ES2337794T3 - Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula Z: **(Ver fórmula)** en la que: A es CH o N; R1 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A seleccionado de -S(=O)pRa, en la que Ra es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH; -C(=O)-Rb, en la que Rb es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NH-alquilo C1-C3-C(=O)ORx, -NRxRc, en la que Rc es H, alquilo C1-C4, -NRxRx; -C(=O)Rd, -CN, S(=O)pRx, en la que Rd es alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx -alquilo C1-C3-O-alquilo C1-C3-C(=O)ORx, -alquilo C1-C3-COORx; -alquilo C1-C3-ORx -(O-alquilo C1-C3)q-O-Rx un anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, diazolilo y triazolilo; p y q están seleccionados independientemente de 1 o 2; Rx está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-C4 o acetilo; o un par de Rx, junto con el átomo adyacente de N, pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina; R2 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A y es H, halo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4; L es -O-, -S(=O)r- o -CH2-, en la que r es 0, 1 o 2; R3 es H, alquilo C1-C3; R4-R7 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, carboxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto; X es -(CR8R8'')n-D-(C88R8'')m-; T es O o S; D es un enlace, -NR9 -, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; n y m son, independientemente, 0, 1 o 2, con la condición de que no sean ambos 0 cuando D es un enlace; R8 y R8'' son, independientemente, H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxi, o R8 y R8'', junto con su átomo adyacente de C, son -C(=O)- R9 es, independientemente, H, alquilo C1-C3; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que R1 como -C(=O)Rb no sea morfolinoceto-.

Description

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Campo técnico
La presente invención versa acerca de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) activos contra el VIH-1 y que tienen una resistencia y un perfil farmacocinético mejorados. La invención versa además acerca de intermedios novedosos en la síntesis de tales compuestos y al uso de los compuestos en procedimientos y composiciones antivirales.
Antecedentes de la invención
Las solicitudes anteriores de los inventores, WO02/070516 y WO03/020705, reivindican INNTI novedosos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R_{1} es O, S;
\quad
R_{2} es un heterociclo, opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno, tal como el piridilo;
\quad
R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{4}-R_{7} están seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, haloalcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} oxialquilo C_{1}-C_{6}, haloalquiloxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto y similares;
\quad
X es -(CH_{2})_{n}-D-(CH_{2})_{m}- o X es -(CRaRb)_{c}-;
\quad
D es -NR_{8}-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
\quad
R_{8} es H, alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{a} y R_{b} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, o R_{a} y R_{b}, juntos, son =O;
\quad
n y m, independientemente, son 0 o 1;
\quad
cis 1, 2 o 3
y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El Ejemplo 20 del documento WO 02/070516 da a conocer el compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
2
del que se afirma que tiene una DE_{50} de 7 nM contra el VIH de tipo salvaje (VIH_{IIIB}).
La solicitud PCT WO04/021969 de los inventores, en tramitación como la presente, y aún no publicada en el momento de la presentación de la misma, da a conocer compuestos genéricamente de la fórmula I anterior, pero en los cuales R_{2} es pirid-2-ilo sustituido en la posición 5 con un grupo de la fórmula -(CHR_{11})_{p}-E-(CHR_{11})_{q}-R_{10}, en la que
E es -CH_{2}-, -CHOH-, -C=O-, -NR_{9}-, -O-, -S-, -S(=O)_{2}-;
p y q son, independientemente, 0, 1 o 2, donde p+q \leq 2;
R_{10} es un anillo monocíclico que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, morfolinometil- o morfolinoceto-; y
R_{11} es, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con halo, o hidroxi.
Aunque los INNTI de urea y tiourea dados a conocer en los documentos anteriores son exquisitamente activos contra la transcriptasa inversa, especialmente la del VIH-1, la naturaleza del virus VIH, con su falta extrema de fidelidad replicativa y la consiguiente tendencia al rápido desarrollo de la resistencia, provoca una demanda de agentes antirretrovirales adicionales con un comportamiento antiviral contra mutantes problemáticos por la fuga de fármacos, notablemente en las posiciones RT 100, 103 y/o 181.
Breve descripción de la invención
Conforme a un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula Z:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
\quad
A es CH o N;
\quad
R_{1} es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A seleccionado de
\quad
-S(=O)_{p}Ra,
\quad
en la que R_{a} es -alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH;
\quad
-C(=O)-R_{b},
\quad
en la que R_{b} es -alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NH-alquilo C_{1}-C_{3}- C(=O)ORx,
\quad
-NRxRc,
\quad
en la que Rc es H, alquilo C_{1}-C_{4}, -NRxRx;
\quad
-C(=O)Rd, -CN, S(=O)_{p}Rx, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3}-C(=O)ORx,
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-COORx;
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-OH o éteres o ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} del mismo;
\quad
-(O-alquilo C_{1}-C_{3})_{q}-O-Rx;
\quad
un anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, diazolilo y triazolilo;
p y q están seleccionados independientemente de 1 o 2;
Rx está seleccionado independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{4} o acetilo; o un par de Rx, junto con el átomo adyacente de N, pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R_{2} es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A y es H, halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
L es -O-, -S(=O)_{r}- o -CH_{2}-, donde r es 0, 1 o 2;
R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{3};
R_{4}-R_{7} están seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, haloalcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquiloxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto;
X es -(CR_{8}R_{8}')_{n}-D-(C_{8}8R_{8}')_{m}-;
T es O o S;
D es un enlace, -NR_{9} -, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
n y m son, independientemente, 0, 1 o 2, con la condición de que no sean ambos 0 cuando D es un enlace;
R_{8} y R_{8}' son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, o R_{8} y R_{8}', junto con su átomo adyacente de C, son -C(=O)-
R_{9} es, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3};
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que R_{1} como -C(=O)R_{b} no sea morfolinoceto-.
\vskip1.000000\baselineskip
El valor actualmente preferido para T es O, que es un derivado de la urea, aunque T como S (es decir, un derivado de tiourea) es también sumamente potente.
El valor actualmente preferido para R_{3} es H.
Preferentemente R_{4} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{3}, o hidroxi, especialmente fluoro.
Preferentemente R_{5} es halo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3} o H, especialmente fluoro y lo más preferente es que sea H.
Preferentemente R_{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}, ciano o etinilo, especialmente metoxi o fluoro, y, más preferentemente, H.
Preferentemente R_{7} es hidrógeno, haloalquilo C_{1}-C_{3}, halo, alcoxi C_{1}-C_{3}, o alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}, más preferentemente fluoro.
Preferentemente R_{5} y R_{6} son H, y R_{4} y R_{7} son halo, más preferentemente, ambos son fluoro. Configuraciones alternativas preferidas incluyen aquellas en las que R_{5} y R_{6} son H, R_{4} es fluoro y R_{7} es acetilo o ciano.
Un valor conveniente para al menos uno de R_{4}-R_{7} es haloalquilo C_{1}-C_{3}, tal como -CF_{2}H, -CFH_{2}, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}, y especialmente -CF_{3}.
Los grupos -S(=O)_{p}Ra favorecidos para R_{1} incluyen aquellos en los que p es 2 o, especialmente, 1, y en los que Ra es alquilo, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, y, más preferentemente, metilo. Así, los grupos preferidos incluyen metilsulfonilo o metilsulfinilo.
Los grupos adicionales -S(=O)_{p}NRxRx favorecidos incluyen aquellos en los que Rx son cada uno H o Me, o en los que uno es H y el otro es Me, ciclopropilo o metilciclopropilo, más preferentemente NH_{2}. Así, los grupos preferidos incluyen la sulfonamida. Otros grupos favorecidos para R_{1} son -S(=O)_{2}NRxRx, S(=O)_{2} alquilo C_{1}-C_{4}, o S(=O) alquilo C_{1}-C_{4}, tales como -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NMe_{2} o -S(=O)_{2}NH-ciclopropilo, o tales como -S(=O)_{2}Me o -S(=O)Me. Los grupos -C(=O)-Rb favorecidos para R_{1} incluyen aquellos en los que Rb es NRxRx o NHNRxRx, especialmente N-metilcarboxamida, hidracinocarbonilo y -C(=O)NHNHC(= O)Me. Grupos -C(=O)-Rb adicionales preferidos incluyen -C(=O)NRx'-N-morfolina, -C(=O)NRx'-N-piperidina, -C(=O)NRx'-N-pirrolidina, -C(=O)NRx'-N-piperazina, en los que Rx es metilo, acetilo o, preferentemente, H.
Los grupos -NRxRc favorecidos para R_{1} incluyen aquellos en los que Rx es H o Me y aquellos en los que Rc es -C(=O)Rd, en la que Rd es alquilo y S(=O)_{p}Rx, especialmente ciclopropilamida y acetamida.
Los grupos -alquilo C_{1}-C_{3}-COORx favorecidos para R_{1} incluyen carboxietilo y ésteres de alquilo C_{1}-C_{2} de los mismos.
Los grupos -alquilo C_{1}-C_{3}-ORx favorecidos para R_{1} incluyen hidroxietilo y éteres y ésteres de alquilo C_{1}-C_{2} de los mismos.
Los grupos -(O-alquilo C_{1}-C_{3})_{q}-O-Rx favorecidos para R_{1} incluyen especies que contienen etoxi, especialmente 2-(metoxietoxi) etoxi.
Los anillos aromáticos favorecidos de 5 miembros para R_{1} incluyen triazolilo.
Los compuestos favorecidos de la fórmula Z incluyen aquellos en los que R_{1} es para con respecto al enlace éter. Otros compuestos favorecidos de la fórmula Z incluyen aquellos en los que el anillo que contiene A es fenilo o pirid-3-ilo. Compuestos favorecidos adicionales de la fórmula Z incluyen aquellos en los que R_{2} es hidrógeno o fluoro. Otros compuestos favorecidos de la fórmula Z incluyen aquellos en los que R_{2} es meta con respecto al enlace éter.
El valor actualmente preferido para L es -O-.
Los compuestos de la fórmula Z pueden ser administrados como una mezcla racémica, pero, preferentemente, el resto ciclopropilo intermedia la función (tio)urea, X, y el anillo de fenilo (denominado Y a continuación) es puro en al menos un 75%, como aproximadamente el 90%, con respecto a la conformación:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Los isómeros ópticos preferidos de los compuestos de la fórmula I muestran un valor de rotación óptica negativo o un exceso enantiomérico del isómero que muestra actividad óptica negativa. Tales isómeros, por ejemplo cuando X es -O-CH_{2}-, tienden a eluirse con menor rapidez a partir de un cromatograma quiral, por ejemplo el AGP quiral en una Columna Crom Tech LTD de 150 x 10 mm de 5 \mum, con una tasa de flujo de 4 ml/min, fase móvil de 89% en volumen de HOAc/NH_{4}OAc en acetonitrilo. Sobre la base del análisis cristalográfico preliminar de rayos X, una configuración absoluta favorecida en la actualidad parece ser:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
El valor actualmente preferido para D es -O-. Valores convenientes para n y m incluyen 1:0 y 1:1. Valores preferidos de n:m incluyen 0:2 y, especialmente, 0:1, es decir un derivado de cromano. Convenientemente, tanto R_{8} como R_{8}' son H. alternativamente, en el caso en el que n es 0 y m es 1, R_{8} es, ventajosamente, H y R_{8}' es OH.
Los compuestos particularmente preferidos tienen una estereoquímica correspondiente a (1S,1aR,7bR)-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-ilo.
La expresión alquilo C_{1}-C_{n}, en la que n es 3 o 4, o alquilo inferior, incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, metilciclopropilo y similares. El término se refiere a cloro, bromo, flúor and iodo, especialmente flúor. Alcoxi C_{1}-C_{n} se refiere a grupos como metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, t-butoxi y similares. Alquenilo C_{2}-C_{n} se refiere a grupos como vinilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-4-ilo, I-penten-5-ilo, 1-buten-1-ilo y similares. Alquiltio C_{1}-C_{n} incluye metiltio, etiltio, t-butiltio y similares. Alcanoiloxi C_{1}-C_{n} incluye acetoxi, propionoxi, formiloxi, butiriloxi y similares. Alquenoxi C_{2}-C_{n} incluye eteniloxi, propeniloxi, iso-butoxietenil y similares. Haloalquilo C_{1}-C_{n} (incluyendo sustituyentes complejos que comprenden este resto, tal como haloalquiloxi C_{1}-C_{n}) incluye alquilos tal como se definen en el presente documento sustituidos de 1 a 3 veces por un halógeno, incluidos trifluorometilo, 2-dicloroetilo, 3,3-difluoropropilo y similares. El término amina incluye grupos tales como NH_{2}, NHMe, N(Me)_{2}, que pueden opcionalmente ser sustituidos con halógeno, aciloxi C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, carboxi, carbamoílo, carbamoiloxi, ciano, metilsulfonilamino y similares. Carboxi, carboximetilo y carbamoílo incluyen los correspondientes ésteres farmacéuticamente aceptables de alquilo C_{1}-C_{6} y de arilo.
Los compuestos de la fórmula Z pueden formar sales que forman un aspecto adicional de la invención. Las sales apropiadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluyendo, sin limitación, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartrato, lactobionato, pivalato, canforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos, como metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo hidroxi protector se refiere a un sustituyente que protege los grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis, como los grupos O protectores dados a conocer en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)). Los grupos hidroxi protectores comprenden los éteres metílicos sustituidos, por ejemplo metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, t-butilo y otros éteres alquílicos inferiores, como isopropilo, etilo y, especialmente, metilo, bencilo y trifenilmetilo; éteres de tetrahidropiranilo, éteres etílicos sustituidos, por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo; éteres de sililo, por ejemplo trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; y ésteres preparados haciendo reaccionar el grupo hidroxiilo con un ácido carboxílico, por ejemplo acetato, propionato, benzoato y similares.
De modo similar, tal como se usa en el presente documento, un grupo N protector se refiere a los grupos N protectores convencionales dados a conocer en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden los compuestos de la invención y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables al efecto. Aspectos adicionales de la invención proporcionan procedimientos para la inhibición del VIH que comprenden la administración de un compuesto de la fórmula Z a un sujeto aquejado con el VIH-1 o expuesto al mismo. El VIH-1 puede comprender un mutante que escapa a la acción de los fármacos, tal como una cepa de VIH que comprende las mutaciones en las mutaciones 100, 103 y/o 181, especialmente los mutantes K103N y/o L100I.
La composición farmacéutica puede comprender un modulador P450, como ritonavir.
La presente invención también extiende el uso de los compuestos de la fórmula Z a la terapia, como en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones del VIH.
En el tratamiento de los estados causados por el VIH, los compuestos de la fórmula Z se administran preferentemente en una cantidad para lograr un nivel en suero de alrededor de 10 a 5000 nM, tal como entre 300 y 2000 nM. Esto corresponde a una tasa de dosificación, dependiendo de la biodisponibilidad de la formulación, del orden entre 0,01 y 10 mg/kg/día, preferentemente entre 0,1 y 2 mg/kg/día. Una tasa de dosificación típica para un adulto normal estará alrededor de entre 0,05 y 5 g por día, preferentemente entre 0,1 y 2 g, como, por ejemplo, 500-750 mg en de una a cuatro unidades de dosificación por día. Como con todos los fármacos, las tasas de dosificación variarán con el tamaño y la condición metabólica del paciente, al igual que con la gravedad de la infección, y puede requerir ser aquilatada por la existencia de medicaciones concomitantes.
En consonancia con la práctica habitual en los inhibidores del VIH, resulta ventajoso coadministrar de uno a tres antivirales adicionales para proporcionar respuestas sinérgicas y garantizar patrones complementarios de resistencia. Tales antivirales adicionales pueden incluir AZT, ddl, ddC, D4T, 3TC, DAPD, alovudin, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, bis-POC-PMPA, GW420 867X, foscarnet, hidroxiurea, Hoechst-Bayer HBY 097, efavirenz, trovirdina, MIV-150, capravirina, nevirapina, delaviridina, tipranavir, emtricitabina, PFA, H2G (omaciclovir), MIV-606 (estearato de valomaciclovir), TMC-126, TMC-125, TMC-120, efavirenz, DMP-450, loviride, ritonavir (incluyendo kaletra), lopinavir, saquinavir, lasinavir, indinavir, amprenavir, fosfato de amprenavir, nelfinavir y similares, típicamente a proporciones molares que reflejan sus respectivas actividades y biodisponibilidades. Generalmente, tal proporción será del orden de 25:1 a 1:25, con respecto al compuesto de la fórmula I, pero puede ser inferior, por ejemplo en el caso de los antagonistas del citocromo p450, tal como ritonavir.
Los compuestos de la presente invención se preparan típicamente como sigue:
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Esquema 1
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6 
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a) DPPA, Et_{3}N, tolueno; (b) 2-aminopiridina sustituida; (c) HCl acuoso, dioxano; (d) isotiocianato de 2-piridilo sustituido
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Los compuestos de la fórmula general (I), en la que T es O (urea) o S (tiourea), Re es el resto (sustituido) oxifenilo u oxipiridilo, o el análogo tio, sulfino, sulfona o metileno de tales éteres y R_{3} es H, se preparan mediante los procedimientos mostrados en el Esquema 1. El ácido ciclopropanocarboxílico, 1 del Esquema 1, se convierte en la azida de acilo y se calienta a 120ºC para inducir el reordenamiento de Curtius y proporcionar el isocianato 2 del Esquema 1. La urea 3 del Esquema 1 se obtiene mediante la unión del isocianato con la 2-aminopiridina relevantemente sustituida. La hidrólisis del isocianato, como en la etapa (c), que resulta en la ciclopropilamina 4 del Esquema 1, seguida por la reacción con un isotiocianato de 2-piridilo, proporciona la tiourea 5 del Esquema 1. El isotiocianato puede prepararse a partir de la 2-aminopiridina, opcionalmente sustituida con un anillo, mediante procedimientos conocidos, como el tratamiento con tiofosgeno o tiocarbonildiimidazol.
