TW201630852A - 藉由均相催化製備氟、氯及氟氯烷基化之化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種在二(1-金剛烷基)-正丁基膦存在下且在2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基存在下藉由利用氟、氯及氟氯烷基鹵化物進行均相Pd催化之氟、氯及氟氯烷基化來製備氟、氯及氟氯烷基化之化合物的方法。

Description

藉由均相催化製備氟、氯及氟氯烷基化之化合物的方法
本發明揭示一種在二(1-金剛烷基)-正丁基膦存在下且在2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基存在下藉由利用氟、氯及氟氯烷基鹵化物進行均相Pd催化之氟、氯及氟氯烷基化來製備氟、氯及氟氯烷基化之化合物的方法。
有機氟化學物質在藥物、農業及材料科學及領域中起重要作用。氟烷基具有強力作用，諸如高穩定性及親脂性，另外，較長氟烷基具有高抗水及抗油性及低摩擦力。
Loy,R.N.，等人，Organic Letters 2011,13,2548-2551揭示以26% GC產率Pd催化之CF3-I與苯之偶合。
根據表1第10項，C6F13I之偶合提供81%產率。
但利用溴化物替代碘化物之此實驗之重複提供小於1%產率，參見本文中之比較實施例11。
需要藉由直接C-H三氟甲基化製備氟、氯及氟氯烷基化之化合物的均相催化之方法，其提供高產率，但不需要引位基或富含電子之 芳族化合物的幫助。該方法應適用於廣泛多種基板且應與廣泛多種官能基相容。此外，該方法應不僅受限於碘化物作為烷基化劑，而應亦用其他鹵化物操作。且該方法應不僅用全氟化烷基碘化物，且亦用氟化、氯化及氟氯化烷基鹵化物操作，尤其氟化烷基鹵化物。
出乎意料地，二(1-金剛烷基)-正丁基膦及2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基連同可溶性基於Pd之催化劑之存在符合此等要求。未觀測到二烷基化產物。
在此文本中，若未另外陳述，則使用以下含義：Ac 乙酸酯；烷基 直鏈或分支鏈烷基；BuPAd2 CAS 321921-71-5、二(1-金剛烷基)-正丁基膦；DMSO 二甲亞碸；eq、equiv 當量；鹵離子 F-、Cl-、Br-或I-，較佳Cl-、Br-及I-，更佳Br-及I-；鹵素 F、Cl、Br或I；較佳F、Cl或Br；更佳F或Cl；「直鏈」及「正」相對於烷烴之相應異構體同義使用；MTBE 甲基第三丁基醚；RT 室溫，其與表述環境溫度同義使用；TEA 三乙胺；TEMPO CAS 2564-83-2、2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基；TFA 三氟乙酸酯；「wf%」、「重量%」及「重量-%」同義使用且意謂重量百分比。
本發明之標的為藉由在BuPAd2存在下，且在TEMPO存在下，且在化合物BAS存在下，藉由使用催化劑CAT進行均相催化而使化合物COMPSUBST與化合物FCLALKYLHALIDE反應來製備氟、氯或氟氯烷基化之化合物的方法，BAS選自由Cs2CO3、CsHCO3、NEt3及其混合物組成之群；FCLALKYLHALIDE為式(III)化合物；R3-X (III)
X為Cl、Br或I；R3為C1-20烷基或在烷基鏈中氫中之至少一者經F或Cl取代之C1-20烷基；CAT選自由Pd(OAc)2、Pd(TFA)2及其混合物組成之群；COMPSUBST選自由化合物COMPSUBST-I、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯組成之群；乙烯及環己烯未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基、萘基及嗎啉；乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基及萘基； COMPSUBST-I含有環RINGA；RINGA為5員或6員碳環或雜環，當RINGA為雜環時，則RINGA具有1、2或3個彼此獨立地選自由N、O及S組成之群的相同或不同內環雜原子，當RINGA為5員環時，則RINGA未經取代或經1、2、3或4個相同或不同取代基取代，當RINGA為6員環時，則RINGA未經取代或經1、2、3、4或5個相同或不同取代基取代，RINGA之該等取代基中之任一者獨立於RINGA之該取代基之任何其他者選自由以下組成之群：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R10)R11、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基及萘基；RINGA可與環RINGB縮合，RINGB為5員或6員碳環或雜環，當RINGB為雜環時，其含有1、2或3個彼此獨立地選自由N、O及S組成之群的相同或不同內環雜原子；RINGB未經取代或在RINGB為5員環之情況下經1、2或3個、在RINGB為6員環之情況下經1、2、3或4個彼此獨立地選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R17)R18、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)n-C(O)Y2、S(O)2R51、CH=C(H)R38、C≡C-R34、苯甲基、苯基及萘基；RINGA或RINGB之該C1-10烷基取代基中之任一者未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、OH、 