KR20130102065A - 고리형 아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 (1) 로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중,
A 는 C6 -10 아릴렌 등을 나타내고;
R1a, R1b 및 R1c 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기 등을 나타내고;
R2 는 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5-12 원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기 등을 나타내고;
m 은 0 등을 나타내고;
n 은 0 내지 2 의 정수를 나타냄].
[식 중,
A 는 C6 -10 아릴렌 등을 나타내고;
R1a, R1b 및 R1c 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기 등을 나타내고;
R2 는 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5-12 원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기 등을 나타내고;
m 은 0 등을 나타내고;
n 은 0 내지 2 의 정수를 나타냄].
Description
본 발명은 약제로서 유용한 고리형 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 고리형 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 글루코코르티코이드가 관여하는 질환에 대한 치료제 또는 예방제, 또는 11β 히드록시스테로이드 데히드로게나아제 유형 1 효소 (이하, "11βHSD1" 로 지칭함) 저해제에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 말초 글루코오스 대사 및 아미노산 대사를 조절한다. 인간에 있어서, 글루코코르티코이드는 부신에서 생성되며 추가로 지방 조직 또는 간과 같은 말초 조직에서도 대사된다. 11βHSD1 이 불활성 코르티손을 활성 코르티솔로 변환시키는 효소이며, 주로 지방 조직 또는 간에서 발현되기 때문에, 11βHSD1 은 지방 조직 또는 간에서의 글루코코르티코이드 활성화에 일부 관련이 있는 것으로 여겨진다. 코르티솔이 지방세포에 대한 지방 축적 및 간에서의 글루코오스신생합성에 대한 활성 촉진을 나타내기 때문에, 11βHSD1 은 말초 글루코오스 및 지질 대사를 조절함으로써 전신의 항상성 유지에 기여한다고 여겨진다. 한편, 인간에 있어서 인슐린 저항성 환자에서 지방 조직에서의 11βHSD1 활성이 유의하게 증가하며, 11βHSD1 활성은 피하 지방보다 내장 지방에서 현저하게 높다. 11βHSD1 유전자 결손 마우스에서의 고지방식 공급시 내장 지방 축적 및 글루코오스 및 지방 대사의 이상 발전이 억제되며, 지방세포-특이적 11βHSD1-과발현 마우스는 현저한 내장 지방형 비만 또는 글루코오스 및 지방 대사 이상을 나타낸다. 이는 인간 및 마우스에 있어서 11βHSD1 의 과활성화가 내장 지방 축적 및 대사 증후군의 발전에 밀접하게 관련된다는 것을 나타낸다 (비특허 문헌 1 및 2). 즉, 상기 효소 활성을 저해함으로써, 간에 있어서의 글루코오스신생합성의 억제 및 지방세포에서의 지방 축적의 억제, 및 전신의 글루코오스 및 지질 대사의 개선이 기대되고 있다.
글루코오스 대사의 개선에 대해서는, 췌장 β 세포에서의 11βHSD1 활성이 인슐린 분비 억제에 기여할 수 있거나 인간 근육 세포에서의 11βHSD1 활성이 근육 세포의 글루코오스 흡수 억제에 일부 관련이 있을 수 있다는 것이 보고되고 있으므로, 11βHSD1 저해제는 직접적인 고혈당증증 치료 가능성을 갖는다.
11βHSD1 은 또한 해마를 포함하는 중추 신경계에서도 발현된다. 글루코코르티코이드가 과발현되는 질환인 쿠싱병의 환자 및 합성 글루코코르티코이드의 일종인 덱사메타손이 투여된 환자는 우울 증상을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한, 글루코코르티코이드 수용체 길항제가 우울증이나 조을증에 대해 효과적인 것이 알려져 있으며, 중추 신경계에서의 글루코코르티코이드가 우울증 뿐 아니라 조울증 증상의 발현에 깊이 관련된다는 것이 시사되고 있다 (비특허 문헌 3 및 4). 중추 신경계에서의 활성 글루코코르티코이드의 생성에 있어서 11βHSD1 이 그 역할을 담당하고 있기 때문에, 11βHSD1 저해제가 우울증 및 조울증의 치료에 유효성을 나타내는 것이 기대되고 있다.
또한, 글루코코르티코이드를 장기 투여한 마우스에서 알츠하이머 치매에 관련되어 있음이 강하게 시사되고 있는 아밀로이드 β 단백질의 침착이 유발되고, 11βHSD1 유전자 결손 마우스에서 노인성 인지 기능 저하가 저해되고 인지 유지 증가가 항진되는 것이 인정되므로, 11βHSD1 이 인지 기능의 조절에도 깊이 관련된다는 것이 시사되고 있다 (비특허 문헌 5~7). 상기 나타낸 바와 같은 견지는 11βHSD1 저해제가 알츠하이머 치매를 포함하는 치매의 치료제로서 유용하다는 것을 시사하고 있다. 11βHSD1 이 면역 세포로 기능하는 것이 나타나므로, 11βHSD1 저해제가 면역 기능의 비정상으로 기인한 질환에 있어서 치료 효과를 나타내는 것이 또한 기대되고 있다.
지금까지 여러 11βHSD1 저해제가 보고되고 있다. 예를 들어, 특허 문헌 1 에는 하기 식의 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 1]
[식 중,
R1 은 수소 원자 등이고, R2 는 독립적으로 Ra 이고, U 는 =N- 등이고, V 는=N- 등이고, W 는 =N- 등이고, Y 는 =N- 등이고, Z 는 =N- 등이고, X 는 -N(H)-,-O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이고, Ra 는 할로겐, 시아노 등이고, p 는 0 등임].
특허 문헌 2 에는 하기 식의 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 2]
[식 중,
R1 은 수소 원자 등이고, R2 는 하기 식:
[화학식 3]
의 기 등이고, Q 는 -CH2OH 등이고, R4 는 수소 원자 등이고, X1 은 부재하거나 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 등이고, X2 는 부재하거나 -O- 등이고, X3 은 부재하거나 -O- 등이고, R3 은 치환된 C1 -6 알킬, 치환된 C3 -10 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R15 등이고, R15 는 수소 원자, 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -10 헤테로시클릴, C3 -10 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 등임].
특허 문헌 1 및 2 에 개시되어 있는 화합물 군은, 11βHSD1 저해 활성을 갖는 아다만틸아미노카르보닐 골격을 갖는 화합물이다. 그러나, 아미드 골격과 함께 아릴카르보닐기 또는 헤테로아릴카르보닐기와 같은 부분 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
Saishin Igaku, vol. 62, pp. 83-90, 2007
Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007)
Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008)
Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006)
Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001)
Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35), 9047 (2006)
Yau et al., The Journal of Neuroscience, 27(39), 10487 (2007)
최근, 11βHSD1 저해 작용을 갖는 약학적으로 만족할 수 있는 화합물이 II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 저HDL증, 고LDL증, 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 죽상 동맥경화증, 비만, 치매, 인지 장애, 녹내장, 망막증, 알츠하이머병, 골다공증, 면역 장애, 대사 증후군, 우울증, 불안, 조울증, 심혈관질환, 신경 변성 질환, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군 등을 포함하는 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 요망되고 있다.
상기 문제를 해결하기 위한 광범위한 연구에 따라서, 본 발명자들은 아릴카르보닐기 (페닐카르보닐기 등), 헤테로아릴카르보닐기 (피리딜카르보닐기 등) 등과 같은 케톤을 구조상의 특징으로 하는 하기의 아다만틸아미드 유도체가 강한 11βHSD1 저해 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 상기 유도체가 11βHSD1 저해 활성 뿐 아니라 대사 안정성, 용해성, 막 투과성, 물리화학적 특성, 약물동태를 포함하는, 약제에 필수적인 균형 잡힌 특성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기와 같다.
항목 1: 식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 4]
[식 중,
A 는 C6 -10 아릴렌, 또는 하기 군:
[화학식 5]
의 군에서 선택되는 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이고;
R1a, R1b 및 R1c 는 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) 중수소 원자,
(3) 할로겐 원자,
(4) 시아노기,
(5) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(6) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬, 또는
(d) C3 -6 시클로알콕시),
(7) C3 -6 시클로알킬기,
(8) C3 -6 시클로알콕시기,
(9) 복소환 옥시기, 또는
(10) C7 -16 아르알킬옥시기이고;
R2 는 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기, 임의 치환된 복소환기, 또는 C1 -6 알킬기 (상기 알킬기는 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시에 의해 치환됨) 이고;
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0 내지 2 의 정수임]
항목 2: A 가 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인, 항목 1 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 3: A 가 1,4-페닐렌인, 항목 2 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 4: A 가 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌인, 항목 1 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 5: A 에서의 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기 군에서 선택되는, 항목 4 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 6]
항목 6: R1a 가,
(1) 수소 원자,
(2) 중수소 원자,
(3) 할로겐 원자,
(4) 시아노기,
(5) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(6) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(7) C3 -6 시클로알킬기,
(8) C3 -6 시클로알콕시기,
(9) 복소환 옥시기, 또는
(10) C7 -16 아르알킬옥시기인, 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 7: R1a 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(5) C3 -6 시클로알킬기,
(6) C3 -6 시클로알콕시기,
(7) 복소환 옥시기, 또는
(8) C7 -16 아르알킬옥시기인, 항목 6 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 8: R1a 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(4) C3 -6 시클로알킬기, 또는
(5) C3 -6 시클로알콕시기인, 항목 7 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 9: R1a 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시), 또는
(3) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음) 인, 항목 8 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 10: R1a 가 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬기인, 항목 9 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 11: R1b 가,
(1) 수소 원자,
(2) C1 -4 알킬기,
(3) C1 -4 알콕시기, 또는
(4) C3 -6 시클로알킬기인, 항목 1 내지 항목 10 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 12: R1b 가,
(1) 수소 원자,
(2) C1 -4 알킬기, 또는
(3) C1 -4 알콕시기인, 항목 11 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 13: R1b 가 수소 원자인, 항목 12 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 14: R1b 가 C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인, 항목 11 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 15: R1c 가 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인, 항목 1 내지 항목 14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 16: R1c 가 수소 원자인, 항목 15 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 17: R1c 가 C1 -4 알킬기인, 항목 15 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 18: R1c 가 메틸기인, 항목 17 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 19: R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기, 또는 임의 치환된 복소환기인, 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 20: R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기 및 임의 치환된 복소환기의 치환기(들) 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬, 또는
(d) C3 -6 시클로알콕시),
(5) C3 -6 시클로알킬기,
(6) C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(7) 복소환기,
(8) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기,
(9) C1 -4 알킬티오기, 또는
(10) C1 -4 알킬술포닐기인, 항목 19 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 21: R2 가,
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시, 또는 포화 복소환에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3-6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 시클로알콕시는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g) 포화 복소환,
(h) 5- 내지 7-원 고리형 아미노,
(i) C1 -4 알킬티오, 및
(j) C1 -4 알킬술포닐),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시, 또는 포화 복소환에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3-6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 시클로알콕시는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g) 포화 복소환, 및
(h) 5- 내지 7-원 고리형 아미노),
(3) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알콕시, 또는 포화 복소환에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3-6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 시클로알콕시는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g) 포화 복소환, 및
(h) 5- 내지 7-원 고리형 아미노), 또는
(4) 포화 복소환기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), C3 -6 시클로알콕시, 또는 포화 복소환에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는 C3 -6 시클로알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬,
(f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 시클로알콕시는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(g) 포화 복소환) 인, 항목 20 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 22: R2 가,
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬기, 및
(f) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C3 -6 시클로알킬, 및
(e) 5- 내지 7-원 고리형 아미노), 또는
(4) 포화 복소환기인, 항목 21 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 23: R2 가,
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬기, 및
(f) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(4) 포화 복소환기인, 항목 22 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 24: R2 가,
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(d) 시아노),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)), 또는
(3) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음) 인, 항목 23 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 25: R2 가 C6 -10 아릴기, 또는 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (이들 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)) 인, 항목 24 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 26: R2 에서 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기가 하기 군에서 선택되는 하나의 기인, 항목 25 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 7]
항목 27: m 및 n 이,
(i) A 가 C6 -10 아릴렌인 경우 m 은 1 이고, n 은 2 이고;
(ii) A 에서의 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기의 기:
[화학식 8]
인 경우 m 은 1 이고, n 은 0 이고;
(iii) A 에서 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기의 기:
[화학식 9]
인 경우 m 및 n 모두는 1 이고;
(iv) A 에서 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기의 기:
[화학식 10]
인 경우 m 및 n 모두는 0 이거나;
(v) A 에서 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기의 기:
[화학식 11]
인 경우 m 및 n 모두는 1 인, 항목 1 내지 항목 26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 28: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인, 항목 1 내지 항목 26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 12]
항목 29: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인, 항목 28 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 13]
항목 30: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인, 항목 29 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 14]
항목 31: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인, 항목 1 내지 항목 26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 15]
항목 32: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인, 항목 31 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 16]
항목 33: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물에서 선택되는, 항목 31 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 17]
항목 34: 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물에서 선택되는, 항목 33 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 18]
항목 35: R1a 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시,
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(5) C3 -6 시클로알킬기, 또는
(6) C3 -6 시클로알콕시기이고;
R1b 가 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이고;
R1c 가 C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인, 항목 28 내지 항목 34 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 36: R1a 가,
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시),
(3) C3 -6 시클로알킬기, 또는
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음) 인, 항목 35 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 37: R1b 가 수소 원자인, 항목 35 또는 항목 36 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 38: R1c 가 C1 -4 알킬기인, 항목 35 내지 항목 37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 39: R1c 가 메틸기인, 항목 38 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
항목 40: 하기의 군에서 선택되는, 항목 1 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
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5-(2,6-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-(2-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-클로로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-[3-(디플루오로메톡시)벤조일]-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-시아노벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-[2-(디플루오로메틸)벤조일]-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,4-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,5-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,5-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-시아노벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,4-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(5-에톡시-2-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-5-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-3-시클로프로필-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-4-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-에틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드, 및
5-(3-에틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드.
항목 41: 하기의 군에서 선택되는, 항목 1 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-클로로-4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(2-메틸벤조일)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(3-메틸벤조일)벤즈아미드,
4-(2-클로로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시벤즈아미드,
4-(4-에톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-(에톡시메틸)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에톡시-4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
2-에틸-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-(2,3-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,5-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-시클로프로필-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-[2-(디플루오로메틸)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(3-플루오로-2-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(5-플루오로-2-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-[2-(디플루오로메틸)벤조일]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-벤조일-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-[3-(디플루오로메틸)벤조일]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-4-(2-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3,4-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3,5-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드, 및
4-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드.
항목 42: 하기의 군에서 선택되는, 항목 1 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
4-[(1-에틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤-2-일]카르보닐}-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-에틸-4-[(1-에틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-피라졸-5-일)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(3-메틸-2-피리디닐)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-[(3-클로로-2-피리디닐)카르보닐]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(4-메틸-2-피리디닐)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-4-[(5-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드, 및
4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메틸벤즈아미드.
항목 43: 항목 1 내지 항목 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
항목 44: 항목 1 내지 항목 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료제.
항목 45: II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료를 위한, 항목 1 내지 항목 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
항목 46: 항목 1 내지 항목 42 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료 방법.
식 (1) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 11βHSD1 저해제로서 유용하다.
구현예의 설명
본 발명의 하기에 보다 더 상세하게 설명한다. 본원에서 "치환기" 의 정의에 있어서의 탄소의 수는, 예를 들어 "C1 -6" 과 같이 기재될 수 있다. 구체적으로는, "C1 -6 알킬" 표기는, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어 "임의 치환된" 또는 "치환된" 으로 명기하지 않는 치환기는 "비치환된" 치환기를 의미한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬" 은 "비치환된 C1 -6 알킬" 기를 의미한다.
본원에서 용어 "기" 는 1 가기를 의미한다. 예를 들어, "알킬기" 는 1 가 포화 탄화수소기를 의미한다. 본원의 치환기 정의에 있어서, 용어 "기" 는 축약될 수 있다. 용어 "임의 치환된" 또는 "치환된" 을 사용하여 정의된 기에서의 치환기 수는, 치환 가능한 것인 경우 제한되지 않으며, 1 또는 복수이다. 즉, 이는 의도된 기에서 치환될 수 있는 탄소 원자, 또는 탄소 원자 및 질소 원자의 수이다. 특별히 명기하지 않는 한, 각각의 기의 정의는 다른 기의 일부분 또는 이의 치환기에 적용된다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 포함한다. 바람직한 것은 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
"C1 -6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 것은 "C1 -4 알킬기" 이다. "C1 -6 알킬기" 의 구체예는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 포함한다.
"C3 -7 시클로알킬기" 는, 탄소수 3 내지 7 의 고리형 포화 또는 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 것은 탄소수 3 내지 6 의 "C3 -6 시클로알킬기" 이다. "C3 -7 시클로알킬기" 의 구체예는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
상기 "C3 -7 시클로알킬기" 는, 동일하거나 상이하며 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 헤테로원자(들) 를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 또는 페닐을 갖는 "C3 -7 시클로알킬" 의 축합 고리기를 포함한다. 상기 기의 구체예는, 예를 들어, 하기 식의 기 등을 포함한다.
[화학식 19]
"C6 -10 아릴기" 는, 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소를 의미한다. 바람직한 것은 "C6 아릴기" (페닐) 이다. "C6 -10 아릴기" 의 구체예는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 포함한다.
상기 "C6 -10 아릴" 은, 동일하거나 상이하며 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리, 또는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리 (예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄) 를 갖는 "C6 아릴" 의 축합 고리기를 포함한다. 상기 기의 구체예는, 예를 들어, 하기 식의 기 등을 포함한다.
[화학식 20]
그러나, C6 -10 아릴기가 축합 고리인 경우, 방향족 고리 부분만이 "기" 의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 기가 하기 식:
[화학식 21]
의 "C6 -10 아릴기" 인 경우, 이는 "기" 가 4-, 5-, 6-, 또는 7-위치 상에 결합하는 것을 의미한다.
"C7 -16 아르알킬기" 는 "C6 -10 아릴-C1 -6 알킬기" 를 의미하며, 상기 "C1 -6 알킬기" 상에 상기 "C6 -10 아릴기" 가 치환되는 기를 의미한다. 바람직한 것은 "C7 -14 아르알킬기" (즉, C6 -10 아릴-C1 -4 알킬기) 이고, 보다 바람직한 것은 "C7 -10 아르알킬기" (즉, C6 아릴-C1 -4 알킬기) 이다. "C7 -16 아르알킬기" 의 구체예는, 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필 또는 1-나프틸메틸 등을 포함한다.
아르알킬에서의 C1 -6 알킬 부분은, 알킬 부분에서의 임의의 1 개 탄소와 조합되어 상기 탄소 원자 상에 고리를 형성할 수 있다. 상기 기의 구체예는 하기 기를 포함한다:
[화학식 22]
"헤테로아릴기" 는 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 방향족 기 등을 포함하고, 동일하거나 상이하며 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자에서 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개) 의 헤테로원자(들) 를 포함한다. 바람직한 "다고리형 헤테로아릴기" 는 2- 또는 3-고리형 기이고, 보다 바람직하게는 2 고리형 기이다. 다고리형 헤테로아릴기는, 단고리형 헤테로아릴기와 방향족 고리 (예를 들어 벤젠, 피리딘 등) 또는 비 (non)-방향족 고리 (예를 들어 시클로헥실 등) 의 축합 고리를 포함한다. "헤테로아릴기" 의 구체예는, 예를 들어, 하기 기를 포함한다.
