CN109071453A - 包含3-(卤烷基或甲酰基)-1h-吡唑-4-甲酸或酯的组合物，其制造及其用于制备甲酰胺的用途 - Google Patents

包含3-(卤烷基或甲酰基)-1h-吡唑-4-甲酸或酯的组合物，其制造及其用于制备甲酰胺的用途 Download PDF

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CN109071453A CN201780028905.1A CN201780028905A CN109071453A CN 109071453 A CN109071453 A CN 109071453A CN 201780028905 A CN201780028905 A CN 201780028905A CN 109071453 A CN109071453 A CN 109071453A
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Abstract

本发明涉及包含以下项的组合物：(i)3‑(卤烷基或甲酰基)‑1H‑吡唑，其中R1是卤化的C1‑4烷基基团或基团‑C(O)H，R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1‑C12烷基、C2‑C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1‑C12烷基、C2‑C6烯基、芳基或C3‑C8环烷基，其中的每一项任选地被取代，并且R4选自下组，该组由以下各项组成：H、X′、COOR′、OR′、SR′、C(O)NR′2；以及(ii)具有式(II)‑(X)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIX)和(XX)的吡唑衍生物中的至少一种，其中该化学组合物包含等于或大于95w％的具有式(I)的化合物；其制造以及其在用于制造农用化学的或药物的吡唑‑4‑甲酰胺化合物的方法中的用途。

Description

包含3-(卤烷基或甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸或酯的组合物，其 制造及其用于制备甲酰胺的用途
本申请要求欧洲申请号16169005.2的优先权，出于所有目的将所述申请的全部内容通过援引方式并入本申请。
本发明涉及包含卤烷基吡唑的组合物、其制造以及其在用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法中的用途。
3-卤甲基吡唑-4-基甲酸和酯是农用化学活性成分和药物活性成分的合成中的有价值的中间体。含有此类吡唑结构单元的农用化学活性成分是，例如，2’-[1，1’-双环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺(氟唑环菌胺)，如例如在WO2006015866中所描述；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3′，4′，5′-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺(氟唑菌酰胺)，如例如在WO2006087343中所描述；N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺(联苯吡菌胺)，如例如在WO2003070705中所描述；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(吡唑萘菌胺)，如例如在WO2004035589中所描述；(RS)-N-[9-(二氯亚甲基)-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr))，如例如在WO07048556中所描述。通常，3-卤甲基吡唑-4-基甲酸(经常通过其酯的水解获得)被转化成甲酰胺，例如在转化成3-卤甲基吡唑-4-基甲酸卤化物之后。其他转化(其中甲酰胺直接由酯或酸产生)也已进行了描述，如在WO2012055864和WO2007/031323中。所有以上引用的专利申请出于所有目的特此结合。
作为用于制造所述农用化学活性成分或药物活性成分的中间体使用的吡唑结构单元经常通过使得包含中间吡唑的组合物关于副产物和区域异构体不纯的方法来制造。由于这些杂质经常干扰下游过程并且难以去除，因此中间吡唑结构单元的制造已经经受了许多工艺改进以避免此类吡唑的复杂组合物，参见例如US2011046371。现已发现，根据本发明的包含卤烷基吡唑结构单元的组合物特别好地适合于制造下游产品，特别是基于甲酰胺的农用化学活性成分和药物活性成分。
因此，本发明涉及化学组合物，这些化学组合物包含具有式(I)的化合物
其中
R1是卤化的C1-4烷基基团，或R1是基团-C(O)H
R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，并且
R4选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR′，OR’，SR’，C(O)NR′2，其中R’在C(O)NR′2中是独立地选择的，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被取代：
以及具有式(II)至(X)的化合物(其将在以下更详细地披露)中的至少一种，
其中该化学组合物包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
本发明还涉及一种用于制造根据本发明的化学组合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个：使包含具有式(I)的化合物、具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量的化学组合物经受选自以下步骤组中的至少一个步骤，该组由以下各项组成：
i.结晶
ii.洗涤
iii.色谱
iv.成盐、中间盐的回收、和盐的水解
v.蒸馏，
其中c1和c2将在以下更详细地披露。
本发明的另一个主题是具有式(III)至(XI)(将在以下披露)的化合物，其中在化合物(III)中，R5是单卤甲基或二卤甲基基团或其中R5是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地进行选择。
本发明进一步涉及一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法，该方法包括根据本发明的化学组合物与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺的反应步骤，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团，其中H和C1-C4-烷基是优选的，并且其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。
根据本发明的化学组合物包含具有式(I)的化合物
其中
R1是卤化的C1-4烷基基团，或R1是基团-C(O)H
R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，并且
R4选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR′，OR’，SR’，C(O)NR′2，其中R’在C(O)NR′2中是独立地选择的，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被取代；
以及由以下各项组成的组的化合物中的至少一种：
式(II)
式(III)
其中R5是卤化的甲基基团，或其中R5是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地选自以上对于R2所定义的组，
式(IV)
其中R1、R2、R4和R5具有与上文相同的含义，
式(V)
其中R1、R2、R4和R5具有与上文相同的含义，并且其中Nu是亲核基团，特别是NR6R6’或OR6，其中R6选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，或其中R6和R6’与它们所附接的氮原子一起形成可以是饱和或不饱和的3-7元杂环，
式(VI)
其中R1、R2、R4、R5和R6具有与上文相同的含义，
式(VII)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(VIII)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(IX)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(X)
其中R1和R4是如以上所描述的，R8是R5或CH3，Y选自由S、O和NR9组成的组，其中O和NR9是优选的，
其中R7和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代
或者，当Y＝NR9时，R7与R9和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员
式(XVIIIa)
其中R1、R2和R4是如以上所定义的，
式(XVIIIb)
其中R1、R2和R4是如以上所定义的，
式(XIX)
其中R1和R4是如以上所定义的，并且X”选自由Br、Cl和I组成的组，
其中R1是如以上所定义的，并且X”独立地选自由Br、Cl和I组成的组，
以及任选地，具有式(XI)的化合物
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，其中(XI)如果存在的话，其含量是等于或小于0.9％，
其中该化学组合物包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
根据本发明，R1是卤化的C1-4烷基基团，其中术语“C1-4烷基基团”意指选自下组的基团，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基以及仲丁基，其中甲基是优选的。术语“卤化的C1-4烷基基团”旨在表示该C1-4烷基基团被一个或多个优选地选自F、Cl和Br、优选F和Cl的卤素原子取代。该卤化的C1-4烷基基团也可以被其他取代基取代，例如像CN或OH。优选地，R1选自以下项的组：CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF2Br、CCl3、CF3、CBr3、以及CI3。更优选地，R1选自下组，该组由以下各项组成：CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH以及CF2Br。甚至更优选地，R1选自下组，该组由以下各项组成：CF2Cl、CF2H、CFCl2以及CFClH。最优选地，R1选自由CF2Cl和CF2H组成的组。在最特别优选的方面，R1是CF2H。在另一方面，R1是基团-C(O)H。该基团-C(O)H可以例如从是卤化的C1-4烷基基团的基团R1获得，该烷基基团例如在前一反应步骤中水解以获得本发明的组合物。
根据本发明，R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被一个或多个选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：-R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR"、-CN以及-CONR′2，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团(在-CONR′2中相同或不同)，并且X’是F、Cl、Br或I。最优选地，R2是甲基。