Las variantes R_{3} de la fórmula I se preparan, de forma correspondiente, usando una amino piridina apropiadamente sustituida con amina, por ejemplo 2-(N-metilamino)piridina para R_{3} como metilo. Muchas 2-aminopiridinas están disponibles comercialmente, y otras están descritas en la bibliografía o son fácilmente obtenibles a partir de ellas, por ejemplo las mostradas en el Esquema 2. Los compuestos T=S pueden ser preparados alternativamente a partir del isotiocianato correspondiente al 2 del Esquema 2A o de la amina 3, 3a del Esquema 2 y amino-R_{2} en conjunción con un RC(=S)R', ambos según se describe en el documento WO 9303022.
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Esquema 2A
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7 
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a) base, DMF, calor; (b) reducción; (c) oxidación; (d) base, Cu catalizador, calor
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La preparación de 2-aminopiridinas adecuadas sustituidas con 5-O o 5-S es esbozada en el Esquema 2A. En la etapa (a) se hace reaccionar el compuesto 1 del Esquema 2A con sustituyentes apropiados R_{1} y R_{2}, o con precursores (sintones) de esos sustituyentes, con 5-bromo-2-nitropiridina y una base, como NaH o CS_{2}CO_{3}, para producir la sustitución de la bromina y dar el nitrocompuesto 2 del Esquema 2A. A continuación, el grupo nitro es reducido a la amina en la etapa (b), típicamente por hidrogenación a presión atmosférica en presencia de catalizadores como Pd o níquel de Raney. La transformación de los precursores a los sustituyentes R_{1}, R_{2} puede ser efectuado sobre el nitrocompuesto 2 del Esquema 2A antes de la etapa (b) de reducción. En el caso del sulfanilo 2 del Esquema 2A, diferentes agentes oxidantes, por ejemplo peróxido de hidrógeno, convierten el grupo sulfuro a S=(O)_{r} en la etapa (c), seguido por la reducción del grupo nitro para dar el compuesto 5 del Esquema 2A. Los compuestos tio 3a del Esquema 2A pueden prepararse directamente como en la etapa (d) uniendo con 2-amino-5-bromopiridina con el tiol 1a del Esquema 2A en presencia de catalizadores de cobro, por ejemplo calentando a 150ºC con Cu o Cul en DMF con una base como K_{2}CO_{3}.
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Esquema 2B
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8
a) NH_{3}, EtOH, calor; (b) Et_{3}SiH, TFA, H_{2}SO_{4}
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La preparación de metil-2-aminopiridinas adecuadas sustituidas en 5 se esboza en el Esquema 2B. En la etapa (a) se hace reaccionar la metanona 1 del Esquema 2B con sustituyentes R_{1} y R_{2} apropiados, o con precursores (sintones) de esos sustituyentes, con amoniaco para dar lugar a la sustitución del cloro y producir el compuesto amino 2 del Esquema 2B. A continuación, el grupo ceto es reducido a CH_{2} en la etapa (b) para dar el compuesto 3 del Esquema 2B.
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Esquema 3
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a) diazoacetato de etilo, catalizador, CH_{2}Cl_{2}; (b) cromatografía y después reflujo con LiOH, H_{2}O MeOH; (c) reflujo con LiOH, H_{2}O, MeOH y luego cromatografía; (d) ta, NaOH, H_{2}O. MeOH y después reflujo con LiOH, H_{2}O, MeOH
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Los compuestos de la fórmula general (I), en la que T es O (urea) o S (tiourea), R_{1}, y R_{2}' son R_{1} y R_{2}, protegidos según sea necesario con hidroxilo, carboxi de grupos protectores amino, o sintones convencionales para R_{1}/R_{2}, R_{3} es H, X es -D-CH_{2}, y en la que el resto ciclopropilo tiene la configuración relativa
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se preparan mediante los procedimientos mostrados en el Esquema 3. La ciclopropanación del doble enlace del cromeno 1 del Esquema 3 con diazoacetato de etilo es catalizada mediante sales cuprosas o de rodio (II), como Cul, (CuOTf)_{2}-benceno y Rh_{2}(OAc)_{4} en disolventes como diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo. La reacción proporciona una mezcla diastereomérica de los ésteres etílicos 2 del Esquema 3 del ácido ciclopropanocarboxílico, con la configuración relativa cis en su totalidad, y su isómero trans 3 del Esquema 3. En esta fase puede lograrse la separación mediante cromatografía en columna de los diastereómeros cis y trans, seguida por la hidrólisis del aislado 2 del Esquema 3, como, por ejemplo, sometiendo a reflujo el LiOH metanólico para dar una mezcla racémica del ácido ciclopropanocarboxílico 4 del Esquema 3, cis en su totalidad, tal como se describe en la etapa (b). Alternativamente, la mezcla diastereomérica de ésteres etílicos puede ser sometida a hidrólisis, y la separación llevada a cabo en la mezcla de ácidos ciclopropanocarboxílicos para proporcionar el isómero aislado, cis en su totalidad, como en la etapa (c). La etapa (d) conlleva el aislamiento del éster cis etílico 2 del Esquema 3, que también puede llevarse a cabo mediante hidrólisis selectiva del trans 3 del Esquema 3 a temperaturas más bajas, como en el tratamiento con NaOH metanólico acuoso a temperatura ambiente. A continuación, el éster cis etílico aislado puede ser hidrolizado de la manera habitual al ácido ciclopropanocarboxílico 4 del Esquema 3. El ácido ciclopropanocarboxílico se somete a los procedimientos esbozados en el Esquema 1 para obtener la urea o la tiourea 5 del Esquema 3. Los cromenos 1 del Esquema 3 se preparan mediante los procedimientos mostrados en los Esquemas 4, 5 y 6.
Aunque este Esquema 3 se ha ilustrado con una variante D = O, resultará evidente que estarán disponibles manipulaciones correspondientes con las variantes D=S, S=O; S(=O)_{2} y D=NR_{8}. Cuando R_{8} es H, el nitrógeno, típicamente, está protegido con un grupo protector convencional amina secundaria, como los descritos en Greene y Wuts Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., Wiley, NY, 1991).
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Esquema 4
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a) 3-bromopropina, K_{2}CO_{3}, acetona; (b) N,N-dietilanilina o PEG-200, 225ºC
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El Esquema 4 describe la preparación de cromenos, incluyendo muchos de entre los fenoles disustituidos disponibles comercialmente, como aquellos en los que el patrón de sustitución en el anillo de benceno es como sigue: R_{4} y R_{7} son halo; R_{4} y R_{6} son halo; R_{5} y R_{7} son halo; R_{4} es halo y R_{7} es alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}; y R_{4} es hidroxi, mientras que R_{5} es alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}. La reacción del fenol 1 del Esquema 4 disustituido disponible con 3-bromopropina en presencia de una base, como K_{2}CO_{3} en acetona, o NaH en DMF, da por resultado la sustitución nucleófila del haluro para proporcionar el éter 2 del Esquema 4. El cierre del anillo puede lograrse calentando el éter en N,N-dimetilanilina o en polietilenglicol para dar el cromeno 3 del Esquema 4.
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Esquema 5
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NaBH_{4}, EtOH; (b) ácido p-toluenosulfónico, tolueno, reflujo
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El Esquema 5 describe la preparación de cromenos, usados como material de inicio en el Esquema 3, a partir de cromanonas sustituidas, a las que se accede con facilidad a partir de cromanonas disponibles comercialmente, por ejemplo aquellas en las que una de las posiciones entre R_{4} y R_{7} es sustituida con halo o alcoxi C_{1-3}. La conversión del grupo carbonilo en la 4-cromanona 1a del Esquema 5 y en el correspondiente alcohol mediante un agente reductor adecuado como borohidruro de sodio en etanol proporciona el compuesto 2 del Esquema 5. Sometiendo a reflujo el alcohol con cantidades pequeñas de ácido, como p-TsOH en tolueno, provoca la deshidratación del compuesto 2 del Esquema 5 hasta el deseado cromeno 1 del Esquema 3. Estarán disponibles manipulaciones correspondientes para otras variantes D. Por ejemplo, el correspondiente 2H-1-benzotiopirano se prepara fácilmente a partir de tiocroman-4-onas (sustituidas) disponibles comercialmente mediante reacción con un reductor como un hidruro metálico, por ejemplo el hidruro de litio aluminio, en un disolvente orgánico, como el éter, seguida por la deshidratación, como sometiéndolo a reflujo con un ácido, por ejemplo sulfato ácido de potasio o similar.
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Esquema 6
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(a) bromuro de alilo, K_{2}CO_{3}, acetona; (b) Ph_{3}PCH_{3}Br, NaH, THF; (c) CI_{2}[Pcy_{3}]_{2}Ru=CHPh, CH_{2}Cl_{2} (d) Ph_{3}
P^{+}CH=CH_{2} Br^{-}, DBU
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Los cromenos, para el uso como material de inicio en el Esquema 3, se preparan a partir de o-hidroxibenzaldehídos sustituidos, como se muestra mediante los procedimientos esbozados en el Esquema 6. La reacción del compuesto 1 del Esquema 6 con bromuro de alilo en presencia de una base, como K_{2}CO_{3} en acetona, da por resultado la sustitución nucleófila del haluro para proporcionar el éter 2 del Esquema 6. La reacción de Wittig transforma el grupo aldehído en la olefina y proporciona el compuesto 3 del Esquema 6. El par de dobles enlaces terminales puede experimentar metátesis intramolecularmente mediante tratamiento con un catalizador tal como el complejo de rutenio del catalizador de Grubb en la etapa (c) para producir el cromeno. Alternativamente, el compuesto 1 del Esquema 6 puede ser ciclizado directamente, tal como se muestra en la etapa (d) en la clave anterior.
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Esquema 7
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(a) Pd(0), DPPP, Et_{3}N, (CH_{3})_{3}SiC\equivCH; (b) Pd(0), vinilbutiléter, DMF; (c) Pd(0), Zn(CN)_{2}, DMF; (d) NaOH, H_{2}O, MeOH
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La unión Pd(0) catalizada del triflato 1 del Esquema 7 lleva a la sustitución del grupo trifluorometanosulfoniloxi y a la introducción de otros sustituyentes en R_{6}. Así, el Esquema 7 proporciona la preparación de intermediarios de síntesis para el uso en el Esquema 3 para dar la urea o la tiourea 5 del Esquema 3, en el que R_{6} es ciano, etinilo o alquilcarbonilo C_{1}-C_{3}.
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Esquema 8
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(a)
BuLi/ZnCl_{2}, THF; Pd(OAc)_{2}, BrCH=CHCOOEt; DIBAL
(b)
TsNHN=CHCOCl; PhNMe_{2}, NEt_{3}, CH_{2}Cl_{2}
(c)
Rh_{2}(5-R-MEPY)_{4}, diclorometano abs. desgasificado
(d)
HBr al 30%, AcOH
(e)
NaOH, H_{2}O
(f)
NaOH; CO_{2}; I-Prl/DMSO
(g)
IPrOH, HCl; DEAD, PPh_{3}, THF
(h)
NaOH, MeOH:H_{2}O
(i)
1. BBr_{3}, CH_{2}Cl_{2} 2. CH_{3}CN 3. NaOH, agua
(j)
1. BuLi/ZnCl_{2}, THF; Pd(OAc)_{2}. Compuesto 9 del Esquema 8 3. Reactivo de Jones (ácido crómico, ácido sulfúrico en acetona)
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En el Esquema 8 se presentan rutas convenientes a los compuestos en las que X es -CH_{2}-O-, en las que R^{a} y R^{b} son sustituyentes opcionales R_{4}-R_{7} que están adecuadamente protegidos con grupos protectores convencionales según sea necesario, y R^{c} es un éster de alquilo inferior. Se hace reaccionar el fenol opcionalmente sustituido 1 del Esquema 8, que está protegido para hidroxi con un grupo protector como metilo, MOM y similares, con una base como BuLi o similar en un disolvente como THF o similar y transformado en una sal de cinc añadiendo cloruro de cinc o similar. Se añade un catalizador como Pd(OAc)_{2} o similar junto con un acrilato activado como alquil-cis-3-haloacrilato inferior, por ejemplo BrCH=CHCOOEt o similar. La mezcla de reacción se enfría y se añade porción a porción un agente reductor como DIBAL o similar, y se apaga para dar el compuesto 2 del Esquema 8. Se añaden una hidracina como la p-toluenosulfonilhidrazona de cloruro de ácido glioxílico o similar y una base como N,N-dimetilanilina o similar en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} o similar, seguido por la adición de otra base, como Et_{3}N o similar, para dar el compuesto 3 del Esquema 8. El producto de reacción se disuelve en un disolvente como diclorometano o similar que esté preferentemente desgasificado. Se añade un catalizador quiral de Doyle, como Rh_{2}(5-R-MEPY)_{4} (US 5175311, disponible en Aldrich o Johnson Matthey) o similar para dar el compuesto 4 del Esquema 8 en un exceso enantiomérico elevado, como mayor del 80, preferentemente mayor del 90% ee. Preferentemente, se hace reaccionar este compuesto, primeramente, con BBr_{3} en diclorometano, seguido por la adición de acetonitrilo a la mezcla de reacción y, por último, se añade hidróxido sódico para dar el compuesto 6 del Esquema 8. Alternativamente, el anillo de este producto (4 del Esquema 8) se abre con un electrófilo, preferentemente HBr o similar, en conjunción con un ácido como AcOH o similar. En condiciones ácidas tiene lugar un cierre espontáneo del anillo para formar la cromenona 5 del Esquema 8. Cuando se somete a condiciones básicas, como NaOH o similar, la cromenona se reagrupa para formar el ácido cromenciclopropilcarboxílico 6 del Esquema 8. Alternativamente, el compuesto 4 del Esquema 8, por ejemplo cuando el grupo protector fenólico es MOM, puede ser sometido a condiciones básicas como NaOH, dióxido de carbono y un haluro de alquilo inferior como iPrl en un disolvente como DMSO para abrir la lactona y producir el éster alquílico 7 del Esquema 8. El desplazamiento del grupo hidroxi protector y el cierre del anillo con el resto hidroximetilo libre se dan en condiciones acídicas como iPrOH/HCl o similar seguido por DEAD; PPh_{3} en un disolvente orgánico como THF o similar. Alternativamente, en un enfoque convergente, se hace reaccionar el compuesto 1 del Esquema 8 con BuLi y transformado en la sal de cinc. Se hace reaccionar esta sal con el ciclopropilyoduro 9 del Esquema 8 en una reacción catalizada por paladio para dar, tras la reacción con el reactivo de Jones, el compuesto 4 del Esquema 8. A su vez, este ácido carboxílico se convierte en el isocianato, como se muestra en el Esquema 1, y, subsiguientemente, en la heteroarilurea o la heteroariltiourea de la Fórmula Z.
Las variantes R_{3} de la fórmula Z se preparan en consonancia usando el piridoxi (sustituido) o la feniloxipiridina apropiadamente sustituidos con amina, por ejemplo los derivados de 2-(N-metilamino)piridina sustituida en 5 para R_{3} como metilo.
Los compuestos en los que X es un alquileno opcionalmente sustituido se preparan convenientemente según el Esquema 9:
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Esquema 9
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(a) NaBH_{4}, EtOH; (b) ácido p-toluenosulfónico, tolueno, reflujo
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El Esquema 9 describe la preparación de tetralinas, indanos y sus homólogos, usados como material de inicio en los esquemas anteriores a partir de tetralonas, etc., monosustituidas conocidas, en las que las posiciones R_{4} a R_{7} están sustituidas, por ejemplo con halo o alcoxi C_{1-3}. La conversión del grupo carbonilo de la 1-tetralona 1b del Esquema 9 en el correspondiente alcohol mediante un agente reductor adecuado, tal como el borohidruro de sodio en etanol proporciona el compuesto 2 del Esquema 9. Someter el alcohol a reflujo con pequeñas cantidades de ácido, como p-TsOH en tolueno, provoca la deshidratación del compuesto 2 del Esquema 9 para obtener la deseada tetralina 1 del Esquema 9. Las reacciones correspondientes son aplicables a n=1 o 3.
Aunque es posible que el agente activo se administre solo, es preferible presentarlo como parte de una formulación farmacéutica. Tal formulación comprenderá el agente activo anteriormente definido con uno o más vehículos o excipientes aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos deben ser aceptables, en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración rectal, nasal, tópica (incluyendo la bucal y la sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo la subcutánea, la intramuscular, la intravenosa y la intradérmica), pero preferentemente la formulación es una formulación administrada de manera oral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias, por ejemplo comprimidos y cápsulas de liberación sostenida, y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia.
Tales procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el agente activo anteriormente definido y el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el agente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y después, en caso necesario, dando forma al producto. La invención se extiende a procedimientos para preparar una composición farmacéutica que comprende poner un compuesto de la Fórmula Z o su sal farmacéuticamente aceptable en unión o asociación con un portador o un vehículo farmacéuticamente aceptables. Si la fabricación de las formulaciones farmacéuticas implica la mezcla íntima de excipientes farmacéuticos y del ingrediente activo en forma de sal, se prefiere a menudo usar excipientes que son de naturaleza no básica, es decir, o ácidos o neutros. Las formulaciones para la administración oral en la presente invención pueden presentarse como unidades diferenciadas, como cápsulas, píldoras o comprimidos, cada uno de las cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite y como un bolo, etc.
En lo que respecta a las composiciones para la administración oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), la expresión "vehículo adecuado" incluye vehículos como los excipientes comunes, por ejemplo agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma de acacia, gelatina, sorbitol, goma adragante, polivinilpirrolidona (povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; agentes de carga y vehículos, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico; y lubricantes como el estearato de magnesio, el estearato de sodio y otros estearatos metálicos, el ácido esteárico, el estearato de glicerol, el fluido de silicona, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. También pueden usarse agentes aromáticos como la menta, el aceite de pirola, el sabor a cereza o similares. Puede resultar deseable añadir un agente colorante para hacer que la forma de dosificación sea fácilmente identificable. Los comprimidos también pueden estar recubiertos mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos hechos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el agente activo de una forma de libre flujo, tal como polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeado en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente estar recubiertos o ranurados, y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma de acacia o de tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte, como la gelatina y la glicerina, o sacarosa y goma de acacia; y enjuagues bucales que comprenden el agente activo en un vehículo líquido adecuado.
Descripción detallada
Ahora se ilustrarán diversos aspectos de la invención únicamente a título de ejemplo con referencia a los siguientes ejemplos no limitadores.
Ejemplo 1 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(sulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(N-t-butilsulfonamido)fenoxi)-2-nitropiridina 
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A una solución de 4-hidroxi-(N-t-butil)bencenosulfonamida (3,01 g, 13,2 mmol) en DMF (48 ml) se añadió carbonato de cesio (5,67 g, 17,4 mmol), seguido por la adición de 5-bromo-2-nitro piridina (2,36 g, 11,6 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 12 horas. Se filtró la suspensión y el disolvente se evaporó, y, a continuación, el residuo fue extraído entre NaHCO_{3} acuoso saturado y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0 - ½ - 1%) para dar 3,47 g de material, de los cuales aproximadamente el 70% era el compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 352,4; Calc. 351,38) y aproximadamente el 30% era 2-(4-(N-t-butilsulfonamido)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 386,3; Calc. 385,24) como subproducto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,37 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,51 (s 1H), 1,28 (s, 9H).
b) 5-(4-(N-t-butilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinamina 
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La mezcla de producto obtenida en el Ejemplo 1a (3,47 g) se disolvió en etanol (70 ml) y acetato de etilo
(18 ml). A continuación, se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal (680 mg) y la suspensión negra fue hidrogenada con agitación bajo presión normal de hidrógeno durante 1½ horas. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-10%) para dar 2,42 g del compuesto del título (57% de rendimiento en dos etapas). (LC-MS, API-ES: 322,0; Calc. 320,41).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,77 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,97 (br, s 1H), 1,06 (s, 9H).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-t-butilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]urea
19
Se mezclaron conjuntamente ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, preparado como se muestra en el documento WO02/705163 (68 mg, 0,301 mmol), 5-(4-(N-t-butilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinamina (109 mg, 0,341 mmol) and trietilamina (47 \mul, 0,341 mmol) en tolueno seco (2 ml) y se introdujo una atmósfera de argón. A continuación se añadió DPPA (74 \mul, 0,341 mmol) y la solución de reacción se agitó a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se aisló mediante extracciones entre cloruro de metileno y ácido cítrico al 5% seguido por NaHCO_{3} acuoso saturado. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-2%) dio 143 mg de material que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía TLC preparativa (10%. MeOH/CHCl_{3}) para dar finalmente 100 mg de producto puro como un polvo blanco (61% de rendimiento). (LC-MS, API-ES^{+}: 545,0; Calc. 544,48).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,29 (br s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,79 (d tr, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (d tr, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,79 (q, 1H), 2,62 (tr, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,26 (s, 9H).
d) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(sulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]urea
20
Se disolvió N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-t-butilsulfonamido) fenoxi)-2-piridinil]urea seca (36 mg, 0,066 mmol) en una solución de ácido tríflico/acetonitrilo al 1%
(5,8 ml), y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó con una pequeña cantidad de piridina y el acetonitrilo se eliminó por evaporación. El residuo se aisló mediante extracciones entre cloruro de metileno y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó mediante sulfato sódico y se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-4%) dio 26 mg de producto puro como un polvo blanco (71% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,41 (s, 1H), 8,06 (br, s 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,79 (d tr, 1H), 7,02 (d tr, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,51 (q, 1H), 2,47 (tr, 1H), 2,00 (m, 1H).
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Ejemplo 2 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-metilcarboxiamido)fe-noxi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(N-metilcarboxiamido)fenoxi)-2-nitropiridina 
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21 
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Se añadió terc-butóxido de potasio (191 mg, 1,70 mmol) a una solución de 4-hidroxi-N-metilbenzamida
(257 mg, 1,70 mmol) en DMF (2,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó hasta alcanzar los 65ºC y se añadió 5-bromo-2-nitro piridina (305 mg, 1,50 mmol), y la mezcla se agitó a 65ºC durante 12 horas. A continuación, se evaporó el disolvente, y se extrajo el residuo entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0 - 1½%) para dar 358 mg de material, de los cuales aproximadamente el 60% era el compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 273,9; Calc. 273,25) y aproximadamente el 40% era 2-(4-(N-metilcarboxamido)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 307,8, 308,8; Calc. 307,15) como subproducto.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,46 (br q, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 2,78, 2,77 (2 x s, 3H).
b) 5-(4-(N-metilcarboxiamido)fenoxi)-2-piridinamina 
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22 
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La mezcla de producto obtenida en la etapa a) (358 mg) se disolvió en etanol (10 ml). A continuación, se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal (110 mg) y la suspensión negra fue hidrogenada con agitación bajo presión normal de hidrógeno durante 1½ horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 2-6%) para dar 118 mg del compuesto del título (32% de rendimiento en dos etapas) (LC-MS, API-ES^{+}: 244,4; Calc. 243,27).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,93 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,01 (br, s 1H), 4,41 (br s, 2H), 3,01 (2 x s, 3H).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-metilcarboxiamido)fenoxi)-2-piridinil]urea 
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23 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de 5-(4-(N-metil carboxiamido)fenoxi)-2-piridinamina (37 mg, 0,15 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-2%) dio 41 mg de producto puro como un polvo blanco (65% de rendimiento). (LC-MS, API-ES^{+}: 467,1; Calc. 466,45).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,33 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,78 (d tr, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,57 (d tr, 1H), 6,07 (br q, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,78 (q, 1H), 3,03 (d, 3H), 3,66 (tr, 2H), 2,61 (tr, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H).
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Ejemplo 3 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-2-nitropiridina
24 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1a a partir de N-(4-hidroxi fenilo)metanosulfonamida (150 mg, 0,802 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-0,75%) dio 63 mg de material, de los cuales >90% era el compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 308,0; Calc. 307,25). Se formó (2-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 307,8, 308,8; Calc. 307,15) como subproducto).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,52 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,40 (d, 2H), 2,43, 2,42 (2 x s, 3H).
b) 5-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinamina 
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25 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2b) a partir de (5-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-2-nitropiridina (63 mg, 0,204 mmol). La filtración y la evaporación dieron 73 mg del producto crudo. (LC-MS, API-ES^{+}: 280,0; Calc. 279,34).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,50 (dd, 1H), 5,97 (s 1H), 2,37, 2,36 (2 x s, 3H).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-metilsulfonamido)fenoxi)-2-piridinil]urea 
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26 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1c) a partir de 5-(4-(N-metil sulfonamido)fenoxi)-2-piridinamina (76 mg, 0,204 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-2½%) dio fracciones puras que contenían 36 mg de producto puro como un polvo blanco (40% de rendimiento). (LC-MS, API-ES^{+}: 503,0; Calc. 502,32).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,47 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,56 (d tr, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,60 (tr, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H).
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Ejemplo 4 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-aminofenoxi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-2-nitropiridina
27 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1a) a partir de 4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenol (581 mg, 2,78 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-2%) dio 704 mg de material, de los cuales aproximadamente el 50% era el compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 332,0; Calc. 331,25). La otra mitad consistía en (2-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 364,9, 366,0; Calc. 363,15), que se formó como subproducto.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,47 (br s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,15 (d, 2H), 1,47 (s, 9H).
b) 5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-2-piridinamina 
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28 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2b) a partir de la mezcla obtenida en la etapa a), que contenía (5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-2-nitropiridina (total 704 mg). Después de la reacción, el residuo resultante tras la filtración y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 2-10%) para dar 418 mg del compuesto del título (57% de rendimiento en dos etapas) (LC-MS, API-ES^{+}: 302,0; Calc. 301,35).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (br, s 1H), 4,98 (br s, 2H), 1,51 (s, 9H).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-2-piridinil]urea
29
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1c) a partir de 5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenoxi)-2-piridinamina (418 mg, 1,39 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-4%) dio 479 mg de producto como un polvo blanco (74% de rendimiento). (LC-MS, API-ES^{+}: 525,1; Calc. 524,30).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,32 (br s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,79 (d tr, 1H), 6,58 (d tr, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,75 (q, 1H), 2,59 (tr, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
d) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-aminofenoxi)-2-piridinil]urea
30
Se disolvió N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(N-t-butoxicarbonilamino) fenoxi)-2-piridinil]urea seca (242 mg, 0,46 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y, a continuación, se añadió HCI/AcOH 1 M (4,6 ml), y la solución de reacción se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se aisló mediante extracciones entre cloruro de metileno y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó a través de sulfato sódico y se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-3%) dio 139 mg de producto puro como un polvo blanco (71% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,33 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,77 (d tr, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,60-6,54 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,61 (br s, 2H), 2,57 (tr, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H).
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Ejemplo 5 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(metilsulfon)fenoxi)-2-piridi-nil]urea a) 5-(4-(metilsulfon)fenoxi)-2-nitropiridina
31
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1a) a partir de 4-hidroxifenilo metil sulfona (288 mg, 1,67 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-2%) dio 300 mg de material con más del 90% del compuesto del título (LC-MS, API-ES-: 353,0 (m + AcO-); Calc. 294,29). Estaba presente un pequeño porcentaje de 2-(4-(metilsulfon)fenoxi)-5-bromopiridina contaminante (LC-MS, API-ES^{+}: 327,9, 330,0; Calc. 328,19).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 3,10 (s, 3H).
32
b) 5-(4-(metilsulfon)fenoxi)-2-piridinamina
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2b) a partir de la mezcla obtenida en la etapa a), que contenía (5-(4-(metilsulfon)fenoxi)-2-nitropiridina (300 mg). Este material se disolvió con calentamiento en una mezcla de acetato de etilo (10 ml), isopropanol (3 ml) y metanol (3 ml). Tras la reacción, que continuó a temperatura ambiente, el residuo resultante después de la filtración y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 2-4%) para dar una fracción pura que contenía 160 mg del compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 265,0; Calc. 264,31).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(metilsulfon)fenoxi)-2-piridinil]urea
33
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1c) a partir de 5-(4-(metil-sulfon)fenoxi)-2-piridinamina (31 mg, 0,118 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 1-3%) seguida por TLC preparativa (MeOH/CHCl_{3} al 10%) dieron 10,7 mg de producto puro como un polvo blanco (19% de rendimiento). (LC-MS, API-ES^{+}: 488,0; Calc. 487,48).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,41 (br s 1H), 8,99 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d tr, 1H), 6,58 (d tr 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,82 (q, 1H), 2,62 (tr, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H).
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Ejemplo 6 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-nitropiridina
34
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2a a partir de alcohol 2-(4-hidroxi fenilo)etílico (234 mg, 1,70 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-2%) dio 237 mg de material con más del 80% del compuesto del título (LC-MS, API-ES-: 319,0 (m + AcO-); Calc. 260,25). Estaba presente aproximadamente el 10-15% de 2-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 294,0, 296,0; Calc. 295,25) contaminante.
b) 5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-piridinamina
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2b a partir de la mezcla obtenida en la etapa a), que contenía (5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-nitropiridina (197 mg). El residuo resultante después de la filtración y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 2-10%) para dar una fracción pura que contenía 65 mg del compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 231,1; Calc. 230,27).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-piridinil]urea 
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35 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1c) a partir de 5-(4-(2-hidroxietil)fenoxi)-2-piridinamina (62 mg, 0,282 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-4%) dio fracciones de las que se obtuvieron 8 mg de producto puro como un polvo blanco, y, además, algunas fracciones mixtas (LCMS, API-ES^{+}: 454,2; Calc. 453,45).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,38 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d tr, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,56 (d tr, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,77 (q, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,59 (tr, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,51 (br, 1H).
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Ejemplo 7 N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)feno-xi)-2-piridinil]urea a) 5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenoxi)-2-nitropiridina 
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36 
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El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2a) a partir de 4-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)fenol (300 mg, 1,42 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-½%) dio 173 mg de material con más del 70% del compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 335,1; Calc. 334,33). Estaba presente aproximadamente el 20-30% de 2-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenoxi)-5-bromopiridina (LC-MS, API-ES^{+}: 368,0, 370,0; Calc. 369,33) contaminante.
b) 5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenoxi)-2-piridinamina 
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 2b) a partir de la mezcla obtenida en el Ejemplo 22, que contenía 5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenoxi)-2-nitro piridina (173 mg). El residuo resultante después de la filtración y la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-6%) para dar una fracción pura que contenía 92 mg (60% de rendimiento) del compuesto del título (LC-MS, API-ES^{+}: 305,1; Calc. 304,35).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,85 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,90-6,85 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (br, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,39 (s, 3H).
c) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fe-noxi)-2-piridinil]urea
38
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 1c) a partir de 5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)fenoxi)-2-piridinamina (46 mg, 0,15 mmol). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOH/cloruro de metileno de 0-1½%) dio fracciones de las que se obtuvo 14 mg de producto puro como un polvo blanco y, además, algunas fracciones mixtas (\sim40 mg) (LC-MS, API-ES^{+}: 528,1; Calc. 527,53).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,35 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,89 (m, 4H), 6,77 (d tr, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,57 (d tr 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,58 (tr, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 8 5-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridi-nil}oxi)-N-metil-2-piridinacarboxamida a) N-metil-5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida
39
Se sometió a reflujo ácido 5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridina carboxílico (260 mg, 1 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) durante la noche. Se evaporó el cloruro de tionilo sobrante y el cloruro ácido crudo se apagó con metilamina acuosa para dar N-metil-5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida pura (190 mg, 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + MeOD): 8,4 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,55 (m, 2H).
b) 5-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)aminol]-3-piridinil}oxi)-N-metil-2-piridinacarboxamida
40
Se disolvió N-metil-5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida (190 mg, 0,7 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla fue hidrogenada usando Ra/Ni bajo atmósfera de hidrógeno. Cuando el material de inicio se consumió según la TLC (éter), la mezcla fue filtrada por celita y concentrada bajo presión reducida.
Al producto crudo se añadió ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (0,170 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se evaporó conjuntamente con tolueno (10 ml) hasta la mitad de volumen. Se añadieron difenilfosforil azida (179 \mul, 0,76 mmol) y trietilamina (106 \mul, 0,76 mmol). A continuación, la mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Acto seguido, el disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con porciones pequeñas de ácido clorhídrico acuoso (0,01 M), bicarbonato sódico saturado y agua. La purificación mediante cromatografía de destello (metanol al 1% en éter) dio el compuesto deseado (158 mg, 48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,27 (br s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,16-8,10 (brs, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,83-6,75 (m, 2H), 6,61-6,55 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,81 (q, 1H), 3,02 (d, 3H), 2,62 (t, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 4-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridi-nil}oxi)benzamida a) 4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]benzamida
41
Se disolvieron 4-hidroxibenzamida (150 mg, 1,1 mmol) y carbonato de cesio (394 mg, 1,21 mmol) en dimetilformamida (7 ml). A continuación, se añadió 5-bromo-2-nitropiridina (244 mg, 1,21 mmol). La mezcla se dejó a 50 grados hasta que se consumió el material de inicio según la TLC (metanol al 1% en éter). La purificación mediante cromatografía de destello produjo 4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]benzamida (110 mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,37 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,18 (m, 2H).
b) 4-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)benzamida
42
Este compuesto se preparó esencialmente mediante el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 8, partiendo de 4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]benzamida (100 mg, 0,38 mmol) y ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (65 mg, 0,29 mmol) para dar 20 mg del compuesto del título puro (12%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + MeOD): 7,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,30 (dd. 1H), 6,96 (d, 2H), 6,90-6,76 (m, 2H), 6,62-5,59 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 2,6 (t, 1H), 2,0-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 10 5-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridi-nil}oxi)-2-piridinacarboxamida a) 5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida
43
Se sometió a reflujo ácido 5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridina carboxílico (100 mg, 1 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) durante la noche. El cloruro de tionilo sobrante se evaporó, y el cloruro ácido crudo se apagó con metilamina acuosa para dar 5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida pura (60 mg, 60%).
^{1}H RMN (DMSO): 8,60 (d, 1H), 8,57(d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H).
b) 5-({6-[({[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)-2-piridinacarboxamida
44
Este compuesto se preparó esencialmente mediante el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 8, partiendo de 5-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-2-piridinacarboxamida (60 mg, 0,38 mmol) y ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (65 mg, 0,29 mmol) para dar el compuesto del título puro
(18 mg (18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + MeOD): 9,35 (br s, 1H), 8,28 (d. 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 2,62 (t, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H).
Ejemplo 11 N-[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-{5-[4-(hidracinocarbonil)fenoxi]- 2-piridinil}urea a) 2-[4-(benciloxi)benzoil]hidracinacarboxilato de terc-butilo
45
Una mezcla de ácido 4-benciloxibenzoico (0,780 g, 3,42 mmol), carbazato de terc-butilo (0,443 g, 3,35 mmol), Et_{3}N (0,5 mL), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,05 g, 5,47 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,778 g, 5,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (27 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró y se diluyó en diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y se identificó 2-[4-(benciloxi)benzoil]hidracina carboxilato de terc-butilo (0,998 g, rendimiento: 85%) mediante espectroscopia RMN.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
b) 2-(4-hidroxibenzoil)hidracina carboxilato de terc-butilo
46
Una solución de 2-[4-(benciloxi)benzoil]hidracina carboxilato de terc-butilo (975 mg, 2,85 mmol) en presencia de una cantidad catalítica de Pd-C 10% en etanol (40 mL) se hidrogena durante 3 horas. Después de la filtración en celita, el residuo es purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) y se identificó 2-(4-hidroxibenzoil)hidracina carboxilato de terc-butilo (0,688 g, rendimiento: 96%) mediante espectroscopia RMN.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,73 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
c) 2-{4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]benzoil}hidracina carboxilato de terc-butilo
47
Una mezcla de 2-(4-hidroxibenzoil)hidracina carboxilato de terc-butilo (0,688 g, 2,73 mmol) y 5-bromo-2-nitropiridina (0,554 mg, 2,73 mmol) y carbonato de cesio (1,33 g, 4,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se agitó durante la noche a 80ºC. Se concentró la solución y el residuo se rebajó con diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}), para dar 736 mg de la mezcla de nitropiridina y bromopiridina.
d) 2-{4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]benzoil}hidracina carboxilato de terc-butilo
48
La mezcla de nitropiridina y bromopiridina (0,700 g) en presencia de una cantidad catalítica de Pd-C al 10% en etanol (20 mL) y EtOAc (20 mL) fue hidrogenada durante 1 hora. Después de la filtración con celita, el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y se identificó 2-{4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]benzoil}hidracina carboxilato de terc-butilo (0,326 g, rendimiento: 35%) mediante espectroscopia RMN.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,73 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,86 (dd, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,74 (s, 4H), 1,39 (s, 9H).
e) 2-[4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)benzoil]hidracina carboxilato de terc-butilo
49
Se sometió a reflujo una mezcla del ácido quiral (155 mg, 0,687 mmol), 2-{4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]benzoil}hidracina carboxilato de terc-butilo (267 mg, 0,776 mmol), difenilfosforil azida (0,162 mL, 0,756 mmol) y Et_{3}N (0,105 mL, 0,756 mmol) en tolueno (10 mL) durante 4 horas. La solución se redujo y el residuo fue diluido en diclorometano y lavado una vez con HCl (0,001 N) y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (0,227 g, rendimiento: 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,36 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,80(d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,46 (s, 1H).
f)N-[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-{5-[4-(hidracinocarbonil)fenoxi]-2-piridinil}urea
50
Se agitó el 2-[4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino} carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)benzoil]hidracina carboxilato de terc-butilo (49 mg, 0,089 mmol) en una mezcla de diclorometano (0,5 mL) y trifluoroacético (0,5 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto N-[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-{5-[4-(hidracinocarbonil)fenoxi]-2-piridinil}urea (17,6 mg, rendimiento: 42%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,97(d, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,02 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 4-({6-[({[(1S,11aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopra[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)-N-ciclopropilbenzamida a) 4-(benciloxi)-N-ciclopropilbenzamida
51
Se sintetizó 4-(benciloxi)-N-ciclopropilbenzamida (0,774 g, 83%) de forma análoga al Ejemplo 11a a partir de ácido 4-benciloxibenzoico (0,759 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 6,97 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,88 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,6 (m, 2H).
b)N-ciclopropilo-4-hidroxibenzamida
52
Se sintetizó N-ciclopropilo-4-hidroxibenzamida (0,332 g, 68%) de forma análoga al Ejemplo 11b a partir de 4-(benciloxi)-N-ciclopropilbenzamida (0,774 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 8,26 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 2,79 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
c)N-ciclopropilo-4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]benzamida
53
La mezcla de nitropiridina y bromopiridina se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 11c a partir de N-ciclopropilo-4-hidroxibenzamida (0,330 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 8,33 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,24 (d, 2H), 2,85 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
d) 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-ciclopropilbenzamida
54
Se sintetizó 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-ciclopropilbenzamida (0,128 g, 25%) de forma análoga al Ejemplo 11d a partir de la mezcla nitropiridina y bromopiridina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
e) 4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopra[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridi-nil}oxi)-N-ciclopropilbenzamida
55
Se sintetizó 4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopra[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)-N-ciclopropilbenzamida (0,090 g, 38%) de forma análoga al Ejemplo 11e a partir de 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-ciclopropilbenzamida (0,128).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,78 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,97 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 N-[4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino}carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)fenilo]acetamida a)N-{4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]fenilo}acetamida
56
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 11c a partir de N-(4-hidroxifenilo)acetamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,05 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H), 2,03 (s, 3H).
b)N-{4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]fenilo}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 11d a partir de N-{4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]fenilo}acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,87 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,51 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
c)N-[4-({6-[({[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]amino} carbonil)amino]-3-piridinil}oxi)fenilo]acetamida
58
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 11e a partir de N-{4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]fenillacetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,39 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,47(d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,04 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 N-[(1S,1aR,7bR)-47-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-{5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi]piridin-2-il}urea a) 2-nitro-5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi]piridina
Se mezcló carbonato de cesio (1,3 g, 4,03 mmol) con 3 ml de dimetilformamida seca, 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) fenol (0,5 g, 3,1 mmol) y 5-bromo-2-nitropiridina (0,63 g, 3,1 mmol), y la mezcla de reacción se calentó con agitación a 70ºC en un vial cerrado. A continuación, la mezcla de reacción se mezcló con 40 ml de agua y se extrajo en cloruro de metileno (3 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró mediante evaporación rotatoria. El sólido marrón verdoso resultante se lavó completamente con cloruro de metileno para dar 280 mg del compuesto deseado (32% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,3 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H).
b) 5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi]piridin-2-amina
Se mezcló 2-nitro-5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi]piridina (100 mg, 0,35 mmol) con 15-20 ml de etanol y se burbujeó con argón. Se añadieron aproximadamente 20 mg de Pd/C a la mezcla de reacción y se aplicó gas hidrógeno a presión normal y temperatura ambiente durante 3-12 horas. La reacción fue monitorizada mediante TLC. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción fue burbujeada con argón, filtrada por celita, y la solución obtenida fue concentrada mediante evaporación rotatoria para dar 42 mg de la aminopiridina deseada tras la purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/EtOH 100:1). Rendimiento: 47%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,4 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, ~1H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,55 (br s, 2H).
c)N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-{5-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi] piridin-2-il}urea 
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59 
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Se mezcló ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (33 mg, 0,15 mmol, 95% ee) con tolueno (1,5 ml), trietilamina (1,1 eq), 5-(3-fluorofenilo)-2-aminopiridina (1,1 eq), DPPA (1,1 eq) y se burbujeó con argón durante aproximadamente 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó con agitación a 110ºC durante 3 horas en un vial cerrado. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (30 g de sílice YMC, acetato de etilo/hexano 1:1). Se obtuvo el producto deseado como un polvo beis blancuzco (40 mg, rendimiento del 57,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,42 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,65 (d tr, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 2,60 (br tr, 1H), 1,94-2,00 (m, 1H).
Ramales izquierdos adicionales
Los siguientes ramales izquierdos se acoplan a cualquiera de los anteriores ramales novedosos de mano derecha de forma análoga a los Ejemplos 1 a 14.
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Ejemplo 15 a) Éster etílico del ácido \pmcis-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
60
A una mezcla de 2H-cromeno (4,89 g, 37 mmol) y (CuOTf)_{2}-benceno (186 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) a 20ºC, se añadió gota a gota (3 horas) una solución de diazoacetato de etilo (8,44 g, 74 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL). Después de 15 minutos a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (100 mL). La fase de H_{2}O se lavó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se eliminó el disolvente de las fases orgánicas combinadas bajo presión reducida. El producto crudo fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice, 20\rightarrow50% EtOAc en hexano), para dar 1,96 g
(24%) de éster etílico del ácido +cis-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico y 3,87 g (48%) de éster etílico del ácido +-trans-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como subproducto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,26 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,97 (q, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,14 (dd, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
b) Ácido (\pm)-cis-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico. 
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61 
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Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de éster etílico del ácido (\pm)-cis-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (1,96 g, 9,0 mmol), LiOH (539 mg, 22,5 mmol), H_{2}O (10 mL) y MeOH (20 mL). La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 10 mL, se añadió gota a gota HCl 4N dando un precipitado blanco. La mezcla de reacción fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL) y se eliminó el disolvente de las fases orgánicas combinadas bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó a partir de EtOAc/hexano, para dar 435 mg (25%) de ácido (\pm)-cis-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,80 (br s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,14-1,98 (m, 2H).
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Ejemplo 16 a) Éster etílico del ácido (+)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico 
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62 
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Se sintetizó éster etílico del ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 15a a partir de 1H-isocromeno (3,57 g, 27 mmol), para dar 910 mg (15%) de éster etílico del ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 2,43 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,04 (t, 3H).
b) Ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico 
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63 
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Se sintetizó ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 15b a partir de éster etílico del ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico (436 mg, 2 mmol), para dar 86 mg (22%) de ácido (\pm)-cis-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]-naftaleno-1-carboxílico como un sólido blanco. El producto crudo fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice, 1\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,50 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,15 (dd, 1H).
El producto de la etapa b
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Ejemplo 17 (\pm)-cis-1-(5-ciano-piridin-2-il)-3-(7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c] cromen-1-il)-urea a) 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona 
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64 
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Se sometió a reflujo durante 12 horas una mezcla de 2',4'-dihidroxi-propiofenona (24,9 g, 0,15 mol), 3-bromo-propina (24,2 g, 0,20 mol) y K_{2}CO_{3} (20,7 g, 0,15 mol) en acetona (500 mL). Se permitió que la mezcla de reacción adquiriese la temperatura ambiente y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0\rightarrow2% MeOH en H_{2}O), para dar 26,2 g (85%) de 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 12,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,56 (t, 1H), 1,23 (t, 3H).
3b) 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-propan-1-ona 
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65 
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Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona (19,8 g, 97 mmol) y N,N-dietilanilina (100 mL). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5\rightarrow10% EtOAc en hexano) y, posteriormente, se recristalizó a partir de EtOAc/ Hexano, para dar 8,91 g (45%) de 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-propan-1-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 13,00 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,75 (dt, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,67 (dt, 1H), 4,86 (dd, 2H), 2,90 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).
3c) Éster etílico del ácido 7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
66
A una mezcla de 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-propan-1-ona (511 mg, 2,5 mmol) y (Rh(II)Ac_{2})_{2} (11 mg, 0,025 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 mL) a 20ºC se añadió gota a gota (3 horas) una solución de diazoacetato de etilo (571 mg, 5 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 mL). Después de 15 minutos a 20ºC, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (10 mL). La fase de H_{2}O se lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se eliminó el disolvente de las fases orgánicas combinadas bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para dar 300 mg (41%) de éster etílico del ácido 7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (una mezcla 33/64 de isómeros cis y trans).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 13,13-13,07 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 1H), 4,65-3,92 (m, 4H), 3,01-1,95 (m, 5H), 1,29-1,08 (m, 6H).
3d) Ácido (\pm)-cis-7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
67
Se sintetizó ácido \pmcis-7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 16b a partir de éster etílico del ácido 7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cro-
meno-1-carboxílico (299 mg, 1,03 mmol, una mezcla 33/64 de isómeros cis y trans), para dar 39,3 mg (15%) de ácido (\pm)-cis-7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como un sólido blanco y ácido (\pm)-trans-7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como subproducto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,67 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 2,98 (q, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
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Ejemplo 18 a) 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etanona
68
Se sintetizó 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etanona de forma análoga al Ejemplo 17a a partir de 1-(2,4-dihidroxi-fenilo)-etanona (20 g, 131 mmol), para dar 22 g (88%) de 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etanona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 12,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 2,58-2,55 (m, 4H).
b) 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-etanona
69
Se sintetizó 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-etanona de forma análoga al Ejemplo 46b a partir de 1-(2-hidroxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etanona (17 g, 89 mmol), para dar 6,0 g (35%) de 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-etanona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 12,92 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,71 (dt, 1H), 4,89 (dd, 2H), 2,55 (s, 3H).
c) Éster etílico del ácido 6-acetil-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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70
Se sintetizó éster etílico del ácido 6-acetil-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (una mezcla 40/60 de isómeros cis y trans) de forma análoga al Ejemplo 17c a partir de 1-(5-hidroxi-2H-cromen-6-il)-etanona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 13,05-12,97 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 6,43-6,33 (m, 1H), 4,63-3,94 (m, 4H), 3,02-1,96 (m, 6H), 1,31-1,08 (m, 3H).
d) Ácido 6-acetil-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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71
Se sintetizó ácido 6-acetil-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 15b a partir de éster etílico del ácido 6-acetilo-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (2 g, 8,1 mmol, una mezcla 40/60 de isómeros cis y trans), para dar 300 mg (17%) de 6-acetilo-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro- ciclopropa[c]cromeno-1-ácido carboxílico (una mezcla 40/60 de isómeros cis y trans). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55-7,45 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 1H), 4,65-4,00 (m, 2H), 3,05-1,95 (m, 6H).
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Ejemplo 19 5a) 1-(4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona
72
A una mezcla de NaH (95%, 278 mg, 11 mmol) en DMF (20 mL) a 0ºC se añadió 1-(4-fluoro-2-hidroxifenilo)-propan-1-ona (1,68 g, 10 mmol) en DMF (5 mL). Después de 15 minutos a 0ºC, se añadió 3-bromo-propina
(3,02 g, 20 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 1 hora a 0ºC, se permitió que la mezcla de reacción adquiriese la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con H_{2}O (100 mL). La fase de H_{2}O se lavó con Et_{2}O (3 x 100 mL) y se eliminó bajo presión reducida el disolvente de las fases orgánicas combinadas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), para dar 1,40 g (68%) de 1-(4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 4,68 (d, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,58 (t, 1H), 1,03 (t, 3H).
b) 1-(5-fluoro-2H-cromen-8-il)-propan-1-ona 
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73
Se sintetizó 1-(5-fluoro-2H-cromen-8-il)-propan-1-ona de forma análoga al Ejemplo 17b a partir de 1-(4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-fenilo)-propan-1-ona (1,34 g, 6,5 mmol), para dar 619 mg (46%) de 1-(5-fluoro-2H-cromen-8-il)-propan-1-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (dd, 1H), 6,67-6,58 (m, 2H), 5,86 (dt, 1H), 4,76 (dd, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
c) Éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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74
Se sintetizó éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico conforme al procedimiento 17c) a partir de 1-(5-fluoro-2H-cromen-8-il)-propan-1-ona (619 mg, 3 mmol), para dar 142 mg (16%) de éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico y éster etílico del ácido (\pm)-trans-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como subproducto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,59 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 2H), 3,95 (q, 2H); 2,89 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H), 1,12-1,01 (m, 6H).
d) Ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
75
Se sintetizó ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 15b a partir de éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (140,3 mg, 0,48 mmol), para dar 83 mg (65%) de ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico como un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 12,15 (br s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
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Ejemplo 20 a) 6-fluoro-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
Se añadió tricloruro de boro 1M en diclorometano (25 ml; 25 mmol) a una solución de 6-fluoro-2,3-dimetoxibenzaldehído [Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg, Marita; Jaskunas, S. Richard; Johansson, Nils Gunnar; et al.; J. Med. Chem.; 39; 21; 1996; 4261-4274] (4,26 g; 23 mmol) en diclorometano (30 ml) manteniendo la temperatura de la reacción a -70ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se hidrolizó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se evaporó al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía (gel de sílice, EA:Hex, 5:1) para dar 3,72 g (94%) de 6-fluoro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído como cristales amarillos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,61 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,55 (apr. t, 1H), 3,87 (s, 3H).
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b) 5-fluoro-8-metoxi-2H-cromeno
Se disolvió 6-fluoro-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído (3,32 g, 19 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y se añadió DBU (2,97 ml, 19 mmol) seguido por bromuro de viniltrifenilfosfina (7,2 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 48 horas, se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua, hidróxido sódico al 10%, agua y salmuera, y se evaporó al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice, EA:Hex, 1:20), produciendo 1,2 g de 5-fluoro-8-metoxi-2H-cromeno (34%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,65 (m, 2H), 6,54 (t, 1H), 5,83 (dt, 1H), 4,88 (dd, 2H), 3,83(s, 3H).
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c) Éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 17c a partir de 5-fluoro-8-metoxi-2H-cromeno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,7-6,5 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 (apr. t, 1H), 2,20 (apr. t, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15b a partir de éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,7-6,5 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,61 (apr. t, 1H), 2,17 (apr. t, 1H), 2,06 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) (\pm)-cis-1-(5-ciano-piridin-2-il)-3-(7-fluoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15c a partir de ácido (\pm)-cis-7-f!uoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (62 mg, 0,17 mmol). Rendimiento: 38 mg (40%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,06 (br. s, 1H), 9,40 (br. d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,90-3,72 (m, 4H), 2,64 (apr. T, 1H), 1,96 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 a) 1-cloro-4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-benceno
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15a) a partir de 2-cloro-5-fluorofenol (2,5 g). Rendimiento: 2,8 g (90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,58 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-fluoro-8-cloro-2H-cromeno
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15b) a partir de 1-cloro-4-fluoro-2-prop-2-iniloxibenceno (2,8 g). Rendimiento: 0,97 g (35%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09 (dd, 1H), 6,63 (dt, 1H), 6,56 (t, 1H), 5,84 (dt, 1H), 4,95 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Éster etílico del ácido \pmcis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15c) a partir de 5-fluoro-8-cloro-2H-cromeno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,14 (dd, 1H), 6,60 (t, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,60 (apr. t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 15d) a partir de éster etílico del ácido (\pm)-cis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (850 mg). Rendimiento: 43 mg (96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,86 (br. s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,59 (t, 1H), 4,50 (m, 2H), 2,63 (t, 1H), 2,23-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 22 a) Éster 4-formil-3-hidroxi-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añadió una solución de anhídrido tríflico (1,77 ml, 10,5 mmol) en dicloroetano (10 ml) a una mezcla de 2,4-dihidroxibenzaldehído (1,38 g, 10 mmol) y piridina (0,85 ml, 10,5 mmol) en diclorometano (30 ml) a -70ºC. Se retiró el baño de hielo seco y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EA:Hex, 1:6) para dar 1,55 g de éster 4-formil-3-hidroxifenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (57%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,95 (m, 2H).
b) Éster 3-aliloxi-4-formil-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añadieron carbonato potásico (1,6 g, 11,5 mmol) y bromuro de alilo (1 ml, 11,5 mmol) a una solución de éster 4-formil-3-hidroxi-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (1,55 g, 5,7 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 2 horas, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía (gel de sílice, EA:Hex, 1:20) para dar 1,3 g (73%) de éster 3-aliloxi-4-formil-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfó-
nico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,47 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,69 (d, 2H).
c) Éster 3-aliloxi-4-vinilo-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añadió bromuro de metiltrifenilofosfonio (1,95 g, 5,45 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite) (0,25 g, 6,3 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la anterior solución se añadió una solución de éster 3-aliloxi-4-formil-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (1,3 g, 4,2 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se extrajo con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA: Hex, 1:20) dio éster 3-aliloxi-4-vinilo-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,68 g, 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,51 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,43(m, 1H), 5,32 (m, 2H), 4,58 (dt, 2H).
d) Éster 2H-cromen-7-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
A una solución de éster 3-aliloxi-4-vinilo-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,68 g, 2,2 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió catalizador de Ru (catalizador de Grubb) (36 mg, 2% mol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de ese periodo, la reacción estaba completa (CG) y la mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin aislamiento alguno. Se obtuvo una muestra analítica tras la eliminación del disolvente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:Hex, 1:20).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,97 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,39 (dt, 1H), 5,81 (dt, 1H), 4,98(dd, 2H).
e) Éster etílico del ácido \pmcis-5-trifluorometanosulfoniloxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se añadió Rh(OAc)_{2} (19 mg, 2% mol) a la anterior solución (10d) y se añadió una solución de EDA (0,44 ml, 4,4 mmol) en 1 ml de diclorometano con una bomba de jeringa durante 5 horas a temperatura ambiente. Cuando la reacción estuvo completa (CG), se evaporó el diclorometano, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro amónico saturado y salmuera. La fase orgánica se evaporó y la mezcla cruda de isómeros cis y trans (1:1,3) se separó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EA:Hex, 1:6) para dar 0,4 g (50%) de éster etílico del ácido \pmcis-5-trifluorometanosulfoniloxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,45 (t, 1H), 2,19 (t, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,03 (t, 3H).
f) Éster etílico del ácido \pmcis-5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se mezclaron éster etílico del ácido \pmcis-5-trifluorometanosulfoniloxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (154 mg, 0,42 mmol), Pd(OAc)_{2} (9 mg, 10% mol) y PPh_{3} (44 mg, 40% mol) en DMF (4 ml), y se hizo pasar una corriente suave de nitrógeno por la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añadió Zn(CN)_{2} (74 mg, 0,63 mmol), se selló el vial y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con cloruro amónico saturado. La fase orgánica se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, EA:Hex 1:5) para dar 53 mg (52%) de éster etílico del ácido \pmcis-5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,99 (q, 2H), 2,46 (t, 1H), 2,25 (t, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,06 (t, 3H).
g) Ácido \pmcis-5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se disolvieron éster etílico del ácido \pmcis-5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (53 mg, 0,22 mmol) y NaOH (35 mg, 0,88 mmol) en una mezcla de metanol y agua (1:1) (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Se evaporó el metanol al vacío y se añadieron 20 ml de agua. La solución resultante fue extraída con éter. Se concentró la fase acuosa, se acidificó con HCl 1M hasta un pH \sim2 y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó para dar 42 mg (90%) de ácido \pmcis-5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c] cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 2,53 (apr. t, 1H), 2,27 (apr. t, 1H), 2,16 (m, 1H).
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Ejemplo 23 a) Éster etílico del ácido \pmcis-5-trimetilsilaniletinil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se mezclaron éster etílico del ácido \pmcis-5-trifluorometanosulfoniloxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (152 mg, 0,41 mmol), DPPP (38 mg, 20% mol), Pd(dba)_{2} (24 mg, 10% mol), Cul (3 mg, 4% mol) en 3 ml de trietilamina, y se hizo pasar una corriente suave de nitrógeno por la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añadió trimetilsilil-acetileno (0,088 ml, 0,62 mmol), se selló el vial y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:Hex, 1:15) para dar 0,1 g (77%) de éster etílico del ácido \pmcis-5-trimetilsilaniletinil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,15 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,96 (q, 2H), 2,38 (t, 1H), 2,13 (t, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,04 (t, 3H), 0,22 (s, 9H).
b) Ácido \pmcis-5-etinil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se disolvieron éster etílico del ácido \pmcis-5-trimetilsilaniletinil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (0,1 g, 0,32 mmol) e hidróxido sódico (0,076 g, 1,9 mmol) en una mezcla de metanol:agua (1:1) (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 5 horas; a continuación, fue acidificada con HCl 1M hasta un pH \sim2 y extraída con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó para dar 66 mg (97%) de ácido \pmcis-5-etinil-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,17 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,46 (t, 1H), 2,13 (t, 1H), 2,07 (m, 1H).
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Ejemplo 24 +cis-1-(5-acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea a) Éster etílico del ácido \pmcis-5-acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se mezclaron éster etílico del ácido \pmcis-5-trifluorometanosulfoniloxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (117 mg, 0,32 mmol), DPPP (7,3 mg, 50% mol), Pd(OAc)_{2} (2 mg, 25% mol) y trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmol) en DMF (3 ml), y se hizo pasar una corriente suave de nitrógeno por la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añadió vinilbutiléter (0,21 ml, 1,6 mmol), se selló el vial y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas. Se añadió HCl al 5% (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico saturado y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:Hex, 1:5) para dar 76 mg (91%) de éster etílico del ácido \pmcis-5-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):7,52 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,98 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,47 (t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
b) Ácido \pmcis-5-acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 22g a partir de éster etílico del ácido \pmcis-5-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (76 mg, 29 mmol). Rendimiento: 66 mg (97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,52 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (t, 1H), 2,25 (t, 1H), 2,13 (m, 1H).
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Ejemplo 25 Ácido \pmcis-5-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahvdro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 22 a partir de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído.
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Ejemplo 26 a)N-acetil-1,2-dihidroquinolina
Se disolvió quinolina (19,37g, 150 mmol) en éter dietílico anhidro (500 ml) y se enfrió a 0ºC bajo atmósfera inerte. Se añadió gota a gota DIBAL 1,5 M en tolueno (100 ml, 150 mmol) a lo largo de 2 horas, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota anhídrido acético (500 ml) a lo largo de 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió H_{2}O con cautela. La mezcla de reacción fue extraída con éter dietílico y concentrada para dar N-acetilo-1,2-dihidroquinolina (11,5 g, 44%).
b) Éster etílico del ácido \pmcis-(N-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico
Se preparó éster etílico del ácido \pmcis-(N-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo 15a, a partir de N-acetilo-1,2-dihidroquinolina (10 g, 58 mmol). El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/hexano 5%\rightarrow50%) para dar éster etílico del ácido \pmcis-(N-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico (2,0 g, 13%).
c) Ácido \pmcis-(N-acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico
Se preparó ácido \pmcis-(N-acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico (425 mg, 24%) conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo 15b, a partir de éster etílico del ácido \pmcis-(N-acetilo-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]quinolina)-1-carboxílico (2,0 mg, 7,7 mmol).
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Ejemplo 27 a) 2,4-difluoro-2-propiniloxibenceno 
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76 
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Se disolvieron 2,5-difluorofenol, disponible comercialmente, (20 g, 0,15 mol), K_{2}CO_{3} (53 g, 0,38 mol) y 3-bromopropina, disponible comercialmente, (45 g, 0,38 mol) en acetona (300 ml), se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió y se filtró. Se eliminó el disolvente y el producto crudo se disolvió en éter y se lavó con agua y salmuera. Se evaporó la fase orgánica y el producto crudo se volvió a disolver en una pequeña cantidad de éter y se filtró mediante una columna de Al_{2}O_{3} básico. La evaporación y el secado dieron 20 g (80%) de 2,4-difluoro-2-prop-iniloxi-benceno.
b) 5,8-difluoro-2H-cromeno 
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77 
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Se disolvió 2,4-difluoro-2-propiniloxibenceno (20 g, 0,12 mol) en N,N-dietil anilina (100 ml) y se calentó bajo atmósfera de argón a 225 grados Celsius con un baño de aceite durante 6-8 horas. Se añadió éter (150 ml) y se eliminó la anilina por extracción usando HCl (acuoso) 2 M. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, n-hexano) dio 5,8-difluoro-2H-cromeno, 5,8 g (29%).
c) Éster etílico del ácido +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
78
Se disolvieron 5,8-difluoro-2H-cromeno (5 g, 0,03 mol), (Rh(II)Ac_{2})_{2} (0,39 g, 0,00089 mol) en 1,2-dicloroetano (60 ml) o en cloroformo exento de etanol. Se añadió gota a gota diazoacetato de etilo (9,4 ml, 0089 mol) en el mismo disolvente a lo largo de un periodo de aproximadamente 5 horas bajo atmósfera de N_{2}. A continuación, se eliminó el disolvente al vacío y la mezcla se rebajó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} (acuoso), agua y salmuera, y se eliminó el disolvente. El producto (33% cis, 66% trans) se purificó mediante cromatografía (0\rightarrow10% acetato de etilo en n-hexano) para dar 2,2 g del compuesto del título (30%).
79
d) Ácido cis-4,7-difluoro-1, 1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
Se calentó éster etílico del ácido cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (2 g, 0,008 mol) en LiOH 1M en metanol-agua (25%) a 80 grados durante 2 horas. El volumen se redujo a la mitad y se acidificó. La extracción con éter seguida por cromatografía (gel de sílice, éter) dieron el compuesto del título puro (35%).
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Ejemplo 28 Intermedios adicionales a) 6-fluorocroman-4-ol
80
Se disolvió 6-fluorocroman-4-ona (10 g, 61 mmol) en etanol (100 ml). Se añadió NaBH_{4} (exceso) y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se dejó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por reflujo durante 4 horas. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, éter-hexano, 1:5) dio 8 g (80%) de 6-fluoro-croman-4-ol puro.
b) 6-fluoro-2H-cromeno
81
Se disolvieron 6-fluorocroman-4-ol (8 g, 48 mmol) y ácido tolueno-4-sulfónico (1 g) en tolueno y se sometió a reflujo durante la noche con la subsiguiente eliminación del agua. A continuación, se enfrió la mezcla, se lavó con NaHCO_{3} (acuoso) y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, n-hexano) para dar 4,2 g (52%) de 6-fluoro-2H-cromeno puro.
c) Éster etílico del ácido +/cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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82
Este compuesto se preparó de forma análoga al éster etílico del ácido cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, pero usando 6-fluoro-2H-cromeno para dar 1,9 (29%) del compuesto del título.
d) Ácido cis-6-fluoro-1, 1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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83
Este compuesto se preparó de forma análoga al ácido cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, pero usando éster etílico del ácido cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico (1,9 g, 8 mmol) para dar 350 mg (21%) de ácido cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico puro.
e) 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-benceno 
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84
Este compuesto se preparó de forma análoga al 2,4-difluoro-2-prop-iniloxi-benceno, pero usando 2-bromo-5-fluorofenol (15 g, 78 mmol) para dar 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-iniloxi-benceno 15,6 g (87%).
f) 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-iniloxi-benceno 
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85
Este compuesto se preparó de forma análoga al 2,4-difluoro-2-prop-iniloxi-benceno, pero usando 2-bromo-4-fluorofenol (15 g, 78 mmol) para dar 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-iniloxi-benceno 15 g (84%).
g) 1,3-difluoro-5-prop-2-iniloxi-benceno 
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86
Este compuesto se preparó de forma análoga al 2,4-difluoro-2-propiniloxibenceno, pero usando 3,5-difluoro-fenol (14 g, 107 mmol) para dar 1,3-difluoro-5-prop-2-iniloxi-benceno 12 g (67%).
h) 8-bromo-6-fluoro-2H-cromeno 
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87
Este compuesto se preparó de forma análoga al 5,8-difluoro-2H-cromeno, pero usando 2-bromo-4-fluoro-1-prop-2-iniloxibenceno (15 g, 65 mmol) para dar el compuesto del título (7 g, 46%).
i) 8-bromo-5-fluoro-2H-cromeno 
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88
Este compuesto se preparó de forma análoga al 5,8-difluoro-2H-cromeno, pero usando 1-bromo-4-fluoro-2-prop-2-iniloxibenceno (15 g, 65 mmol) para dar el compuesto del título (3,7 g, 25%).
j) 5,7-difluoro-2H-cromeno 
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89
Este compuesto se preparó de forma análoga al 5,8-difluoro-2H-cromeno, pero usando 1,3-difluoro-5-prop-2-iniloxibenceno (18 g, 107 mmol) y PEG-200 como disolvente para dar el compuesto del título (4 g, 23%).
k) Éster etílico del ácido +/-cis-4-bromo-6-fluoro-1,a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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90
Este compuesto se preparó de forma análoga al éster etílico del ácido +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, pero usando 5 g (22 mmol) de 8-bromo 6-fluoro-2H-cromeno para dar 1,9 g (30%) de éster etílico del ácido cis-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
l) Éster etílico del ácido +/-cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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91
Este compuesto se preparó de forma análoga al éster etílico del ácido +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, pero usando 3,5 g (15,3 mmol) de 8-bromo-5-fluoro-2H-cromeno para dar 1,6 g (33%) of éster etílico del ácido +/-cis-4-bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
m) Éster etílico del ácido +/-cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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92
Este compuesto se preparó de forma análoga al éster etílico del ácido +/-cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico, pero usando 2 g (12 mmol) de 5,7-difluoro-2H-cromeno para dar 0,9 g (29%) de éster etílico del ácido +/-cis-5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico.
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Ejemplo 29 a) Resolución del ácido cis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico racémico
Se disolvieron 0,32 g (1,32 mmol) de ácido cis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico racémico en acetonitrilo caliente (50 ml) y se añadió (1R,2R)-2-benciloxiciclopentilamina (0,25 g, 1,32 mmol). Se dejó que cristalizara la solución resultante. Después de algunas horas, se decantó el agua madre y los cristales se lavaron con acetonitrilo. La segunda cristalización a partir de acetonitrilo dio 92 mg de sal diastereomérica pura. La sal fue tratada con HCl 1M y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se evaporó para dar 0,05 g de ácido cis-7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico enantiomérico.
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Ejemplo 30 +/-cis-N-(5-ciano-2-piridinil)-N'-(4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea a) 1,4-dicloro-2-(2-propiniloxi)benceno 
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93
Se mezcló 2,5-diclorofenol (8 g, 49 mmol) con carbonato potásico (13,6 g, 98 mmol) y una solución al 80% de bromuro de propargilo en tolueno (11 ml, 98 mmol) en acetona (100 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetona. La solución de acetona obtenida se concentró mediante evaporación rotatoria y se mantuvo al vacío durante 5 horas. Se obtuvo el producto como un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo. Se usó para transformaciones ulteriores sin purificación adicional.
b) 5,8-dicloro-2H-cromeno 
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94
Se desgasificó 1,4-dicloro-2-(2-propiniloxi)benceno y se calentó con agitación bajo argón durante 4 horas a 224ºC. A continuación, la mezcla de reacción se destiló en un aparato de Kugelrohr (150-175ºC/4,1 x 10-200 Pa) para dar 3,58 g del producto deseado como un sólido blanco. Rendimiento: 36% a partir del diclorofenol inicial.
c) +/-cis-4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxilato de etilo 
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95
Se disolvió 5,8-dicloro-2H-cromeno (3,15 g, 16 mmol), (Rh(II)Ac_{2})_{2} (30 mg, 0,1% mol) en cloruro de metileno desgasificado seco (3 ml). Se añadió diazoacetato de etilo (3 ml, 2 eq.) en el mismo disolvente mediante jeringa a una velocidad de flujo de 0,4 ml/h a lo largo de un periodo de aproximadamente 5 horas bajo atmósfera de N_{2}. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl (acuoso), agua y salmuera, y se eliminó el disolvente. El producto (45% cis, 55% trans) se purificó mediante cromatografía sobre sílice (200 g, acetato de etilo/n-hexano 1:15) para dar 0,9 g del producto cis puro (racemato). Rendimiento: 20%. M^{+} = 287.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (dd, 1H, J1 = 12,02, J2 = 7,03), 4,48 (dd, 1H, J1 = 12,02, J2 = 4,10), 4,07-3,94 (m, 3H), 2,62 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,27 (t, 1H, J = 8,36 Hz), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,1 (t, 3H).
d) Ácido +/-cis-4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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96
Se mezcló +/-cis-4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxilato de etilo con metanol (3 ml) y una solución acuosa de NaOH (1,5 eq., 3 ml) y se calentó con agitación durante 1,5 horas a 60ºC. La extracción de la mezcla básica de reacción en hexano no mostró ningún material de inicio presente. La mezcla de reacción se acidificó con un exceso de una solución de HCl 3M (pH = 1). El precipitado formado se recogió por succión y se lavó con agua. El sólido blanco obtenido se secó al vacío intenso (rendimiento del 80%).