[화학식 23]
상기 식에서, 고리를 가로지르는 결합은, "기" 가 상기 고리 상의 임의의 가능한 위치에 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 하기 식:
[화학식 24]
의 헤테로아릴기는 2-푸릴기, 또는 3-푸릴기를 의미한다.
또한, "헤테로아릴기" 가 다고리형 기이고, 예를 들어, 하기 식:
[화학식 25]
의 것인 경우, 이는 2-벤조푸릴, 또는 3-벤조푸릴 뿐 아니라 4-, 5-, 6-또는 7-벤조푸릴일 수 있다.
그러나, 방향족 고리가 비-방향족 고리 (예를 들어 피페리딘 등) 와 축합하는 다고리형 헤테로아릴기의 경우, 방향족 고리 부분만이 "기" 의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 하기 식:
[화학식 26]
의 "다고리형 헤테로아릴기" 의 경우, 이는 "기" 가 2-, 3-, 또는 4-위치 상에 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직한 "헤테로아릴기" 는, 5- 내지 10-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기이고, 보다 바람직한 것은 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기이다.
"헤테로아릴-C1 -6 알킬기" 는, 상기 "헤테로아릴기" 가 상기 "C1 -6 알킬기" 에 결합하는 기를 의미한다. 바람직한 것은 "헤테로아릴-C1 -4 알킬" 이다. 헤테로아릴 부분은 상기 헤테로아릴기에서 설명한 바와 같은 구체예와 동일한 것을 포함한다. "헤테로아릴-C1 -6 알킬기" 의 구체예는, 예를 들어, 2-피리딜메틸 등을 포함한다.
"복소환기" 는, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 원자(들) 를 갖는 3- 내지 7-원 복소환을 포함한다. 각각의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자는 고리를 구성하는 원자이다. 상기 복소환기는 포화 또는 부분 불포화된 것일 수 있다. "복소환기" 의 구체예는, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피리디닐 등을 포함한다. 상기 기에서, 고리 질소 원자는 "기" 의 결합 부위가 아닐 수 있다. 즉, 상기 기는 예를 들어, 1-피롤리디노기와 같은 개념은 포함하지 않는다.
상기 "복소환기" 에 관해서, 3- 내지 7-원 복소환기는 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 헤테로아릴이과 조합하여 축합 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 이는 상기 5- 또는 6-원 "복소환기" 가 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 헤테로아릴과 축합하는 2 고리형 11- 또는 12-원 "복소환" 을 포함한다. 6-원 방향족 탄화수소는 벤젠 등을 포함한다. 6-원 "복소환기" 는 6-원 불포화 복소환기 등을 포함하며, 예를 들어 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 등을 포함한다. 상기 "복소환기" 의 구체예는, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로푸리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐 또는 테트라히드로피리도아제피닐 등을 포함한다.
바람직한 "복소환기" 는 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 복소환기이다.
"C6 -10 아릴렌" 은 상기 "C6 -10 아릴" 의 2 가기를 의미한다. 바람직한 것은 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이다.
"C1 -6 알콕시기" 의 "C1 -6 알킬" 부분은 상기 "C1 -6 알킬" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 "C1 -4 알콕시기" 이다. "C1 -6 알콕시기" 의 구체예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"C1 -6 알킬술포닐기" 의 "C1 -6 알킬" 부분은 상기 "C1 -6 알킬" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 "C1 -4 알킬술포닐기" 이다. "C1 -6 알킬술포닐기" 의 구체예는, 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐 또는 헥실술포닐 등을 포함한다.
"C1 -6 알킬티오기" 의 "C1 -6 알킬" 부분은 상기 "C1 -6 알킬" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 "C1 -4 알킬티오기" 이다. "C1 -6 알킬티오기" 의 구체예는, 예를 들어, 메틸티오 등을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬술포닐기" 의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 상기 "C3 -6 시클로알킬" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는, 예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 시클로헥실술포닐 등을 포함한다.
"C3 -6 시클로알콕시기" 의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 상기 "C3 -6 시클로알킬" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
"C1 -6 알킬카르보닐기" 는 상기 "C1 -6 알킬기" 가 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 구체예는, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 등을 포함한다.
"C6 -10 아릴옥시기" 의 "C6 -10 아릴" 부분은 상기 "C6 -10 아릴기" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. "C6 -10 아릴옥시기" 의 구체예는, 예를 들어 페닐옥시 등을 포함한다.
"복소환 옥시 기" 의 "복소환" 부분은 상기 "복소환기" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 것은 포화 복소환기이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 복소환기이다. 구체예는 피라닐옥시 등을 포함한다.
"C7 -16 아르알킬옥시기" 의 "C7 -16 아르알킬" 부분은 상기 "C7 -16 아르알킬기" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 구체예는 벤질옥시, 2-페닐에틸옥시 등을 포함한다.
"C3 -6 시클로알킬카르보닐기" 는 상기 "C3 -6 시클로알킬기" 가 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 구체적으로는, "C3 -6 시클로알킬" 은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
"5- 내지 7-원 고리형 아미노기" 는, 5- 내지 7-원 고리를 포함하는 고리형 아미노기를 의미하며, 이는 상기 고리에서의 질소 원자가 "기" 의 직접적인 결합 부위인 것을 의미한다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 고리형 아미노기이다. 구체예는, 예를 들어, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노옥시드, 티오모르폴리노디옥시드, 피페라디노, 2-피롤리돈-1-일 등을 포함한다. 상기 고리는, 예를 들어, 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는 C6 아릴 등에 의해 임의 치환될 수 있다. 상기 기는 부분 불포화 고리를 포함하는 고리형 아미노기를 포함한다.
"5- 내지 7-원 고리형 아미노기" 는 6-원 방향족 탄화수소와 5- 또는 6-원 복소환과의 축합 고리를 형성할 수 있다. 구체예는 하기의 "기" 를 포함한다.
[화학식 27]
"임의 치환된 C6 -10 아릴기", "임의 치환된 C7 -16 아르알킬기", "임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기", "임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기" 및 "임의 치환된 C6 -10 아릴옥시" 에 있어서의 치환기는, 예를 들어 하기를 포함한다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) 복소환기,
(d) C3 -7 시클로알킬기,
(e) C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(f) C1 -4 알킬기 (상기 알킬기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(f1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(f2) C3 -6 시클로알콕시,
(f3) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(f4) C3 -7 시클로알킬,
(f5) C1 -6 알킬술포닐,
(f6) C3 -6 시클로알킬술포닐,
(f7) 5- 내지 7-원 고리형 아미노카르보닐, 또는
(f8) 복소환 등),
(g) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(g1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(g2) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g3) 5- 내지 7-원 고리형 아미노카르보닐,
(g4) C3 -7 시클로알킬, 또는
(g5) C3 -6 시클로알콕시),
(h) C3 -6 시클로알킬술포닐기,
(i) C1 -6 알킬카르보닐기 (상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(i1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(i2) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(i3) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(i4) C3 -7 시클로알킬),
(j) C3 -6 시클로알킬카르보닐기 (상기 시클로알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(j1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(j2) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(j3) C3 -6 시클로알콕시,
(j4) C1 -4 알킬, 또는
(j5) C3 -6 시클로알킬),
(k) 아미노기 (상기 아미노는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(k1) C1 -6 알킬,
(k2) C3 -7 시클로알킬,
(k3) C1 -6 알킬카르보닐,
(k4) C3 -6 시클로알킬카르보닐, 및
(k5) C1 -6 알킬술포닐 (이때, (k1) 및 (k3) 은 상기 (i1)~(i4) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있으며, (k2) 및 (k4) 는 상기 (j1)~(j5) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음)),
(l) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기,
(m) C1 -6 알킬티오기, 또는
(n) C1 -6 알킬술포닐기 등.
"임의 치환된 C6 -10 아릴기", "임의 치환된 C7 -16 아르알킬기", "임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기", "임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기" 및 "임의 치환된 C6 -10 아릴옥시" 에 있어서의 치환기는 바람직하게는 하기의 것이다:
(a2) 할로겐 원자,
(b2) 시아노기,
(c2) 복소환기,
(d2) C3 -7 시클로알킬기,
(e2) C1 -4 알킬기 (상기 알킬기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(e21) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(e22) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(f2) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(f21) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(f22) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(f23) C3 -7 시클로알킬),
(g2) C1 -6 알킬티오기, 또는
(h2) C1 -6 알킬술포닐기.
"임의 치환된 복소환기" 에 있어서의 치환기는, 예를 들어 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 포함한다:
(a3) 할로겐 원자,
(b3) 히드록시기,
(c3) 시아노기,
(d3) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(d31) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(d32) 히드록시,
(d33) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d34) C3 -6 시클로알콕시,
(d35) C3 -6 시클로알킬,
(d36) 모노-또는 디-C1 -6 알킬아미노, 또는
(d37) 5- 내지 7-원 고리형 아미노),
(e3) C3 -7 시클로알콕시기 (상기 시클로알콕시는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(e31) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(e32) 히드록시,
(e33) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e34) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e35) C3 -6 시클로알콕시,
(e36) C3 -6 시클로알킬,
(e37) 아미노, 또는
(e38) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노),
(f3) C1 -4 알킬카르보닐기 (상기 알킬은 상기 (d31)~(d37) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(g3) C3 -6 시클로알킬카르보닐기 (상기 시클로알킬은 상기 (e31)~(e38) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(h3) C3 -7 시클로알킬기,
(i3) 임의 치환된 아미노기,
(j3) 임의 치환된 아미노카르보닐기,
(k3) C1 -4 알킬술포닐기 (상기 알킬은 상기 (d31)~(d37) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(l3) C3 -6 시클로알킬술포닐기 (상기 시클로알킬은 상기 (e31)~(e38) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(m3) C1 -4 알킬기 (상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(m31) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(m32) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(m33) C3 -6 시클로알킬,
(m34) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(m35) 복소환),
(n3) 복소환기,
(o3) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기, 및
(p3) C1 -4 알킬티오기 등.
"임의 치환된 복소환기" 에 있어서의 치환기는 바람직하게는 하기의 것이다:
(a4) 할로겐 원자,
(b4) C1 -4 알콕시기, 또는
(c4) C1 -4 알킬기 (상기 알킬은 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(c41) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(c42) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)).
"임의 치환된 아미노기" 는 아미노기, 모노- 또는 디-치환 아미노기, 및 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리형 아미노기를 의미한다.
"모노- 또는 디-치환 아미노기" 에 있어서의 치환기는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 2 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있다:
(a5) C1 -4 알킬,
(b5) C3 -6 시클로알킬,
(c5) C1 -6 알킬카르보닐,
(d5) C3 -6 시클로알킬카르보닐,
(e5) 아미노카르보닐,
(f5) 5- 내지 7-원 고리형 아미노카르보닐,
(g5) C1 -6 알킬술포닐, 및
(h5) C3 -6 시클로알킬술포닐.
"임의 치환된 5- 내지 7-원 고리형 아미노기" 에 있어서의 치환기는 상기 "임의 치환된 복소환기" 에 있어서의 치환기와 동일하다.
"임의 치환된 아미노카르보닐기" 에 있어서의 "임의 치환된 아미노" 는, 상기 "임의 치환된 아미노기" 에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 있어서의 정의를 하기에 보다 상세하게 설명한다. 식 (1) 의 화합물에서의 "A", "R1a", "R1b", "R1c", "m" 및 "n" 사이의 관계를 설명한다. "A" 에 대한 치환기(들) 는, "A" 에 대해 치환될 수 있는 치환기로 제한된다. 즉, m 과 n 의 합은 A 에 있어서의 치환기 탄소 원자 수의 합 또는 A 에 있어서의 치환기 탄소 원자 및 질소 원자 수의 합 이하이다.
"A" 가 페닐렌인 경우, 식 (1) 의 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 28]
즉, "m" 은 1 의 정수이고, "n" 은 2 의 정수이다. 이러한 경우 (n = 2), 복수의 "R1c" 가 존재하고, 각각의 "R1c" 는 독립적이다. 즉, 예를 들어, 하나의 "R1c" 가 수소 원자라 하더라도, 또 다른 "R1c" 가 C1 -4 알킬기일 수 있다.
"A" 가 하기 기의 기인 경우:
[화학식 29]
본 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 30]
즉, "m" 및 "n" 의 어느 하나가 1 인 경우, 다른 것은 0 이다.
"A" 가 하기 식의 기인 경우:
[화학식 31]
본 화합물은 하기 식의 임의의 한 구현예를 의미한다:
[화학식 32]
즉, "m" 및 "n" 모두는 1 이다.
"A" 가 하기 식의 기인 경우:
[화학식 33]
식 (1) 의 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 34]
즉, "m" 는 0 이고, "n" 은 0 이다.
"A" 가 하기 식의 기인 경우:
[화학식 35]
식 (1) 의 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 36]
즉, "m" 는 1 이고, "n" 은 1 이다.
본 발명의 정의에 있어서의 바람직한 범주를 하기와 같이 설명한다.
"A" 는 바람직하게는 페닐렌, 또는 하기 군에서 선택되는 헤테로아릴렌이다:
[화학식 37]
페닐렌은 보다 바람직하게는 1,4-페닐렌이다. 상기 헤테로아릴렌은 보다 바람직하게는 하기 기의 헤테로아릴렌이다:
[화학식 38]
"R1a" 는 바람직하게는:
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(4) C3 -6 시클로알킬기, 또는
(5) C3 -6 시클로알콕시기이다.
"R1b" 는 바람직하게는:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -4 알킬기,
(3) C1 -4 알콕시기, 또는
(4) C3 -6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
"R1c" 는 바람직하게는 수소 원자, C1 -4 알킬기, 또는 C3 -6 시클로알킬기이다.
"A" 가 1,4-페닐렌의 경우, "R1c" 는 바람직하게는 수소 원자이다.
"A" 가 하기 기인 경우:
[화학식 39]
"R1c" 는 바람직하게는 C1 -4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
"R2" 는 바람직하게는 하기의 것이다:
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬기, 및
(f) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C3 -6 시클로알킬, 및
(e) 5- 내지 7-원 고리형 아미노), 또는
(4) 포화 복소환기.
보다 바람직하게는, "R2" 는 하기의 것이다:
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(d) 시아노), 및
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)).
식 (1) 의 화합물은 바람직하게는 하기 (1)~(4) 에서 설명하는 화합물이다. 이들 화합물에서의 각각의 정의는 상기 정의한 바와 동일하다. 상기 정의의 바람직한 구현예 또한 상기 정의한 바와 동일하다.
(1) 하기 식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 40]
(2) 하기 식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 41]
(3) 하기 식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 42]
(4) 하기 식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 43]
식 (1) 의 화합물의 제조법을 설명한다. 식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, "본 발명의 화합물" 로서 또한 지칭함) 을 예를 들어 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않는다.
본 발명에서의 식 (1) 의 화합물은 공지된 화합물로부터, 하기의 제조법 1~8, 하기 제조법과 유사한 방법, 또는 당업자에게 알려져 있는 합성 방법을 임의로 조합하여 제조될 수 있다.
제조법 1:
식 (1) 의 화합물은, 예를 들어 하기 방법에 의해 합성될 수 있다. 식 (1) 의 화합물 중에서, 화합물 (s-5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 하기 방법에 의해 제조된다.
[화학식 44]
[식 중, A, R1a, R1b, R1c, R2, m 및 n 은 상기 항목 1 에서 정의한 바와 같다. Rx 는 C1 -8 알킬기 (메틸, 부틸, 옥틸 등 포함) 또는 벤질기이고, X 는 할로겐 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 메탄술포닐옥시기와 같은 이탈기이다.]
단계 (A-1):
이 단계에서, 에스테르 화합물 (s-1) 은 염기 및 금속 촉매의 존재 하에 보론산 R2B(OH)2, 보론산 에스테르 R2B(OMe)2 또는 칼륨 트리플루오로보레이트 R2BF3K 등과 같은 붕소 시약 및 일산화탄소로 처리되어 케톤 화합물 (s-2) 가 제조된다. 염기로서, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염이 통상 사용된다. 금속 촉매로서, 예를 들어, 비스(트리스tert-부틸포스핀)팔라듐, 비스(트리스-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐, 비스(트리스-o-톨릴포스핀)팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로팔라듐(아세토니트릴), 비스(트리스-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐, PEPPSITMㆍIPr 등과 같은 촉매가 사용될 수 있다. Palladium reagents and catalysts, Jiro Tsuji, John Wiley & Sons Inc. (2004) 의 표 1.1 ~ 표 1.17 에 기재되어 있는 리간드 또는 이의 관련 리간드에서 선택되는 적절한 작용제가 또한 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드와 함께 사용될 수 있다. 일산화탄소는 통상, 상압 내지 10 atm 의 범위에서 사용된다. 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 디메틸술폭시드 등과 같은 비양성자성 (aprotic) 극성 용매, 또는 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 통상 50℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간 범위이다.
단계 (A-2):
이 단계에서, 케톤 화합물 (s-2) 의 에스테르기가 탈보호되어 카르복실산 화합물 (s-3) 이 제조된다.
상기 단계는 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981) 의 방법 등에 따라 실행될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 하기 방법이 실행된다. 알칼리 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 카르복실산 화합물 (s-3) 이 제조될 수 있다. 예를 들어, 알칼리 가수분해에서, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 또는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매의 존재 또는 부재 하, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물의 존재 하에 출발 화합물을 물과 함께, 통상 0.5 내지 48 시간 동안 실온 내지 가열 환류의 온도 범위에서 처리함으로써, 식 (s-3) 의 화합물이 제조될 수 있다.
산 가수분해에서, 임의로는, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소 등과 같은 할로겐 용매, 또는 물, 또는 이의 혼합물 중, 염산, 황산 등과 같은 무기산, 브롬화수소산-아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산, 3불화 붕소-디에틸에테르 착물, 염화아연 또는 염화알루미늄 등과 같은 루이스 산의 존재 하에 출발 화합물을 통상 0.5 시간 내지 48 시간 동안 -20℃ 내지 가열 환류의 온도 범위에서 처리함으로써, 식 (s-3) 의 화합물이 제조될 수 있다.
단계 (A-3):
이 단계에서, 아미드 화합물 (s-5) 가 카르복실산 화합물 (s-3) 및 아민 화합물 (s-4) 로부터 제조된다. 카르복실기 활성화 방법은, 예를 들어 카르복시기를 산 무수물, 혼합 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 또는 산 아자이드로 변환하는 방법, 또는 축합제를 사용하는 방법 등을 포함한다.
산 할로겐화물 방법을 사용하는 경우, 카르복실산 화합물 (s-3) 은 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응하여 산 할로겐화물이 제조된 후, 염기의 존재 하에서 아민 화합물 (s-4) 또는 이의 염과 반응하여 아미드 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다. 상기 염기는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM) 등과 같은 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기를 포함할 수 있다. 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매, 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -80℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이고, 통상 -20℃ 내지 빙냉 온도 범위이다. 반응 시간은 통상 10 분 내지 48 시간 범위이다.