为了本发明的目的，定义C1-C12-烷基包含在此对于烷基基团所定义的最大范围。确切地，这个定义包含：例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-、异-、仲-以及叔丁基，正戊基，正己基，1，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正庚基，正壬基，正癸基，正十一烷基以及正十二烷基的含义。经常地，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-、异-、仲-以及叔丁基是最优选的选自C1-C12-烷基组的残基。
如在本发明中使用的术语“C3-C10-环烷基”表示包含3至10个碳原子、尤其是3至6个碳原子的单环、二环或三环的烃基团。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、以及双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则芳基基团是可以含有一个、两个或更多个选自由O、N、P以及S组成的组的杂原子并且可以任选地被另外的基团取代的芳香族烃基团，这些另外的基团选自下组，该组由以下各项组成：R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR′、-(C-O)R′、-CN以及-CONR′2，其中R′和X’是如上所定义的。
在一方面，术语“芳基”是C5-C18-芳基。术语“C5-C18-芳基”表示在此对于具有5至18个骨架原子的芳基基团所定义的最大范围，其中碳原子可以被杂原子替代，从而形成杂芳基。确切地，这个定义包括例如以下含义：环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基、以及蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、以及1，3，4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、以及1，2，4-三嗪-3-基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则芳基烷基基团(芳烷基基团)是被芳基基团取代的烷基基团，这些烷基基团可以具有C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架或该亚烷基链中可以被一个或多个选自由O、N、P以及S组成的组的杂原子取代，并且任选地被选自下组的另外的基团取代，该组由以下各项组成：R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR′、-(C-O)R′、-CN以及-CONR′2，其中R′(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P以及S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。
定义C7-C19-芳烷基基团包括在此对于在骨架和亚烷基链中具有总数为7至19个原子的芳基烷基基团所定义的最大的范围。确切地，这个定义包含，例如，含义苯甲基和苯乙基。
术语“C2-C6-烯基基团”表示包含碳链和至少一个双键的基团。烯基基团是例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被一个或多个选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR′、-(C-O)R′、-CN以及-CONR′2，其中R′(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P以及S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。优选地，R3是H、Me或Et。在一个优选的方面，R3是H。
R4选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR′，OR’，SR’，C(O)NR′2，其中R’在C(O)NR′2中是独立地选择的，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被一个或多个选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：-R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR′、-(C-O)R′、-CN以及-CONR′2，其中R’是独立地选择的，其中R′是氢或C1-C12-烷基基团，并且X’是F、Cl、Br、或I；当R4是C1-C12-烷基基团时，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基是优选的，并且甲基和乙基是最优选的；当R4是X’时，Br和F是最优选的。在最优选的方面，R4是H。
根据本发明，R5是卤化的甲基基团，例如被一个、两个或三个卤素原子取代的甲基基团，这些卤素原子独立地选自由F、Cl、Br以及I组成的组。例如，R5选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CCl3、CBr3以及CI3。优选地，R5是CCl3或CBr3。R5可以进一步选自由三卤甲基组成的组，其中至少一个卤素原子不同于甲基被其取代的至少一个其他卤素原子，例如CBr2F或CClF2。R5也可以选自下组，该组由以下各项组成：二卤甲基，例如CF2H、CCl2H、CBr2H以及CI2H。优选地，二卤甲基基团是CCl2H或CBr2H。该二卤甲基基团也可以含有不同种类的两个卤素原子，例如CBrClH。R5可以进一步选自由单卤甲基基团组成的组，例如CH2F、CH2Br、CH2Cl以及CH2I。优选地，该单卤甲基基团是CH2Br或CH2Cl。在另一方面，R5还可以是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地选自以上对于R2所定义的组。N(R2)2可以是例如NH2或至少一个R2可以是C1-C12-烷基基团。R5为N(R2)2可以例如通过使试剂、溶剂或催化剂存在于获得根据本发明的组合物的任何先前的反应步骤中来实现，其中所存在的试剂、溶剂或催化剂带有基团-N(R2)2。
