，得到式III所示的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为R2为
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(C)中所述碱为有机碱或者无机碱，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、乙二胺、三异丙醇胺、三丙胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、或N-甲基二苯乙胺，优选三甲胺或三乙胺；所述无机碱为碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(C)在溶剂的存在下进行，所述溶剂为水或甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(C)反应温度为40～80℃，优选60℃；反应时间为4～8小时，优选4小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(C)中式II所示的含杂环的二酯类化合物与碱的摩尔比为1：1.0～1.2。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(A)包括以下步骤：
(A1)式IV所示二乙酯类化合物在碱的作用下和羰基化试剂反应；
(A2)将步骤(A1)反应后得到的反应液与胺进行反应得到如式I所示的丙烯酸二酯类化合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(B)包括以下步骤：
(B1)将式(I)所示的丙烯酸二酯类化合物与氟代试剂、路易斯酸在溶剂中反应；
(B2)将步骤(1)所得反应产物和甲基肼反应，生成如式(II)所示的含杂环的二酯类化合物。
9.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述胺选自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、环己胺、哌啶、吗啉、二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、环己胺盐酸盐或哌啶盐酸盐，优选二甲胺盐酸盐；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾，优选叔丁醇钠；所述羰基化试剂选自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，优选一氧化碳或甲酸乙酯。
10.根据权利要求1或8所述的方法，其中所述氟代试剂选自N,N-二甲基四氟乙基胺、二氟乙酰氟或二氟乙酰氯，优选N,N-二甲基四氟乙基胺；所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
CN201610668266.2A 2016-08-15 2016-08-15 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法 Active CN106045910B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610668266.2A CN106045910B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法
US16/325,717 US10556868B2 (en) 2016-08-15 2016-09-29 Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid and intermediates thereof
PCT/CN2016/100717 WO2018032586A1 (zh) 2016-08-15 2016-09-29 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法及其中间体
EP16913341.0A EP3498695B1 (en) 2016-08-15 2016-09-29 Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
ES16913341T ES2857508T3 (es) 2016-08-15 2016-09-29 Método para sintetizar ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610668266.2A CN106045910B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106045910A true CN106045910A (zh) 2016-10-26
CN106045910B CN106045910B (zh) 2017-10-10

Family

ID=57481779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610668266.2A Active CN106045910B (zh) 2016-08-15 2016-08-15 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10556868B2 (zh)
EP (1) EP3498695B1 (zh)
CN (1) CN106045910B (zh)
ES (1) ES2857508T3 (zh)
WO (1) WO2018032586A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114790173A (zh) * 2022-04-29 2022-07-26 浙江南郊化学有限公司 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115536650A (zh) * 2021-06-30 2022-12-30 山东润博生物科技有限公司 一种砜吡草唑中间体的合成方法
CN113563258A (zh) * 2021-07-29 2021-10-29 派普医药(江苏)有限公司 一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277938A (zh) * 2005-09-16 2008-10-01 先正达参股股份有限公司 酰胺的制备方法
CN101720317A (zh) * 2007-06-15 2010-06-02 巴斯夫欧洲公司 生产二氟甲基取代的吡唑化合物的方法
CN102015622A (zh) * 2008-05-02 2011-04-13 巴斯夫欧洲公司 制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法
CN105541716A (zh) * 2015-03-26 2016-05-04 旭硝子株式会社 吡唑衍生物的制造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093347A (en) * 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
DE10351088A1 (de) 2003-10-31 2005-06-02 Bayer Cropscience Gmbh Verfahren zum Herstellen von fluormethyl-substituierten Heterocyclen
CN104945325B (zh) * 2015-06-19 2017-04-05 浙江永太科技股份有限公司 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法
CN106279025B (zh) * 2016-08-15 2017-10-10 浙江永太科技股份有限公司 一种含吡唑环的二酯化合物及其制备方法
CN106366008B (zh) * 2016-08-15 2017-11-17 浙江永太科技股份有限公司 一种丙烯酸二酯类化合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277938A (zh) * 2005-09-16 2008-10-01 先正达参股股份有限公司 酰胺的制备方法
CN101720317A (zh) * 2007-06-15 2010-06-02 巴斯夫欧洲公司 生产二氟甲基取代的吡唑化合物的方法
CN102015622A (zh) * 2008-05-02 2011-04-13 巴斯夫欧洲公司 制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法
CN105541716A (zh) * 2015-03-26 2016-05-04 旭硝子株式会社 吡唑衍生物的制造方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114790173A (zh) * 2022-04-29 2022-07-26 浙江南郊化学有限公司 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺
CN114790173B (zh) * 2022-04-29 2023-08-01 浙江南郊化学有限公司 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
EP3498695B1 (en) 2020-12-09
EP3498695A1 (en) 2019-06-19
WO2018032586A1 (zh) 2018-02-22
ES2857508T3 (es) 2021-09-29
US20190202791A1 (en) 2019-07-04
EP3498695A4 (en) 2020-01-08
CN106045910B (zh) 2017-10-10
US10556868B2 (en) 2020-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2864450T3 (es) Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
CA2647316C (en) Process for preparation of hiv protease inhibitors
CN107108553A (zh) 制备二芳基硫代乙内酰脲化合物的方法
CN106045910B (zh) 一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法
CN105541844A (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN104387299B (zh) 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN110698467A (zh) 恩格列净的合成方法
CN106279175A (zh) 一种厄他培南单钠盐的制备方法
CN106366008B (zh) 一种丙烯酸二酯类化合物及其制备方法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN106748888B (zh) 一种西他列汀的中间体及其合成方法
CN106279025B (zh) 一种含吡唑环的二酯化合物及其制备方法
CN102659713B (zh) 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法
CN115043845B (zh) 一种西地那非的合成方法
CN111646949B (zh) 一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法
CN108727224A (zh) 药物合成用中间体的制备方法
CN111943979B (zh) 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用
CN105801580A (zh) 用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法
CN102702015A (zh) （2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法
CN101712681B (zh) 一种帕潘立酮中间体的化学合成方法
CN102702016A (zh) 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法
CN117658900A (zh) 一种四氢萘啶类化合物的制备方法及其中间体
CN109897051A (zh) 一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法
CN107365299A (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体
WO2013186248A1 (en) A method for the preparation of 3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyl-hexanamide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant