CN1926108B

CN1926108B - 非核苷酸逆转录酶抑制剂

Info

Publication number: CN1926108B
Application number: CN2004800423227A
Authority: CN
Inventors: C·森德; N·鲁埃; S·林德斯特伦; D·安托诺夫; C·萨尔贝里; K·扬松
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 2004-01-08
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2024-12-30
Also published as: SE0400021D0; CN1926108A; ZA200605395B

Abstract

式Z化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中；A为CH或N；R₁为含A的环中的碳原子的取代基，其选自-S(＝O)_pRa，其中Ra为-C₁-C₄烷基，-ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHNHC(＝O)ORx、-NRxOH；-C(＝O)-Rb，其中Rb为-C₁-C₄-烷基、ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHC₁-C₃-烷基-C(＝O)Orx；-NRxRc，其中Rc为H、C₁-C₄烷基、-NRxRx；-C(＝O)Rd、-CN、S(＝O)_pRx，其中Rd为Rd为C₁-C₄-烷基、-ORx、-NRxRx-C₁-C₃-烷基-O-C₁-C₃烷基C(＝O)ORx，-C₁-C₃-烷基-COORx；-C₁-C₃烷基-OH或其C₁-C₄烷基醚类或酯类，-(O-C₁-C₃烷基)_q-O-Rx，具有1-3个杂原子的5元或6元芳环，p为1或2；Rx独立选自H、C₁-C₄烷基或乙酰基；或一对Rx可与邻近的N原子一起形成环；L为-O-、-S(＝O)_r-或-CH₂-，其中r为0、1或2；R₃-R₇为如在说明书中定义的取代基；X为-(CR₈R₈’)_n-D-(CR₈R₈’)_m-；D为键、-NR₉-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-，具有作为HIV的抗病毒剂的效用。

Description

非核苷酸逆转录酶抑制剂

技术领域

本发明涉及有效对抗HIV-1且具有改良的耐药性和药代动力学特征的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。本发明还涉及在合成此类化合物中的新的中间体以及所述化合物在抗病毒方法和组合物中的应用。

发明背景

我们较早提交的PCT申请WO 02/070516和WO 03/020705要求新的式I的NNRTIs及其药学上可接受的盐和前药，

其中：

R₁为O、S；

R₂为任选取代的、含氮的杂环，如吡啶基；

R₃为H、C₁-C₃烷基；

R₄-R₇独立选自：H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、卤代C₁-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氨基C₁-C₆烷基、羧基C₁-C₆烷基、氰基C₁-C₆烷基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、卤代、羟基、酮基等；

X为-(CH₂)_n-D-(CH₂)_m-或X为-(CRaRb)_c-；

D为-NR₈-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

R₈为H、C₁-C₃烷基；

R_a和R_b独立为H、C₁-C₃烷基、OH或R_a和R_b一起为＝O；

n和m独立为0或1；

c为1、2或3。

WO 02/070516的实施例20公开了下面的化合物，

据称所述化合物抑制野生型HIV(HIV_IIIB)的ED₅₀为7nM。

我们的同时待审的，但到优先权日为止尚未公开的PCT申请WO04/021969公开了以上通式I的化合物，但是其中R²为在5位被式-(CHR₁₁)_p-E-(CHR₁₁)_q-R₁₀取代的吡啶-2-基，其中E为-CH₂-、-CHOH-、-C＝O-、-NR₉-、-O-、-S-、-S(＝O)₂-；

P和q独立为0、1或2，这里p+q≤2；

R₁₀为任选由卤代、氰基、吗啉甲基-或吗啉酮基-取代的单环；和

R₁₁独立为H、C₁-C₃烷基、卤代取代的C₁-C₃烷基或羟基。

尽管在以上文件中公开的脲和硫脲NNRTIs精巧地有效对抗逆转录酶，尤其是HIV-1的逆转录酶，具有极端缺乏复制保真度，结果是倾向于快速产生耐药性的HIV病毒的性质，提示需要另外的、具有增强的抗病毒性能的抗病毒剂，以对抗有问题的，尤其是在RT100、103和/或181位置上有问题的药物逃避突变体。

发明简述

根据本发明的第一个方面，提供式Z化合物及其药学上可接受的盐和前药：

其中：

A为CH或N；

R₁为含A的环中的碳原子上的取代基，所述取代基选自-S(＝O)_pRa，

其中Ra为-C₁-C₄烷基、-ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHNHC(＝O)ORx、-NRxOH；

-C(＝O)-Rb，

其中Rb为-C₁-C₄-烷基、ORx、-NRxRx、-NRxNRxRx、-NHC₁-C₃-烷基-C(＝O)ORx；

-NRxRc，

其中Rc为H、C₁-C₄烷基、-NRxRx；-C(＝O)Rd、-CN、S(＝O)_pRx

其中Rd为C₁-C₄-烷基、-ORx、-NRxRx-C₁-C₃-烷基-O-C₁-C₃烷基C(＝O)ORx；

-C₁-C₃-烷基-COORx；

-C₁-C₃烷基-OH或其C₁-C₄烷基醚或酯；

-(O-C₁-C₃烷基)_q-O-Rx；

具有1-3个杂原子的5元或6元芳环；

p和q独立选自1或2；

Rx独立为选自H、C₁-C₄烷基或乙酰基；或一对Rx可与邻近的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环；

R₂为含A的环中的碳原子上的取代基，且为H、卤代、氰基、C₁-C₄-烷基、卤代C₁-C₄-烷基；

L为-O-、-S(＝O)_r-或-CH₂-，这里r为0、1或2；

R₃为H、C₁-C₃烷基；

R₄-R₇独立选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷酰基、卤代C₁-C₆烷酰基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氨基C₁-C₆烷基、羧基C₁-C₆烷基、氰基C₁-C₆烷基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、卤代、羟基、酮基；

X为-(CR₈R₈’)_n-D-(CR₈R₈’)_m-；

T为O或S；

D为键、-NR₉-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

n和m独立为0、1或2，条件是当D为键时，它们二者不能都为0；

R₈和R₈’独立为H、C₁-C₃烷基、卤代C₁-C₃烷基、羟基，或R₈和R₈’与其邻近的C原子一起为-C(＝O)-；

R₉独立为H、C₁-C₃烷基；

条件是R₁作为-C(＝O)Rb时不是吗啉酮基-。

对T的优选的值为O，即为脲衍生物，虽然T为S(即硫脲衍生物)也是高效的。

对R₃的优选的值为H。

优选R₄为氢、卤代、卤代C₁-C₃烷基或羟基，尤其为氟代。

优选R₅为卤代、C₁-C₃烷基羰基、卤代C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或H，尤其为氟代并且最优选H。

优选R₆为氢、卤代、卤代C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C_1-3烷基羰基、氰基或乙炔基，尤其为甲氧基或氟代并且最优选H。

优选R₇为氢、卤代C₁-C₃烷基、卤代、C₁-C₃烷氧基或C_1-3烷基羰基，最优选氟代。

优选R₅和R₆为H以及R₄和R₇为卤代，最优选两者均为氟代。可选择的优选的构型包括那些其中R₅和R₆为H、R₄为氟代和R₇为乙酰基或氰基的构型。

R₄-R₇中至少一种的适合值为卤代C₁-C₃烷基，例如-CF₂H、-CFH₂、-CH₂CF₃或-CF₂CF₃，并且尤其为-CF₃。

R₁的优选的-S(＝O)_pRa基团包括那些其中p为2或尤其为1，且其中Ra为烷基，例如环丙基、甲基环丙基和最优选甲基的基团。因此优选的基团包括甲基磺酰基或甲基亚磺酰基。

另外优选的-S(＝O)_pNRxRx基团包括那些其中Rx各为H或Me或其中一个为H而另一个为Me的基团、环丙基或甲基环丙基，最优选NH₂。因此优选的基团包括磺胺(sulphonamide)。

R₁的优选的-C(＝O)-Rb基团包括那些其中Rb为NRxRx或NHNRxRx，尤其为N-甲基羧酰胺、肼基碳基和-C(＝O)NHNHC(＝O)Me的基团。其它优选的-C(＝O)-Rb基团包括-C(＝O)NRx’-N-吗啉、-C(＝O)NRx’-N-哌啶、-C(＝O)NRx’-N-吡咯烷、-C(＝O)NRx’-N-哌嗪，其中Rx为甲基、乙酰基或优选H。

R₁的优选的-NRxRc基团包括那些其中Rx为H或Me以及那些其中Rc为-C(＝O)Rd，其中Rd为烷基和S(＝O)pRx的基团，尤其是环丙酰胺和乙酰胺。

R₁的优选的-C₁-C₃-烷基-COORx基团包括羧乙基和其C₁-C₂烷基酯。

R₁的优选的-C₁-C₃烷基-ORx基团包括羟乙基及其C₁-C₂烷基醚和酯。

R₁的优选的-(O-C₁-C₃烷基)_q-O-Rx基团包括含乙氧基的基团，尤其是2-(甲氧基乙氧基)乙氧基的乙氧基。

R₁的示例性杂原子环包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基，尤其为5元环例如噻唑基、噻二唑基、吡唑基、二唑基并且最优选三唑基。

对L的优选的值为-O-。

式Z化合物可以作为外消旋的混合物给予，但优选环丙基部分中间体(硫代)脲功能团，X和苯环(以下称为Y)就构型而言至少为75％如约90％的对映体纯：

式I化合物的优选的光学异构体显示负性光学旋转值。这样的异构体，例如当X为-O-CH₂-时，趋向较少迅速从手性层析(chromatagram)中洗脱，如手性AGP 150×10mm、5μm；Crom TechLTD柱，流速4ml/min，流动相89％体积的在乙腈中的10mM HOAc/NH₄OAc。在初步x-线结晶学分析的基础上，目前优选的绝对构型显示为：

D的优选的值为-O-。对于n和m而言适合的值包括1∶0和1∶1。优选的n∶m值包括0∶2并且尤其为0∶1，其为苯并二氢吡喃的衍生物。各R₈和R₈’的适合为H。作为选择，在n为0和m为1的情况下，R₈有利地为H和R₈’为OH。

特别优选的化合物具有相应于(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基的立体化学。为清楚起见，注明其结构：

C₁-C_n烷基(这里n为3或4)，或者低级烷基的表述包括这样的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基等。术语卤代指的是氯代、溴代、氟代和碘代，尤其为氟代。C₁-C_n烷氧基指的是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、叔丁氧基等的基团。C₂-C_n烯基指的是如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等的基团。C₁-C_n烷硫基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。C₁-C_n烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等。C₂-C_n烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、异丁氧基乙烯基等。卤代C₁-C_n烷基(包括含此部分例如卤代C₁-C_n烷氧基的复合取代基)包括由包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等卤素取代1至3次的在此定义的烷基。术语胺包括例如可任选被卤素、C₁-C₇酰氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、甲基磺酰氨基等取代的NH₂、NHMe、N(Me)₂基团。羧基、羧甲基和氨基甲酰基包括相应的药学上可接受的C₁-C₆烷基和芳基酯类。

式I化合物的前药为那些在给予患者后在体内释放式I化合物的化合物。典型的前药是当任何的R₄-R₇或R₁或R₂表示羟基官能团时为药学上可接受的醚并且尤其为酯(包括磷酸酯)，当任何的R₁取代基或R₄-R₇表示胺官能团时为药学上可接受的酰胺或氨基甲酸酯或当R₁、R₂取代基或R₄-R₇表示羧基官能团时为药学上可接受的酯。药学上可接受的酯包括烷基酯，包括乙酰基、乙酰(ethanoyl)、丁酰基、叔丁酰基和新戊酰基、磷酸酯和磺酸酯(即那些衍生于RSO₂OH的酯，其中R为低级烷基或芳基)。药学上可接受的酯包括低级烷基酯和在WO 00/47561中公开的醚类，尤其为甲氧氨基酰基和乙氧氨基酰基。

式Z化合物可形成构成本发明另外方面的盐。适当的式I化合物的药学上可接受的盐包括有机酸的盐，尤其是羧酸的盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙磺酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一烷酸盐和丁二酸盐，有机磺酸的盐例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；和无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。

在此使用的羟基保护基团指的是在合成过程中保护羟基避免不想要的反应的取代基，例如那些在Greene，”Protective Groups InOrganic Synthesis，″(John Wiley & Sons，New York(1981))中公开的O-保护基团。羟基保护基团包括取代的甲醚类，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它低级烷基醚，例如异丙基、乙基并且尤其为甲基、苄基和三苯基甲基醚；四氢吡喃醚；取代的乙醚，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和通过使羟基与羧酸反应制备的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。

类似地，在此使用的N-保护基团指的是那些在Greene，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons New York 1981中公开的常规N-保护基团。

本发明还提供包含本发明化合物及其药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。本发明的其它方面还提供用于抑制HIV的方法，所述方法包括将式Z化合物给予罹患HIV-1感染或暴露于HIV-1的患者。HIV-1可包含药物逃避突变体，例如于100、103和/或181突变处包含突变的HIV株，尤其是K103N和/或L100I突变体。

本发明还延伸到式Z化合物在治疗上的应用，例如在制备治疗HIV感染的药物中的用途。

在治疗由HIV导致的病症方面，优选以达到血浆水平约100至5000nM，例如300至2000nM的量给予式Z化合物。根据制剂的生物利用度，制定的相应剂量比率为0.01至10mg/kg/天，优选0.1至2mg/kg/天。对于正常成人的典型的剂量比率应约为每天0.05至5g，优选0.1至2g例如500-750mg，以每天一至四个剂量单位分服。与所有药物一样，剂量比率将依患者的体重和代谢状况以及感染的严重程度不同而异，并且对于伴随的药物使用情况可能必需作出调整。

为了与HIV抑制剂的常规实践相配，将一至三种其它的抗病毒剂联合给予以提供协同反应是有利的并且确保互补的耐药模式。这样的其它抗病毒剂可包括AZT、ddI、ddC、D4T、3TC、DAPD、阿洛夫定、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、二-POC-PMPA、GW420867X、膦甲酸盐(foscarnet)、羟基脲、Hoechst-Bayer HBY 097、依发韦仑(efavirenz)、曲韦定、MIV-150、capravirine、奈韦拉平(nevirapine)、delaviridine、替拉那韦(tipranavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir stearate)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、依发韦仑(efavirenz)、DMP-450、洛韦安(loviride)、利托那韦(ritonavir)、(包括kaletra)、洛匹那韦(lopinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、lasinavir、茚地那韦(indinavir)、安普那韦(amprenavir)、安普那韦磷酸盐、奈非那韦(nelfinavir)等，典型地以摩尔比例反映它们各自的活性和生物利用度。通常这样的相对于式I化合物的比例将为定制的25∶1至1∶25，但可较低，例如在细胞色素p450拮抗剂例如利托那韦的情况下。

本发明化合物典型地制备如下：

流程1

(a)DPPA、Et₃N、甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)HCl水溶液、二氧六环；(d)取代的2-吡啶异硫氰酸盐。

通式(I)的化合物，其中T为O(脲)或S(硫脲)，Re为(取代的)氧苯基或氧吡啶基部分，或这样的醚的硫代、sulphine、砜或亚甲基类似物和R₃为H，由示于流程1中的方法制备。使环丙烷羧酸1-流程- 1转换为酰基叠氮化物并加热至120℃以促使Curtius重排并且提供异氰酸酯2-流程-1。通过将异氰酸酯与相应取代的2-氨基吡啶偶合获得脲3-流程-1。如在步骤(c)中水解异氰酸盐生成环丙胺4-流程-1，随后与2-吡啶基异氰酸酯反应生成硫脲5-流程-1。通过已知的方法，例如用硫光气或硫代羰基二咪唑处理，可从任选环取代的2-氨基吡啶制备该异硫氰酸盐。相应地使用适合的对于R₃作为甲基的胺取代的氨基-吡啶即2-(N-甲基氨基)吡啶制备式I的R₃变体。许多2-氨基吡啶类为商业上可获得的并且其它的在文献中有描述或易于从那里，例如那些示于流程2中的方法衍生出来。作为选择，T＝S的化合物可从相应于2-流程2A的异氰酸酯或从胺3，3a-流程2和与RC(＝S)R’相连的氨基-R₂制备，两者均在WO 9303022中描述。

流程2A

(a)碱、DMF、加热；(b)还原；(c)氧化；(d)碱、Cu催化剂、加热

适合的5-O-或5-S-取代的-2-氨基吡啶的制备在流程2A中概述。将1-流程-2A和适当的R¹和R²取代基、或这些取代基的前体(合成子)在步骤(a)中与5-溴-2-硝基吡啶和碱，例如NaH或Cs₂CO₃反应，获得溴的置换并生成硝基化合物2-流程-2A。然后在步骤(b)中，典型地在大气压下、在催化剂例如Pd或雷尼镍(Raney nickel)的存在下，通过氢化，将硝基还原为胺。前体变为想要的R¹、R²取代基的转换可于还原步骤(b)前在硝基化合物2-流程-2A上进行。在硫烷基2-流程- 2A、不同的氧化剂，例如过氧化氢的情况下，在步骤(c)中将硫化物基团转化为S＝(O)r，随后通过硝基的还原生成5-流程-2A。硫代化合物3a-流程-2A也可如步骤(d)那样，在铜催化剂的存在下，例如于150℃下与Cu或CuI在DMF与碱例如K₂CO₃中加热，通过将2-氨基-5-溴吡啶与硫醇1a-流程-2A偶合直接制备。

流程2B

(a)NH₃、EtOH、加热；(b)Et₃SiH、TFA、H₂SO₄

适合的5-取代的甲基-2-氨基吡啶的制备在流程2B中概述。具有适当的R¹和R²取代基或这些取代基前体(合成子)的甲酮1-流程- 2B，在步骤(a)中与氨反应获得氯的置换并得到氨基化合物2-流程- 2B。然后在步骤(b)中将酮基还原为CH₂，得到3-流程-2B。

流程3

(a)偶氮乙酸乙酯、催化剂、CH₂Cl₂；(b)用层析，然后用LiOH、H₂O、MeOH回流；(c)用LiOH、H₂O、MeOH回流，然后用层析；(d)rt、NaOH、H₂O、MeOH，然后用LiOH、H₂O、MeOH回流

通式(I)化合物由示于流程3的方法制备。在该化合物中，T为O(脲)或S(硫脲)，R¹’和R²’为R¹和R²，如需要时用常规的羟基、氨基保护基团的羧基或对于R¹/R²的常规的合成子保护，R³为H，X为-D-CH₂，并且其中环丙基部分具有相关的构型

色烯1-流程-3中的双键与偶氮乙酸乙酯的三元环合环反应(cyclopropanation)是由亚铜或铑(II)盐例如CuI、(CuOTf)₂-苯，和Rh₂(OAc)₄于溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中催化的。该反应提供环丙基甲酸乙酸乙酯2-流程-3的非对映异构体混合物以所有相关顺式构型和其反式异构体3-流程-3。顺和反式非对映异构体的通过柱层析的分离工作可在此阶段完成，随后对分离的2-流程-3水解，例如通过在甲醇化LiOH水溶液中回流，得到所有顺式环丙基甲酸4-流程-3的外消旋的混合物，如在步骤(b)中所述。作为选择，可使乙酸乙酯的非对映异构体混合物上经历水解，并在环丙基甲酸的混合物上的实施分离以提供分离的所有顺式异构体，如在步骤(c)中一样。步骤(d)包括顺式乙酸乙酯2-流程-3的分离，也可于较低的温度下通过选择性水解反式3-流程-3完成，例如于室温下用甲醇NaOH水溶液处理。然后可以以常规的方法水解分离的顺式乙酸乙酯生成环丙基甲酸4-流程-3。使环丙基甲酸经历流程1中概述的方法得到脲或硫脲5-流程-3。色烯类1-流程-3由示于流程4、5和6中的方法制备。

尽管这个流程3已以D＝O变体描述，显然对D＝S、S＝O；S(＝O)2和D＝NR₈变体作相应的处理将是有用的。当R₈为H，氮被用典型地常规的仲胺保护基，例如那些在Greene & Wuts Protective Groups inOrganic Synthesis 2^nd ed，Wiley NY 1991)中描述的保护基所保护。

流程4

(a)3-溴丙炔、K₂CO₃、丙酮；(b)N，N-二乙基苯胺或PEG-200，225℃

流程4描述色烯的制备，所述色烯类包括许多从商业上可获得的二取代的苯酚，例如那些其中在苯环上的取代模式如下：R⁴和R⁷为卤代；R⁴和R⁶为卤代；R⁵和R⁷为卤代；R⁴为卤代；和R⁷为C_1-3烷基羰基；和R⁴为羟基，同时R⁵为C_1-3烷基羰基。有用的二取代的苯酚1-流程-4与3-溴丙炔在碱，例如K₂CO₃的丙酮溶液或NaH的DMF存在下的反应，导致卤化物的亲核取代而生成醚2-流程-4。环闭合可通过将乙醚在N，N-二甲基苯胺或聚乙烯乙二醇中加热完成，得到色烯3-流程-4。

流程5

NaBH₄、EtOH；(b)对甲苯磺酸、甲苯，回流；

流程5描述在流程3中用作起始原料的色烯的制备，该制备自适当取代的色满酮，其易于从商业上可获得的色满酮类，例如那些其中R₄至R₇位置之一为由卤代或C_1-3烷氧基取代的色满酮获得。通过适合的还原剂例如硼氢化钠的乙醇溶液将在4-色满酮1a-流程-5中的羰基转换为相应的醇，得到2-流程-5。使所述醇与少量的酸，例如p-TsOH在甲苯中回流，引起2-流程-5脱水生成想要的色烯1-流程-3。相应的处理对于其它的D变体(variants)将是有用的。例如相应的2H-1-苯并噻喃易于从商业上可获得的(取代的)硫代色满-4-酮通过与还原剂例如金属氢化物例如氢化锂铝，在有机溶剂例如乙醚中反应，随后通过脱水例如与酸例如硫酸氢钾等一起回流制备。

流程6

(a)烯丙基溴、K₂CO₃、丙酮；(b)Ph₃PCH₃Br、NaH、THF；(c)Cl₂[Pcy₃]₂Ru＝CHPh、CH₂Cl₂；(d)Ph₃P⁺CH＝CH₂Br^-、DBU

对于在流程3中用作起始原料的色烯，从通过如在流程6中概述的方法所示的取代的邻羟基苯甲醛制备。使1-流程-6与烯丙基溴在碱，例如K₂CO₃的丙酮的存在下反应，导致卤化物的亲核取代生成醚2-流程-6。Witting反应将醛基(aldehydic group)转变为烯烃并得到3-流程-6。在步骤(c)中，通过以催化剂例如钌复合物Grubb’s催化剂处理，一对末端双键可经历分子内异位作用(metathesis)产生色烯。作为选择，1-流程-6可如上图中步骤d)所示被直接环化。

流程7

(a)Pd(0)、DPPP、Et₃N、(CH₃)₃SiC≡CH；(b)Pd(0)、丁基乙烯基醚、DMF；(c)Pd(0)、Zn(CN)₂、DMF；(d)NaOH、H₂O、MeOH

Pd(0)催化的三氟甲磺酸酯1-流程-7的偶合导致三氟甲磺酰基氧基的置换和在R₆上的其它取代基的引入。因此，流程7提供用于流程3的合成中间体的制备，以生成其中R₆为氰基、乙炔基或C_1-3烷基羰基的脲或硫脲5-流程-3。

流程8

(a)BuLi/ZnCl₂、THF；Pd(OAc)₂、BrCH＝CHCOOEt；DIBAL

(b)TsNHN＝CHCOCl；PhNMe₂、NEt₃、CH₂Cl₂

(c)Rh₂(5-R-MEPY)₄、abs脱气的二氯甲烷

(d)30％HBr、AcOH

(e)NaOH、H₂O

(f)NaOH；CO₂；I-PrI/DMSO

(g)IPrOH、HCl；DEAD、PPh₃、THF

(h)NaOH、MeOH:H₂O

(i)1.BBr₃、CH₂Cl₂ 2.CH₃CN 3.NaOH、水

(j)1.BuLi/ZnCl₂、THF；Pd(OAc)2.cpd 9-流程-83.Jones试剂(铬酸、硫酸的丙酮溶液)

对于其中X为-CH₂-O-的化合物的便利路径在流程8中描绘，所述化合物中R^a和R^b为如需要时以常规的保护基团适当保护的、任选的取代基R₄-R₇，和R^c为低级烷基酯。使用保护基团例如甲基、MOM等保护羟基的任选取代的苯酚1-流程-8与碱例如BuLi等在溶剂例如THF等中反应，并且通过加入氯化锌等转化为锌盐。将催化剂例如Pd(OAc)₂等与活化的丙烯酸酯例如低级烷基-顺-3-卤代丙烯酸酯，例如BrCH＝CHCOOEt等一道加入。将反应混合物冷却，逐滴加入还原剂例如DIBAL等并猝灭，得到2-流程-8。将腙例如氯化乙醛酰氯(glyoxylic acid chloride)的对甲苯磺酰基腙等和碱例如N，N-二甲基苯胺等加入溶剂例如CH₂Cl₂等中，随后加入另一种碱例如Et₃N等得到3-流程-8。使反应产物溶解于优选脱气的溶剂例如二氯甲烷等中。加入手性的Doyle’s催化剂例如Rh₂(5-R-MEPy)₄(US 5175311，可从Aldrich或Johnson Matthey获得)等得到高度对映体过量，例如大于80、优选大于90％ee的4-流程-8。优选地，首先使该化合物与BBr₃在二氯甲烷中反应，随后加入乙腈，加入反应混合物和最后加入氢氧化钠，得到6-流程-8。作为选择，该产物(4-流程-8)在与酸例如AcOH等的结合下，被亲电子试剂优选HBr等开环。在酸条件下发生自发的环闭合，形成色烯酮5-流程-8。当经历碱性条件例如NaOH等时，色烯酮重徘形成色烯环丙基羧酸6-流程-8。作为选择，4-流程-8，例如当苯酚的保护基团为MOM时，可在溶剂例如DMSO中经历碱性条件例如NaOH、二氧化碳和低级烷基卤化物例如iPrI打开内酯并得到烷基酯7-流程-8。羟基保护基团和以游离的羟基甲基部分闭环的置换发生在酸性条件下，例如在iPrOH/HCl等存在下，随后在DEAD存在下；在有机溶剂例如THF等中的PPH₃存在下。作为选择，用聚合(convergent)的方法，使化合物1-流程-8与BuLi反应和转化为锌盐。在钯-催化的反应中使该盐与环丙基碘化物，9-流程-8反应，在与Jone’s试剂反应后得到化合物4-流程-8。如流程1所述，使这种羧酸依次被转化为异氰酸酯并且随后被转化为式Z的杂芳基脲或杂芳基硫脲。

式Z的R₃变体相应地使用适当的胺-取代的(取代的)吡啶氧基(pyridoxy)或苯基氧基吡啶即对于R₃而言为甲基的5-取代的-2-(N-甲基氨基)吡啶衍生物制备。

其中X为任选取代的亚烷基的化合物由流程9便利地制备：

流程9

(a)NaBH₄、EtOH；(b)对甲苯磺酸、甲苯、回流；

流程9描述在上述流程中用作起始原料的1，2，3，4-四氢化萘、茚满和类似物，它们从其中位置R₄至R₇被例如以卤代或C_1-3烷氧基所取代的已知的单取代的四氢萘酮等制备。通过适合的还原剂如硼氢化钠在乙醇中，将1-四氢萘酮1b-流程-9中的羰基转化为相应的醇，得到2-流程-9。用少量的酸，例如p-TsOH在甲苯中使醇回流，引起2-流程-9的脱水，得到所需的1，2，3，4-四氢化萘1-流程-9。相应的反应物可应用于n＝1或3。

对于活性剂而言独自给药虽然是可能的，但优选其作为药用制剂的部分存在。这样的制剂将包含与一种或多种可接受的载体或赋形剂一起的以上定义的活性剂和任选的其它有治疗作用的成分。所述载体必须是在与制剂的其它成分适配的意义上可接受的并对接受者无害。

虽然制剂包括那些适于直肠、鼻腔、局部(包括口颊或舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)给药的制剂，但是优选的制剂为口服制剂。制剂可方便地以单位剂量形式，如片剂和持续释放的胶囊剂存在，并可用制药领域内任何熟知的方法制备。

这样的方法包括将上述定义的活性剂与载体相缔合的步骤。通常，通过均一地和紧密地将活性剂与液体载体或经细粉碎的固体载体或两者混合，然后如果需要修整该产物而制备制剂。本发明延伸到用于制备药用组合物的方法，该方法包括将式Z化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或介质混合或缔合。如果药用制剂的制备包括药用赋形剂和以盐形式的活性成分的紧密混合，则通常优选使用在性质上是非碱性的，即酸性的或中性的赋形剂。在本发明中适宜口服的制剂可以作为分离的单位存在，例如每个含预定量活性剂的胶囊剂、扁囊剂或片剂；作为散剂或颗粒剂；作为活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂和作为大剂量输注剂(bolus)等。

关于适用于口服的组合物(如片剂和胶囊剂)，术语适合的载体包括介质例如普通赋形剂如粘合剂例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸；和滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它的硬脂酸金属盐类、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硅油(siliconefluid)、滑石粉蜡、油类和胶体二氧化硅。也可用矫味剂例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。加入以使剂型易于区别的着色剂可能是值得的。片剂还可通过本领域内熟知的方法进行包衣。

片剂可任选对一种或多种附加的成分进行压制或模制来制备。压制的片剂可通过在适合的机器中将自由流动形式的活性剂例如散剂或颗粒剂，任选与粘合剂、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂一起压制而制备。模制片剂可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂使粉末化化合物湿润的混合物进行模制制备。片剂可任选被包衣或刻痕和可配制为以提供活性剂的缓释或控释。

其它适合口服的制剂包括活性剂包括在芳香基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的糖锭剂；活性剂包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的锭剂；以及活性剂包含在适合的液体载体中的漱口剂。

详细描述

现在将通过仅参考下列非限制性实施例的例证方式概述本发明的各个方面。

实施例1

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶

向4-羟基-(N-叔丁基)苯磺酰胺(3.01g，13.2mmol)的DMF(48ml)溶液中加入碳酸铯(5.67g，17.4mmol)，随后再加入5-溴-2-硝基吡啶(2.36g，11.6mmol)且将该混合物于50℃搅拌12小时。过滤该悬浮液和蒸发溶剂，然后在饱和的NaHCO₃水溶液和二氯甲烷之间萃取残留物。有机相在硫酸钠上干燥和蒸发。产生的混合物经硅胶柱层析(0-1/2-1％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到3.47g的物质，其中约70％为标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：352.4；Calc.351.38)和约30％为作为副产物的2-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：386.3；Calc.385.24)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.37(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.20(d，2H)，4.51(s 1H)，1.28(s，9H)。

b)5-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺

将在实施例1a中所得产物混合物(3.47g)溶解于乙醇(70ml)和乙酸乙酯(18ml)中。然后加入10％的披钯炭(680mg)和在正常氢气压下使该黑色悬浮液在边搅拌下氢化11/2小时。滤去催化剂和蒸发滤液。经硅胶柱层析(0-10％EtOH/二氯甲烷梯度)上将所得残留物纯化，得到2.42g的标题化合物(两步得率为57％)。(LC-MS，API-ES⁺：322.0；Calc.320.41)

¹H-NMR(d₆-DMSO)：7.77(d，1H)，7.73(d，2H)，7.20(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.99(d，2H)，6.50(d，1H)，5.97(br，s 1H)，1.06(s，9H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

将如WO 02/705163中所示制备的(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(68mg，0.301mmol)、5-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(109mg，0.0.341mmol)和三乙基胺(47μl，0.341mmol)一起混合于无水甲苯(2ml)中并引入氩气氛。然后加入DPPA(74μl，0.341mmol)和于110℃搅拌反应溶液3小时。通过在二氯甲烷和5％的柠檬酸之间进行萃取，随后用饱和的NaHCO₃水溶液萃取而对该反应混合物进行后处理。硅胶柱层析(1-2％EtOH/二氯甲烷梯度)，得到143mg的物质，其通过制备型TLC层析(10％MeOH/CHCl₃)进一步纯化，最后得到100mg的如白色粉末状的纯产物(得率61％)。(LC-MS，API-ES+：545.0；Calc.544.48)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.29(br s，1H)，7.85(d，2H)，7.64(d，1H)，7.62(s，1H)，7.29(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.79(d tr，1H)，6.70(d，1H)，6.59(d tr，1H)，4.52(s，1H)，4.47(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.79(q，1H)，2.62(tr，1H)，1.98(m，1H)，1.26(s，9H)。

d)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

将无水N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5-(4-(N-叔丁基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲(36mg，0.066mmol)溶解于1％的三氟甲磺酸/乙腈溶液(5.8ml)，于室温下搅拌该反应溶液30分钟。用少量的吡啶猝灭反应和通过蒸发移去乙腈。通过在二氯甲烷和饱和的NaHCO₃水溶液之间萃取对进行后处理。有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。硅胶柱层析(1-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到26mg的白色粉末状纯产物(得率71％)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：9.41(s，1H)，8.06(br，s 1H)，7.77(d，2H)，7.73(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.29(s，1H)，7.05(d，2H)，6.79(d tr，1H)，7.02(d tr，1H)，4.32(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.51(q，1H)，2.47(tr，1H)，2.00(m，1H)。

实施例2

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(N-甲基羧基酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(N-甲基羧基酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶

将叔丁醇钾(191mg，1.70mmol)加入到4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(257mg，1.70mmol)的DMF(2.5ml)溶液中且于室温下搅拌该混合物1小时。然后加热该混合物至65℃和加入5-溴-2-硝基吡啶(305mg，1.50mmol)并于65℃搅拌该混合物12小时。然后蒸发溶剂并使残留物在水和二氯甲烷之间萃取。有机相经硫酸钠干燥和蒸发。所得混合物经硅胶柱层析(0-11/2％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到358mg的物质，其中约60％为标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：273.9；Calc.273.25)和约40％为作为副产物的2-(4-(N-甲基甲酰胺)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：307.8，308.8；Calc.307.15)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：8.46(br q，1H)，8.45(d，1H)，8.34(d，1H)，7.93(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.28(d，2H)，2.78，2.77(2x s，3H)。

b)5-(4-(N-甲基甲酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺

将在步骤a)中所得产物混合物(358mg)溶解于乙醇(10ml)。然后加入10％的披钯炭(110mg)，于正常的氢气压下边搅拌使黑色悬浮液氢化11/2小时。滤去催化剂和蒸发滤液。经硅胶柱层析(2-6％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化残留物，得到118mg的标题化合物(以上两步的得率为32％)(LC-MS，API-ES⁺：244.4；Calc.243.27)

¹H-NMR(CDCl₃)：7.93(d，1H)，7.71(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.94(d，2H)，6.55(d，1H)，6.01(br，s 1H)，4.41(br s，2H)，3.01(2x s，3H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(N-甲基甲酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1，从5-(4-(N-甲基甲酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(37mg，0.15mmol)合成标题化合物。用硅胶柱层析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到41mg的白色粉末状纯产物(得率65％)。(LC-MS，API-ES⁺：467.1；Calc.466.45)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.33(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(d，2H)，7.61(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.93(d，2H)，6.78(d tr，1H)，6.72(d，1H)，6.57(d tr，1H)，6.07(br q，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，3.03(d，3H)，3.66(tr，2H)，2.61(tr，1H)，2.01-1.95(m，1H)。

实施例3

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶

类似于实施例1a，从N-(4-羟基苯基)甲磺酰胺(150mg，0.802mmol)合成标题化合物。用硅胶柱层析(0-0.75％EtOH/二氯甲烷梯度)得到63mg的物质，其中＞90％为标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：308.0；Calc.307.25)。(形成作为副产物的2-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：307.8，308.8；Calc.307.15))。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：8.52(d，1H)，8.36(d，1H)，7.85(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.48(q，1H)，7.40(d，2H)，2.43，2.42(2x s，3H)。

b)5-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺

类似于实施例2b)，从(5-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶(63mg，0.204mmol)合成标题化合物。过滤和蒸发得到73mg的粗产物。(LC-MS，API-ES⁺：280.0；Calc.279.34)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.02(d，2H)，6.50(dd，1H)，5.97(s 1H)，2.37，2.36(2x s，3H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1c)，从5-(4-(N-甲基磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(76mg，0.204mmol)合成标题化合物。用硅胶柱层析(1-21/2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到含36mg的白色粉末状纯产物的纯的流分(得率40％)。(LC-MS，API-ES⁺：503.0；Calc.502.32)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.47(br s，1H)，8.68(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(d，1H)，7.30-7.24(m，3H)，6.83-6.77(m，2H)，6.56(d tr，1H)，4.45(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.81(q，1H)，3.02(s，3H)，2.60(tr，1H)，1.99-1.93(m，1H)。

实施例4

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-氨基苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶

类似于实施例1a)，从4-(N-叔丁氧基-羰基氨基)苯酚(581mg，2.78mmol)合成标题化合物。用硅胶柱层析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到704mg的物质，其中约50％为标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：332.0；Calc.331.25)。另一半由(2-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：364.9，366.0；Calc.363.15)组成，其形成为副产物。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：9.47(br s，1H)，8.35(d，1H)，8.29(d，1H)，7.55(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.15(d，2H)，1.47(s，9H)。

b)5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶胺

类似于实施例2b)，从自步骤a)得到的含(5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶(总重704mg)混合物合成标题化合物。反应后，将所得残留物经过滤和蒸发后经硅胶柱层析(2-10％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到418mg的标题化合物(两步得率为57％)(LC-MS，API-ES⁺：302.0；Calc.301.35)

¹H-NMR(CDCl₃)：7.69(d，1H)，7.32(d，2H)，7.31(d，1H)，6.90(d，2H)，6.68(d，1H)，6.47(br，s 1H)，4.98(br s，2H)，1.51(s，9H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1c)，从5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(418mg，1.39mmol)合成标题化合物。用硅胶柱层析(1-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到479mg的白色粉末状产物(得率74％)。(LC-MS，API-ES⁺：525.1；Calc.524.30)。¹H-NMR(CDCl₃)：9.32(br s，1H)，7.34(d，2H)，7.20(dd，1H)，6.88(d，2H)，6.79(d tr，1H)，6.58(d tr，1H)，6.45(s，1H)，4.41(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.75(q，1H)，2.59(tr，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.52(s，9H)。

d)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-氨基苯氧基)-2-吡啶基]脲

将无水N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲(242mg，0.46mmol)溶解于氯甲烷(2ml)，然后加入1M HCl/AcOH(4.6ml)和于室温下搅拌该反应溶液60分钟。通过蒸发移去挥发性物质。通过在氯甲烷和饱和的NaHCO₃水溶液之间萃取对残留物进行后处理。有机相通过硫酸钠干燥和蒸发。用硅胶柱层析(1-3％EtOH/二氯甲烷梯度)得到139mg的白色粉末状纯产物(得率71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.33(br s，1H)，7.44(d，1H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.79(d，2H)，6.77(d tr，1H)，6.68(d，2H)，6.60-6.54(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.73(q，1H)，3.61(br s，2H)，2.57(tr，1H)，1.98-1.92(m，1H)。

实施例5

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-硝基吡啶

类似于实施例1a)，从4-羟苯基甲砜(288mg，1.67mmol)合成标题化合物。硅胶柱层析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到300mg的物质，其中多于90％为标题化合物(LC-MS，API-ES^-：353.0(m+AcO^-)；Calc.294.29)。存在百分之几的2-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：327.9，330.0；Calc.328.19)污染物。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.04(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.27(d，2H)，3.10(s，3H)。

b)5-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-吡啶胺

类似于实施例2b)，从自步骤a)所得含(5-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-硝基吡啶(300mg)的混合物合成标题化合物。将该物质在边加热时溶解于乙酸乙酯(10ml)、异丙醇(3ml)和甲醇(3ml)的混合物中。于室温下继续反应后，将过滤和蒸发后得到的残留物经硅胶柱层析(2-4％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到含160mg的标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：265.0；Calc.264.31)的纯流分。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1c)，从5-(4-(甲基磺酰)苯氧基)-2-吡啶胺(31mg，0.118mmol)合成标题化合物。先用硅胶柱层析(1-3％EtOH/二氯甲烷梯度)随后用制备型TLC(10％MeOH/CHCl₃)得到10.7mg白色粉末状纯产物(得率19％)。(LC-MS，API-ES⁺：488.0；Calc.487.48)。¹H-NMR(CDCl₃)：9.41(br s，1H)，8.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.68(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(d，2H)，6.87(d，1H)，6.80(d tr，1H)，6.58(d tr 1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.62(tr，1H)，2.01-1.95(m，1H)。

实施例6

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-硝基吡啶

类似于实施例2a，从2-(4-羟基苯基)乙醇(234mg，1.70mmol)合成标题化合物。硅胶柱层析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到237mg的物质，其中超过80％为标题化合物(LC-MS，API-ES^-：319.0(m+AcO^-)；Calc.260.25)。存在约10-15％的2-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：294.0，296.0；Calc.295.25)污染物。

b)5-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-吡啶胺

类似于实施例2b，从自步骤a)所得、含(5-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-硝基吡啶(197mg)的混合物合成标题化合物。过滤和蒸发后所得残留物经硅胶柱层析(2-10％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到含65mg的标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：231.1；Calc.230.27)的纯流分。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1c)，从5-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2-吡啶胺(62mg，0.282mmol)合成标题化合物。硅胶柱层析(0-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到从中获得8mg的白色粉末状纯产物的流分和另外的一些混合流分(LC-MS，API-ES⁺：454.2；Calc.453.45)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.38(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.54(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，6.77(d tr，1H)，6.71(d，1H)，6.56(d tr，1H)，4.43(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.87(t，2H)，3.77(q，1H)，2.86(t，2H)，2.59(tr，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.51(br，1H)。

实施例7

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5- (4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

a)5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-硝基吡啶

类似于实施例2a)，从4-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)苯酚(300mg，1.42mmol)合成标题化合物。硅胶柱层析(0-1/2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到173mg的物质，其中超过70％为标题化合物(LC-MS，API-ES⁺：335.1；Calc.334.33)。存在污染有约20-30％的2-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES⁺：368.0，370.0；Calc.369.33)。

b)5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶胺

类似于实施例2b)，从自实施例22所得、含5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-硝基吡啶(173mg)的混合物合成标题化合物。过滤和蒸发后所得残留物经硅胶柱层析(0-6％EtOH/二氯甲烷梯度)纯化，得到含92mg(得率60％)的标题化合物的纯流分(LC-MS，API-ES⁺：305.1；Calc.304.35)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.85(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.90-6.85(m，4H)，6.68(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(br，2H)，4.11(t，2H)，3.85(t，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)，3.39(s，3H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]- N’-[5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶基]脲

类似于实施例1c)，从5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶胺(46mg，0.15mmol)合成标题化合物。硅胶柱层析(0-11/2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到从中获得14mg的白色粉末状纯产物的流分和另外的一些混合流分(～40mg)(LC-MS，API-ES⁺528.1；Calc.527.53)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.35(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.48(d，1H)，7.18(d，1H)，6.89(m，4H)，6.77(d tr，1H)，6.63(d，1H)，6.57(d tr 1H)，4.42(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.87(t，1H)，3.75(q，1H)，3.74(t，2H)，3.59(t，2H)，3.40(s，3H)，2.58(tr，1H)，1.98-1.92(m，1H)。

实施例8

5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基] 氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

a)N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺

将5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶羧酸(260mg，1mmol)在亚硫酰氯(10ml)中回流过夜。蒸发多余的亚硫酰氯，以甲基胺水溶液猝灭粗制酰氯，得到纯N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺(190mg，70％)

¹H NMR(CDCl₃+MeOD)：8.4(d，1H)，8.32(d，1H)，8.31(d，1H)，7.42(br s，1H)，7.55(m，2H)。

b)5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1- 基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

将N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺(190mg，0.7mmol)溶解于甲醇(20ml)中。于氢气氛下使用Ra/Ni氢化该混合物。当依据TLC(乙醚)起始原料被消耗尽时，通过硅藻土过滤和于减压下浓缩该混合物。

向粗产物中加入(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(0.170mg，0.76mmol)，与甲苯(10ml)一起将该混合物共蒸发至一半体积。加入二苯基磷酰基叠氮化物(179μl，0.76mmol)和三乙基胺(106μl，0.76mmol)。然后在氩气氛下回流该混合物4h。然后于减压下除去溶剂并将粗产物溶解于乙酸乙酯中，用少部分的盐酸水溶液(0.01M)、饱和的碳酸氢钠和水洗涤。快速层析(1％甲醇在乙醚中)纯化，得到所需化合物(158mg，48％)。

¹H NMR(CDCl₃)：9.27(br s，1H)，8.25(d，1H)，8，17(d，1H)，8.16-8.10(br s，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.67(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.83-6.75(m，2H)，6.61-6.55(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.81(q，1H)，3.02(d，3H)，2.62(t，1H)，2.02-1.94(m，1H)。

实施例9

4-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基] 氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲酰胺

a)4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰胺

将4-羟基苯甲酰胺(150mg，1.1mmol)和碳酸铯(394mg，1.21mmol)溶解于二甲基甲酰胺(7ml)中。然后加入5-溴-2-硝基吡啶(244mg，1.21mmol)。将该混合物放置于50度下直至依据TLC(1％甲醇在乙醚中)起始原料耗尽。快速层析纯化得到4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰胺(110mg，38％)

¹H NMR(CDCl₃)：8，37(d，1H)，8.29(d，1H)，7.94(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.18(m，2H)。

b)4-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1- 基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲酰胺

基本采用如用于描述实施例8的相同的方法，从4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰胺(100mg，0.38mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(65mg，0.29mmol)开始制备该化合物，得到纯标题化合物20mg(12％)。

¹H NMR(CDCl₃+MeOD)：7.82(m，2H)，7.63(d，1H)，7.30(dd.1H)，6.96(d，2H)，6.90-6.76(m，2H)，6.62-5.59(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.35(dd，1H)，2.6(t，1H)，2.0-1.92(m，1H)

实施例10

5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基] 氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-2-吡啶甲酰胺

a)5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺

将5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶羧酸(100mg，1mmol)在亚硫酰氯(5ml)中回流过夜。蒸发多余的亚硫酰氯和用甲基胺水溶液猝灭粗制酰氯，得到纯5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺(60mg，60％)

¹H NMR(DMSO)：8.60(d，1H)，8.57(d，1H)，8.13(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.67(br s，1H)。

b)5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1- 基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-2-吡啶甲酰胺

基本采用如对描述实施例8的相同的方法，从5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲酰胺(60mg，0.38mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(65mg，0.29mmol)开始制备该化合物，得到纯标题化合物18mg(18％)。

¹H NMR(CDCl₃+MeOD)：9.35(br s，1H)，8.28(d.1H)，8.17(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.27(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.8(m，1H)，6.58(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.62(t，1H)，2.02-1.96(m，1H)。

实施例11

N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N′-{5- [4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲

a)2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁酯

于室温下，将4-苄氧基苯甲酸(0.780g，3.42mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(0.443g，3.35mmol)、Et₃N(0.5mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.47mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.778g，5.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(27mL)中的混合物搅拌2天。浓缩该反应物并用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤两次，用MgSO₄干燥和浓缩。残留物用柱层析(硅胶，5％MeOH在CH₂Cl₂中)纯化和通过核磁共振波谱法确定2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁酯(0.998g，得率：85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.21(s，1H)，7.76(d，2H)，7.37(m，5H)，6.95(d，2H)，6.76(s，1H)，5.08(s，2H)，1.48(s，9H)。

b)2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酸叔丁酯

在乙醇(40mL)中的催化量的Pd-C 10％的存在下，使2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁酯(975mg，2.85mmol)溶液氢化3小时。在硅藻土上过滤后，残留物用柱层析(硅胶，10％MeOH在H₂Cl₂中)纯化和通过核磁共振波谱法确定2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酸叔丁酯(0.688g，得率：96％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.73(d，2H)，6.82(d，2H)，4.84(s，2H)，1.48(s，9H)

c)2-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰基}肼羧酸叔丁酯

于80℃，将2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酸叔丁酯(0.688g，2.73mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(0.554mg，2.73mmol)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol)在N，N-二甲氨甲酰胺(7mL)中的混合物搅拌过夜。浓缩该溶液和残留物被二氯甲烷和水萃取。有机相在MgSO₄上干燥和浓缩。粗产物用柱层析(硅胶，5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化，得到736mg的硝基吡啶和溴吡啶的混合物。

d)2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰基}肼羧酸叔丁酯.

在催化量的Pd-C 10％的乙醇(20mL)和EtOAc(20mL)存在下，使硝基吡啶和溴吡啶(0.700g)的混合物氢化1小时。在硅藻土上过滤后，残留物用柱层析(硅胶，5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化和通过核磁共振波谱法确定2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰基}肼羧酸叔丁酯(0.326g，得率：35％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.73(d，2H)，6.64(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.86(dd，2H)，6.55(d，1H)，4.74(s，4H)，1.39(s，9H)。

e)2-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯- 1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁酯

将手性酸(155mg，0.687mmol)、2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰}肼羧酸叔丁酯(267mg，0.776mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.162mL，0.756mmol)和Et₃N(0.105mL，0.756mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流4的小时。减少该溶液，将残留物稀释于二氯甲烷中，用HCl(0.001N)和盐水洗涤一次。有机相用MgSO₄干燥和蒸发。残留物用柱层析(硅胶，5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化，得到标题化合物(0.227g，得率：52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.99(s，1H)，7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，1H)，6.89(d，1H)，6.86(d，2H)，6.78(m，1H)，6.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.59(m，1H)，1.95(m，1H)，1.46(s，1H)。

f)N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N′- {5-[4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲

于室温下，将2-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲酰基]肼羧酸叔丁酯(49mg，0.089mmol)于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的混合物搅拌30min。浓缩反应物和用柱层析(硅胶，2％MeOH在H₂Cl₂中)纯化，得到化合物N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲(17.6mg，得率：42％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.97(d，3H)，6.83(m，1H)，6.62(m，1H)，4.41(m，1H)，4.29(dd，1H)，3.61(m，1H)，2.59(t，1H)，2.02(m，1H)。

实施例12

4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-环丙基苯甲酰胺

a)4-(苄氧基)-N-环丙基苯甲酰胺

类似于实施例11a，从4-苄氧基苯甲酸(0.759g)合成4-(苄氧基)-N-环丙基苯甲酰胺(0.774g，83％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.70(d，2H)，7.38(m，5H)，6.97(d，2H)，6.17(s，1H)，5.10(s，2H)，2.88(m，1H)，0.85(m，2H)，0.6(m，2H)。

b)N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺

类似于实施例11b，从4-(苄氧基)-N-环丙苯甲酰胺(0.774g)合成N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺(0.332g，68％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：8.26(s，1H)，7.67(d，2H)，6.80(d，2H)，4.88(s，1H)，2.79(m，1H)，0.75(m，2H)，0.60(m，2H)。

c)N-环丙基-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲酰胺

类似于实施例11c，从N-环丙基-4-羟基苯甲酰胺(0.330g)合成硝基吡啶和溴吡啶混合物。

¹H-NMR(CD₃OD)：8.33(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.24(d，2H)，2.85(m，1H)，0.81(m，2H)，0.64(m，2H)。

d)4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-环丙基苯甲酰胺

类似于实施例11d，从硝基吡啶和溴吡啶混合物合成4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-环丙基苯甲酰胺(0.128g，25％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.92(s，1H)，7.68(d，2H)，7.20(d，1H)，6.92(d，2H)，6.54(d，1H)，6.12(s，1H)，4.41(s，2H)，2.89(m，1H)，0.81(m，2H)，0.64(m，2H)。

e)4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1- 基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-环丙基苯甲酰胺

类似于实施例11e，从4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-环丙基苯甲酰胺(0.128g)合成4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-环丙基苯甲酰胺(0.090g，38％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.36(s，1H)，8.56(s，1H)，7.73(d，2H)，7.62(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.91(m，3H)，6.78(m，1H)，6.57(m，1H)，6.23(s，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.72(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60(t，1H)，1.97(m，1H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)。

实施例13

N-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基] 氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯基]乙酰胺

a)N-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙酰胺

类似于实施例11c，从N-(4-羟苯基)乙酰胺合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：10.05(s，1H)，8.36(d，1H)，8.29(d，1H)，7.67(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.18(d，2H)，2.03(s，3H)。

b)N-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙酰胺

类似于实施例11d，从N-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙酰胺合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.87(d，1H)，7.41(d，2H)，7.29(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.89(d，2H)，6.51(d，1H)，4.47(s，2H)，2.14(s，3H)。

d)N-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯- 1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯基]乙酰胺

类似于实施例11e，从N-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙酰胺合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，7.54(m，3H)，7.47(d，2H)，7.20(dd，1H)，6.88(d，2H)，6.79(m，2H)，6.55(m，1H)，4.42(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.57(t，1H)，2.04(m，1H)。

实施例14

N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N′-{5- [4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-基}脲

a)2-硝基-5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶

将碳酸铯(1.3g，4.03mmol)与3ml的无水二甲基甲酰胺、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯酚(0.5g，3.1mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(0.63g，3.1mmol)混合且在封闭瓶中，在搅拌下于70℃加热该反应混合物。然后将该反应混合物与40ml的水混合并提取到二氯甲烷(3×20ml)中。有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和通过旋转蒸发浓缩。所得呈绿色-棕色的固体用二氯甲烷充分洗涤，得到280mg的所需化合物(得率32％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.3(s，1H)，8.47(d，1H)，8.35(d，1H)，8.24(s，1H)，7.98(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.45(d，2H)。

b)5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-胺

将2-硝基-5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶(100mg，0.35mmol)与15-20ml的乙醇混合并鼓泡通入氩气。向反应混合物中加入约为20mg的Pd/C，于常压和室温下应用氢气3-12h。通过TLC监测反应。反应完成后，向反应混合物鼓泡通入氩气，通过硅藻土过滤和所得到的溶液通过旋转蒸发浓缩，经硅胶柱层析(EtOAc/EtOH100∶1)纯化后得到42mg所需的氨基吡啶。得率47％。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.4(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，～1H)，7.50(d，2H)，7.35(s，1H)，6.96(d，2H)，6.48(d，1H)，4.55(br s，2H)。

c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N′- {5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-基}脲

将(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(33mg，0.15mmol，～95％ee)与甲苯(1.5ml)、三乙基胺(1.1eq)、5-(3-氟苯基)-2-氨基吡啶(1.1eq)、DPPA(1.1eq)混合并鼓泡通入氩气约为5min。然后在封闭的瓶中在搅拌时于110℃加热反应混合物3h。反应混合物通过旋转蒸发浓缩经硅胶柱层析(30g的YMC二氧化硅，乙酸乙酯/正己烷1∶1)纯化。得到所需的米色-白色粉末状产物(40mg，得率57.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.42(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.03(d，2H)，6.87(d，1H)，6.80(m，1H)，6.65(d tr，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.60(br tr，1H)，1.94-2.00(m，1H)。

另外左翼结构(wings).

类似于实施例1至14，下列左翼结构与任何上述新的右翼结构(right hand wings)匹配。

实施例15

a)±顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

于20℃，向2H-色烯(4.89g，37mmol)和(CuOTf)₂-苯(186mg，0.37mmol)的1，2-二氯乙烷(80mL)的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(8.44g，74mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)的溶液。于20℃的15min后，以H₂O(100mL)洗涤反应混合物。H₂O相以CH₂Cl₂(50mL)洗涤和于减压下除去合并的有机相的溶剂。粗产物经柱色谱(硅胶，20→50％EtOAc在正己烷中)，得到1.96g(24％)的±顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯和作为副产物的3.87g(48％)的±-反-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.26(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.97(q，2H)，2.44(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.02(t，3H)。

b)(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

将(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(1.96g，9.0mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、H₂O(10mL)和MeOH(20mL)的混合物加热至回流2h。将反应混合物浓缩至约为10mL，逐滴加入4N HCl，得到白色沉淀物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取反应混合物和于减压下移去合并的有机相的溶剂。粗产物从EtOAc/己烷结晶，得到435mg(25％)的白色固体状的(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.80(br s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.22(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.14-1.98(m，2H)。

实施例16

a)(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例15a，从1H-异色烯(3.57g，27mmol)合成(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到910mg(15％)的(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(dd，1H)，3.95(q，2H)，2.43(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.04(t，3H)。

b)(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

类似于实施例15b，从(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(436mg，2mmol)合成(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸，得到白色固体状的86mg(22％)的(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]-萘-1-羧酸。粗产物经柱层析(硅胶，1→5％MeOH在H₂Cl₂中)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.50(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.87(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.15(dd，1H)。

步骤b的产物

实施例17

(±)-顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-脲。

a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮

将2’，4’-二羟基-苯基·乙基酮(24.9g，0.15mol)、3-溴-丙炔(24.2g，0.20mol)和K₂CO₃(20.7g，0.15mol)在丙酮(500mL)中的混合物回流12h。任由该反应混合物至室温，通过过滤移去沉淀物。滤液于减压下浓缩。粗产物用柱层析(硅胶，0→2％MeOH在H₂O至)纯化，得到26.2g(85％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：12.80(s，1H)，7.69(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.96(q，2H)，2.56(t，1H)，1.23(t，3H)。

3b)1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮。

将1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(19.8g，97mmol)和N，N-二乙基苯胺(100mL)的混合物加热至回流3h。于减压下使该反应混合物浓缩。粗产物用柱层析(硅胶，5→10％EtOAc的正己烷)纯化，其后从EtOAc/正己烷再结晶，得到8.91g(45％)的1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：13.00(s，1H)，7.49(d，1H)，6.75(dt，1H)，6.27(d，1H)，5.67(dt，1H)，4.86(dd，2H)，2.90(q，2H)，1.19(t，3H)。

3c)7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

于20℃，向1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮(511mg，2.5mmol)和(Rh(II)Ac₂)₂(11mg，0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(571mg，5mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液。于20℃15min后，以H₂O(10mL)洗涤反应混合物。H₂O相用CH₂Cl₂(10mL)洗涤和于减压下移去合并的有机相的溶剂。粗产物用柱层析(硅胶，1→5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化，得到300mg(41％)的7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(顺和反式异构体的比例33/64的混合物)。

¹H-NMR(CDCl₃)：13.13-13.07(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.65-3.92(m，4H)，3.01-1.95(m，5H)，1.29-1.08(m，6H)。

3d)(±)-顺-7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例16b，从7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(299mg，1.03mmol，顺和反式异构体的比例33/64的混合物)合成±顺-7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸，得到白色固体状的39.3mg(15％)的(±)-顺-7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸和作为副产物的(±)-反-7-羟基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。粗产物用柱层析(硅胶，1→5％MeOH在CH₂Cl₂中)纯化。

¹H-MR(DMSO-d₆)：7.67(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.36(dd，1H)，2.98(q，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，3H)。

实施例18

a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮

类似于实施例17a，从1-(2，4-二羟基-苯基)-乙酮(20g，131mmol)合成1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮，得到22g(88％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：12.70(s，1H)，7.66(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.58-2.55(m，4H)。

b)1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-乙酮

类似于实施例46b，从1-(2-羟基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮(17g，89mmol)合成1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-乙酮，得到6.0g(35％)的1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-乙酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：12.92(s，1H)，7.51(d，1H)，6.79(dt，1H)，6.32(d，1H)，5.71(dt，1H)，4.89(dd，2H)，2.55(s，3H)。

c)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

类似于实施例17c，从1-(5-羟基-2H-色烯-6-基)-乙酮合成6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(顺和反式异构体的40/60的混合物)。

¹H-NMR(CDCl₃)：13.05-12.97(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6.43-6.33(m，1H)，4.63-3.94(m，4H)，3.02-1.96(m，6H)，1.31-1.08(m，3H)。

d)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例15b，从6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(2g，8.1mmol，顺和反式异构体的比例为40/60的混合物)合成6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸，得到300mg(17％)的6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(顺和反异构体的40/60的混合物)。粗产物用柱层析(硅胶，1→5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.55-7.45(m，1H)，6.45-6.30(m，1H)，4.65-4.00(m，2H)，3.05-1.95(m，6H)。

实施例19

5a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。

于0℃，向NaH(95％，278mg，11mmol)在DMF(20mL)的混合物中加入1-(4-氟-2-羟基-苯基)-丙-1-酮(1.68g，10mmol)的DMF(5mL)溶液。于0℃15min后，将3-溴-丙炔(3.02g，20mmol)加入到该反应混合物中。于0℃1小时后，任由该反应混合物至室温。以H₂O(100mL)萃取该反应混合物。H₂O相用Et₂O(3×100mL)洗涤和于减压下移去合并的有机相的溶剂。粗产物用柱层析(硅胶，CH₂Cl₂)纯化，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H)。

b)1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮。

类似于实施例17b，从1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g，6.5mmol)合成1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H)。

c)(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

依据方法17c)，从1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮(619mg，3mmol)合成(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，得到142mg(16％)的(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯和作为副产物的(±)-反-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H)。

d)(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例15b，从(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(140.3mg，0.48mmol)合成(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸，得到83mg(65％)的白色固体状(±)-顺-7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。粗产物用柱层析(硅胶，1→5％MeOH在H₂Cl₂中)纯化。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：12.15(br s，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H)。

实施例20

a)6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛。

将1M三氯化硼的二氯甲烷(25ml；25mmol)溶液加入到6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛[Cantrell，Amanda S.；Engelhardt，Per；Hoegberg，Marita；Jaskunas，S.Richard；Johansson，Nils Gunnar；et al.；J.Med.Chem.；39；21；1996；4261-4274](4.26g；23mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液至并保持反应温度于-70℃。于室温下搅拌该反应混合物过夜和用水水解。分离有机相，以水洗涤，于真空中蒸发。残留物经层析(硅胶，EA∶Hex为5∶1)得到3.72g(94％)的黄色结晶状6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛。

¹H-NMR(CDCl₃)：11.61(s，1H)，10.23(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.55(app.t，1H)，3.87(s，3H)。

b)5-氟-8-甲氧基-2H-色烯。

将6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(3.32g，19mmol)溶解于乙腈(20ml)中，加入DBU(2.97ml，19mmol)随后加入溴化乙烯基三苯基膦(7.2g，19mmol)。于回流下加热该反应混合物48h，以水稀释和用乙醚(3×50ml)萃取。有机相以水、10％氢氧化钠、水和盐水洗涤，于真空中蒸发。残留物经柱层析(硅胶，EA∶Hex为1∶20)得到1.2g的5-氟-8-甲氧基-2H-色烯(34％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.65(m，2H)，6.54(t，1H)，5.83(dt，1H)，4.88(dd，2H)，3.83(s，3H)。

c)(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

类似于实施例17c，从5-氟-8-甲氧基-2H-色烯合成标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，2.57(app.t，1H)，2.20(app.t，1H)，2.05(m，1H)，1.08(t，3H)。

d)(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例15b，从(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.80(s，3H)，2.61(app.t，1H)，2.17(app.t，1H)，2.06(m，1H)。

e)(±)-顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-脲。

类似于实施例15c，从(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(62mg，0.17mmol)合成标题化合物。得率38mg(40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.06(br.s，1H)，9.40(br.d，1H)，8.11(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.90-3.72(m，4H)，2.64(app.T，1H)，1.96(m，1H)。

实施例21

a)1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯。

类似于实施例15a)，从2-氯-5-氟苯酚(2.5g)合成标题化合物。得率2.8g(90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.68(m，1H)，4.77(d，2H)，2.58(t，1H)。

b)5-氟-8-氯-2H-色烯。

类似于实施例15b)，从1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯(2.8g)合成标题化合物。得率0.97g(35％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.09(dd，1H)，6.63(dt，1H)，6.56(t，1H)，5.84(dt，1H)，4.95(dd，2H)。

c)±顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

类似于实施例15c)，从5-氟-8-氯-2H-色烯合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.14(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.51(m，2H)，4.01(m，2H)，2.60(app.t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(m，1H)，1.08(t，3H)。

d)(±)-顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例15d)，从(±)-顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(850mg)合成标题化合物。得率43mg(96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.86(br.s，1H)，7.13(dd，1H)，6.59(t，1H)，4.50(m，2H)，2.63(t，1H)，2.23-2.05(m，2H)。

实施例22

a)三氟代-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯酯。

于-70℃，将三氟甲磺酸酐(1.77ml，10.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.38g，10mmol)和吡啶(0.85ml，10.5mmol)的二氯甲烷(30ml)的混合物中。移开干冰浴并于室温下搅拌该反应混合物2h。用二氯甲烷稀释该反应混合物，以水、盐水洗涤和于真空中蒸发。粗产物用柱层析(硅胶，EA∶Hex为1∶6)纯化，得到1.55g的三氟代-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯酯(57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：11.28(s，1H)，9.93(s，1H)，7.67(d，1H)，6.95(m，2H)。

b)三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基-苯酯。

将碳酸钾(1.6g，11.5mmol)和烯丙基溴(1ml，11.5mmol)加入到三氟代-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯酯(1.55g，5.7mmol)的丙酮(50ml)的溶液中。于55℃，搅拌该反应混合物2h，过滤和于真空中蒸发。残留物经层析(硅胶，EA∶Hex为1∶20)得到1.3g(73％)的三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基-苯酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.47(s，1H)，7.93(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.05(m，1H)，5.47(d，1H)，5.40(d，1H)，4.69(d，2H)。

c)三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯。

于0℃，将溴化甲基三苯基膦(1.95g，5.45mmol)加入到氢化钠(60％，在油中)(0.25g，6.3mmol)在THF(35ml)中的悬浮液中并于室温下搅拌30min。向上述溶液中加入三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基-苯酯(1.3g，4.2mmol)的THF(15ml)溶液，于室温下搅拌该反应混合物2h。用正己烷稀释该反应混合物和用水萃取。有机相以盐水洗涤并蒸发。硅胶柱层析(EA∶Hex为1∶20)获得三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯(0.68g，53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.05(m，1H)，5.76(dd，1H)，5.43(m，1H)，5.32(m，2H)，4.58(dt，2H)。

d)三氟代-甲磺酸2H-色烯-7-基酯。

向三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯(0.68g，2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入钌-催化剂(Grubb’s催化剂)(36mg，2mol％)，并于室温下搅拌该反应混合物2h。该反应完成后(GC)，反应混合物可不经任何后处理而用于下一步骤。通过硅胶柱层析(EA∶Hex为1∶20)去除溶剂后得到分析用样品。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.97(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.81(dt，1H)，4.98(dd，2H)。

e)±顺-5-三氟代甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

将Rh(OAc)₂(19mg，2mol％)加入到上述溶液(10d)中，于室温下，经5h的时间，用注射泵加入EDA(0.44ml，4.4mmol)的1ml的二氯甲烷的溶液。当反应完成后(GC)蒸发掉二氯甲烷，将残留物溶解于乙酸乙酯和用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤。蒸发有机相，用柱层析(硅胶，EA∶Hex为1∶6)分离顺-和反-异构体(1∶1.3)的粗混合物，得到0.4g(50％)的±顺-5-三氟代甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.98(m，2H)，2.45(t，1H)，2.19(t，1H)，2.05(m，1H)，1.03(t，3H)。

f)±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

将±顺-5-三氟代甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(154mg，0.42mmol)、Pd(OAc)₂(9mg，10mol％)和PPh₃(44mg，40mol％)混合于DMF(4ml)中，使和缓的氮气流通过反应混合物10min。加入Zn(CN)₂(74mg，0.63mmol)，密封小瓶且将该反应混合物于120℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和的氯化铵萃取。蒸发有机相，残留物经层析(硅胶，EA∶Hex 1∶5)得到53mg(52％)的±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.99(q，2H)，2.46(t，1H)，2.25(t，1H)，2.11(m，1H)，1.06(t，3H)。

g)±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

将±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(53mg，0.22mmol)和NaOH(35mg，0.88mmol)溶解于甲醇和水(1∶1)的混合物中(5ml)。于60℃，将反应混合物搅拌30min。于真空中蒸发甲醇，加入20ml的水。所得溶液用乙醚萃取。水相经浓缩，用1M HCl酸化至pH～2，用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，蒸发得到42mg(90％)的±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.31(dd，1H)，2.53(app.t，1H)，2.27(app.t，1H)，2.16(m，1H)。

实施例23

a)±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

将±顺-5-三氟代甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(152mg，0.41mmol)、DPPP(38mg，20mol％)、Pd(dba)₂(24mg，10mol％)、CuI(3mg，4mol％)混合于3ml的三乙基胺，使和缓的氮气流通过反应混合物10min。加入三甲基甲硅烷基-乙炔(0.088ml，0.62mmol)，密封小瓶，于120℃搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，以水、盐水洗涤和蒸发。残留物用硅胶柱层析(EA∶Hex为1∶15)纯化，得到0.1g(77％)的±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.15(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(q，2H)，2.38(t，1H)，2.13(t，1H)，2.01(m，1H)，1.04(t，3H)，0.22(s，9H)。

b)±顺-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

将±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(0.1g，0.32mmol)和氢氧化钠(0.076g，1.9mmol)溶解于甲醇∶水(1∶1)(5ml)的混合物中。该反应混合物于60℃加热5h，然后用1M HCl使其酸化至pH～2，用乙醚萃取。有机相以盐水洗涤和蒸发，得到66mg(97％)的±顺-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.17(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.02(s，1H)，2.46(t，1H)，2.13(t，1H)，2.07(m，1H)。

实施例24

±顺-1-(5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-3-(5-氰基-吡啶 -2-基)-脲

a)±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

将±顺-5-三氟代甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(117mg，0.32mmol)、DPPP(7.3mg，50mol％)、Pd(OAc)₂(2mg，25mol％)和三乙胺(0.09ml，0.64mmol)混合于DMF(3ml)中，使和缓的氮气流通过反应混合物10min。加入丁基乙烯基醚(0.21ml，1.6mmol)，密封小瓶和于100℃搅拌该反应混合物2h。加入5％HCl(5ml)和于室温下搅拌该反应混合物30min。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相以饱和的氯化铵洗涤和蒸发。残留物用硅胶柱层析(EA∶Hex 1∶5)纯化，得到76mg(91％)的±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.52(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，2.47(t，1H)，2.23(t，1H)，2.08(m，1H)，1.05(t，3H)。

b)±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例22g，从±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(76mg，29mmol)合成标题化合物。得率66mg(97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.26(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.53(t，1H)，2.25(t，1H)，2.13(m，1H)。

实施例25

±顺-5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

类似于实施例22，从2-羟基-4-甲氧基苯甲醛合成标题化合物。

实施例26

a)N-乙酰基-1，2-二氢喹啉。

于惰性气体气氛下，将喹啉(19.37g，150mmol)溶解于无水的乙醚(500ml)中并冷却至0℃。在超过2hrs的时间中逐滴加入DIBAL，1.5M的甲苯(100ml，150mmol)溶液，于0℃搅拌该反应混合物30min。在超过30min的时间中逐滴加入乙酸酐(500ml)和于0℃搅拌该反应混合物30min。小心地加入H₂O。用乙醚萃取并浓缩该反应混合物，得到N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(11.5g，44％)。

b)±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯。

依据在实施例15a中描述的方法，从N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(10g，58mmol)制备±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯，经硅胶柱层析(EtOAc/正己烷5％→50％)纯化该产物，得到±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0g，13％)。

c)±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸。

依据于实施例15b描述的方法，从±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0mg，7.7mmol)制备±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸(425mg，24％)。

实施例27

a)2，4-二氟-2-丙炔氧基苯。

将商业上可获得的2，5-二氟苯酚(20g，0.15mol)、K₂CO₃(53g，0.38mol)和商业上可获得的3-溴丙炔(45g，0.38mol)溶解于丙酮(300ml)中，回流过夜，冷却和过滤。移去溶剂和使粗产物溶解于乙醚并用水和盐水洗涤。蒸发有机相和将粗产物再溶解于少量的乙醚中，通过碱性Al₂O₃柱过滤。蒸发和干燥得到20g(80％)的2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯。

b)5，8-二氟-2H-色烯。

将2，4-二氟-2-丙炔氧基苯(20g，0.12mol)溶解于N，N，-二乙基苯胺(100ml)中，在氩气氛下于225℃油-浴加热6-8h。加入乙醚(150ml)，通过用2M HCl_(aq)萃取除去苯胺。用层析(硅胶，正己烷)纯化，得到5，8-二氟-2H-色烯5.8g(29％)。

c)+/-顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

将5，8-二氟-2H-色烯(5g，0.03mol)、(Rh(II)Ac₂)₂(0.39g，0.00089mol)溶解于1，2-二氯乙烷(60ml)或无乙醇的氯仿中。于N₂气氛下，在超过约5h的时间内逐滴加入相同溶剂中的偶氮乙酸乙酯(9.4ml，0089mol)。然后在真空下除去溶剂，该混合物以乙酸乙酯萃取，以NaHCO₃(aq)、水和盐水洗涤和除去溶剂。用层析(0→10％乙酸乙酯在正己烷中)纯化该产物(33％顺式，66％反式)，得到2.2g的标题化合物(30％)。

d)顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

于80度，将顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(2g，0.008mol)在1M LiOH的甲醇-水(25％)溶液中加热2h。使体积降为一半并酸化。用乙醚萃取，随后用层析(硅胶，乙醚)得到纯标题化合物(35％)。

实施例28

另外的中间体

a)6-氟代色满-4-醇

将6-氟代色满-4-酮(10g，61mmol))溶解于乙醇(100ml)。加入NaBH₄(过量的)并在冰浴上冷却。然后将该混合物放置于室温下2h，随后回流4h。用层析(硅胶，乙醚-己烷，1∶5)纯化，得到8.g(80％)纯6-氟-色满-4-醇。

b)6-氟-2H-色烯

将6-氟代色满-4-醇(8g，48mmol)和甲苯-4-磺酸(1g)溶解于甲苯并回流过夜，随后去除水。然后使该混合物冷却，用NaHCO₃(aq)洗涤和用层析(硅胶，正己烷)纯化，得到4.2g(52％)的纯6-氟-2H-色烯。

c)+/-顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

类似于顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用6-氟-2H-色烯制备此化合物，得到1.9(29％)的标题化合物。

d)顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸

类似于顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸，但使用顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(1.9g，8mmol)制备此化合物，得到350mg(21％)的纯顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

e)1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯

类似于2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯，但使用2-溴-5-氟苯酚(15g，78mmol)制备此化合物，得到1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯15.6g(87％)。

f)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯

类似于2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯，但使用2-溴-4-氟-苯酚(15g，78mmol)制备此化合物，得到2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯15.g(84％)。

g)1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯

类似于2，4-二氟-2-丙炔氧基苯，但使用3，5-二氟-苯酚(14g，107mmol)制备此化合物，得到1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯12g(67％)。

h)8-溴-6-氟-2H-色烯

类似于5，8-二氟-2H-色烯，但使用(15g，65mmol)的2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯制备此化合物，得到标题化合物(7g，46％)。

i)8-溴-5-氟-2H-色烯

类似于5，8-二氟-2H-色烯，但使用(15g，65mmol)的1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基苯制备此化合物，得到标题化合物(3.7g，25％)。

j)5，7-二氟-2H-色烯

类似于5，8-二氟-2H-色烯，但使用(18g，107mmol)的1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基苯和PEG-200作为溶剂制备此化合物，得到标题化合物(4g，23％)。

k)+/-顺-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

类似于+/-顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用5g(22mmol)的8-溴代6-氟-2H-色烯制备此化合物，得到1.9g(30％)的顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

l)+/-顺-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

类似于+/-顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用3.5g(15.3mmol)的8-溴-5-氟-2H-色烯制备此化合物，得到1.6g(33％)的+/-顺-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

m)+/-顺-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

类似于+/-顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用2g(12mmol)的5，7-二氟-2H-色烯制备此化合物，得到0.9g(29％)的+/-顺-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯。

zs

实施例29

a)外消旋的顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸的拆分。

将0.32g(1.32mmol)的外消旋的顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸溶解于热的乙腈(50ml)中，加入(1R，2R)-2-苄氧基环戊胺(0.25g，1.32mmol)。将所得溶液放置待结晶。数小时后将母液倾出，以乙腈洗涤结晶物。从乙腈中第二次结晶得到92mg的纯非对映异构体盐。用1M HCl处理该盐和用乙酸乙酯萃取所得混合物。有机相以水、盐水洗涤和蒸发得到0.05g的对映体顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

实施例30

+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c] 色烯-1-基)脲

a)1，4-二氯代-2-(2-丙炔氧基)苯

于室温下，将2，5-二氯苯酚(8g，49mmol)与碳酸钾(13.6g，98mmol)和80％的炔丙基溴的甲苯(11ml，98mmol)溶液在丙酮(100ml)中混合并搅拌过夜。通过过滤移去沉淀物，用丙酮洗涤。得到的丙酮溶液通过旋转蒸发浓缩并在真空下保持5h。得到定量得率的黄色油状产物。其不经额外的纯化用于进一步转化。

b)5，8-二氯代-2H-色烯

使1，4-二氯代-2-(2-丙炔氧基)苯脱气，在氩气下边搅拌中于224℃加热4h。然后在Kugelrohr装置中(150-175℃/4.1×10^-2mbar)蒸馏该反应混合物，得到3.58g的白色固体状所需产物。从二氯苯酚开始的得率为36％。

c)+/-顺-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

将5，8-二氯代-2H-色烯(3.15g，16mmol)、(Rh(II)Ac₂)₂(30mg，0.1mol％)溶解于已除气的无水二氯甲烷(3ml)中。于N₂气氛下，通过注射器以0.4ml/h的流速在超过约5h的时间内加入相同的溶剂中的偶氮乙酸乙酯(3ml，2eq.)。然后用NH₄Cl(aq)、水和盐水洗涤该反应混合物并除去溶剂。经硅胶层析(200g，乙酸乙酯/正己烷1∶15)纯化该产物(45％顺，55％反)得到0.9g的纯的顺式-产物(外消旋物)。得率20％。M⁺＝287。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(dd，1H，J₁＝12.02，J₂＝7.03)，4.48(dd，1H，J₁＝12.02，J₂＝4.10)，4.07-3.94(m，3H)，2.62(t，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，1H，J＝8.36Hz)，2.20-2.12(m，1H)，1.1(t，3H)。

d)+/-顺-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸

将+/-顺-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯与甲醇(3ml)和NaOH(1.5eq.，3ml)的水溶液混合，于60℃在边搅拌下加热1.5h。提取到己烷中的碱性反应混合物的萃取液显示无起始原料存在。用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化该反应混合物。通过抽吸收集所形成的沉淀物，用水洗涤。得到的白色固体在高真空中干燥(得率80％)。

实施例59A

a)5-氯-2-氟苯酚

将5-氯-2-氟苯胺(10g，68mmol)溶解于6M硫酸，于冰/盐水浴中冷却至-5℃。于不高于-2℃温度下逐滴加入NaNO₂(5.2g，76mmol)在最少量水中的溶液至搅拌的悬浮液中。在额外的澄清黄色溶液形成后，在冷却时任由其再搅拌30min。使CuSO₄溶解于水(80ml)并与硫酸(32ml)混合。将该重氮盐溶液逐滴加入预先加热(160℃)的硫酸亚铜溶液中，通过蒸汽蒸馏从反应烧瓶中移去产物。此反应约费时2h完成。将水/苯酚溶液萃取入乙醚中，以盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。浓缩得到4g的粗苯酚(40％)。

b)4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯

类似于实施例33a，从(4g，27mmol)4-氯-1-氟苯酚合成4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯，得到4.6g的黄色油状产物(经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)。得率90％。

c)5-氯-8-氟-2H-色烯

类似于实施例33b)，从4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯(4.6g，25mmol)合成5-氯-8-氟-2H-色烯，得到1g的无色油状产物(用柱层析在氧化铝上纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)。得率22％。

d)+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯

类似于实施例33c，从5-氯-8-氟-2H-色烯(1g，5.4mmol)合成+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯，得到360mg的白色固体状+/-顺式产物(经硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶20)。得率25％。

e)+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸

类似于实施例33d，从+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸乙酯(360mg，1.3mmol)合成+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸，得到259mg的+/-顺散式酸(80％)。

实施例31

N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N’-(5-氰基-2-吡啶基)脲

a)3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-醇

将硫代色满-4-酮(9g)的乙醚(27ml)溶液缓慢加入氢化铝锂(0.53g)在乙醚(54ml)中的混合物中。在加入结束后，将该混合物回流2小时。使该反应混合物冷却并加入冰，随后加入水和20％的H₂SO₄溶液。水相用乙醚洗涤两次。乙醚相用2N NaOH洗涤两次，和用水洗涤一次，经MgSO₄干燥和蒸发。几小时后结晶为澄清的油(8.9g)。Rdt＝97％

b)2H-1-苯并噻喃和4H-1-苯并噻喃

将4-硫代色满醇(Thiochromanol)(8.9g)和硫酸氢钾(0.89g)置于烧瓶中并真空抽吸至1mm。将烧瓶置于浴中于90℃加热直至醇熔化。开启磁力搅拌器和使浴温缓慢升温至120℃。快速脱水并将蒸馏得来的产物和水的混合物收集在冰-冷接收器中。使该产物溶于乙醚并干燥。粗产物(7g，Rdt＝88％)不被纯化。NMR显示存在有10％的4H-1-苯并噻喃。

c)1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c][1]苯并噻喃-1-羧酸乙酯，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)

于140℃，将偶氮乙酸乙酯缓慢加入到500mg的硫代色烯中。反应用气相层析监测并且当所有起始原料消耗尽时即结束(约7小时)。残留物用快速层析(5％醚在正己烷中)纯化。通过核磁共振波谱法确定顺式异构体(46.5mg，Rdt＝6％)。

d)1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c][1]苯并噻喃-1-羧酸，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)

将顺式异构体(46.5mg)、LiOH(4eq.，19mg)在5ml的甲醇/25％H₂O中的混合物回流1小时。在真空下蒸发溶剂后，将残留物溶解于水并用乙醚洗涤。水相用浓HCl酸化，并用二氯甲烷萃取两次。干燥后，蒸发有机相并得到想要的酸(30mg)。Rdt＝73％。

实施例32

(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸

a)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇。

于-70℃，将BuLi(2.5M)的己烷(9.6ml；0.024mol)溶液加入到搅拌的2，5-二氟苯甲醚(2.88g，0.02mol)的无水THF(30ml)溶液中，2h后再加入氯化锌(3.6g；0.026mol)的无水THF(50ml)溶液。任由反应温度升至室温，然后于室温下持续搅拌30min。加入Pd(OAc)₂(8mg；0.2mol％)，随后加入顺-3-溴代丙烯酸乙脂(3.58g；0.02mol)。将该反应混合物置于预先加热的油浴中，在回流下加热1h。使所得反应混合物冷至-78℃和逐滴加入60ml(0.06mol)的DIBAL(1M的正己烷溶液)。于-78℃下继续搅拌2h，于室温下搅拌1h。用水猝灭反应，通过加入HCl使固体溶解。有机相用乙醚稀释、分离，以5N HCl、盐水洗涤和于真空中蒸发。残留物经Kugelrohr蒸馏(1.5×10^-2mbar，150℃)得到3.7g(92％)粗的(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇，其中含～6％的其它的位置异构体(regioisomers)。粗产物无须进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.77(m，1H)；6.31(app.d，1H)；6.12(app.dt，1H)；4.08(br.t，2H)；3.89(d，3H)；1.80(br.t，1H)。

b)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸偶氮乙酸酯

于-5℃，将乙醛酰氯(5.16g；0.02mol)的对甲苯磺酰基腙加入(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(3.6g；0.018mol)的无水CH₂Cl₂(50ml)的溶液中，缓慢加入N，N-二甲氨苯胺(2.5ml；0.02mol)。于-5℃搅拌30min后，缓慢加入Et₃N(12ml；0.09mol)。所得混合物于-5℃搅拌15min，然后于室温下搅拌30min，在其上加入水(～50ml)。分离有机相并以水、盐水洗涤和真空浓缩。快速层析(硅藻土，EA∶Hex1∶15)得到3.86g(80％)的黄色固体状产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.76(m，1H)；6.41(app.d，J＝12.2Hz；1H)；6.00(app.dt，J＝12.2；6.10Hz；1H)；4.71(br.s，1H)；4.67(dt，2H)；3.89(d，3H)。

c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮。

将(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯基偶氮乙酸酯(3.45g，0.013mol)溶解于100ml的无水脱气的二氯甲烷中，在氩气下、室温下，在超过～6h的时间内逐滴加入到手性Doyle催化剂(Aldrich，也可从Johnsson Matthey获得，10mg，0.1mol％)的50ml的二氯甲烷溶液中。在加入完成后，起初的蓝色转变为橄榄色。该反应混合物经真空浓缩，快速层析(硅藻土，EA∶Hex 1∶5→1∶1)纯化粗产物，得到2.72g(88％)的无色固体状的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮。对映体纯度可在此阶段用Chiracel OD柱、10％IPA的正己烷-94％ee检测。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.00(m，1H)；6.72m，1H)；4.33(dd，1H)；4.10(d，1H)；4.02(d，3H)；2.66(m，2H)；2.37(t，1H)。

d)(1S，1aR，7bS)-1-(溴代甲基)-4，7-二氟-1a，7b-二氢环丙烷并[c]色烯-2(1H)-酮。

将(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮(130mg，0.55mmol)与1.2ml的30％HBr/AcOH(6mmol)混合并且于90℃在边搅拌下加热封闭容器约4h。然后使该反应混合物冷却下来，与水混合和萃取入乙醚(3×20ml)中。乙醚萃取物以饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥。浓缩得到160mg的白色固体物质。得率98％。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.08(m，1H)；6.88(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.06(t，1H)；2.96(dd，1H)；2.64(dd，1H)；2.46(m，1H)。

e)(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

将(1S，1aR，7bS)-1-(溴代甲基)-4，7-二氟-1a，7b-二氢环丙烷并[c]色烯-2(1H)-酮(360mg，1.2mmol)与NaOH(0.1g，2.5mmol)于5ml的水的溶液混合和于90℃在边搅拌时加热1h。完成后使该反应混合物冷却下来和使其萃取入乙醚(2×20ml)中。水相用浓HCl酸化。形成的沉淀物通过过滤收集，得到180mg的纯产物。使母液萃取入乙醚和用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩得到另外的70mg的产物(含最高至15％的杂质)。总得率约为92％。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.86(m，1H)；6.54(m，1H)；4.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.20(t，1H)；2.11(m，1H)。

实施例33

a)顺1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙烷并[d]噻吩-1-羧酸乙酯，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS)

于140℃，将偶氮乙酸乙酯缓慢加入至10g的噻吩中。反应用气相色监测并于7小时后结束。用快速层析(5％乙醚在己烷中)纯化残留物。通过NMR波谱法确定顺式异构体(917mg，Rdt＝6％)。参考文献：Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，1179-1184.Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，4777-4779.

b)顺1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙烷并[d]噻吩-1-羧酸，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS)

将顺式异构体(443mg)、LiOH(193mg)于15ml的甲醇/25％H₂O中的混合物回流1小时。在真空下蒸发溶剂后，将残留物溶解于水并用乙醚洗涤。水相用浓HCl酸化，和用二氯甲烷萃取两次。干燥后，蒸发有机相，得到所需的酸(313.6mg)。Rdt＝81％。

实施例34

(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷

a)碘代-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮

以如在Doyle J Amer Chem Soc 117(21)5763-5775(1993)中所描述的所示立体化学合成标题化合物。

b)碘代-2-甲氧基-3-氧杂二环[3，1，0]己烷

以如在Martin et al Tett Lett 391521-1524(1998)中描述的所示立体化学合成标题化合物。

c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷

将2，4-二氟茴香醚(90mg，0.62mmol)溶解于无水的、脱气的THF(7ml)中，在N₂下冷却至-78℃。加入nBuLi的2.5M的己烷(0.30ml，0.77mmol)，于-78℃搅拌该反应混合物2hrs。加入ZnCl₂(150mg，1.1mmol)，如在无水THF(7ml)中的溶液，并任由该反应混合物升温至室温2hrs。将碘代-2-甲氧基-3-氧杂二环己烷(150mg，0.63mmol)、Pd(OAc)₂(1.5mg，6.2μmol)和配体亚磷酸三(2，4-二-叔丁苯基酯)(40mg，62μmol)于无水的THF(7ml)中混合并加入到该反应混合物中。于回流时加热该反应混合物3天，用H₂O猝灭。加入乙醚和分离各层，有机层以H₂O和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩得到标题化合物，另外表示的2，4-二-氟-5-(环丙缩醛)茴香醚。经硅胶柱层析(EtOAc/己烷1∶3)得到(4)50mg，31％。

¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：6.88-6.94(m，1H，ArH)，6.68-6.73(m，1H，ArH)，4.82(s，1H，CHOCH₃)，3.97-3.98(m，1H，CHOCH)3.94(s，3H，OCH₃)，3.79-3.81(m，1H，CHOCH)3.30(s，3H，OCH₃)，2.13-2.19(m，2H，2x CH-环丙基)，1.89(tr，J＝7.81Hz，1H，CH环丙基)。

实施例35

顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-羧酸。

于0℃，将BBr₃的CH₂Cl₂(5.8ml；5.8mmol 2.1eq)的1M溶液加入到起始的内酯，从实施例42c)所得(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮(0.66g；2.75mmol)中。于0℃搅拌该反应混合物1h。加入乙腈(5.8ml)，于0℃继续搅拌3h。通过加入水猝灭该反应混合物，分离有机相。水相用CH₂Cl₂萃取和蒸发合并的有机相。向所得残留物中加入NaOH(0.33g；8.25mmol；3eq)的水(～5ml)溶液，于80℃搅拌45min。用乙醚萃取该反应混合物以移去非酸性杂质。于真空中蒸发残留在水相中的乙醚，加入浓HCl至pH～3。约1h后滤去固体，得到0.497g(80％)的呈褐色的固体状最终的粗品酸。将该粗品酸溶解于6ml的EtOH/H₂O(40/60v/v)，用活性碳处理。过滤热溶液和放置使其结晶。得率为0.4g(64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.32(br s，～1H)，7.68(d，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H)，6.96(s，1H)，6.87(m，1H)，6.62(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.56(m，～1H)，1.96(m，1H)。LC-MS：M⁺434。

实施例36

a)1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯。

用100ml二氯乙烷稀释茚。加入约10mg的CuI和约10mgPd(OAc)₂。将25ml的所得混合物逐滴加入到25ml偶氮乙酸乙酯中并回流30分钟。通过Al₂O₃过滤用EtOAC/己烷梯度洗提的溶液。于100℃、2mmHg剧烈蒸发洗出液，得到标题化合物(36g)。

b)1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-胺。

用约50g NaOH的200ml 10∶1MeOH∶H₂O使步骤a)的产物沸腾2小时。该混合物用水稀释，以二氯乙烷洗涤，用HOAc蒸发，用二氯乙烷萃取，用水洗涤，用硫酸盐干燥，过滤和蒸发得到25g的纯度为95％的酸。将DPPA 275.2δ＝1.12810ml、46.5mmol TEA7.1ml 1.1ee和7.3g的所述酸(质量为174.12，0.9ee)混合于200ml的甲苯中并回流约2小时。使产物蒸发和溶解于200ml的二噁烷中。加入25ml HCl(aq)和25ml水，于室温下将该混合物搅动60分钟。使该溶液分配于酸/碱的水/二氯乙烷溶液之间。干燥有机相、过滤和蒸发。使产物通过硅60柱层析，得到660mg的85％纯的顺式胺，分子量为145.11。

实施例37

±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲

a)±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯

于80℃，向茚(11.6g，100mmol)和Cu₂Br₂(0.10g，0.35mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(17.1g，150mmol)的1，2-二氯乙烷(35mL)的溶液。于80℃15min后，以H₂O(200mL)洗涤该反应混合物。H₂O相以CH₂Cl₂(50mL)洗涤，于减压下移去合并的有机相的溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，5→10％EtOAc在己烷中)，得到3.63g(18％)的±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯和作为副产物的6.68g(33％)的±反-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30-7.05(m，4H)，3.81(q，2H)，3.36(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(dd，1H)，0.92(t，3H)。

b)±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸

由±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(3.53g，15.5mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、H₂O(10mL)和MeOH(20mL)合成±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸，将上述材料加热至回流2h，浓缩和酸化得到±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸的白色固体状沉淀物1.62g(62％)。产物不结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.95(br s，1H)，7.35-7.02(m，4H)，3.29(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.27(m，1H)，1.91(dd，1H)。

于减压下浓缩该反应混合物，加入苯(20mL)，以1N HCl(30mL)、H₂O(30mL)和盐水(30mL)洗涤该反应混合物。于减压下移去有机相的溶剂。粗产物经柱层析(硅胶，4→5％MeOH在CH₂Cl₂中)，得到25mg(5％)的±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.58(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.17-7.05(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.05(dd，1H)。

实施例38

±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲。

a)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例37，从1，2-二氢萘(3.91g，30mmol)合成1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到688mg(11％)的1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(顺和反式异构体的56/39的混合物)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.35-6.95(m，4H)，4.30-3.85(m，2H)，2.90-1.00(m，10H)。

b)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

类似于实施例37b，从1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(688mg，3.18mmol，顺和反式异构体的56/39的混合物)合成1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸，得到540mg(90％)的1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸(顺和反式异构体的56/39的混合物)。产物不结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)：11.36(br s，1H)，7.30-6.95(m，4H)，2.80-1.65(m，7H)。

实施例68

a)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯。

类似于实施例37a，从6，7-二氢-5H-苯并环庚烷(4.40g，30.5mmol)合成1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯，得到3.43g(49％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯(顺和反式异构体的1/10的混合物)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.40-6.90(m，4H)，4.30-4.00(m，2H)，3.30-0.50(m，12H)。

b)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸。

类似于实施例37，从1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯(3.43g，14.9mmol，顺和反异构体的比例为1/10的混合物)合成1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸，得到2.81g(93％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸(顺和反式异构体的1/10的混合物)。产物不结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)：10.76(br s，1H)，7.40-7.00(m，4H)，3.30-0.50(m，9H)。

实施例40

a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚

将6-甲氧基四氢萘酮(10g，0.057mol)与150ml的无水乙醇混合，分次向搅拌的混合物中加入硼氢化钠(1.2eq)。将该反应混合物放置于室温下搅拌15h。然后该反应混合物通过旋转蒸发浓缩，与100ml的水混合，于45℃加热1h。将所得混合物萃取入乙醚(3×80ml)中。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到10.39g的不经额外的纯化即用于下一步骤的黄色油。

b)7-甲氧基-1，2-二氢萘

将粗品6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(10.3g，0.058mol)溶解于100ml的甲苯并在油浴(115℃)中加热。向该反应混合物中加入对甲苯磺酸(20mg)并回流约1h。用GC监测反应。然后使该反应混合物冷却并用饱和的NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥。浓缩得到8.87g的亮棕色油。得率96％。

c)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

将7-甲氧基-1，2-二氢萘(8.8g，0.055mol)与10ml的脱气的无水二氯甲烷和20mg的乙酸铑(约0.1mol％)混合。向该反应混合物中鼓泡通入氮气，于室温下通过注射器(流速约为1ml/小时)向搅拌的溶液中缓慢加入偶氮乙酸乙酯(2eq，50％的脱气的无水二氯甲烷溶液)。加入时开始产生气体。用GC监测反应。在反应期间加入额外量的催化剂(约20mg)。顺/反式异构体的GC-比例为21∶48。

依据GC数据完成反应后，以饱和的NH₄Cl溶液和盐水洗涤该反应混合物。二氯甲烷溶液经Na₂SO₄干燥。浓缩得到13g的黄色油状粗产物。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶20)纯化。仅以纯的形式得到反式异构体。所需的顺式形式不能通过所使用的技术纯化。合并富集所需产物的流分(200mg，依据GC的顺/反式比率为70∶30)并用于进一步的转化。

d)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

将5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶解于2ml的甲醇，向该反应混合物加入氢氧化钠(0.2g，50mmol)于2ml的水溶液并于室温下搅拌过夜。将碱性反应混合物萃取入己烷中，显示无起始原料存在。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，并萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合并的萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到0.15g的白色固体状的顺/反式酸混合物。

实施例41

a)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

类似于实施例69a，从7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮(naphthalenone)(5g，28mmol)合成7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酚，得到约为5g的不经额外的纯化即用于下一步骤的粗产物(定量得率)。

b)6-甲氧基-1，2-二氢萘

类似于实施例40b，从7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚合成6-甲氧基-1，2-二氢萘，得到4.4g的棕黄色状油状产物(从7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮，得率为96％)。

c)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例38，从6-甲氧基-1，2-二氢萘(4.4g，28mmol)(加料速率为0.7ml/h)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到9.68g的橙棕色状油的粗产物。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)纯化。收集三个流分：富含顺式异构体(75％由GC)的流分0.16g、混合流分1.76g和含纯反异构体的流分1g。总得率45％。

d)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

类似于实施例69d)，从6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.16g，0.65mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸，得到0.1g的白色结晶状产物。得率71％。

实施例42

a)7，8-二氢-2-萘酚

将7-甲氧基-1，2-二氢萘(6.4g，40mmol)溶解于无水DMF中，鼓泡通入氩气下，加入乙硫醇钠(sodium ethylthiolate)(2.5eq)，在边搅拌时于160℃加热该反应混合物约4h。用GC监测反应。反应混合物用水稀释，用3M HCl酸化和萃取入乙酸乙酯。有机萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和通过旋转蒸发浓缩。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.36g的想要的苯酚。得率92％。

b)7，8-二氢-2-萘基三氟甲烷磺酸酯

将7，8-二氢-2-萘酚(5.3g，37mmol)与三乙基胺(6.2ml，44mmol)的无水氯甲烷混合和于氮气氛下在冰/盐水浴中冷却。通过注射器在10min间期内向搅拌的溶液中加入三氟甲磺酸酐(7.4ml，44mmol)。任由温度缓慢升至室温。然后用水和盐水洗涤该反应混合物，经Na₂SO₄干燥。粗产物经硅胶柱层析纯化。得到9g的棕色液体。得率88％。

c)5-{[(三氟代甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例40，从7，8-二氢-2-萘基三氟甲烷磺酸酯(9g，32mmol)(加料速率为1ml/h)合成5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到13g的橙棕色油状粗产物。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化。收集富含顺式异构体(用GC测得80％)的流分0.64g并用于下一步的转化。

d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

将5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与Zn(CN)₂(0.82mmol)和Pd(Ph₃P)₄(56mg，10mol％)在DMF(4ml)中混合，鼓泡通入氩气5min，于100℃在封闭的瓶中边搅拌边加热14h。用GC监测反应。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩，与饱和的NH₄Cl混合并萃取入乙酸乙酯(3×15ml)。有机萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。浓缩得到0.12g的油状产物(得率90％)。

d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

类似于实施例69d，从5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)合成5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸，得到0.1g的白色结晶状产物。得率94％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.70(br s，1H)，8.32(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.32(br s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.34(t，1H)，2.01-1.80(br m，2H)，1.78-1.69(br m，1H)。

实施例42A

a)5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

将5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(0.2ml，1.37mmol)、DPP(35mg，10mol％)、Pd(dba)₂(30mg，10mol％)和CuI(3mg)的Et₃N(2.5ml)混合，鼓泡通入氩气5min，于95℃在封闭的瓶子中边搅拌边加热14h。用GC监测反应。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩，与饱和的NH₄Cl混合和萃取入乙酸乙酯(3×15ml)。有机萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。浓缩得到0.15g的油状产物(得率87％)。

b)5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.64mmol)溶解于4ml的甲醇和向该反应混合物中加入氢氧化钠(0.05g，1.2mmol)于2ml的水溶液和于65℃边加热边搅拌6h。萃取入己烷中的碱性反应混合物显示无起始原料存在。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，将其萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合并的萃取物以水和盐水洗涤，在Na₂SO₄之上干燥和通过旋转蒸发浓缩，得到0.12g的白色固体状顺/反式酸(85∶15)的混合物。得率88.7％。

实施例43

a)5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮

将1，4-二氟苯(22ml，210mmol)与γ-戊内酯(4ml，42mmol)混合，向搅拌的反应混合物中分次加入AlCl₃(28g，210mmol)。然后使该反应混合物在边搅拌边回流16h(油浴110℃)。使该反应混合物冷却(冰/盐水浴)和加入冰/浓HCl并搅拌直至得到均匀的混合物。然后使该反应混合物萃取入二氯甲烷，以水(4×10ml)和碳酸氢钠溶液(3×100ml)洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥。通过旋转蒸发浓缩得到6.7g的黄色粉末状产物。得率81％。

b)5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

类似于实施例69a，从5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮合成5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，得到1.8g的粗产物，其无需额外的纯化即用于下一步骤。

c)5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘

类似于实施例40b，从5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(1.8g，9.1mmol)合成5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘得到1.5g的棕黄色油状的产物(从5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的得率为90％)。

d)4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例40c，从5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘(3.5g，19mmol)(加料速率为0.5ml/h)合成4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到黄棕色油状粗产物。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到5.2g的与无色油状二聚物的EDA(GC比率：反式-45％；40％/反：顺/，顺式-11％；2.3％/反：顺式)一起的非对映异构体酯类的混合物。

e)+/-反式-顺-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

将4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(5.25g，20mmol，顺和反式异构体的～50∶50的混合物)溶解于2.5ml的甲醇，向该反应混合物加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)于2.5ml的水溶液并于室温下搅拌过夜。使该反应混合物萃取入己烷(3×30ml)中。合并的萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和通过旋转蒸发浓缩，得到1.12g的无色油状顺式酯(依据GC的乙基和甲基酯的混合物-94％)。将得到的混合物溶解于1.5ml的甲醇，向该反应混合物加入氢氧化钠(0.2g，5mmol)于1.5ml的水溶液，于95℃搅拌40min。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，并萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合并的萃取物以水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和通过旋转蒸发浓缩得到0.93g淡橘黄色结晶状反式-+/-顺式酸。得率20％(基于起始的顺式异构体计算的大约定量)。

实施例44

a)4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮

类似于实施例43a，从丁内酯(4ml，52mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮得到7.19g的黄色粉末(依据GC为相应的二氢茚酮和四氢萘酮(tertralone)的85∶15的混合物)。经硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷)纯化该产物，得到3.7g(得率40％)的与混合流分和含纯的四氢萘酮的流分一起的纯产物。

b)4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇

类似于实施例40，从4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮(3.7g，20mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇，得到约为3.75g的粗产物(定量得率)，其不经额外的纯化即用于下一步骤。

c)4，7-二氟-1-甲基-1H-茚

类似于实施例37，从4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇(3.75g，9.1mmol)合成4，7-二氟-1-甲基-1H-茚，得到2.36g的淡棕色液体状产物(得率70％)。

d)2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯

类似于实施例40c，从4，7-二氟-1-甲基-1H-茚(1.32g，7.9mmol)(加料速率为0.4ml/h)合成2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯，得到黄-棕色油状粗产物。经硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到0.61g的无色油状非对映异构体酯顺-和反式-酯的混合物(依据MR，顺/反式比率：84∶16)。得率30％。

e)反式-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸

类似于上述的方法，从2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(0.61g，2.4mmol)合成反式-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸，通过首先用20mol.％的NaOH，然后用过量的NaOH在加热时的逐步水解得到380mg的白色结晶状产物。得率70％(基于起始的顺式异构体计算大约定量)。

