CN102015622A - 制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法 - Google Patents

制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法，式(I)的2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯，其中R1、R2和R3相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基或NR2R3为5-10员杂环基，涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中使合适的3-氨基丙烯酸酯与二氟乙酰氟反应，还涉及式(I)化合物在制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。

Description

制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法
本发明涉及一种制备2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法，以及它们在制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸及其酯的方法中的用途。本发明还涉及新的2-(氨基亚甲基)-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。
WO 92/12970描述了(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作为杀真菌剂的用途。该制备由4，4-二氟-3-氧代丁酸酯开始，其依次与原甲酸三乙酯和甲肼反应，得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸酯。然后将该羧酸酯水解而得到对应的羧酸。将该羧酸转化成对应的酰氯，然后使用合适的胺转化成对应的酰胺。然而，提供作为原料所要求的4，4-二氟-3-氧代丁酸酯较为昂贵和困难。
WO 2005/044804描述了氟甲基取代的杂环羧酸的烷基酯及其通过使用氟化剂在对应氯甲基取代的杂环羧酸酯上的卤素交换的制备。然而，氟化剂的使用是昂贵的且必须采取的安全措施和所用设备必须满足特殊要求。
WO 2005/042468描述了通过使二烷基氨基丙烯酸酯与二卤代乙酰卤在碱存在下反应而制备2-(二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯。这里为了防止形成二卤代烯酮，所用碱尤其为碱金属和碱土金属氢氧化物的水溶液。然而，该反应并不能给出令人满意的收率。所得2-(二烷基氨基亚甲基)-4，4-二卤代-3-氧代丁酸酯用C1-C4烷基肼转化成对应的N-烷基化二卤代甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。然而，该反应就3-二卤代甲基化合物相对于对应的5-二卤代甲基化合物不能提供令人满意的选择性。所形成的两种异构体的随后分离较为复杂。
因此，本发明的目的是提供另一种制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯及其衍生物的方法，其原料可以以低成本和更高收率提供。此外，应能由这些原料以高收率制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯，相对于通常作为副反应进行的得到(5-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯的反应选择性应尽可能高。惊人的是已发现该目的由一种制备式(I)化合物的方法实现：
Figure BPA00001252265000021
其中
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
R2和R3相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；或
R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的 杂原子作为环成员；
其中使式(II)化合物与二氟乙酰氟反应：
Figure BPA00001252265000022
其中R1、R2和R3具有上述含义之一。
通过本发明的该方法可以低成本和高收率为制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法提供特别合适的原料。
因此，本发明进一步提供了式(I)化合物：
Figure BPA00001252265000023
其中R1具有上述含义，和
R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员。
这些式(I)化合物可以以良好收率提供并且它们特别适合用N-取代的肼化合物转化成(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯，尤其就所需异构体相对于(5-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯副产物的收率和选择性而言。
这里和下式所示化合物I和II中C＝C双键的E构型仅为化合物I和II的一种可能实施方案。本发明既涉及所示E异构体又涉及Z异构体，并且尤其涉及异构体混合物。
在各变量的定义中所用有机基团的术语如术语“卤素”为代表这些有机结构部分组的单个成员的集合性术语。
在每种情况下，前缀Cx-Cy表示可能碳原子的数目。
在每种情况下，术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
本文以及在C1-C6烷氧基的烷基结构部分中所用的术语“C1-C6烷基”表示包含1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
术语“C1-C6烷氧基”表示包含1-6个碳原子的直链或支化饱和烷基，所述基团经由氧原子连接。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。C1-C4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1，1-二甲基乙氧基。
本文以及在C1-C6卤代烷氧基的卤代烷基结构部分中所用的术语“C1-C6卤代烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的部分或所有氢原子被卤原子替换。这些的实例是C1-C4卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基。
术语“C1-C6卤代烷氧基”表示包含1-6个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基，所述基团经由氧原子连接。这些的实例是C1-C4卤代烷氧基，如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基和五氟乙氧基。
术语“C2-C6链烯基”表示包含2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链和支化不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
本文所用术语“C3-C10环烷基”表示包含3-10个碳原子，尤其是3-6个碳原子的单-、二-或三环烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。
就基团-NR2R3的定义而言，术语“5-10员杂环基”表示具有5、6、7、8、9或10个环成员的含氮单环或双环基团，其经由氮原子与式(I)或(II)化合物的其余部分连接，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员且未被取代或可以具有1、2或3个取代基。取代基在与该杂环基的碳原子连接的条件下优选选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，而在与该杂环基的其他氮原子连接的条件下优选选自C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。5-10员杂环基的实例是吡咯-1-基、吡咯烷-1-基、
Figure BPA00001252265000051
唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑-1-基、咪唑啉-1-基、3-甲基咪唑啉-1-基、3-乙基咪唑啉-1-基、3-丙基咪唑啉-1-基、3-(1-甲基乙基)咪唑啉-1-基、3-丁基咪唑啉-1-基、3-(1，1-二甲基乙基)咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-乙基吡唑烷-1-基、2-丙基吡唑烷-1-基、2-(1-甲基乙基)吡唑烷-1-基、2-丁基吡唑烷-1-基、2-(1，1-二甲基乙基)吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基、4-丁基哌嗪-1-基、4-(1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基、吲哚-1-基、二氢吲哚-1-基、异氮茚-1-基、异二氢氮茚-1-基、吲唑-1-基、吲唑啉(indazolin)-1-基、2-甲基吲唑啉-1-基、吲唑啉-2-基和1-甲基吲唑啉-1-基，其中上述杂环基未被取代，或者环碳原子中的1、2或3个带有选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
式(I)和(II)化合物中的碳-碳双键可以具有E或Z构型(或顺式或反式构型，基于基团NR2R3和基团-C(O)OR1的相对排列)。
本文所述反应在常用于该类反应的反应容器中进行，其中该反应可以连续或间歇进行。通常在大气压力下进行所述反应。然而，该反应也可在超级大气压力下进行。
在式(I)和(II)化合物中，R1优选为C1-C6烷基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个取代基。优选式(I)和(II)化合物中的R1为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苄基。非常特别优选式(I)和(II)化合物中的R1为C1-C4烷基。
在式(I)和(II)化合物中，R2和R3相互独立地优选为C1-C4烷基，或者R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可另外包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员。
特别优选R2和R3与这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可另外包含1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员，即基团NR2R3为经由氮连接的5-10员杂环基。这些优选情形均适用于式(I)和(II)化合物本身以及它们在制备(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯的本发明方法中的用途。
在式(I)和(II)化合物中，基团NR2R3非常特别优选为饱和、任选取代的5或6员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有选自O、N和S的杂原子作为环成员。基团NR2R3尤其为吡咯烷-1-基、
Figure BPA00001252265000061
唑烷-3-基、3-甲基咪唑啉-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。具体而言，式(I)和(II)化合物中的基团NR2R3为哌啶-1-基、吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
在制备式(I)化合物的本发明方法中，式(II)化合物通常以0.2-3mol，优选0.3-1.5mol，尤其是0.5-1.0mol，特别优选0.9-1.0mol的量使用，在每种情况下基于1mol二氟乙酰氟。
该反应通过优选在反应容器中在合适溶剂中使原料即式(II)化合物和二氟乙酰氟相互接触而进行，其中通常首先将式(II)化合物和合适的话溶剂加入反应容器中。
式(II)化合物与二氟乙酰氟的反应通常在-70℃至+50℃，优选-30℃至+20℃，特别优选-10℃至0℃的温度下进行。在特殊实施方案中，首先将该温度调节为-50℃至-10℃，并且在反应过程中将温度升至10-40℃，尤其是室温。
式(II)化合物与二氟乙酰氟的反应通常在大气压力下进行。然而，由于二氟乙酰氟的低沸点，取决于所选择的反应温度，可能有利的是在升高的压力下进行该反应。合适的反应压力例如为0.5-10巴。合适的耐压反应器也为本领域熟练技术人员已知且例如描述于Ullmanns
Figure BPA00001252265000071
dertechnischen Chemie[Ullmanns工业化学大全]，第1卷，第3版，1951，第769页及随后各页中。
在制备式(I)化合物的本发明方法中，式(II)化合物与二氟乙酰氟的反应优选基本无水地进行，即在干燥有机溶剂中进行。
这里及下文中，干燥溶剂是指溶剂的水含量小于500ppm，尤其小于100ppm。
合适有机溶剂的实例为非极性非质子溶剂，例如芳族烃类，如苯、甲苯、二甲苯类，或(环)脂族烃类，如己烷、环己烷等，以及上述溶剂的混合物。
合适有机溶剂的实例同样还有非质子极性溶剂，例如环状和无环醚类，如乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001252265000072
烷，环状或无环酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，脲类，如N，N′-二甲基-N，N′-亚乙基脲(DMEU)、N，N′-二甲基-N，N′-亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或脂族腈类，如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。
还合适的是上述非极性非质子有机溶剂与极性非质子溶剂的混合物。
在本发明方法的特殊实施方案中，在不加入与式(II)化合物不同的碱下使式(II)化合物与二氟乙酰氟反应。
在本发明方法的另一特殊实施方案中，在与式(II)化合物不同的碱存在下使式(II)化合物与二氟乙酰氟反应。
不同于式(II)化合物的合适碱是有机碱，例如无环叔胺类，如三-C1-C6烷基胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、叔丁基二甲基胺、N-C3-C6环烷基-N，N-二-C1-C6烷基胺或N，N-二-C3-C6环烷基-N-C1-C6烷基胺如乙基二环己基胺，环状叔胺类，例如N-C1-C6烷基氮杂环如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N′-二甲基哌嗪，吡啶化合物如吡啶、可力丁、卢剔啶或4-二甲氨基吡啶，还有双环胺类，如二氮杂双环十一碳烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。
作为不同于式(II)化合物的碱还合适的是无机化合物，例如碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂或碳酸钙，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙，或碱金属氨化物，如氨基锂、氨基钠或氨基钾。
优选在制备式(I)化合物的本发明方法中不同于式(II)化合物的碱选自有机碱。特别优选该碱选自无环叔胺类，尤其是三乙胺。
不同于式(II)化合物的碱可以基于化合物(II)以大约等摩尔量使用，例如以约0.8-1.2mol/mol化合物(II)的量使用，或基于化合物(II)以催化量使用，例如以约0.001-0.2mol/mol化合物(II)的量使用。然而，该碱还可以基于式(II)化合物以大过量使用，例如用作溶剂。
通常在大约pH中性条件下，即在4-10的pH下分离式(I)化合物，或在非水条件下分离式(I)化合物，以防止基团-C(O)OR1的过度水解。
然而，对于如下所述向对应吡唑-4-基羧酸酯的转化，不必分离式(I)化合物。相反，已经发现有利的是省略化合物(I)的分离并将其作为粗产物或以在本发明方法中所得反应混合物形式转化成对应的吡唑-4-基羧酸酯。
本发明方法以良好至非常良好的收率，即通常以至少70％，常常为至少80％的收率由式(II)化合物得到式(I)化合物。
通式(II)的化合物可市购或者可以类似于已知化合物制备，例如如方案1或2所示。
方案1
Figure BPA00001252265000091
方案1说明通过使其中R1具有上述含义之一且LG为离去基团，例如烷氧基，如C1-C6烷氧基的式(VI.a)的α，β-不饱和酯与其中R2和R3具有上述含义之一的式NHR2R3的胺在碱如K2CO3存在下反应而制备式(II)化合物。适合进行该反应的方法对本领域熟练技术人员是已知的。
方案2
Figure BPA00001252265000092
或者，式(II)化合物可以类似于EP 0388744通过使其中R1具有上述含义之一且M+例如为碱金属阳离子，如Na+或K+的式(VI.b)的β-羟基丙烯酸酯盐与式NHR2R3＊HCl的氯化铵反应而提供。
式(VI.b)化合物例如可以通过使对应的乙酸酯与CO和其中Alk例如为C1-C4烷基的式M+-O-Alk的醇盐反应而提供。
当将式(I)化合物转化成二氟甲基吡唑基羧酸酯时，以副产物得到式NHR2R3的胺，并且在进行反应之后可以有利地将它们回收和合适的话转化成其盐酸盐NHR2R3＊HCl而再次用于根据方案1或2提供式(II)化合物。
由本发明方法制备的其中R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为杂环基的式(I)化合物同样是新的。因此，本发明的另一主题涉及式(I)化合物：
Figure BPA00001252265000101
其中R1具有上述含义之一且R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员。
其中R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为杂环基的式(I)化合物以尤其有利的方式适合制备二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯。因此，本发明的另一主题涉及一种制备式(III)的二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯的方法：
Figure BPA00001252265000102
其中
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或节基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；和
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，其中后提到的3个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
其中
a)提供式(I)化合物：
Figure BPA00001252265000103
其中R1具有上述含义之一且R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；和
b)使在步骤a)中提供的式(I)化合物与式(IV)的肼化合物反应：
R4HN-NH2              (IV)
其中R4具有上述含义之一。
制备式(III)化合物的本发明方法具有许多优点。本发明方法以高收率提供式(III)化合物。此外，若R4具有不为H的含义，则相对于作为副产物形成的(5-二氟甲基吡唑-4-基)羧酸酯以高选择性制备式(III)化合物。因此，可以省略或至少减少异构体混合物的复杂分离。此外，本发明方法可以无水地进行且可以在水存在下进行，它们同时对式(III)化合物实现令人满意的收率和过量。
优选式(III)化合物中的基团R1具有上面作为式(I)和(II)化合物中的基团R1的优选含义提到的含义之一。
在本发明方法的特殊实施方案中，式(III)和(IV)化合物中的基团R4具有不为氢的含义。由本发明方法可以相对于对应的5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯以特别高的选择性制备其中R4具有不为氢的含义的式(III)化合物。
优选式(III)和(IV)化合物中的基团R4为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中后提到的3个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。特别优选式(III)和(IV)化合物中的R4为C1-C6烷基，特别是C1-C4烷基，尤其是甲基。
优选在制备式(III)化合物的本发明方法中式(I)化合物的提供(步骤a)通过上述制备式(I)化合物的方法进行。
在制备式(III)化合物的本发明方法的特殊实施方案中，使反应混合物不经预先分离式(I)化合物而与式(IV)的肼化合物反应，其中该反应混合物含有式(I)化合物并通过上述方法制备。
步骤b)
优选基于式(I)的组分以等摩尔量或过量使用式(IV)的肼化合物，其中通常不要求较大过量，例如大于20mol％的化合物(IV)。优选每摩尔化合物(I)使用1.0-1.2mol，尤其是约1.01-1.15mol肼化合物(IV)。
式(IV)的肼化合物优选为C1-C6烷基肼，尤其是C1-C4烷基肼；具体而言，通式(IV)的化合物为甲肼。
若式(III)化合物中的R4为氢，则所用式(IV)化合物优选为水合肼。
式(I)化合物与肼化合物(IV)的反应通常以如下方式进行：首先将式(IV)的肼化合物加入合适溶剂中，设定所需反应温度，然后加入式(I)化合物，合适的话以溶液和/或在提供过程中得到的反应混合物形式加入。
优选首先将式(IV)的肼化合物作为在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液加入。或者还可以将式(IV)的肼化合物(优选以在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液)加入式(I)化合物(合适的话呈在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液形式)。
适合式(I)化合物与肼化合物(IV)反应的有机溶剂例如为质子性极性溶剂，如优选具有1-4个碳原子的脂族醇类，尤其是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，非极性非质子溶剂，例如芳族烃类，如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或无环醚类，尤其是乙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、环戊基甲基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001252265000122
烷，环状或无环酰胺类，尤其是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，脲类，如N，N′-二甲基-N，N′-亚乙基脲(DMEU)、N，N′-二甲基-N，N′-亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或脂族腈类，尤其是乙腈或丙腈，或上述溶剂的混合物。
式(I)化合物与肼化合物(IV)的反应合适的话可以在碱存在下进行。
适合该目的的碱是有机碱，例如上述无环叔胺类，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁基二甲基胺或乙基二环己基胺，上述环状叔胺类，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N′-二甲基哌嗪、吡啶、可力丁、卢剔啶或4-二甲氨基吡啶，或双环胺类，如二氮杂双环十一碳烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。
作为碱还合适的是无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂或碳酸钙，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙，或碱金属氨化物，如氨基锂、氨基钠或氨基钾。
碱可以基于化合物(I)以大约等摩尔量使用，例如以约0.8-1.2mol/mol化合物(I)的量使用，或基于化合物(I)以催化量使用，例如以约0.001-0.2mol/mol化合物(I)的量使用。然而，该碱还可以基于式(II)化合物以大过量使用，例如用作溶剂。
通过加入碱，在某些情况下可以基于作为副产物形成的5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯实现较大过量的式(III)的3-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯。
在制备式(III)化合物的本发明方法的特殊实施方案中，式(I)化合物与式(IV)的肼化合物的反应在水存在下进行。此时反应混合物中甚至1000ppm的少量水就足够。当表述水含量时，不考虑在反应过程中释放的水。
反应混合物的水含量通常不超过50体积％，常常不超过30体积％，尤其不超过15体积％，并且常常为0.1-50体积％，优选0.5-30体积％，尤其是1-15体积％。
式(I)化合物的反应通常在水存在下在-80℃至+100℃的温度下进行。在特殊实施方案中，在反应开始时将温度设定为-50℃至+20℃，尤其是-15℃至+10℃，并且在反应过程中提高到+10℃至+40℃的温度，尤其是提高到室温。
若式(I)化合物的反应在水和碱存在下进行，则该碱优选选自上述无机化合物，具体选自上述碱金属或碱土金属碱，特别是选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如NaOH或KOH。对于用量，上述内容适用。
当使式(I)化合物在水存在下反应时，本发明方法以良好收率，即通常以至少60％，常常以至少70％的收率提供式(III)化合物。此外，若R4具有不为氢的含义，则该方法的该实施方案相对于对应的5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯以高选择性，即通常以至少2.5∶1，常常为至少5∶1的3-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯/5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯比得到式(III)化合物。在合适碱存在下，通常得到至少10∶1或甚至20∶1的比例。
在制备式(III)化合物的本发明方法的另一特殊实施方案中，式(I)化合物与式(IV)的肼化合物的反应基本无水地进行，即反应混合物的水含量小于500ppm，尤其小于100ppm。所述水含量不考虑在反应过程中释放的水。
其中式(I)化合物的反应基本无水地进行的本发明方法通常在-80℃至+100℃的温度下进行。在特殊实施方案中，在反应开始时将温度设定为-80℃至-10℃，尤其是-60℃至-30℃，并且在反应过程中提高到+10℃至+40℃的温度，尤其是提高到室温。
若其中式(I)化合物的反应基本无水地进行的本发明方法在碱存在下进行，则该碱优选选自上述碱土金属和碱金属碳酸盐以及有机碱，尤其选自有机碱，具体选自上述吡啶类和无环叔胺类，如吡啶或三乙胺。对于用量，上述内容适用。
其中式(I)化合物的反应基本无水地进行的本发明方法以良好至非常良好的收率，即通常以至少80％，常常为至少90％的收率得到式(III)化合物。此外，若R4具有不为H的含义，则该方法的该实施方案相对于对应的5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯以非常高的选择性，即通常以至少10∶1，常常为至少20∶1的3-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯/5-二氟甲基吡唑-4-基羧酸酯比得到式(III)化合物。
所得反应混合物的后处理和式(III)化合物的分离以常规方式进行，例如通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，通过含水萃取后处理或通过这些措施的组合。例如可以通过结晶或层析进行进一步提纯。产物通常已经以使得进一步提纯步骤多余的纯度得到。
当将式(I)化合物转化成二氟甲基吡唑基羧酸酯时，以副产物得到式NHR2R3的胺。这些胺可以通过本领域熟练技术人员已知的合适方法分离并且可以用于提供式(II)化合物。式NHR2R3的胺的分离例如可以通过常规分离方法进行，如通过调节pH的沉淀或通过萃取。
可以将式(III)化合物水解而得到对应的二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸。
因此，本发明的另一主题涉及一种制备式(V)的吡唑-4-羧酸的方法：
Figure BPA00001252265000151
其中R4具有上述含义之一，包括通过本发明方法提供如上所定义的式(III)化合物并水解式(III)化合物中的酯官能团，由此得到式(V)的吡唑羧酸。
在制备式(V)化合物的本发明方法的特殊实施方案中，使由制备式(III)化合物的本发明方法提供并包含式(III)化合物的反应混合物水解而不预先分离式(III)化合物。
化合物(III)中酯官能团的水解可以在酸催化下或在碱性条件下或以另外方式进行。化合物(III)可以直接使用，即在分离后使用。然而，还可以使在步骤b)中得到的反应混合物合适的话在除去挥发性组分如溶剂之后不分离式(III)化合物而反应。
在化合物(III)的碱性水解中，通常用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选碱金属氢氧化物水溶液或碱土金属氢氧化物水溶液，尤其是NaOH水溶液或KOH水溶液处理式(III)化合物，直到该酯完全水解，优选进行加热。
在碱性水解中，式(III)化合物与碱的摩尔比通常为0.8∶1-1∶10，尤其是大约等摩尔，例如为0.8∶1-1.2∶1；然而，还可能有利的是碱较大过量，例如至多5mol/mol化合物(III)。
碱性水解通常在稀释剂或溶剂中进行。除了水外，合适的稀释剂或溶剂还有对碱稳定的有机溶剂与水的混合物。对碱稳定的有机溶剂实例尤其是上述C1-C4醇，以及上述无环和环状醚。
还合适的是非极性溶剂，例如芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯类或(环)脂族烃类如己烷、环己烷等与水的混合物。
碱性水解优选在20-100℃的温度下进行。温度上限通常为所用溶剂的沸点，条件是该反应在大气压力下进行。优选反应温度不超过100℃，尤其是不超过90℃。在本文中，反应时间取决于反应温度以及所述酯化合物的浓度和稳定性。反应条件的选择通常应使反应时间为0.5-12小时，尤其是1-6小时。
化合物(III)的酯基的酸性水解可以类似于已知的酸性酯水解进行，即在催化或化学计算量的酸和水存在下进行(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版，334-338，McGraw-Hill，1977及其中所引用的文献)。该反应如上所述通常在水和非质子有机溶剂如醚类的混合物中进行。合适酸的实例是氢卤酸、硫酸、有机磺酸如对甲苯磺酸或甲磺酸、磷酸以及酸性离子交换树脂等。
合适的水解催化剂此外还有碱金属碘化物，碘化锂，三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷与碱金属碘化物如碘化锂、碘化钠或碘化钾的混合物。
酸(V)通过常规分离方法如通过经由调节pH的沉淀或通过萃取分离。
已经发现使用非极性溶剂与水的混合物作为反应介质时特别有利的是在碱性pH条件下以在水相中的溶液分离式(V)的酸，然后通过调节酸性pH以固体形式从该水溶液中沉淀。若以通过本发明方法提供的反应混合物形式水解式(III)化合物而不预先分离式(III)化合物，则该程序以在分离的有机相中的溶液提供作为该前体的副产物的式NHR2R3的胺，并且该胺可以用于提供式(II)化合物。
通式(III)和(V)化合物适合合成大量作为活性化合物令人感兴趣的化合物，例如用于制备3-二氟甲基吡唑-4-羧酰胺，尤其是3-二氟甲基吡唑-4-羧酰苯胺。
通过使羧酸或碳酰卤与芳族胺反应而制备酰替苯胺的合适方法对本领域熟练技术人员而言是已知的，例如由开头所引用的现有技术已知，还由J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版，第382页及随后各页，McGraw-Hill，1977和Organikum，第21版，Wiley-VCH，Weinheim 2001，第481-484页及其中所引用的文献已知。
可以通过该途径制备的3-二氟甲基吡唑-4-羧酰胺的实例是N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[2-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[4′-(三氟甲硫基)联苯-2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-溴联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-碘联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，5′-二氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺和N-(2-碘-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺。
下文通过非限制性实施例更详细说明本发明。
实施例
1.制备式(I)化合物
制备实施例I.1：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(方案1)
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸乙酯(94％，9.4g，48mmol)和三乙胺(5.2g，51mmol)加入100ml甲苯中并冷却到-30℃。然后在该温度下引入二氟乙酰氟(5g，51mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(50ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(量：13.0g；根据GC的纯度：91.2％；收率：94％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.3(t，3H)，1.75(m，6H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(q，2H)，6.6(t，1H)，7.85ppm(s，1H)。
制备实施例I.2：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(方案2)
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸乙酯(94％，9.4g，48mmol)加入甲苯(100ml)中并冷却到-30℃。在该温度下将二氟乙酰氟(5.0g，51mmol)引入反应混合物中。然后向反应混合物中加入三乙胺(5.2g，51mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(50ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(量：12.6g；根据GC的纯度：85.5％；收率：85.5％)。
制备实施例I.3：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(方案3)
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸乙酯(94％，9.4g，48mmol)加入甲苯(100ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(5.0g，51mmol)。然后向反应混合物中加入三乙胺(7.7g，77mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(50ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(量：12.3g；根据GC的纯度：85.4％；收率：83.4％)。
制备实施例I.4：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(方案4)
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸乙酯(94％，9.4g，48mmol)加入甲苯(100ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(5.0g，51mmol)。然后向反应混合物中加入三丁胺(9.5g，51mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(50ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(量：12.7g；根据GC的纯度：82.15％；收率：82.8％)。
制备实施例I.5：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯(96.7％，50.7g，289mmol)和三乙胺(31.07g，307mol)加入甲苯(300ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(30.1g，307mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(150ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯(量：69.7g；根据GC的纯度：92.3％；收率：90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.75(m，6H)，3.3(m，2H)，3.62(m，2H)，3.75(s，3H)，6.62(t，1H)，7.89ppm(s，1H)。
制备实施例I.6：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯(I.5的对比例，不是根据本发明)
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯(99％，26.6g，155mmol)和三乙胺(17.3g，171mmol)加入甲苯(300ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氯(20g，171mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，加入另外200ml甲苯以保持悬浮液可搅拌，然后将该混合物在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(200ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯(量：37.6g；根据定量NMR的纯度：82.2％；收率：80.3％)。
制备实施例I.7：4，4-二氟-3-氧代-2-(哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯
首先将3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯(99％，8.7g，51mmol)和吡啶(4.26g，54mmol)加入甲苯(150ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(10g，61mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(200ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。这以橙色油得到4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯(量：12.0g；根据GC的纯度：97.7％；收率：93.2％)。
制备实施例I.8：4，4-二氟-3-氧代-2-(吗啉-4-基亚甲基)丁酸甲酯
首先将3-吗啉-4-基丙烯酸甲酯(96.3％，8.5g，50mmol)和三乙胺(5.2g，50mmol)加入甲苯(250ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(5.0g，50mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。在减压下从反应混合物中除去溶剂。所得残余物为15.5g橙色固体，其根据定量1H-NMR包含66.4％4，4-二氟-3-氧代-2-(吗啉-4-基亚甲基)丁酸甲酯(收率：82％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.4(m，2H)，3.7(m，2H)，3.75(s，3H)，3.85(m，2H)，6.6(t，1H)，7.85ppm(s，1H)。
制备实施例I.9：4，4-二氟-3-氧代-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基亚甲基)丁酸甲酯
首先将3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丙烯酸甲酯(93.5％，17.5g，82mmol)和三乙胺(8.8g，87mmol)加入甲苯(150ml)中并冷却到-30℃。在该温度下引入二氟乙酰氟(10.0g，100mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(100ml)洗涤。分离各相之后，将水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。所得残余物为21.4g橙色固体，其根据GC分析包含90.8％4，4-二氟-3-氧代-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基亚甲基)丁酸甲酯(收率：85.3％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.2(s，3H)，1.25(s，3H)，2.95(m，1H)，3.25(m，1H)，3.5(m，1H)，3.75(m，2H)，3.8(s，3H)，6.6(t，1H)，7.85ppm(s，1H)。
2.制备式(III)化合物
制备实施例III.1：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(方案1)
将甲肼(0.33g，7mmol)溶于甲苯(50ml)中并冷却到-50℃。在该温度下将4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(85.5％，2.0g，6.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。然后在减压下从反应混合物中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用去离子水(50ml)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，然后减压除去溶剂。所得残余物为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酸乙酯(量：1.7g；根据GC的纯度：76.3％(基于3-异构体)；收率：97％)。残余物中3-异构体与5-异构体的异构体比例为97∶3。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(t，3H)，3.95(s，2H)，4.3(q，2H)，7.12(t，1H)，7.9ppm(s，1H)。
制备实施例III.2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(方案2)
将甲肼水溶液(35％，0.95g，7mmol)与甲苯(50ml)混合并冷却到-50℃。在该温度下将4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(85.5％，2.0g，6.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。然后在减压下从反应混合物中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用去离子水(50ml)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，然后减压除去溶剂。所得残余物为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(量：1.7g；根据GC的纯度：59.3％(基于3-异构体)；收率：75.4％)。残余物中3-异构体与5-异构体的异构体比例为76∶24。
制备实施例III.3：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(方案3)
将甲肼水溶液(35％，0.95g，7mmol)与三乙胺(0.66g，6.5mol)和甲苯(50ml)混合并冷却到-50℃。在该温度下滴加4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(85.5％，2.0g，6.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。然后在减压下从反应混合物中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用去离子水(50ml)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，然后减压除去溶剂。所得残余物为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(量：1.8g；根据GC的纯度：64.5％(基于3-异构体)；收率：73.4％)。残余物中3-异构体与5-异构体的异构体比例为84∶16。
制备实施例III.4：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(方案4)
将甲肼水溶液(35％，0.95g，7mmol)与分子筛(5.0g)和甲苯(50ml)混合并冷却到-50℃。在该温度下滴加4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(85.5％，2.0g，6.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。然后过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用去离子水(50ml)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，然后减压除去溶剂。所得残余物为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(量：1.3g；根据GC的纯度：72.9％(基于3-异构体)；收率：71.0％)。残余物中3-异构体与5-异构体的异构体比例为88∶12。
制备实施例III.5：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(方案5)
将甲肼水溶液(35％，1.03g，8mmol)与氢氧化钠水溶液(10％，2.6g，6.5mmol)和乙醇(50ml)混合并冷却到-3℃。在该温度下滴加4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸乙酯(85.5％，2.0g，6.5mmol)在甲苯(50ml)中的溶液。将反应混合物在-3℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。然后在减压下除去反应混合物中的溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用去离子水(50ml)洗涤。有机相在MgSO4上干燥并减压除去溶剂。所得残余物为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(量：1.0g；根据GC的纯度：80.6％(基于3-异构体)；收率：66.3％)。残余物中3-异构体与5-异构体的异构体比例为98∶2。
制备实施例III.6：3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酸甲酯
在-50℃下将4，4-二氟-3-氧代-2-(1-哌啶-1-基亚甲基)丁酸甲酯(97.9％，20.0g，79mmol)在甲苯(150ml)中的溶液滴加到水合肼(100％，4.36g，87mmol)在甲苯(150ml)中的溶液中。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热至室温。将反应混合物用去离子水(100ml)洗涤。分离各相之后，水相用甲苯(100ml)萃取一次。合并甲苯相并用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，然后减压除去溶剂。根据GC分析，所得残余物(9.2g)包含65.3％3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲酸甲酯(收率：66％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.9(s，3H)，7.25(t，1H)，8.2ppm(s，1H)。
3.制备式(V)化合物
制备实施例V.1：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸
将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸乙酯(1.4g，52mmol)和氢氧化钠水溶液(10％浓度，3.1g，8mmol)的混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，然后使用浓盐酸调节pH至1。将反应混合物进一步冷却到0℃，获得固体沉淀。滤出沉淀的固体，用环己烷洗涤并减压干燥。这以固体得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸(量：0.8g；收率：87％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.9(s，2H)，7.2(t，1H)，8.35ppm(s，1H)。
制备实施例V.2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸(单釜批料)
在-30℃下将二氟乙酰氟(18.7g，0.187mol；98％)引入3-哌啶-1-基丙烯酸甲酯(99％，29.05g，0.17mol)和三乙胺(25.8g，0.255mol)在甲苯(250ml)中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌3小时，然后在1小时内温热到室温。将反应混合物用去离子水(250ml)洗涤。在分离各相之后，将水相用甲苯(200ml)萃取一次。合并甲苯相并在减压下浓缩至约350ml。将以此方式得到的反应溶液在-50℃下滴加到甲肼(8.78g，0.187mol)在甲苯(150ml)中的溶液中。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后在1小时内温热到室温。然后加入氢氧化钠水溶液(10％，105.3g，0.263mol)并将反应混合物在回流条件下加热2小时。冷却到室温后，分离各相。将甲苯相用氢氧化钠水溶液(浓度为10％，100ml)萃取。合并水相，用盐酸(浓)调节至pH为1并冷却到0℃。滤出沉淀的固体，用环己烷洗涤并在60℃下减压干燥。这得到21.1g(收率为65％)纯度为91％(根据定量HPLC)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酸。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.85(s，2H)，3.95(s，3H)，7.12(t，1H)，7.9ppm(s，1H)。

Claims (19)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure FPA00001252264900011
其中
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
R2和R3相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；或
R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；
其中使式(II)化合物与二氟乙酰氟反应：
其中R1、R2和R3具有上述含义之一。
2.根据权利要求1的方法，其中R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员。
3.根据权利要求2的方法，其中NR2R3为饱和、任选取代的5或6员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有选自O、N和S的杂原子作为环成员。
4.根据权利要求3的方法，其中NR2R3为吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、3-甲基咪唑啉-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(II)化合物与二氟乙酰氟的反应基本无水进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式(II)化合物在不加入碱下与二氟乙酰氟反应。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式(II)化合物在碱存在下与二氟乙酰氟反应。
8.根据权利要求7的方法，其中所述碱选自有机碱。
9.根据权利要求8的方法，其中所述碱选自叔胺类。
10.一种式(I)化合物：
Figure FPA00001252264900022
其中R1具有上述含义之一且R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员。
11.一种制备式(III)的二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酸酯的方法：
Figure FPA00001252264900023
其中
R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或苄基，其中后提到的2个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；和
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，其中后提到的3个基团未被取代或具有1、2或3个相互独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
其中
a)提供式(I)化合物：
Figure FPA00001252264900031
其中R1具有上述含义之一且R2与R3和这两个基团所连接的氮原子一起为任选取代的5-10员杂环基，该杂环基除了氮原子外还可以另外含有1、2或3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；和
b)使在步骤a)中提供的式(I)化合物与式(IV)的肼化合物反应：
R4HN-NH2        (IV)
其中R4具有上述含义之一。
12.根据权利要求11的方法，其中在式(III)和(IV)化合物中的R4为C1-C4烷基。
13.根据权利要求11或12的方法，其中通过根据权利要求2-8中任一项的方法提供式(I)化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中以通过根据权利要求2-8中任一项的方法得到的反应混合物形式提供式(I)化合物而不预先分离式(I)化合物。
15.根据权利要求11-14中任一项的方法，其中式(I)化合物与式(IV)的肼化合物的反应基本无水地进行。
16.根据权利要求11-14中任一项的方法，其中式(I)化合物与式(IV)的肼化合物的反应在水存在下进行。
17.一种制备式(V)的吡唑-4-甲酸的方法：
Figure FPA00001252264900041
其中R4具有上述含义之一，包括
通过根据权利要求11-16中任一项的方法提供式(III)化合物并使式(III)化合物水解。
18.根据权利要求17的方法，其中以通过根据权利要求11-16中任一项的方法提供的反应混合物形式水解式(III)化合物而不预先分离式(III)化合物。
19.根据权利要求17或18的方法，其中水解在碱金属氢氧化物水溶液或碱土金属氢氧化物水溶液存在下进行。
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