혼합 산 무수물 방법을 사용하는 경우, 카르복실산 화합물 (s-3) 은 염기의 존재 하에 산 할로겐화물과 반응하여 혼합 산 무수물이 수득된 후, 아민 화합물 (s-4) 또는 이의 염과 반응하여 아미드 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다. 산 할로겐화물은, 예를 들어 메톡시카르보닐 클로라이드, 에톡시카르보닐 클로라이드, 이소프로필옥시카르보닐 클로라이드, 이소부틸옥시카르보닐 클로라이드, 파라-니트로페녹시카르보닐 클로라이드, 또는 t-부틸카르보닐 클로라이드를 포함한다. 염기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM) 등과 같은 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기를 포함할 수 있다. 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매, 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -80℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이며, 통상 -20℃ 내지 빙냉 온도의 범위이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
카르복실산 화합물 (s-3) 은, 염기의 존재 또는 부재 하에 축합제를 사용하여 아민 화합물 (s-4) 또는 이의 염과 반응하여, 아미드 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다. 축합제는 Jikkenkagakukouza (편집: The Chemical Society of Japan, Maruzen) vol. 22 에 기재된 물질을 포함한다. 예를 들어, 이는 디에틸포스포릴 시아니드, 디페닐포스포릴아자이드 등과 같은 포스페이트 에스테르, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 카르보디이미드, 2,2'-디피리딜디술피드 등과 같은 디술피드 및 트리페닐포스핀과 같은 포스핀의 조합, N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 등과 같은 인 할라이드, 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실산 디에스테르 및 트리페닐포스핀 등과 같은 포스핀의 조합, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오디드 등과 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아자이드 (DPPA), 디에틸포스포릴 시아니드 (DEPC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCㆍHCl), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라히드로보레이트 (TBTU), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다. 용매는 특별히 제한되지는 않으나, 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 구체적으로는, 용매는 산 할로겐화물 방법에서 사용한 것과 동일하거나, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 디메틸술폭시드 등과 같은 비양성자성 극성 용매, 물, 또는 이의 혼합 용매를 포함한다. 염기는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린 또는 N-메틸모르폴린 (NMM) 등과 같은 유기 염기를 포함할 수 있다. 반응은 통상 -10℃ 내지 가열 환류 온도의 범위에서 실행될 수 있다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 사용한 출발 물질, 및 용매 등과 같은 조건에 따라 상이하나, 통상 0.5 시간 내지 96 시간의 범위이다.
제조법 2:
화합물 (s-2) 는 하기 단계 (A-4) 및 (A-5) 에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 45]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]
단계 (A-4):
이 단계에서, 화합물 (s-6) 은 산의 존재 하에 산 할라이드 (예를 들어, 염화벤조일 등) 로 처리되어 케톤 화합물 (s-7) 이 수득된다. 산으로서, 염화알루미늄, 3염화철, 4염화티탄, 4염화주석, 3불화붕소, 3불화붕소ㆍ에테레이트 또는 염화아연 등과 같은 할로겐화 금속, 또는 황산, 폴리인산 등이 사용될 수 있다. 용매로서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매 뿐 아니라 니트로벤젠, 2황화황, 또는 1,4-디옥산이 사용될 수 있다. 반응은 -10℃ 내지 가열 환류 온도 범위, 통상 -10℃ 내지 실온의 범위에서 실행된다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 사용한 출발 물질, 및 용매 등과 같은 조건에 따라 상이하나, 통상 0.5 시간 내지 24 시간의 범위이다.
단계 (A-5):
이 단계에서, 케톤 화합물 (s-7) 은 염기 및 금속 촉매의 존재 하에 알코올 RxOH 및 일산화탄소로 처리되어 에스테르 화합물 (s-2) 가 제조된다. 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌디아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 유기 아민, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염을 포함한다. 알코올 RxOH 는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알코올 또는 벤질알코올 등을 포함한다. 금속 촉매는 예를 들어, 비스(트리스tert-부틸포스핀)팔라듐, 비스(트리스-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐, 비스(트리스-o-톨릴포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로팔라듐(아세토니트릴), 비스(트리스-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐, PEPPSITM 등과 같은 촉매를 포함한다. Palladium reagents and catalysts, Jiro Tsuji, John Wiley & Sons Inc. (2004) 의 표 1.1 ~ 표 1.17 에 기재된 리간드 또는 이의 관련 리간드에서 선택되는 적절한 작용제가 또한 팔라듐 아세테이트 및 팔라듐 클로라이드와 함께 사용될 수 있다. 일산화탄소는 통상 상압 내지 10 atm 의 범위에서 사용된다. 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매는 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸시클로프로필에테르, 아니솔 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등과 같은 비양성자성 극성 용매 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 통상 50℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이다. 반응 시간은 통상 1 시간 내지 48 시간의 범위이다.
이렇게 하여 수득한 에스테르 화합물 (s-2) 를, 제조법 1, 단계 (A-2) 및 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 처리하여 아미드 화합물 (s-5) 를 수득할 수 있다.
제조법 3:
식 (1) 의 화합물 중에서, 화합물 (s-5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 46]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]
단계 (A-6): 아미드 화합물 (s-16) 은 제조법 1, 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
단계 (A-7): 아미드 화합물 (s-5) 는 제조법 1, 단계 (A-1) 과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
제조법 4:
식 (1) 의 화합물 중에서, 화합물 (s-5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 47]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]
단계 (A-8): 케톤 화합물 (s-7) 은 아민 화합물 (s-4) 및 일산화탄소로 처리되어 아미드 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다. 제조는 제조법 2, 단계 (A-5) 에서의 알코올 RxOH 대신 아민 화합물 (s-4) 를 사용하여 실행될 수 있다.
제조법 5:
제조법 4 에 있어서의 화합물 (s-7) 은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 48]
[식 중, A, R1a, R1b, R1c, R2, m, n 및 X 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. Mtl 은 금속 종류를 의미하고, 예를 들어, 이것이 마그네슘 모노할라이드인 경우, 구체적으로는 MgCl, MgBr, MgI 등을 의미한다.]
단계 (A-9): 아미드 화합물 (s-8) 은 카르복실산 (s-1) 및 N-메톡시-N-메틸아민 또는 이의 염으로부터 제조된다. 이 단계는 제조법 1, 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 실행될 수 있다.
단계 (A-10): 이 단계에서, 케톤 화합물 (s-7) 은 아미드 화합물 (s-8) 및 유기금속 종류 (s-9) 로부터 제조된다.
R2-Mtl 은 예를 들어, Grignard 시약 또는 유기 리튬 시약 등을 포함한다. 본 단계의 반응 조건 하에 반응하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸에틸렌글리콜, 시클로펜틸메틸에테르 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매를 포함한다. 반응 온도는 -80℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이며, 통상 -20℃ 내지 빙냉 온도의 범위이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
이렇게 하여 수득한 케톤 화합물 (s-7) 은 제조법 2, 단계 (A-5), 제조법 1, 단계 (A-2), 그 이후 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 처리되어, 아미드 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다.
제조법 6: 식 (1) 의 화합물 중에서, 화합물 (s-5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물 (s-10) 으로부터 제조될 수 있다.
[화학식 49]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]
단계 (A-11): 이 단계에서, 화합물 (s-10) 은 제조법 4, 단계 (A-8) 과 유사한 방식으로 화합물 (s-8) 및 화합물 (s-4) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (s-10) 은 제조법 5, 단계 (A-10) 과 유사한 방식으로 처리되어 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다.
제조법 7:
식 (1) 의 화합물 중에서, 화합물 (s-15) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 50]
[식 중, R1a, R1b, R1c, 및 R2 는 상기 항목 1 에서 정의한 바와 동일하고, RX 는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 그러나, R1c 는 수소 원자 및 중수소 원자 외의 기이다.]
단계 (A-12): 이 단계에서, 에스테르 화합물 (s-12) 는 산의 존재 하에 산 할라이드 (예를 들어, 염화벤조일 등) 로 처리되어 케톤 화합물 (s-13) 이 수득된다. 이 단계는 제조법 2, 단계 (A-4) 와 유사한 방식으로 실행될 수 있다.
단계 (A-13):
이 단계에서, 화합물 (s-13) 은 염기로 처리된 후 디알킬 술페이트 또는 알킬 할라이드 등과 같은 알킬화제로 처리되어, 화합물 (s-14) 가 수득된다.
염기는 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨 등과 같은 금속 수소화물, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 3 차 부톡시드 또는 칼륨 3 차 부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 또는 리튬 디이소프로필아미드 등을 포함한다. 용매는 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 또는 디메틸술폭시드 등을 포함한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 가열 환류 온도의 범위이며, 통상 빙냉 온도 내지 50℃ 의 범위이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
이렇게 하여 수득한 화합물 (s-14) 는 제조법 1, 단계 (A-2), 그 이후 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 처리되어, 화합물 (s-15) 가 수득? 수 있다.
제조법 8:
[화학식 51]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]
단계 (A-14):
이 단계에서, 화합물 (s-17) 은 염기로 처리된 후 화합물 (s-18) 로 처리되어, 화합물 (s-2) 가 수득될 수 있다.
염기는 예를 들어, 메틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 요오디드, 에틸마그네슘 요오디드, 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 알킬마그네슘 할라이드, 메틸리튬, 에틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 등을 포함하는 유기 금속 종류, 또는 이의 혼합물 등을 포함한다. 필요하다면, 염화리튬 또는 염화마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 할라이드 또는 알칼리 토금속 할라이드가 첨가될 수 있다. 용매는 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소계 용매를 포함한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 실온의 범위이며, 통상 -78℃ 내지 빙냉 온도의 범위이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 48 시간의 범위이다.
이렇게 하여 수득한 화합물 (s-2) 는 제조법 1, 단계 (A-2), 그 이후 단계 (A-3) 과 유사한 방식으로 처리되어, 화합물 (s-5) 가 수득될 수 있다.
상기 언급한 제조법에 있어서, 반응 부위 외의 임의의 관능기는 상기 언급한 반응 조건 하에 변환될 수 있거나, 상기 방법을 실행하기에 부적절한 경우, 반응 부위 외의 기를 보호하여 반응시키고, 연속적으로, 탈보호하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어 상기 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재된 종래의 보호기가 보호기로서 사용될 수 있고, 구체적으로, 아민의 보호기는 예를 들어, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸, 또는 벤질 등을 포함하고, 히드록실의 보호기는 예를 들어, 트리-저급 알킬실릴, 아세틸, 또는 벤질 등을 포함한다.
보호기의 도입 및 제거는, 유기 합성 화학에서의 상용 방법 (예를 들어, 상기 언급한 Protective Groups in Organic Synthesis), 또는 그에 준한 방법에 따라 실행될 수 있다.
상기 제조법에서의 중간체 또는 최종 생성물은, 임의로는 그의 관능기에 있어서 적절히 변환되어 본 발명에 포함되는 다른 화합물을 도입시킬 수 있다. 관능기의 변환은 종래의 방법 (예를 들어, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989) 등 참조) 에 의해 실행될 수 있다.
상기 각 제조법에서의 중간체 및 원하는 화합물은, 유기 합성 화학에서의 상용 정제 방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 또한 중간체는 임의의 특정한 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.
광학 이성질체는 상기 제조법에서의 적절한 단계에서, 광학 활성 컬럼을 사용하는 방법, 분별 결정화 등을 포함하는 알려져 있는 분리 단계를 실행하여 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 출발 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 또한 광학 이성질체, 입체이성질체, 케토-에놀과 같은 호변이성질체, 및/또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 이들 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
상기 제조법에서의 출발 물질 및 중간체는 공지된 화합물일 수 있거나, 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 아다만탄 상의 2 개 치환기의 입체 배치는, 참고 문헌 (C. D. Jones, M. Kaselj, et al., J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998) 을 고려하여 E-상대 배치로서 정의된다.
[화학식 52]
본 발명은 식 (1) 의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 이의 수화물 또는 에탄올레이트 등과 같은 용매화물을 포함한다. 본 발명은 또한 모든 결정질 형태를 포함한다.
본원에서 사용한 단어 "식 (1) 의 화합물의 전구약물" 은, 생리적 조건 하에 효소 또는 위산과 반응하여 생체 내에서 식 (1) 의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해, 또는 위산에 의한 가수분해 등에 의해 식 (1) 의 화합물로 변환되는 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 칼륨 염 또는 나트륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄, N-메틸 글루카민 (메글루민) 과 같은 수용성 아민 부가 염, 또는 유기 아민의 저급 알칸올 암모늄 염, 및 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 니트레이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 히드로겐 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 또는 파모에이트[1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 와의 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염이 요구되는 경우, 본 발명의 화합물의 염 형태가 수득된다면, 이는 직접적으로 정제될 수 있고, 이의 유리 형태가 수득된다면, 이는 적절한 유기 용매에 용해되거나 현탁된 후, 종래의 방식으로 산 또는 염기를 첨가하여 이의 염이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물 형태로 존재할 수 있고, 상기 부가물 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체, 존재하는 모든 입체이성질체, 및 모든 결정질 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 저HDL증, 고LDL증, 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 동맥경화증, 뇌동맥경화증, 혈관협착, 죽상 동맥경화증, 비만, 골다공증, 면역 장애, 대사 증후군, 심혈관질환, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, NASH (비-알코올성 지방간염), NAFLD (비-알코올성 지방간 질환), 녹내장, 망막증, 치매, 인지 장애, 우울증, 불안, 조울증, 신경 변성 질환, 알츠하이머 치매, 뇌혈관성 치매, 루이소체 치매, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 크레펠린병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 할러포르덴-슈파츠병, 척수 소뇌 변성증, 진행성 마이오클로누스 간질, 진행성 핵상 마비, 점액수종, 부갑상선 장애, 윌슨병, 간 질환, 저혈당증, 암의 희박한 증상, 요독증, 만성 뇌 순환 부전증, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌색전, 지주막하 출혈, 만성 경막 출혈, 가성구마비, 대동맥활 증후군, 빈스방거병, 동정맥 기형-폐색 혈전성 동맥염, 저산소증, 무산소증, 정상압 수두증, 베르니케-코르사코프 증후군, 펠라그라, 마르키아파바-비그나미병, 비타민 B12 결핍증, 뇌종양, 개방성 및 폐쇄성 두부 외상, 반티 증후군, 발열 (fever attack), 감염 질환, 세균성 수막염, 진균류성 수막염, 뇌염, 진행성 다소성 백질뇌증, 베체트 증후군, 쿠루, 매독, 다발성 경화증, 근육성 이영양증, 휘플병, 수용소 증후군, 파종성 홍반 루푸스, 심정지, 인간 면역 결핍 바이러스 뇌병증, 갑상선 기능 저하증, 뇌하수체 기능 저하증, 만성 알코올 중독에 수반된 치매, 금속, 유기 화합물, 일산화탄소, 독성 물질 또는 약물에 의한 장애, 관련 증상 또는 주변 증상으로서 행동 및 심리학적 증상을 수반하는 인지 장애, 우울성 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 계절적 정동 장애, 불안 장애, 공포증, 공황 장애, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 사회적 공포증, 회피성 인격 장애, 심신증, 다른 질환 (정신분열증, 치매 포함) 에 관련된 우울증 또는 불안 상태, 신경성 식욕 부진증, 섭식 행동 장애, 수면 장애, 정신분열증, 약물 의존증, 빈발성 두통, 편두통, 만성 발작 편두통, 혈관이상과 관련된 두통, 파킨슨병에 수반된 치매, 불행감, 불안, 신경 이완 약물-유도 파킨슨 증후군 및 만발성 운동장애를 포함한 파킨슨병과 같은 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 치료에서 사용하는 경우, 이는 약학 조성물의 형태로 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내, 국소, 직장, 경피적, 또는 경비적) 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 환약, 과립, 분말, 용액, 현탁액 등을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 예를 들어, 주사용 수용액, 또는 오일, 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 좌제, 접착성 제제 등을 포함한다. 이들의 제제는, 종래 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 약학 분야에서 통상 사용되는 무독성 및 불활성 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 그 투여량은 질환, 연령, 투여 경로 등에 따라 가변적일 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여의 경우, 성인에 대해, 1 일 하한치로서 0.01 mg (바람직하게는 1 mg) 내지 상한치로서 5000 mg (바람직하게는 500 mg) 의 범위에서, 단일 단위 또는 여러 단위로 나누어, 증상에 따라 화합물을 투여할 수 있는 것이 바람직하다. 정맥내 투여의 경우, 성인에 대해, 1 일 하한치로서 0.01 mg (바람직하게는 0.1 mg) 내지 상한치로서 1000 mg (바람직하게는 30 mg) 의 범위에서, 단일 단위 또는 여러 단위로, 증상에 따라 화합물을 투여하는 것이 효과적이다.
약리학적 활성의 증강을 목적으로 하여, 본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지혈증제, 강압제, 항비만제, 이뇨제 (이하, "병용 약물" 로서 지칭함) 와 같은 약제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 반드시 제한되지는 않으며, 이들은 대상에게 동시 투여될 수 있거나 시간차를 두어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 복합약의 형태로 사용될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되고 있는 투여량을 기준으로 임의로 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 치료 질환, 환자의 병상 및 조합의 종류에 따라 임의로 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제는 인슐린 제형 (예를 들어, 소 췌장 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제형; 대장균 (Escherichia coli) 또는 효모 등을 사용하여 유전자 공학적으로 합성한 인간 인슐린 제형), 인슐린 저항성 개선제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 히드로클로라이드 염, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이의 말레에이트 염, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 등),α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 등), 인슐린 분비 촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등과 같은 술포닐우레아; 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 등), 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-IV) 저해제 (예를 들어, 시타글리프틴 또는 이의 포스페이트, 빌다글리프틴, 알로글리프틴 또는 이의 벤조에이트, 데나글리프틴 또는 이의 토실레이트 등), GLP-1, GLP-1 유사체 (엑세나티드, 리라글루티드, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 등), 단백질 티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 바나딘산 등), β3 작동제 (예를 들어, GW-427353B, N-5984 등) 를 포함한다.
당뇨병성 합병증 치료제는 알도오스 환원 효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미나레스타트, 피다레스타트, 라니레스타트, SK-860, CT-112 등), 신경 영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸리움 브로마이드 (ALT766) 등), 활성 산소 스캐빈져 (예를 들어, 티옥산 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아프리드, 멕실레틴 등) 를 포함한다.
항고지혈증제는 HMG-CoA 환원 효소 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이의 나트륨 염 등), 스쿠알렌 합성 효소 저해제, ACAT 저해제 등을 포함한다.
강압제는 안지오텐신-변환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 벤나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 니카르디핀 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 암로디핀 등) 을 포함한다.
항비만제는 예를 들어, 중추성 항비만약 (예를 들어, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, SR-141716A 등), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 등), 펩티드성 식욕 억제제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (모양체 신경 영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 작동제 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849 등) 등을 포함한다.
이뇨제는 예를 들어, 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수 효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸라미드 등), 클로르벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
병용 약물은 바람직하게는 GLP-1, GLP-1 유사체, α-글루코시다아제 저해제, 비구아니드 제제, 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 저항성 개선제, DPP-IV 저해제 등이다. 상기 병용 약물은 2 종 이상을 적절한 비율로 조합하여 임의로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합으로 사용되는 경우, 이들 약물의 투여량은 약물의 부작용을 고려하여 안전한 범위 내에서 저감될 수 있다. 예를 들어, 비구아니드의 투여량은 통상적인 투여량에 비해 감소될 수 있다. 따라서, 이들 약물로 인한 어떠한 가능한 부작용도 안전하게 억제될 수 있다. 또한, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지혈증제, 강압제 등의 투여량은 감소될 수 있으므로, 이들 약물로 인한 어떠한 가능한 부작용도 효과적으로 억제될 수 있다.
약리학적 활성의 증강을 목적으로 하여, 본 발명의 화합물은 또한 항우울제, 항불안제, 정신분열증 치료제, 수면 유도제, 도파민 수용체 작동제, 파킨슨병 치료제, 항간질약, 항경련제, 진통제, 호르몬 제제, 편두통 치료제, 아드레날린 β수용체 길항제, 기분 장애 치료제, 아세틸콜린에스테라아제 저해제, NMDA 수용체 길항제, COX-2 저해제, PPARγ 작동제, LTB4 길항제, 무스카린 M1 수용체 작동제, AMPA 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작동제, 5-HT4 수용체 작동제, 5-HT6 수용체 길항제, PDE4 저해제, Aβ 응집 저해제, BACE 저해제, γ 세크레타아제 저해제 또는 조절제, GSK-3β 저해제, NGF 수용체 작동제, Aβ 항체, 인간 면역글로블린, Aβ 백신, 신경보호제, 다이메본 (Dimebon) 등과 같은 약제 (이하, 병용 약물로서 지칭함) 와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 반드시 제한되지는 않으며, 이들은 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 시간차를 두어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 복합약의 형태로 사용될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되고 있는 투여량을 기준으로 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 치료 질환, 환자의 병상 및 조합의 종류에 따라 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 이의 부작용 억제를 목적으로 하여, 이는 또한 구토방지약, 수면 유도제, 항경련제 등과 같은 약물 (병용 약물) 과 조합으로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 참조예, 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 하기 참조예 및 실시예에서 사용한 화합물 명칭은 반드시 IUPAC 명명법을 기준으로 하지 않는다.
실시예, 참조예 및 본 명세서에서 하기의 약어를 사용할 수 있다.
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Ph: 페닐기
PEPPSITMㆍIPr 또는 PEPPSITM: (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴) (3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드
XANTPHOS 또는 Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
dppp: 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
WSCㆍHCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBtㆍH2O: 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Ts: p-톨루엔술포닐기
N: 노르말 (예를 들어, 2 N HCl 은 2 노르말 염산을 의미함)
M: 몰 농도 (mol/L) (예를 들어, 2 M 메틸아민은 2 mol/L 메틸아민 용액을 의미함)
atm: 대기압
o-: 오르토
p-: 파라
m-: 메타
Boc: tert-부톡시카르보닐기
(Boc)2O: 디-tert-부틸 카르보네이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
Bn: 벤질기
Bu: 부틸기
Pr: 프로필기
n-: 노르말
i-: 이소
t-또는 tert-: 3 차
TFA: 트리플루오로아세트산
MeCN: 아세토니트릴
tR: 유지 시간
Obs[M+1]: 관찰된 양성자화 분자
화합물 확인을 위한 LC/MS 분석 조건은 하기와 같다.
측정법 SA1:
검출 기기: LCMS-2010 EV <Shimadzu Corporation>
컬럼: Xtimate C18 (2.1 x 30 mm, 3 um) <Welch Material Inc.>
컬럼 온도: 50℃
용매: 용액 A: 0.02% TFA/H2O, 용액 B: 0.04% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-1.35 분 선형 구배 A 90% → 20%, 1.35-2.25 분 A 20%, 2.26-3.0 분 A 90%
유량: 0.8 mL/분
UV: 220 nm
측정법 SA2:
검출 기기: LCMS-2010 EV <Shimadzu Corporation>
컬럼: Xtimate C18 (2.1 x 30 mm, 3 um) <Welch Material Inc.>
컬럼 온도: 50℃
용매: 용액 A: 0.02% TFA/H2O, 용액 B: 0.04% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-1.35 분 선형 구배 A 100% → 40%, 1.35-2.25 분 A 40%, 2.26-3.0 분 A 100%
유량: 0.8 mL/분
UV: 220 nm
측정법 SA3:
검출 기기: LCMS-2010 EV <Shimadzu Corporation>
컬럼: Xtimate C18 (2.1 x 30 mm, 3 um) <Welch Material Inc.>
컬럼 온도: 50℃
용매: 용액 A: 0.02% TFA/H2O, 용액 B: 0.04% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-0.90 분 선형 구배 A 90% → 20%, 0.90-1.50 분 A 20%, 1.51-2.0 분 A 90%
유량: 0.8 mL/분
UV: 220 nm
측정법 SA4:
검출 기기: API 150 EX LC/MS 질량 분석계 (Applied Biosystems)
HPLC: API 시리즈용 Agilent 1100
컬럼: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 4.6 x 50 mm)
용매: 용액 A: 0.05% TFA/H2O, 용액 B: 0.035% TFA/MeCN
구배 조건: 0.0-1.0 분 A 75%, 1.0-4.7 분 선형 구배 A 75% → 1%, 4.7-5.7 분 A 1%, 5.7-6.1 분 선형 구배 A 1% → 75%, 6.1-7.1 분 선형 구배 A 75% → 99%, 7.1-7.2 분 A 99%
유량: 3.5 mL/분
UV: 220 nm
참조예 1:
4-브로모-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메틸벤즈아미드
[화학식 53]
단계 (i):
화합물 I (3.0 g), DMF (140 mL), 화합물 II (2.8 g), WSCㆍHCl (5.4 g), HOBtㆍH2O (4.3 g) 및 트리에틸아민 (7.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여 표제 화합물 III (4.78 g) 을 수득하였다.
참조예 2:
4-브로모-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시벤즈아미드
[화학식 54]
단계 (i):
화합물 I (3.0 g), 2N 수산화리튬 수용액 (18 mL) 및 메탄올 (55 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 물을 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필에테르로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 II (2.74 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (2.74 g), DMF (60 mL), 화합물 III (1.98 g), WSCㆍHCl (3.42 g), HOBtㆍH2O (2.74 g) 및 트리에틸아민 (6.6 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔기에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 디이소프로필에테르로 세척하여, 표제 화합물 IV (3.66 g) 를 수득하였다.
참조예 3:
4-브로모-2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 55]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g), DMF (43 mL), 화합물 II (710 mg), WSCㆍHCl (1.22 g), HOBtㆍH2O (977 mg) 및 트리에틸아민 (2.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 표제 화합물 III (1.11 g) 을 수득하였다.
참조예 4:
4-브로모-2-플루오로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 56]
단계 (i):
화합물 I (3.0 g), DMF (137 mL), 화합물 II (2.75 g), WSCㆍHCl (5.25 g), HOBtㆍH2O (4.20 g) 및 트리에틸아민 (7.6 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 표제 화합물 III (3.4 g) 을 수득하였다.
참조예 5:
4-브로모-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[화학식 57]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g), DMF (186 mL), 화합물 II (3.73 g), WSCㆍHCl (7.13 g), HOBtㆍH2O (5.70 g) 및 트리에틸아민 (10.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 표제 화합물 III (6.24 g) 을 수득하였다.
참조예 6:
5-브로모-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-메틸-2-피리딘카르복사미드
[화학식 58]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g), DMF (46 mL), 화합물 II (928 mg), WSCㆍHCl (1.78 g), HOBtㆍH2O (1.42 g) 및 트리에틸아민 (2.6 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 표제 화합물 III (1.26 g) 을 수득하였다.
참조예 7:
4-브로모-2-에틸벤조산
[화학식 59]
단계 (i):
-78℃ 에서의 THF (35 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (5.7 mL) 의 용액에, n-부틸리튬 (21 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 용액에 THF (30 mL) 중 화합물 I (3.0 g) 을 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 이에 THF (5.0 mL) 중 요오드화메틸 (1.7 mL) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여, 표제 화합물 II (3.3 g) 를 수득하였다.
이때, 카르복실산 CO2 H 의 수소 원자는 관찰되지 않았다.
참조예 8:
2-메틸-2-프로파닐 4-브로모-2-(메톡시메틸)벤조에이트
[화학식 60]
단계 (i):
화합물 I (15.0 g) 을 2 N 수산화리튬 수용액 (105 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화하고, 생성된 고체를 여과하였다. 생성물을 감압 하 건조시켜 화합물 II (15.6 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
수소화나트륨 (1.51 g) 과 THF (15 mL) 의 수냉 혼합물에, THF (10 mL) 중 화합물 II (2.0 g) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 THF (4.0 mL) 중 요오드화메틸 (2.7 mL) 의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 III (1.33 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (9.1 g), tert-부탄올 (62 mL), THF (62 mL), Boc2O (12 g) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (1.4 g) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (8.6 g) 를 수득하였다.
참조예 9:
에틸 3-에틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
[화학식 61]
단계 (i):
THF (570 mL) 중 화합물 I (286.72 g) 의 용액에 비닐 에틸 케톤 (135 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하였다. 혼합물에 DBU (250 mL) 를 적가한 후, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 이에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1.2 N 염산 수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여, 화합물 II (390.30 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
피리딘 (500 mL) 중 화합물 II (390.30 g) 의 빙냉 용액에 염화포스포릴 (175 mL) 을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1.2 N 염산 수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여, 화합물 III (336.96 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
에탄올 (800 mL) 중 화합물 III (336.95 g) 의 빙냉 용액에 20% 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (800 mL) 을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (104 g) 를 수득하였다.
참조예 10:
에틸 3-프로필-1H-피롤-2-카르복실레이트
[화학식 62]
단계 (i):
THF (270 mL) 중 화합물 I (135.27 g) 의 용액에 비닐 프로필 케톤 (54.82 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하였다. 그 후, 이에 DBU (120 mL) 를 적가하였다. 첨가 완료 후, 실온까지 서서히 가온하고 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1.2 N 염산 수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하여, 화합물 II (167.3 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
피리딘 (310 mL) 중 화합물 II (167.3 g) 의 빙냉 용액에 염화포스포릴 (60 mL) 을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1.2 N 염산 수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압 하 농축하여, 화합물 III (145.16 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
에탄올 (380 mL) 중 화합물 III (145.16 g) 의 빙냉 용액에 20% 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (380 mL) 을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (28.98 g) 를 수득하였다.
참조예 11:
메틸 4-브로모-2-(메톡시메틸)벤조에이트
[화학식 63]
단계 (i):
수소화나트륨 (3.6 g, 오일 중 55%) 과 DMF (30 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (30 mL) 중 화합물 I (8.0 g; 실시예 80 의 화합물 II) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 이에 DMF (9.0 mL) 중 요오드화메틸 (6.5 mL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 II (8.48 g) 를 수득하였다.
참조예 12:
메틸 4-브로모-2-프로필벤조에이트
[화학식 64]
단계 (i):
화합물 I (2.5 g; 실시예 119 제조법의 화합물 II), 탄산칼륨 (4.27 g), 요오드화메틸 (1.9 mL) 및 아세톤 (21 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 II (2.51 g) 를 수득하였다.
참조예 13:
메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
[화학식 65]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g) 과 THF (150 mL) 의 빙냉 혼합물에 NCS (64.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 55℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 와 메탄올 (60 mL) 의 혼합물을 빙냉한 후, 이에 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (87 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 반응 혼합물에 4 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 7/3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 III (5.34 g) 을 수득하였다.
실시예 1:
3-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 66]
단계 (i):
화합물 II (50 mg) 와 DMF (2.2 mL) 의 혼합물에, 화합물 I (40 mg, WO 2009/020137 참조), WSCㆍHCl (85 mg), HOBtㆍH2O (68 mg) 및 트리에틸아민 (123 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 그 다음에 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 III (62 mg) 을 수득하였다.
실시예 2~3:
실시예 1 과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[표 1]
실시예 4:
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-메틸-2-티오펜카르복사미드
[화학식 67]
단계 (i):
염화메틸렌 (3.0 mL) 중 2-플루오로벤조일 클로라이드 (401 μL) 의 빙냉 용액에 염화알루미늄 (452 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 이에 염화메틸렌 (2.6 mL) 중 화합물 I (500 mg) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 80/20) 에 의해 정제하여, 화합물 II (823 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (500 mg), DMF (5.6 mL) 및 에탄올 (2.8 mL) 의 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (38 mg), dppp (69 mg) 및 트리에틸아민 (466 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 80/20) 에 의해 정제하여, 화합물 III (254 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (254 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층에 4 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 IV (200 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (50 mg) 와 DMF (1.9 mL) 의 혼합물에 화합물 V (32 mg), WSCㆍHCl (54 mg), HOBtㆍH2O (44 mg) 및 트리에틸아민 (105 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (48 mg) 을 수득하였다.
실시예 5~8:
실시예 4 와 유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다.
[표 2]
실시예 9:
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-2-티오펜카르복사미드
[화학식 68]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g) 과 염화메틸렌 (15 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (10 μL) 및 염화티오닐 (1.17 mL) 을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 생성된 잔기에 염화메틸렌 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉한 후, 이에 염화알루미늄 (1.23 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이에 염화메틸렌 (5.0 mL) 중 2-브로모-3-메틸티오펜 (860 μL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 80/20 → 60/40) 에 의해 정제하여, 화합물 II (550 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (200 mg) 와 톨루엔 (1.4 mL) 의 혼합물에 화합물 III (134 mg), 팔라듐 아세테이트 (16 mg), XANTPHOS (80 mg) 및 탄산나트륨 (110 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (36 mg) 를 수득하였다.
실시예 10~11:
실시예 9 와 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
[표 3]
실시예 12:
2-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드
[화학식 69]
단계 (i):
클로로벤젠 (6.0 mL) 중 화합물 I (300 mg) 의 용액에 PEPPSIㆍIPr (82 mg), 페닐보론산 (293 mg) 및 탄산세슘 (1.17 g) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 85/15) 에 의해 정제하여, 화합물 II (321 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (321 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) / 에탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 물로 희석하고 디이소프로필에테르로 세척하였다. 수성층에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (220 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
DMF (2.4 mL) 중 화합물 III (60 mg) 의 용액에 화합물 IV (41 mg), WSCㆍHCl (70 mg), HOBtㆍH2O (56 mg) 및 트리에틸아민 (135 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 그 다음에 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (2.9 mg) 를 수득하였다.
실시예 13:
3-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메틸벤즈아미드
[화학식 70]
단계 (i):
염화메틸렌 (9.0 mL) 중 화합물 I (1.0 g) 의 빙냉 용액에 DMF (20 μL) 와 염화티오닐 (480 μL) 을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 생성된 잔기를 염화메틸렌 (9.3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 빙냉한 후, 이에 트리에틸아민 (1.3 mL) 과 메탄올 (4.6 mL) 을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 85/15) 에 의해 정제하여, 화합물 II (957 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (200 mg) 와 아니솔 (6.0 mL) 의 혼합물에 페닐보론산 (117 mg), PdCl2(dppf) (64 mg), 요오드화칼륨 (435 mg) 및 탄산칼륨 (362 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 85/15) 에 의해 정제하여, 화합물 III (105 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (105 mg) 을 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) / 메탄올 (3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 IV (95 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (95 mg) 와 DMF (4.0 mL) 의 혼합물에 화합물 V (66 mg), WSCㆍHCl (114 mg), HOBtㆍH2O (91 mg) 및 트리에틸아민 (220 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (76 mg) 를 수득하였다.
실시예 14~23:
실시예 13 과 유사한 방식으로 출발 물질로서 브롬 원자 또는 요오드 원자에 의해 치환된 페닐카르복실산으로부터 하기의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
실시예 24:
실시예 13 과 유사한 방식으로 출발 물질로서 브롬 원자 또는 요오드 원자에 의해 치환된 페닐카르복실산으로부터 하기의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 7]
실시예 25:
3-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시벤즈아미드
[화학식 71]
단계 (i):
화합물 I (537 mg) 과 DMF (23 mL) 의 혼합물에 화합물 II (390 mg), WSCㆍHCl (670 mg), HOBtㆍH2O (536 mg) 및 트리에틸아민 (1.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한 후, 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 그 다음에 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 III (435 mg) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (76 mg) 과 클로로벤젠 (2.0 mL) 의 혼합물에 PEPPSITMㆍIPr (14 mg), 페닐보론산 (49 mg) 및 탄산세슘 (195 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 그 다음에 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 95/5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (27 mg) 를 수득하였다.
실시예 26~43:
실시예 25 와 유사한 방식으로 출발 물질로서 브롬 원자 또는 요오드 원자에 의해 치환된 페닐카르복실산으로부터 하기의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
실시예 44~50:
실시예 25 와 유사한 방식으로 출발 물질로서 브롬 원자 또는 요오드 원자에 의해 치환된 페닐카르복실산으로부터 하기의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 12]
[표 13]
실시예 51:
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드
[화학식 72]
단계 (i):
화합물 I (3.0 g) 을 2 N 수산화리튬 수용액 (21 mL) 과 메탄올 (42 mL) 의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 물을 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필에테르로 추출하였다. 수성층에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 II (3.1 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
수소화나트륨 (1.5 g) 과 THF (10 mL) 의 빙냉 혼합물에 THF (10 mL) 중 화합물 II (2.0 g) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 THF (9 mL) 중 요오드화메틸 (2.7 mL) 의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, THF 를 감압 하 농축에 의해 제거하였다. 물을 함유하는 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 III (1.3 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (1.0 g) 과 DMF (41 mL) 의 혼합물에 화합물 IV (682 mg), WSCㆍHCl (1.17 g), HOBtㆍH2O (937 mg) 및 트리에틸아민 (2.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 이에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산 및 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여 화합물 V (1.06 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (100 mg) 와 클로로벤젠 (2.5 mL) 의 혼합물에 PEPPSITMㆍIPr (17 mg), 페닐보론산 (62 mg) 및 탄산세슘 (248 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 95/5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (33 mg) 을 수득하였다.
실시예 52:
2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-(페닐아세틸)벤즈아미드
[화학식 73]
단계 (i):
화합물 I (2.0 g) 과 DMF (42 mL) 의 혼합물에 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.24 g), WSCㆍHCl (2.43 g), HOBtㆍH2O (1.94 g) 및 트리에틸아민 (4.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 이에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산:에틸 아세테이트 = 70/30 → 50/50) 에 의해 정제한 후, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 II (1.7 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (3.8 mL) 중 화합물 II (500 mg) 의 빙냉 용액에 벤질마그네슘 클로라이드 (1.44 mL, 2.0 M THF 용액) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 85/15) 에 의해 정제하여, 화합물 III (456 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (100 mg) 과 톨루엔 (1.6 mL) 의 혼합물에 화합물 IV (81 mg), 팔라듐 아세테이트 (7 mg), XANTPHOS (37 mg) 및 탄산나트륨 (51 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (25 mg) 를 수득하였다.
실시예 53:
2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드
[화학식 74]
단계 (i):
화합물 I (500 mg) 과 염화메틸렌 (4.2 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (16 μL) 와 옥살릴 클로라이드 (273 μL) 를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 생성된 잔기에 디클로로메탄 (6.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하고, 이에 염화아연 (289 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 이에 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 N-메틸피롤 (943 μL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 → 80/20) 에 의해 정제하여, 화합물 II (113 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (111 mg) 와 톨루엔 (1.9 mL) 의 혼합물에 화합물 III (93 mg), 팔라듐 아세테이트 (8 mg), XANTPHOS (43 mg) 및 탄산나트륨 (59 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (30 mg) 를 수득하였다.
실시예 54~56:
실시예 53 과 유사한 방식으로 출발 물질로서 브롬 원자 또는 요오드 원자에 의해 치환된 페닐카르복실산으로부터 하기의 실시예 화합물을 합성하였다.