O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基、C3-8環烷基及1,2,4-三唑基；RINGA或RINGB之該苯甲基、苯基及萘基取代基中之任一者彼此獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基、NO2及CN；m、n及q相同或不同且彼此獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Y1、Y2及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C(R14)(R15)R16、C1-6烷基、O-C1-6烷基、苯基、苯甲基、O-苯基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基及N(R19)R20；R14、R15及R16相同或不同且彼此獨立地選自由H、F、Cl及Br組成之群；R10、R11、R17、R18、R19及R20相同或不同且彼此獨立地為H或C1-6烷基，或R10及R11、R17及R18或R19及R20一起表示四亞甲基或五亞甲基鏈；R50及R51相同或不同且彼此獨立地選自由OH、C1-6烷基及C1-6烷氧基組成之群；R24、R34、R28及R38相同或不同且彼此獨立地選自由H、C1-10烷基、C(R25)(R26)-O-R27組成之群；R25、R26及R27相同或不同且彼此獨立地選自由H及C1-10烷基組成之群。
【發明之詳述】
較佳地，RINGA為不飽和或芳族環。
更佳地，RINGA為碳環不飽和環、碳環芳族環、雜環不飽和環或雜環芳族環。
較佳地，COMPSUBST選自由化合物COMPSUBST-I、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯組成之群；乙烯及環己烯未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、苯甲基、苯基、萘基及嗎啉；乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C2-6環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、苯甲基、苯基及萘基；其中COMPSUBST-I選自由以下組成之群：、、、 、、及；其中COMPSUBST-I未經取代或 在COMPSUBST-I為具有5個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2、3或4個，在COMPSUBST-I為具有6個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2、3、4或5個，在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中5員及6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3、4、5或6個，在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中兩個6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3、4、5、6或7個，彼此獨立地選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、C(H)=O、N(R10)R11、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基及萘基；COMPSUBST-I之該C1-10烷基取代基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、OH、O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基、C3-8環烷基及1,2,4-三唑基；COMPSUBST-I之該苯甲基、苯基及萘基取代基彼此獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基、NO2及CN；R10、R11、m、n、Y1、Y2、R28、R50及R24如上文所定義，對於其所有具體實例亦如此。
較佳地，m、n及q相同或不同且彼此獨立地為0、1、2、3 或4；更佳地，m、n及q為0或4。
在另一具體實例中，Y1、Y2及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C(R14)(R15)R16、C2-6烷基、O-C1-6烷基、苯基、苯甲基、O-苯基、O-C1-4伸烷基-O-C1-6烷基及N(R19)R20。
較佳地，Y1、Y2及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C1-2烷基及O-C1-2烷基。