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Ejemplo 59A a) 5-cloro-2-fluorofenol
97
Se disolvió 5-cloro-2-fluoroanilina (10 g, 68 mmol) en ácido sulfúrico 6M y se enfrió en un baño de hielo/salmuera hasta -5ºC. Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (5,2 g, 76 mmol) en una cantidad mínima de agua a la suspensión agitada a una temperatura no superior a -2ºC. Después de la adición, se permitió que la solución amarilla clara formada siguiera agitándose durante 30 minutos adicionales manteniendo el enfriamiento. Se disolvió CuSO_{4} en agua (80 ml) y se mezcló con ácido sulfúrico (32 ml). Se añadió gota a gota una solución de sal de diazonio a la solución precalentada (160ºC) de sulfato cuproso, y el producto se retiró del matraz de reacción mediante destilación al vapor. La reacción tardó aproximadamente 2 horas en completarse. La solución de agua/fenol se extrajo en éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración dio 4 g de fenol crudo (40%).
b) 4-cloro-1-fluoro-2-(2-propiniloxi)benceno 
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98
Se sintetizó 4-cloro-1-fluoro-2-(2-propiniloxi)benceno de forma análoga al Ejemplo 33a a partir de 4-cloro-1-fluorofenol (4 g, 27 mmol) para dar 4,6 g de producto (purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice, acetato de etilo/n-hexano 1: 15) como un aceite amarillo. Rendimiento: 90%.
c) 5-cloro-8-fluoro-2H-cromeno 
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99
Se sintetizó 5-cloro-8-fluoro-2H-cromeno de forma análoga al Ejemplo 33b) a partir de 4-cloro-1-fluoro-2-(2-propiniloxi)benceno (4,6 g, 25 mmol) para dar 1 g de producto (purificado mediante cromatografía en columna sobre alúmina, acetato de etilo/n-hexano 1:15) como un aceite incoloro. Rendimiento: 22%.
d) +/-cis-7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxilato de etilo 
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100
Se sintetizó +/-cis-7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 33c a partir de 5-cloro-8-fluoro-2H-cromeno (1 g, 5,4 mmol) para dar 360 mg de producto +/-cis (purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice, acetato de etilo/n-hexano 1:20) como un sólido blanco. Rendimiento: 25%.
e) Ácido +/-cis-7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico 
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101
Se sintetizó ácido +/-cis-7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-l-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 33d a partir de +/-cis-7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxilato de etilo (360 mg, 1,3 mmol) para dar 259 mg de ácido +/-cis (80%).
Ejemplo 31 N-[(1S,1aR,7bR) o (1R,1aS,7bS)-1,1a, 2, 7b-tetrahidrociclopropa[c]-[1]benzotiopiran-1-il]-N'-(5-ciano-2-piridinil)urea a) 3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiran-4-ol
102
Se añadió lentamente una solución de tiocroman-4-ona (9 g) en éter (27 ml) a una mezcla de hidruro de litio aluminio (0,53 g) en éter (54 ml). Tras el final de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió hielo, seguido de agua y una solución de H_{2}SO_{4} al 20%. La fase acuosa se lavó dos veces con éter. La fase de éter se lavó dos veces con NaOH 2N y una vez con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El aceite claro (8,9 g) cristalizó después de pocas horas. Rendimiento = 97%.
b) 2H-1-benzotiopirano y 4H-1-benzotiopirano
103
Se pusieron 4-tiocromanol (8,9 g) y sulfato ácido de potasio (0,89 g) en un matraz y se evacuó hasta 1 mm. El matraz se puso en un baño calentado a 90ºC hasta que el alcohol se fundió. Se puso en marcha el agitador magnético y se subió la temperatura del baño lentamente hasta 120ºC. La deshidratación fue rápida y se destiló y recogió una mezcla del producto y agua en un recipiente refrigerado por hielo. El producto se rebajó en éter y se secó. El producto crudo (7 g, rendimiento = 88%) no fue purificado. La RMN mostró la presencia de un 10% del 4H-1-benzotiopirano.
c) Éster etílico del ácido 1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c][1]benzotiopiran-1-carboxílico, (1S,1aR,7bR) o (1R,1aS,7bS)
104
Se añadió lentamente diazoacetato de etilo a 500 mg de tiocromeno a 140ºC. La reacción fue seguida mediante cromatografía de gases y se detuvo cuando se consumió todo el material de inicio (aproximadamente 7 horas). El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (5% éter en hexano). El isómero cis (46,5 mg, rendimiento = 6%) fue identificado mediante espectroscopia RMN.
d) Ácido 1,1a,2,7b,tetrahidro-ciclopropa[c][1]benzotiopiran-1-carboxílico, (1S,1aR,7bR) o (1R,1aS,7bS)
105
Se sometió a reflujo durante 1 hora una mezcla del isómero cis (46,5 mg), LiOH (4 eq., 19 mg) en 5 ml de metanol/25% de H_{2}O. Tras la evaporación del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo dos veces con diclorometano. Después de secarse, la fase orgánica se evaporó y dio el ácido deseado (30 mg). Rendimiento = 73%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico a) (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-2-propen-1-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
106
Se añadió una solución de BuLi (2,5 M) en hexano (9,6 ml; 0,024 mol) a una solución de 2,5-difluoroanisol
(2,88 g, 0,02 mol) en THF seco (30 ml) sometida a agitación a -70ºC, seguido, tras 2 horas, por una solución de cloruro de cinc (3,6 g; 0,026 mol) en THF seco (50 ml). Se permitió que la temperatura de reacción subiese hasta la temperatura ambiente y, a continuación, se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Pd(OAc)_{2} (8 mg; 0,2% mol), seguido por cis-3-bromoacrilato de etilo (3,58 g; 0,02 mol). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta -78ºC y se añadieron gota a gota 60 ml (0,06 mol) de DIBAL (solución 1M en hexanos). Continuó la agitación a -78ºC durante 2 horas, y 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se disolvieron todos los sólidos mediante la adición de HCl. La fase orgánica se diluyó con éter, se separó, se lavó con HCl 5N y salmuera, y se evaporó al vacío. El residuo destiló en un aparato de Kugelrohr (1,5 x 10-200 Pa, 150ºC) para dar
3,7 g (92%) de (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-2-propen-1-ol crudo, que contiene \sim6% de otros regioisómeros. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,00 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,31 (apr. d, 1H); 6,12 (apr. dt, 1H); 4,08 (br. t, 2H); 3,89 (d, 3H); 1,80 (br. t, 1H).
b) (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)prop-2-enil diazoacetato 
\vskip1.000000\baselineskip
107
Se añadió la p-toluenosulfonilhidrazona de cloruro ácido glioxílico (5,16 g; 0,02 mol) a una solución de (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-2-propen-1-ol (3,6 g; 0,018 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (50 ml) a -5ºC, y se añadió lentamente N,N-dimetilanilina (2,5 ml; 0,02 mol). Después de agitar durante 30 minutos a -5ºC, se añadió lentamente Et_{3}N (12 ml; 0,09 mol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a -5ºC y, a continuación, durante 30 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió agua (\sim50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío. La cromatografía de destello (sílice, EA:Hex; 1:15) dio 3,86 g (80%) de producto como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,00 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 6,41 (apr. d, J = 12,2 Hz; 1H); 6,00 (apr. dt, J = 12,2; 6,10 Hz; 1H); 4,71 (br. s, 1H); 4,67 (dt, 2H); 3,89 (d, 3H).
c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
108
Se disolvió (2Z)-3-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)prop-2-enil diazoacetato (3,45 g, 0,013 mol) en 100 ml de diclorometano desgasificado seco y se añadió gota a gota a la solución de catalizador quiral Doyle (Aldrich, también disponible en Johnsson Matthey, 10 mg, 0,1% mol) en 50 ml de diclorometano bajo argón a temperatura ambiente a lo largo de un periodo de \sim6 horas. El color azul inicial se había vuelto aceituna al final de la adición. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de destello (sílice, EA:Hex, 1:5\rightarrow1:1) para dar 2,72 g (88%) de (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona como un sólido incoloro. La pureza enantiomérica pudo comprobarse en esta etapa usando una columna Chiracel OD, IPA al 10% en hexano - 94% ee.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,00 (m, 1H); 6,72 (m, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,02 (d, 3H); 2,66 (m, 2H); 2,37 (t, 1H).
d) (1S,1aR,7bS)-1-(bromometil)-4,7-difluoro-1a,7b-dihidrociclopropa[c]cromeno-2(1H)-ona
109
Se mezcló (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (130 mg, 0,55 mmol) con 1,2 ml de 30% HBr/AcOH (6 mmol) y se calentó en un recipiente sellado, con agitación, durante aproximadamente 4 horas a 90ºC. A continuación, la mezcla de reacción fue enfriada, mezclada con agua y extraída en éter dietílico (3 x 20 ml). El extracto de éter se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración dio 160 mg de material sólido blanco. 98% de rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,08 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1H); 2,46 (m, 1H).
e) Ácido (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
110
Se mezcló (1S,1aR,7bS)-1-(bromometil)-4,7-difluoro-1a,7b-dihidrociclopropa[c]cromen-2(1H)-ona (360 mg, 1,2 mmol) con una solución de NaOH (0,1 g, 2,5 mmol) en 5 ml de agua y se calentó con agitación durante 1 hora a 90ºC. Tras completarse, la mezcla de reacción se enfrió y se extrajo en éter dietílico (2 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado. El precipitado formado fue recogido por filtración para dar 180 mg de producto puro. El agua madre fue extraída en éter y lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio. La concentración dio 70 mg adicionales de producto (que contenía hasta el 15% de impurezas). Rendimiento global aproximado del 92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,86 (m, 1H); 6,54 (m, 1H); 4,48 (m, 2H); 2,62 (t, 1H); 2,20 (t, 1H); 2,11 (m, 1H).
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Ejemplo 33 a) Éster cis etílico del ácido 1a, 6b-dihidro-1H-benzo[b]ciclopropa[d]tiofeno-1-carboxílico, (1S,1aS,6bR) o (1R,1aR,6bS)
111
Se añade lentamente diazoacetato de etilo a 10 g de tiofeno a 140ºC. La reacción se verificó mediante cromatografía de gases y se detuvo después de 7 horas. El residuo es purificado mediante cromatografía de destello (5% éter en hexano). El isómero cis (917 mg, rendimiento = 6%) se identificó mediante espectroscopia RMN. Referencia: Badger G.M. et al, J. Chem. Soc., 1958, 1179-1184. Badger G.M. et al, J. Chem. Soc., 1958, 4777-4779.
b) Ácido cis 1a, 6b-dihidro-1H-benzo[b]ciclopropa[d]tiofeno-1-carboxílico, (1S,1aS,6bR) o (1R,1aR,6bS)
112
Una mezcla del isómero cis (443 mg) y LiOH (193 mg) en 15 ml de metanol/25% de H_{2}O es sometida a reflujo durante 1 hora. Tras la evaporación del disolvente al vacío, el residuo es disuelto en agua y lavado con éter. La fase acuosa es acidificada con HCl concentrado y extraída dos veces con diclorometano. Tras secar, la fase orgánica fue evaporada y dio el ácido deseado (313,6 mg). Rendimiento = 81%.
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Ejemplo 34 (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-2-metoxi-3-oxabiciclo[3,1,0]hexano 
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113 
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a) Yodo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
114
El compuesto del título es sintetizado con la estereoquímica representada, tal como se describe en Doyle J Amer Chem Soc 117 (21) 5763-5775 (1993).
b) Yodo-2-metoxi-3-oxabiciclo[3,1,0]hexano
115
El compuesto del título es sintetizado con la estereoquímica representada, tal como se describe en Martin et al Tett Lett 39 1521-1524 (1998).
c) (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-2-metoxi-3-oxabiciclo[3,1,0]hexano
116
Se disolvió 2,4-diflouroanisol (90 mg, 0,62 mmol) en THF desgasificado anhidro (7 ml) y se enfrió hasta -78ºC bajo N_{2}. Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,30 ml, 0,77 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió ZnCl_{2} (150 mg, 1,1 mmol) como una solución en THF anhidro (7 ml), y se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Se mezclaron yodo-2-metoxi-3-oxabiciclohexano (150 mg, 0,63 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,5 mg, 6,2 \mumol), y ligando tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito (40 mg, 62 \mumol) en THF anhidro (7 ml), y se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días y se apagó con H_{2}O. Se añadió éter dietílico y se separaron las capas; la capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, también denominado 2,4-di-fluoro-5-(ciclopropiloacetal) anisol. La cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/Hexano 1:3) dio (4) 50 mg, 31%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,88-6,94 (m, 1H, ArH), 6,68-6,73 (m, 1H, ArH), 4,82 (s, 1H, CHOCH_{3}), 3,97-3,98 (m, 1H, CHOCH) 3,94 (s, 3H, OCH_{3}), 3,79-3,81 (m, 1H, CHOCH) 3,30 (s, 3H, OCH_{3}), 2,13-2,19 (m, 2H, 2x CH-ciclopropilo), 1,89 (tr, J = 7,81 Hz, 1H, CH ciclopropilo).
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Ejemplo 35 Ácido cis-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahvdro-ciclopropa[c]cromeno-1-carboxílico
117
Se añadió una solución 1 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (5,8 ml; 5,8 mmol 2,1 eq) a lactona de inicio, (1S,5R,6S)-6-(3,6-difluoro-2-metoxifenilo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona a partir del Ejemplo 42c) (0,66 g; 2,75 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió acetonitrilo (5,8 ml) y la agitación prosiguió durante 3 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua y se separó la fase orgánica. La fase acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. Se añadió NaOH (0,33 g; 8,25 mmol; 3 eq) en agua (\sim5 ml) al residuo resultante y se agitó a 80ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue extraída con éter para eliminar las impurezas no acídicas. El éter residual en la fase acuosa fue evaporado al vacío y se añadió HCl concentrado hasta un pH de \sim3. Después de ~1 hora, se separó el sólido por filtración, produciendo 0,497 g (80%) del ácido crudo final como un sólido parduzco. El ácido crudo se disolvió en 6 ml de EtOH/H_{2}O (40/60 v/v) y fue tratado con carbón activado. La solución caliente fue filtrada y se dejó que cristalizase. Rendimiento: 0,4 g (64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,32 (br s, ~1H), 7,68 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,56 (m, \sim1H), 1,96 (m, 1H). LC-MS: M^{+} = 434.
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Ejemplo 36 a) Éster etílico del ácido 1,1a,66a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico
Se diluye indeno en 100 ml de dicloroetano. Se añaden aproximadamente 10 mg de Cul y alrededor de 10 mg de Pd(OAc)_{2}. Se añaden gota a gota 25 ml de la mezcla resultante a 25 ml de diazoacetato de etilo y se somete a reflujo durante 30 minutos. La solución es filtrada a través de Al_{2}O_{3}, que es eluido con un gradiente de EtOAC/hexano. El eluido es evaporado vigorosamente a 100ºC, 266,6 Pa para producir el compuesto del título (36 g).
b) 1,1a,66a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-amina
Se hierve el producto de la etapa a) con aproximadamente 50 g de NaOH en 200 ml de MeOH:H_{2}O 10:1 durante 2 horas. La mezcla es diluida con agua, lavada con dicloroetano, evaporada con HOAc, extraída con dicloroetano, lavada con agua, secada con sulfato, filtrada y evaporada para producir 25 g del ácido, con un 95% de pureza. Se mezclan 10 ml de DPPA 275,2 \delta = 1,128, 46,5 mmol TEA 7,1 ml 1,1ee y 7,3 g del ácido (masa 174,12, 0,9 ee) en 200 ml de tolueno y se someten a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se evapora el producto y se disuelve en 200 ml de dioxano. Se añaden 25 ml de HCl (acuoso) y 25 ml de agua, y la mezcla se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. La solución se particiona con ácido/base en agua/dicloroetano. La fase orgánica se seca, se filtra y se evapora. El producto se somete a cromatografía a través de una columna 60 de sílice para producir 660 mg de amina cis con un 85% de pureza, peso mol 145,11.
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Ejemplo 37 \pmcis-1-(5-ciano-piridin-2-il)-3-(1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]inden-1-il)-urea a) Éster etílico del ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico 
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118
A una mezcla de indeno (11,6 g, 100 mmol) y Cu_{2}Br_{2} (0,10 g, 0,35 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 mL) a 80ºC se añadió gota a gota (3 horas) una solución de diazoacetato de etilo (17,1 g, 150 mmol) en 1,2-dicloroetano (35 mL). Tras 15 minutos a 80ºC, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (200 mL). La fase de H_{2}O se lavó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se eliminó bajo presión reducida el disolvente de las fases orgánicas combinadas. El producto crudo fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice, 5\rightarrow10% EtOAc en hexano), para dar 3,63 g (18%) de éster etílico del ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico y 6,68 g (33%) de éster etílico del ácido \pmtrans-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico como subproducto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,05 (m, 4H), 3,81 (q, 2H), 3,36 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 0,92 (t, 3H).
b) Ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico
119
Se sintetizó ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico a partir de éster etílico de ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico (3,53 g, 15,5 mmol), LiOH (539 mg, 22,5 mmol), H_{2}O (10 mL) y MeOH (20 mL), que se calentaron a reflujo durante 2 horas, se concentraron y se acidularon para precipitar 1,62 g (62%) de ácido \pmcis-1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]indeno-1-carboxílico como un sólido blanco. El producto no cristalizó.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,95 (br s, 1H), 7,35-7,02 (m, 4H), 3,29 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,91 (dd, 1H).
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió benceno (20 mL) y la mezcla de reacción se lavó con HCl 1N (30 mL), H_{2}O (30 mL) y salmuera (30 mL). Se eliminó bajo presión reducida el disolvente de las fases orgánicas. El producto crudo fue sometido a cromatografía en columna (gel de sílice, 4\rightarrow5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para dar 25 mg (5%) de \pmcis-1-(5-ciano-piridin-2-il)-3-(1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]inden-1-il)-urea.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,17-7,05 (m, 3H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,05 (dd, 1H).
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Ejemplo 38 \pmcis-1-(5-ciano-piridin-2-il)-3-(1a,2,3,7b-tetrahidro-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-urea a) Éster etílico del ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico
120
Se sintetizó éster etílico del ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 37 a partir de 1,2-dihidronaftaleno (3,91 g, 30 mmol), para dar 688 mg (11%) de éster etílico del ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico (una mezcla 56/39 de isómeros cis y trans).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,35-6,95 (m, 4H), 4,30-3,85 (m, 2H), 2,90-1,00 (m, 10H).
b) Ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico
121
Se sintetizó ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 37b a partir de éster etílico del ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico (688 mg, 3,18 mmol, una mezcla 56/39 de isómeros cis y trans), para dar 540 mg (90%) de ácido 1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico (una mezcla 56/39 de isómeros cis y trans). El producto no cristalizó.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,36 (br s, 1H), 7,30-6,95 (m, 4H), 2,80-1,65 (m, 7H).
