CN103702993B - 苯甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

新颖的通式(I)所示的苯甲酰胺衍生物，其中W1、W2、R1至R7、R8、X和Y具有如权利要求书指明的含义，它们是FSH受体的正变构调节剂，可特别用来治疗生育障碍。

Description

苯甲酰胺
优先权要求
本专利申请要求于2011年7月18日提交的的美国临时专利申请第61/508,861号的优先权以及于2011年8月23日提交的的美国临时专利申请第61/526,342号的优先权。
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐，
式中，W1、W2、R1至R7、R8、X和Y具有权利要求书中所给的意义。通式(I)所示的化合物可用作卵泡刺激素受体(FSHR)的正变构调节剂。本发明的目的也涉及包含通式(I)所示的化合物的药物组合物，以及通式(I)所示的化合物在治疗生育障碍的用途。
发明背景
促性腺激素在许多身体功能包括代谢、温度调节和生殖过程上起着重要作用。促性腺激素作用于特定类型性腺细胞，以启动卵巢和睪丸分化和生成类固醇。促性腺激素FSH(卵泡刺激素)在促性腺激素释放激素和□激素的影响下由垂体前叶释放出来，以及在怀孕期间由胎盘释放出来。FSH是一种异二聚体糖蛋白激素，与黄体生成素(LH)和促甲状腺激素(TSH)以及绒毛膜促性腺激素(CG)具有相似的结构，其中LH和TSH在脑下垂体中产生，而CG在胎盘中产生。女性的FSH在刺激卵泡发育和成熟发挥中枢作用，此外，它也是调节□激素分泌的主要激素，而LH诱导排卵。男性的FSH负责细精管的完整性并作用于塞尔托利细胞以支持配子生成。
激素相对地较大(28-38kDa)，由与不同β-亚基以非共价方式连接的共同α-亚基组成，所述β-亚基赋予受体结合特异性。这些激素的结胞受体在睪丸的塞尔托利细胞和卵巢的颗粒细胞上表达。FSH受体已知是与G-蛋白质结合的一类膜结合受体的成员，当被激活时，会刺激腺嘌呤基环化酶的活性增大。这会导致胞内第二信使3'，5'-一磷酸腺苷(cAMP)的水平增加，这继而引致类固醇合成和分泌增加。这些受体的氨基酸序列的亲水性分析曲线显示三个一般性结构域：亲水氨基末端区域，该区域被认为是氨基末端胞外结构域；跨膜长度的7个疏水片段，它们被认为是跨膜结构域；以及羧基末端区域，该区域含有潜在的磷酸化位点(丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基)，被认为是羧基末端胞内或细胞质结构域。糖蛋白激素受体家族与其他结合G蛋白质的受体(例如β-2-肾上腺素受体、视紫质受体、和物质K受体)的不同在于，参与激素结合的亲水氨基末端结构域的尺寸较大。
每年，美国有2.4百万对夫妇患有不育症，需要接受治疗。专业人员将提取自尿的FSH或由重组DNA技术生产的FSH所制成的蛋白质产品经肠胃外施加以诱导排卵和控制卵巢过度刺激。而诱导排卵是实现单个卵泡排卵，控制卵巢过度刺激是获取多个卵母细胞以用于各种体外辅助生殖技术，例如体外受精(IVF)。FSH在临床上也被用于治疗男性性腺功能减退症和男性不育，例如某类无法生产精子的病症。
FSHR在卵泡生长过程中是具有高度特异性的靶，仅在卵巢中表达。然而，FSH的使用由于以下原因而受到限制：价钱高昂、缺乏口服剂型和需要由专门的医生作紧密的监测。因此，希望能够研发和鉴定一种替换FSH的能供口服的非肽小分子。具有激动剂性能的低分子量FSH模拟物已经在国际专利申请WO2002/09706和WO2010/136438以及美国专利US6,653,338中公开了。此外，WO2009/105435涉及3-(酰氨基或磺酰氨基)-4-(4-取代的-吖嗪基)-苯甲酰胺，其可作为趋化因子受体CXCR3的抑制剂使用，并可用于预防或治疗由CXCR3介导的疾病，例如炎症。但仍然需要一些能够选择性激活FSHR的低分子量激素模拟物。
发明内容
本发明的目的是发现具有有价值的特性的新型化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。
业已惊奇地发现，本发明的化合物及其盐具有高的药学价值特性，同时具有高的耐受性。具体地，它们作为FSHR激动剂。本发明涉及通式(I)所示的化合物，
式中，
W1，W2各自独立地表示N或CR8，条件是W1或W2中至少之一表示N；
R1表示-(CY2)n-E-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-NY-Het3、-(CY2)n-CONH-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-CONH-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-Cyc-Ar、-(CY2)n-NY-Ar、-(CY2)n-CONH-Ar、-(CY2)n-NHCO-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-NY-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、-(CY2)n-NHCO-Cyc、-(CY2)n-NHCO-NH-Cyc、Y、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CY2)n-SO2Y、-(CYR8)n-CO-(CY2)n-N(R8)2、-(CY2)n-[C(Y)(OH)]m-(CYR8)n-NY2、[-(CY2)n-O]m-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYSO2Y、-(CY2)n-NYCON(R8)2、-(CY2)n-NHCO-CH=CH2、-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2或者-(CY2)n-CN；
R2表示Y；
R1，R2一起也表示-(CY2)p-NH-(CY2)p-、-(CY2)p-NHCO-(CY2)p-、-(CY2)p-CONH-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COA)-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COOA)-(CY2)p-、-(CY2)p-C(Y)(Het3)-(CY2)p-、
R3表示-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Ar、-C(Y)(OY)-Ar、Y或者-(CY2)n-Cyc；
R4表示Y、COY或者SO2Y；
R5表示E-Ar、NY-Ar、Cyc、Y、OY、NYY、NYCOOY、NYCOY、COY、COOY、SO2Y、Het1或者Het3；
R6，R7各自独立地表示H；
R6，R7一起也表示-(CY2)p-；
R8表示Y或者Ar；
X，E各自独立地表示-(CY2)m-、O、CO、-COO-或者SO2；
Y表示H或者A；
A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal、=O和/或OH取代；
Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Ar表示含有3-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A，Hal、-(CY2)n-OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NY2、NO2、SO2Y、SO2NY2、NYSO2Y、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Het2和Cyc，或者可与Cyc稠合；
Het1表示含有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、Cyc、OY、=O、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN、Ar和-(CY2)n-Het3；
Het2表示含有1-4个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和或者不饱和单环5-或者6-元杂环，所述杂环可被A和/或=O取代；
Het3表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal表示F、Cl、Br或者I；
m，n各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及
p表示1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐，
条件是排除以下化合物：
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；以及
4-[1,4']二哌啶基-1’-基-3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物，
式中，
W1，W2各自独立地表示N或者CH，条件是W1或W2中至少之一表示N；
R1表示-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3，-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-CONH-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、-(CY2)n-NHCO-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CY2)n-SO2Y、-(CYR8)n-CONY2、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-CH=CH2；
R1，R2一起也表示-(CY2)p-NH-(CY2)p-、-(CY2)p-NHCO-(CY2)p-、-(CY2)p-CONH-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COA)-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COOA)-(CY2)p-、
R3表示-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Ar、H、A或者-(CY2)n-Cyc；
R4表示Y；
R5表示E-Ar、H、A、COOY、SO2Y、Het1或者Het3；
R2，R6，R7各自独立地表示H；
R6，R7一起也表示-(CY2)p-；
R8表示H、A或者Ar；
X，E各自独立地表示-(CY2)m-、O、CO、-COO-或者SO2；
Y表示H或者A；
A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或=O取代；
Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Ha取代；
Ar表示含有3-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、NO2、SO2Y、CN和Het2，或者可与Cyc稠合；
Het1表示含有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、Cyc、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar取代；
Het2表示含有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环5-元杂环，所述杂环可被A取代；
Het3表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal表示F、Cl、Br或者I；
m，n各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及
p表示1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐
条件是排除以下化合物：
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；以及
4-[1,4']二哌啶基-1’-基-3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。
为清楚起见，在Ar定义中的碳环与Cyc稠合指的是稠环系统，其中另一个环系统被构建在单环或双环碳环上，形成双环或三环碳环。此外，如果适合的话，上述放弃声明对本发明的任何实施例都是有效的。
具体实施方式
在本发明的意义内，化合物被定义为包括其药学上可用的衍生物、溶剂化物、前药、互变异构体、对映体、外消旋体和立体异构体，包括以任何比例混合的混合物。
术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，本发明化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。当然，本发明还涉及本发明化合物的盐的溶剂化物。术语“前药”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的本发明化合物。这些也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。同样地，可以将本发明化合物做成任何所希望的前药形式，例如酯类、碳酸盐、氨基甲酸盐、脲、酰胺或磷酸盐，在这些情况下实际具有生物活性的形式只能通过代谢被释放出来。任何在体内可被转化为生物活性剂(例如本发明的化合物)的任何化合物都是本发明范围和意义内的前药。各种形式的前药已为本领域所公知和记载(例如WermuthCG等人，Chapter31：671-696，ThePracticeofMedicinalChemistry，AcademicPress1996；BundgaardH，DesignofProdrugs，Elsevier1985；BundgaardH，Chapter5：131-191，ATextbookofDrugDesignandDevelopment，HarwoodAcademicPublishers1991)。此处纳入所述全部文献作为参考。进一步已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，后者在适合的条件下同样可诱发所希望的生物作用-在某些情况下，甚至以更显着的方式发挥所希望的生物作用。本发明任一化合物在体内通过代谢转化为任何具有生物活性的化合物都是本发明范围和意义内的代谢产物。
本发明的化合物可以是其双键异构体形式(如纯的E或Z异构体)，或者是这些双键异构体的混合物形式。如果可能的话，本发明的化合物可以是互变异构体形式，如酮-烯醇互变异构体。本发明考虑本发明化合物全部立体异构体，可以是混合物形式、纯的形式或者大致纯的形式。本发明化合物中的任一碳原子可以具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋体形式、纯的对映体和/或非对映体形式、或者这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可以具有所希望的立体异构体的混合比例。这样，例如通过本身已知的方法可以将具有一个或多个手性中心以及以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明化合物拆分为它们的光学纯异构体，即对映体或非对映体。本发明化合物的拆分可以利用针对手性或非手性相的柱拆分法、或者在任选的光学活性溶剂中重结晶、或者利用光学活性酸或碱、或者利用光学活性剂(如光学活性醇)进行衍生化再除去基团来实现。
本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为1：1,1：2,1：3,1：4,1：5,1：10，1：100或1：1000。这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。
本说明书所用的定义化合物，尤其是本发明的化合物，的术语通常基于IUPAC组织关于化合物特别是有机化合物的规则。解释本发明的上述化合物的术语总是具有如下含义，除非在说明书或权利要求中另有所指。
术语“未取代的”指的是相应的原子团、基团或部分没有取代基。术语"取代的"指的是相应的原子团、基团或部分具有一或多个取代。若某个原子团有多个取代基并指定选定的多个取代基，则选定的取代基相互独立，并且不一定相同。即使某个原子团有多个指定的取代基(例如Y2或YY)，该取代基的表示可以相互不同(例如甲基和乙基)。因此，可以理解的是，本发明任一个原子团的某些取代可以涉及相同或不同的原子团。所以，如果各个原子团在一个化合物内出现多次，这些原子团适用上述的含义，各自相互地独立。如果有多个取代，原子团可以交替地用R’、R”、R”、R””等等来表示。
术语“烷基”或“A”表示非环状的饱和或不饱和烃基，它们是直链或支链的，较佳为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-10-烷基。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-，1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-，2-或3-甲基丁基、1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、己基、2-己基、异己基，庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，A是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可相互独立地被Hal和/或OH取代。A更优选是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可相互独立地被Hal和/或OH取代。在本发明的一最优选实施例中，A是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可相互独立地被Hal或OH取代。高度优选的是，A是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可相互独立地被F和/或Cl取代。特别的选择是C1-4-烷基。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，特别是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。本发明高度优选的实施例是“A”表示甲基。不言而喻，本发明的任何基团中A的各自含义是各自独立的。
术语“环烷基”或“Cyc”在本发明的意义上表示具有1-3个环的饱和和部分不饱和非芳环烃基，包含3-20个，较佳为3-12个，特佳为3-9个碳原子。环烷基可以是双环或多环系统的一部分，其中，例如，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能的和希望的环成员稠合。对通式(I)化合物的连接可以通过环烷基的任何环成员进行。合适的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。
在本发明的一个优选实施方案中，Cyc是具有3-6个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可被OH取代。更优选的是C3-C6-环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。此外，A的定义也包括环烷基，它适用于Cyc。应当理解，本发明任何基团中Cyc的相应含义是各自独立的。
术语“芳基”或“碳芳基”在本发明的意义上表示可被任意取代的具有3-14个碳原子（较佳为5-10个碳原子，特佳为6-8个碳原子）的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经芳基的任何合乎要求和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的芳基的例子是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，同样可以是二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基。优选的本发明的碳芳基是可被任意取代的苯基、萘基和联苯基，更优选的是可被任意取代的具有6-8个碳原子的单环碳芳基，最优选的是可被任意取代的苯基。
在本发明的另一实施例中，碳环包括但不限于碳芳基，定义为“Ar”。合适的Ar基团的例子是苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-异丙基苯基、o-，m-或p-叔丁基苯基、o-，m-或p-羟基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-磺酰基氨基苯基、o-，m-或p-(N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N-乙基-N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二乙基-磺酰基氨基)苯基，特别是2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-，2,3,5-，2,3,6-，2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氯-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示含有3-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、NO2、SO2Y、CN和Het2的取代基取代，或者可与Cyc稠合。在本发明更优选的实施例中，Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、NO2、CN和Het2的取代基取代。最优选的是，Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OA、CONH2、NY2、NO2和CN的取代基一取代或二取代。在本发明的另一方面，Ar优选地表示含有3-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环被至少一个选自A、Hal、-(CY2)n-OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NY2、NO2、SO2Y、SO2NY2、NYSO2Y、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Het2和Cyc的取代基取代，或者可与Cyc稠合。在本发明的另一更优实施例中，Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环被至少一个选自A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NH2、NO2、CN和Het2的取代基取代。在本发明的另一最优实施例中，Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环被至少一个选自A、Hal、OY、CONH2、-(CH2)n-NY2、SO2NH2和Het2的取代基一取代或二取代。在本发明高度优选的实施例中，Ar表示苯基，该苯基可被A、Hal或OA一取代。特别优选的Ar表示苯基，该苯基可被A一取代。应当理解，本发明任何基团中Ar的相应含义是各自独立的。
术语“杂芳基”在本发明的意义上表示1-15元、优选1-9元、特别优选5-，6-或7-元单环或多环芳烃基，包含至少一个（如果合适，还可为2、3、4或5个）杂原子，特别是氮、氧和/或硫，杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目较佳为0、1、2、3或4，氧原子和硫原子的数目相互独立地为0或1。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂芳基的任何合乎要求的和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的杂芳基的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基，异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
杂芳基在“Het1”的意义上较佳为表示具有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、=O、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN、Ar和-(CY2)n-Het3的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，Het1表示具有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar的取代基取代。在本发明的一最优选实施例中，Het1表示具有1-9个碳原子和1-3个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar的取代基一取代或二取代。在另一最优选的本发明实施例中，Het1表示具有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环杂环，它被至少一个选自Hal、A、Cyc、OA、CONH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN的取代基一取代或二取代，或者是具有6-9个碳原子和1-3个N和/或硫原子的芳香族双环杂环，它可被A一取代。高度优选的是，Het1表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，它可被Hal、A或Cyc一取代。特别优选的是，Het1表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、噻二唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基，它可被Hal、Cyc或-(CH2)n-NA2一取代。应当理解，本发明任何基团中Het1的相应含义是各自独立的。
杂芳基在“Het2”的意义上较佳为表示具有1-4个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和或不饱和单环的5-或6-元杂环，它可被A和/或=O取代。在更优选的本发明实施例中，Het2表示具有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环的5-元杂环，它可被A取代。在最优选的本发明实施例中，Het2表示咪唑基、吡嗪基、噻嗪基或四唑基，它可被甲基一取代。在高度优选的本发明实施例中，Het2表示四唑基。
术语“杂环”或“杂环基”在本发明意义上表示具有包括碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同杂原子（特别是氮、氧和/或硫）的3-20个环原子（较佳为3-14个环原子，特佳为3-10个环原子）的单环或多环系统。环系统可以是饱和的或一元或多元不饱和。对于环系统由至少两个环组成的情形，所述环可以通过稠合或螺合而连接在一起。这些杂环基可通过任何环原子连接。术语“杂环基”包括一些系统，其中杂环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当杂环经任何合乎要求的和可能的杂环基上的原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂环基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的杂环基的例子为：吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、噁吡嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢硫代苯基、二氢吡喃基。
在本发明的优选实施例中，术语“Het3”表示具有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的饱和单环或双环杂环，它可被至少一个选自=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，Het3表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar的取代基一取代、二取代或三取代。在最优选的本发明实施例中，Het3表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自=O、A、Cyc、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A的取代基一取代、二取代或三取代。最优选的是，Het3表示吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、或硫代吗啉基，它可被=O一取代。特优的是，Het3表示吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、或硫代吗啉基，它被=O一取代。应当理解，本发明任何基团中Het3的相应含义是各自独立的。
术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”在本发明的意义上表示一个或几个氟（F）、溴（Br）、氯（Cl）或碘（I）原子。术语“二卤”、“三卤”和“全卤”分别涉及两个、三个和四个取代基，每个取代基可各自独立地选自F，Cl，Br或I。卤素较佳为表示F，Cl或Br原子。F和Cl是特别优选的，特别是当卤素取代在烷基（卤代烷基）或烷氧基（例如CF3和CF3O）上时。应当理解，本发明任何基团中“Hal”的相应含义是各自独立的。
本发明的较佳实施例是W1和W2都表示N。
在另一个更优选的本发明实施例中，通式(I)的骨架中的苯环的间位上-NXR3R4部分被-CONR1R2取代。
根据本发明，R1的较佳实施例是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY或者-(CY2)n-NHCO-CH=CH2，更优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OH、-(CY2)n-COOA、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NACOA、-(CY2)n-NHCOOA或者-(CY2)n-NHCO-CH=CH2，最优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc或者-(CY2)n-CONH-Cyc，高度优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Het1或者-(CY2)n-Ar，特优的是-(CY2)n-Het3。
根据本发明，R1的另一较佳实施例是-(CY2)n-E-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-CO-(CY2)n-N(R8)2、-(CY2)n-[C(Y)OH]]m-(CYR8)n-NY2、[-(CY2)n-O]m-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCON(R8)2、-(CY2)n-NHCO-CH=CH2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2，更优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CY2)n-CO-NY2、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCON(R8)2、-(CY2)n-NHCO-CH=CH2或-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2。
根据本发明，R1的另一更优选佳实施例是-(CY2)n-E-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CYR8)n-CO-(CY2)n-N(R8)2、[-(CY2)n-O]m-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCON(R8)2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2，最优选的是-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-Ar、Cyc、-(CY2)n-CO-NY2、(CY2)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2。
根据本发明，R2的较佳实施例是H。
另一较佳实施例中，R1和R2一起表示-(CY2)p-NH-(CY2)p-、-(CY2)p-NHCO-(CY2)p-、-(CY2)p-CONH-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COA)-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COOA)-(CY2)p-、
根据本发明，R3的较佳实施例是Het1、Het3、Ar、H、A或Cyc，更佳是Het1、Het3或Ar，高度优选的是Het1或Het3，高度特优的是Het1。
根据本发明，R4的较佳实施例是Y，更佳是H。
根据本发明，R5的较佳实施例是E-Ar、H、A、COOA或Het1，更佳是E-Ar、H或COOA。根据本发明，R5的另一较佳实施例是E-Ar或Het1，最优选是E-Ar，高度优选的是Ar。
根据本发明，R1、R3、R5的高度优选实施例是相互独立地表示(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar或Cyc，高度特优的是-(CY2)n-Het3、Het1或Ar。上述的放弃声明适用。
根据本发明，R8、R7的优选实施例是它们一起表示-(CY2)p-。
根据本发明，R8的较佳实施例是Y，更佳是H。应当理解，本发明任何基团中R8的相应含义是各自独立的。
根据本发明，R2、R4、R8的另一更佳实施例是相互独立地表示H，更优选是H。
根据本发明，X的较佳实施例是-(CY2)m-、CO或SO2，更佳是CO、SO2或单键，最优选是CO或SO2。根据本发明，X的另一较佳实施例是-(CY2)m-或CO。高度优选的X是CO。
根据本发明，E的较佳实施例是-(CY2)m-、CO、-COO-或SO2，更佳是-(CY2)m-、CO或SO2，最优选是-(CY2)m-。应当理解，本发明任何基团中E的相应含义是各自独立的。
在本发明的一方面，Y表示H或A。应当理解，本发明任何基团中Y的相应含义是各自独立的。.
