JP6498056B2 - 臭素化シクロプロパン類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬、農薬、電子材料等の原料あるいは合成中間体として工業的に極めて重要な臭素化シクロプロパン類の製造方法に関するものである。

従来、臭素化シクロプロパン類の製造方法としては、目的化合物と同じ炭素骨格を有するアルコール、すなわちシクロプロピル基を有するアルコール化合物を出発原料とし、様々な臭素化剤を用いてヒドロキシ基を官能基変換することで臭素原子を導入する手法が用いられていた。
臭素化においては、トリフェニルホスフィンと臭素を用いる方法や、三臭化ホウ素を用いる方法が知られている（例えば非特許文献１および非特許文献２参照）。しかしながら、これらの化合物を用いた場合においては大量に副生するリン化合物の除去が必要であったり、もしくは用いるリン化合物自体が高価であったりすることから、工業的に利用するには制約があった。

一方、臭素化剤のうち容易に入手可能なものとして臭化水素が挙げられる。しかしながら、臭化水素は常温において気体であることから水溶液もしくは酢酸溶液として用いられることが多く、有機溶媒を利用することが多い有機合成反応において利用するには相関移動触媒を利用する必要があるなどの制約があった。

ロバート ティー フルビエク（Robert T. Hrubiec）ら、 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、 ４９巻、 ４３１〜４３５頁、 １９８４年 ジョエル ディー ペレティアー（Joelle D. Pelletier）ら、 テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、 ３５巻（Ｎｏ．７）、 １０５１〜１０５４頁、 １９９４年

従って、臭素化シクロプロパン類を製造するにあたり、有機溶媒中において効率的に実施可能な製造方法が求められていた。
本発明の目的は、かかる従来の実状に鑑みて提案されたものであり、従来の方法では製造が困難であった臭素化シクロプロパン類を工業的規模においても安定して得るための製造方法を提供することにある。

本発明者らは、臭化水素を原料とし簡便且つ効率よく臭素化シクロプロパン類を工業的スケールで製造し得る製造方法を提供することを目的とし、鋭意研究を行った結果、臭素化剤として予め非プロトン性溶媒に溶解させた臭化水素溶液を用い、シクロプロピル基を有するアルコール類に反応させることで、当該アルコール中のＯＨ基を選択的に臭素で置換した臭素化シクロプロパン類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記一般式（１）

（式（１）中、Ｒ¹は水素、炭素数１〜１０の置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状アルキル基、または炭素数３〜１０の置換されていてもよい環状アルキル基を示す。）または、下記一般式（２）

（式（２）中、Ｒ²はフェニル基を示し、任意の位置に置換基を有してもよく、ｎは１〜１０の整数を示す。）で表されるアルコール類と、
非プロトン性溶媒に溶解させた臭化水素と、を反応させる、
下記一般式（３）

（式（３）中、Ｒ¹は前記式（１）に同じ。）または、下記一般式（４）

（式（４）中、Ｒ²は前記式（２）に同じ。）で表される臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る。

本発明の方法によれば、医薬、農薬、電子材料等の有用な原料として、工業的に重要な化合物である臭素化シクロプロパン類を容易にかつ効率よく得ることができるため、本製造法は工業的製造方法として有用である。

本発明を実施するに当たり、原料として用いられるシクロプロピル基を有するアルコール類は上記一般式（１）及び（２）で表される。
一般式（１）中、Ｒ¹は水素、炭素数１〜１０の置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状アルキル基、または炭素数３〜１０の置換されていてもよい環状アルキル基のいずれかを示す。

Ｒ¹は具体的に、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。また、Ｒ¹は本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る反応を阻害しない範囲で置換基を有することもできる。

Ｒ¹は環状アルキル基でもよく、さらに本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る反応を阻害しない範囲で置換基を有することができる。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロプロピル基、１’−メチルシクロブチル基、２’−メチルシクロブチル基、１’−メチルシクロペンチル基、２’−メチルシクロペンチル基、１’−メチルシクロヘキシル基、２’−メチルシクロヘキシル基、３’−メチルシクロヘキシル基、１’ ，１’−ジメチルシクロプロピル基、１’ ，２’−ジメチルシクロプロピル基、１’ ，１’−ジメチルシクロブチル基、１’ ，２’−ジメチルシクロブチル基、１’ ，３’−ジメチルシクロブチル基、２’ ，２’−ジメチルシクロブチル基等が挙げられる。

一般式（２）中、Ｒ²はフェニル基を示し、本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る反応を阻害しない範囲で芳香環の任意の位置に置換基を有しても構わない。
Ｒ²は具体的に、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基等が挙げられる。

上記した一般式（１）または（２）で表されるアルコール類を原料とし、本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法により、一般式（３）または（４）で表される臭素化シクロプロパン類と相互に対応している。具体的には、原料となるアルコール類が一般式（１）、（２）で表される場合、それぞれ、一般式（３）、（４）で表される臭素化シクロプロパン類が得られる。

本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る反応は、溶剤の存在下において実施するか、あるいは溶剤を用いずに実施しても構わない。用いられる溶剤としては、具体的に、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン等の直鎖状脂肪族炭化水素類、２−メチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン等の分岐状脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１−クロロプロパン、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１−クロロブタン、２−クロロブタン、１，２−ジクロロブタン、１，３−ジクロロブタン、１，４−ジクロロブタン、２，３−ジクロロブタン、ジブロモメタン、ブロモホルム、四臭化炭素、１，１−ジブロモエタン、１−ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、１，２−ジブロモプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１−ブロモブタン、２−ブロモブタン、１，２−ジブロモブタン、１，３−ジブロモブタン、１，４−ジブロモブタン、２，３−ジブロモブタン等の脂肪族ハロゲン化合物類、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−ジブロモベンゼン、ｍ−ジブロモベンゼン、ｐ−ジブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化合物類、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極性の溶剤を用いることができる。なお、本反応における溶媒の使用量は特に制限されないが、本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に用いられるシクロプロピル基を有するアルコール類に対して重量比で１から１００にするのが好ましく、重量比で１から２０がさらに好ましい。

本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る反応に用いる臭素化剤である臭化水素溶液について、臭化水素を溶解させる溶媒は、臭化水素により分解されなければ特に制限されるものではないが、テトラヒドロピラン（THP）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒を用いるのが好ましく、中でも１，４−ジオキサンが特に好ましい。

また、本反応に用いる臭素化剤である臭化水素溶液について、臭化水素の濃度は任意に決めることができるが、反応制御および利便性の観点から臭化水素の濃度が３０重量％以下であることが好ましい。

本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に係る臭素化反応は、反応温度−１０℃〜４０℃で実施可能であるが、０℃〜４０℃で実施するのが好ましく、さらに好ましい反応温度は０℃〜２５℃である。なお、１，４−ジオキサンの融点は約１２℃であるが、臭化水素を溶解させた溶液は１，４−ジオキサンの融点以下の温度に冷却しても固化することなく用いることができる。また、臭化水素を溶解させた１，４−ジオキサン溶液は、その溶液を固化および融解させた場合においてもその濃度に変化は見られず、それら操作前後において同じ臭化水素濃度の溶液として反応に用いることができる。

本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法に用いられる臭化水素の使用量は特に制限するものではないが、反応を完結させる為には原料であるアルコール類に対して過剰量でなければならず、１当量〜１０当量使用するのが好ましく、さらに好ましくは１．１当量〜２当量である。

また、反応器は、大気開放型の反応器、またはオートクレーブ等の密閉系の反応器のいずれも可能であり、反応圧力は、大気圧下、または加圧下のいずれも可能である。

本発明の臭素化シクロプロパン類の製造方法にて合成された臭素化シクロプロパン類は、反応終了後の反応液から、ろ過、抽出、蒸留、など常法により分離、精製することができる。なお、ここで述べる蒸留とは、一般的な有機化合物の製造プロセスにおいて実施可能な蒸留操作を指し、その際の蒸留条件は温度、圧力を任意に設定することが可能である。

以下、実施例により本発明を説明するが、それらは本発明を限定するものではない。

なお、本発明により得られる化合物については、ガスクロマトグラフ分析（以下、「ＧＣ分析」と示す）により目的化合物の生成を確認し、またガスクロマトグラフ質量分析（以下、「ＧＣ−ＭＳ分析」と示す）およびＮＭＲ分析により反応生成物を同定した。
［ＧＣ分析］
装置：株式会社島津製作所製、ＧＣ−２０１０ Ｐｌｕｓ（水素炎イオン化検出器付）
カラム：ジーエルサイエンス株式会社製、キャピラリーカラムＮＢ−５（０．３２ｍｍＩ．Ｄ．×３０ｍ）
［ＧＣ−ＭＳ分析］
装置：株式会社島津製作所製、ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０ Ｐｌｕｓ
カラム：アジレントテクノロジー株式会社製、アジレントＪ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ−１ＭＳ（０．２５ｍｍＩ．Ｄ．×３０ｍ）
［ＮＭＲ分析］
装置：日本電子株式会社製、 ＮＭＲ−ＥＣＰ−５００（５００ＭＨｚ）
測定サンプルの調製方法：内部標準物質として約０．０５％のテトラメチルシランを含むクロロホルム−ｄ（９９．５％）約０．７ｍＬに試料を溶解し、¹Ｈ−ＮＭＲを測定した。

（実施例１）１−ブロモ−１−シクロプロピルヘキサンの合成
３０ｍＬの三口フラスコに撹拌子と温度計を装着し、１−シクロプロピル−１−ヘキサノール０．７１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン５ｍＬを入れた後に撹拌しながら０℃に冷却した。次に、１９％臭化水素／１，４−ジオキサン溶液２．７７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに撹拌を２時間継続した。得られた反応液をエーテルで希釈後洗浄し、得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をおこなったところ、目的化合物である１−ブロモ−１−シクロプロピルヘキサンが単離収率７２％で得られた。
¹Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） ３．３７−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１−０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４−０．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０−０．３６ （ｍ， ２Ｈ）； ¹³Ｃ−ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） ６４．８， ３９．７， ３１．２， ２７．３， ２２．３， ２０．６， １４．１， ９．４， ６．９； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ （ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ） １５０ （３）， １４８ （３）， １２５ （３）， ９５ （３）， ８３ （４２）， ６９ （１００）， ５５ （５７）， ４１ （４４）．