更佳地，COMPSUBST-I未經取代或在COMPSUBST-I為具有5個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2或3個，在COMPSUBST-I為具有6個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2、3、4或5個，在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中5員及6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3、4或5個，在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中兩個6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3或4個，彼此獨立地選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、C(H)=O、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、CF3、(CH2)m-C(O)Y1及S(O)2R50；COMPSUBST-I之該C1-4烷基取代基未經取代或經1、2或3個選自由鹵素組成之群的相同或不同取代基取代；其中R10、R11、Y1及R50如上文所定義，對於其所有具體實例亦如此。
特別言之，COMPSUBST選自由以下組成之群：苯、吡唑、、 、式(VI)化合物、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯；Y為C1-6烷基；乙烯及環己烯未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、苯甲基、苯基及嗎啉；乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、苯甲基及苯基；
其中R44選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50；其中R10、R11、m、Y1及R50如上文所定義，對於其所有具體實例亦如此。
經取代之乙烯之具體實例為丙烯、乙烯-1,1-二基二苯及3,3-二甲基丁-1-烯。
經取代之環己烯之具體實例為4-(環己-1-烯-1-基)嗎啉。
經取代之乙炔之具體實例為1-辛炔。
較佳地，Y為甲基或乙基。
COMPSUBST之具體實例為；Y為甲基或乙基，較佳乙基。
氟、氯或氟氯烷基化之化合物稱為化合物ALKYLCOMPSUBST。
氟、氯及氟氯烷基鹵化物為化合物FCLALKYLHALIDE。
較佳地，FCLALKYLHALIDE為式(III)化合物；R3-X (III)
X為Cl、Br或I；R3為C1-20烷基或在烷基鏈中氫中之至少一者經F或Cl取代之C1-20烷基；更佳地，R3為C1-15烷基或在烷基鏈中氫中之至少一者經F或Cl取代之C1-15烷基；甚至更佳地，R3為C1-10烷基或在烷基鏈中氫中之至少一者經F或Cl取代之C1-10烷基。
較佳地，X為Br或I；更佳地，X為I；在另一更佳具體實例中， X為Br；R3對於其所有具體實例亦如此。
在一特別具體實例中，化合物FCLALKYLHADLIDE為全氟烷基鹵化物、F2HC-Cl或F2HC-Br，FCLALKYLHADLIDE較佳為全氟烷基化溴化物或碘化物、F2HC-Cl或F2HC-Br；較佳地X為Cl、Br或I，及R3為全氟C1-20烷基；或FCLALKYLHADLIDE為F2HC-Cl或F2HC-Br；更佳地，X為Br或I，及R3為全氟C1-20烷基；或FCLALKYLHADLIDE為F2HC-Cl或F2HC-Br；甚至更佳地，X為Br或I，及R3為全氟C1-15烷基；或FCLALKYLHADLIDE為F2HC-Cl或F2HC-Br。
特定言之，FCLALKYLHALIDE選自由以下組成之群：F21C10-I、F17C8-I、F13C6-I、F9C4-I、F3C-I、F3C-Br、F3C-Cl、F2HC-Cl及F2HC-Br；更特定言之，FCLALKYLHALIDE選自由以下組成之群：n-F21C10-I、n-F17C8-I、n-F13C6-I、n-F9C4-I、F3C-I、F3C-Br、F3C-Cl、F2HC-Cl及F2HC-Br。
在一個具體實例中，反應在化合物COMPSALT存在下進行； COMPSALT選自由以下組成之群：NaI、KI、CsI及N(R30)(R31)(R32)R33I；R30、R31、R32及R33相同或不同且彼此獨立地選自由H及C1-10烷基組成之群；較佳地，R30、R31、R32及R33相同或不同且彼此獨立地選自由H及C2-6烷基組成之群；更佳地，COMPSALT選自由NaI及(n-Bu)4NI組成之群。
反應較佳在化合物COMPSALT存在下進行，且X為Cl或Br，X較佳為Cl。
較佳地，CAT為Pd(OAc)2。
較佳地，0.1至20mol%，更佳1至15mol%，甚至更佳2.5至12.5mol% CAT用於反應中，mol%以COMPSUBST之莫耳量計。
較佳地，1至20莫耳當量，更佳1至15莫耳當量，甚至更佳1至10莫耳當量之FCLALKYLHALIDE用於反應中，莫耳當量以COMPSUBST之莫耳量計。
在FCLALKYLHALIDE呈氣態形式之情況下，FCLALKYLHALIDE較佳以對應於環境溫度下1至10巴，更佳1至5巴之壓力的量用於反應中。
較佳地，1至40mol%，更佳5至30mol%，甚至更佳5至25mol% BuPAd2用於反應中，mol%以COMPSUBST之莫耳量計。
較佳地，0.1至10莫耳當量，更佳0.5至5莫耳當量，甚至更佳0.75至2.5莫耳當量之TEMPO用於反應中，莫耳當量以COMPSUBST之莫耳量計。