根据本发明，指数m的较佳实施例是0、1、2或3，更佳是0、1或者2，最优选是0或者1。
根据本发明，指数n的较佳实施例是0、1、2、3、4或者5，更佳是0、1、2、3或者4，最优选是0、1、2或者3。应当理解，本发明任何基团中n的相应含义是各自独立的。
根据本发明，指数p的较佳实施例是1、2或者3，更佳是2或者3，最优选是2。应当理解，本发明任何基团中p的相应含义是各自独立的。
在本发明的较佳实施例中，W1和W2表示N，R6和R7一起表示-(CY2)p-，p表示2。
因此，本发明的主题涉及通式(I)化合物，其中至少一个上述基团具有上面标明的意义，特别是实现以上描述的较佳实施例。在通式(I)、其子结构式或其上面的其他残基的任何实施例中没有更详细标明的基团应当理解为具有为达到本发明目的而在此处公开的通式(I)中表示的含义。这意味着上述基团可采取指派给它们的所有含义，如上面或下面包括任何优选实施方案所描述的，而没有被束缚于其上，并独立地出现于另外的特定情况下。应当特别理解的是，某个基团的每个实施例可以与一个或几个其它基团的每个实施例相结合。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式（I-A）所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1表示-(CY2)n-E-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-CO-(CY2)n-N(R8)2、-(CY2)n-[C(Y)OH]]m-(CYR8)n-NY2、[-(CY2)n-O]m-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCON(R8)2、-(CY2)n-NHCO-CH=CH2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2；
R3表示Het1、Het3、Ar、H、A或者Cyc；
R5表示E-Ar、H、A、COOA或者Het1；
R8，Y各自独立地表示H或者A；
X表示CO或者-(CY2)m；
E表示-(CY2)m-、CO、-COO-或者SO2；
A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自
独立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被
Hal和/或OH取代；
Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NH2、NO2、CN和Het2；
Het1表示含有1-9个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2表示咪唑基、吡嗪基、噻唑基或者四唑基，其可被甲基一取代；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n各自独立地表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐，
条件是排除以下化合物：
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式（I-B）所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1表示-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-Ar、Cyc、-(CY2)n-CO-NY2、-(CY2)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n=CH2；
Y表示H或者A；
A表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独
立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可被OH取代；
Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：A、Hal、OY、CONH2、-(CH2)n-NA2、SO2NH2和Het2；
Het1表示含有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc和-(CH2)n-NA2；
Het2表示四唑基；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：=O、A和OY；
Hal表示F、Cl或者Br；以及
n表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
在本发明的又一个优选实施例中，提供子结构式（I-C）所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1表示-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1，-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY或者-(CY2)n-NHCO-CH=CH2；
R3表示Het1、Het3、Ar、H、A或者Cyc；
R5表示E-Ar、H、A、COOA或者Het1；
R8，Y各自独立地表示H或者A；
E表示-(CY2)m-、CO、-COO-或者SO2；
A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；
Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、NO2、CN和Het2；
Het1表示含有1-9个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或双环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2表示咪唑基、吡嗪基、噻唑基或者四唑基，其可被甲基一取代；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：=O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n各自独立地表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐，
条件是排除以下化合物：
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。
在本发明的再一个优选实施例中，提供子结构式（I-D）所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
Y表示H或者A；
A表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-6个碳原子的环烷基；
Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：A、Hal、OA、CONH2、NY2、NO2和CN；
Het1表示含有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OA、CONH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN，或者是含有6-9个碳原子和1-3个N和/或S原子的芳香族双环杂环，所述杂环可被A取代；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：=O、A、Cyc、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A；
Hal表示F、Cl或者Br；以及
n表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
本说明书上文有关通式(I)的化合物，包括其基团定义和优选实施例，的教导是有效的和适用的，如果合理的话，不限于子通式(I-A)、(I-B)的化合物及其盐。
表1和2列出了通式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)所示化合物的最优选实施例。
表1：通式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)所示的化合物。
分析试验A：实施例10；分析试验B：实施例11。
表2：通式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)所示的其他化合物。
分析试验A：实施例10；分析试验B：实施例11。
高度优选的实施例是选自以下组内的化合物：
和/或其生理学上可接受的盐。
通式(I)苯甲酰胺衍生物及其制备用的起始物料通过各自已知的方法进行制备，如文献（例如标准出版物，如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart）中所记载和/或本领域技术人员已知的，即在已知的和适合所述反应的反应条件下进行制备。
也可使用它们已知的变体，此处不作详述。若有需要的话，可以原位形成起始物料，让它们在粗反应混合物中保持未分离状态，但立即将它们转化为本发明的化合物。另一方面，可以逐步进行反应。
反应较佳地在碱性条件下进行。合适的碱是金属氧化物，例如氧化铝；碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)；碱土金属氢氧化物(氢氧化钡和氢氧化钙)；碱金属醇盐(乙醇钾或丙醇钠)；以及各种有机碱(哌啶或二乙醇胺)。
反应通常在在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂例如是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF）或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。特别优选的是TFA、水、THF、叔丁醇、叔戊醇、三乙胺或二噁烷。
根据所用条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在-30℃和140℃之间，通常在-10℃和130℃之间，特别适宜的是在30℃和125℃之间。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，包括如下步骤：
(a)通式(II)化合物
其中W1、W2、R3至R7、R6、X和Y具有上面指明的含义，
在交联剂和溶剂存在下与通式(III)化合物，
其中R1和R2具有上面指明的含义，
进行反应，得到通式(I)化合物，
其中W1、W2、R1至R7、R8、X和Y具有上面指明的含义，
并任选地
（b）将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
通式(I)所示的苯甲酰胺衍生物可以通过上述路径获得。起始物料，包括通式(II)和(III)化合物，对本领域技术人员通常是已知的，或者它们可通过已知的方法制备。因此，通式(II)和(III)的任何化合物可以被纯化为中间产物并用作制备通式(I)化合物的起始物料。方法步骤(a)较佳地在交联剂和/或溶剂存在下进行，所述交联剂是碳二亚胺衍生物，特别是1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)，所述溶剂是有机酸，特别是TFA。更佳的是，方法步骤(a)在EDC和TFA存在下进行。除了氨基甲酸叔丁酯(BOC)外，本领域技术人员知道其他保护基团可用在通式(III)化合物中。
可对通式(I)化合物进行修饰，例如氢化或金属还原处理，以移除氯，或进行取代反应，和/或用酸或碱(较佳使用强酸)将它转化为盐。关于无机化学、化学策略和技巧、合成路径、中间体的保护、裂解和纯化程序、分离和表征等等，现在已经有许多文献和方法可供本领域技术人员使用和参考。一般的化学修饰已为本领域技术人员所知。芳基或羟基被酸、醇、酚及其互变结构的卤素取代的卤化反应可较佳地使用POCl3或SOCl2、PCl5、SO2Cl2进行。在某些情况下，也可使用草酰氯。温度可在0℃至回流温度之间变化，取决于是卤化吡啶酮结构或羧酸或磺酸而定。时间可在数分钟至数小时，甚至整夜。类似地，烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成已为本领域技术人员所公知。用芳基硼酸进行芳基化可在钯催化剂和合适的配体和碱(较佳是钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐或硼酸盐)存在下进行。也可使用有机碱，如三乙胺、DIPEA或更强碱性的DBU。溶剂可以是甲苯、二噁烷、THF、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、醇类、DMF、DMA、NMP、乙腈，在某些情况甚至可使用水和其他溶剂。常用的催化剂是PdO催化剂的先导体Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdCl2，它们比许多复杂的催化剂更有利，是更有效的配体。在C-C芳基化中，不使用硼酸和酯(Stille偶联)，而是可用芳基-三氟硼酸钾盐(Suzuki-Miyaura偶联)、有机硅烷(Hiyama偶联)、Grignard试剂(Kumada)、锌有机基(Negishi偶联)和锡有机基(Stille偶联)。这种经验可移至N-和O-烷基化反应中。甚至使用芳基氯化物和苯胺(Forsetal.JACS130：13552(2008)进行缺电子苯胺(Biscoe等人，JACS130：6686(2008)的N-烷基化以及用铜催化剂和钯催化剂的O-烷基化已经在无数文献中有记载，本领域技术人员可使用这许多方法。
在上述方法的最后步骤中，任选地提供通式(I)至(III)，优选通式(I)，的化合物的盐。本发明的化合物可以非盐的最终形式加以使用，另一方面，本发明还包括这些化合物以其药学上可接受的盐的形式加以使用，这些药学上可接受的盐可用本领域已知的方法从各种有机和无机酸和碱制备得到。大多数情况下，本发明化合物的药学上可接受的盐主要通过常规方法制备。如果本发明化合物包含羧基，可通过该化合物与合适的碱反应形成其合适的盐，即得到相应的碱加成盐。这样的碱为，例如，碱金属氢氧化物（如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化钡和氢氧化钙）和碱金属醇盐（如乙醇钾和丙醇钠），及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括本发明化合物的铝盐。对于某些本发明的化合物，这些化合物可与药学上可接受的有机酸或无机酸反应生成酸加成盐类，这些酸的实例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它矿酸及其相应的盐类，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基或单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐类，如醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（besylate）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、氢溴酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、盐酸盐、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（源于粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、单硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这些实例并不表示对盐类的限定性。
关于上面的描述，可以看到，本说明书中的术语“药学上可接受的盐”和“生理学上可接受的盐”是可以互换的，在本文中用来表示包含本发明化合物的一种盐形式的活性成分，特别是如果这种盐形式给活性成分带来与该活性成分游离形式相比改善的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可第一次给这种活性成分带来期望的药代动力学性质，甚至可对此活性成分体内治疗效应的药效学具有积极影响。
本发明的目的也是通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节FSH受体(特别是FSH存在下)中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使FSHR介导的信号转导发生任何的变化，本发明化合物能够与FSHR靶相互作用，使得识别、结合和激活成为可能。化合物的特征是具有与FSHR高的亲和力，确保可靠的结合，较佳是对FSHR作正变构调节。更佳的是，物质是单特异性的，以保证对单个FSHR靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
本发明的一个优选目的涉及调节FSH受体的方法，较佳地以正变构方式调节，其中能够表达FSH受体(优选表达FSH受体)的系统，优选地FSH存在下，与至少一种本发明通式(I)所示的化合物和/或生理学上可接受的盐在调节(尤其以正变构方式调节)所述FSH受体的条件下接触。虽然在本发明的范围内较佳的是细胞系统，但也可以替换地采用体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用调节FSHR的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。
本发明的化合物优选地表现出有利的生物活性，该生物活性容易在细胞培养基分析试验中得到证明，例如在本说明书或现有技术(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)中描述的那些分析试验。在所述分析试验中，本发明的化合物优选地表出并引起激动剂效应。较佳的是，本发明的化合物具有FSHR激动剂活性，以EC50标准表示，EC50小于10μM，更佳小于1μM，最优选的是小于0.5μM，高度优选的是小于0.1μM。“EC50”是化合物达到FSH最大应答一半时的有效浓度。
如上文所述，这些信号转导通路与各种疾病，优选是生育障碍，有关。因此，使本发明的化合物通过与一或多个所述信号转导通路相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号转导通路的疾病。因此，本发明涉及根据本发明的化合物用作本说明书描述的信号转导通路(优选FSHR介导的信号转导通路)的调节剂，较佳是激动剂，更好是正变构调节剂。一般认为，本发明的化合物能够与胞内受体结构域结合，与FSH没有竞争性相互作用，但它们作为FSH的正变构增强剂作用在其受体。非竞争性相互作用指本发明的化合物表现出的激动剂活性性质，其中化合物激活FSHR而不会显着地减少FSH与FSHR的结合力度。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以调节FSHR活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。在本发明的一个优选方面，刺激卵泡细胞成熟。然后计数和进一步处理治疗后存留的活细胞。
宿主或患者可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔，马，牛，狗，猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的FSHR依赖性信号转导通路状况。
本说明书上述段落描述的用途可在体外或体内模型中进行。通过本说明书上下文描述的技术监测所述调节。体外用途较佳地用在患有生育障碍的人样本。通过测试多种特异性化合物和/或其衍生物就能选择出最适合人患者治疗的活性成分。所选衍生物的体内剂量率宜与对FSHR的易感性和/或考虑到体外（试验）数据而定的患者疾病的严重程度相匹配，从而显着提高治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物调节FSHR活性的用途。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式(I)化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与FSHR活性相关的疾病的患者，所述患者至少暂时地显示整体病况或患者机体个别部分的病理改变。
因此，本发明还涉及包含至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐作为活性化合物，以及药学上可耐受的佐剂和/或赋形剂的药物组合物。应当理解，本发明的化合物以有效量提供。
本发明意义的“佐剂”表示当同时，前后或依次给予时，能促进、增强或改善本发明的活性成分的特异性反应的任何物质。已知的注射液佐剂例如有：铝组合物，如氢氧化铝或磷酸铝；皂甙类，如QS21；胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，如γ-干扰素或TNF；MF59；角鲨烯或多元醇。
此外，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多□化合物可取得增效作用，即通式(I)化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式(I)的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。本发明的化合物适合于与已知的生育诱导剂联用。优选地，另外的活性药剂选自以下组内：FSH、α-FSH(GonalF)、β-FSH、LH、hMG和2-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)-苯氧基)-N,N-二乙基-柠檬酸乙胺(柠檬酸氯米芬)。其他排卵添加剂已为本领域技术人员所知(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)，可与本发明的化合物一起使用。
本发明同时还涉及组件(药盒)，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他药物治疗活性化合物。
药物制剂可适应于经所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉注射、静脉注射或皮内)方法。这种制剂可以用药学领域的专业人员已知的各种方法制备，例如，将有效成分与赋形剂或佐剂混合。
本发明的药物组合物以合适剂量用已知的方法采用常规药物工程用的固体或液体运载体、稀释剂和/或添加剂来制备。为了制备单位剂量，与活性成分混合的赋形剂的量因所治疗个体和给药方式而异。合适的赋形剂包括适合不同给药途径的有机或无机物质，例如肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，这些有机或无机物质不会与通式(I)化合物或其盐反应。此种类型赋形剂的例子有：水、植物油、苯甲醇类、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸盐、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适合于口服给药的药物制剂可作为独立的单元给药，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂与油包水型液体乳剂。
适合于非肠道给药的药物制剂，包括水和非水无菌注射液，由抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质组成，通过这一手段使制剂与受治疗者的血液呈现等渗；还包括水和非水无菌悬浮液，其中可包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿和小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，这样只需要在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水。注射液和悬浮液按照处方可以从无菌粉、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除上述特别提到的成分以外，这些制剂也可包括关于特定制剂类型的本技术领域人员通用的其他物质，因此，例如，适合口服给药的制剂可以包含芳香剂。
在本发明的一优选实施例中，药物组合物适合于口服。制剂可以被消灭菌或可以包含佐剂，如载体蛋白质(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、结合剂、悬浮剂、湿润剂、乳化剂、盐(影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、芳香剂以及一或多种其他活性物质(例如一或多种维生素)。添加剂已为本领域所知，它们可用于各种不同的制剂中。
因此，本发明还涉及一种供口服的药物组合物，其包含为活性成分的至少一种本发明通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，所述药物组合物任选地与至少一种其他活性药物成分联用。两种药物活性成分尤其以有效量提供。说明书上述有关给药途径和联用产品的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于两个特征的组合。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本说明书中可互换使用，指对疾病或病理有预防或治疗作用的药学化合物的量，即能引起组织、系统、动物或人发生研究人员或医生所寻求或期望的生物或医学反应。“预防作用”是减低疾病发展甚至防止疾病发作的可能性。“治疗相关作用”指某程度上解除一种或一种以上疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或一种以上或所有的生理或生化参数逆转成正常状态。此外，用语“治疗有效量”表示与未接受此量的相应患者相比，该量产生如下结果：治疗改善，治愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状况、患者主诉、病变或副作用或也减缓疾病、主诉或病变的进程。用语“治疗有效量”也涵盖了对增进正常生理功能有效的量。
本发明的药物组合物的给药剂量或剂量范围要足够高，以达到所期望的减轻上述疾病、癌症和/或纤维化疾病的预防或治疗作用。应当理解，任一具体人的特定剂量水平、频率和给药周期取决于多种因素，包括，所选用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、排泄率、药物组合和需要治疗的具体病情及其严重程度。采用已知的方式和方法，本领域技术人员按常规实验可确定准确剂量。本说明书上文的教导是有效的和适用的，如果合理的话，不限于包含通式(I)化合物的药物组合物。
药物制剂可以剂量单位的形式给药，剂量单位由每单位剂量的活性成分的预设量组成。制剂中活性成分的预防浓度或治疗浓度可以在0.1至100wt%之间变化。较佳地，通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量可以是大约0.5至1000mg，优选是1mg至700mg，尤其是优选5mg至100mg。通常，这样的剂量范围对于每日总给药量是适合的。换言之，日剂量较佳地是大约0.02至100mg/kg体重。但是，每个病人具体的剂量取决于本说明书上文已经描述的许多因素(例如所治疗的病情、给药方式和病人年龄、体重和身体状况)。优选的剂量单位制剂包括如上所述活性成分的每日剂量或部分剂量，或相应的其中一部分。此外，这种类型的药物制剂可以用药学领域的专业人员普遍熟知的方法加以制备。
虽然本发明化合物的治疗有效量最终由主治医生或兽医考虑多种因素后确定(例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病情及其严重程度、制剂的性质和给药方法)，但本发明化合物用于治疗肿瘤(例如大肠癌或乳癌)生长的有效剂量一般在每日0.1至100mg/kg受治疗者(哺乳动物)体重的范围内，特别是通常在每日1到10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常在70至700mg之间，这个剂量可以作为单一剂量每天服用，通常也可以分成部分剂量每天多次服用(例如，二、三、四、五、六次)，使每日总剂量保持相同。盐类或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效剂量可确定为化合物本身有效剂量的部分。可以设想，类似的剂量适用于治疗上文提及的其它症状。
本发明的药物组合物可作为人医学和兽医学用药。根据本发明，通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐适合用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。尤其该疾病是生育障碍。应当理解，化合物的宿主包括在本发明的保护范围内。
特别优选的是刺激卵泡发育、排卵诱导、控制卵巢过度刺激、辅助生殖技术(包括体外受精)、男性性腺功能减退和男性不育，包括某类无法生产精子的病症。
本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的用途。本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐也可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物较佳地以非化学方式制备，例如将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂组合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明的另一个目的是本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐，它们用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。本发明另一优选目的涉及本发明通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。本说明书上文涉及通式(1)化合物及其优选实施例的教导是有效的和适用的，不限于通式(1)化合物及其盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。
本发明通式(I)所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与FSHR活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。本发明涉及的疾病或病症较佳地是生育障碍。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明的另一个目的是提供治疗由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。如上所述，化合物较佳地以有效量提供。较佳的治疗是口服给药。在另一优选方面，治疗方法在于达到诱导排卵和/或控制性超排卵。在又一优选方面，治疗方法是构成体外受精方法的基础，该方法包括以下步骤：(a)用上述治疗方法治疗哺乳动物，(b)收集所述哺乳动物的卵子，(c)使所述卵子受精，以及d)将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。所述宿主哺乳动物可以是接受治疗的哺乳动物(即病人)或者代孕者。有关本发明及其实施方式的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明的方法。
在本发明的范围内，首次提供了新颖的通式(I)所示的苯甲酰胺化合物。本发明的低分子化合物是FSH受体的强选择性调节剂。它们对FSH受体的选择性是对LH受体的选择性的10倍，甚至是对TSH受体的选择性的100倍，而对不相关的G蛋白质结合受体(GPCR)或非GPCR靶的IC50值不超过10μM。本发明包括使用所述苯甲酰胺衍生物来调控和/或改善FSHR的信号传导级联反应，从而为诊断和/或治疗由FSHR信号转导引起的任何疾病提供研究工具。
例如，体外使用本发明的化合物作为理解FSH生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响FSH生产以及FSH与FSHR相互作用(例如FSH信号转导/受体激活的机制)，以及被FSH生产以及FSH与FSHR相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与FSHR相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与FSHR结合，可用作检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内等等的FSHR的试剂。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到其表面上具FSHR的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与FSHR结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附试验)、受体纯化中，或者用于纯化在细胞表面上或透化细胞内表达FSHR的细胞。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选FSH激动剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的FSH受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的FSH化合物的恢复；与FSHR受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与FSHR结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定受体/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中FSHR较佳地被激活，或这样的激活相对于已知量的FSH激动剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞表面上FSHR的表达；以及用于研发分析试验中检测FSHR结合配体所在的位点的化合物。
可施加低分子量抑制剂或者将低分子量抑制剂与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物和药物组合物以及所述化合物用于治疗FSHR介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。其效果对有效地治疗不育症特别有利，不论是单独使用或与其他诱导生育的治疗方案一起使用。特别地，本发明的化合物在诱导排卵和辅助生殖技术中加强了天然FSH作用。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
本发明化合物在初筛(CHO细胞，有或无FSHR)中是有活性的，在次筛(对TSHR和LHR无活性或有很低的活性)中是有选择性的，以及在颗粒细胞芳香化酶分析试验中是有效的。体外均没有观察到hERG或任何毒性作用。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本说明书引用的全部文献均纳入本发明的内容作为参考。
应当理解，本发明不限于本说明书所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些都可以改变。此外应当理解的是，本说明书所用的术语唯一的目的是描述具体实施方式而不意味着限制本发明的范围。本说明书包括所附权利要求书中所用的单数词汇，例如，“一个”或“这个”包括其等价复数，只要上下文中没有另外专门地指出。例如，本领域技术人员知道，提及“一个化合物”包括单个或多个化合物，进而可以是相同或不同的；或提及“一种方法”，包括多个等价步骤和方法。除非另有限定，本说明书中使用的全部技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的意义。
本发明要点的技术在本说明书中详细描述。没有详细描述的其他技术对应于已为本领域技术人员公知的已知标准方法，或者在所引用的文献、专利申请或标准文献中有详细描述。虽然在实践和测试本发明时可以采用此处描述的方法和材料，但下文仍然给出了合适的实施例。以下实施例仅作为示例给出，没有任何限制作用。在实施例中使用不含任何污染性(任何实践的场合)的标准试剂和缓冲液。构建实施例，它们不限于明确示出的各种特征组合，但是如果解决了本发明的问题，验证的特征可以不受限制地组合起来
下面的实施例中，“常规检测”表示：根据终产物的情况，如果必要的话加水，调节pH（如果必要）至2－10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行提取，相分离，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱法和/或结晶法纯化。测硅胶上的Rf值，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇9：1。
分析设备的标准描述
在配有自动化三宽带(ATB)探针的VarianUnityInova400MHzNMR分光计上获取NMR波谱。将ATB探针同时调至1H、19F和13C。对于典型的1HNMR波谱，脉冲角是45度，将8次扫描总和，谱宽是16ppm(-2ppm至14ppm)。在5.1秒采集时间内总共收集32768个复点，循环延迟设定为1秒。在25℃收集波谱。在进行傅里叶变换之前，通常用0.2Hz线增宽和对131072个点零填充来处理1HNMR波谱。
方法A(快速LC)：ShimadzuShim-packXR-ODS，3.0x30mm，2.2μm柱，温度为50℃，流速为1.5mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为15-95%的流动相(B)，2.2分钟线性梯度；(II)保持95%的(B)0.8分钟；(III)流动相(B)从95%降到15%，0.1分钟线性梯度；以及(IV)保持15%的(B)0.29分钟。
方法B(极性Stop-Gap)：使用AgilentZorbaxBonusRP，2.1x50mm，3.5μm柱，温度为50℃，流速为0.8mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为5-95%的流动相(B)，2.5分钟线性梯度；(II)保持95%的(B)2.5分钟；(III)流动相(B)从95%降到5%，0.1分钟线性梯度；以及(IV)保持5%的(B)0.29分钟。
制备性HPLC：使用Chromeleon软件控制并由两个VarianPrepStar型号218泵、VarianProStar型号320UV/Vis检测器、SEDEX55ELSD检测器和Gilson215液体处理器组成的系统进行制备性HPLC。典型的制备性HPLC-使用由水和甲醇组成的流动相。标准柱是VarianDynamax21.4mm直径MicrosorbGuard-8C18柱。
Rt：停留时间。
实施例1：呋喃-2-羧酸[5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号11)的合成路径
流程1
步骤1
向4-氟-3-硝基-苯甲酸(6.0g，32.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入K2CO3(8.94g，64.8mmol)，再加入1-邻甲苯基-哌嗪(6.85g，38.9mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。加入DMF(5.0mL)，过滤。固体用甲醇(300mL)洗涤，蒸发掉甲醇层，第一步得到一种酸：3-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(4.0g，36%)。
步骤2
将化合物酸3-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(2.0g，5.86mmol)溶解在乙醇(100mL)和甲醇(100mL)的混合物中，并抽空（evacuated）5分钟。将上述溶液在氮气气氛下加入至装有Pd/C(0.2g，5重量%)的3-颈烧瓶中。抽空反应混合物，氮气吹扫两次，在氢气球中搅拌4小时。LC-MS显示反应完成，抽空内容物，吹扫氮，硅藻土过滤，浓缩，得到苯胺3-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(1.7g，94%)。
步骤3
将3-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(1.5g，4.8mmol)与TEA(3.3mL，24mmol)一起溶解在CH2Cl2(50mL)中，并冷却至0℃。滴加入在CH2Cl2(5.0mL)中的糠酰氯(1.38g，10.6mmol)，0-25℃下反应物搅拌6小时。反应混合物浓缩，溶解在甲醇(20mL)和THF(20mL)的混合物中，与2NNaOH(20mL)溶液一起搅拌2小时。移去溶剂，内容物溶解在水中，用2NHCl酸化该溶液至pH5.0。过滤并干燥得到固体产物3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(1.1g，56%)。
步骤4
向3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(0.1g，0.247mmol)和HOBt(0.05g，0.37mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液加入甲基苯甲胺(0.035g，0.296mmol)，再加入EDC.HCl(0.05g，0.321mmol)，反应混合物室温搅拌3小时。粗产物用CH2Cl2(10.0mL)稀释，用水洗涤，浓缩，硅胶柱纯化，使用CH2Cl2/甲醇(10%)为洗脱剂，得到乳白色固体，该固体用5mL2MHCl在二噁烷中的溶液，再用醚处理。过滤并干燥得到沉淀产物(0.02g，16%得率)。
LCMS(ESI)509(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40-1.48(m，3H)2.28(brs，3H)3.05(s，9H)5.13(quin，J=7.42Hz，1H)6.69(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)6.93-6.99(m，1H)7.06-7.11(m，1H)7.14-7.21(m，3H)7.26-7.31(m，3H)7.33-7.38(m，3H)7.69(dd，J=8.35,2.00Hz，1H)7.95-8.00(m，1H)8.57(d，J=2.00Hz，1H)8.74(d，J=8.05Hz，1H)9.42(s，1H)。
采用流程1制备以下化合物：
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号10)。
LCMS(ESI)548(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.32(s，3H)3.03-3.09(m，2H)3.12(s，8H)3.65(t，J=7.44Hz，2H)6.67(dd，J=3.54,1.78Hz，1H)6.93-7.00(m，2H)7.02-7.08(m，1H)7.10(s，1H)7.13-7.18(m，3H)7.27-7.33(m，2H)7.37(d，J=8.30Hz，1H)7.54-7.62(m，2H)7.80(d，J=1.03Hz，1H)8.64(d，J=2.05Hz，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备4-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物编号49)。
LCMS(ESI)588(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.36-1.42(m，1H)1.42-1.46(m，10H)1.59(brs，1H)1.93-2.08(m，2H)2.34(s，3H)2.90(t，J=11.27Hz，2H)3.07-3.22(m，8H)3.94-4.18(m，3H)6.10(d，J=7.76Hz，1H)6.60(dd，J=3.51,1.76Hz，1H)7.01(td，J=7.33,1.24Hz，1H)7.09-7.15(m，1H)7.17-7.24(m，3H)7.30-7.36(m，1H)8.80(d，J=2.10Hz，1H)9.43(s，1H)。
按照以下程序制备呋喃-2-羧酸[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号56)：4-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.35g，0.59mmol)与CH2Cl2(5.0mL)和TFA(3.0mL)的混合物一起搅拌6小时。反应物浓缩，得到中间盐(0.225g)。将呋喃-2-羧酸[5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的TFA盐(0.06g，0.123mmol)溶解在CH2Cl2(5.0mL)中，加入DIPEA(0.2mL，1.23mmol)，再加入醋酸酐(0.062g，0.615mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。反应物浓缩，并溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用甲醇/水为洗脱剂，得到产物(0.025g，38%)。
LCMS(ESI)530(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.33-1.52(m，3H)1.96-2.07(m，1H)2.10(s，3H)2.34(s，3H)2.76(t，J=11.42Hz，1H)3.12(dd，J=19.38,5.61Hz，8H)3.19-3.25(m，1H)3.82(d，J=12.15Hz，1H)4.12-4.26(m，1H)4.59(d，J=14.10Hz，1H)6.23(d，J=7.71Hz，1H)6.58(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)6.99-7.06(m，1H)7.07-7.14(m，1H)7.21(d，J=5.32Hz，1H)7.25(s，1H)7.31(d，J=8.30Hz，1H)7.56(d，J=1.22Hz，1H)7.72(dd，J=8.27,2.03Hz，1H)8.76(d，J=2.10Hz，1H)9.43(s，1H)。
按照以下程序制备呋喃-2-羧酸[5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号58)：呋喃-2-羧酸[5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0.35g，0.59mmol)与CH2Cl2(5.0mL)和TFA(3.0mL)的混合物一起搅拌6小时。反应浓缩，得到中间盐(0.225g)。将呋喃-2-羧酸[5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0.06g，0.123mmol)的TFA盐(0.06g，0.123mmol)溶解在CH2Cl2(5.0mL)中，加入DIPEA(0.2mL，1.23mmol)，再加入醋酸酐(0.062g，0.615mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。反应物浓缩，并溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用甲醇/水为洗脱剂，得到产物(0.025g，37%)。
LCMS(ESI)566(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(qd，J=11.93,3.69Hz，2H)1.87(d，J=10.74Hz，2H)2.26(s，3H)2.77-2.83(m，3H)2.84(s，3H)3.04(s，8H)3.54(d，J=11.91Hz，2H)6.70(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)6.91-6.99(m，1H)7.05-7.11(m，1H)7.12-7.19(m，2H)7.30(d，J=2.88Hz，1H)7.35(d，J=8.35Hz，1H)7.61(dd，J=8.30，2.05Hz，1H)7.84-8.03(m，1H)8.27(d，J=7.76Hz，1H)8.55(d，J=2.00Hz，1H)9.42(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-[(S)-1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号55)。
LCMS(ESI)570(M-H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.32(s，3H)2.79(s，3H)3.14(s，8H)3.48-3.54(m，2H)5.52(dd，J=8.79,5.86Hz，1H)6.67(dd，J=3.47,1.71Hz，1H)6.91-7.03(m，1H)7.12-7.20(m，3H)7.29(d，J=3.47Hz，1H)7.38-7.49(m，5H)7.70(dd，J=8.32,2.03Hz，1H)7.81(s，1H)8.71(d，J=2.00Hz，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号131)。
LCMS(ESI)529(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.26(s，3H)3.04(s，8H)4.42(d，J=5.76Hz，2H)6.70(dd，J=3.49,1.68Hz，1H)6.90-7.00(m，1H)7.06-7.11(m，1H)7.13-7.19(m，2H)7.26-7.40(m，6H)7.66(dd，J=8.35,2.00Hz，1H)7.98(d，J=1.61Hz，1H)8.61(d，J=2.00Hz，1H)8.99(t，J=6.08Hz，1H)9.41(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-(3,5-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号95)。
LCMS(ESI)555(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.39(s，3H)3.19(d，J=9.71Hz，8H)3.75-3.80(m，6H)4.56(d，J=5.81Hz，2H)6.38(t，J=2.25Hz，1H)6.51(d，J=2.25Hz，2H)6.56-6.63(m，2H)6.98-7.08(m，1H)7.17-7.25(m，4H)7.33-7.40(m，1H)7.55-7.68(m，1H)8.87(d，J=2.05Hz，1H)9.44(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-(2-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号124)。
LCMS(ESI)525(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.36(s，3H)3.11-3.22(m，9H)3.88-3.92(m，3H)4.60(d，J=5.86Hz，2H)6.60(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)6.79(t，J=5.54Hz，1H)6.89-6.96(m，2H)6.99-7.06(m，1H)7.12-7.38(m，6H)7.55-7.64(m，2H)8.82(d，J=2.10Hz，1H)9.43(brs，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺化合物编号96)。
LCMS(ESI)545(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.26(s，3H)3.04(s，8H)4.91(d，J=5.66Hz，2H)6.69(dd，J=3.49,1.73Hz，1H)6.92-6.98(m，1H)7.05-7.11(m，1H)7.15(d，J=7.37Hz，2H)7.29(d，J=3.22Hz，1H)7.36(d，J=8.35Hz，1H)7.43-7.47(m，2H)7.48-7.59(m，2H)7.70(dd，J=8.35,2.05Hz，1H)7.82(t，J=4.76Hz，1H)7.90-7.94(m，1H)7.98(d，J=1.12Hz，1H)8.16(d，J=8.10Hz，1H)8.64(d，J=2.05Hz，1H)8.99(t，J=5.74Hz，1H)9.41(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号67)。
LCMS(ESI)525(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.35(s，3H)3.15(s，8H)3.87(d，J=6.59Hz，2H)5.18-5.24(m，1H)6.69(dd，J=3.51,1.81Hz，1H)6.95-7.02(m，1H)7.17(dd，J=3.73,1.93Hz，3H)7.24-7.29(m，1H)7.31(d，J=3.51Hz，1H)7.35(t，J=7.57Hz，2H)7.43(dd，J=7.74,3.25Hz，3H)7.69(d，J=2.15Hz，1H)7.81-7.83(m，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃-2-羧酸[5-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号93)。
LCMS(ESI)525(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.45(s，3H)3.29(d，J=10.20Hz，8H)3.80(s，3H)4.60(d，J=5.76Hz，2H)6.56-6.63(m，2H)6.80-6.86(m，1H)6.88-6.99(m，2H)7.05-7.14(m，1H)7.26(dd，J=7.76,2.44Hz，5H)7.40(s，1H)7.59-7.62(m，1H)7.63-7.69(m，1H)8.86(s，1H)9.41-9.49(m，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备呋喃呋喃-2-羧酸[2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-5-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺(化合物编号94)。
LCMS(ESI)525(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.41(s，3H)3.23(d，J=9.57Hz，8H)4.70(d，J=5.91Hz，2H)6.61(dd，J=3.49,1.78Hz，1H)6.71-6.78(m，1H)7.03-7.11(m，1H)7.20-7.27(m，4H)7.38(d，J=8.30Hz，1H)7.51(d，J=8.00Hz，2H)7.59-7.65(m，3H)7.68(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)8.89(d，J=2.05Hz，1H)9.38-9.50(m，1H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺。
LCMS(M+H)572；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.01-1.19(m，4H)1.75(t，J=6.08Hz，2H)1.98-2.12(m，4H)2.33(s，3H)2.38(t，J=8.13Hz，2H)3.06-3.13(m，4H)3.32-3.45(m，9H)6.90(dd，J=7.30，4.91Hz，1H)7.27(d，J=8.25Hz，1H)7.47(d，J=6.83Hz，1H)7.64(dd，J=8.27,2.07Hz，2H)8.12(s，1H)8.18(dd，J=4.88,1.46Hz，1H)8.86(d，J=2.05Hz，1H)9.90(s，1H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-{3-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-丙基氨基甲酰基}-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)615；1HNMR(氯仿-d)δppm9.99(s，1H)，8.89(d，J=1.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.72(dd，J=8.3,2.0Hz，1H)，7.32(d，J=8.2Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，6.78(t，J=5.9Hz，1H)，6.70(t，J=6.3Hz，1H)，4.05(t，J=3.1Hz，1H)，4.01(t，J=3.3Hz，1H)，3.53(q，J=6.3Hz，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.33(q，J=6.1Hz，2H)，3.17-3.24(m，4H)，3.10-3.15(m，4H)，2.39-2.46(m，1H)，2.38(s，3H)，2.07-2.15(m，1H)，1.79-1.92(m，4H)，1.70-1.78(m，2H)，1.11-1.20(m，4H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-(3-丙酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)559；1HNMR(氯仿-d)δppm9.98(s，1H)，8.90(d，J=1.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.72(dd，J=8.2,2.0Hz，1H)，7.31(d，J=8.2Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.84(t，J=5.7Hz，1H)，6.43-6.51(m，1H)，3.53(q，J=6.2Hz，2H)，3.34(q，J=6.2Hz，2H)，3.17-3.23(m，4H)，3.09-3.16(m，4H)，2.38(s，3H)，2.28(q，J=7.6Hz，2H)，2.06-2.15(m，1H)，1.75(quin，J=6.0Hz，2H)，1.21(t，J=7.6Hz，3H)，1.10-1.18(m，4H)。
呋喃-2-羧酸[5-[3-(3-丙基-脲基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)547；1HNMR(氯仿-d)δppm9.48(s，1H)，8.88(d，J=1.9Hz，1H)，7.68-7.80(m，1H)，7.59(s，1H)，7.34(d，J=8.3Hz，1H)，7.24(d，J=4.9Hz，2H)，7.13(d，J=7.7Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，6.94-7.01(m，1H)，5.16(br.s.，1H)，4.64(br.s.，1H)，3.57(q，J=6.1Hz，2H)，3.33(q，J=5.9Hz，2H)，3.07-3.24(m，10H)，2.37(s，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.52(sxt，J=7.3Hz，2H)，0.92(t，J=7.4Hz，3H)。
呋喃-2-羧酸[5-[3-(3-烯丙基-脲基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)545；1HNMR(氯仿-d)δppm9.48(s，1H)，8.89(d，J=1.7Hz，1H)，7.74(dd，J=8.2,1.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35(s，1H)，7.24(d，J=4.6Hz，2H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.93(br.s.，1H)，6.52-6.67(m，1H)，5.77-5.96(m，1H)，5.15-5.33(m，2H)，5.10(d，J=10.2Hz，1H)，4.84(br.s.，1H)，3.83(t，J=5.6Hz，2H)，3.57(q，J=5.9Hz，2H)，3.34(q，J=5.9Hz，2H)，3.18(d，J=5.0Hz，4H)，3.12(br.s.，4H)，2.37(s，3H)，1.77(br.s.，2H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)556；1HNMR(氯仿-d)δppm10.01(br.s.，1H)，8.93(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(d，J=8.3Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，3.55(d，J=5.6Hz，2H)，3.21(d，J=4.0Hz，4H)，3.15(d，J=3.8Hz，4H)，3.07-3.12(m，2H)，2.38(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.02(br.s.，2H)，1.10-1.24(m，4H)。