[표 14]
[표 15]
실시예 57:
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 75]
단계 (i):
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 화합물 I (1.0 g) 의 용액에 염화벤조일 (1.4 mL) 및 염화아연 (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 가열하고 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석한 후, 이에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.3 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
DMF (12 mL) 중 화합물 II (1.17 g) 의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (0.21 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 빙냉 반응 용액에 요오드화메틸 (350 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온한 후, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (1.02 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
에탄올 (20 mL) 중 화합물 III (1.02 g) 의 용액에 2 N 수산화리튬 수용액 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 1.2 N 염산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 화합물 IV (893.5 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (0.10 g) 와 DMF (10 mL) 의 혼합물에 화합물 V (0.10 g), WSCㆍHCl (0.15 g), HOBtㆍH2O (0.12 g) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하고 디에틸에테르로 세척하여, 표제 화합물 VI (128.6 mg) 을 수득하였다.
실시예 58~실시예 59:
실시예 57 과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
[표 16]
실시예 60:
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드
[화학식 76]
단계 (i):
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 화합물 I (1.0 g) 의 용액에 염화벤조일 (1.4 mL) 및 염화아연 (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 4.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석한 후, 이에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (0.81 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (0.70 g) 와 DMF (7 mL) 의 빙냉 혼합물에 수소화나트륨 (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 빙냉 반응 용액에 요오드화메틸 (220 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온한 후, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (0.70 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (0.70 g) 과 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 2 N 수산화리튬 수용액 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 1.2 N 염산 수를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 화합물 IV (571.6 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (0.10 g) 와 DMF (10 mL) 의 혼합물에 화합물 V (0.10 g), WSCㆍHCl (0.15 g), HOBtㆍH2O (0.12 g) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하고 디에틸에테르로 세척하여, 표제 화합물 VI (123.8 mg) 을 수득하였다.
실시예 61~62:
실시예 61: 4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 62: 5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 77]
단계 (i):
화합물 I (22.61 g) 과 디클로로메탄 (230 mL) 의 빙냉 혼합물에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (34.36 g) 를 첨가하였다. 그 후, 이에 피리딘 (40 mL) 을 적가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액에 1.2 N 염산 수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (37.61 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
THF (50 mL) 중 화합물 II (17.24 g) 의 빙냉 용액에 비닐메틸케톤 (6.5 mL) 을 첨가한 후 DBU (23.6 mL) 를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 1.2 N 염산 수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (19.86 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
피리딘 (40 mL) 중 화합물 III (19.86 g) 의 빙냉 용액에 염화포스포릴 (7 mL) 을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 이에 1.2 N 염산 수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 2 회 감압 하 농축하여 화합물 IV (16.70 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (16.70 g) 와 에탄올 중 나트륨 에톡시드의 용액 (20%, 160 mL) 의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 V (6.86 g) 를 수득하였다.
단계 (v):
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 화합물 V (1.0 g) 의 용액에 염화벤조일 (1.4 mL) 및 염화아연 (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석한 후, 이에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 VI-1 (853.7 mg) 과 VI-2 (682.5 mg) 를 수득하였다.
단계 (vi):
DMF (8 mL) 중 화합물 VI-1 (0.75 g) 의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (0.14 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이에 요오드화메틸 (240 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온한 후, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 VII-1 (638.6 mg) 을 수득하였다.
화합물 VI-1 에 사용한 유사한 방법에 의해 화합물 VI-1 (0.75 g) 로부터 화합물 VII-2 (578.9 mg) 를 수득하였다.
단계 (vii):
화합물 VII-1 (638.6 mg) 과 에탄올 (20 mL) 의 혼합물에 2 N 수산화리튬 수용액 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 1.2 N 염산 수를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 화합물 VIII-1 (554.9 mg) 을 수득하였다.
화합물 VI-1 에 사용한 유사한 방법에 의해 화합물 VII-2 (578.9 mg) 로부터 화합물 VIII-2 (506.7 mg) 를 수득하였다.
단계 (viii):
화합물 VIII-1 (0.10 g) 과 DMF (10 mL) 의 혼합물에 화합물 V (0.10 g), WSCㆍHCl (0.15 g), HOBtㆍH2O (0.12 g) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여 실시예 61 의 표제 화합물 IX-1 (105.7 mg) 을 수득하였다.
화합물 VIII-1 에 사용한 유사한 방법에 의해 화합물 VIII-2 (0.10 g) 로부터 실시예 62 의 표제 화합물 IX-2 (115.3 mg) 를 수득하였다.
실시예 61 의 표제 화합물 IX-1
실시예 62 의 표제 화합물 IX-2
식 (1) 의 화합물은 상기 실시예 뿐 아니라 하기의 화합물을 포함할 수 있다.
실시예 63~실시예 65:
실시예 62 와 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
[표 17]
실시예 66:
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2,6-디메톡시벤즈아미드
[화학식 78]
단계 (i):
화합물 I (2.0 g) 과 염화메틸렌 (15 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (59 μL) 와 염화옥살릴 (986 μL) 을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 생성된 잔기에 염화메틸렌 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하였다. 이 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.12 g) 와 트리에틸아민 (4.27 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이에 물을 첨가하고, 혼합물 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 → 30/70) 에 의해 정제하여, 화합물 II (2.20 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (300 mg) 와 톨루엔 (5.0 mL) 의 혼합물에 화합물 III (247 mg), 팔라듐 아세테이트 (22 mg), XANTPHOS (115 mg) 및 탄산나트륨 (157 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (1 atm) 분위기 하에서 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (100 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
THF (800 μL) 중 화합물 IV (100 mg) 의 빙냉 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (836 μL, 1.0 M THF 용액) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (29 mg) 를 수득하였다.
실시예 67:
2,6-디플루오로-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 79]
단계 (i):
화합물 I (1.19 g), DMF (50 mL), 화합물 II (1.0 g), WSCㆍHCl (1.92 g), HOBtㆍH2O (1.53 g) 및 트리에틸아민 (2.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 III (1.61 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (80 mg), 톨루엔 (2.1 mL), PEPPSIㆍIPr (7 mg), 2-플루오로페닐보론산 (32 mg) 및 탄산세슘 (202 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (3.4 mg) 를 수득하였다.
실시예 68~69:
실시예 67 과 유사한 방식으로 실시예 68 및 실시예 69 를 합성하였다.
[표 18]
실시예 70:
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2,6-디메틸벤즈아미드
[화학식 80]
단계 (i):
화합물 I (250 mg), DMF (11 mL), 화합물 II (219 mg), WSCㆍHCl (418 mg), HOBtㆍH2O (334 mg) 및 트리에틸아민 (608 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 III (312 mg) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (60 mg), 톨루엔 (1.6 mL), PEPPSITMㆍIPr (11 mg), 3-플루오로페닐보론산 (27 mg) 및 탄산세슘 (155 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (13.6 mg) 를 수득하였다.
실시예 71:
실시예 70 과 유사한 방식으로 실시예 71 을 합성하였다.
[표 19]
실시예 72:
2-(디플루오로메틸)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 81]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g) 을 1 N 수산화나트륨 수용액 (24 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 생성된 미정제 (crude) 카르복실산 유도체에 DMF (24 mL) 및 벤질 브로마이드 (2.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 II (5.62 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (1.0 g) 와 디메틸술폭시드 (16 mL) 의 수냉 혼합물에 삼산화황 피리딘 착물 (2.0 g) 과 트리에틸아민 (3.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 III (750 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
XtalFlour-M (857 mg, Aldrich 사 제품, 등록상표), 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 착물 (383 μL) 및 염화메틸렌 (4.0 mL) 의 빙냉 혼합물에 염화메틸렌 (4.0 mL) 중 화합물 III (750 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (539 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (539 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (4.0 mL) 및 메탄올 (12 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (388 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (388 mg), DMF (15.5 mL), 화합물 VI (310 mg), WSCㆍHCl (594 mg), HOBtㆍH2O (475 mg) 및 트리에틸아민 (864 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 VII (530 mg) 을 수득하였다.
단계 (vi):
화합물 VII (80 mg), 톨루엔 (2.0 mL), PEPPSITMㆍIPr (14 mg), 2-페닐보론산 (31 mg) 및 탄산세슘 (195 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VIII (16.8 mg) 을 수득하였다.
실시예 73~76:
실시예 72 와 유사한 방식으로 실시예 73~실시예 76 을 합성하였다.
[표 20]
실시예 77:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[화학식 82]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g), DMF (186 mL), 화합물 II (3.73 g), WSCㆍHCl (7.13 g), HOBtㆍH2O (5.70 g) 및 트리에틸아민 (10.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 III (6.24 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (70 mg), 톨루엔 (1.9 mL), PEPPSITMㆍIPr (6.5 mg), 2-플루오로페닐보론산 (29 mg) 및 탄산세슘 (186 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (8.5 mg) 를 수득하였다.
실시예 78~79:
실시예 77 과 유사한 방식으로 실시예 78 및 실시예 79 를 합성하였다.
[표 21]
실시예 80:
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드
[화학식 83]
단계 (i):
화합물 I (15.0 g) 을 2 N 수산화리튬 수용액 (105 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화하고, 형성된 고체를 여과한 후, 감압 하 건조시켜 화합물 II (15.6 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
수소화나트륨 (1.51 g) 과 THF (15 mL) 의 수냉 혼합물에 THF (10 mL) 중 화합물 II (2.0 g) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 THF (4.0 mL) 중 요오드화메틸 (2.7 mL) 의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 건조시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (1.33 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (1.0 g), DMF (41 mL), 화합물 IV (682 mg), WSCㆍHCl (1.17 g), HOBtㆍH2O (937 mg) 및 트리에틸아민 (2.3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 IV (1.06 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (100 mg), 톨루엔 (2.5 mL), PEPPSITMㆍIPr (17 mg), 4-플루오로페닐보론산 (43 mg) 및 탄산세슘 (248 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (24 mg) 을 수득하였다.
실시예 81~87:
실시예 80 과 유사한 방식으로 실시예 81~실시예 87 을 합성하였다.
[표 22]
실시예 88:
2-(에톡시메틸)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 84]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g; 상기 실시예 80 의 화합물 II), 수소화나트륨 (2.83 g) 및 THF (65 mL) 의 혼합물을 빙냉 하에서 1 시간 동안 교반하고, 이에 요오드화에틸 (8.65 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 II (5.48 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (5.48 g), DMF (216 mL), 화합물 III (4.34 g), WSCㆍHCl (8.30 g), HOBtㆍH2O (6.63 g) 및 트리에틸아민 (12.1 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 99/1 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (7.08 g) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (80 mg), 톨루엔 (2.0 mL), PEPPSITMㆍIPr (7.0 mg), 2-플루오로페닐보론산 (33 mg) 및 탄산세슘 (191 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (6.7 mg) 를 수득하였다.
실시예 89~92:
실시예 88 과 유사한 방식으로 실시예 89~92 를 합성하였다.
[표 23]
실시예 93:
2-시아노-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 85]
단계 (i):
화합물 I (1.5 g) 과 2 N 염산의 빙냉 혼합물에 아질산나트륨 (540 mg) 과 물 (6.5 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하여 중화하였다. 그 후, 시안화동 (759 mg), 시안화칼륨 (637 mg), 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 물 (4 mL) 의 빙냉 혼합물에 상기 제조한 화합물 I 의 반응 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 II (980 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (980 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (6.1 mL) 및 메탄올 (18 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (808 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (808 mg), DMF (36 mL), 화합물 IV (717 mg), WSCㆍHCl (1.37 g), HOBtㆍH2O (1.10 g) 및 트리에틸아민 (2.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 V (884 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (80 mg), 톨루엔 (2.1 mL), PEPPSITMㆍIPr (14 mg), 2-플루오로페닐보론산 (36 mg) 및 탄산세슘 (208 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (8.1 mg) 을 수득하였다.
실시예 94~95:
실시예 93 과 유사한 방식으로 실시예 94 및 실시예 95 를 합성하였다.
[표 24]
실시예 96:
2-에틸-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 86]
단계 (i):
-78℃ 에서의 THF (35 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (5.7 mL) 의 용액에 n-부틸리튬 (21 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (30 mL) 중 화합물 I (3.0 g) 을 반응 용액에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 이에 THF (5.0 mL) 중 요오드화메틸 (1.7 mL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 승온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여 화합물 II (3.3 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (3.3 g), DMF (144 mL), 화합물 III (2.89 g), WSCㆍHCl (5.52 g), HOBtㆍH2O (4.41 g) 및 트리에틸아민 (8.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 IV (4.72 g) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (100 mg), 톨루엔 (2.6 mL), PEPPSITMㆍIPr (36 mg), 2-플루오로페닐보론산 (44 mg) 및 탄산세슘 (258 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (26 mg) 를 수득하였다.
실시예 97~105:
실시예 96 과 유사한 방식으로 실시예 97~105 를 합성하였다.
[표 25]
실시예 106:
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-이소프로필벤즈아미드
[화학식 87]
단계 (i):
-78℃ 에서의 THF (66 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (10.7 mL) 의 용액에 n-부틸리튬 (23.7 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (60 mL) 중 화합물 I (6.22 g; 실시예 96 제조법의 화합물 II) 을 반응 용액에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 이에 THF (10 mL) 중 요오드화메틸 (2.54 mL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 II (5.76 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (5.76 g), DMF (237 mL), 화합물 III (4.76 g), WSCㆍHCl (9.09 g), HOBtㆍH2O (7.26 g) 및 트리에틸아민 (13 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (6.73 g) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (150 mg), 톨루엔 (3.8 mL), PEPPSITMㆍIPr (78 mg), 4-플루오로페닐보론산 (78 mg), 탄산세슘 (375 mg) 및 요오드화칼륨 (191 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (34 mg) 를 수득하였다.
실시예 107~109:
실시예 106 과 유사한 방식으로 실시예 107~109 를 합성하였다.
[표 26]
실시예 110:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
[화학식 88]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g), 톨루엔 (12 mL), 2-메톡시에탄올 (312 μL) 및 트리페닐포스핀 (1.42 g) 의 혼합물에 DIAD (1.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 건조시키고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.20 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (1.2 g), 2 N 수산화리튬 수용액 (5.3 mL) 및 메탄올 (16 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (1.12 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (1.12 g), DMF (35 mL), 화합물 IV (698 mg), WSCㆍHCl (1.33 g), HOBtㆍH2O (1.07 g) 및 트리에틸아민 (1.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 V (1.42 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (90 mg), 톨루엔 (2.0 mL), PEPPSITMㆍIPr (7 mg), 2-플루오로페닐보론산 (29 mg) 및 탄산세슘 (187 mg) 의 혼합물을, 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (47 mg) 을 수득하였다.
실시예 111~112:
실시예 110 과 유사한 방식으로 실시예 111 및 실시예 112 를 합성하였다.
[표 27]
실시예 113:
2-에톡시-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 89]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g), 아세톤 (45 mL), 탄산칼륨 (12.4 g) 및 요오드화에틸 (7.2 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (6.0 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (6.54 g), 2 N 수산화리튬 수용액 (33 mL) 및 메탄올 (99 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (5.1 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (5.10 g), DMF (175 mL), 화합물 IV (3.51 g), WSCㆍHCl (6.71 g), HOBtㆍH2O (5.36 g) 및 트리에틸아민 (9.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 추가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 V (3.8 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (80 mg), 톨루엔 (2.0 mL), PEPPSITMㆍIPr (6 mg), 2-플루오로페닐보론산 (28 mg) 및 탄산세슘 (177 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (47 mg) 을 수득하였다.
실시예 114~115:
실시예 113 과 유사한 방식으로 실시예 114 및 실시예 115 를 합성하였다.
[표 28]
실시예 116:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-이소프로필벤즈아미드
[화학식 90]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g), 아세톤 (45 mL), 탄산칼륨 (12.4 g) 및 요오드화이소프로필 (9.0 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (5.78 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (6.31 g), 2 N 수산화리튬 수용액 (31 mL) 및 메탄올 (93 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (5.35 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (5.35 g), DMF (175 mL), 화합물 IV (3.51 g), WSCㆍHCl (6.71 g), HOBtㆍH2O (5.36 g) 및 트리에틸아민 (9.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 V (6.5 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (75 mg), 톨루엔 (1.7 mL), PEPPSITMㆍIPr (6 mg), 2-플루오로페닐보론산 (25 mg) 및 탄산세슘 (161 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (44 mg) 을 수득하였다.
실시예 117~118:
실시예 116 과 유사한 방식으로 실시예 117 및 실시예 118 을 합성하였다.
[표 29]
실시예 119:
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드
[화학식 91]
단계 (i):
-78℃ 에서의 THF (70 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (11.4 mL) 의 용액에 n-부틸리튬 (42 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (60 mL) 중 화합물 I (6.0 g) 의 용액을 반응 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 이에 THF (10 mL) 중 요오드화에틸 (4.5 mL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-아세토니트릴 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 II (6.83 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (3.0 g), DMF (123 mL), 화합물 III (2.48 g), WSCㆍHCl (4.72 g), HOBtㆍH2O (3.77 g) 및 트리에틸아민 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 IV (4.48 g) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (120 mg), 톨루엔 (3.1 mL), PEPPSITMㆍIPr (32 mg), 3-플루오로페닐보론산 (51 mg) 및 탄산세슘 (299 mg) 의 혼합물을, 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (6 mg) 를 수득하였다.
실시예 120~123:
실시예 119 와 유사한 방식으로 실시예 120~실시예 123 을 합성하였다.
[표 30]
실시예 124:
2-클로로-4-(3-에틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 92]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g), DMF (43 mL), 화합물 II (710 mg), WSCㆍHCl (1.22 g), HOBtㆍH2O (977 mg) 및 트리에틸아민 (2.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 III (1.11 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (70 mg), 톨루엔 (1.8 mL), PEPPSITMㆍIPr (6.2 mg), 3-에틸페닐보론산 (33 mg) 및 탄산세슘 (178 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (14 mg) 를 수득하였다.
실시예 125~129:
실시예 124 와 유사한 방식으로 실시예 125~실시예 129 를 합성하였다.
[표 31]
실시예 130:
2-플루오로-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 93]
단계 (i):
화합물 I (5.12 g), DMF (40 mL), 화합물 II (4.1 g), WSCㆍHCl (9.40 g), HOBtㆍH2O (7.45 g) 및 트리에틸아민 (16 mL) 의 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 2 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척하여, 화합물 III (5.95 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (0.11 g), 톨루엔 (3 mL), PEPPSITMㆍIPr (7 mg), 2-플루오로페닐보론산 (0.07 g) 및 탄산세슘 (0.12 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1), 이후 역상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0.035% TFA-아세토니트릴/0.05% TFA-물 = 17% → 95%) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (9.9 mg) 를 수득하였다.
실시예 131~134:
실시예 130 과 유사한 방식으로 실시예 131~실시예 134 를 합성하였다.
[표 32]
실시예 135~136:
실시예 443 과 유사한 방식으로 실시예 135 및 실시예 136 을 합성하였다.
[표 33]
실시예 137~148:
참조예 1 을 사용하여 실시예 67 과 유사한 제조법에 의해 실시예 137~실시예 148 을 합성하였다.
[표 34]
실시예 149~167:
실시예 96 과 유사한 방식으로 실시예 149~167 을 합성하였다.
[표 35]
실시예 168~175:
실시예 119 와 유사한 방식으로 실시예 168~실시예 175 를 합성하였다.