較佳地，BAS為Cs2CO3。
較佳地，0.1至10莫耳當量，更佳0.5至5莫耳當量，甚至更佳0.75至2.5莫耳當量之BAS用於反應中，莫耳當量以COMPSUBST之莫耳量計。
反應之反應溫度較佳為20℃至200℃，更佳為50℃至200℃，甚至更佳為50℃至150℃，尤其為100℃至150℃，更尤其為110℃至145℃。
反應之反應時間較佳為1小時至60小時，更佳為10小時至50小時，甚至更佳為15小時至50小時。
較佳地，反應在惰性氛圍下進行。較佳地，惰性氛圍藉由使用選自由以下組成之群的惰性氣體來實現：氬氣、另一惰性氣體、較低沸點之烷烴、氮氣及其混合物。
較低沸點之烷烴較佳為C1-3烷烴，亦即甲烷、乙烷或丙烷。反應可在密閉系統中進行，其可在由密閉系統中所選擇的溫度造成及/或由COMPSUBST所施加之壓力造成(倘若COMPSUBST呈氣態形式)之壓力下進行。亦有可能用該惰性氣體施加壓力。亦有可能在環境壓力下進行反應。
反應可在溶劑SOL中進行，SOL較佳選自由烷烴、氯化烷烴、酮、醚、酯、脂族腈、脂族醯胺、亞碸及其混合物組成之群；較佳地，SOL選自由以下組成之群：C5-8烷烴、氯化C5-8烷烴、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、MTBE、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、 二甲亞碸及其混合物；更佳地，SOL選自由以下組成之群：丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、戊腈、乙腈、二甲亞碸及其混合物；甚至更佳地，SOL選自由以下組成之群：丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、二甲亞碸及其混合物。
亦有可能使用同時作為基板與溶劑之COMPSUBST。
作為替代方案，反應亦可在不存在溶劑下進行。在另一具體實例中，COMPSUBST用作SOL。
SOL之量較佳為COMPSUBST重量的0.1至100倍，更佳1至50倍，甚至更佳1至25倍。
在反應之後，可藉由熟習此項技術者本身已知之標準方法，諸如揮發性組分蒸發、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、層析及其任何組合來分離ALKYLCOMPSUBST。
COMPSUBST、BAS、CAT、BuPAd2、TEMPO及FCLALKYLHALIDE(氟、氯及氟氯烷基鹵化物)為市售的，且可根據已知程序製備。
產率：
若未另外陳述，則產率以%計給出作為反應後反應混合物中之預期ALKYLCOMPSUBST之莫耳產率，且其以COMPSUBST之莫耳量計且藉由19F NMR，利用1,4二氟苯作為內標測定。分離產率來源於分離產物重量且以COMPSUBST重量計，分離產率在表1中之括弧中給出。
異構體比率與烷基化位置
藉由NMR光譜分析測定
實施例1
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1.0當量)、Cs2CO3(2.0當量)、1,4二甲氧基苯(0.2mmol，1當量)。隨後，在氬氣流下將丙酮(0.5mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節3至5巴CF3Br，繼而15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
反應混合物用水及乙酸乙酯萃取(5次，每次3mL)。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物。產率為81%。
藉由矽膠急驟層析(溶離劑：庚烷：EtOAc=60：40(v/v))進行純化。分離產率為69%。
細節亦給出於表1中
實施例2
重複實施例1，唯一不同之處為Pd(TFA)2替代Pd(OAc)2用作CAT。產率為78%。
實施例3
重複實施例1，不同之處為僅使用5mol%Pd(OAc)2而非10mol%，且僅使用10mol% BuPAd2而非20mol%。產率為42%。
實施例4
重複實施例1，唯一不同之處為在130℃下攪拌反應混合物30小時而非40小時。產率為70%。
實施例5至實施例21
重複實施例1，不同之處為使用表1中所列出之化合物作為COMPSUBST。
實施例22
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1.0當量)、Cs2CO3(2.0當量)、苯(0.6mmol，1當量)及全氟己基溴化物(3.2當量)。隨後，在氬氣流下將丙酮(2.5mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
反應混合物用水及乙酸乙酯萃取(5次，每次3mL)。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物。藉由19F-NMR分析反應混合物，發現21%之(全氟己基)苯之產率。藉由GC-MS確證(全氟己基)苯之身分。
重複實驗提供28%產率，轉化率為35%。
實施例23
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1.0當量)、Cs2CO3(2.0當量)、1,4-二甲氧基苯(0.2mmol，1當量)及全氟己基溴化物(3.2當量)。隨後，在氬氣流下將丙酮(1mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。