呋喃-2-羧酸[5-[(6-二甲基氨基-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)553；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm：2.35(s，3H)2.97(s，6H)3.17(s，8H)3.34-3.39(m，1H)4.46(s，2H)4.76(s，2H)6.64-6.74(m，1H)6.94-7.04(m，1H)7.12-7.23(m，3H)7.29-7.33(m，1H)7.35-7.40(m，1H)7.43-7.51(m，2H)7.69-7.77(m，1H)7.81-7.85(m，1H)7.86-7.93(m，1H)8.75-8.85(m，1H)。
呋喃-2-羧酸[5-[3-((1R,4S)-5,6-二羟基-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)588；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.77-1.91(m，2H)1.91-1.99(m，1H)2.06-2.14(m，1H)2.35(s，3H)2.54-2.62(m，1H)2.99-3.10(m，1H)3.33-3.39(m，1H)3.40-3.51(m，2H)3.65-3.81(m，1H)3.97(d，J=1.61Hz，2H)6.63-6.75(m，1H)6.92-7.07(m，1H)7.09-7.24(m，3H)7.27-7.35(m，1H)7.37-7.51(m，1H)7.61-7.71(m，1H)7.74-7.94(m，1H)8.65-8.77(m，1H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)575；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm0.99-1.22(m，4H)1.94(d，J=8.88Hz，2H)2.05-2.17(m，1H)2.22-2.31(m，2H)2.35(s，3H)3.06-3.22(m，8H)3.38(d，J=4.34Hz，2H)3.48(d，J=6.25Hz，2H)3.60-3.72(m，1H)6.53-6.64(m，1H)6.81-6.94(m，1H)6.97-7.05(m，1H)7.13-7.24(m，3H)7.31(d，J=8.30Hz，1H)7.60(d，J=2.15Hz，1H)8.13(s，1H)8.82(d，J=2.10Hz，1H)9.86-10.05(m，1H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)586；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.12(d，J=6.59Hz，4H)1.71-1.88(m，2H)2.06-2.20(m，1H)2.35(s，3H)2.73(s，3H)3.06-3.15(m，4H)3.17-3.26(m，5H)3.30-3.44(m，6H)6.90-7.06(m，1H)7.09-7.25(m，3H)7.33-7.45(m，1H)7.53-7.67(m，1H)8.16-8.39(m，1H)8.63-8.96(m，1H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(M+H)559；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.92(1H，s)8.81(1H，d，J=1.81Hz)8.68(1H，s)8.35-8.50(1H，m)7.56-7.63(1H，m)7.42(1H，d，J=8.25Hz)7.18-7.25(2H，m)7.11-7.16(1H，m)7.01(1H，t，J=7.27Hz)3.34(2H，br.s.)3.19-3.29(2H，m)3.11(4H，d，J=4.59Hz)3.05(4H，br.s.)2.96(2H，s)2.79(1H，s)2.31(3H，s)2.15-2.24(1H，m)1.98(3H，d，J=3.51Hz)1.75-1.84(1H，m)1.69(1H，quin，J=6.97Hz)1.10-1.17(2H，m)1.03-1.09(2H，m)。
N-(5-((3-((乙基(甲基)氨基)甲基)苄基)-氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]566.33；NMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1，NH-CO)，9.03(t，1，CON-H)，8.64(d，1，呋喃-H)，8.01(dd，1，Ar-H)，7.70(dd，1，Ar-H)，7.36-7.44(m，5,5×Ar-H)，7.31(d，1，呋喃-H)，7.18(t，2,2×Ar-H)，7.11(d，1，Ar-H)，6.98(t，1，呋喃-H)，6.72(dd，1，Ar-H)，4.50(d，2，CON-CH2)，4.35(dd，1，NC-H)，4.19(dd，1，NC-H)，3.00-3.16(m，10，2×CH2CH2，NCH2)，2.64(d，3，NCH3)，2.28(s，3，Ar-CH3)，1.19(t，3,3×CH2CH2-H)。
N-(5-((3-氨磺酰基苄基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]574.36；NMR(DMSO-d6)δ9.48(s，1，CON-H)，9.15(t，1，CON-H)，8.68(s，1，呋喃-H)，8.04(s，1，Ar-H)，7.81(s，1，Ar-H)，7.74(m，2,2×Ar-H)，7.55(m，2,2×Ar-H)，7.43(d，1，Ar-H)，7.33-7.39(m，3,2×Ar-H，呋喃-H)，7.14(d，1Ar-H)，7.01(t，1，呋喃-H)，6.75(m，1，Ar-H)，4.57(d，2，CON-CH2)，3.10(m，8,8×CH2CH2)，2.31(s，3，Ar-CH3)
(R)-N-(5-((2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]525.3；NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1，CON-H)，8.62(d，1，呋喃-H)，8.43(t，1，CON-H)，8.03(d，1，Ar-H)，7.66(dd，1，Ar-H)，7.31-7.43(m，6，呋喃-H，5×Ar-H)，7.17-7.30(m，3,3×Ar-H)，7.14(d，1，Ar-H)6.98(t，1，呋喃-H)，6.75(dd，1，Ar-H)，5.51(d，1，HO-CH)，4.80(m，1，O-H)，3.42-3.56(m，1，CONC-H)，3.22-3.42(m，1，CONC-H)，3.09(s，8,2×CH2CH2)，2.92(s，3，Ar-CH3)。
N-(5-((2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃-2-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]530.20；NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1，CON-H)，8.54(d，1，呋喃-H)，8.46(t，1，CON-H)，8.01(m，1，Ar-H)，7.53(dd，1，Ar-H)，7.37(d，1，Ar-H)，7.32(d，1，呋喃-H)，7.18(d，2,2×Ar-H)，7.12(d，1，Ar-H)，6.98(t，1，呋喃-H)，6.72(dd，1，Ar-H)，3.53(t，2，CON-CH2)，3.39(m，2，CON-CH2)，3.07(s，8,2×CH2CH2)，2.58(s，4,2×COCH2)，2.29(s，3，Ar-CH3)。
3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-4-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]516.00；NMR(DMSO-d6)δ8.21(t，1，CON-H)，7.59(s，1，呋喃-H)，7.05-7.25(m，6，Ar-H)7.02(t，1，Ar-H)，6.39(t，1，呋喃-H)，6.29(d，1，呋喃-H)，4.43(s，2，呋喃-CH2)，3.35(t，2，CON-CH2)，3.14-3.28(m，4，CON-CH2，CON-CH2)，3.08(s，4，CH2CH2)，3.02(s，4，CH2CH2)，2.31(s，3，Ar-CH3)，2.24(t，2，CO-CH2)，1.91(m，2，CH2)，1.69(m，2，CH2)。
N-(5-((3-氨基甲酰基苄基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-环丙基噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]579.37；NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1，CON-H)，9.04(t，1，CON-H)，8.85(d，1，Ar-H)，8.67(d，1，噁唑-H)，7.95(s，1，CON-H)，7.82(s，1，Ar-H)，7.73(d，1，Ar-H)，7.68(dd，1，Ar-H)，7.37-7.46(ddd，3,3×Ar-H)，7.32(s，1，CON-H)，7.16-7.24(m，2,2×Ar-H)，7.13(d，1，Ar-H)，7.00(t，1，Ar-H)，4.50(d，2，CON-CH2)，3.10-3.04(m，8,2×CH2CH2)，2.30(s，3，Ar-CH3)，2.18(m，1，CH)，1.01-1.14(m，4,2×CH2)。
2-环丙基-N-(5-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]576.02；NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1，CON-H)，8.73(d，1，CO-NH)，8.60(s，1，噁唑-H)，8.18(d，1，Ar-H)，7.53(d，1，Ar-H)，7.34(t，1，Ar-H)，7.12(m，2,2×Ar-H)，7.09(d，1，Ar-H)6.93(t，1，Ar-H)，4.09(t，1，OC-H)，3.69(dq，2，OC-H)，3.37(m，2，OCH2)，2.96-3.05(m，8,2×CH2CH2)，2.25(s，3，Ar-CH3)，1.75-2.13(m，4，OC-H，CH，CH2)，0.7-1.09(m，5，CH2，CH2，CH-H)。
2-环丙基-N-(5-(((1R,2S,3R)-2,3-二羟基环己基)-氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐。
LC/MS-ESI：[M+1]560.21；NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1，CON-H)，8.72(s，1，CON-H)，8.60(s，1，噁唑-H)，7.94(d，1，Ar-H)，7.56(d，1，Ar-H)，7.34(s，1，Ar-H)，7.15(d，2,2×Ar-H)，7.09(d，1，Ar-H)，6.93(t，1，Ar-H)，4.00(dd，1，OC-H)，3.80(s，1，CON-CH)，3.37(d，1，OC-H)，3.04(s，4，CH2CH2)，2.99(s，4，CH2CH2)，2.25(s，3，Ar-CH3)，2.13(m，1，OC-H，CH，CH2)，1.01-1.71(m，11,5×CH2,5×CH2，C-H)。
2-环丙基-N-(5-(((1R2S3R)-23-二羟基-环己基)-氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺盐酸盐。
LC/MS-ESI：[M+1]560.21；NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1，CON-H)，8.79(s，1，CON-H)，8.68(s，1，噁唑-H)，8.02(d，1，Ar-H)，7.66(d，1，Ar-H)，7.41(d，1，Ar-H)，7.10-7.30(m，3,3×Ar-H)，7.03(t，1，Ar-H)，4.06(tq，1，OC-H)，3.87(s，1，CON-CH)，3.44(dd，1，OC-H)，3.14(s，4，CH2CH2)，3.08(s，4，CH2CH2)，2.51(s，3，Ar-CH3)，2.20(m，1，CH)，1.19-1.89(m，6,6×CH2)，1.00-1.19(m，4，CH2CH2)。
2-环丙基-N-(5-(((1S,2R,3S)-2,3-二羟基环己基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]560.07；NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1，CON-H)，8.79(s，1，CON-H)，8.68(s，1，噁唑-H)，8.02(d，1，Ar-H)，7.66(d，1，Ar-H)，7.41(d，1，Ar-H)，7.10-7.30(m，3,3×Ar-H)，7.03(t，1，Ar-H)，4.06(tq，1，OC-H)，3.87(s，1，CON-CH)，3.44(dd，1，OC-H)，3.14(s，4，CH2CH2)，3.08(s，4，CH2CH2)，2.51(s，3，Ar-CH3)，2.20(m，1，CH)，1.19-1.89(m，6,6×CH2)，1.00-1.19(m，4，CH2CH2)。
2-环丙基-N-(5-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]544.09；NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1，CON-H)，8.79(d，1，CON-H)，8.67(s，1，噁唑-H)，8.24(d，1，Ar-H)，7.60(dd，1，Ar-H)，7.41(d，1，Ar-H)，7.10-7.30(m，3,3×Ar-H)，7.02(m，1，Ar-H)，4.06(tq，1，OC-H)，3.24-4.11(broad，3)3.12(d，4，CH2CH2)，3.06(d，4，CH2CH2)，2.32(s，3，Ar-CH3)，2.21(m，1，CH)，2.03(m，1，CH)，1.63-1.89(m，3,3×CH2)，1.00-1.37(m，8,2×CH2CH2)。
2-环丙基-N-(5-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]544.19；NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1，CON-H)，8.77(d，1，CON-H)，8.67(s，1，噁唑-H)，8.06(d，1，Ar-H)，7.59(dd，1，Ar-H)，7.40(d，1，Ar-H)，7.10-7.30(m，3,3×Ar-H)，7.02(m，1，Ar-H)，4.19(m，1)，3.93(d，1，OC-H)，3.23-3.84(broad)，3.12(d，4，CH2CH2)，3.05(d，4，CH2CH2)，2.32(s，3，Ar-CH3)，2.21(m，1，CH)，1.19-1.83(m，8,2×CH2CH2)，1.00-1.19(m，4，CH2CH2)。
2-环丙基-N-(5-((3-羟基环己基)氨基甲酰基)-2-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-羧酰胺。
LC/MS-ESI：[M+1]544.40；NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1，CON-H)，8.71(d，1，CO-NH)，8.60(s，1，噁唑-H)，8.16(dd，0.46，Ar-H)，7.98(dd，0.68，Ar-H)，7.47-7.56(m，1，Ar-H)，7.28-7.37(m，1，Ar-H)，7.04-7.20(m，3,3×Ar-H)，6.93(m，1，Ar-H)，4.06(tq，1，OC-H)，3.24-4.11(broad，3)3.12(d，4，CH2CH2)，3.06(d，4，CH2CH2)，2.25(s，3，Ar-CH3)，2.13(m，1，CH)，0.91-1.98(m，12,3×CH2CH2)。
呋喃-2-羧酸[5-[3-(4-羟基-苯基)-丙基氨基甲x基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS：(方法A)539.2(M+H)，Rt4.8min，96.7%(Max)，97.4%(254nm)。
1HNMR400MHz，CDCl3：δ9.48(s，1H)，8.68(s，1H)，7.78(d，J=4.00Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.33(d，J=8.00Hz，1H)，7.30(t，J=4.00Hz，1H)，7.24(d，J=8.00Hz，2H)，7.13(d，J=8.00Hz，1H)，7.04-7.06(m，3H)，6.80(d，J=8.00Hz，2H)，6.61-6.62(m，1H)，6.53(s，1H)，5.83(s，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.12-3.18(m，8H)，2.67(t，J=4.00Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.91-1.94(m，2H)。
呋喃-2-羧酸[5-[2-羟基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS：(方法A)546.3(M+H)，Rt3.8min，97.3%(Max)，98.8%(254nm)。
1HNMR400MHz，CDCl3：δ9.42(s，1H)，8.98(d，J=4.00Hz，1H)，7.73(d，J=12.00Hz，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.32(d，J=8.00Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.13(d，J=8.00Hz，1H)，7.06-7.08(m，1H)，6.60(d，J=4.00Hz，1H)，4.30(d，J=8.00Hz，1H)，4.01-4.02(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，3.50-3.60(m，3H)，3.33-3.43(m，2H)，3.17-3.18(m，4H)，3.12-3.14(m，4H)，2.46(t，J=8.00Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.05-2.12(m，2H)。
呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS：(方法A)531.2(M+H)，Rt3.9min，95.0%(Max)。93.5%(254nm)；
1HNMR400MHz，CDCl3：δ9.46(s，1H)，8.88(s，1H)，7.76(d，J=8.00Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53(t，J=4.00Hz，1H)，7.31(d，J=8.00Hz，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.13(d，J=8.00Hz，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.59(s，1H)，3.47-3.50(m，6H)，3.34-3.37(m，2H)，3.17-3.18(m，4H)，3.11-3.13(m，4H)，2.37(s，3H)，1.80-1.83(m，2H)。
2-环丙基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺。
LCMS：(方法A)592.3(M+H)，Rt4.4min，95.4%(Max)。96.4%(254nm)；
1HNMR400MHz，CDCl3：δ9.94(s，1H)，8.97(d，J=4.00Hz，1H)，8.23-8.25(m，1H)，8.13(s，1H)，7.73(d，J=8.00Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.26(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，3.65-3.67(m，4H)，3.40-3.45(m，6H)，3.11-3.13(m，4H)，2.44-2.48(m，2H)，2.03-2.11(m，3H)，1.81-1.84(m，2H)，1.14-1.18(m，2H)，1.08-1.09(m，2H)。
按照流程1制备表2列出的化合物。
实施例2：(R)-3-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺(化合物编号48)的合成路径
流程2
步骤1
按照与化合物编号11相似的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备化合物。
步骤2
(R)-3-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.204mmol)与DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)的混合物一起搅拌4小时。LC-MS显示脱保护完成。混合物浓缩，溶解在吡啶(5.0mL)中。加入异氰酸乙酯(EtNCO)(29mg，0.41mmol)，反应混合物在45℃搅拌6小时。旋转蒸发掉吡啶，粗产物溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇为洗脱剂，得到所希望的产物(0.02g，18%)。
LCMS(ESI)559(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.05-1.13(m，3H)1.50-1.68(m，2H)1.73-1.81(m，1H)1.96-2.08(m，1H)2.32(s，3H)2.78-2.96(m，2H)3.12(s，9H)3.17(q，J=7.19Hz，3H)3.77-4.00(m，3H)6.66(dd，J=3.51,1.76Hz，1H)6.96(td，J=7.11,1.73Hz，1H)7.08-7.19(m，3H)7.28(d，J=3.47Hz，1H)7.38(d，J=8.35Hz，1H)7.61(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)7.79(d，J=1.07Hz，1H)8.63(d，J=2.05Hz，1H)。
按照流程2制备以下化合物：
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备{2-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物编号64)。
LCMS(ESI)562(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.40(s，9H)1.54-1.64(m，1H)2.36(s，3H)2.89(brs，3H)3.15(dd，J=17.01,5.59Hz，8H)3.48(brs，2H)3.52-3.60(m，2H)6.60(dd，J=3.39,1.73Hz，1H)6.97-7.05(m，1H)7.12-7.25(m，4H)7.31(brs，1H)7.56(brs.，1H)7.60(s，1H)8.83(d，J=2.00Hz，1H)9.24-9.52(m，1H)。
按照以下程序制备呋喃-2-羧酸[5-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号132)：{2-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.17mmol)与DCM(2.0mL)和TFA(2.0mL)的混合物一起搅拌2小时。反应物浓缩，得到0.07gTFA盐。
LCMS(ESI)462(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.33(s，3H)2.74(s，3H)3.12-3.19(m，8H)3.23(t，J=5.66Hz，2H)3.68(t，J=5.66Hz，2H)6.67(dd，J=3.54,1.78Hz，1H)6.94-7.02(m，1H)7.12-7.20(m，3H)7.29(d，J=2.98Hz，1H)7.41(d，J=8.35Hz，1H)7.68(dd，J=8.35,2.15Hz，1H)7.80(d，J=1.02Hz，1H)8.72(d，J=2.10Hz，1H)。
按照以下程序制备呋喃-2-羧酸[5-{2-[(2,2-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-乙基氨基甲酰基}-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号133)：0℃下向呋喃-2-羧酸[5-(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0.04g，0.086mmol)和二异丙乙胺(0.5mL)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液加入2,2-二甲基丁酰氯(0.173mmol)，反应混合物在0–25℃下搅拌4小时。反应物用CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层浓缩，并溶解在ACN中，经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇(0.1%TFA)为洗脱剂，得到产物(0.01g，21%得率)。
LCMS(ESI)560(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm0.81(t，J=7.49Hz，3H)1.22(s，6H)1.59-1.69(m，2H)2.34(s，3H)3.06-3.19(m，11H)3.54-3.67(m，4H)6.59(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)7.00(td，J=7.33,1.24Hz，1H)7.11-7.15(m，1H)7.17-7.25(m，3H)7.29(s，1H)7.35(brs，1H)7.51(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)7.57-7.64(m，1H)8.81(d，J=2.05Hz，1H)9.38(s，1H)。
按照与制备呋喃-2-羧酸[5-{2-[(2,2-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-乙基氨基甲酰基}-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺相同的程序由胡椒基氯制备苯并[1,3]二氧代le-5-羧酸{2-[3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-甲基-酰胺(化合物编号134)。
LCMS(ESI)610(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.34(s，3H)3.06(s，3H)3.09-3.19(m，8H)3.68(brs，4H)5.98(s，2H)6.60(dd，J=3.47,1.76Hz，1H)6.80(d，J=7.91Hz，1H)6.89-6.96(m，1H)6.97-7.04(m，2H)7.08-7.15(m，1H)7.20(dd，J=6.83,5.26Hz，2H)7.25(d，J=3.42Hz，1H)7.33(d，J=8.30Hz，1H)7.48-7.56(m，1H)7.57-7.62(m，2H)8.70-8.97(m，1H)9.41(s，1H)。
实施例3：4-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物编号175)的合成路径
流程3
步骤1
3-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(1.0g，2.9mmol)与硫酸(1.0mL)溶解在甲醇(100mL)中，回流16小时。浓缩，溶解在乙酸乙酯(300mL)中，有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，浓缩，得到0.37g3-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯。
步骤2
同样的程序适用于3-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸的制备
步骤3和步骤4
将三乙胺(1.7mL，12.3mmol)加入3-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯(2.0g，6.15mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，并冷却至0℃。滴加入在CH2Cl2(5.0mL)中的5-甲基糠酰氯(1.06g，7.38mmol)，反应混合物在0-25℃搅拌6小时。反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，得到粗产物，该粗产物溶解在甲醇(60mL)和THF(60mL)的混合物中，与LiOH.H2O(2.17g，53mmol)在水(20mL)中的溶液一起搅拌6小时。移去溶剂，内容物溶解在水中，用2NHCl酸化至pH5.0。过滤并干燥得到3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(1.37g，64%)。
步骤5
按照在制备化合物编号11中描述的EDC酰胺化程序由酸中间体3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备化合物。
LCMS(ESI)602(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.41-1.46(m，9H)1.94-2.03(m，2H)2.36(s，3H)2.43(s，3H)2.81-2.96(m，2H)3.15(dd，J=15.89,5.74Hz，8H)4.01-4.16(m，3H)6.07-6.26(m，2H)6.94-7.06(m，1H)7.09-7.14(m，2H)7.16-7.25(m，2H)7.32(d，J=8.25Hz，1H)7.58(dd，J=8.25,2.15Hz，1H)8.78(d，J=2.10Hz，1H)9.46(s，1H)。
按照流程3制备以下化合物：
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号185)。
LCMS(ESI)513(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.76(t，J=6.03Hz，2H)1.99-2.09(m，2H)2.36-2.43(m，5H)3.10-3.15(m，4H)3.25-3.44(m，10H)3.87(s，3H)6.20(dd，J=3.37，0.98Hz，1H)6.89-7.05(m，4H)7.11(d，J=3.32Hz，1H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.64(dd，J=8.25,2.10Hz，2H)8.87(d，J=2.10Hz，1H)9.46(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3,4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号171)。
LCMS(ESI)569(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.35(s，3H)2.45(s，3H)3.08-3.21(m，8H)3.82(d，J=8.25Hz，6H)4.52(s，2H)6.31(dd，J=3.42，0.93Hz，1H)6.91-6.93(m，2H)6.97-7.02(m，2H)7.12-7.21(m，4H)7.41(d，J=8.30Hz，1H)7.65(dd，J=8.30，2.15Hz，1H)8.74(d，J=2.10Hz，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[2-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号174)。
LCMS(ESI)580(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.35(s，3H)2.45(s，3H)2.77(t，J=6.35Hz，2H)3.05-3.20(m，16H)3.52(t，J=6.30Hz，2H)6.31(dd，J=3.42，0.98Hz，1H)6.96-7.01(m，1H)7.12-7.21(m，4H)7.42(d，J=8.30Hz，1H)7.61(d，J=2.15Hz，1H)8.74(d，J=2.10Hz，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-{[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酰基}-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号172)。
LCMS(ESI)605(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.32-2.37(m，3H)2.45(s，3H)3.15(q，J=5.81Hz，8H)3.79-3.84(m，3H)4.58(s，2H)6.31(dd，J=3.42，0.93Hz，1H)6.94-7.06(m，4H)7.12-7.21(m，4H)7.38(d，J=8.30Hz，1H)7.51-7.60(m，3H)8.62(d，J=2.05Hz，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-环丙基氨基甲酰基-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]酰胺(化合物编号195)。
LCMS(ESI)459(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm0.55-0.64(m，2H)0.77-0.86(m，2H)2.41(d，J=12.30Hz，6H)2.79-2.91(m，1H)3.09-3.27(m，8H)6.21(dd，J=3.37，0.98Hz，1H)6.35(s，1H)7.01-7.07(m，1H)7.10-7.26(m，4H)7.33(d，J=8.30Hz，1H)7.57(dd，J=8.25,2.10Hz，1H)8.74(d，J=2.05Hz，1H)9.45(brs，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由中间体酸3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备(R)-3-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物编号142)。
LCMS(ESI)588(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.44(s，9H)1.81-2.00(m，1H)2.23(dq，J=13.47,6.54Hz，1H)2.35(s，3H)2.43(s，3H)3.07-3.17(m，8H)3.18-3.32(m，1H)3.37-3.51(m，2H)3.64-3.77(m，1H)4.49-4.70(m，1H)6.20(dd，J=3.37，0.98Hz，1H)6.46(d，J=11.37Hz，1H)6.93-7.04(m，1H)7.07-7.13(m，2H)7.14-7.25(m，2H)7.31(d，J=8.25Hz，1H)7.57(dd，J=8.22,2.12Hz，1H)8.78(d，J=1.90Hz，1H)9.45(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号218)。
LCMS(ESI)510(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.36(s，3H)2.44(s，3H)3.09-3.20(m，8H)4.70(d，J=5.86Hz，2H)6.21(d，J=2.68Hz，1H)6.95-7.06(m，2H)7.11(d，J=3.66Hz，2H)7.20(t，J=8.35Hz，2H)7.35(d，J=8.30Hz，1H)7.51(brs，1H)7.67(dd，J=8.25,2.00Hz，1H)8.01(d，J=7.91Hz，1H)8.52-8.75(m，2H)8.88(d，J=1.95Hz，1H)9.46(brs，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号210)。
LCMS(ESI)527(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.14(quin，J=6.80Hz，2H)2.38(s，3H)2.45(s，3H)3.16(dd，J=16.08,4.95Hz，8H)3.50(q，J=6.52Hz，2H)4.07(t，J=7.05Hz，2H)6.22(d，J=2.64Hz，1H)6.59(t，J=5.30Hz，1H)6.96-7.13(m，5H)7.15-7.22(m，2H)7.35(d，J=8.25Hz，1H)7.52-7.58(m，1H)7.76(dd，J=8.27,1.73Hz，1H)8.81(d，J=1.61Hz，1H)9.51(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(ESI)477(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.69-1.81(m，2H)2.35(s，3H)2.43(s，3H)3.08-3.21(m，8H)3.52-3.69(m，4H)6.21(d，J=2.59Hz，1H)6.71-6.83(m，1H)6.91-7.04(m，1H)7.07-7.13(m，2H)7.16-7.25(m，2H)7.33(d，J=8.30Hz，1H)7.64(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)8.83(d，J=1.66Hz，1H)9.26-9.58(m，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号241)。
LCMS(ESI)491(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.72-1.85(m，4H)2.38(s，3H)2.45(s，3H)3.00(brs，1H)3.15(dd，J=17.16,5.49Hz，8H)3.50(q，J=5.63Hz，2H)3.81-3.88(m，2H)6.21(d，J=2.64Hz，1H)7.02-7.12(m，2H)7.16(d，J=3.32Hz，1H)7.20-7.26(m，2H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.74(t，J=4.15Hz，1H)7.81(dd，J=8.27,1.98Hz，1H)8.81(d，J=1.90Hz，1H)9.52(s，1H)。
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备4-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-丁酸乙酯。
LCMS(ESI)533(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.19-1.29(m，3H)1.93(quin，J=7.05Hz，3H)2.33-2.48(m，6H)3.15(dd，J=15.25,5.64Hz，8H)3.40-3.52(m，3H)4.11(q，J=7.13Hz，2H)6.22(d，J=2.64Hz，1H)6.50(t，J=5.08Hz，1H)6.98-7.05(m，1H)7.09-7.15(m，2H)7.16-7.25(m，2H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.60(dd，J=8.25,2.05Hz，1H)8.81(s，1H)9.47(brs，1H)。
实施例4：5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的合成路径
流程4
按照流程4制备以下化合物：
按照与化合物编号11相同的程序由3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备{3-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物编号258)。
LCMS(ESI)576(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm0.81-0.90(m，1H)1.08-1.17(m，1H)1.23-1.31(m，1H)1.43(s，9H)1.65-1.82(m，5H)2.37(s，2H)2.43(s，2H)3.12-3.22(m，8H)3.41(s，2H)6.09-6.25(m，1H)6.97-7.06(m，1H)7.13(d，J=3.47Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.35(s，1H)7.52-7.69(m，1H)8.68-8.92(m，1H)9.38-9.59(m，1H)。
按照以下程序制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3-乙酰基氨基丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号259)：将上述制备的{3-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.347mmol)与CH-2Cl2/TFA的混合物(5.0mL/5.0mL)一起搅拌3小时。反应混合物浓缩，得到中间体胺，该中间体胺(0.070g，0.147mmol)溶解在CH2Cl2(2.0mL)中。加入DIPEA(0.371g，2.87mmol)，再加入乙酸酐(0.32g，3.13mmol)。反应混合物室温搅拌3小时，浓缩，粗产物经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇为洗脱剂。
LCMS(ESI)518(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.78(quin，J=6.81Hz，2H)1.93(s，3H)2.34(s，3H)2.43(s，3H)3.12-3.21(m，8H)3.21-3.26(m，2H)3.26-3.26(m，1H)3.40(t，J=6.88Hz，2H)6.29(dd，J=3.39，0.85Hz，1H)6.96-7.01(m，1H)7.12-7.21(m，4H)7.39(d，J=8.30Hz，1H)7.61(dd，J=8.30，2.15Hz，1H)8.69(d，J=2.05Hz，1H)。
按照与化合物编号48相似的程序制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[3-(3-乙基-脲基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(ESI)547(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.07(t，J=7.22Hz，3H)1.74(t，J=6.69Hz，2H)2.35(s，3H)2.42(s，3H)3.08-3.23(m，12H)3.41(t，J=6.74Hz，2H)6.28(dd，J=3.32，0.78Hz，1H)6.93-7.06(m，1H)7.01(s，1H)7.11-7.23(m，4H)7.39(d，J=8.35Hz，1H)7.61(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)8.69(d，J=2.10Hz，1H)。
按照与化合物编号133相同的程序由5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺制备{3-[3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-氨基甲酸甲酯。
LCMS(ESI)534(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.77(t，J=6.76Hz，2H)2.34(s，3H)2.42(s，3H)3.09-3.22(m，10H)3.40(t，J=6.86Hz，2H)3.61(s，3H)6.28(d，J=3.32Hz，1H)7.00(dd，J=6.44,2.10Hz，1H)7.11-7.23(m，4H)7.38(d，J=8.30Hz，1H)7.60(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)8.68(d，J=2.00Hz，1H)。
实施例5：噻吩-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号40)的合成路径
流程5
步骤1
向4-氟-3-硝基-苯甲酸(5.0g，27.02mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液加入HOBt(6.5g，48.63mmol)和EDC.HCl(6.2g，40.53mmol)，再加入DIPEA(6.12mL，35.12mmol)。反应混合物室温搅拌6小时。加入水(50.0mL)，分离两层。有机层用盐水洗涤，浓缩，得到粗产物4-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺(7.5g，90%)。该产物用在下一步骤中，无需进一步纯化。
步骤2
向4-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺(2.0g，6.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(1.7g，12.94mmol)，再加入1-邻甲苯基-哌嗪(1.7g，9.7mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。加入DMF(2.0mL)，过滤。固体用甲醇(300mL)洗涤，蒸发去掉甲醇层，该步骤得到一种酸：3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(1.8g，62%)。
步骤3
3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(1.5g，3.2mmol)溶解在乙醇/甲醇(50.0mL/20.0mL)的混合物中。将该溶液加入装有Pd/C(5wt%)(0.15g)的烧瓶中。抽空溶液，氮气吹扫，在氢气球下搅拌8小时。LC-MS显示反应完成。终止反应，抽空反应混合物，氮气吹扫，硅藻土过滤。旋转蒸发去掉溶剂，得到3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(0.7g，47%)。
步骤4
在20mL闪烁小瓶中，在氮气存在下，将3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(0.06g，0.137mmol)溶解在CH2Cl2(2.0mL)中，然后加入DIPEA(0.12mL，0.685mmol)和DMAP(0.0016g，0.0137mmol)，混合物冷却至0℃。然后一滴一滴地加入在CH2Cl2(1.0mL)中的2-噻吩氯化物(0.206mmol，0.03g)。40分钟后，反应完成。加入10.0mLCH2Cl2，然后用4.0mL水再用3.0mL饱和碳酸氢钠溶液以及3.0mL盐水洗涤混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用甲醇/水(0.1%TFA)为洗脱剂，得到所希望的产物(0.06g，81%)。
LCMS(ESI)546(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.84(quin，J=6.87Hz，2H)2.04(quin，J=7.60Hz，2H)2.34(s，3H)2.35-2.40(m，2H)3.18(s，7H)3.33-3.40(m，4H)3.44-3.53(m，2H)6.97-7.04(m，1H)7.14-7.24(m，4H)7.38(d，J=8.40Hz，1H)7.67(dd，J=8.32,2.12Hz，1H)7.75(dd，J=4.98,1.07Hz，1H)7.86(dd，J=3.73,1.05Hz，1H)8.48(d，J=2.15Hz，1H)。
按照流程5制备以下化合物：
按照与化合物编号133相同的程序由3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺制备3-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物编号177)。
LCMS(ESI)520(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.34(s，9H)1.83(quin，J=6.32Hz，2H)2.08(quin，J=7.65Hz，2H)2.38(s，3H)2.51(t，J=8.13Hz，2H)3.09-3.26(m，8H)3.35-3.52(m，6H)7.03-7.09(m，1H)7.12-7.17(m，1H)7.19-7.25(m，2H)7.36(d，J=8.35Hz，1H)7.46-7.58(m，1H)7.65(dd，J=8.30，2.15Hz，1H)8.74(d，J=2.10Hz，1H)8.91(s，1H)。
按照与化合物编号133相同的程序由3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺制备3-(2-环丙基-乙酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物编号219)。
LCMS(ESI)518(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm0.04-0.05(m，2H)0.38-0.47(m，2H)0.51-0.59(m，1H)0.79(dddt，J=12.59,7.56,5.05,2.51,2.51Hz，1H)0.94-1.00(m，1H)1.44(quin，J=6.15Hz，2H)1.68-1.77(m，2H)2.01-2.11(m，7H)2.78(s，8H)3.01-3.12(m，6H)6.66-6.73(m，1H)6.76(d，J=7.27Hz，1H)6.84-6.91(m，2H)7.02(d，J=8.30Hz，1H)7.24-7.35(m，2H)8.51(d，J=1.61Hz，1H)8.62(brs，1H)。
按照与化合物编号133相同的程序由3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺制备6-甲基-吡啶-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号186)。
LCMS(ESI)555(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.76-1.91(m，2H)2.05(quin，J=7.59Hz，2H)2.33(s，3H)2.35-2.41(m，2H)2.68(s，3H)3.10-3.16(m，4H)3.20-3.25(m，4H)3.38(td，J=6.91,2.05Hz，4H)3.49(t，J=7.08Hz，2H)6.91-7.00(m，1H)7.10-7.21(m，3H)7.39(d，J=8.35Hz，1H)7.46(d，J=7.76Hz，1H)7.62(dd，J=8.25,2.10Hz，1H)7.88(t，J=7.74Hz，1H)8.04(d，J=7.66Hz，1H)8.93(d，J=2.05Hz，1H)。
按照以下程序制备N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-(嘧啶-2-基氨基)-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物编号242)：在微波玻璃试管中，Pd(OAc)2(0.0025g，0.0115mmol)和X-PHOS(5.4mg，0.0115mmol)溶解在叔丁醇：甲苯(1：5)的混合物(2.0mL)中，搅拌。抽空该溶液5分钟，用氮气吹扫。加入3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(0.05g，0.115mmol)和2-溴-嘧啶(2.7mg，0.172mmol)，抽空，氮气吹扫。混合物在140℃和微波条件下搅拌30分钟。LC-MS显示产物形成，伴有某些其他副产物。反应混合物浓缩，溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇为洗脱剂，得到所希望的产物(10.0mg，17%)。
LCMS(ESI)514(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.15(t，J=7.03Hz，1H)1.84(t，J=6.81Hz，2H)1.96-2.10(m，2H)2.27-2.34(m，3H)2.34-2.42(m，2H)3.05-3.14(m，8H)3.37(q，J=6.74Hz，4H)3.43-3.54(m，3H)6.80-6.99(m，2H)7.04-7.19(m，3H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.50(dd，J=8.25,2.10Hz，1H)8.49(d，J=4.83Hz，1H)8.85(d，J=2.10Hz，1H)。
按照与化合物编号133相同的程序由3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺制备5-溴-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号143)。
LCMS(ESI)608(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.76(dt，J=11.99,6.13Hz，4H)1.95-2.12(m，2H)2.26-2.46(m，5H)2.98-3.25(m，8H)3.27-3.49(m，6H)6.55(d，J=3.56Hz，1H)7.01(dd，J=6.52,2.27Hz，1H)7.12-7.26(m，3H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.67(dd，J=8.18,1.93Hz，2H)8.85(d，J=1.90Hz，1H)9.55(s，1H)。
实施例6：5-乙炔基-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号176)的合成路径
流程6
在20mL闪烁小瓶中，将5-溴-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0.1g，0.231mmol)溶解在乙腈(5.0mL)中。然后加入三甲基硅基乙炔(0.045g，0.462mmol)、CuI(0.009g，0.046mmol)、三乙胺(0.116g，1.155mmol)和PdCl2(Ph3P)(0.032g，0.046mmol)，抽空该溶液5分钟，用氮气吹扫，80℃搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。用乙腈稀释，硅藻土过滤，浓缩。粗产物溶解在THF中，与TBAF(2.0mL2M在THF中的溶液)一起室温搅拌16小时。反应物浓缩，溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇为洗脱剂，得到所希望的产物(0.018g，14%得率)。
LCMS(ESI)554(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28-1.37(m，2H)1.84(quin，J=6.87Hz，2H)2.04(quin，J=7.59Hz，2H)2.31-2.44(m，5H)3.11-3.21(m，4H)3.36(td，J=6.83,3.17Hz，4H)3.48(t，J=7.05Hz，2H)4.18(s，1H)6.88(d，J=3.61Hz，1H)6.99-7.08(m，1H)7.17-7.31(m，4H)7.39(d，J=8.30Hz，1H)7.63(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)8.71(d，J=2.00Hz，1H)。
按照流程6制备以下化合物：
按照以下程序制备呋喃-2,5-二羧酸2-酰胺5-{[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺}(化合物编号216)：5-溴-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(0.1g，0.164mmol)、Zn(CN)2(0.038g，0.33mmol)、Zn(2.1mg，0.033mmol)溶解在DMA(5.0mL)中，溶液脱气5分钟。加入Pd(t-Bu3P)2(8.0mg，0.016mmol)，溶液再脱气，氮气吹扫。反应混合物在85℃和氮气存在下搅拌5小时。冷却，并溶解在甲醇中，经制备性HPLC纯化，使用水/甲醇为洗脱剂，得到中间体腈(0.07g，79%)。把该腈(0.05g，0.09mmol)溶解在DMSO(2.0mL)中，加入K2CO3(0.074mg，0.54mmol)，再加入H2O2(0.031g，0.27mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。加入水(2.0mL)，生成产物。过滤，干燥，得到所希望的产物(0.025g，47%)。
LCMS(ESI)573(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66(quin，J=6.97Hz，2H)1.88(quin，J=7.53Hz，2H)2.15-2.21(m，2H)2.25(s，3H)3.04(s，8H)3.15-3.22(m，4H)3.31(t，J=6.98Hz，2H)6.84-6.97(m，1H)7.07-7.16(m，3H)7.23(d，J=3.61Hz，1H)7.29-7.34(m，2H)7.64(dd，J=8.42,1.98Hz，2H)8.09(brs，1H)8.36(t，J=5.64Hz，1H)8.42(d，J=2.00Hz，1H)9.68(s，1H)。
实施例7：呋喃-2-羧酸{2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺的合成路径
流程7
步骤1、2、3和4
按照与化合物编号11相似的程序进行反应。
步骤5和步骤6
向呋喃-2-羧酸{5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-哌嗪-1-基-苯基}-酰胺(0.1g，0.23mmol)在乙腈(3.0mL)和DMF(0.5mL)中的溶液加入K2CO3(0.094g，0.68mmol)和1-溴甲基-2-甲基-苯(0.05g，0.3mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。加入水，用DCM萃取，浓缩，粗产物经硅胶纯化，使用DCM/甲醇(10%)为洗脱剂，得到产物(0.027g，22%得率)。
LCMS(ESI)544(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.85(t，J=6.88Hz，2H)2.00-2.11(m，2H)2.38(d，J=8.25Hz，2H)2.42(s，3H)2.73(brs，4H)2.98(t，J=4.73Hz，4H)3.34-3.41(m，4H)3.50(t，J=7.10Hz，2H)3.62(s，2H)6.71(dd，J=3.56,1.76Hz，1H)7.10-7.19(m，4H)7.26-7.31(m，2H)7.32(d，J=8.35Hz，1H)7.61(dd，J=8.32,2.12Hz，1H)7.82(dd，J=1.71，0.68Hz，1H)8.69(d，J=2.10Hz，1H)。
按照流程7制备以下化合物：
按照与化合物编号11相同的程序制备4-{2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物编号62)。
LCMS(ESI)512(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28(t，J=7.10Hz，3H)1.85(t，J=6.91Hz，2H)2.01-2.11(m，2H)2.36-2.43(m，2H)2.91-2.99(m，4H)3.34-3.41(m，4H)3.50(t，J=7.08Hz，2H)3.71(brs，4H)4.16(q，J=7.08Hz，2H)6.68(dd，J=3.54,1.78Hz，1H)7.29(dd，J=3.56，0.68Hz，1H)7.33(d，J=8.35Hz，1H)7.63(dd，J=8.32,2.12Hz，1H)7.81(dd，J=1.73，0.71Hz，1H)8.69(d，J=2.05Hz，1H)。
按照合成化合物编号175所描述的反应顺序由4-邻甲苯基-哌啶和4-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺反应而制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号165)。
LCMS(ESI)543(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.83(quin，J=6.91Hz，2H)1.88-1.95(m，2H)1.99-2.09(m，4H)2.13(s，1H)2.34-2.40(m，5H)2.42(s，3H)2.92-3.02(m，3H)3.18(d，J=11.18Hz，2H)3.32(s，1H)3.36(td，J=6.87,3.88Hz，4H)3.48(t，J=7.08Hz，2H)6.28(dd，J=3.37，0.68Hz，1H)7.01-7.20(m，4H)7.34(d，J=8.35Hz，2H)7.59(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)8.73(d，J=2.05Hz，1H)。
按照合成化合物编号175所描述的反应顺序由1-(2-氟-苯基)-哌嗪与-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺反应而制备5-甲基-呋喃-2-羧酸{2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号130)。
LCMS(ESI)548(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.84(t，J=6.91Hz，2H)2.00-2.09(m，2H)2.35(s，1H)2.37-2.41(m，4H)3.11-3.16(m，4H)3.30-3.40(m，8H)3.48(t，J=7.08Hz，2H)6.28(dd，J=3.39，0.95Hz，1H)6.94-7.09(m，2H)7.09-7.12(m，2H)7.15(d，J=3.47Hz，1H)7.38(d，J=8.30Hz，1H)7.61(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)8.70(d，J=2.10Hz，1H)。
按照合成化合物编号175所描述的反应顺序由1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪与4-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺反应而制备5-甲基-呋喃-2-羧酸{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号173)。
LCMS(ESI)560(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.76(t，J=6.03Hz，2H)1.99-2.09(m，2H)2.36-2.43(m，5H)3.10-3.15(m，4H)3.25-3.44(m，10H)3.87(s，3H)6.20(dd，J=3.37，0.98Hz，1H)6.89-7.05(m，4H)7.11(d，J=3.32Hz，1H)7.33(d，J=8.25Hz，1H)7.64(dd，J=8.25,2.10Hz，2H)8.87(d，J=2.10Hz，1H)9.46(s，1H)。
按照合成化合物编号175所描述的反应顺序由1-苯基-哌嗪、1-(2-氟-苯基)-哌嗪与4-氟-3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺反应而制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号167)。
LCMS(ESI)530(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.89(t，J=6.96Hz，2H)2.05-2.14(m，2H)2.39(s，3H)2.40-2.45(m，2H)3.15-3.20(m，4H)3.38-3.48(m，8H)3.54(t，J=7.08Hz，2H)6.32(dd，J=3.42，0.98Hz，1H)6.91(t，J=7.35Hz，1H)7.08(d，J=7.91Hz，2H)7.20(d，J=3.12Hz，1H)7.27-7.33(m，2H)7.41(d，J=8.30Hz，1H)7.66(dd，J=8.30，2.10Hz，1H)8.75(d，J=2.05Hz，1H)。
按照以下程序制备5-甲基-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号194)：在微波玻璃试管中，Pd(OAc)2(33.6mg，0.15mmol)和X-PHOS(71.4mg，0.15mmol)溶解在叔丁醇：甲苯(1：5)的混合物(4.0mL)中，搅拌。抽空该溶液5分钟，用氮气吹扫。加入[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，1.0mmol)和1-溴-2-甲基-苯(0.255mg，1.5mmol)，抽空，氮气吹扫。混合物在140℃和微波条件下搅拌30分钟。冷却反应，硅藻土浓缩，硅胶纯化，使用CH2Cl2/甲醇(10%)为洗脱剂，得到中间体产物4-邻甲苯基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g，51%)。该中间体产物溶解在CH2Cl2(2.0mL)中，与三氟乙酸(1.0mL)一起搅拌16小时。反应混合物浓缩，与化合物编号11同样的方式使用粗产物1-邻甲苯基-[1,4]二氮杂环庚烷。
LCMS(ESI)558(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.67-1.81(m，3H)1.96-2.17(m，4H)2.30-2.41(m，8H)3.22-3.44(m，13H)6.19(d，J=2.64Hz，1H)6.94(s，1H)7.06-7.21(m，4H)7.31(d，J=8.30Hz，1H)7.51-7.65(m，2H)8.87(d，J=2.05Hz，1H)9.55(s，1H)。
由起始材料2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙胺和3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，上述起始材料通过LiOH介导的3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯的水解反应，再使用所希望的胺进行HATU酰胺偶联而获得。
LCMS(ESI)554(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.06-1.19(m，4H)2.10(s，1H)2.35(s，3H)2.80(t，J=6.22Hz，2H)3.06-3.20(m，8H)3.59-3.69(m，5H)6.75(s，1H)7.01(dd，J=7.27,1.66Hz，1H)7.14-7.23(m，3H)7.29(d，J=8.25Hz，1H)7.43(s，1H)7.61(dd，J=8.22,2.12Hz，1H)7.66-7.77(m，1H)8.13(s，1H)8.87(d，J=2.05Hz，1H)9.94(brs，1H)。
由起始材料N-(4-氨基-丁基)-乙酰胺和3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺，上述起始材料通过LiOH介导的3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯的水解反应，再使用所希望的胺进行HATU酰胺偶联而获得。
LCMS(ESI)559(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.07-1.18(m，4H)1.53-1.70(m，4H)2.00(s，3H)2.05-2.15(m，1H)2.37(s，3H)3.09-3.24(m，8H)3.30(q，J=6.36Hz，2H)3.43-3.51(m，2H)6.22-6.47(m，1H)6.68(brs，1H)6.97-7.35(m，5H)7.61(dd，J=8.22,2.07Hz，1H)8.12(s，1H)8.82(d，J=2.05Hz，1H)9.94(s，1H)。
实施例8：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的合成路径
流程8
步骤1
向NaH(0.505g，12.6mmol)在DMF(20mL)中的冰冻溶液缓慢地加入在DMF(10.0mL)中的5-甲基-吡咯烷-2-酮(1.0g，10.1mmol)。在0-25℃搅拌30分钟。加入2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(2.47g，9.0mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。加入饱和NH4Cl溶液(10.0mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用LiCl溶液洗涤，浓缩。粗产物经硅胶纯化，使用CH2Cl2/甲醇(10%)为洗脱剂，得到2-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-异吲哚-1,3-二酮(1.2g，41%)。
步骤2
2-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-异吲哚-1,3-二酮(0.5g，1.74mmol)溶解在THF/甲醇(3.0mL/3.0mL)的混合物中。加入水合肼(0.44g，8.7mmol)，反应物在50℃搅拌16小时。沉淀物滤出，浓缩滤液，得到产物1-(3-氨基-丙基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮(0.12g，45%)。
步骤3
按照HATU偶联程序使1-(3-氨基-丙基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮与3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸进行偶联。
LCMS(ESI)585(M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.06-1.17(m，4H)1.25(d，J=6.30Hz，3H)1.56-1.69(m，1H)1.72-1.83(m，2H)2.09(s，1H)2.18-2.30(m，1H)2.39(s，3H)2.42(d，J=8.05Hz，2H)3.11-3.29(m，10H)3.49-3.63(m，2H)3.73(d，J=6.78Hz，1H)7.01-7.10(m，1H)7.16-7.27(m，3H)7.31(d，J=8.30Hz，1H)7.64-7.78(m，2H)8.15(s，1H)8.87(d，J=2.00Hz，1H)9.94(brs，1H)。
HATU偶联的通用流程：
按照流程8制备以下化合物：
按照与化合物编号258相同的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)苯甲酸制备呋喃-2-羧酸甲基-[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(化合物编号169)。
LCMS(ESI)544(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.84(t，J=6.81Hz，2H)2.08(d，J=7.52Hz，2H)2.41(t，J=8.10Hz，2H)2.79-2.98(m，4H)3.06-3.18(m，2H)3.37(q，J=7.08Hz，4H)3.49(t，J=7.08Hz，4H)6.03-6.18(m，1H)6.24-6.34(m，1H)6.94(d，J=0.78Hz，1H)7.04(d，J=0.73Hz，1H)7.15(t，J=7.88Hz，3H)7.42(s，1H)7.77(d，J=2.20Hz，1H)7.84(dd，J=8.44,2.20Hz，1H)。
按照与化合物编号258相同的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)苯甲酸制备2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(ESI)540(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06(s，2H)1.14(s2H)2.20(s，1H)2.32(s，3H)2.84(s，2H)3.05(brs，4H)3.08-3.21(m，4H)3.51(s，2H)7.0(s，1H)7.16(s，2H)7.18-7.29(m，2H)7.42(s，1H)7.56(s，1H)8.29(s，1H)8.54(s，1H8.67(s，1H)8.79(s，1H)9.92(s，1H)
按照与化合物编号258相同的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)苯甲酸制备2-甲基-噻唑-4-羧酸[5-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
LCMS(ESI)530(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.31(s，3H)2.77(s，3H)2.80-2.90(m，2H)3.08(brs，4H)3.11-3.23(m，4H)3.47-3.61(m，2H)6.93-7.07(m，1H)7.12(s，2H)7.18-7.27(m，2H)7.36-7.48(m，1H)7.53-7.64(m，1H)8.15-8.24(m，1H)8.33(s，1H)8.47-8.60(m，1H)8.84(d，J=2.00Hz，1H)10.37-10.48(m，1H)。
按照与化合物编号258相同的程序由3-[(呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)苯甲酸制备3-(环丙烷羰基-氨基)-N-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基44邻甲苯基哌嗪1基苯甲酰胺
LCMS(ESI)473(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.70-0.88(m，4H)1.96-2.12(m，1H)2.30(s，3H)2.69-2.80(m，2H)3.07(d，J=7.42Hz，8H)3.37-3.56(m，2H)6.94-7.02(m，1H)7.07-7.14(m，1H)7.15-7.21(m，2H)7.21-7.27(m，1H)7.49-7.56(m，1H)7.55-7.64(m，1H)8.20-8.32(m，1H)8.38-8.52(m，1H)9.17-9.29(m，1H)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序制备3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(化合物编号243)。
LCMS(ESI)544(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.82(s，2H)2.08(d，J=7.56Hz，2H)2.36(d，J=1.90Hz，6H)2.45(t，J=8.10Hz，2H)3.05-3.18(m，4H)3.30-3.48(m，10H)6.17(dd，J=3.34，0.95Hz，1H)6.84(brs，2H)7.11-7.30(m，4H)7.45-7.59(m，1H)7.71(d，J=2.10Hz，1H)8.96(d，J=2.05Hz，1H)9.38(s，1H)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序制备3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(化合物编号246)。
LCMS(ESI)598(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.82(t，J=6.25Hz，2H)1.98-2.15(m，2H)2.35-2.52(m，5H)3.04-3.14(m，4H)3.15-3.25(m，4H)3.28-3.51(m，6H)6.21(dd，J=3.37，0.88Hz，1H)7.17(d，J=3.37Hz，1H)7.28-7.34(m，2H)7.44(d，J=7.96Hz，2H)7.58(s，1H)7.64-7.78(m，2H)8.96(d，J=2.05Hz，1H)9.46(s，1H)19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-60.77(s，3F)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序制备4-[4-(2,6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯。
LCMS(ESI)558(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.81-1.88(m，2H)2.07(quin，J=7.58Hz，2H)2.33-2.51(m，12H)3.05(t，J=4.54Hz，4H)3.36(brs，4H)3.40-3.53(m，6H)6.20(dd，J=3.37，0.93Hz，1H)6.94-7.09(m，2H)7.18(d，J=3.37Hz，1H)7.31(d，J=8.30Hz，1H)7.53(t，J=6.10Hz，1H)7.73(dd，J=8.25,2.10Hz，1H)8.99(d，J=2.05Hz，1H)9.48(s，1H)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序(2-环丙基-1,3-噁唑-4-羧酸取代酸氯进行HATU偶联)制备3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(化合物编号249)。
LCMS(ESI)571(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94-1.14(m，4H)1.81(quin，J=6.21Hz，2H)1.95-2.15(m，3H)2.36(s，3H)2.45(t，J=8.10Hz，2H)2.96-3.20(m，4H)3.27-3.53(m，10H)6.75(d，J=7.32Hz，1H)6.80-6.92(m，2H)7.11-7.26(m，2H)7.61(t，J=6.05Hz，1H)7.73(dd，J=8.25,2.00Hz，1H)8.13(s，1H)8.97(d，J=1.95Hz，1H)9.88(s，1H)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序(2-环丙基-1,3-噁唑-4-羧酸取代酸氯进行HATU偶联)制备3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯(化合物编号250)。
LCMS(ESI)625(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.05-1.29(m，4H)1.82(s，2H)2.07(s，3H)2.38-2.52(m，2H)3.02-3.12(m，4H)3.21(d，J=3.95Hz，4H)3.43(t，J=6.20Hz，6H)7.29(d，J=8.35Hz，2H)7.54(s，3H)7.64-7.78(m，2H)8.15(s，1H)8.99(d，J=2.00Hz，1H)9.85-9.97(m，1H)19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-60.76(s，3F)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序(2-环丙基-1,3-噁唑-4-羧酸取代酸氯进行HATU偶联)制备3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-[4-(2,6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯。
LCMS(ESI)585(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.02-1.24(m，4H)1.74-1.88(m，2H)2.07(s，3H)2.31-2.52(m，8H)3.04(t，J=4.54Hz，4H)3.29-3.51(m，10H)6.93-7.10(m，3H)7.30(s，1H)7.48-7.59(m，1H)7.68-7.80(m，1H)8.14(s，1H)9.01(d，J=2.10Hz，1H)9.82-9.94(m，1H)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序(2-环丙基-1,3-噁唑-4-羧酸取代酸氯进行HATU偶联)制备3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯。
LCMS(ESI)589(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.00-1.23(m，4H)1.81(quin，J=6.22Hz，2H)1.96-2.17(m，3H)2.36(s，3H)2.40-2.49(m，2H)2.95-3.20(m，8H)3.31-3.49(m，6H)6.80-6.99(m，2H)7.12(dd，J=8.71,5.30Hz，1H)7.28(s，1H)7.64(t，J=6.05Hz，1H)7.73(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)8.13(s，1H)8.97(d，J=2.05Hz，1H)9.94(s，1H)19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-120.69(td，J=8.74,5.28Hz，1F)。
按照与化合物编号40的中间体苯胺相同的程序(2-环丙基-1,3-噁唑-4-羧酸取代酸氯进行HATU偶联)制备4-[4-(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-3-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯。
LCMS(ESI)635(M+H)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.00-1.23(m，4H)1.81(quin，J=6.22Hz，2H)1.92-2.15(m，3H)2.45(t，J=8.10Hz，2H)3.14(t，J=4.42Hz，4H)3.32(brs，4H)3.38-3.47(m，6H)6.97(td，J=7.61,1.46Hz，1H)7.19(dd，J=8.00，1.32Hz，1H)7.28-7.38(m，2H)7.55-7.65(m，2H)7.74(dd，J=8.27,2.07Hz，1H)8.13(s，1H)8.97(d，J=1.95Hz，1H)9.95(s，1H)。
按照与呋喃-2-羧酸{2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺的中间体哌嗪相同的程序制备3-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-4-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酯。
LCMS(ESI)575(M+H)1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.81(quin，J=6.25Hz，2H)2.03-2.13(m，3H)2.29-2.49(m，5H)3.05-3.17(m，4H)3.25-3.36(m，4H)3.37-3.49(m，5H)6.11-6.25(m，1H)7.05-7.28(m，4H)7.46-7.60(m，2H)7.71(dd，J=8.25,2.00Hz，1H)7.81(dd，J=8.13,1.29Hz，1H)8.95(d，J=1.95Hz，1H)9.39(s，1H)。
实施例9：噻吩-3-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺的合成路径
向3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(0.1g，0.229mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬液加入三乙胺(0.069g，0.489mmol)、噻吩-3-羧酸(0.044g，0.344mmol)和1-丙基磷酸酐(0.21g，0.489mmol)。反应混合物室温搅拌16小时。反应混合物浓缩，二氯甲烷(10mlX1)萃取。有机层用水(10mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，获得的粗产物经快速硅胶柱色谱法纯化，得到(0.34g，34%)标题化合物，为褐色固体。
LCMS：实测值(M+546.3)。
方法：A–0.1%TFA的水溶液，B–0.1%TFA的ACN溶液，流速–2ml/min。
柱：XBridgeC8(50X4.6mm，3.5μm)，正离子模式。
Rt(min)：4.17，面积百分比%：-97.91(Max)，98.87(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.4(s，1H)，8.9(s，1H)，8.10(s，1H)，7.77(dd，J=1.52，6.68Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J=4.2Hz，1H)，7.44(dd，J=3.0，8.04Hz，1H)，7.37(d，J=8.28Hz，1H)，7.25(t，J=5.36Hz，2H)，7.22-7.13(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.16(m，8H)，2.47((t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.83(t，J=6.08Hz，2H)。
除非另外指出，按照相似的方式制备以下化合物。按照以下方法进行LCMS和HPLC分析：方法：A–0.1%TFA的水溶液，B–0.1%TFA的ACN溶液，流速–2ml/min；柱：XBridgeC8(50X4.6mm，3.5μm)，正离子模式。
2-溴-噻唑-5-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：25.1%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+625.0)。
Rt(min)：4.26，面积百分比%：-95.75(Max)，95.35(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，7.81(d，J=8.08Hz，1H)7.74(s，1H)，7.41(d，J=8.36Hz，1H)，7.24(d，J=7.32Hz，2H)，7.16(d，J=7.68Hz，1H)，7.09(t，J=7.28Hz，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.21(m，8H)，2.49(t，J=7.88Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.10(t，J=7.64Hz，2H)，1.82(t，J=5.4Hz，2H)。
3-(3-甲基-丁酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：23.4%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+520.3)。
Rt(min)：4.26，面积百分比%：-97.85(Max)，98.03(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，2H)，7.74(d，J=8.16Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34(d，J=8.16Hz，1H)7.25(t，J=7.32Hz，2H)，7.16(d，J=7.84Hz，1H)，7.09(t，J=7.64Hz，1H)，3.44-3.38(m，6H)，3.21(m，8H)，2.46(t，J=7.92Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(t，J=6.8Hz，2H)，2.28-2.25(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.11(d，6H)。
3-苯甲酰基氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：53.4%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+540.3)。
Rt(min)：4.35，面积百分比%：-95.75(Max)，98.12(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.38(s，1H)，9.04(s，1H)，7.98(dd，J=1.12,7.84Hz，2H)，7.76(dd，J=2.04,8.24Hz，1H)7.58-7.51(m，4H)，7.36(d，J=8.28Hz，1H)，7.24(t，J=7.44Hz，2H)，7.09-7.02(m，2H)，3.45-3.41(m，6H)，3.12(m，8H)，2.47(t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.09(m，2H)，1.84(t，J=6.24Hz，2H)。
3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：34.1%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+574.3)。