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Ejemplo 68 a) Éster etílico del ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico
122
Se sintetizó éster etílico del ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c] ciclohepteno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 37a a partir de 6,7-dihidro-5H-benzocicloheptano (4,40 g, 30,5 mmol), para dar 3,43 g (49%) de éster etílico del ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico (una mezcla 1/10 de isómeros cis y trans).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-6,90 (m, 4H), 4,30-4,00 (m, 2H), 3,30-0,50 (m, 12H).
b) Ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico
123
Se sintetizó ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 37 a partir de éster etílico del ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico (3,43 g, 14,9 mmol, una mezcla 1/10 de isómeros cis y trans), para dar 2,81 g (93%) de ácido 1,1a,2,3,4,8b-hexahidro-benzo[a]ciclopropa[c]ciclohepteno-1-carboxílico (una mezcla 1/10 de isómeros cis y trans). El producto no cristalizó.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,76 (br s, 1H), 7,40-7,00 (m, 4H), 3,30-0,50 (m, 9H).
Ejemplo 40 a) 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
124
Se mezcló 6-metoxitetralona (10 g, 0,057 mol) con 150 ml de etanol seco y se añadió borohidruro de sodio (1,2 eq) en porciones a la mezcla sometida a agitación. Se dejó la mezcla de reacción agitándose a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria, se mezcló con 100ml de agua y se calentó durante 1 hora a 45ºC. La mezcla resultante fue extraída en éter dietílico (3 x 80 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró mediante evaporación rotatoria para dar 10,39 g de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) 7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno
125
Se disolvió 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol crudo (10,3 g, 0,058 mol) en 100 ml de tolueno y se calentó en un baño de aceite (115ºC). Se añadió ácido p-tolilsulfónico (20 mg) a la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La reacción fue monitorizada mediante CG. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración dio 8,87 g de un aceite marrón claro. Rendimiento: 96%.
c) 5-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo
126
Se mezcló 7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno (8,8 g, 0,055 mol) con 10ml de cloruro de metileno absoluto desgasificado y 20 mg de acetato de rodio (aproximadamente 0,1% mol). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno y se añadió lentamente diazoacetato de etilo (2 eq, solución al 50% en cloruro de metileno absoluto desgasificado) por medio de una jeringa (velocidad de flujo de aproximadamente 1 ml/hora) a la solución, sometida a agitación, a temperatura ambiente. La evolución de gases comenzó tras la adición. La reacción fue monitorizada mediante CG. Se añadió una cantidad adicional de catalizador durante la reacción (aproximadamente 20 mg). La proporción según la CG de los isómeros cis/trans fue de 21:48.
Una vez que se completó la reacción conforme a los datos de la CG, se lavó la mezcla de reacción con una solución de NH_{4}Cl saturado y salmuera. La solución de cloruro de metileno se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración dio 13 g de producto crudo como un aceite amarillo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano 1:20). Únicamente se obtuvo el isómero trans en forma pura. La forma cis requerida no puedo ser purificada mediante la técnica usada. Se combinaron las fracciones que estaban más enriquecidas con el producto requerido (200 mg, proporción cis/trans de 70:30 según la CG) y se usaron para transformaciones ulteriores.
d) Ácido 5-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico
127
Se disolvió 5-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,8 mmol) en
2 ml de metanol y se añadió la disolución de hidróxido sódico (0,2 g, 50 mmol) en 2 ml de agua a la mezcla de reacción y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La extracción de la mezcla de reacción básica en hexano no mostró ningún material de inicio presente. La mezcla de reacción se acidificó con un exceso de una solución de HCl 3M (pH = 1), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante evaporación rotatoria para dar 0,15 g de mezcla de ácidos cis/trans como un sólido blanco.
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Ejemplo 41 a) 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol
128
Se sintetizó 7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenol de forma análoga al Ejemplo 69a a partir de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona (5 g, 28 mmol), para dar aproximadamente 5 g de producto crudo (producción cuantitativa), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) 6-metoxi-1,2-dihidronaftaleno
129
Se sintetizó 6-metoxi-1,2-dihidronaftaleno de forma análoga al Ejemplo 40b a partir de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol para dar 4,4 g de producto como un aceite amarillo pardo (96% de rendimiento a partir de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona).
c) 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo
130
Se sintetizó 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 38 a partir de 6-metoxi-1,2-dihidronaftaleno (4,4 g, 28 mmol) con una velocidad de adición de 0,7 ml/h para dar 9,68 g de producto crudo como un aceite anaranjado pardo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano 1:10). Se recogieron tres fracciones: la fracción enriquecida con el isómero cis (75% según la CG), 0,16 g; fracción mixta, 1,76 g; y la fracción que contenía el isómero trans puro, 1 g. Rendimiento total: 45%.
d) Ácido 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico
131
Se sintetizó ácido 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al
Ejemplo 69d) a partir de 6-metoxi-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,16 g, 0,65 mmol) para dar 0,1 g de producto como cristales blancos. Rendimiento: 71%.
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Ejemplo 42 a) 7,8-dihidro-2-naftalenol
132
Se disolvió 7-metoxi-1,2-dihidronaftaleno (6,4 g, 40 mmol) en DMF absoluto y se burbujeó con argón. Se añadió etiltiolato de sodio (2,5 eq) y la mezcla de reacción se calentó, con agitación, a 160ºC durante aproximadamente 4 horas. La reacción fue monitorizada mediante CG. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl 3M y se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró mediante evaporación rotatoria. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano) dio 5,36 g del fenol deseado. Rendimiento: 92%.
b) 7,8-dihidro-2-naftalenilo trifluorometanosulfonato
133
Se mezcló 7,8-dihidro-2-naftalenol (5,3 g, 37 mmol) con trietilamina (6,2 ml, 44 mmol) en cloruro de metileno absoluto y se enfrió bajo nitrógeno en un baño de hielo/salmuera. Se añadió anhídrido tríflico (7,4 ml, 44 mmol) a la solución, sometida a agitación, por medio de una jeringa durante 10 minutos. Se permitió que la temperatura aumentase lentamente hasta la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice. Se obtuvieron 9 g de un líquido marrón. Rendimiento: 88%.
c) 5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo
134
Se sintetizó 5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 40 a partir de trifluorometanosulfonato de 7,8-dihidro-2-naftalenilo (9 g, 32 mmol) con una velocidad de adición de 1 ml/h para dar 13 g de producto crudo como un aceite anaranjado pardo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano 1:15). La fracción enriquecida con el isómero cis (80% según la CG), 0,64 g se recogió y se usó para transformaciones ulteriores.
d) 5-ciano-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo
135
Se mezcló 5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,5 mmol) con Zn(CN)_{2} (0,82 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (56 mg, 10% mol) en DMF (4 ml), se burbujeó con argón durante 5 minutos y se calentó, con agitación, en un vial cerrado durante 14 horas a 100ºC. La reacción se monitorizó mediante CG. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria, se mezcló con NH_{4}Cl saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 15ml). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, y se secó bajo Na_{2}SO_{4}. La concentración dio 0,12 g de producto como un aceite (rendimiento del 90%).
e) Ácido 5-ciano-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico
136
Se sintetizó ácido 5-ciano-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 69d a partir de 5-ciano-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,5 mmol) para dar 0,1 g de producto como cristales blancos. Rendimiento: 94%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,70 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,46-7,63 (m, 4H), 7,32 (br s, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,76-2,65(m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,34 (t, 1H), 2,01-1,80 (br m, 2H), 1,78-1,69 (br m, 1H).
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Ejemplo 42A a) 5-[(trimetilsilil)etinil]-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo
137
Se mezcló 5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,5 mmol) con trimetilsililacetileno (0,2 ml, 1,37 mmol), DPP (35 mg, 10% mol), Pd(dba)_{2} (30 mg, 10% mol) y Cul (3 mg) en Et_{3}N (2,5 ml), se burbujeó con argón durante 5 minutos y se calentó, con agitación, durante 14 horas a 95ºC en un vial cerrado. La reacción se monitorizó mediante CG. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria, se mezcló con NH_{4}Cl saturado y se extrajo en acetato de etilo (3 x 15 ml). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, y se secó bajo Na_{2}SO_{4}. La concentración dio 0,15 g de producto como un aceite (rendimiento del 87%).
b) Ácido 5-etinil-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico 
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138 
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Se disolvió 5-[(trimetilsilil)etinil]-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,64 mmol) en 4ml of metanol, se añadió una solución de hidróxido sódico (0,05 g, 1,2 mmol) en 2 ml de agua a la mezcla de reacción y se agitó con calentamiento a 65ºC durante 6 horas. La extracción de la mezcla de reacción básica en hexano mostró que no había presente material de inicio. La mezcla de reacción se acidificó con un exceso de una solución de HCl 3M (pH = 1), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante evaporación rotatoria para dar 0,12 g de mezcla de ácidos cis/trans (85:15) como un sólido blanco. Rendimiento: 88,7%.
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Ejemplo 43 a) 5,8-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona 
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139 
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Se mezcló 1,4-difluorobenceno (22 ml, 210 mmol) con g-valerolactona (4 ml, 42 mmol) y se añadió AlCl_{3}
(28 g, 210 mmol) en porciones a la mezcla de reacción sometida a agitación. A continuación, la mezcla de reacción fue sometida a reflujo con agitación durante 16 horas (baño de aceite a 110ºC). La mezcla de reacción fue enfriada (baño de hielo/salmuera) y se añadió hielo/HCl concentrado y se agitó hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción en cloruro de metileno, se lavó con agua (4 x 10 ml) y una solución de bicarbonato sódico (3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración mediante evaporación rotatoria dio 6,7 g de producto como un polvo amarillo. Rendimiento: 81%.
b) 5,8-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol 
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140 
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Se sintetizó 5,8-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol de forma análoga al Ejemplo 69a a partir de 5,8-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona para dar 1,8 g de producto crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) 5,8-difluoro-1-metil-1,2-dihidronaftaleno 
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141 
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Se sintetizó 5,8-difluoro-1-metil-1,2-dihidronaftaleno de forma análoga al Ejemplo 40b a partir de 5,8-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol (1,8 g, 9,1 mmol) para dar 1,5 g de producto como un aceite amarillo pardo (90% de rendimiento a partir de 5,8-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona).
d) 4,7-difluoro-3-metil-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo 
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142 
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Se sintetizó 4,7-difluoro-3-metil-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 40c a partir de 5,8-difluoro-1-metil-1,2-dihidronaftaleno (3,5 g, 19 mmol) con una velocidad de adición de 0,5 ml/h para dar el producto crudo como un aceite amarillo pardo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano 1:15) para dar 5,2 g de la mezcla de ésteres diastereoméricos junto con dímeros de EDA como un aceite incoloro (proporción de CG: anti- 45%; 40%/trans:cis/; sin- 11%; 2,3%/
trans:cis).
e) ácido +/anti-cis-4,7-difluoro-3-metil-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico 
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143 
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Se disolvió 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (5,25 g, 20 mmol, mezcla de isómeros cis y trans \sim50:50) en 2,5ml de metanol, se añadió una solución de hidróxido sódico (0,4 g, 10 mmol) en 2,5 ml de agua a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue extraída en hexano (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante evaporación rotatoria para dar 1,12 g de ésteres cis como un aceite incoloro (mezcla de ésteres etílicos y metílicos, 94% según la CG). La mezcla obtenida se disolvió en 1,5 ml de metanol, se añadió una solución de hidróxido sódico (0,2 g, 5 mmol) en 1,5 ml de agua a la mezcla de reacción y se agitó a 95ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción fue acidificada con un exceso de una solución de HCl 3M (pH = 1), y extraída en acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron mediante evaporación rotatoria para dar 0,93 g de ácido anti-+/-cis como cristales ligeramente anaranjados. Rendimiento: 20% (cuantitativo aproximado si se calcula para el isómero cis inicial).
Ejemplo 44 a) 4,7-difluoro-3-metil-1-indanona 
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144
Se sintetizó 4,7-difluoro-3-metil-1-indanona de forma análoga al Ejemplo 43a a partir de butirolactona (4 ml, 52 mmol) para dar 7,19 g de un polvo amarillo (mezcla 85:15 de las correspondientes indanona y tertralona según la CG). El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (200 g, acetato de etilo/hexano) para dar 3,7 g (40% de rendimiento) de producto puro junto con una fracción mixta y una fracción que contenía tertralona pura.
b) 4,7-difluoro-3-metil-1-indanol 
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145
Se sintetizó 4,7-difluoro-3-metil-1-indanol de forma análoga al Ejemplo 40 a partir de 4,7-difluoro-3-metil-1-indanona (3,7 g, 20 mmol), para dar aproximadamente 3,75 g de producto crudo (producción cuantitativa), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) 4,7-difluoro-1-metil-1H-indeno 
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146
Se sintetizó 4,7-difluoro-1-metil-1H-indeno de forma análoga al Ejemplo 37 a partir de 4,7-difluoro-3-metil-1-indanol (3,75 g, 9,1 mmol) para dar 2,36 g de producto como un líquido beis (70% de rendimiento).
d) 2,5-difluoro-6-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo 
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147
Se sintetizó 2,5-difluoro-6-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 40c a partir de 4,7-difluoro-1-metil-1H-indeno (1,32 g, 7,9 mmol) con una velocidad de adición de
0,4 ml/h para dar el producto crudo como un aceite amarillo pardo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (100 g, acetato de etilo/hexano 1:15) para dar 0,61 g de la mezcla de ésteres diastereoméricos cis y de ésteres trans como un aceite incoloro (proporción cis/trans: 84:16, según RMN). Rendimiento: 30%.
e) Ácido anti-+/cis-2,5-difluoro-6-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico 
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148 
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Se sintetizó ácido anti-+/-cis-2,5-difluoro-6-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico de forma análoga a la anterior a partir de 2,5-difluoro-6-metil-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo (0,61 g, 2,4 mmol) mediante hidrólisis por pasos, primero con un 20% mol. de NaOH y, a continuación, con el NaOH sobrante con calentamiento para dar 380 mg de producto como cristales blancos. Rendimiento: 70% (cuantitativo aproximado si se calcula para el isómero cis inicial).
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Ejemplo 45 a) 5,8-difluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona 
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149 
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Se sintetizó 5,8-difluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona junto con 4,7-difluoro-3-metil-1-indanona conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo 44a. Se separó mediante cromatografía en columna sobre sílice. Se obtuvieron 0,77 g de producto puro, con un rendimiento del 8%.
b) 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol 
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150 
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Se sintetizó 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol de forma análoga al Ejemplo 40a a partir de 5,8-difluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (0,77 g, 4,2 mmol), para dar el producto crudo (producción cuantitativa), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) 5,8-difluoro-1,2-dihidronaftaleno 
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151 
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Se sintetizó 5,8-difluoro-1,2-dihidronaftaleno de forma análoga al Ejemplo 40b a partir de 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenol para dar 0,67 g de producto crudo como un líquido parduzco (90% de rendimiento a partir de 5,8-difluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona).
También se obtuvo una cantidad adicional de producto a partir de la mezcla of 5,8-difluoro-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona y 4,7-difluoro-3-metil-1-indanona por reducción, seguida de deshidratación. La mezcla del indeno y el naftaleno correspondientes es fácil de separar mediante cromatografía en columna sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:20).
d) 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo 
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152 
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Se sintetizó 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo de forma análoga al Ejemplo 40c a partir de 5,8-difluoro-1,2-dihidronaftaleno (0,7 g, 4,2 mmol) con una velocidad de adición de 0,4 ml/h para dar el producto crudo como un aceite amarillo pardo. Fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice (100 g, acetato de etilo/hexano 1:15) para dar 0,45 g de la mezcla de ésteres cis y trans como un aceite incoloro (proporción cis/trans: 33:67 según la CG). Ácido 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico.
e) Ácido 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico 
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153 
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Se sintetizó ácido 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxílico de forma análoga al Ejemplo 43e a partir de 4,7-difluoro-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciclopropa[a]naftaleno-1-carboxilato de etilo (0,45 g, 1,8 mmol) mediante hidrólisis por pasos, primero con un exceso de NaOH a t.a. y, a continuación, con el NaOH sobrante con calentamiento (60ºC, 1,5 horas) para dar 80 mg de producto como cristales blancos (proporción cis/trans de 78:22, según HPLC).
Ejemplo 46 a) 6-bromoindeno
154
Este compuesto se preparó de forma análoga a los Ejemplos 40a y 40b a partir de 5-bromo-1-indanona (4,0 g, 18,8 mmol) para dar 2,4 g (65%) de 6-bromoindeno.
b) (\pm)-cis-4-bromo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo
155
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 40c a partir de 6-bromoindeno (1,95 g, 10 mmol). La purificación sobre gel de sílice comenzando con hexanos, seguida por hexanos con un 2% de éter dietílico y, por último, hexanos con un 5% de éter dietílico dio 670 mg (24%) del éster cis.
c) Ácido (\pm)-cis-4-bromo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico
156
Este ácido se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 40d, comenzando con 330 mg (1,77 mmol) del compuesto del Ejemplo 75b para dar 232 mg (79%) de ácido (\pm)-cis-4-bromo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico.