[표 36]
실시예 176~202:
실시예 80 과 유사한 방식으로 실시예 176~202 를 합성하였다.
[표 37]
실시예 203~223:
실시예 88 과 유사한 방식으로 실시예 203~223 을 합성하였다.
[표 38]
실시예 224~235:
실시예 25 와 유사한 방식으로 실시예 224~실시예 235 를 합성하였다.
[표 39]
실시예 236~253:
참조예 2 를 사용하여 실시예 124 와 유사한 방식으로 실시예 236~실시예 253 을 합성하였다.
[표 40]
실시예 254~275:
실시예 113 과 유사한 방식으로 실시예 254~275 를 합성하였다.
[표 41]
실시예 276~296:
실시예 116 과 유사한 방식으로 실시예 276~296 을 합성하였다.
[표 42]
실시예 297~325:
실시예 124 와 유사한 방식으로 실시예 297~325 를 합성하였다.
[표 43]
실시예 326~346:
실시예 130 과 유사한 방식으로 실시예 326~실시예 346 을 합성하였다.
[표 44]
실시예 347~362:
실시예 77 과 유사한 방식으로 실시예 347~실시예 362 를 합성하였다.
[표 45]
실시예 363:
실시예 62 와 유사한 방식으로 실시예 363 을 합성하였다.
[표 46]
실시예 364:
4-[(2-플루오로페녹시)아세틸]-N-[(E)-5-히드록시아다만틸-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드
[화학식 94]
단계 (i):
화합물 I (2 mL), 화합물 II (2.6 mL), 디메틸술폭시드 (50 mL) 및 탄산칼륨 (3.3 g) 의 혼합물을 80℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (3.0 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
아세톤 (40 mL) 중 화합물 III (1.5 g) 의 빙냉 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고 3 시간 동안 교반한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기에 헥산을 첨가하여 고체 화합물 IV (921 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (500 mg), DMF (10 mL), N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (430 mg), WSCㆍHCl (845 mg), HOBtㆍH2O (675 mg) 및 트리에틸아민 (2.5 mL) 의 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기를 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 V (434 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.4 mL, 2.0 M 테트라히드로푸란 용액) 와 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 의 빙냉 혼합물에 n-부틸리튬 (1.0 mL, 1.6 M 헥산 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -45℃ 로 냉각하고, 이에 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 화합물 VI (200 mg; 참조예 8) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이에 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 화합물 V (212 mg) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 VII (50 mg) 을 수득하였다.
단계 (v):
화합물 VII (50 mg) 에 4 N 염산-1,4-디옥산 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 교반하고 감압 하 농축하여 화합물 VIII 을 수득하였다.
단계 (vi):
단계 (v) 에서 수득한 화합물 VIII, DMF (2.0 mL), 화합물 IV (27 mg), WSCㆍHCl (51 mg), HOBtㆍH2O (41 mg) 및 트리에틸아민 (0.11 mL) 의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기를 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 X (7.4 mg) 를 수득하였다.
실시예 365~380:
실시예 364 와 유사한 방식으로 와인랩 (Weinreb) 아미드 (예를 들어: 실시예 364 의 화합물 V) 를 사용하는 반응에 의해 실시예 365~실시예 380 을 제조하였다.
[표 47]
실시예 381:
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)카르보닐]벤즈아미드
[화학식 95]
단계 (i):
화합물 I (1.23 g; 참조예 7), tert-부탄올 (9 mL), THF (9 mL), Boc2O (2.34 g) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (131 mg) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.21 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
이소프로필마그네슘 브로마이드 (630 μL, THF 중 2.0 M) 와 THF (3.5 mL) 의 빙냉 혼합물에 n-부틸리튬 (1.5 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 -40℃ 로 냉각하고, 이에 THF (2.0 mL) 중 화합물 II (300 mg) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 그 후, 이에 THF (1.5 mL) 중 화합물 III (231 mg) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 서서히 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/7 → 5/5) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (119 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (119 mg), 디클로로메탄 (2.0 mL) 및 TFA (2.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 이에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하여 화합물 V 를 수득하였다.
단계 (iv):
단계 (iii) 에서 수득한 화합물 V, DMF (3.8 mL), 화합물 VI (76 mg), WSCㆍHCl (145 mg), HOBtㆍH2O (116 mg) 및 트리에틸아민 (211 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸에테르/에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 VII (71 mg) 을 수득하였다.
실시예 382~390:
실시예 381 과 유사한 방식으로 와인랩 아미드를 사용하는 반응에 의해 실시예 382~실시예 390 을 제조하였다.
[표 48]
실시예 391:
2-클로로-4-[(2-클로로-3-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 96]
단계 (i):
염화메틸렌 (50 mL) 중 화합물 I (5.00 g) 의 수냉 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.23 mL) 를 첨가한 후, 이에 DMF (214 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 빙냉 용액에 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (4.77 g) 의 용액을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 부은 후, 실온까지 가온하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (5.38 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
이소프로필마그네슘 클로라이드 (410 μL, 2.0 M 테트라히드로푸란 용액) 와 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 의 빙냉 혼합물에 n-부틸리튬 (1.03 mL, 1.6 M 헥산 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용액을 -45℃ 로 냉각한 후, 이에 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 화합물 III (600 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 화합물 IV (275 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온한 후, 이에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 에 의해 정제하여, 화합물 V (36 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (36 mg) 에 4 N 염산-1,4-디옥산 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하여 화합물 VI (30 mg) 을 수득하였다.
단계 (v):
화합물 VI (30 mg), DMF (1.0 mL), 화합물 VII (21 mg), WSCㆍHCl (39 mg), HOBtㆍH2O (31 mg) 및 트리에틸아민 (86 μL) 의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VIII (17 mg) 을 수득하였다.
실시예 392~397:
실시예 391 과 유사한 방식으로 와인랩 아미드를 사용하는 반응에 의해 실시예 392~397 을 제조하였다.
[표 49]
실시예 398:
6-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]니코틴아미드
[화학식 97]
단계 (i):
화합물 I (3 g), DMF (30 mL), WSCㆍHCl (5.69 g), HOBtㆍH2O (4.55 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (2.90 g) 및 트리에틸아민 (12.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (3.67 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 화합물 II (500 mg) 의 빙냉 용액에 페닐마그네슘 클로라이드 (3.1 mL, 1 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 이에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (499 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (100 mg), 화합물 IV (64 mg), 팔라듐 아세테이트 (9 mg), XANTPHOS (44 mg), 탄산나트륨 (61 mg) 및 시클로펜틸메틸에테르 (4.0 mL) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 70℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (54 mg) 를 수득하였다.
실시예 399:
6-벤조일-2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]니코틴아미드
[화학식 98]
단계 (i):
1,2-디클로로에탄 (6.0 mL) 중 화합물 I (400 mg) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (684 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이에 추가적인 m-클로로퍼벤조산 (342 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 이에 실온에서 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 의 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중의 용액에 옥시 염화인 (750 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반한 후, 반응 용액을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (100 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (100 mg), 화합물 IV (63.8 mg), 팔라듐 아세테이트 (8.7 mg), XANTPHOS (44.2 mg), 탄산나트륨 (44.2 mg) 및 시클로펜틸메틸에테르 (3.8 mL) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 70℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (54 mg) 를 수득하였다.
실시예 400:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-이소부틸벤즈아미드
[화학식 99]
단계 (i):
화합물 I (10 g), 탄산칼륨 (7.46 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (72 mL) 의 혼합물에 벤질 브로마이드 (5.16 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하여 미정제 생성물로서 화합물 II (14.86 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (14.86 g), 2-플루오로페닐보론산 (6.04 g), 탄산세슘 (35.16 g), 톨루엔 (170 mL) 및 PEPPSITMㆍIPr (1.22 g) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 III (8.93 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 III (2.00 g) 및 N,N-디메틸아닐린 (6.9 mL) 의 빙냉 용액에 디클로로메탄 (24 mL) 중 염화알루미늄 (2.20 g) 의 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 1 N 염산으로 산성화한 후, 서서히 실온까지 가온하였다. 유기층을 1 N 염산으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (1.00 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
디클로로메탄 (3.2 mL) 중 화합물 IV (440 mg) 및 피리딘 (640 μL) 의 빙냉 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (290 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (648 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
실온에서의 화합물 V (100 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (13 mg) 및 테트라히드로푸란 (0.7 mL) 의 혼합물에 이소부틸징크 브로마이드 (1 mL, 0.5 M 테트라히드로푸란 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 VI (62 mg) 을 수득하였다.
단계 (vi):
화합물 VI (62 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 VII (55 mg) 을 수득하였다.
단계 (vii):
화합물 VII (55 mg), DMF (2.0 mL), 화합물 VIII (45 mg), WSCㆍHCl (57 mg), HOBtㆍH2O (45 mg) 및 트리에틸아민 (165 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 99/1 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IX (81 mg) 를 수득하였다.
실시예 401~403:
실시예 400 과 유사한 방식으로, 이소부틸징크 브로마이드에 대응하는 유기 아연 시약을 사용하여 R1a 에 알킬기를 도입함으로써 실시예 400 제조법의 화합물 V 를 처리하여, 실시예 401~실시예 403 을 제조하였다.
[표 50]
실시예 404:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드
[화학식 100]
단계 (i):
화합물 I (400 mg), 시클로펜틸메틸에테르 (3.0 mL), 물 (300 μL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (114 mg), 탄산나트륨 (209 mg) 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (222 μL) 의 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 II (260 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (62 mg), 10% 팔라듐-탄소 (72 mg, 50% 습윤성) 및 메탄올 (7.0 mL) 의 혼합물을 상압에서 수소 분위기 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 III (183 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (183 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (900 μL) 및 메탄올 (2.7 mL)의 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 IV (152 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (152 mg), DMF (5.3 mL), 화합물 V (106 mg), WSCㆍHCl (203 mg), HOBtㆍH2O (162 mg) 및 트리에틸아민 (295 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 VI (91 mg) 을 수득하였다.
실시예 405:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메틸벤즈아미드
[화학식 101]
단계 (i):
4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 N-히드레이트 (4.54 g) 와 디클로로메탄 (58 mL) 의 빙냉 혼합물에 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 I (3.15 g) 의 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (4.19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 탄산수소나트륨 수용액, 그 다음에 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (4.27 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
에틸 아세테이트 (59 mL) 중 화합물 II (4.27 g) 의 용액에 염화티오닐 (3.2 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 이에 10% 수산화나트륨 수용액 (59 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (3.09 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
-78℃ 에서의 테트라히드로푸란 (3.4 mL) 중 화합물 III (300 mg) 의 용액에 n-부틸리튬 (839 μL, 1.6 M 헥산 용액) 을 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 이에 화합물 IV (246 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온한 후, 이에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산ㆍ에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 V (220 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
1,4-디옥산 (4.0 mL) 중 화합물 V (220 mg) 의 용액에 6 N 염산 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류 하 6 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 그 후, 이에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 VI (204 mg) 을 수득하였다.
단계 (v):
DMF (2.0 mL) 중 화합물 VI (50 mg) 의 용액에 화합물 VII (39 mg), WSCㆍHCl (74 mg), HOBtㆍH2O (59 mg) 및 트리에틸아민 (108 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액, 그 다음에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축한 후, 잔기를 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VIII (52 mg) 을 수득하였다.
실시예 406~407:
실시예 405 와 유사한 방식으로 실시예 406 및 실시예 407 을 제조하였다.
[표 51]
실시예 408:
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-피리딘카르복사미드
[화학식 102]
단계 (i):
화합물 II (1.0 g), DMF (74 mL), 화합물 I (1.0 g), WSCㆍHCl (1.92 g), HOBtㆍH2O (1.53 g) 및 트리에틸아민 (2.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 III (1.45 g) 을 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (80 mg), 톨루엔 (2.3 mL), PEPPSITMㆍIPr (15 mg), 2-플루오로페닐보론산 (35 mg) 및 탄산세슘 (223 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (32 mg) 를 수득하였다.
실시예 409~411:
참조예 6 을 사용하여 실시예 408 과 유사한 방식으로 실시예 409~실시예 411 을 제조하였다.
[표 52]
실시예 412:
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)-카르보닐]벤즈아미드
[화학식 103]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g; 참조예 11), 톨루엔 (39 mL), PEPPSITMㆍIPr (262 mg), 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤-2-보론산 (977 mg) 및 탄산세슘 (3.77 g) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.03 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
디클로로메탄 (2.8 mL) 중 화합물 II (1.03 g) 의 용액에 TFA (2.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 → 6/4) 에 의해 정제하여, 화합물 III (541 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (100 mg) 과 DMF (3.7 mL) 의 빙냉 혼합물에 수소화나트륨 (19 mg) 과 요오드화메틸 (46 μL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (86 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (86 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (450 μL) 및 메탄올 (1.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (65 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (65 mg), DMF (2.5 mL), 화합물 VI (48 mg), WSCㆍHCl (91 mg), HOBtㆍH2O (75 mg) 및 트리에틸아민 (133 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여 표제 화합물 VII (68 mg) 을 수득하였다.
실시예 413~416:
실시예 412 제조법의 화합물 III 에 대해 요오드화메틸 대신 대응하는 요오드화알킬 또는 브롬화알킬을 사용하여 실시예 412 와 유사한 방식으로 실시예 413~실시예 416 을 제조하였다.
[표 53]
실시예 417~421:
실시예 11 제조법의 화합물 II 를 사용하여 실시예 412~실시예 416 과 유사한 방식으로 실시예 417~실시예 421 을 제조하였다.
[표 54]
실시예 422~425:
참조예 12 를 사용하여 실시예 416 과 유사한 방식으로 실시예 412 로부터 실시예 422~425 를 제조하였다.
[표 55]
실시예 426:
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(5-메틸-2-피리디닐)카르보닐]벤즈아미드
[화학식 104]
단계 (i):
클로로벤젠 (100 mL) 중 화합물 I (5.00 g) 과 1,3-디브로모-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (3.43 g) 의 용액에 2,2'-아조디이소부티로니트릴 (319 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이에 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 그 다음에 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 미정제 생성물 화합물 II (14.86 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II (14.86 g), 탄산칼륨 (6.03 g), 테트라히드로푸란 (65 mL) 및 메탄올 (65 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 가열 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (3.64 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
-40℃ 에서의 화합물 III (1.00 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (452 mg) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 의 혼합물에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (5.8 mL, 2 M 테트라히드로푸란 용액) 를 천천히 적가한 후, 혼합물을 빙냉 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 13/7) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (1.15 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
-78℃ 에서의 테트라히드로푸란 (1.7 mL) 중 2-브로모-4-메틸피리딘 (90 mg) 의 용액에 n-부틸리튬 (260 μL, 1.6 M 헥산 용액) 을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 이에 화합물 IV (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 까지 서서히 가온한 후, 이에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 V (39 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (39 mg), 화합물 VI (20.4 mg), 팔라듐 아세테이트 (2.7 mg), XANTPHOS (14.1 mg), 탄산나트륨 (19.3 mg) 및 시클로펜틸메틸에테르 (1.2 mL) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 70℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VII (20.8 mg) 을 수득하였다.
실시예 427~430:
실시예 426 과 유사한 방식으로, 실시예 426 제조법의 화합물 IV 를 대응하는 유기 금속 종류로 처리하여, 대응하는 케톤 중간체를 제조한 후 실시예 427~실시예 430 을 합성하였다.
[표 56]
실시예 431:
2-(시클로부톡시)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 105]
단계 (i):
화합물 I (50 mg; 실시예 400 제조법의 화합물 IV), DMF (1.8 mL), 시클로부틸 브로마이드 (26 μL), 탄산칼륨 (75 mg) 및 요오드화칼륨 (1.5 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 II (68 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (67 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (300 μL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (35 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (35 mg), DMF (1.1 mL), 화합물 IV (22 mg), WSCㆍHCl (43 mg), HOBtㆍH2O (34 mg) 및 트리에틸아민 (62 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 V (23 mg) 를 수득하였다.
실시예 432:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(테트라히드로-2 H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
[화학식 106]
단계 (i):
화합물 I (100 mg; 실시예 400 제조법의 화합물 IV), 톨루엔 (1.8 mL), THF (1.8 mL), 4-테트라히드로피라놀 (56 mg), 아조디카르보닐디피페리딘 (138 mg) 및 트리부틸포스핀 (135 μL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 6/4 → 3/7) 에 의해 정제하여, 화합물 II (64 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (64 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (260 μL) 및 메탄올 (800 μL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (62 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (62 mg), DMF (1.8 mL), 화합물 IV (36 mg), WSCㆍHCl (69 mg), HOBtㆍH2O (55 mg) 및 트리에틸아민 (100 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (58 mg) 를 수득하였다.
실시예 433~434:
실시예 432 와 유사한 방식으로 실시예 433~실시예 434 를 합성하였다.
[표 57]
실시예 435:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(3-옥세타닐옥시)벤즈아미드
[화학식 107]
단계 (i):
피리딘 (13 mL) 중 화합물 I (500 mg) 의 빙냉 용액에 토실 클로라이드 (1.54 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 6/4 → 3/7) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.31 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 III (100 mg; 실시예 400 제조법의 화합물 IV), DMF (3.7 mL), 화합물 II (125 mg), 탄산칼륨 (151 mg) 및 요오드화칼륨 (6.0 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 7/3 → 4/6) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (64 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 IV (64 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (300 μL) 및 메탄올 (31 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (36 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (36 mg), DMF (1.1 mL), 화합물 VI (23 mg), WSCㆍHCl (44 mg), HOBtㆍH2O (35 mg) 및 트리에틸아민 (64 μL) 을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 VII (30 mg) 을 수득하였다.
실시예 436:
2-(벤질옥시)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 108]
단계 (i):
화합물 I (100 mg; 실시예 400 제조법의 화합물 III), 2 N 수산화리튬 수용액 (2.3 mL) 및 메탄올 (7.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 II (100 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (100 mg), DMF (2.9 mL), 화합물 III (57 mg), WSCㆍHCl (109 mg), HOBtㆍH2O (87 mg) 및 트리에틸아민 (159 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르-메탄올 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 IV (99 mg) 를 수득하였다.
실시예 437:
2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드
[화학식 109]
단계 (i):
화합물 I (500 mg) 과 디클로로메탄 (4.2 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (16 μL) 와 옥살릴 클로라이드 (364 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 이에 THF (4.2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하였다. 그 후, 이에 2-피리딜징크 브로마이드 (5.0 mL, THF 중 0.5 M) 를 적가하고, 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 II (166 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (166 mg), 톨루엔 (2.8 mL), 화합물 III (141 mg), 팔라듐 아세테이트 (13 mg), XANTPHOS (66 mg) 및 탄산나트륨 (90 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 90℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (81 mg) 를 수득하였다.
실시예 438:
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 110]
단계 (i):
화합물 I (10 g), 테트라히드로푸란 (240 mL) 및 N-브로모숙신이미드 (171 g) 의 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기를 헥산 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 II 를 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 와 메탄올 (120 mL) 의 빙냉 혼합물에 나트륨 메톡시드 (174 mL, 28% 메탄올 용액) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 이에 4 N 염산을 첨가한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여, 화합물 III (8.13 g) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (8.13 g), 2-메틸-2-부텐 (99 mL), tert-부탄올 (23 mL) 및 테트라히드로푸란 (23 mL) 의 빙냉 혼합물에 인산이수소나트륨 (44.8 g), 아염소산나트륨 (42.3 g) 및 물 (23 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 나트륨 티오술페이트 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 디에틸에테르-헥산 혼합 용액으로 세척하여, 화합물 IV (4.76 g) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (4.76 g), 탄산칼륨 (4.16 g) 및 DMF (84 mL) 의 빙냉 혼합물에 요오드화메틸 (1.87 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 V (3.14 g) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (1.0 g), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (1.38 mL), 탄산나트륨 (1.04 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.13 g), DMF (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 VI (513 mg) 을 수득하였다.