（実施例２）１−ブロモ−１−シクロプロピル−３−フェニルプロパンの合成
３０ｍＬの三口フラスコに撹拌子と温度計を装着し、１−シクロプロピル−３−フェニルプロパノール０．８８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン５ｍＬを入れた後に撹拌しながら０℃に冷却した。次に、１９％臭化水素／１，４−ジオキサン溶液２．７７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後反応液を室温まで昇温し更に撹拌を２時間継続した。得られた反応液をエーテルで希釈後洗浄し、得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をおこなったところ、目的化合物である１−ブロモ−１−シクロプロピルヘキサンが単離収率８５％で得られた。なお、本反応では異性体である１−ブロモ−６−フェニル−３−ブテンが収率７％で生成した。
¹Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） ７．３１−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）； ¹³Ｃ−ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） １４０．９， １２８．４， １２８．２， １２６．０， ６３．３， ４１．１， ３３．８， ２０．５， ９．２， ７．０； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ （ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ） ２４０ （１）， ２３８ （１）， １５９ （１９）， １１７ （３８）， ９１ （１００）， ６５ （１３）．

（実施例３）（ブロモメチル）シクロプロパンの合成
３０ｍＬの三口フラスコに撹拌子と温度計を装着し、（ヒドロキシメチル）シクロプロパン０．３６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム５ｍＬを入れた後に撹拌しながら１０℃に冷却した。次に、１９％臭化水素／１，４−ジオキサン溶液２．７７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後反応液を室温まで昇温し更に撹拌を２時間継続した。得られた反応液についてＧＣ分析をおこなったところ、目的化合物である（ブロモメチル）シクロプロパンが収率７４％で得られた。なお、本反応では異性体であるブロモシクロブタンが収率９％、４−ブロモ−１−ブテンが収率２％でそれぞれ生成した。
¹Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） ３．２３−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−１．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６−０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６−０．２２ （ｍ， ２Ｈ）； ¹³Ｃ−ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ （ｐｐｍ） ３９．７， １４．３， ７．８； ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ （ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ） １０８ （２）， １０６ （２）， ５５ （１００）， ５３ （７）， ４１ （５）．

（比較例１）
実施例１の原料である１９％臭化水素／１，４−ジオキサン溶液を３３％臭化水素／酢酸溶液１．５８ｇに変え、室温にて反応をおこなった。その結果、目的化合物である１−ブロモ−１−シクロプロピルヘキサンの収率は６９％と低下し、さらに異性体である１−ブロモ−３−ノネンが収率６％で得られた。

（比較例２）
実施例２の原料である１−シクロプロピル−３−フェニルプロパノールをシクロプロピルベンジルアルコール０．７４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）に変えた以外は、実施例２に記載の方法に準じて反応をおこなった。その結果、目的化合物であるシクロプロピルベンジルブロミドは得られず、異性体である４−ブロモ−１−フェニル−１−ブテンのみが収率１００％で得られた。

本発明により得られるシクロプロピル基を有するアルキルブロミド類は、医薬、農薬、電子材料等の原料あるいは合成中間体として、工業的に極めて有用である。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）
   

   

   （式（１）中、Ｒ¹は水素、炭素数１〜１０の置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状アルキル基、または炭素数３〜１０の置換されていてもよい環状アルキル基を示す。）または、下記一般式（２）
   

   

   （式（２）中、Ｒ²はフェニル基を示し、任意の位置に置換基を有してもよく、ｎは１〜１０の整数を示す。）で表されるアルコール類に脂肪族炭化水素類を加え、
   テトラヒドロピラン（THP）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）又は１，４−ジオキサンに溶解させた臭化水素と反応させる、
   下記一般式（３）
   

   

   （式（３）中、Ｒ¹は前記式（１）に同じ。）または、下記一般式（４）
   

   

   （式（４）中、Ｒ²は前記式（２）に同じ。）で表される臭素化シクロプロパン類の製造方法。
2. 一般式（１）および一般式（３）において、Ｒ¹が水素原子である、請求項１に記載の臭素化シクロプロパン類の製造方法。
3. 一般式（１）または一般式（２）で表されるアルコール類に脂肪族炭化水素類を加え、１，４−ジオキサンに溶解させた臭化水素と反応させる、請求項１または請求項２に記載の臭素化シクロプロパン類の製造方法。
4. １，４−ジオキサン中の臭化水素濃度が３０重量％以下である、請求項３に記載の臭素化シクロプロパン類の製造方法。
5. 反応温度が−１０℃から４０℃である、請求項１〜４のいずれかに記載の臭素化シクロプロパン類の製造方法。