Rt(min)：4.72，面积百分比%：-96.54(Max)，97.81(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.46(s，1H)，9.00(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，J=7.52Hz，1H)7.77(d，J=8.12Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.56(d，J=7.88Hz，1H)，7.49(t，J=7.8Hz，1H)，7.38(d，J=8.24Hz，1H)，7.24(t，J=7.0Hz，2H)，7.13(d，J=8.12Hz，1H)，7.07(t，J=7.36Hz，1H)，3.45-3.43(m，6H)，3.15(m，8H)，2.48-2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：44.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+574.3)。
Rt(min)：4.75，面积百分比%：-98.33(Max)，98.98(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.61(s，1H)，8.90(s，1H)，7.98(d，J=7.04Hz，2H)，7.81(d，J=7.72Hz，1H)7.73(s，1H)，7.52(d，J=8.28Hz，2H)，7.41(d，J=8.16Hz，1H)，7.23(d，J=5.16Hz，2H)，7.13(d，J=8.12Hz，1H)，7.08(t，J=7.32Hz，1H)，3.45-3.41(m，6H)，3.22(m，8H)，2.48(t，J=8.00Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：23.5%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+558.3)。
Rt(min)：4.46，面积百分比%：-95.23(Max)，97.78(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.5(s，1H)，8.97(s，1H)，7.79-7.68(m，4H)，7.54-7.48(m，1H)7.39(d，J=8.28Hz，1H)，7.30(d，J=1.84Hz，1H)，7.25(t，J=4.36Hz，2H)，7.13(d，J=7.84Hz，1H)，7.08(t，J=7.48Hz，1H)，3.46-3.41(m，6H)，3.17(m，8H)，2.48(t，J=7.92Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.84(t，J=6.2Hz，2H)。
3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：39.1%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+558.3)。
Rt(min)：4.45，面积百分比%：-94.80(Max)，96.67(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，9.01(d，J=2.0Hz，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.76(dd，J=2.08,8.28Hz，1H)7.63(t，J=6.04Hz，1H)，7.36(d，J=8.28Hz，1H)，7.23-7.21(m，4H)，7.09-7.03(m，2H)，3.45-3.41(m，6H)，3.3.11(m，8H)，2.48(t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.11-2.06(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)。
3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：23.8%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+565.3)。
Rt(min)：4.16，面积百分比%：-97.43(Max)，98.93(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.49(s，1H)，8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(s，1H)7.87(d，J=7.68Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(t，J=7.8Hz，1H)，7.41(d，J=8.32Hz，1H)，7.26-7.21(m，3H)，7.14(d，J=8.00Hz，1H)，7.07(t，J=7.24Hz，1H)，3.46-3.42(m，6H)，3.17(m，8H)，2.49(t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.83(t，J=5.68Hz，2H)。
3-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：39.2%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+565.3)。
Rt(min)：4.20，面积百分比%：-96.63(Max)，96.91(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.61(s，1H)，8.95(s，1H)，8.12(d，J=6.8Hz，2H)，7.85-7.81(m，4H)7.42(d，J=8.2Hz，1H)，7.25(d，J=5.04Hz，2H)，7.10(m，2H)，3.46-3.41(m，6H)，3.18(m，8H)，2.49(t，J=7.96Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.11-2.07(m，2H)，1.83(t，J=5.36Hz，2H)。
3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：53.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+554.3)。
Rt(min)：4.66，面积百分比%：-95.87(Max)，97.22(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.40(s，1H)，9.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J=6.6Hz，2H)7.58(t，J=5.8Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.24(t，J=7.36Hz，2H)，7.09-7.02(m，2H)，3.45-3.42(m，6H)，3.12(m，8H)，2.47-2.41(m，5H)，2.2.36(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)。
3-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：39.5%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+554.3)。
Rt(min)：4.67，面积百分比%：-97.74(Max)，98.64(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.38(s，1H)，8.99(s，1H)，7.89(d，J=8.08Hz，2H)，7.76(dd，J=1.92,8.24Hz，1H)7.55(s，1H)，7.36(t，J=8.4Hz，3H)，7.24-7.21(m，2H)，7.11(d，J=4.84Hz，1H)，7.09(t，J=11.2Hz，1H)，3.45-3.41(m，6H)，3.15(m，8H)，2.47-2.43(m，5H)，2.36(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
吡啶-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：69.4%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+541.3)。
Rt(min)：4.23，面积百分比%：-96.20(Max)，96.53(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ11.07(s，1H)，9.06(s，1H)，8.66(d，J=4.4Hz，1H)，8.35(d，J=4.4Hz，1H)，7.14(d，J=7.76Hz，1H)，7.94(d，J=6.32Hz，1H)，7.77(dd，J=1.92,6.36Hz，1H)，7.61(t，J=5.6Hz，1H)，7.50(t，J=4.76Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.09(t，J=7.12Hz，1H)，3.46-3.43(m，6H)，3.28-3.21(m，8H)，2.48-2.41(m，5H)，2.09-2.04(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)。
N-[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-烟酰胺
得率：42.0%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+541.3)。
Rt(min)：3.12，面积百分比%：-96.61(Max)，96.94(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.52(s，1H)，9.21(s，1H)，9.00(s，1H)，8.81(d，J=3.68Hz，1H)，8.40(d，J=6.88Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.55(d，J=4.68Hz，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.13(d，J=7.76Hz，1H)，7.06(t，J=7.92Hz，1H)，3.46-3.41(m，6H)，3.16(m，8H)，2.49(t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.10(t，J=7.52Hz，2H)，1.83(t，J=5.72Hz，2H)。
N-[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-异烟酰胺
得率：45.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+541.3)。
Rt(min)：3.02，面积百分比%：-97.96(Max)，98.48(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.48(s，1H)，9.04(s，1H)，8.86(d，J=5.96Hz，2H)，7.81-7.77(m，3H)7.74(t，J=6.08Hz，1H)，7.39(d，J=8.32Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，3.46-3.41(m，6H)，3.12(m，8H)，2.49(t，J=7.96Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)，1.83(t，J=6.04Hz，2H)。
N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰胺
得率：32.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+608.3)。
Rt(min)：4.98，面积百分比%：-98.14(Max)，99.10(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.66(s，1H)，9.01(s，1H)，8.27-8.22(m，2H)，7.85-7.67(m，4H)7.41(d，J=8.24Hz，1H)，7.23(d，J=7.16Hz，2H)，7.12(d，J=8.0Hz，1H)，7.08(d，J=7.28Hz，1H)，3.46-3.43(m，6H)，317(m，8H)，2.49(t，J=8.0Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.10(t，J=7.48Hz，2H)，1.84(t，J=6.08Hz，2H)。
N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰胺
得率：60.5%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+608.3)。
Rt(min)：5.00，面积百分比%：-99.07(Max)，98.92(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.53(s，1H)，8.99(s，1H)，8.12(d，J=7.92Hz，2H)，7.81-7.78(m，3H)7.72(s，1H)，7.41(d，J=8.28Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，3.46-3.41(m，6H)，3.17(m，8H)，2.48(t，J=7.92Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.12-2.06(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：60.5%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+570.3)。
Rt(min)：4.54，面积百分比%：-97.66(Max)，98.26(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ10.46(s，1H)，8.86(s，1H)，8.34(dd，J=1.64,7.84Hz，1H)，7.75(dd，J=2.0，8.28Hz，1H)7.54(m，1H)，7.44(t，J=5.48Hz，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.24-7.17(m，1H)，7.10-7.05(m，3H)，4.13(s，3H)，3.45-3.41(m，6H)，3.20-3.18(m，8H)，2.46-2.42(t，J=7.96Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.09(t，J=7.56Hz，2H)，1.84(t，J=6.2Hz，2H)。
3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：21.1%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+570.3)。
Rt(min)：4.36，面积百分比%：-94.07(Max)，94.05(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.45(s，1H)，8.94(s，1H)，7.99(d，J=7.8Hz，2H)，7.77(d，J=7.96Hz，1H)7.56(s，1H)，7.38(d，J=8.32Hz，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，7.08-7.00(m，3H)，3.89(s，3H)，3.45-3.42(m，6H)，3.20(m，8H)，2.47(d，J=8.04Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
萘-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：16.2%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+590.3)。
Rt(min)：4.86，面积百分比%：-98.40(Max)，97.81(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.61(s，1H)，9.07(s，1H)，8.54(s，1H)，8.04-7.92(m，4H)7.79(d，J=8.12Hz，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.39(d，J=8.32Hz，1H)，7.22(t，J=6.68Hz，2H)，7.11-7.07(m，2H)，3.45-3.43(m，6H)，3.18(m，8H)，2.48((t，J=7.92Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.10(t，J=7.48Hz，2H)，1.85(t，J=5.92Hz，2H)。
喹啉-8-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：50.4%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+591.3)。
Rt(min)：4.33，面积百分比%：-95.24(Max)，97.34(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ13.54(s，1H)，9.20(dd，J=1.8,4.28Hz，1H)，9.03(dd，J=1.52,7.4Hz，1H)，8.98(s，1H)8.36(dd，J=1.76,8.28Hz，1H)，8.06(dd，J=1.48,8.12Hz，1H)，7.78-7.77(m，2H)，7.76-7.75(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.31(m，1H)，7.29(m，2H)，7.19(m，2H)，3.46-3.42(m，6H)，3.23-3.14(m，8H)，2.46-2.42(t，J=7.92Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.09-2.07(m，2H)，1.84(m，2H)。
4-甲基-噻唑-5-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：78%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+561.3)。
Rt(min)：3.80，面积百分比%：-92.03(Max)，95.82(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.93(s，1H)，8.78(s，1H)，7.76(dd，J=2.04,8.32Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.40(d，J=8.28Hz，1H)，7.25(t，J=7.52Hz，2H)，7.13(d，J=7.72Hz，1H)，7.08(t，J=7.96Hz，1H)，3.46-3.40(m，6H)，3.17-3.15(m，8H)，2.89(s，3H)，2.47(t，J=7.96Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：11.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+629.3)。
Rt(min)：4.30，面积百分比%：-95.39(Max)，98.27(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ9.28(s，1H)，8.83(s，1H)，7.79(dd，J=1.76,8.32Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.41(d，J=8.28Hz，1H)，7.22(d，J=7.6Hz，2H)，7.07-7.01(m，2H)，3.45.3.40(m，6H)，3.06(m，8H)，2.79(s3H)，2.47(t，J=8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：15.2%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+639.0)。
Rt(min)：4.54，面积百分比%：-94.07(Max)，94.89(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.90(s，1H)，7.77(dd，J=1.96,8.28Hz，1H)，7.63(t，J=5.52Hz，1H)，7.40(d，J=8.32Hz，1H)，7.25(t，J=5.96Hz，2H)，7.12(d，J=7.76Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.14-3.12(m，8H)，2.83(s，3H)，2.47((t，J=7.92Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
噻唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：40.7%。
颜色和外形：褐色胶状物。
LCMS：实测值(M+547.2)。
Rt(min)：3.98，面积百分比%：-96.25(Max)，96.95(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，9.32(d，J=2.04Hz，1H)，7.77-7.49(m，1H)，7.62(s，1H)，7.32(d，J=8.28Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.08(s，1H)，3.45-3.42(m，6H)，3.29-3.21(m，8H)，2.48-2.43(m，5H)，2.11-2.04(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)。
2-甲基-噻唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：35.4%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+561.3)。
Rt(min)：4.32，面积百分比%：-96.08(Max)，98.00(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，9.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.751(dd，J=2.04,8.24Hz，1H)，7.55(t，J=11.72Hz，1H)，7.34-7.22(m，4H)，7.17(t，J=7.88Hz，1H)，3.45-3.33(m，14H)，2.80(s，3H)，2.53(s，3H)，2.48(t，J=7.96Hz，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)。
2-甲基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：54.7%。
颜色和外形：褐色胶状物。
LCMS：实测值(M+545.3)。
Rt(min)：4.02，面积百分比%：-96.73(Max)，97.79(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，7.75(dd，J=2.04,8.32Hz，1H)，7.60(t，J=6.0Hz，1H)，7.31(d，J=8.28Hz，1H)，7.24(t，J=5.56Hz，3H)，7.06(t，J=4.72Hz，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.26-3.17(m，8H)，2.52(s，3H)，2.48(t，J=7.96Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：63.0%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+613.3)。
Rt(min)：4.81，面积百分比%：-98.99(Max)，99.59(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.92(s，1H)，7.75(dd，J=1.96,8.28Hz，1H)，7.32(t，J=8.32Hz，2H)，7.25(t，J=7.64Hz，2H)，7.15(d，J=7.64Hz，1H)，7.08(t，J=7.4Hz，1H)，3.46-3.39(m，6H)，3.22-3.21(m，8H)，2.60(s，3H)，2.45(t，J=8.04Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.11-2.0(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)。
5-乙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：51.5%。
颜色和外形：乳白色固体。
LCMS：实测值(M+559.3)。
Rt(min)：4.38，面积百分比%：-93.67(Max)，97.04(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.9(s，1H)，8.9(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.48(t，J=5.92Hz，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.16(d，J=7.64Hz，1H)，7.05(t，J=7.2Hz，1H)，3.45-3.3.40(m，6H)，3.24-3.18(m，10H)，2.46(t，J=7.96Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)，1.84(m，2H)，1.32(t，J=7.56Hz，3H)。
5-甲基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：27.7%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+545.3)。
Rt(min)：4.04，面积百分比%：-91.51(Max)，97.19(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.92(s，1H)，7.75(s，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.59(t，J=6.0Hz，2H)，7.30(t，J=8.48Hz，2H)，7.08(t，J=7.2Hz，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.25-3.31(m，8H)，2.74(s，3H)，2.47-2.40(m，5H)，2.11-2.05(m，2H)，1.84-1.80(s，2H)。
2-乙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：39.2%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+559.3)。
Rt(min)：4.42，面积百分比%：-93.72(Max)，96.42(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，7.75(dd，J=2.04,8.24Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.24(d，J=2.72Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.13(d，J=7.6Hz，1H)，7.06(t，J=7.32Hz，1H)，3.45-3.40(m，6H)，3.21-3.12(m，8H)，2.87-2.81(m，2H)，2.48(t，J=7.92Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.09-2.05(m，2H)，1.83(t，J=6.44Hz，2H)，1.44(t，J=7.56Hz，3H)。
3-甲基-异噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：18.5%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+545.3)。
Rt(min)：3.78，面积百分比%：-96.87(Max)，98.58(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.89(s，1H)，8.84(s，1H)，7.76(dd，J1.88,8.24Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.38(d，J=8.32Hz，1H)，7.24(t，J=3.96Hz，2H)，.09-7.03(m，2H)，3.45-3.40(m，6H)，3.09(m，8H)，2.65(s，3H)，2.48(t，J=7.96Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.12-2.04(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：13.8%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+573.3)。
Rt(min)：4.41，面积百分比%：-95.41(Max)，97.34(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，7.75(dd，J=2.0，8.32Hz，1H)，7.68(s，1H)7.43(d，J=8.28Hz，1H)，7.23(t，J=7.2Hz，2H)，7.07t，J=7.92Hz，2H)，3.46-3.42(m，6H)，3.09(m，8H)，3.06-3.04(m，2H)，2.75(s，3H)，2.47(t，J=8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.08-2.04(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)，1.42(t，J=4.56Hz，3H)。