根据本发明，Nu是亲核基团。具体地，Nu是NR6R6’或OR6，其中R6选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，或其中R6和R6’与它们所附接的氮原子一起形成可以是饱和或不饱和的3-7元杂环。当Nu是OR6时，R6＝H是优选的。
根据本发明，R8是R5或CH3，Y选自由S、O和NR9组成的组，其中O和NR9是优选的，
其中R7和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团，其中的每一项任选地被一个或多个选自下组的基团取代，该组由以下各项组成：-R′、-X′、-OR′、-SR′、-NR′2、-SiR′3、-COOR′、-(C-O)R′、-CN以及-CONR′2，其中R’是独立地选择的，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团，并且X’是F、Cl、Br或I
或者，当Y＝NR9时，R7与R9和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。对于R7和R9，乙基是优选的。
本发明进一步涉及如以上所披露的具有式(III)至(XI)的化合物，其前提是在(III)和(X)中，R5是二卤甲基或单卤甲基基团或其中R5是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地选自以上对于R2所定义的组。该单卤甲基基团选自下组，该组由以下各项组成：CH2Cl、CH2Br、CH2F以及CH2I，其中CH2Cl和CH2Br是优选的。该二卤甲基基团选自下组，该组由以下各项组成：CCl2H、CBr2H、CF2H以及CI2H，其中CCl2H和CBr2H是优选的。
如以上所披露的，该化学组合物包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。在优选的方面，该化学组合物包含等于或大于98w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。在另一个优选的方面，该化学组合物包含等于或大于99w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
该含量c1是通过用于本领域技术人员所熟知的有机化合物的以下分析方法来测定的：特别是NMR(核磁共振；1H、13C或其他核；一维或二维的)、质谱法(其可以与HPLC(高效液相色谱法)、LQ(液相色谱法)或GC(气相色谱法)结合)、元素分析、HPLC、GC或IR(红外光谱法)。熔点、分解点或沸点也可以是合适的分析方法。C1以重量百分比(w％)表示。术语“ppmw”表示例如0.1w％是1000ppmw，以及1w％是10,000ppmw。
根据本发明，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的累积量是等于或小于5w％、优选等于或小于2w％并且更优选等于或小于1w％。化合物(II)至(XI)的累积量可以通过与c1相同的分析技术来测定。在特别的方面，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的累积量是等于或小于10,000ppmw、优选等于或小于5,000ppmw并且更优选等于或小于1,000ppmw。
在本发明的一个方面，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的单独的量是等于或小于1,000ppmw、优选等于或小于700ppmw、更优选等于或小于400ppmw并且最优选等于或小于200ppmw。化合物(II)至(XI)的单独的量可以通过与c1相同的技术来测定。对于较低量的化合物(II)至(XI)，优先使用任选地与HPLC或GC结合的MS，特别是当涉及到等于或低于100ppmw的含量时。
如果一种或多种具有式(XI)的化合物
存在，其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，(XI)的含量是等于或小于0.9％。(XI)的含量也可以是等于或小于0.8％、或等于或小于0.7％、或等于或小于0.6％、或等于或小于0.5％、或等于或小于0.4％、或等于或小于0.4％、或等于或小于0.3％、或等于或小于0.2％、或等于或小于0.1％。(XI)的含量通过1H-NMR适当地测量。等于或小于0.5％的含量是优选的，并且等于或小于0.3％的含量是更优选的。
表1披露了具有式(I)的优选的化合物。
化合物# R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>4</sup>
I.1 CF<sub>3</sub> Me H H
I.2 CF<sub>2</sub>H Me H H
I.3 CF<sub>2</sub>Cl Me H H
I.4 CF<sub>2</sub>Br Me H H
表1.
表2披露了具有式(II)、(VII)、(VIII)和(IX)的优选的化合物。
化合物# R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>4</sup>
II/VII/VII/IX.1 CF<sub>3</sub> Me H
II/VII/VII/IX.2 CF<sub>2</sub>H Me H
II/VII/VII/IX.3 CF<sub>2</sub>Cl Me H
II/VII/VII/IX.4 CF<sub>2</sub>Br Me H
表2.
表3披露了具有式(III)和(IV)的优选的化合物。
表3.