在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
反應混合物用水及乙酸乙酯萃取(5次，每次3mL)。有機 層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物。藉由GC-MS分析反應混合物，發現42%之1,4-二甲氧基-2-(全氟己基)苯之產率。
實施例24
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1.0當量)、Cs2CO3(2.0當量)、乙烯-1,1-二基二苯(0.5mmol，1當量)。隨後，在氬氣流下將丙酮(2mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節3至5巴CF3Br，繼而15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
過濾反應混合物，且用乙酸乙酯及丙酮洗滌過濾器殘餘物。在旋轉式蒸發器上濃縮經合併之濾液。藉由管柱矽膠層析(溶離劑：庚烷：EtOAc=90：10(v/v))純化殘餘物。分離產率為58%。
所得產物之1HNMR分析展示(3,3,3-三氟丙-1-烯-1,1-二基)二苯與(3,3,3-三氟丙烷-1,1-二基)二苯之2：1混合物。藉由GC-MS確證(3,3,3-三氟丙-1-烯-1,1-二基)二苯及(3,3,3-三氟丙烷-1,1-二基)二苯之身分。
實施例(Ex)25及實施例26及比較實施例(CompEx)1至比較實施例10
標準程序：
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、添加劑(ADDITIVE)(1.0當量)、鹼(BASE)(2.0當量)及1,4二甲氧基苯(0.2mmol，1當量)。隨後，在氬氣流下將 溶劑(SOLVENT)(0.5mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節3至5巴CF3Br，繼而15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。
在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
反應混合物用水及乙酸乙酯萃取(5次，每次3mL)。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物。藉由19F-NMR光譜分析測定產物產率。
在比較實施例4中，Pd(TFA)2替代Pd(OAc)2用作CAT。
表2展示所測試之參數。
實施例27
向經烘箱乾燥之4mL具有攪拌棒之小瓶中裝入Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1當量)、Cs2CO3(2.0當量)及丙烯 酸乙酯(0.5mmol，1當量)。隨後，在氬氣流下連續地將丙酮(0.5mL)注射至小瓶中。將小瓶置放於合金盤中，在氬氣氛圍下將該合金盤轉移至來自Parr Instruments之4560系列之300mL高壓釜中。在環境溫度下調節3至5巴CF3Br，繼而15巴N2之壓力。在130℃下攪拌反應混合物40小時。在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。
冷卻所得反應混合物，自高壓釜釋放壓力，且過濾固體。藉由19F-NMR，使用內標1,4-二氟苯來分析經過濾之反應混合物，展示26%之乙基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸酯之產率(δ 19F-NMR：-65.68ppm(d,J=9.5Hz))。GC-MS分析展示168g/mol下之分子量峰值，確證單三氟甲基化。
比較實施例11
Loy,R.N.，等人，Organic Letters 2011,13,2548-2551之表1中之第10項根據該文章之支持資訊中給出之詳述程序重複，其與第S5頁上之表S4中之第9項結合以「最佳化程序(Optimization procedure)」描述於第S3頁。
膦為BINAP。
[Pd]為Pd2dba3。
鹼為Cs2CO3。
烷基鹵化物為全氟己基溴化物而非全氟己基碘化物。
向螺旋蓋1打蘭小瓶中添加鹼(0.4mmol，2當量)、[Pd](0.02 mmol，10mol%)及膦(0.04-0.08mmol，20-40mol%)。添加苯(1mL)及全氟己基溴化物(43微升，0.2mmol，1當量)，且用內襯有鐵氟龍(Teflon)的蓋密封所得混合物，且在80℃下在鋁反應塊中伴隨劇烈攪拌加熱15小時。使反應混合物冷卻至23℃，且添加氯苯(20微升)作為GC內標。自粗反應混合物移除等分試樣(約100微升)且將其傳送通過矽藻土塞，用EtOAc(2mL)溶離。隨後藉由GC分析此樣品，且藉由與相對於氯苯內標之校準進行比較來測定產率。
結果：
量測到小於1%之產率。
實施例28
向經乾燥之50mL高壓釜中裝入4-(環己-1-烯-1-基)嗎啉(0.2mmol)、Pd(OAc)2(10mol%)、BuPAd2(20mol%)、TEMPO(1.0)、Cs2CO3(2.0當量)。隨後，將丙酮(2mL)注射至高壓釜中，且用氬氣沖洗高壓釜3次。在環境溫度下調節6巴CF3Br，繼而15巴N2之壓力。在130℃下加熱反應混合物40小時。將高壓釜置放於加熱系統中且在130℃下加熱40小時。在反應完成後，使高壓釜冷卻至室溫且釋放壓力。將20微升1,2二 氟苯(內標)添加至反應混合物中，且針對19F NMR提交樣品。藉由19F NMR量測產率。NMR資料根據文獻N.V.Kirij等人，Journal of Fluorine Chemistry,2000,106,217至221。