3-(环己烷羰基-氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：64.9%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+546.3)。
Rt(min)：4.56，面积百分比%：-95.44(Max)，95.51(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，7.70(dd，J=1.96,8.24Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(m，1H)，7.22(t，J=6.16Hz，2H)，7.11(d，J=7.48Hz，1H)，7.06(t，J=7.36Hz，1H)，3.44-3.38(m，6H)，3.11-3.07(m，8H)，2.45(t，J=8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.34(m，1H)，2.08-2.06(m，4H)，2.04-2.00(m，1H)，1.88-1.80(m，3H)，1.57-1.53(m，2H)，1.38-1.25(m，4H)。
四氢-呋喃-2-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：75.8%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+534.3)。
Rt(min)：3.98，面积百分比%：-98.49(Max)，98.11(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.6(s，1H)，8.91(s，1H)，7.72(dd，J=2.0，8.28Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.26-7.20(m，3H)，7.13(d，J=7.12Hz，1H)，7.06(t，J=7.32Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.10-4.08(m，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.44-3.41(m，6H)，3.18-3.04(m，8H)，2.46(m，3H)，2.37(s，3H)，2.08-2.05(m，1H)，1.97-1.94(m，2H)，1.83-1.82(m，2H)，1.80-1.79(m，2H)。
1-甲基-哌啶-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：19.7%。
颜色和外形：褐色胶状物。
LCMS：实测值(M+561.3)。
Rt(min)：2.85，面积百分比%：-95.09(Max)，97.27(254nm)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.66(dd，J=2.08,8.32Hz，1H)，7.33(d，J=8.4Hz，1H)，7.19-7.14(m，3H)，6.98(t，J=1.6Hz，1H)，3.52(t，J=7.08Hz，2H)，3.48-3.38(m，4H)，3.10(m，8H)，3.32-3.31(m，2H)，3.01-2.98(m，1H)，2.42-2.38(m，2H)，2.34-3.32(m，3H)，2.17(s，3H)，2.08-2.04(m，2H)，1.91-1.90(m，2H)，1.88-1.87(m，2H)，1.85-1.83(m，4H)。
3-(环丙烷羰基-氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：67.4%。
颜色和外形：白色固体。
LCMS：实测值(M+504.3)。
Rt(min)：3.56，面积百分比%：-95.97(Max)，97.03(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.63(s，1H)，7.70(dd，J=2.04,8.24Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29(s，1H)，7.23(t，J=7.68Hz，2H)，7.12(d，J=7.8Hz，1H)，7.05(t，J=7.36Hz，1H)，3.37(m，6H)，3.2(m，8H)，2.42(m，2H)，2.3(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.78-1.76(m，1H)，1.15-1.11(m，2H)，0.98-0.86(m，2H)。
3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：51.7%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+574.3)。
Rt(min)：4.28，面积百分比%：-93.60(Max)，96.10(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，9.06(s，1H)，7.84(d，J=6.96Hz，1H)，7.77(dd，J=1.68,8.24Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.23(t，J=7.84Hz，2H)，7.19(m，2H)，3.46-3.42(m，6H)，3.19(m，8H)，2.47-2.42(m，5H)，2.10-2.06(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)。
3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：36.7%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+558.3)。
Rt(min)：4.39，面积百分比%：-96.46(Max)，96.94(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，9.09(s，1H)，8.29(t，J=6.4Hz，1H)，7.78(dd，J=2.08,8.28Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.40(d，J=8.28Hz，1H)，7.36(t，J=6.92Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.13(t，J=4.24Hz，1H)，3.46-3.42(m，6H)，3.28(m，8H)，2.48-2.43(m，5H)，2.10-2.06(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)。
3-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
得率：45.3%。
颜色和外形：褐色胶状物。
LCMS：实测值(M+583.3)。
Rt(min)：3.73，面积百分比%：-92.47(Max)，94.61(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.76(dd，J=1.84,8.24Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.23(t，J=7.28Hz，3H)，7.07(m，2H)，6.92(s，1H)，3.46-3.42(m，6H)，3.12-3.05(m，8H)，3.01(s，6H)，2.47(t，J=7.88Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)。
N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酰胺
得率：32.3%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+608.3)。
Rt(min)：4.49，面积百分比%：-95.91(Max)，97.61(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，2H)，7.79(t，J=7.6Hz，2H)，7.69-7.62(m，3H)，7.53(s，1H)，7.39(d，J=8.28Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.05(t，J=7.72Hz，2H)，3.46-3.42(m，6H)，3.13-3.04(m，8H)，2.46(t，J=8.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)。
萘-1-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：10.9%。
颜色和外形：褐色胶状物。
LCMS：实测值(M+590.3)。
Rt(min)：4.70，面积百分比%：-90.60(Max)，91.80(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.1(s，2H)，8.52(d，J=8.92Hz，1H)，7.99(d，J=8.2Hz，1H)，7.94(d，J=7.28Hz，1H)，7.80(t，J=6.72Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.38(d，J=8.28Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.04(t，J=7.28Hz，1H)，6.96(d，J=8.08Hz，1H)，3.47-3.44(m，6H)，3.16-3.10(m，8H)，2.48(t，J=8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.10-2.06(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。
呋喃-2-羧酸[5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(0.1g，0.246mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬液加入加入三乙胺(0.074g，0.74mmol)、(3-苯基丙基)胺(0.044g，0.370mmol)和1-丙基磷酸酐(0.23g，0.74mmol)。反应混合物室温搅拌16小时。反应混合物浓缩，二氯甲烷(10mlX1)萃取。有机层用水(10mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩，获得的粗产物经快速硅胶柱色谱法纯化，得到(0.070g，67.9%)标题化合物，为褐色固体。
LCMS：实测值(M+523.3)。
Rt(min)：5.42，面积百分比%：-90.74(Max)，92.59(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.80(s，1H)，7.75(dd，J=2.08,8.28Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34(d，J=8.32Hz，2H)，7.30-7.25(m，7H)，7.14(d，J=8.08Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.61(s，1H)，6.60(s，1H)，3.51(m，2H)，3.18-3.12(m，8H)，2.75(t，J=7.44Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.99-96(m，2H)。
HPLC：Rt(min)5.46，面积百分比%：-92.64(Max)，94.27(254nm)。
呋喃-2-羧酸[5-(3-吡唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：64.4%。
颜色和外形：黄色固体。
LCMS：实测值(M+513.3)。
Rt(min)：4.49，面积百分比%：-99.33(Max)，99.86(254nm)。
1HNMR(400MHz，，CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.85(s，1H)，7.76(dd，J=2.12,8.28Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J=8.28Hz，1H)，7.29-7.28(m，3H)，7.25-7.2481(m，2H)，7.23(m，1H)，6.60(s，1H)，6.27(s，1H)，4.30(t，J=6.4Hz，2H)，2.48-2.46(m，2H)，3.19-3.13(m，8H)，2.37(s，3H)，2.18-1.76(m，2H)。
呋喃-2-羧酸[5-(1-环戊基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
得率：48.4%。
颜色和外形：褐色固体。
LCMS：实测值(M+544.3)。
Rt(min)：4.72，面积百分比%：-90.79(Max)，90.20(254nm)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ95(s，1H)，8.88(s，1H)，7.69(dd，J=2.04,8.24Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J=8.28Hz，1H)，7.29-7.28(m，3H)，7.25(d，J=7.08Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.09(d，J=7.36Hz，1H)，6.85(d，J=7.48Hz，1H)，6.61(m，1H)，4.64(m，1H)，4.20-4.18(m，1H)，3.21-3.18(m，8H)，2.40(s，3H)，1.98-1.97(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.49-1.48(m，3H)，1.44-1.40(m，2H)。
实施例10：在CHOFSHR细胞中并在EC20FSH存在下生成环状AMP的EC50(试验A)
在每孔中将2500个Cho-FSHR-LUC-1-1-43细胞固定在5μl无酚红培养基DMEM/F12+1%FBS中。用分液仪将细胞平铺在384孔白色低容量培养板(Greiner784075)中。用分液仪将100μl（2X）在DMEM/F12和0.1%BSA中的EC20FSH/IBMX加入至2μl固定在384孔培养板的测试化合物(化合物稀释至1：50)中。终FSH浓度是0.265pM，终IBMX浓度是200μM。化合物培养板的布局如下：第1栏：2μlDMSO；第2栏：2μlDMSO；第3-12和13-24栏：2μl测试化合物，用100%DMSO稀释至1：4，或者2μlFSH，用DMEM/F12+0.1%BSA稀释至1：4。FSH的起始浓度是50nM(终浓度是0.5nM)。此外，第23栏含有2μlEC100FSH参考物(100X)(用DMEM/F12+0.1%BSA稀释)，终浓度是0.5nM，第24栏含有2μl1mMAS707664/2参考化合物，将2.5μl化合物和EC20FSH的混合物转移到细胞培养板(5μl细胞培养基加入1：2稀释液)。培养板在37℃培育1小时。每孔加入10μl混合HTRF(CisBio#62AM4PEC)试剂，室温培育1小时。通过Envision读取培养板，采用cAMPHTRF–低容量384孔协议。读取值是计算得到的荧光比率(665nm/620nm)。数值以百分比(%)给出，表示在某个给定激动剂浓度下的效果(应答)相对于FSH标准的最大应答的百分比。结果列于表1和2。
实施例11：大鼠颗粒细胞EC50FSH(试验B)
本试验参照以下文献的教导进行：Yanofsky等人(2006)，Allostericactivationofthefollicle-stimulatinghormone(FSH)receptorbyselective，nonpeptideagonists.JBC281(19)：13226-13233，该文献纳入本发明的内容作为参考。结果列于表1和2。
实施例12：药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。

Claims (8)

1.一种下式(I-A)化合物，
式中，
R1表示-(CY2)n-E-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-CO-(CY2)n-N(R8)2、-(CY2)n-[C(Y)OH]]m-(CYR8)n-NY2、[-(CY2)n-O]m-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCON(R8)2、-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n＝CH2；
R3表示Het1、Het3、Ar、H、A或者Cyc；
R5表示E-Ar或者Het1；
R8，Y各自独立地表示H或者A；
X表示CO或者-(CY2)m；
E表示-(CY2)m-、CO或者-COO-；
A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NH2、NO2、CN和Het2；
Het1表示含有1-9个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2表示咪唑基、吡嗪基、噻唑基或者四唑基，其可被甲基一取代；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal表示F、Cl、Br或者I；以及
m，n各自独立地表示0、1、2或者3；
或生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式(I-B)，
式中，
R1表示-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-NHCO-Het3、-(CY2)n-C(Y)(OH)-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-C(Y)(OH)-Ar、Cyc、-(CY2)n-CO-NY2、-(CY2)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-NH-(CY2)n＝CH2；
Y表示H或者A；
A表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或OH取代；
Cyc表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可被OH取代；
Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：A、Hal、OY、CONH2、-(CH2)n-NA2、SO2NH2和Het2；
Het1表示含有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc和-(CH2)n-NA2；
Het2表示四唑基；
Het3表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：＝O、A和OY；
Hal表示F、Cl或者Br；以及
n表示0、1、2或者3；
或生理学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，选自以下组内，
或其生理学上可接受的盐。
4.一种药物，所述药物包含如权利要求1至3中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，所述药物组合物是用于口服给药，包含作为活性成分的如权利要求1至3中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，任选地所述药物组合物与至少一种其他活性药物成分联用。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗生育障碍的药物中的应用。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于在FSH存在下调节FSH受体的药物。
8.如权利要求1所述的化合物，它是
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2734517B1 (en) * 2011-07-18 2017-08-30 Merck Patent GmbH Benzamides
WO2013106409A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Merck Patent Gmbh Benzamide derivatives as modulators of the follicle stimulating hormone
CA2914178C (en) 2013-01-07 2023-06-13 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
SG11201505999VA (en) 2013-03-11 2015-08-28 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
CN104717415B (zh) * 2013-12-12 2019-03-01 华为技术有限公司 一种摄像装置
WO2015196335A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Tocopherx, Inc. Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
WO2016087878A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
EP3319939A1 (en) 2015-07-08 2018-05-16 CV6 Therapeutics (NI) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
MX2018004814A (es) 2015-10-22 2019-04-01 Procter & Gamble Sintesis de derivados de ciclohexano carboxamida utiles como agentes de percepcion en productos de consumo.
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002742A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Pharmacopeia, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07258224A (ja) * 1994-03-24 1995-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
WO1997029079A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
CA2339018A1 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Fsh mimetics for the treatment of infertility
US7101878B1 (en) * 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
MXPA01009307A (es) * 1999-03-17 2002-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
JP2004505051A (ja) 2000-07-27 2004-02-19 スミスクライン　ビーチャム　コーポレーション 卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト
US20040010033A1 (en) * 2001-02-20 2004-01-15 Pfizer Inc. Non-peptide GnRH agents, methods and intermediates for their preparation
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
JP2005538064A (ja) * 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
US7754722B2 (en) * 2002-09-20 2010-07-13 Merck Serono Sa Piperazine derivatives and methods of use
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7700583B2 (en) * 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
US7718703B2 (en) 2005-01-25 2010-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Norvaline derivative and method for preparation thereof
US20100143341A1 (en) * 2005-06-22 2010-06-10 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
AU2006296004B2 (en) * 2005-09-27 2011-11-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
EP2004656B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thienopyrimidines having mnk1 /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
WO2007133983A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Pharmacopeia, Inc. 2-aminobenzimidazoles for treating neurodegenerative diseases
US20140249135A1 (en) * 2007-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0705656D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds E1
WO2008123469A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-16 Japan Tobacco Inc. ６員環アミド化合物およびその用途
PE20090236A1 (es) * 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
EP2219649A2 (en) * 2007-11-22 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
US20100137386A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-03 Tesshi Yamada Tnik inhibitor and the use
WO2010108187A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
ES2796774T3 (es) * 2011-07-01 2020-11-30 Merck Patent Gmbh Dihidropirazoles, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de trastornos de fertilidad
EP2734517B1 (en) * 2011-07-18 2017-08-30 Merck Patent GmbH Benzamides
WO2013106409A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 Merck Patent Gmbh Benzamide derivatives as modulators of the follicle stimulating hormone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007002742A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Pharmacopeia, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Diversity-oriented synthesis of N-aryl-N-thiazolyl compound;Adel Nefzi et al.;《Tetrahedron Letters》;20100630;第51卷;4797-4800 *
Identification and initial evaluation of 4-N-aryl-[1,4]diazepane ureas as potent CXCR3 antagonists;Andrew G. Cole et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20051005;第16卷;200-203 *
Synthesis of 1-(N-Substituted-Carboxamido-2- Aminophenyl) 4-Methyl-Piperazines:D.E.C. Analogs and Their Antifilarial Activity-II;M.S.J. BEG et al.;《Asian Journal of Chemistry》;20031231;第15卷(第3&4期);1343-1346 *

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