表4披露了具有式(V)和(VI)的优选的化合物。
化合物# R<sup>1</sup> R<sup>4</sup> R<sup>8</sup> YR<sup>7</sup>
V/VI.1 CF<sub>3</sub> H CH<sub>3</sub> Y＝O，R<sup>7</sup>＝Et
V/VI.2 CF<sub>3</sub> H CH<sub>3</sub> Y＝NR<sup>9</sup>，R<sup>7</sup>、R<sup>9</sup>＝Et
V/VI.3 CF<sub>2</sub>H H CH<sub>3</sub> Y＝O，R<sup>7</sup>＝Et
V/VI.4 CF<sub>2</sub>H H CH<sub>3</sub> Y＝NR<sup>9</sup>，R<sup>7</sup>、R<sup>9</sup>＝Et
V/VI.5 CF<sub>2</sub>Cl H CH<sub>3</sub> Y＝O，R<sup>7</sup>＝Et
V/VI.6 CF<sub>2</sub>Cl H CH<sub>3</sub> Y＝NR<sup>9</sup>，R<sup>7</sup>、R<sup>9</sup>＝Et
V/VI.7 CF<sub>2</sub>Br H CH<sub>3</sub> Y＝O，R<sup>7</sup>＝Et
V/VI.8 CF<sub>2</sub>Br H CH<sub>3</sub> Y＝NR<sup>9</sup>，R<sup>7</sup>、R<sup>9</sup>＝Et
表4.
本发明进一步涉及一种用于制造根据本发明的化学组合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个：使包含具有式(I)的化合物、具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量的化学组合物经受选自以下步骤组中的至少一个步骤，该组由以下各项组成：
i.结晶
ii.洗涤
iii.色谱
iv.成盐、中间盐的回收、和盐的水解
v.蒸馏。
在一方面，用于制造化学组合物的方法中所施加的该至少一个步骤是结晶步骤，其中将该包含具有式(I)的化合物的化学组合物从C1-C4-醇(优选甲醇或乙醇)或其与水的混合物中结晶或重结晶，该化学组合物具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量。当R3是H时，这是特别有利的。用于制造化学组合物的方法中所施加的该至少一个步骤也可以是洗涤步骤，其中将该包含具有式(I)的化合物的化学组合物用芳香烃或脂肪烃例如己烷或石油醚、或其混合物进行洗涤，该化学组合物具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量。当R3是H时，这是特别有利的。用于制造化学组合物的方法中所施加的该至少一个步骤还可以是色谱步骤，其中将该包含具有式(I)的化合物的化学组合物在适合的载体例如二氧化硅上采用适合的溶剂(例如二氯甲烷和/或THF，低级醇如乙醇或甲醇，芳香烃或脂肪烃例如己烷、庚烷、环己烷、甲苯、石油醚，以及所有前述溶剂中的两种或更多种的混合物)进行色谱分析，该化学组合物具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量。当R3选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团组成的组(其中的每一项任选地被取代)时，这是特别有利的。在一方面，用于制造化学组合物的方法中所施加的该至少一个步骤是具有随后的盐回收的成盐步骤以及盐水解步骤。以此步骤顺序，从该化学组合物中所含有的具有式(I)的化合物中形成盐(例如当R3是H时，通过添加适合的碱)，该化学组合物具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量。用于制造化学组合物的方法中所施加的该至少一个步骤也可以是蒸馏步骤，其中将该包含具有式(I)的化合物的化学组合物在适合的条件、例如在降低的压力和/或升高的温度下进行蒸馏，该化学组合物具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量当R3选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团组成的组(其中的每一项任选地被取代)时，这是特别有利的。
本发明还涉及一种用于制造根据本发明的化学组合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个：使包含具有式(I)的化合物、具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量的化学组合物经受选自下组的步骤中的至少一个，该组由以下各项组成：结晶、洗涤、色谱、成盐、中间盐的回收、和盐的水解以及蒸馏，其中该方法进一步包括步骤a)或b)中的至少一个，其中
a)是使具有式(XIII)的化合物
与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物反应的步骤
其中Y选自由S、O和NR9组成的组，其中O和NR9是优选的，
其中R7和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代
或者，当Y＝NR9时，R7与R9和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中R2是如以上所定义的，
其中在(XV)中R14和R14’彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项被任选地取代，
R15选自由R16＝C1-C12-烷基、OR16和NR17R17’组成的组，其中R17和R17’独立地选自由C1-C12-烷基和H组成的组，并且