Claims (13)

  1. 一種方法，其藉由在BuPAd2存在下，且在TEMPO存在下，且在化合物BAS存在下，藉由使用催化劑CAT進行均相催化而使化合物COMPSUBST與化合物FCLALKYLHALIDE反應來製備氟、氯或氟氯烷基化之化合物，BAS選自由Cs2CO3、CsHCO3、NEt3及其混合物組成之群；FCLALKYLHALIDE為式(III)化合物；R3-X (III)X為Cl、Br或I；R3為C1-20烷基或在烷基鏈中氫中之至少一者經F或Cl取代之C1-20烷基；CAT選自由Pd(OAc)2、Pd(TFA)2及其混合物組成之群；COMPSUBST選自由化合物COMPSUBST-I、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯組成之群；該乙烯及該環己烯未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基、萘基及嗎啉；該乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、 苯基及萘基；COMPSUBST-I含有環RINGA；RINGA為5員或6員碳環或雜環，當RINGA為雜環時，則RINGA具有1、2或3個彼此獨立地選自由N、O及S組成之群的相同或不同內環雜原子，當RINGA為5員環時，則RINGA未經取代或經1、2、3或4個相同或不同取代基取代，當RINGA為6員環時，則RINGA未經取代或經1、2、3、4或5個相同或不同取代基取代，RINGA之該等取代基中之任一者獨立於RINGA之該取代基之任何其他者選自由以下組成之群：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R10)R11、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基及萘基；RINGA可與環RINGB縮合，RINGB為5員或6員碳環或雜環，當RINGB為雜環時，其含有1、2或3個彼此獨立地選自由N、O及S組成之群的相同或不同內環雜原子；RINGB未經取代或在RINGB為5員環之情況下經1、2或3個、在RINGB為6員環之情況下經1、2、3或4個彼此獨立地選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R17)R18、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)n-C(O)Y2、S(O)2R51、CH=C(H)R38、C≡C-R34、苯甲基、苯基及萘基；RINGA或RINGB之該C1-10烷基取代基中之任一者未經取代或經1、2、 3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、OH、O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基、C3-8環烷基及1,2,4-三唑基；RINGA或RINGB之該苯甲基、苯基及萘基取代基中之任一者彼此獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基、NO2及CN；m、n及q相同或不同且彼此獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；Y1、Y2及R13相同或不同且彼此獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C(R14)(R15)R16、C1-6烷基、O-C1-6烷基、苯基、苯甲基、O-苯基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基及N(R19)R20；R14、R15及R16相同或不同且彼此獨立地選自由H、F、Cl及Br組成之群；R10、R11、R17、R18、R19及R20相同或不同且彼此獨立地為H或C1-6烷基，或R10及R11、R17及R18或R19及R20一起表示四亞甲基或五亞甲基鏈；R50及R51相同或不同且彼此獨立地選自由OH、C1-6烷基及C1-6烷氧基組成之群；R24、R34、R28及R38相同或不同且彼此獨立地選自由H、C1-10烷基、C(R25)(R26)-O-R27組成之群；R25、R26及R27相同或不同且彼此獨立地選自由H及C1-10烷基組成之群。