Ejemplo 47 a) (\pm)-cis-4-ciano-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo
157
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 42d a partir de (\pm)-cis-4-bromo-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo (200 mg, 0,7 mmol) para dar, tras la purificación sobre gel de sílice usando hexanos con un 10% acetato de etilo como eluyente, 73 mg (46%) de (\pm)-cis-4-ciano-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo.
b) Ácido (\pm)-cis-4-ciano-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico
158
Este ácido se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 40d, comenzando con 73 mg (0,32 mmol) del compuesto del Ejemplo 47a para dar 59 mg (95%) de ácido (\pm)-cis-4-ciano-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico.
Ejemplo 48 a) 4,7-difluoro-1-indanona
159
Se disolvió ácido 2,5-difluorocinámico (5,0 g, 27,2 mmol) en 25 ml de etanol y se añadió una cantidad catalítica de Pd al 10% sobre carbono. La mezcla de reacción fue hidrogenada a presión normal durante un periodo de 3 horas. La filtración a través de celita y la evaporación del disolvente proporcionaron ácido 3-(2,5-difluorofenilo)-propiónico crudo. Este ácido se disolvió en 75 ml de tolueno y se añadieron 5 ml de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó a +110ºC durante un periodo de 2 horas. La evaporación del disolvente proporcionó cloruro de 3-(2,5-difluorofenilo)-propionilo crudo, que se disolvió en 25 ml de disulfuro de carbono y se añadió gota a gota a una suspensión de 4 g de cloruro de aluminio en 100 ml de disulfuro de carbono. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y dio, tras el aislamiento y la recristalización a partir de etanol, 975 mg (22%) de 4,7-difluoro-1-indanona.
b) 4,7-difluoroindeno
160
Este compuesto se preparó de forma análoga a los Ejemplos 40a y 40b a partir de 4,7-difluoro-1-indanona (975 mg, 5,8 mmol) para dar 475 mg (54%) de 4,7-difluoroindeno.
c) (\pm)-cis-2,5-difluoro-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxilato de etilo
161
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 40c a partir de 4,7-difluoroindeno (475 mg, 3,13 mmol). La purificación gel de sílice, comenzando con hexanos, seguidos por hexanos con un 2% de éter dietílico y, por último, hexanos con un 5% de éter dietílico proporcionó 205 mg del éster cis contaminado con un 22% del éster trans.
d) Ácido (\pm)-cis-2,5-difluoro-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico
162
Este ácido se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 40d, comenzando con 205 mg del éster cis del Ejemplo 77c para dar 120 mg de ácido (\pm)-cis-2,5-difluoro-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]indeno-1-carboxílico que contenía una fracción secundaria del correspondiente ácido trans.
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Ejemplo 49 4-[[6-[[[[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c][1]benzopiran-1-il]amino]carbonil]amino]-3-piridinil]oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida a)N-(4-morfolinil)-4-(fenilmetoxi)-benzamida 
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163
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de ácido 4-benciloxibenzoico (0,5 g, 2,19 mmol), 4-aminomorfolina (0,2 mL, 2,13 mmol), Et_{3}N (0,316 mL), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,671 g, 3,5 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,5 g, 3,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (17 mL). La reacción se concentró y diluyó en diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y se identificó mediante espectroscopia RMN N-(4-morfolinil)-4-(fenilmetoxi)-benzamida (0,615 g, rendimiento: 90%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 2,91 (m, 4H).
1b) 4-hidroxi-N-(4-morfolinil)-benzamida 
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164 
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Se sintetizó 4-hidroxi-N-(4-morfolinil)-benzamida (0,288 g, 66%) de forma análoga al Ejemplo 11b a partir de N-(4-morfolinil)-4-(fenilmetoxi)-benzamida (0,615 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,67 (d, J = 8,6Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,8 (m, 4H).
1c)N-(4-morfolinil)-4-[(6-nitro-3-piridinil)oxi]-benzamida 
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165 
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La mezcla de nitropiridina y bromopiridina (0,328 g) se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 11c a partir de 4-hidroxi-N-(4-morfolinil)-benzamida (0,288 g).
1d) 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida 
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166 
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Se sintetizó 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida (0,234 g, 57%) de forma análoga al Ejemplo 11d a partir de la mezcla de nitropiridina y bromopiridina (0,328 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,77 (d, J = 8,2, 2H), 7,73 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,89 (m, 4H).
1e) 4-[[6-[[[[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c][1]benzopiran-1-il]amino]carbonil]ami-no]-3-piridinil]oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida 
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167 
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Se sintetizó 4-[[6-[[[[(1S,1aS,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c][1]benzopiran-1-il]amino]carbonil]amino]-3-piridinil]oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida (0,015 g, 21%) de forma análoga al Ejemplo 11e a partir de 4-[(6-amino-3-piridinil)oxi]-N-(4-morfolinil)-benzamida (0,041 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 2,73Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,42 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 11,7, 2,73 Hz, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H). (LC-MS, API-ES^{+}: 538,2; Calc. 537,5)
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Ejemplo 50 1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-[5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-piridin-2-il]-urea a) 4-metanosulfinil-fenol
168
Se agitó H_{2}WO_{4} (0,029 g, 0,114 mmol) en H_{2}O (10 ml). Se empezó añadiendo NaOH al 50% (0,040 ml) (pH > 12) y, a continuación, AcOH (0,040 ml) hasta alcanzar un pH de 5. Se añadió 4-metilsulfanil-fenol (4 g, 0,029 mol) y se calentó la mezcla de reacción hasta alcanzar los 65ºC. Se añadió H_{2}O_{2} al 30% en H_{2}O (3 ml) en porciones a lo largo de 10 minutos. Se dejó a la mezcla de reacción agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHSO_{3} al 50% para apagar la reacción. Se añadió cloruro de metileno y el compuesto se lavó con salmuera y se purificó mediante cromatografía (0\rightarrow10% EtOH en cloruro de metileno) para dar 1,9 g de 4-metanosulfinil-fenol (1) (42%) y 1,5 g de 4-metanosulfonil-fenol (2) (30%).
b) 5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-2-nitro-piridina 
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169 
\newpage
A una solución de 4-metanosulfinil-fenol (1,52 g, 9,7 mmol) en DMF (30 ml) se añadió carbonato de cesio (4,2 g, 12,9 mmol), seguido por la adición de 5-bromo-2-nitro piridina (1,75 g, 8,6 mmol), y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. La suspensión se filtró y evaporó + coevaporó con tolueno. El compuesto se purificó mediante cromatografía (0\rightarrow10% EtOH en cloruro de metileno) para dar 1,5 g (56%) de 5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-2-nitropiridina.
c) 5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-piridin-2-ilamina 
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170 
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Se disolvió 5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-2-nitro-piridina (1,27 g, 4,56 mmol) en EtOH (30 ml) y EtOAc (8 ml). Se añadió Pd/C (10%) (400 mg), y el grupo nitro se redujo a la amina por hidrogenación a presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 0,6 g de 5-(4-metanosulfinilfenoxi)-piridin-2-ilamina.
d) 1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-[5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-piridin-2-il]-urea 
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171 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-piridin-2-ilamina (0,049 g, 0,197 mmol) en tolueno (2 ml). Se añadieron (1S,1aR,7bS)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno-1-ácido carboxílico, preparado como se muestra en el documento WO02/705163 (0,041 g, 0,179 mmol), DPPA (0,04 ml, 0,189 mmol) y TEA (0,025 ml, 0,180 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar los 110ºC y se dejó agitándose a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se aisló mediante extracciones entre cloruro de metileno y ácido cítrico al 5% seguido por NaHCO_{3} acuoso saturado. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% MeOH en cloroformo) dio 25 mg (30%) de 1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-[5-(4-metanosulfinil-fenoxi)-piridin-2-il]-urea.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,30 (br s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,60 (d tr, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60 (tr, 1H), 1,99 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados biológicos
En el DAIDS Virology Manual for HIV Laboratories, compilado por el Departamento de SIDA, NIAID USA 1997, se hallan orientaciones detalladas sobre el ensayo de compuestos de prueba a nivel enzimático y en cultivos de células, incluyendo el aislamiento y/o la selección de cepas mutantes del VIH y de TI mutante. El HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies, revisado el 31 de agosto de 1999, describe estudios de resistencia, incluyendo el fundamento de los diversos mutantes que escapan a la acción de los fármacos.
Los compuestos de la presente invención son sometidos a ensayo en cuanto a la actividad del VIH, por ejemplo usando múltiples determinaciones con XTT en células MT-4 (Weislow et al, J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 nº 8, 577 et seq), incluyendo preferentemente determinaciones en presencia de un 40-50% de plasma humano para indicar la aportación del enlace proteínico. En resumen, al ensayo XTT usa células humanas MT4 de la línea de células T cultivadas en un medio RPMI 1640 complementado con un 10% de plasma fetal bovino (o con un 40-50% de plasma humano, según sea apropiado), penicilina y estreptomicina sembrados en microplacas de 96 pocillos (2 \cdot 10^{4} células/pocillo) infectadas con un TCID_{50} de 10-20 por pocillo de VIH-1_{IIIB} (tipo salvaje) o de virus mutante, como los que presentan mutaciones RT IIe 100, Cys 181 o Asn 103. Se añaden los compuestos de ensayo, diluidos de forma seriada, a los respectivos pocillos, y el cultivo se incuba a 37ºC en una atmósfera enriquecida con CO_{2}, y la viabilidad de las células se determina los días quinto o sexto con tinción vital XTT. Los resultados están presentados, de forma típica, como DE_{50} \muM.
Preferentemente, los compuestos son potentes contra virus de tipo salvaje y virus mutantes de VIH, especialmente mutaciones de virus que escapan a la acción de los fármacos. Las mutaciones que escapan a la acción de los fármacos son aquellas que surgen en pacientes debido a la presión selectiva de un antiviral de la técnica anterior y que confieren una resistencia potenciada a ese antiviral. El anteriormente citado Data Analysis Plan presenta mutantes que escapan a la acción de los fármacos relevantes para cada una de las clases de antivirales que actualmente se encuentran en el mercado. Los clones que escapan a la acción de los fármacos se aíslan fácilmente de pacientes con VIH para quienes falla una terapia antiviral particular. Alternativamente, los documentos WO97/27319, WO99/61658 y WO00/73511 muestran la preparación de mutaciones TI en un trasfondo genético conocido y también muestran el uso de tales mutantes en la creación de perfiles de sensibilidad.
K103 N es un mutante particularmente relevante que escapa a la acción de los fármacos en el contexto de la terapia con INNTI, y los compuestos de la presente invención, preferentemente, tienen una DE_{50} baja contra este mutante y, aún más preferentemente, contra el doble mutante L100l, K103, especialmente en ensayos que imitan la presencia de plasma humano.
Los ensayos convenientes de transcriptasa inversa usan transcriptasa inversa que porta mutaciones clave que escapan a la acción de los fármacos preparadas a grandes rasgos como se describe en Unge et al., Eur. J. Biochem. 269, 1670-1677 (2002).
Por ejemplo se prepara un mutante K103N usando esta metodología y los cebadores
CATCCCGCAGGGTTAAAAAAGAACAAATCAGTAACAGTACTGGATG
CATCCAGTACTGTTACTGATTTGTICTTTTTTACCCTGCGGGATG
\vskip1.000000\baselineskip
El mutante L100I/K103N se prepara mediante la mutación de L100 en la enzima K103N:
CCACATCCCGCAGGGATTAAAAAGAACAAATCAGTAAC
GTTACTGATTTGTTCTTTTTAATCCCTGCGGGATGTGG
\vskip1.000000\baselineskip
Las mutaciones se llevan a cabo en el clon del ADNc de HIVRT DH10 clonado en el vector de expresión pET11d. Las mutaciones se generan por amplificación del ADN mutado con el auxilio de la enzima Pfu. La clonación se llevó a cabo a continuación en células TOP10 de E. coli, y la expresión de la enzima mutada se llevó a cabo en células BL21 (DE3) de E. coli después de la inducción con IPTG.
El ensayo de transcriptasa inversa del VIH-1 utilizó un sistema SPA (ensayo de proximidad por centelleo) que dependía de fluomicroesferas recubiertas con la molécula receptora estreptavidina (Flashplates, PerkinElmer Life Science), que es capaz de enlazar ligandos radiomarcados en la solución de reacción. En el ensayo, se prehibrida un cebador biotinilado 5'-GTC ATA GCT GTT TCC TG-3') con una plantilla heterogénea de ADN (sintetizada por GENSE), produciendo una secuencia de 5'-CG UCU GGC AUU GCG AGC GGA UAA CAA UUU CAC ACA GGA AAC AGC UAU GAC-3' en un entorno libre de RNasa. La actividad del ADN dependiente del ARN catalizado de la transcriptasa inversa del VIH-1 (como la de L100I+K103N) se midió en presencia de Tris-HCl 50 mM pH = 8,0, KCI 80 mM, MgCl_{2} 10 mM, ditiotreitol 10 mM, ABS 5 mg/ml y Nonidet P40 al 0,05%, en los que la incorporación de dGTP marcado con tritio (Amersham, 35Ci/mmol) y 11 uM de dNTP (dATP, dCTP y dTTP) se monitorizó a temperatura ambiente. La concentración de dGTP se usó con un valor de Km de 0,25 uM. Se usaron 10 nM de la plantilla de ARN y se empleó TI mutante (tal como el de L100I+K103N) a 180 ng/ml en un volumen de reacción de 100 ul para una reacción de 120 min.
Los compuestos de la presente invención fueron sometidos a ensayo para detectar la actividad del VIH contra el mutante problemático L100I, K103N en un ensayo in vitro, como se esboza más abajo. Como referencia, se sometió a ensayo en el mismo sistema al compuesto más cercano de la técnica anterior, cis-1-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-fenoxi-piridin-2-il)-urea, el ejemplo 20 del documento WO 02/070516, tal como se ha presentado anteriormente.
172
173
Por lo tanto, resulta fácilmente evidente que la adición del sustituyente en el ramal de mano derecha conforme a la invención mejora enormemente la actividad contra el problemático mutante de doble escape L100I y K103N.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula Z:
174
en la que:
\quad
A es CH o N;
\quad
R_{1} es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A seleccionado de
\quad
-S(=O)_{p}Ra,
\quad
en la que R_{a} es -alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH;
\quad
-C(=O)-R_{b},
\quad
en la que R_{b} es -alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NH-alquilo C_{1}-C_{3}-C(=O)ORx,
\quad
-NRxRc,
\quad
en la que Rc es H, alquilo C_{1}-C_{4}, -NRxRx;
\quad
-C(=O)Rd, -CN, S(=O)_{p}Rx, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{4}, -ORx, -NRxRx
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3}-C(=O)ORx,
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-COORx;
\quad
-alquilo C_{1}-C_{3}-ORx
\quad
-(O-alquilo C_{1}-C_{3})_{q}-O-Rx
\quad
un anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, diazolilo y triazolilo;
p y q están seleccionados independientemente de 1 o 2;
Rx está seleccionado independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{4} o acetilo; o un par de Rx, junto con el átomo adyacente de N, pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R_{2} es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A y es H, halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
L es -O-, -S(=O)_{r}- o -CH_{2}-, en la que r es 0, 1 o 2;
R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{3};
R_{4}-R_{7} están seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, haloalcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquiloxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto;
X es -(CR_{8}R_{8}')_{n}-D-(C_{8}8R_{8}')_{m}-;
T es O o S;
D es un enlace, -NR_{9} -, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
n y m son, independientemente, 0, 1 o 2, con la condición de que no sean ambos 0 cuando D es un enlace;
R_{8} y R_{8}' son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, o R_{8} y R_{8}', junto con su átomo adyacente de C, son -C(=O)-
R_{9} es, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{3};
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que R_{1} como -C(=O)R_{b} no sea morfolinoceto-.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que T es O.
3. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R_{3} es H.
4. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que el resto ciclopropilo tiene un exceso enantiomérico de la conformación representada en las fórmulas parciales:
175
en las que X es según se ha definido, Y es el puente hacia el anillo fenilo (sustituido) representado en la fórmula I y Z es un enlace con el resto (tio) urea-piridilo representado en la fórmula Z.
5. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que el compuesto de la fórmula Z comprende un exceso enantiomérico del isómero que muestra una actividad óptica negativa.
6. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que D es -O-.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 6 en el que n es 0 y m es 1.
8. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{4} y R_{7} son halo.
9. Un compuesto conforme a la reivindicación 8 en el que R_{5} y R_{6} son H y R_{4} y R_{7} son fluoro.
10. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R_{4} es fluoro, R_{5} y R_{6} son H, y R_{7} es ciano o acetilo.
11. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que L es -O-.
12. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R_{1} es -S(=O)_{2}NRxRx, S(=O)_{2} alquilo C_{1}-C_{4} o S(=O) alquilo C_{1}-C_{4}.
13. Un compuesto conforme a la reivindicación 12 en el que R_{1} es -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NMe_{2} o -S(=O)_{2}NH-ciclopropilo.
14. Un compuesto conforme a la reivindicación 13 en el que R_{1} es -S(=O)_{2}NH_{2}.
15. Un compuesto conforme a la reivindicación 12 en el que R_{1} es -S(=O)_{2}Me o -S(=O)Me.
16. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R_{1} es para con respecto al enlace de éter.
17. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que el anillo que contiene A es fenilo o pirid-3-ilo.
18. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R_{2} es hidrógeno o fluoro.
19. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R_{2} es meta con respecto al enlace de éter.
20. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 denominado N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(sulfonamido)fenoxi)-2-piridinil] urea.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquier reivindicación precedente y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables para el mismo.
22. Una composición conforme a la reivindicación 21 que comprende además de 1 a 3 antivirales del VIH adicionales.
23. Una composición conforme a la reivindicación 21 que comprende además un modulador del citocromo P450, como ritonavir.
24. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamente para la profilaxis o el tratamiento de infecciones de VIH-1.
25. El uso conforme a la reivindicación 24 en el que la infección de VIH-1 es un mutante que escapa a la acción de los fármacos.
26. El uso conforme a la reivindicación 25 en el que el mutante que escapa a la acción de los fármacos comprende las mutaciones L100I y K103N.
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