단계 (vi):
화합물 VI (569 mg), 10% 팔라듐-탄소 (732 mg, 50% 습윤성) 및 메탄올 (34 mL) 의 혼합물을 상압에서 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 VII (584 mg) 을 수득하였다.
단계 (vii):
화합물 VII (120 mg), 디클로로에탄 (2.4 mL), 염화벤조일 (167 μL) 및 염화아연 (196 mg) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 VIII (82 mg) 을 수득하였다.
단계 (viii):
화합물 VIII (82 mg), DMF (1.5 mL) 및 수소화나트륨 (20 mg) 의 빙냉 혼합물에 요오드화메틸 (38 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 IX (35 mg) 를 수득하였다.
단계 (ix):
화합물 IX (35 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기를 1 N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층에 4 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 X (30 mg) 을 수득하였다.
단계 (x):
화합물 X (30 mg), 화합물 XI (28 mg), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드 (56 mg), 트리에틸아민 (62 μL) 및 테트라히드로푸란 (1.1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하고, 생성된 고체를 디에틸에테르-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 XII (23 mg) 을 수득하였다.
실시예 439:
5-벤조일-1-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 111]
단계 (i):
DMF (15 mL) 중 화합물 I (0.25 g; 실시예 61~62 의 제조법의 화합물 VI-2) 의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (52 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 이에 요오도에탄 (120 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (265.9 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (265.9 mg), 에탄올 (15 mL) 및 2 N 수산화리튬 수용액 (15 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 1.2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (226.5 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (226.5 mg), DMF (15 mL), 화합물 V (0.15 g), WSCㆍHCl (0.34 g), HOBtㆍH2O (0.27 g) 및 트리에틸아민 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/1), 이후 역상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0.035% TFA-아세토니트릴/0.05% TFA-물 = 18% → 95%) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (117.6 mg) 를 수득하였다.
실시예 440:
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 112]
단계 (i):
화합물 I (0.30 g; 실시예 61~62 제조법의 화합물 VII-2), 사염화탄소 (20 mL), N-브로모숙신이미드 (0.30 g) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (46.3 mg) 의 혼합물을 가열 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II 를 주요 생성물로서 포함하는 혼합물 (151.1 mg) 을 수득하였다.
단계 (ii):
단계 (i) 에서 수득한 화합물 II 를 주요 생성물로서 포함하는 혼합물 (151.1 mg) 의 메탄올 (5 mL) 중의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.14 g) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (76.8 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (76.8 mg), 메탄올 (5 mL) 및 2 N 수산화리튬 수용액 (5 mL) 의 혼합물을 40℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 1.2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 IV (83.6 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (83.6 mg), DMF (5 mL), 화합물 VI (50 mg), WSCㆍHCl (0.11 g), HOBtㆍH2O (0.10 g) 및 트리에틸아민 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 V (85.2 mg) 를 수득하였다.
실시예 441:
2-클로로-4-[(2-플루오로페닐)아세틸]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 113]
단계 (i):
화합물 I (5.0 g) 과 디클로로메탄 (50 mL) 의 빙냉 혼합물에 DMF (214 μL) 와 옥살릴 클로라이드 (3.23 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 이에 THF (40 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하였다. 그 후, 이에 THF (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (4.77 g) 를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (5.38 g) 를 수득하였다.
단계 (ii):
이소프로필마그네슘 브로마이드 (410 μL, THF 중 2.0 M) 와 THF (1.5 mL) 의 빙냉 혼합물에 n-부틸리튬 (1.0 mL, 헥산 중 1.6 M) 을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, -40℃ 로 냉각하였다. THF (2.0 mL) 중 화합물 II (200 mg) 의 용액을 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (1.1 mL) 중 화합물 III (325 mg) 의 용액을 반응 용액에 적가한 후, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (48 mg) 를 수득하였다.
단계 (iii):
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 화합물 IV (48 mg) 의 용액에 TFA (1.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 미정제 생성물 화합물 V 를 수득하였다.
단계 (iv):
단계 (iii) 에서 수득한 미정제 생성물 화합물 V (65 mg), DMF (1.7 mL), 화합물 VI (35 mg), WSCㆍHCl (67 mg), HOBtㆍH2O (53 mg) 및 트리에틸아민 (97 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VII (16 mg) 을 수득하였다.
실시예 442:
2-시클로프로필-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 114]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g), 톨루엔 (8.0 mL), PEPPSITMㆍIPr (136 mg), 2-플루오로페닐보론산 (617 mg) 및 탄산세슘 (3.92 g) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 II (498 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (129 mg), 시클로펜틸메틸에테르 (1.8 mL), 물 (0.2 mL), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (69 mg), 팔라듐 아세테이트 (20 mg), XANTPHOS (84 mg) 및 탄산칼륨 (183 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 III (21 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (21 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1.0 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축ㅎ하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 IV (15 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (15 mg), DMF (1.0 mL), 화합물 V (11 mg), WSCㆍHCl (20 mg), HOBtㆍH2O (16 mg) 및 트리에틸아민 (29 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (12 mg) 을 수득하였다.
실시예 443:
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
[화학식 115]
단계 (i):
-78℃ 에서의 THF (10 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (1.8 mL) 의 용액에 n-부틸리튬 (4.1 mL, 헥산 중 2.64 M) 을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (10 mL) 중 화합물 I (1.0 g) 의 용액을 반응 용액에 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 이에 THF (3.0 mL) 중 메톡시메틸 클로라이드 (530 μL) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 4 N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하여, 화합물 II (966 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (966 mg), 아세톤 (12 mL), 탄산칼륨 (1.03 g) 및 요오드화메틸 (464 μL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (675 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (670 mg), 톨루엔 (12 mL), PEPPSITMㆍIPr (333 mg), 2-플루오로페닐보론산 (412 mg), 탄산세슘 (2.40 g) 및 요오드화칼륨 (1.22 g) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 → 7/3) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (62 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (62 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1.0 mL) 및 메탄올 (3.0 mL) 의 혼합 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (62 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (62 mg), DMF (2.1 mL), 화합물 VI (41 mg), WSCㆍHCl (79 mg), HOBtㆍH2O (63 mg) 및 트리에틸아민 (114 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸에테르-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 세척하여, 표제 화합물 VII (30 mg) 을 수득하였다.
실시예 444:
5-벤조일-3-시아노-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 116]
단계 (i):
화합물 I (1.80 g; 참조예 13), 디클로로메탄 (37 mL), 벤조일 클로라이드 (2.62 mL) 및 염화아연 (3.07 g) 의 혼합물을 가열 환류 하에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 II (1.08 g) 를 수득하였다.
단계 (ii)
화합물 II (1.08 g), DMF (30 mL), 요오도메탄 (0.38 mL) 및 수소화나트륨 (268 mg) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 이에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 III (807 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (391 mg), 1-메틸-2-피롤리돈 (14 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (386 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필페닐 (407 mg) 및 시안화아연 (198 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔기에 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (174 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (76.8 mg), 메탄올 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 의 혼합물에 수산화 나트륨 (52 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 잔기에 1.2 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (148 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
THF (5 mL) 중 화합물 V (76.8 mg) 의 용액에 화합물 VI (146 mg), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드 (223 mg) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VII (100 mg) 을 수득하였다.
실시예 445:
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(2-메틸벤조일)벤즈아미드
[화학식 117]
단계 (i):
화합물 I (1.00 g), 디메틸술폭시드 (10 mL), 칼륨 아세테이트 (1.00 g), 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론 (1.02 g) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (0.21 g) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하여, 화합물 II (756.3 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (0.15 g), 톨루엔 (2 mL), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (30 mg), 2-메틸벤조일 클로라이드 (0.08 g) 및 인산칼륨 수화물 (0.24 g) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 가열 환류 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1), 이후 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0.035% TFA-아세토니트릴/0.05% TFA-물 = 16% → 95%) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 IV (7.6 mg) 를 수득하였다.
실시예 446~448:
실시예 445 와 유사한 방식으로 실시예 446~실시예 448 을 제조하였다.
[표 58]
실시예 449~480:
실시예 61~62 와 유사한 방식으로 실시예 449~실시예 480 을 제조하였다.
[표 59]
실시예 481~505:
참조예 9 의 화합물을 사용하여 실시예 61~62 와 유사한 방식으로 실시예 481~실시예 505 를 제조하였다.
[표 60]
실시예 506~512:
참조예 10 의 화합물을 사용하여 실시예 61~62 와 유사한 방식으로 실시예 506~512 를 제조하였다.
[표 61]
실시예 513~516:
참조예 13 의 화합물을 사용하여 실시예 61~62 와 유사한 방식으로 실시예 513~516 을 제조하였다.
[표 62]
실시예 517~528:
실시예 61 및 실시예 62 의 제조법에 의해 실시예 517~실시예 528 을 제조하였다.
[표 63]
실시예 529~549:
참조예 9 를 사용하여 실시예 61 및 실시예 62 와 유사한 제조법에 의해 실시예 529~실시예 549 를 합성하였다.
[표 64]
실시예 550~552:
실시예 444 와 유사한 제조법에 의해 실시예 550~실시예 552 를 제조하였다.
[표 65]
실시예 553~559:
실시예 119, 실시예 96 및 실시예 106 과 유사한 제조법에 의해 실시예 553~실시예 559 를 제조하였다.
[표 66]
실시예 560~569:
실시예 391 과 유사한 방식으로 와인랩 아미드를 사용하는 제조법에 의해 실시예 560~실시예 569 를 제조하였다.
[표 67]
실시예 570~573:
실시예 119 제조법의 화합물 II 를 사용하여, 실시예 391 에서의 와인랩 아미드를 사용하는 제조법과 유사한 방식으로 실시예 570~실시예 573 을 제조하였다.
[표 68]
실시예 574~577:
참조예 1 제조법의 화합물 I 을 사용하여, 실시예 391 에서의 와인랩 아미드를 사용하는 제조법과 유사한 방식으로 실시예 574~실시예 577 을 제조하였다.
[표 69]
실시예 578:
4-(2,6-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드
[화학식 118]
단계 (i):
화합물 I (1.3 g; 실시예 96 의 화합물 IV), 톨루엔 (50 mL), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.5 g), 팔라듐 아세테이트 (113 mg), XANTPHOS (197 mg) 및 탄산나트륨 (1.08 g) 의 혼합물을 일산화탄소 분위기 하 (45 psi) 에 80℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/3 → 1/2) 에 의해 정제하여, 화합물 II (900 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
-70℃ 에서의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1,3-디플루오로벤젠 (295 mg) 의 용액에 n-부틸리튬 (1.0 mL, 헥산 중 2.5 M) 을 적가하고, 혼합물을 -30℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 -70℃ 로 냉각한 후, 이에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 화합물 II (100 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 = 36/64 → 66/34) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 III (42 mg) 을 수득하였다.
실시예 579~583:
실시예 578 의 제조법과 유사한 방식으로 실시예 579~실시예 583 을 합성하였다.
[표 70]
실시예 584~585:
실시예 119 의 화합물 IV 를 사용하여, 실시예 578 의 제조법과 유사한 방식으로 실시예 584 및 실시예 585 를 합성하였다.
[표 71]
실시예 586:
[화학식 119]
단계 (i):
화합물 I (2.0 g), DMF (24 mL), 탄산세슘 (7.0 g) 및 클로로디플루오로메틸 아세테이트 (2.3 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 이에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 II (392 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (392 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1.8 mL) 및 메탄올 (5.4 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 III (270 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (270 mg), DMF (8.6 mL), 화합물 IV (173 mg), WSCㆍHCl (330 mg), HOBtㆍH2O (263 mg) 및 트리에틸아민 (480 μL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 → 90/10) 에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 화합물 V (393 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 V (50 mg), 톨루엔 (1.1 mL), PEPPSITMㆍIPr (4 mg), 2-플루오로페닐보론산 (17 mg) 및 탄산세슘 (106 mg) 의 혼합물을 상압에서 일산화탄소 분위기 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VI (26 mg) 을 수득하였다.
실시예 587~588:
실시예 586 의 제조법과 유사한 방식으로 실시예 587 및 실시예 588 을 합성하였다.
[표 72]
실시예 589:
3-시클로프로필-5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
[화학식 120]
단계 (i):
화합물 I (1.0 g; 실시예 438 의 화합물 V), 디클로로에탄 (16 mL), 2-플루오로벤조일 클로라이드 (1.2 mL) 및 염화아연 (1.34 g) 의 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 II (404 mg) 를 수득하였다.
단계 (ii):
화합물 II (404 mg), DMF (6.2 mL) 및 수소화나트륨 (81 mg) 의 빙냉 혼합물에 요오드화메틸 (154 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 III (378 mg) 을 수득하였다.
단계 (iii):
화합물 III (150 mg), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (126 mg), 팔라듐 아세테이트 (30 mg), n-부틸 디-1-아다만틸포스핀 (71 mg), 탄산세슘 (431 mg), 톨루엔 (4.0 mL) 및 물 (0.4 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 → 8/2) 에 의해 정제하여, 화합물 IV (162 mg) 를 수득하였다.
단계 (iv):
화합물 IV (162 mg), 2 N 수산화리튬 수용액 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔기에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층에 4 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하여 화합물 V (110 mg) 를 수득하였다.
단계 (v):
화합물 V (110 mg), 화합물 VI (96 mg), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드 (196 mg), 트리에틸아민 (214 μL) 및 테트라히드로푸란 (3.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산, 1 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 10/0 → 9/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 VII (98 mg) 을 수득하였다.
실시예 590~592:
실시예 589 의 제조법과 유사한 방식으로 실시예 590~실시예 592 를 합성하였다.
[표 73]
실시예 593~595:
실시예 438 의 제조법과 유사한 방식으로 실시예 593~실시예 595 를 합성하였다.
[표 74]
상기 실시예 화합물에 추가로, 본 화합물은 하기 표에 예시한 화합물을 포함한다.
[표 75]
[표 76]
[표 77]
[표 78]
[표 79]
[표 80]
[표 81]
[표 82]
실험예 1: 배양한 인간 지방세포의 코르티손 환원 활성에 대한 저해 활성 검정
48-웰 세포 배양 플레이트에 정상 인간 지방전구세포 (HPrAD-vis, Cambrex corporation 사제) 를 접종하고, 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 분화 유도를 실행하였다. 분화 유도 9-11 일째의 세포에 대한 배지를, 100 nM [1,2-3H] 코르티손 (1 μCi/웰, Muromachi Yakuhin 사제), 0.5% 디메틸술폭시드 및 시험 화합물 (시험 화합물 처리군에 대해, 또는 시험 화합물 미처리군에 대해서는 디메틸술폭시드만) 을 함유하는 D-MEM 배지 (0.2 ml; GIBCO 사제) 로 교환하였다. 플레이트를 37℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후, 전체 배지를 회수하였다. 배경군으로서, 세포를 함유하지 않는 배지를 사용하였다. 배지를 에펜도르프 튜브 내에서 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 볼텍싱한 후, 5,000 rpm 에서 1 분 동안 실온에서 추가로 원심분리하여, 에틸 아세테이트 (상층) 를 분리하였다. 에틸 아세테이트 (10 μl) 를 박층 크로마토그래피용 알루미늄 플레이트 (실리카 겔 60 옹스트롬, Merck & Co., Inc., 이하 TLC 플레이트로서 지칭함) 상에 스팟으로 가하였다 (spotted). 밀폐 용기에 전개 용매 (클로로포름/메탄올 (90:10, v/v)) 를 넣고, TLC 플레이트를 전개시킨 후, 실온에서 건조시켰다. 건조된 TLC 플레이트에 이미징 (imaging) 플레이트 (TR-2040, Fujifilm) 를 16 시간 이상 노광시켰다. 노광 완료 후, 이미징 플레이트를 Bioimage Analyzer (BAS2500, Fujifilm) 에 의해 분석하고, TLC 플레이트 상의 전개된 코르티솔의 상응하는 위치에서의 [3H] 방사성을 측정하였다. 코르티손 환원 활성에 대한 시험 화합물의 저해 활성을 하기 방정식에 따라 산출하였다.
(저해 활성(%)) = 100 x ((시험 화합물 무첨가군) - (시험 화합물 첨가군)) / ((시험 화합물 무첨가군) - (배경군))
IC50 값을, 저해 활성의 대략 50% 를 나타내는 2 개 지점에서의 데이터를 사용하여 시험 화합물 농도의 로그 값 및 저해 활성 값의 선형 회귀에 의해 산출하였다. 인간 지방세포의 코르티손 환원 활성에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 통상 0.01-1000 nM 의 범위 내에 존재한다. 인간 지방세포의 코르티손 환원 활성에 대한 하기의 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
이의 결과를 하기의 표 83 에 나타낸다.
[표 83]
실험예 1 로부터, 본 발명의 화합물 군이 인간에 있어서 11βHSD1 활성을 저해함으로써 코르티솔 생성을 억제하는 것으로 예상된다.
실험예 2: 마우스 일차 지방세포의 코르티손 환원 효소에 대한 저해 활성 검정
ICR 수컷 마우스 (9~11 주령, Japan SLC Inc.) 10 마리의 장간막 및 고환 주변에 부착된 지방 조직 (이하, 내장 지방 조직으로서 지칭함) 을, 약 100 ml 의 인산 완충액 (0.20 g/L KCl, 0.20 g/L KH2PO4, 8.00 g/L NaCl, 2.16 g/L Na2HPO4ㆍ7H2O, 100 유닛/ml 페니실린 (GIBCO), 100 μg/ml 스트렙토마이신 (GIBCO), 250 ng/ml 암포테리신 (GIBCO)) 에 담그고, 실온에서 세척하였다.