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中COMPSUBST選自由化合物COMPSUBST-I、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯組成之群；該乙烯及該環己烯未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、苯甲基、苯基、萘基及嗎啉；該乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、苯甲基、苯基及萘基；其中COMPSUBST-I選自由以下組成之群：、、 、、及；其中COMPSUBST-I未經取代或在COMPSUBST-I為具有5個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2、3或4個，在COMPSUBST-I為具有6個內環原子之單環化合物之情況下，經1、2、3、4或5個， 在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中5員及6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3、4、5或6個，在COMPSUBST-I為雙環化合物，其中兩個6員環鄰位稠合之情況下，經1、2、3、4、5、6或7個，彼此獨立地選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-4烷氧基、OH、C(H)=O、N(R10)R11、CN、NH-OH、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50、CH=C(H)R28、C≡C-R24、苯甲基、苯基及萘基；COMPSUBST-I之該C1-10烷基取代基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、OH、O-C(O)-C1-5烷基、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、S(O)-C1-10烷基、S(O2)-C1-10烷基、O-C1-6伸烷基-O-C1-6烷基、C3-8環烷基及1,2,4-三唑基；COMPSUBST-I之該苯甲基、苯基及萘基取代基彼此獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、C1-4烷氧基、NO2及CN。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中m、n及q相同或不同且彼此獨立地為0、1、2、3或4。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中一或多項之方法，其中COMPSUBST選自由以下組成之群：苯、吡唑、、、 、式(VI)化合物、乙烯、環己烯、乙炔及聚苯乙烯；Y為C1-6烷基； 該乙烯及該環己烯未經取代或經1或2個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、苯甲基、苯基及嗎啉；該乙炔未經取代或經1個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-10烷基、C1-4烷氧基、N(R10)R11、CN、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、苯甲基及苯基； 其中R44選自由以下組成之群：C1-10烷基、C1-4烷氧基、OH、N(R10)R11、CN、NO、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、(CH2)m-C(O)Y1、S(O)2R50。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中一或多項之方法，其中X為Br或I。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中一或多項之方法，其中X為Br。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中一或多項之方法，其中化合物FCLALKYLHADLIDE為全氟烷基鹵化物、F2HC-Cl或F2HC-Br。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中一或多項之方法，其中X為Cl、Br或I，及R3為全氟C1-20烷基，或FCLALKYLHADLIDE為F2HC-Cl或F2HC-Br。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中一或多項之方法，其中FCLALKYLHALIDE選自由以下組成之群：F21C10-I、F17C8-I、F13C6-I、F9C4-I、F3C-I、F3C-Br、F3C-Cl、F2HC-Cl及F2HC-Br。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中一或多項之方法，其中該反應在化合物COMPSALT存在下進行；COMPSALT選自由以下組成之群：NaI、KI、CsI及N(R30)(R31)(R32)R33I；R30、R31、R32及R33相同或不同且彼此獨立地選自由H及C1-10烷基組成之群。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中R30、R31、R32及R33相同或不同且彼此獨立地選自由H及C2-6烷基組成之群。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中COMPSALT選自由NaI及(n-Bu)4NI組成之群。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中一或多項之方法，其中CAT為Pd(OAc)2。
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