实施例45

a)5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮

依据在实施例44a中描述的方法，与4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮一起合成5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。用硅胶柱层析分离。得到0.77g的纯产物，得率为8％。

b)5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

类似于实施例40a，从5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(0.77g，4.2mmol)合成5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，得到不经额外的纯化即用于下一步骤的粗产物(定量产率)。

c)5，8-二氟-1，2-二氢萘

类似于实施例40b，从5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚合成5，8-二氟-1，2-二氢萘，得到0.67g的棕色样液体状粗产物(从5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的得率为90％)。

从5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮的混合物通过还原及随后脱水，也得到额外量的产物。相应的茚和萘的混合物易于经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶20)分离。

d)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯

类似于实施例40c，从5，8-二氟-1，2-二氢萘(0.7g，4.2mmol)(加料速率为0.4ml/h)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯，得到黄-棕色油状粗产物。经硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到0.45g的无色油状顺-和反式-酯的混合物(依据GC的顺/反式比率：33∶67)。4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸

类似于实施例43e，通过于r.t.下首先用过量的NaOH，然后于加热时(60℃，1.5h)用过量的NaOH的逐步水解，从4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.45g，1.8mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸，得到80mg的白色结晶状产物(依据HPLC的顺/反式比率为78∶22)。

实施例46

a)6-溴茚

类似于实施例40a和40b，从5-溴-1-二氢茚酮(4.0g，18.8mmol)制备该化合物，得到2.4g(65％)的6-溴茚。

b)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯

类似于实施例40c，从6-溴茚(1.95g，10mmol)制备该化合物。在硅胶上开始用己烷，随后用己烷和2％乙醚，最后用己烷和5％乙醚进行纯化，得到670mg(24％)的顺式-酯。

c)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸

类似于实施例40d，从得自实施例75b的330mg(1.77mmol)化合物开始合成该酸，得到232mg(79％)的(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸。

实施例47

a)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯

类似于实施例42d，从(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(200mg，0.7mmol)制备该化合物，在硅胶上使用己烷和10％乙酸乙酯作为洗提液进行纯化后，得到73mg(46％)的(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯。

b)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸

类似于实施例40d，从得自实施例47a的73mg(0.32mmol)化合物开始合成该酸，得到59mg(95％)的(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸。

实施例48

a)4，7-二氟-1-二氢茚酮

将2，5-二氟肉桂酸(5.0g，27.2mmol)溶解于25ml的乙醇中，加入起催化量的10％的披钯碳。于常压下使该反应混合物氢化3hrs。通过硅藻土过滤并蒸发溶剂，得到粗品3-(2，5-二氟苯基)-丙酸。将该酸溶解于75ml的甲苯中并加入5ml的亚硫酰氯。于+110℃对该反应混合物加热2hrs。蒸发溶剂，得到粗品3-(2，5-二氟苯基)-丙酰氯，使其溶解于25ml的二硫化碳，向悬浮液中逐滴加入于100ml的二硫化碳中的4g氯化铝。使该反应混合物回流2hrs，后处理和从乙醇中结晶后得到975mg(22％)的4，7-二氟-1-二氢茚酮。

b)4，7-二氟茚

类似于实施例40a和40b，从4，7-二氟-1-二氢茚酮(975mg，5.8mmol)制备该化合物，得到475mg(54％)的4，7-二氟茚。

c)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯

类似于实施例40c，从4，7-二氟茚(475mg，3.13mmol)制备该化合物。在硅胶上开始用正己烷随后用正己烷和2％乙醚最后用正己烷和5％乙醚进行纯化，得到205mg的含22％的反-酯的顺-酯。

d)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸

类似于实施例40d，以从实施例77c得到的205mg顺-酯类开始合成该酸，得到120mg的含有小部分相应的反-酸的(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸。

实施例49

4-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c][1]苯并吡喃- 1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺

a)N-(4-吗啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲酰胺

于室温下，将4-苄氧基苯甲酸(0.5g，2.19mmol)、4-氨基吗啉(0.2mL，2.13mmol)、Et₃N(0.316mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.671g，3.5mmol)和1-羟基苯并三唑氢氧化物(0.5g，3.7mmol)的N，N-二甲氨甲酰胺(17mL)的混合物搅拌2天。浓缩反应物和用二氯甲烷稀释。有机相用水洗涤两次，用MgSO₄干燥和浓缩。残留物用柱层析(硅胶，5％MeOH的CH₂Cl₂)纯化和通过NMR波谱法确定N-(4-吗啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲酰胺(0.615g，得率：90％)。¹H-NMR(CD₃OD)：7.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.39(m，2H)，7.33(m，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.82(m，4H)，2.91(m，4H)。

1b)4-羟基-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺

类似于实施例11b，从N-(4-吗啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲酰胺(0.615g)合成4-羟基-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺(0.288g，66％)。¹H-NMR(CD₃OD)：7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(m，4H)，2.8(m，4H)。

1c)N-(4-吗啉基)-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-苯甲酰胺

类似于实施例11c，从4-羟基-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺(0.288g)合成硝基吡啶和溴吡啶的混合物(0.328g)。

1d)4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺

类似于实施例11d，从硝基吡啶和溴吡啶的混合物(0.328g)合成4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺(0.234g，57％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.77(d，J＝8.2，2H)，7.73(d，J＝2.73Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.80(m，4H)，2.89(m，4H)。

1e)4-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c][1]苯并吡喃-1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺

类似于实施例11e，从4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺(0.041g)合成4-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c][1]苯并吡喃-1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-吗啉基)-苯甲酰胺(0.015g，21％)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝2.73Hz，1H)，7.40(m，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，3H)，6.84(m，1H)，6.63(m，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7，2.73Hz，1H)，3.80(m，4H)，3.62(t，J＝7.2Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.6(t，J＝8.4Hz，1H)，2.03(m，1H)。(LC-MS，API-ES⁺：538.2；Calc.537.5)

实施例50

1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲

a)4-甲磺酰基-苯酚：

将H₂WO₄(0.029g，0.114mmol)在H₂O(10ml)中搅拌。首先加入50％NaOH(0.040ml)(pH＞12)，然后加入AcOH(0.040ml)至pH 5。加入4-甲基磺酰-苯酚(4g，0.029mol)和将该反应混合物加热至65℃。在超过10分钟内分次加入30％H₂O₂的H₂O(3ml)。于室温下任由该反应混合物搅拌1h。加入50％NaHSO₃以猝灭反应。加入氯甲烷和该化合物以盐水洗涤和用层析(0→10％EtOH的氯甲烷)纯化，得到1.9g的4-甲磺酰基-苯酚(1)(42％)和1.5g的4-甲磺酰基-苯酚(2)(30％)。

b)5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-吡啶：

向4-甲磺酰基-苯酚(1.52g，9.7mmol)的DMF(30ml)的溶液中加入碳酸铯(4.2g，12.9mmol)，随后加入5-溴-2-硝基吡啶(1.75g，8.6mmol)和于50℃搅拌该混合物过夜。悬浮液过滤和蒸发+用甲苯再蒸发。用层析(0→10％EtOH的氯甲烷)纯化该化合物得到1.5g(56％)的5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-吡啶。

c)5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基胺：

将5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-吡啶(1.27g，4.56mmol)溶解于EtOH(30ml)和EtOAc(8ml)中。加入Pd/C(10％)(400mg)和于大气压下通过氢化作用3h将硝基还原为胺。滤去催化剂和蒸发滤液得到0.6g的5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基胺。

d)1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲：

将5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基胺(0.049g，0.197mmol)溶解于甲苯(2ml)中。加入如示于WO 02/705163制备的(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-羧酸(0.041g，0.179mmol)、DPPA(0.04ml，0.189mmol)和TEA(0.025ml，0.180mmol)。将该反应混合物加热至110℃和于相同温度下任由其搅拌过夜。该反应混合物在氯甲烷和5％柠檬酸随后饱和的NaHCO₃水溶液之间逐步萃取。用硅胶柱层析(5％MeOH的氯仿)得到25mg(30％)1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.30(br s，1H)，7.65(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，6.60(d tr，1H)，4.47(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.75(s，3H)，2.60(tr，1H)，1.99(m，1H)。

生物学结果

对测试用化合物在酶水平和细胞培养中的分析，包括突变体HIV株和突变体RT的分离和/或选择的广泛的指导，在DAIDS VirologyManual for HIV Laboratories complied by Division of AIDS，NIAID USA1997中发现。耐药研究，包括对于不同的药物逃避突变体的合理性在the HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan forResistance Studies，revised 31 August 1999中描述。

本发明的化合物用于分析HIV的活性，例如使用以在MT-4细胞的XTT的多重测定(Weislow et al，J Nat Cancer Inst 1989，vol 81 no 8，577et seq)，优选包括在40-50％人血清的存在下的测定以显示对蛋白质结合的贡献。为缩短XTT分析，使用生长在添加了10％胎牛血清(或40-50％人血清同样是适当的)、青霉素和链霉素的RPMI 1640培养基的人T细胞系MT4细胞播撒于以每个孔感染10-20TCID₅₀的HIV-1_IIIB(野生型)或突变体病毒，例如那些经历RT IIe 100、Cys 181或Asn 103突变的突变体病毒的96孔微板(2·10⁴细胞/孔)中。将连续稀释的测试化合物加到各个孔中和将培养物于37℃、于富含CO₂气氛下在孵育和以XTT活体染料(vital dye)于第五天或第六天测定细胞的生存能力。结果具体以ED₅₀μM呈现。

优选有效对抗野生型病毒和突变体HIV病毒，特别是包含药物逃避突变的病毒的化合物。药物逃避突变是那些在由于抗病毒剂先有技术的选择压力和赋予对这种抗病毒剂的增强的耐药力的患者中发生的突变。以上引用的Data Analysis Plan概括了对于每个当今市场上抗病毒剂种类的相关的药物逃避突变体。药物逃避克隆易于从失败的个体化抗病毒治疗的HIV患者中分离。作为选择，在已知的遗传背景上的RT突变的制备示于WO 97/27319、WO 99/61658和WO00/73511中，其还显示这样的突变体在灵敏度概要分析中的应用。

K103N是在NNRTI治疗的上下文中的具体相关的药物逃避突变体和本发明的化合物优选具有对抗此突变体的低的ED₅₀和特别是在模拟人血清的存在下的化验中尤其更优选双突变体L100I、K103。

合适的逆转录酶分析使用如在Unge et al Eur.J.Biochem.269，1670-1677(2002)中描述的一样广泛地制备的、担负关键药物逃避突变的逆转录酶。

例如用这个方法学和引物制备K103N突变体

CATCCCGCAGGGTTAAAAAAGAACAAATCAGTAACAGTACTGGATG

CATCCAGTACTGTTACTGATTTGTICTTTTTTACCCTGCGGGATG

通过在K103N酶中突变的L100制备L100I/K103N突变体：

CCACATCCCGCAGGGATTAAAAAGAACAAATCAGTAAC

GTTACTGATTTGTTCTTTTTAATCCCTGCGGGATGTGG

在HIVRT DH10克隆中使cDNA克隆进pET11d表达载体完成突变。通过在酶Pfu的帮助下变异的DNA的扩增而发生突变。然后在E coli TOP10细胞中形成克隆和在引入IPTG后在E coli BL21(DE3)细胞中形成变异的酶的表达。

运用依赖于以能够在反应溶液中结合放射性同位素示踪的配体的受体分子链球菌抗生物素蛋白(streptavidine)(Flashplates，PerkinElmer Life Science)包被的荧光微球体的SPA(闪烁邻近测定法)系统检测HIV-1逆转录酶。在该检测中，在无核糖核酸酶的环境中，添加生物素的引物(5’-GTC ATA GCT GTT TCC TG-3’)用DNA异类的模板(由GENSE合成的)预退火(pre-annealed)得到的序列为5’-CGUCU GGC AUU GCG AGC GGA UAA CAA UUU CAC ACA GGAAAC AGC UAU GAC-3’。于室温下，在50mM Tris-HCl pH＝8.0、80mM KCl、10mM MgCl₂、10mM二硫苏糖醇、5mg/ml BSA和0.05％诺乃洗涤剂(Nonidet)P40(其中监测整合一起的氚标记的dGTP(Amersham，35Ci/mmol)和11μM的dNTP(dATP、dCTP和dTTP))的存在下，检测HIV-1逆转录酶(例如L100I+K103N)催化的RNA-依赖的DNA活性。使用Km值为0.25μM dGTP浓度、使用10nM的RNA模板和使用180ng/ml的突变体RT(例如L100I+K103N)在100μl的反应体积中进行120min的反应。

如以下所概述的，在体外试验中，本发明的化合物用于分析HIV有效对抗有问题的L100I、K103N突变体。为了参考，在相同的系统中分析最近的先有技术的化合物，顺-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯-1-基)-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-脲，如以上所描述的WO02/070516的实施例20。

实施例	取代苯基(或吡啶基)	IC<sub>50</sub>nM
实施例	取代苯基(或吡啶基)	IC<sub>50</sub>nM	1	磺酰胺基	29
2	N-甲基酰胺基	26	1	磺酰胺基	29
2	N-甲基酰胺基	26	3	N-甲基磺酰氨基	60
4	氨基	70	3	N-甲基磺酰氨基	60
4	氨基	70	5	甲基磺酰基	40
8	N-甲基酰胺基(在吡啶基上)	70	5	甲基磺酰基	40
8	N-甲基酰胺基(在吡啶基上)	70	9	氨基	28
10	酰胺基(在吡啶基上)	80	9	氨基	28
10	酰胺基(在吡啶基上)	80	11	肼基羰基	10
12	环丙基氨基	27	11	肼基羰基	10
12	环丙基氨基	27	13	乙酰胺	40
14	三唑基	60	13	乙酰胺	40
14	三唑基	60	先有技术	零	600

因此容易地是显而易见的是，加上在右边列框的取代基，依据本发明引人注目地改善有效对抗有问题的双逃避突变体L100I和K103N。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐；所述化合物为N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]-N’-[5-(4-(磺酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲。

2.一种药用组合物，它包含如在权利要求1中定义的化合物及其药学上可接受的载体或稀释剂。

3.权利要求1中定义的化合物在制备用于预防或治疗HIV-1感染的药物中的用途。

4.依据权利要求3的用途，其中HIV-1感染为药物逃避突变体。

5.依据权利要求4的用途，其中所述药物逃避突变体包含L100I和K103N突变。