步骤b)是使由步骤a)获得的组合物与包括次卤酸根X”O-的水溶液反应的步骤，其中X”选自Br、Cl和I，即该次卤酸根选自由BrO-、ClO-或IO-组成的组。在本发明的一个特别的方面，当该方法包括步骤a)和步骤b)时，将选自下组的该至少一个步骤在步骤a)之后且在步骤b)之前施用，该组由以下各项组成：结晶、洗涤、色谱、成盐、中间盐的回收、和盐的水解以及蒸馏。在这种情况下，当i.结晶(特别是从石油醚中结晶)的步骤施加在a)与b)之间时，这是特别适合的。根据步骤b)的反应条件，形成具有式(XIX)和/或(XX)的化合物，特别是在升高的温度和/或酸性条件下，其中R1和R4是如以上所定义的，并且X”选自由Br、Cl和I组成的组
化合物(XIX)和/或化合物(XX)也可以包含在根据本发明的化学组合物中。
本发明进一步涉及一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法，该方法包括根据本发明的化学组合物(其中该化学组合物包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物)与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应的步骤，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团，其中H和C1-C4-烷基是优选的，并且其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。该芳基或杂芳基基团还可以是二环的或三环的，其中结合到该芳基或杂芳基基团上的一个或多个环可以是非芳香族的。通常地，Q选自下组，该组由以下各项组成：苯基、萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢-1H-茚、1，3-二氢异苯并呋喃、1，3-二氢苯并[c]噻吩、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、噻吩、呋喃、噻唑(thioazole)、噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、噻嗪、氮杂卓以及二氮杂卓，其中的每一项任选地被取代。特别适合的基团Q是Q1，
其中R41、R42b、R42c和R42d各自独立地是氢或卤素，所述卤素尤其是氯或氟；
Q2；Q3以及Q4。
在一个方面，用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法包括以下步骤：使包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物的化学组合物与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，该步骤是在碱或路易斯酸、优选卤化铝或卤化硼的存在下进行的。例如，在WO2012/055864和WO2016/016298中披露了此种步骤的原理。
在另一方面，用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法包括以下步骤：使包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物的化学组合物与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，该方法进一步包括将该具有式(I)的化合物转化为具有式(XII)的化合物的步骤
其中X选自下组，该组由以下各项组成：卤素，优选F、Cl或Br，以及-O-C(O)-R13，其中R13选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代。经常地，当R12是H时，将该具有式(I)的化合物转化为具有式(XII)的化合物通过用亚硫酰氯、三氯化磷、五溴化磷或氰尿酰氟处理(I)来完成。当R12选自由C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团组成的组(其中的每一项任选地被取代)时，在转化为(XII)之前，化合物(I)可以经受酸水解或碱水解的步骤以将R12转化为H。如上，Q选自下组，该组由以下各项组成：苯基、萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢-1H-茚、1，3-二氢异苯并呋喃、1，3-二氢苯并[c]噻吩、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、噻吩、呋喃、噻唑(thioazole)、噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、噻嗪、氮杂卓以及二氮杂卓，其中的每一项任选地被取代。特别适合的基团Q是Q1、Q2、Q3以及Q4。
在另一方面，用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法包括以下步骤：使包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物的化学组合物与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应，其中R12＝H，该反应是在二环己基碳二亚胺(Steglich酯化)或选自下组的辅助化合物的存在下进行的，该组由以下各项组成：三苯基磷烷、DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)(Mitsunobu反应)。该方法可以进一步包括其中使化合物(I)经受酸水解或碱水解的步骤以将R12转化为H的步骤。优选的Q的化合物是如以上所定义的。
本发明进一步涉及根据本发明的化学组合物用于制造农用化学化合物或药物化合物的用途。
具有式(I)的化合物和包含(I)以及化合物(II)至(IX)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIX)、(XX)、(X)以及任选地(XI)中的至少一种的组合物可以通过使具有式(XIII)的化合物与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物反应来获得，其中具有式(XIV)(其中R2＝Me)的化合物是优选的。具有式(XIII)的化合物可以通过使烯酮衍生物XVII与酰卤或羧酸酐反应来获得。