절개한 내장 지방 조직을, 콜라게나아제 (타입 II, Sigma), 페니실린 (GIBCO), 스트렙토마이신 (GIBCO) 및 암포테리신 (GIBCO) 을 각각 그 최종 농도가 1 mg/ml, 100 유닛/ml, 100 μg/ml 및 250 ng/ml 로 조정되도록 하는 양으로 첨가한 둘베코 개질 이글 배지 (약 50 ml, 4.5 g/L D-글루코오스 및 584 mg/L L-글루타민 함유, GIBCO) 중에서 가위를 사용하여 약 5x5 mm 로 세단하였다. 그 후, 혼합물을 37℃ 에서 30 분 동안 진탕하고 (약 170 rpm), 나일론 메시 (80S [구멍 크기: 250 μm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.) 를 통해 여과하고, 여과액 (세포 현탁액) 을 회수하였다. 상기 여과액을 실온에서 1800 rpm 에서 5 분 동안 원심분리한 후, 액층을 경사법에 의해 조용하게 제거하여 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을, 소 태아 혈청 (이하, FBS 로서 지칭함, GIBCO), 아스코르브산 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 페니실린 (GIBCO), 스트렙토마이신 (GIBCO) 및 암포테리신 (GIBCO) 을 각각 그 최종 농도가 10%, 200 μM, 100 유닛/ml, 100 μg/ml 및 250 ng/ml 로 조정되도록 하는 양으로 이에 첨가한 둘베코 개질 이글 배지 (30 ml, 4.5 g/L D-글루코오스 및 584 mg/L L-글루타민 함유, GIBCO; 이하, 때때로 FBS-함유 배지로서 지칭함) 에 현탁한 후, 현탁액을 나일론 메시 (420S [구멍 크기: 25 μm], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.) 를 통해 여과하였다. 여과액을 회수하고, 실온에서 1800 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 액층을 경사법에 의해 조용하게 제거하고, 침전물을 다시 FBS-함유 배지 (30 ml) 에 현탁하였다. 상기 현탁액을 동일한 절차 (원심분리, 액층 제거, FBS-함유 배지 중 현탁) 에 의해 2 회 더 처리하고, 현탁액 (90 ml) 을 제조하였다. 상기 현탁액을 세포 배양 플라스크 (부착 세포용 T150, Iwaki Glass) 에 각각 30 ml 부피로 넣고, 5% CO2 의 존재 하에 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시작 5~6 시간 후, 배지를 제거하고, 플라스크의 벽을 상기 언급한 인산 완충액 (15 ml) 으로 세척하였다. 세척액을 제거하고, 상기 세척 절차를 다시 반복하고, 인산 완충액을 제거하였다. 플라스크에 FBS-함유 배지 (30 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 5% CO2 의 존재 하에 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 배양 시작 후 제 1 일 또는 제 2 일에, 배지를 제거하고, 플라스크의 벽을 인산 완충액 (15 ml) 으로 1 회 세척하였다. 플라스크에 트립신-에틸렌디아민 테트라아세테이트 (이하, 트립신-EDTA 로서 지칭함) 용액 (0.05% 트립신, 0.53 mM EDTAㆍ4Na, GIBCO) 을 세포가 충분히 잠기는 정도의 부피로 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 5 분 동안 정치시켰다. 상기 혼합물에 FBS-함유 배지를 트립신-EDTA 용액의 약 10 배 부피로 첨가한 후, 세포 현탁액을 수득하였다.
세포 현탁액 중의 세포를 계수판으로 계수하고, 세포의 농도가 1.4 x 105 세포/ml 로 조정되도록 FBS-함유 배지로 세포 현탁액을 희석하였다. 이에 따라 수득한 세포 희석액을 48-웰 플레이트 (부착 세포 배양용, Iwaki Glass) 에 웰 당 300 μl 의 양으로 넣고, 플레이트를 5% CO2 의 존재 하에 37℃ 에서 1~2 일 동안 인큐베이션하였다. 48-웰 플레이트의 각 웰로부터 배지를 제거하고, FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 (Sigma), 0.25 μM 덱사메타손 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸-잔틴 (Sigma) 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 (Cayman) 함유) 를 각 웰에 첨가한 후, 상기 플레이트를 5% CO2 의 존재 하에 37℃ 에서 3 일 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 각 웰 내의 배지를 제거하고, 이에 FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 함유) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 배양하였다. 또한, 각 웰 내의 배지를 제거하고, 각 웰에 FBS-함유 배지 (300 μl, 10 μg/ml 인슐린 및 5 μM 15-데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 함유) 를 첨가하고, 2 일 동안 배양하였다.
상기 언급한 바와 같이 분화시키고 유도한 지방세포의 배지를, 100 nM [1,2-3H] 코르티손 (1 μCi/웰, Muromachi Yakuhin) 및 0.5% 디메틸술폭시드, 시험 화합물 (시험 화합물-첨가군, 시험 화합물 무첨가군에 대해서는 디메틸술폭시드만) 을 함유하는 0.2 ml 의 D-MEM 배지 (GIBCO) 로 교체하였다. 37℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후, 전체 배지를 회수하였다. 배경 군에 있어서는, 세포를 함유하지 않는 배지를 사용하였다. 배지를 에펜도르프 튜브 내에서 에틸 아세테이트 (0.1 ml) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 볼텍싱하고, 5,000 rpm 에서 1 분 동안 실온에서 원심분리하여, 에틸 아세테이트 (상층) 를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (10 μl) 를 박층 크로마토그래피용 알루미늄 플레이트 (실리카 겔 60 옹스트롬, Merck & Co., Inc., 이하 TLC 플레이트로서 지칭함) 상에 스팟으로 가하였다. 밀폐 용기에 전개 용매 (클로로포름/메탄올 (90:10, v/v)) 를 넣고, TLC 플레이트를 전개시킨 후, 실온에서 건조시켰다. 건조된 TLC 플레이트에 이미징 플레이트 (TR-2040, FUJIFILM Corporation) 를 16 시간 이상 노광시켰다. 노광 완료 후, 이미징 플레이트를 Bioimage Analyzer (BAS2500, FUJIFILM Corporation) 에 의해 분석하고, TLC 플레이트 상의 전개된 코르티솔의 상응하는 위치에서의 [3H] 방사성을 측정하였다. 시험 물질의 코르티손 환원 활성의 저해 활성을 하기와 같이 산출하였다.
(저해 활성 (%)) = 100 x ((시험 화합물 무첨가군) - (시험 화합물 첨가군)) / ((시험 화합물 무첨가군) - (배경군))
IC50 값을, 저해 활성의 대략 50% 를 나타내는 2 개 지점에서의 데이터를 사용하여 시험 화합물 농도의 로그 값 및 저해 활성 값의 선형 회귀에 의해 산출하였다. 마우스 지방세포의 코르티손 환원 효소에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 통상 0.01-1000 nM 의 범위 내에 존재한다. 마우스 지방세포의 코르티손 환원 효소에 대한 하기의 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였다. 이의 결과를 하기의 표 84 에 나타낸다.
[표 84]
실험예 3: 당뇨병/비만 모델 마우스에 대한 11βHSD1 저해제의 투여
실시예에서 개시된 방법에 의해 수득한 11βHSD1 저해제의 당뇨병/비만 모델 마우스에 대한 약리학적 평가는 하기 절차에 의해 실행될 수 있다.
C57BL/6J 마우스 (CLEA Japan Inc.) 에 고지방식 (D-12492, Research Diets Inc.) 을 2 주 내지 8 개월의 기간 동안 공급한 경우, 고혈당증, 고인슐린증, 내당능이상 및 비만이 유도된다. 당뇨병/비만 모델 마우스에게 11βHSD1 저해제 (체중 1 kg 당 0.1~100 mg, 용매: 0.5% 메틸셀룰로오스 #400 용액 (Nacalai Tesque Ltd.)) 를 1 일 1 회 또는 2 회 경구 튜브를 통해 투여하였다. 투여 1~8 주 후에 대상 마우스의 정맥혈을 채취하고, 혈청 또는 혈장 중에 함유된 글루코오스 및 인슐린의 농도를 측정하였다. 경구 당 부하 시험을 실행하는 경우, 18 시간 이상 절식한 마우스에 20~30% 글루코오스 용액을 체중 1 kg 당 10 mL 의 양으로 투여한 후, 투여 후 15 분~3 시간의 기간 동안 순차적으로 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 혈액 중 함유된 글루코오스 및 인슐린의 시간-의존적 변화로부터, 혈액 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 산출하였다. 대조군으로서, 상기 언급한 11βHSD1 저해제를 함유하는 메틸 셀룰로오스 대신 메틸 셀룰로오스만을 함유하는 용액을 투여한 군에 대해 동일한 절차를 실행하였다. 시험 화합물-처리군에서의 혈당치, 인슐린치 및 AUC 치가 대조군보다 통계학적으로 유의하게 낮은 것을 확인함으로써, 시험 화합물이 당뇨병 개선 활성 및 인슐린 저항성 개선 활성을 나타내는 것으로 평가할 수 있다.
또한, 시험 동안의 마우스 체중을 측정함으로써, 화합물-처리군이 대조군보다 통계학적으로 유의하게 낮은 것을 확인하였고, 시험 화합물이 항비만 활성을 갖는 것으로 평가할 수 있다.
추가로, 투여 후 시험 마우스의 내장 지방, 즉 장간막 지방, 부고환 주변 지방 및 후복강 지방의 중량을 측정하였다. 시험 화합물-처리군에서의 각 지방 중량이 대조군보다 통계학적으로 유의하게 낮은 것을 확인함으로써, 시험 화합물이 내장 지방 축적 억제 활성 또는 내장 지방 감소 활성을 갖는 것으로 평가할 수 있다.
실험예 4: 후각 신경구 적출 랫트 모델에서의 오픈 필드 (open field) 시험
본 시험은 항우울제 활성 검정에서 광범위하게 사용된다. 8 주령 Wister 수컷 랫트를 사용하였다. 마취 하에 랫트 두부의 좌우측 후각 신경구를 흡인하고 제거한 후, 두피를 봉합하여 후각 신경구-적출 (OB) 랫트를 제작하였다. 가짜 수술군으로서, 후각 신경구를 흡인하고 제거하지 않고 두피 절개 후 봉합한 샴 (sham) 랫트를 제작하였다. OB 랫트 및 샴 랫트 제작 후, 1 주 개별 사육으로 회복시키고, 0.5% 메틸 셀룰로오스 (MC) 에 현탁한 본 발명의 화합물 또는 용매 (MC) 를 2 주 동안 반복하여 경구 투여하였다. 투여 마지막 날에 하기와 같이 오픈 필드 시험을 실행하였다. 구체적으로, 암 조건 하에 1 시간 이상 동안 대상을 순화시키고, 이에 본 발명의 화합물 또는 용매 (MC) 를 투여하였다. 투여 2 시간 후, 조도 2000 lux 로 조정한 오픈 필드 상에서의 5 분 동안의 운동 활동량을 측정하였다. 운동 활동량의 지표로서 라인 크로스 수 (line-cross number) 를 사용하였다. OB 랫트의 운동 활동량은 샴 랫트에 비해 증가한다. 증가한 운동 활동량의 억제율에 의해 항우울제 활성을 검정한다.
실험예 5: 마우스 물체 인식 시험에서의 인지 기능 증강 활성
Slc:ddY 마우스 (13~15 g, 수컷, Japan SLC Inc.) 를 사용하는 신규 물체 인식 시험에서, 제 1 시행 (훈련용) 과 제 2 시행 (시험용) 사이의 간격 시간에 의존적으로, 익숙한 물체에 대한 기억 저하가 관찰되었다. 제 2 시행을 24 시간 후 실행했을 때, 현저한 망각이 관찰되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물을 제 1 시행 전에 투여하고, 제 2 시행에 있어서의 기억 증강 활성을 평가하였다.
본 발명의 화합물은 약제로서 양호한 생리학적 특성을 갖는다. 생리학적 특성은, 예를 들어 대사 안정성을 포함하며, 상기 대사 안정성은 예를 들어 실험예 6 에 개시된 방법 또는 그 외 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
실험예 6: 대사 안정성 시험
디메틸술폭시드 (10 μL) 중 시험 화합물의 100 μM 용액을 아세토니트릴 (90 μL) 과 혼합하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 10 배 더 희석하였다. 이 용액 (5 μL) 에 보조인자 용액 (250 μL, NADPH (220 mg) 및 25 mM 인산 완충액 (pH 7.4, 40.5 mL) 으로부터 제조한 용액) 을 첨가하였다 ("중간 희석액" 으로서 지칭함).
"반응성 샘플" 의 2 개 웰을, 중간 희석액 (50 μL) 과 마이크로솜 용액 (50 μL) 을 진탕한 후 상기 혼합물을 37℃ 에서 30 분 동안 진탕하면서 인큐베이션함으로써 제조하였다. "미 (non) 반응성 샘플" 의 2 개 웰을, 마이크로솜 용액 (25 mM 인산 완충액 (pH 7.4, 50 mL), 간 마이크로솜 (0.5 mL, 인간 또는 랫트, 약 20 mg 단백질/ml, Xenotech Inc. 사제) 으로부터 제조) 을 첨가하지 않고 상기와 유사한 방식으로 중간 희석액 (50 μL) 을 인큐베이션함으로써 제조하였다.
인큐베이션 완료 후, "반응성 샘플" 및 "미반응성 샘플" 의 각 웰에 메탄올 (400 μL) 을 첨가하였다. "미반응성 샘플" 의 웰에 메탄올 첨가 후, 마이크로솜 용액 (50 μL) 을 첨가하고, 실온에서 15 분 이상 동안 정치시켰다.
각 웰을 제단백 처리하고, 4℃ 에서 1 시간 동안 정치시켰다. 그 후, 원심분리한 상청액을 LC-MS/MS (Agilent Technologies, Inc. 사제 HPLC, 및 MDS Sciex Inc. 사제 API3000) 로 분석하였다. "반응성 샘플" 의 2 개 웰 및 "미반응성 샘플" 의 2 개 웰의 총 4 개 웰을 측정하고, 각 크로마토그래피 피크 면적의 산술 평균치를 산출하였다. 하기 방정식에 의해 화합물의 클리어런스 (clearance) (mL/분/mg 단백질) 를 산출하였다:
-Ln ("반응성 샘플" 산술 평균치 ÷ "미반응성 샘플" 산술 평균치)/30/0.1.
본 발명의 화합물은 11βHSD1 저해제로서 유용하다.
Claims (33)
- 식 (1) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
[식 중,
A 는 C6 -10 아릴렌, 또는 하기 군:
[화학식 2]
의 군에서 선택되는 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이고;
R1a, R1b 및 R1c 는 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) 중수소 원자,
(3) 할로겐 원자,
(4) 시아노기,
(5) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(6) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬, 또는
(d) C3 -6 시클로알콕시),
(7) C3 -6 시클로알킬기,
(8) C3 -6 시클로알콕시기,
(9) 복소환 옥시기, 또는
(10) C7 -16 아르알킬옥시기이고;
R2 는 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기, 임의 치환된 복소환기, 또는 C1 -6 알킬기 (상기 알킬기는 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시에 의해 임의 치환될 수 있음) 이고;
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0 내지 2 의 정수임]. - 제 1 항에 있어서, A 가 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 2 항에 있어서, A 가 1,4-페닐렌인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, A 가 하기 군:
[화학식 3]
의 군에서 선택되는 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 4 항에 있어서, A 에서의 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴렌이 하기 군:
[화학식 4]
의 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 5 항에 있어서, R1a 가:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(5) C3 -6 시클로알킬기,
(6) C3 -6 시클로알콕시기,
(7) 복소환 옥시기, 또는
(8) C7 -16 아르알킬옥시기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 6 항에 있어서, R1a 가 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 가:
(1) 수소 원자,
(2) C1 -4 알킬기,
(3) C1 -4 알콕시기, 또는
(4) C3 -6 시클로알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 8 항에 있어서, R1b 가 수소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 8 항에 있어서, R1b 가 C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1c 가 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 11 항에 있어서, R1c 가 수소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 11 항에 있어서, R1c 가 C1 -4 알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 에서 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기, 임의 치환된 C7 -16 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 12-원 단고리형 또는 다고리형 헤테로아릴-C1 -6 알킬기 및 임의 치환된 복소환기의 치환기(들) 가:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C3 -6 시클로알킬, 또는
(d) C3 -6 시클로알콕시),
(5) C3 -6 시클로알킬기,
(6) C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(7) 복소환기,
(8) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기,
(9) C1 -4 알킬티오기, 또는
(10) C1 -4 알킬술포닐기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 14 항에 있어서, R2 가:
(1) C6 -10 아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(e) C3 -6 시클로알킬기, 및
(f) 5- 내지 7-원 고리형 아미노기),
(2) 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시기 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의 치환될 수 있음)),
(3) C7-14 아르알킬기 (상기 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 5 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있음),
(d) C3 -6 시클로알킬, 및
(e) 5- 내지 7-원 고리형 아미노), 또는
(4) 포화 복소환기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 15 항에 있어서, R2 가 C6 -10 아릴기, 또는 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기 (이들 기는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개 기(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 및
(c) C1 -4 알콕시 (상기 알콕시는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음)) 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 16 항에 있어서, R2 에서 5- 또는 6-원 단고리형 헤테로아릴기가 하기 군에서 선택되는 하나의 기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 5]
.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 6]
.
- 제 18 항에 있어서, 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 7]
.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 8]
.
- 제 20 항에 있어서, 식 (1) 의 화합물이 하기 식의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 9]
.
- 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 가:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시,
(c) C3 -6 시클로알킬,
(d) C3 -6 시클로알콕시, 또는
(e) 복소환),
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음), 또는
(5) C3 -6 시클로알킬기이고;
R1b 가 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이고;
R1c 가 C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 시클로알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 22 항에 있어서, R1a 가:
(1) 할로겐 원자,
(2) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기에 의해 임의 치환될 수 있음:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 또는
(b) C1 -4 알콕시),
(3) C3 -6 시클로알킬기, 또는
(4) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 에 의해 임의 치환될 수 있음) 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, R1b 가 수소 원자인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R1c 가 C1 -4 알킬기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 25 항에 있어서, R1c 가 메틸기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-5-(2-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-5-(3-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-클로로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-5-(2-메톡시벤조일)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-5-(3-메톡시벤조일)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-5-(4-메톡시벤조일)-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-클로로-5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-5-(3-메톡시벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-5-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-(3-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,3-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,6-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-(2-메틸벤조일)-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-클로로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-[3-(디플루오로메톡시)벤조일]-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-3-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-시아노벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복사미드,
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3-에틸-5-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,4-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,5-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,5-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-시아노벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3,4-디플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-[2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(5-에톡시-2-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-5-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-벤조일-3-시클로프로필-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로-3-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-4-플루오로벤조일)-3-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(3-에톡시-4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드,
3-에틸-5-(3-에틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드, 및
5-(3-에틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-1,3-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드. - 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-클로로-4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(2-메틸벤조일)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(3-메틸벤조일)벤즈아미드,
4-(2-클로로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시벤즈아미드,
4-(4-에톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-(에톡시메틸)-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에톡시-4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
2-에틸-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-(4-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-(2,3-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,5-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-시클로프로필-4-(2-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-[2-(디플루오로메틸)벤조일]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(3-플루오로-2-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(5-플루오로-2-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-(3-플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
4-[2-(디플루오로메틸)벤조일]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-벤조일-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-벤조일-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드,
4-[3-(디플루오로메틸)벤조일]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-4-(2-플루오로-3-메틸벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3,4-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-(3,5-디플루오로벤조일)-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드, 및
4-(2,6-디플루오로벤조일)-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드. - 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메톡시-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
4-[(1-에틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤-2-일]카르보닐}-2-(메톡시메틸)벤즈아미드,
2-에틸-4-[(1-에틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-(메톡시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(1-메틸-피라졸-5-일)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(3-메틸-2-피리디닐)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
4-[(3-클로로-2-피리디닐)카르보닐]-2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
2-에틸-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-4-[(4-메틸-2-피리디닐)카르보닐]벤즈아미드,
2-에틸-4-[(5-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]벤즈아미드,
N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필-4-(2-피리디닐카르보닐)벤즈아미드,
4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-프로필벤즈아미드, 및
4-[(3-플루오로-2-피리디닐)카르보닐]-N-[(E)-5-히드록시아다만탄-2-일]-2-메틸벤즈아미드. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료제.
- II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, II 형 당뇨병, 내당능이상, 고혈당증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증, 혈관협착, 비만, 쿠싱 증후군, 준임상형 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 대사 증후군, 심혈관질환, 죽상 동맥경화증, 인지 장애, 치매, 알츠하이머병, 우울증, 불안 또는 조울증의 치료 방법.
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