JPH07258224A - 二環性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】本発明は抗リウマチ薬として有用な二環性化合
物を提供する。 【構成】式（Ｉ） ［式中、Ｒ^１は水素原子、アミノ基、置換基を有するア
ミノ基、含窒素複素環基または置換基を有する含窒素複
素環基を意味する。Ｒ^２はアリール基または置換基を有
するアリール基を意味する。Ｑは一般式 （Ｒ^３は水素原子、アルキル基または置換基を有するア
ルキル基を意味する。）等を表わす。］で示される二環
性化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗リウマチ薬として有用
な二環性化合物に関する。

【０００２】

【従来技術】慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、炎症
性疾患の治療剤として抗炎症剤および免疫療法剤等が挙
げられる。抗炎症剤としてはステロイド、酸性非ステロ
イド性抗炎症剤（インドメタシン、ケトプロフェン、メ
フェナム酸等）および非酸性非ステロイド性抗炎症剤
（メピリゾール等）が挙げられ、また、免疫療法剤とし
ては金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール、チオブ
タリットおよびロベンザリット等の免疫調節剤とメトト
レキサート、ミゾリビン等の免疫抑制剤の２つに大きく
分類され（東名正幸、小林茂人、広瀬俊一．，リウマチ
性疾患における薬物療法の要点 慢性関節リウマチ．，
リウマチ科，3 : 339-346, 1990）、各々使用されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗炎症剤は、リ
ウマチ性疾患用剤としては対症療法剤であり、根本的治
療剤にはなり得ず、一方免疫療法剤は原因治療的な薬剤
として、近年注目されつつあるが、効力及び副作用の点
で必ずしも満足できるものではない。

【０００４】そこで、本発明者らは効力が強く安全性の
高い原因治療的な、自己免疫疾患、炎症性疾患の予防お
よび治療に薬剤として有用な二環性化合物を提供するも
のである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、 一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ｒ^１は水素原子、アミノ基、置換
基を有するアミノ基、含窒素複素環基または置換基を有
する含窒素複素環基を意味する。Ｒ^２はアリール基また
は置換基を有するアリール基を意味する。Ｑは一般式

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ^３は水素原子、アルキル基また
は置換基を有するアルキル基を意味する。Ｒ^４は水素原
子またはアルキル基を意味する。Ｒ^５は水素原子または
アルキル基を意味する。ｎは１または２を意味する。）
を表わす。］で示される二環性化合物およびその塩、

【００１０】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とする医薬、

【００１１】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とする免疫性疾患および／また
は炎症性疾患の予防剤または治療剤、

【００１２】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とするリウマチまたはアレルギ
ーに伴う免疫異常の予防剤または治療剤、

【００１３】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とするリウマチまたはアレルギ
ーに伴う炎症性疾患の予防剤または治療剤、

【００１４】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とする骨疾患の予防剤または治
療剤、

【００１５】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とする抗リウマチ薬、および

【００１６】 一般式（Ｉ）で示される二環性化合物
またはその塩を有効成分とする免疫抑制薬に関する。

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で示される二環性化
合物は、以下の３つの化合物［一般式（Ｉａ）、一般式
（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）］に大別することができ
る。

【００１８】

【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記に同じ。）

【００１９】

【化６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は前記に同じ。）

【００２０】

【化７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは前記に同じ。）

【００２１】なお、本明細書中で用いるアルキル基と
は、直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、特に炭
素原子を１〜６個有するアルキル基が好ましく、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、第二級ペンチル基、ネオ
ペンチル基、第三級ペンチル基、ヘキシル基およびイソ
ヘキシル基等を例として挙げることができる。

【００２２】また、本明細書中で用いるハロゲン原子と
は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素等を例として挙げ
ることができる。

【００２３】次に、前記一般式（Ｉ）で示される二環性
化合物の置換基につき説明する。

【００２４】Ｒ^１における置換基を有するアミノ基と
は、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を
意味し、該モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミ
ノ基はアルキル基上に更に置換基を有していてもよい。

【００２５】該アルキル基上の置換基としては、アミノ
基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基等
を例として挙げることができる。

【００２６】また、「含窒素複素環基」とは、窒素原子
を１つまたは２つ以上含有し、更に酸素原子または硫黄
原子をそれぞれ１つまたは２つ以上含有してもよい５〜
７員環の基を意味し、特に、窒素原子を２つ含有した６
員環の基、窒素原子を１つ含有し更に酸素原子を１つ含
有した６員環の基または窒素原子を１つ含有し更に硫黄
原子を１つ含有した６員環の基が好ましい。具体的に
は、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチアザニル
基等を例として挙げることができる。該含窒素複素環基
は置換基を１〜複数個有してもよいが、特に置換基を１
個有するものが好ましい。該置換基としては、特にアル
キル基等を例として挙げることができる。

【００２７】Ｒ^２において、「アリール基」とは、フェ
ニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基およ
びフェナントリル基等を例として挙げることができる。
該アリール基は置換基を１〜複数個有してもよいが、特
に置換基を１個有するものが好ましい。該置換基として
は、ハロゲン原子およびハロゲノアルキル基等を例とし
て挙げることができ、該ハロゲノアルキル基とは、１種
または２種以上の１個または２個以上のハロゲン原子で
置換されたアルキル基を意味するが、モノハロゲノアル
キル基、ジハロゲノアルキル基およびトリハロゲノアル
キル基を特に意味し、モノフルオロメチル基、モノブロ
モメチル基、モノクロロメチル基、モノフルオロエチル
基、モノブロモエチル基、モノクロロエチル基、ジフル
オロメチル基、ジブロモメチル基、ジクロロメチル基、
ジフルオロエチル基、ジブロモエチル基、ジクロロエチ
ル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ト
リフルオロエチル基、トリブロモエチル基およびトリク
ロロエチル基等を例として挙げることができる。

【００２８】Ｒ^３における置換基を有するアルキル基と
は、前記のハロゲノアルキル基および該アルキル基にお
いて置換基として前記の含窒素複素環基等を有するもの
を例として挙げることができる。

【００２９】本発明の二環性化合物において、置換基Ｒ
^１、Ｒ^２およびＲ^３における好ましい置換基は以下のと
おりである。

【００３０】Ｒ^１としては、水素原子、アミノ基、モノ
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、Ｎ−（ω−ア
ミノアルキル）−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ−［（ω−
アルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ基、
Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アル
キルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ビス（ω−アミノアルキル）
−アミノ基、Ｎ−［（ω−モノアルキルアミノ）アルキ
ル］−Ｎ−（ω−アミノアルキル）アミノ基、Ｎ−
［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−（ω−ア
ミノアルキル）アミノ基、Ｎ−［（ω−ジアルキルアミ
ノ）アルキル］−Ｎ−［（ω−モノアルキルアミノ）ア
ルキル］アミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス［（ω−ジアルキルア
ミノ）アルキル］アミノ基、ピペラジノ基、２−アルキ
ルピペラジノ基、３−アルキルピペラジノ基、４−アル
キルピペラジノ基、１−アルキル−２−ピペラジニル
基、３−アルキル−２−ピペラジニル基、４−アルキル
−２−ピペラジニル基、５−アルキル−２−ピペラジニ
ル基、６−アルキル−２−ピペラジニル基、１−アルキ
ル−３−ピペラジニル基、２−アルキル−３−ピペラジ
ニル基、４−アルキル−３−ピペラジニル基、５−アル
キル−３−ピペラジニル基、６−アルキル−３−ピペラ
ジニル基、モルホリノ基、２−アルキルモルホリノ基、
３−アルキルモルホリノ基、２−モルホリニル基、３−
モルホリニル基、１−アルキル−２−モルホリニル基、
３−アルキル−２−モルホリニル基、５−アルキル−２
−モルホリニル基、６−アルキル−２−モルホリニル
基、１−アルキル−３−モルホリニル基、２−アルキル
−３−モルホリニル基、５−アルキル−３−モルホリニ
ル基、６−アルキル−３−モルホリニル基、チアザノ
基、２−アルキルチアザノ基、３−アルキルチアザノ
基、２−チアザニル基、３−チアザニル、１−アルキル
−２−チアザニル基、３−アルキル−２−チアザニル
基、５−アルキル−２−チアザニル基、６−アルキル−
２−チアザニル基、１−アルキル−３−チアザニル基、
２−アルキル−３−チアザニル基、５−アルキル−３−
チアザニル基および６−アルキル−３−チアザニル基等
を挙げることができる。

【００３１】Ｒ^２としては、フェニル基、２−ハロゲノ
フェニル基、３−ハロゲノフェニル基、４−ハロゲノフ
ェニル基、２−（ハロゲノアルキル）フェニル基、３−
（ハロゲノアルキル）フェニル基、４−（ハロゲノアル
キル）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、
２−ハロゲノ−１−ナフチル基、３−ハロゲノ−１−ナ
フチル基、４−ハロゲノ−１−ナフチル基、５−ハロゲ
ノ−１−ナフチル基、６−ハロゲノ−１−ナフチル基、
７−ハロゲノ−１−ナフチル基、８−ハロゲノ−１−ナ
フチル基、１−ハロゲノ−２−ナフチル基、３−ハロゲ
ノ−２−ナフチル基、４−ハロゲノ−２−ナフチル基、
５−ハロゲノ−２−ナフチル基、６−ハロゲノ−２−ナ
フチル基、７−ハロゲノ−２−ナフチル基、８−ハロゲ
ノ−２−ナフチル基、２−ハロゲノアルキル−１−ナフ
チル基、３−ハロゲノアルキル−１−ナフチル基、４−
ハロゲノアルキル−１−ナフチル基、５−ハロゲノアル
キル−１−ナフチル基、６−ハロゲノアルキル−１−ナ
フチル基、７−ハロゲノアルキル−１−ナフチル基、８
−ハロゲノアルキル−１−ナフチル基、１−ハロゲノア
ルキル−２−ナフチル基、３−ハロゲノアルキル−２−
ナフチル基、４−ハロゲノアルキル−２−ナフチル基、
５−ハロゲノアルキル−２−ナフチル基、６−ハロゲノ
アルキル−２−ナフチル基、７−ハロゲノアルキル−２
−ナフチル基および８−ハロゲノアルキル−２−ナフチ
ル基等を挙げることができる。

【００３２】Ｒ^３としては、水素原子、アルキル基、ハ
ロゲノアルキル基、ピペラジノアルキル基、（２−アル
キルピペラジノ）アルキル基、（３−アルキルピペラジ
ノ）アルキル基、（４−アルキルピペラジノ）アルキル
基、（１−アルキル−２−ピペラジニル）アルキル基、
（３−アルキル−２−ピペラジニル）アルキル基、（４
−アルキル−２−ピペラジニル）アルキル基、（５−ア
ルキル−２−ピペラジニル）アルキル基、（６−アルキ
ル−２−ピペラジニル）アルキル基、（１−アルキル−
４−ピペラジニル）アルキル基、（２−アルキル−４−
ピペラジニル）アルキル基、（３−アルキル−４−ピペ
ラジニル）アルキル基、（５−アルキル−４−ピペラジ
ニル）アルキル基、（６−アルキル−４−ピペラジニ
ル）アルキル基、モルホリノアルキル基、（２−アルキ
ルモルホリノ）アルキル基、（３−アルキルモルホリ
ノ）アルキル基、（２−モルホリニル）アルキル基、
（３−モルホリニル）アルキル基、（１−アルキル−２
−モルホリニル）アルキル基、（３−アルキル−２−モ
ルホリニル）アルキル基、（５−アルキル−２−モルホ
リニル）アルキル基、（６−アルキル−２−モルホリニ
ル）アルキル基、（１−アルキル−３−モルホリニル）
アルキル基、（２−アルキル−３−モルホリニル）アル
キル基、（５−アルキル−３−モルホリニル）アルキル
基、（６−アルキル−３−モルホリニル）アルキル基、
チアザノアルキル基、（２−アルキルチアザノ）アルキ
ル基、（３−アルキルチアザノ）アルキル基、（２−チ
アザニル）アルキル基、（３−チアザニル）アルキル
基、（１−アルキル−２−チアザニル）アルキル基、
（３−アルキル−２−チアザニル）アルキル基、（５−
アルキル−２−チアザニル）アルキル基、（６−アルキ
ル−２−チアザニル）アルキル基、（１−アルキル−３
−チアザニル）アルキル基、（２−アルキル−３−チア
ザニル）アルキル基、（５−アルキル−３−チアザニ
ル）アルキル基および（６−アルキル−３−チアザニ
ル）アルキル基等を挙げることができる。

【００３３】一般式（Ｉ）中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ならびにｎにおいて、特に好まし
いものは以下のとおりであり、これらの組み合わせのも
のが本発明の二環性化合物として特に好ましい。

【００３４】Ｒ^１としては、水素原子、Ｎ−［（ω−ジ
アルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ基お
よび４−アルキルピペラジノ基、Ｒ^２としては、２−ハ
ロゲノフェニル基、４−ハロゲノフェニル基および４−
（ハロゲノアルキル）フェニル基、Ｒ^３としては、水素
原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基および（４−ア
ルキルピペラジノ）アルキル基、Ｒ^４としては、アルキ
ル基、Ｒ^５としては、アルキル基、ｎとしては、１

【００３５】一般式（Ｉ）中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ならびにｎにおいて、最も好まし
いものは以下のとおりであり、これらの組み合わせのも
のが本発明の二環性化合物として最も好ましい。

【００３６】Ｒ^１としては、水素原子、Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ基および４
−メチルピペラジノ基、Ｒ^２としては、２−クロロフェ
ニル基、４−クロロフェニル基および４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル基、Ｒ^３としては、水素原子、メチ
ル基、クロロメチル基および（４−メチルピペラジノ）
メチル基、Ｒ^４としては、メチル基、Ｒ^５としては、メ
チル基、ｎとしては、１

【００３７】以下に、本発明の二環性化合物の代表例を
列記する。

【００３８】・３−（２−ハロゲノフェニル）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００３９】・２−アルキル−３−（２−ハロゲノフェ
ニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−アルキル−３−（４−ハロゲノフェニル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−アルキル−３−［４−（ハロゲノアルキル）フェ
ニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００４０】・２−ハロゲノアルキル−３−（２−ハロ
ゲノフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン ・２−ハロゲノアルキル−３−（４−ハロゲノフェニ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−ハロゲノアルキル−３−［４−（ハロゲノアルキ
ル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン

【００４１】・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキ
ル−３−（２−ハロゲノフェニル）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−（４
−ハロゲノフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−［４
−（ハロゲノアルキル）フェニル］−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン

【００４２】・３−（２−ハロゲノフェニル）−５〜８
−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−
アルキルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−５〜８−［Ｎ−
［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−５〜８
−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−
アルキルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン

【００４３】−４−オン・２−アルキル−３−（２−ハ
ロゲノフェニル）−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキル
アミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−アルキル−３−（４−ハロゲノフェニル）−５〜
８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ
−アルキルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン ・２−アルキル−３−［４−（ハロゲノアルキル）フェ
ニル］−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）ア
ルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン

【００４４】・２−ハロゲノアルキル−３−（２−ハロ
ゲノフェニル）−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルア
ミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・２−ハロゲノアルキル−３−（４−ハロゲノフェニ
ル）−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アル
キル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−ハロゲノアルキル−３−［４−（ハロゲノアルキ
ル）フェニル］−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルア
ミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン

【００４５】・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキ
ル−３−（２−ハロゲノフェニル）−５〜８−［Ｎ−
［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−（４
−ハロゲノフェニル）−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアル
キルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−［４
−（ハロゲノアルキル）フェニル］−５〜８−［Ｎ−
［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００４６】・３−（２−ハロゲノフェニル）−５〜８
−（４−アルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−５〜８−（４−アル
キルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−５〜８
−（４−アルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン

【００４７】・２−アルキル−３−（２−ハロゲノフェ
ニル）−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−アルキル−３−（４−ハロゲノフェニル）−５〜
８−（４−アルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン ・２−アルキル−３−［４−（ハロゲノアルキル）フェ
ニル］−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００４８】・２−ハロゲノアルキル−３−（２−ハロ
ゲノフェニル）−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−ハロゲノアルキル−３−（４−ハロゲノフェニ
ル）−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−ハロゲノアルキル−３−［４−（ハロゲノアルキ
ル）フェニル］−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００４９】・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキ
ル−３−（２−ハロゲノフェニル）−５〜８−（４−ア
ルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−（４
−ハロゲノフェニル）−５〜８−（４−アルキルピペラ
ジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−アルキルピペラジノ）アルキル−３−［４
−（ハロゲノアルキル）フェニル］−５〜８−（４−ア
ルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン

【００５０】・３−（２−ハロゲノフェニル）−２−ア
ルキル−２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４−オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−２−アルキル−２−
アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４−オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−２−ア
ルキル−２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キナゾリン−４−オン

【００５１】・３−（２−ハロゲノフェニル）−２−ア
ルキル−２−アルキル−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアル
キルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−２−アルキル−２−
アルキル−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）
アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−２−ア
ルキル−２−アルキル−５〜８−［Ｎ−［（ω−ジアル
キルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキルアミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン

【００５２】・３−（２−ハロゲノフェニル）−２−ア
ルキル−２−アルキル−５〜８−（４−アルキルピペラ
ジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４
−オン ・３−（４−ハロゲノフェニル）−２−アルキル−２−
アルキル−５〜８−（４−アルキルピペラジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−２−ア
ルキル−２−アルキル−５〜８−（４−アルキルピペラ
ジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４
−オン

【００５３】・４−（２−ハロゲノフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−ハロゲノフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５
−ジオン ・４−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン

【００５４】・４−（２−ハロゲノフェニル）−６〜９
−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−
アルキルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−ハロゲノフェニル）−６〜９−［Ｎ−
［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−アルキル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−６〜９
−［Ｎ−［（ω−ジアルキルアミノ）アルキル］−Ｎ−
アルキルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン

【００５５】・４−（２−ハロゲノフェニル）−６〜９
−（４−アルキルピペラジノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−
ジオン ・４−（４−ハロゲノフェニル）−６〜９−（４−アル
キルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−［４−（ハロゲノアルキル）フェニル］−６〜９
−（４−アルキルピペラジノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−
ジオン

【００５６】上記の本発明の二環性化合物の代表例にお
いて、１化合物中に「アルキル」が複数ある場合、「ア
ルキル」はそれぞれ独立して同じまたは異なった「アル
キル基」を意味する。また、「−５〜８−」および「−
６〜９−」は、それぞれ基本骨格の５位から８位および
６位から９位のいずれかに１個置換基を有することを意
味する。

【００５７】以下に、本発明の二環性化合物の具体例を
列記する。

【００５８】・３−（２−クロロフェニル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００５９】・２−メチル−３−（２−クロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６０】・２−クロロメチル−３−（２−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン

【００６１】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン

【００６２】・３−（２−クロロフェニル）−５−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−６−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６３】・３−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−６−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６４】・３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６５】・２−メチル−３−（２−クロロフェニ
ル）−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−６−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−７−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−８−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６６】・２−メチル−３−（４−クロロフェニ
ル）−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−６−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−７−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−８−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６７】・２−メチル−３−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−７−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−８−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン

【００６８】・２−クロロメチル−３−（２−クロロフ
ェニル）−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−６
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−７
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−８
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００６９】・２−クロロメチル−３−（４−クロロフ
ェニル）−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−６
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−７
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−８
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００７０】・２−クロロメチル−３−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−５−［Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−７−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−８−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン

【００７１】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−（２−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン

【００７２】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン

【００７３】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［Ｎ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［Ｎ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−８−［Ｎ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００７４】・３−（２−クロロフェニル）−５−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−６−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００７５】・３−（４−クロロフェニル）−５−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペ
ラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００７６】・３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−
（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−
（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−
（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン

【００７７】・２−メチル−３−（２−クロロフェニ
ル）−５−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−６−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−７−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−８−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン

【００７８】・２−メチル−３−（４−クロロフェニ
ル）−５−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−６−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−７−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン ・２−メチル−３−（４−クロロフェニル）−８−（４
−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−
４−オン

【００７９】・２−メチル−３−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−５−（４−メチルピペラジノ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−６−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−７−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン ・２−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−８−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン

【００８０】・２−クロロメチル−３−（２−クロロフ
ェニル）−５−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−６
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−７
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−８
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン

【００８１】・２−クロロメチル−３−（４−クロロフ
ェニル）−５−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−６
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−７
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−８
−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン

【００８２】・２−クロロアルキル−３−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−５−（４−メチルピペラ
ジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロアルキル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−６−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロアルキル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−７−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−クロロアルキル−３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−８−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００８３】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−（２−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラ
ジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−６−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−７−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（２−ク
ロロフェニル）−８−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００８４】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラ
ジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−６−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−７−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−（４−ク
ロロフェニル）−８−（４−メチルピペラジノ）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【００８５】・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−
（４−アルキルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（４−アルキ
ルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（４−アルキ
ルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン ・２−（４−メチルピペラジノ）メチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−アルキ
ルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン

【００８６】・３−（２−クロロフェニル）−２，２−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４−オン

【００８７】・３−（２−クロロフェニル）−２，２−
ジメチル−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン

【００８８】・３−（４−クロロフェニル）−２，２−
ジメチル−５−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８
−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４−オン

【００８９】・３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−２，２−ジメチル−５−［Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−７−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−８−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン

【００９０】・３−（２−クロロフェニル）−２，２−
ジメチル−５−（４−メチルピペラジノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン

【００９１】・３−（４−クロロフェニル）−２，２−
ジメチル−５−（４−メチルピペラジノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン ・３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８
−（４−メチルピペラジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン

【００９２】・３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−２，２−ジメチル−５−（４−メチルピペラジ
ノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−
オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−６−（４−メチルピペラジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−７−（４−メチルピペラジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン ・３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
２−ジメチル−８−（４−メチルピペラジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン

【００９３】・４−（２−クロロフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−
ジオン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン

【００９４】・４−（２−クロロフェニル）−６−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−９−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン

【００９５】・４−（４−クロロフェニル）−６−［Ｎ
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−７−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−８−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−９−［Ｎ−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５−ジオン

【００９６】・４−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−６−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−
［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン

【００９７】・４−（２−クロロフェニル）−６−（４
−メチルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン

【００９８】・４−（４−クロロフェニル）−６−（４
−メチルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−８−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ・４−（４−クロロフェニル）−９−（４−メチルピペ
ラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン

【００９９】・４−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−６−（４−メチルピペラジノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２，５−ジオン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−
（４−メチルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオ
ン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−
（４−メチルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオ
ン ・４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−
（４−メチルピペラジノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオ
ン

【０１００】次に、本発明の二環性化合物の製造方法を
説明する。

【０１０１】製造方法１［一般式（Ｉａ）の合成］

【０１０２】

【化８】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記に同じ。Ｒ^ａはア
ルキル基を意味する。）

【０１０３】製造方法２［一般式（Ｉａ）の合成］

【０１０４】

【化９】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記に同じ。Ｘ^１はハ
ロゲン原子を意味する。）

【０１０５】製造方法３［一般式（Ｉａ）の合成］

【０１０６】

【化１０】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記に同じ。Ｒ^ｂはア
ルキル基を意味する。）

【０１０７】製造方法４［一般式（Ｉｂ）の合成］

【０１０８】

【化１１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は前記に同じ。）

【０１０９】製造方法５［一般式（Ｉｃ）の合成］

【０１１０】

【化１２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは前記に同じ。Ｒ^ｃはアル
キル基を意味する。）

【０１１１】製造方法１は該反応に不活性な溶媒の存在
下または不存在下で実施される。この反応に使用するこ
とができる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等を例として挙げ
ることができる。上記の溶媒は２種以上を混合して使用
してもよい。また、この反応は酸触媒の存在下または不
存在下に実施することができる。使用することができる
酸触媒としては、硫酸、塩酸、三フッ化ホウ素等の鉱酸
の他、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有
機酸も例として挙げることができる。また、反応温度お
よび反応時間は特に限定されないが、反応温度は２０℃
〜２５０℃の範囲が好ましく、６０℃〜１５０℃の範囲
が特に好ましい。反応時間は０．１〜１０時間の範囲が
好ましく、０．５〜２時間の範囲が特に好ましい。

【０１１２】製造方法２は該反応に不活性な溶媒の存在
下または不存在下で実施される。この反応に使用するこ
とができる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等を例として挙げ
ることができる。上記の溶媒は２種以上を混合して使用
してもよい。また、この反応は塩基の存在下または不存
在下に実施することができる。使用することができる塩
基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、水酸
化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等の
無機塩基の他、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基も例として挙げる
ことができる。また、反応温度および反応時間は特に限
定されないが、反応温度は５０℃〜２５０℃の範囲が好
ましく、６０℃〜１５０℃の範囲が特に好ましい。反応
時間は０．１〜２０時間の範囲が好ましく、２〜１０時
間の範囲が特に好ましい。なお、Ｒ^３が置換基を有する
アルキル基である場合において、該アルキル基における
置換基がハロゲン原子の際は、更に前記した含窒素複素
環を反応させてもよい。

【０１１３】次に例として、以下の反応を挙げる。

【０１１４】

【化１３】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記に同じ。Ａはアルキレン
基を意味する。Ｘ^２はハロゲン原子を意味する。Ｒ^ｄは
アルキル基を意味する。）

【０１１５】製造方法３は該反応に不活性な溶媒の存在
下または不存在下で実施される。この反応に使用するこ
とができる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ダウサームＡ
（ダウケミカル社製）等の高沸点溶媒を例として挙げる
ことができる。上記の溶媒は２種以上を混合して使用し
てもよい。また、反応温度および反応時間は特に限定さ
れないが、反応温度は１００℃〜２５０℃の範囲が好ま
しく、１５０℃〜２００℃の範囲が特に好ましい。反応
時間は１〜１００時間の範囲が好ましく、２〜２４時間
の範囲が特に好ましい。

【０１１６】製造方法４は該反応に不活性な溶媒の存在
下または不存在下で実施される。この反応に使用するこ
とができる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等を例として挙げ
ることができる。上記の溶媒は２種以上を混合して使用
してもよい。また、この反応は触媒の存在下または不存
在下で実施することができる。使用することができる酸
触媒としては、硫酸、塩酸、三フッ化ホウ素等の鉱酸の
他、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機
酸も例として挙げることができる。また、反応温度およ
び反応時間は特に限定されないが、反応温度は１０℃〜
１００℃の範囲が好ましく、２０℃〜６０℃の範囲が特
に好ましい。反応時間は ０．１〜１０時間の範囲が好
ましく、０．２〜１時間の範囲が特に好ましい。

【０１１７】製造方法５は該反応に不活性な溶媒の存在
下または不存在下で実施される。この反応に使用するこ
とができる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリド
ン等を例として挙げることができる。上記の溶媒は２種
以上を混合して使用してもよい。また、この反応は触媒
の存在下または不存在下で実施することができる。使用
することができる触媒としては、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等を例として挙げる
ことができる。また、反応温度および反応時間は特に限
定されないが、反応温度は１００℃〜２５０℃の範囲が
好ましく、１５０℃〜２００℃の範囲が特に好ましい。
反応時間は１〜２４０時間の範囲が好ましく、２〜９６
時間の範囲が特に好ましい。

【０１１８】本発明の二環性化合物を製造する際の原料
である一般式（II）は、一般式（IIａ）および一般式
（IIｂ）の２つの化合物に大別される。

【０１１９】

【化１４】 （式中、Ｒ^２は前記に同じ。）

【０１２０】

【化１５】 （式中、Ｒ^１１はアミノ基、置換基を有するアミノ基、
含窒素複素環基または置換基を有してもよい含窒素複素
環基を意味する。Ｒ^２は前記に同じ。）

【０１２１】本発明の二環性化合物を製造する際の原料
である一般式（III）は、一般式（IIIａ）および一般式
（IIIｂ）の２つの化合物に大別される。

【０１２２】

【化１６】 （式中、Ｒ^２、ｎおよびＲ^ｃは前記に同じ。）

【０１２３】

【化１７】 （式中、Ｒ^１１、Ｒ^２、ｎおよびＲ^ｃは前記に同じ。）

【０１２４】本発明の二環性化合物を製造する際の原料
である一般式（IIａ）、一般式（IIｂ）、一般式（III
ａ）および一般式（IIIｂ）で示される化合物は以下の
方法により製造することができる。