具有式(XVII)的化合物可以通过使乙烯基醚与酰卤反应、以及与胺NHR9R7的任选的反应来获得。
类似地，(XIII)可以通过以下反应来获得：
当化合物(XVII)用于制造该化学组合物时，当与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物反应时，剩余的(XVII)可能产生具有式(XVIIIa)和/或式(XVIIIb)的化合物，其中R1、R2和R4是如以上所定义的。
化合物(XVIIIa)和/或(XVIIIb)也可以包含在根据本发明的化学组合物中。
包含具有式(I)的化合物和选自(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中的至少一种以及任选地(XVIIIa)和(XVIIIb)中的至少一种的组合物也可以通过使具有式(XXI)的化合物与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物反应来获得。然后具有式(XXI)的化合物与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物的反应之后经常是用碱(如水性NaOH、KOH或Ca(OH)2)的处理。在(XXI)中的R5优选地选自下组，该组由以下各项组成：CBr3、CCl3、CI3以及CF3，其中CCl3和CF3是优选的。
当(XVII)或(XVIIb)和加合到其上的酰卤或酸酐中的CH3分别被R5代替时，具有式(XXI)的化合物可以通过与化合物(XIII)相似的反应从(XVII)或(XVIIb)获得。
本发明将通过以下实例详细地描述，然而并不限于此。
实例
实例1：4-(二甲氨基)丁-3-烯-2-酮(DMAA)的制造
将50g DMFDMA(二甲基甲酰胺二甲基缩醛)溶解于350ml工业丙酮中，并且在100℃下在压力反应器中将混合物加热24h。蒸发所得的溶液，并且在真空(0.1毫巴)下蒸馏粗材料(79％GC纯度)
在50℃-60℃下收集主馏分。产量37g，78％，冷冻后黄色晶体。
实例2：3-(二甲氨基)亚甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的制造
将来自实例1的DMAA(11.54g，0.1mol)溶解于100ml的DCM中，并且添加三甲胺(14.2ml，0.1mol)。将该混合物冷却至-30℃，并且将DFAF(二氟乙酰氯，10g，0.1mol)作为气体引入。使该混合物升温至21℃并且搅拌过夜。用50ml冷水和50ml盐水萃取该混合物，并且经Na2SO4干燥有机相。蒸发挥发物。
产量19.4g红色油状物，97.2％，在冷冻机中结晶。
实例3：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制造
将40％的水性MMH(单甲基肼，0.022mol)冷却至-25℃。达到该温度后，保持-25℃温度，逐滴地添加在10ml二氯甲烷中的4.2g(0.022mol)实例2的化合物。在同一温度下进一步搅拌混合物持续30min，然后使其升温至RT。用20ml盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥有机相并蒸发。用3x50ml热己烷洗涤固体(在热己烷中悬浮，然后冷却，然后过滤)。将5g的这些固体分批添加到在50mL 15％NaOCl中的2.3g NaOH(2当量)的溶液中，同时保持温度在25℃-30℃之间。搅拌该混合物约6小时，直到获得澄清的黄色溶液。用1NHCl酸化该混合物并用冰冷却。将所得悬浮液过滤并用冷水洗涤。获得4.5g希望的产物。该产物包含根据本发明的0.1％的杂质，如通过1H-NMR所测定的。

Claims (15)

1.一种化学组合物，包含：具有式(I)的化合物
其中
R1是卤化的C1-4烷基基团，或R1是基团-C(O)H
R2选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，
R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，并且
R4选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR′，OR’，SR’，C(O)NR′2，其中R’在C(O)NR′2中是独立地选择的，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被取代；
以及由以下各项组成的组的化合物中的至少一种：
式(II)
式(III)
其中R5是卤化的甲基基团，或其中R5是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地选自以上对于R2所定义的组
式(IV)
其中R1、R2、R4和R5具有与上文相同的含义，
式(V)
其中R1、R2、R4和R5具有与上文相同的含义，并且其中Nu是亲核基团，
式(VI)
其中R1、R2、R4、R5和R6具有与上文相同的含义，
式(VII)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(VIII)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(IX)
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，
式(XVIIIa)
其中R1、R2和R4是如以上所定义的，
式(XVIIIb)
其中R1、R2和R4是如以上所定义的，
式(XIX)
其中R1和R4是如以上所定义的，并且X”选自由Br、Cl和I组成的组，
式(XX)
其中R1是如以上所定义的，并且X”独立地选自由Br、Cl和I组成的组，
式(X)
其中R1和R4是如以上所描述的，R8是R5或CH3，Y选自由S、O和NR9组成的组，其中O和NR9是优选的，
其中R7和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代
或者，当Y＝NR9时，R7与R9和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员
以及任选地，具有式(XI)的化合物
其中R1、R2和R4具有与上文相同的含义，其中(XI)如果存在的话，其含量是等于或小于0.9％，
其中该化学组合物包含等于或大于95w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的化学组合物，其中，该化学组合物包含等于或大于98w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
3.根据权利要求1所述的化学组合物，其中，该化学组合物包含等于或大于99w％(含量c1)的具有式(I)的化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化学组合物，其中，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的累积量是等于或小于5w％、优选等于或小于2w％并且更优选等于或小于1w％。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化学组合物，其中，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的累积量是等于或小于10,000ppmw、优选等于或小于5,000ppmw、并且更优选等于或小于1,000ppmw。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化学组合物，其中，包含在该化学组合物中的化合物(II)至(XI)的单独的量是等于或小于1,000ppmw、优选等于或小于700ppmw、更优选等于或小于400ppmw并且最优选等于或小于200ppmw。
7.一种用于制造根据权利要求1至6中任一项所述的化学组合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一个：使包含具有式(I)的化合物、具有c2＞c1的具有式(I)的化合物含量的化学组合物经受选自以下步骤组中的至少一个步骤，该组由以下各项组成：
vi.结晶
vii.洗涤
viii.色谱
ix.成盐、中间盐的回收、和盐的水解
x.蒸馏。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，该方法进一步包括步骤a)或b)中的至少一个，其中
a)是使具有式(XIII)的化合物
与具有式(XIV)、(XV)或(XVI)的化合物反应的步骤
H2N-NHR2 化合物(XIV))
其中Y选自由S、O和NR9组成的组，其中O和NR9是优选的，
其中R7和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代
或者，当Y＝NR9时，R7与R9和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员，
其中R2是如以上所定义的，
其中在(XV)中R14和R14’彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项被任选地取代，
R15选自由R16＝C1-C12-烷基、OR16和NR17R17’组成的组，其中R17和R17’独立地选自由C1-C12-烷基和H组成的组，
步骤b)是使由步骤a)获得的组合物与包括次卤酸根的水溶液反应的步骤，其中该次卤酸根是BrO-、ClO-或IO-。
9.根据式(III)至(IX)的化合物，其前提是在化合物(III)和(X)中R5是单卤甲基或二卤甲基基团或其中R5是基团N(R2)2，其中这两个R2基团可以独立地选自以上对于R2所定义的组。
10.一种用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法，该方法包括使根据权利要求1至6中任一项所述的化学组合物与至少一种具有式(VI)NR12HQ的胺反应的步骤，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C8-环烷基基团，其中H和C1-C4-烷基是优选的，并且其中Q是任选取代的芳基或杂芳基基团。
11.根据权利要求10所述的方法，该方法包括根据权利要求7或8所述的方法。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，并且其中，该步骤是在碱或路易斯酸、优选卤化铝或卤化硼的存在下进行的。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，R3选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代，
并且其中，该方法包括将该具有式(I)的化合物转化为具有式(XII)的化合物的步骤
其中X选自下组，该组由以下各项组成：卤素，优选F、Cl或Br，以及-O-C(O)-R13，其中R13选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代，
或其中R3＝H并且该反应是在二环己基碳二亚胺或选自下组的辅助化合物的存在下进行的，该组由以下各项组成：三苯基磷烷、DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中，该方法包括将该具有式(I)的化合物——其中R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、芳基或C3-C8-环烷基基团，其中的每一项任选地被取代——转化为具有式(I)的化合物——其中R3＝H——的步骤，其中该步骤是酸水解或碱水解。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化学组合物用于制造农业化学化合物或药物化合物的用途。
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