【０１２５】製造方法６［一般式（IIａ）の合成］

【０１２６】

【化１８】 （式中、Ｒ^２は前記に同じ。Ｂは活性化されたカルボン
酸誘導体の脱離基を意味する。）

【０１２７】製造方法７［一般式（IIｂ）の合成］

【０１２８】

【化１９】 （式中、Ｒ^１１、Ｒ^２およびＢは前記に同じ。Ｘ^３はハ
ロゲン原子を意味する。）

【０１２９】製造方法８ 一般式（IIIａ）の合成］

【０１３０】

【化２０】 （式中、Ｒ^２、Ｒ^ｃ、ｎおよびＢは前記に同じ。）

【０１３１】製造方法９［一般式（IIIｂ）の合成］

【０１３２】

【化２１】 （式中、Ｒ^１１、Ｒ^２、Ｒ^ｃ、ｎおよびＢは前記に同
じ。Ｘ^４はハロゲン原子を意味する。）

【０１３３】上記カルボン酸の活性化には、酸クロリド
法の他、一般的ペプチド合成に利用される、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法、アジド法、活性エ
ステル法、対称酸無水物法および混合酸無水物法により
行うことができる。

【０１３４】Ｂの具体的な基としては、例えば、塩素等
のハロゲン原子、第三級ブチルオキシカルボニルオキシ
基、イソアミルオキシカルボニルオキシ基、ｐ−ニトロ
フェニルオキシ基、コハク酸イミドオキシ基、ベンゾト
リアゾリルオキシ基、アジド基、イミダゾリル基および
ＤＣＣより導かれるＣ_６Ｈ_１１Ｎ＝Ｃ（Ｃ_６Ｈ_１１Ｎ
Ｈ）Ｏ−で表わされる基等を例として挙げることができ
る。

【０１３５】製造方法６、７、８および９は、該反応に
不活性な溶媒の存在下または不存在下で実施される。こ
の反応に使用することができる溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル等を例として挙げることができる。上記の
溶媒は２種以上を混合して使用してもよい。また、この
反応は触媒の存在下または不存在下で実施することがで
きる。使用することができる触媒としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カル
シウム、酸化マグネシウム等の無機塩基の他、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基も例として挙げる
ことができ、また、反応温度および反応時間は特に限定
されないが、反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲が好
ましく、５℃〜３０℃の範囲が特に好ましい。反応時間
は０．１〜１０時間の範囲が好ましく、０．５〜２時間
の範囲が特に好ましい。

【０１３６】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬は、免疫性疾患および／または炎症性
疾患の予防または治療剤、リウマチまたはアレルギー
に伴う免疫異常の予防または治療剤、リウマチまたは
アレルギーに伴う炎症性疾患の予防または治療剤、骨
疾患の予防または治療剤、抗リウマチ薬および免疫
抑制薬として使用することができる。

【０１３７】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬は、経口または非経口的に投与すること
ができる。

【０１３８】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬は、公知の製剤技術により種々の剤型に
製剤化することができ、製剤中には通常用いられる賦形
剤、結合剤および崩壊剤等の適当な添加剤を加えること
ができる。

【０１３９】製剤中に加えることができる添加剤は、製
剤の投与量において無害でなければならず、また製剤の
有効成分による効果を障害しないものである。

【０１４０】使用できる賦形剤としては、乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸等を挙げるこ
とができる。

【０１４１】使用できる結合剤としては、マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びポリビニルピロリドン等を挙げることができる。

【０１４２】使用できる崩壊剤としては、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセル
ロースカルシウム等を挙げることができる。

【０１４３】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬の製剤例は、経口剤としては、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤および錠剤等を挙げる
ことができ、非経口剤としては、注射剤および経皮吸収
剤等を挙げることができる。

【０１４４】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬が経口剤として、提供される場合の投与
時期は、食前、食間および食後等が可能であり、１日に
１〜３回程度に分服してもよい。

【０１４５】本発明の二環性化合物またはその塩を有効
成分とする医薬の投与量は、通常、成人１人当たり１日
有効成分が１〜２５００ｍｇが適しており、好ましくは
５０〜５００ｍｇ、特に好ましくは１００〜２００ｍｇ
である。

【０１４６】以下に、参考例、実施例および試験例を挙
げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるべきものではない。

【０１４７】

【参考例】

参考例１．３−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−
２−ニトロベンズアミド

【０１４８】３−クロロ−２−ニトロ安息香酸 ４０．
０ｇ、塩化チオニル ２０ｍｌおよび触媒量のジメチル
ホルムアミドの混合物を９０分間加熱還流させた。冷却
後、過剰の塩化チオニルを留去し、得られた酸クロライ
ドを塩化メチレン １００ｍｌに溶解させ次の反応に用
いた。

【０１４９】ｐ−クロロアニリン ２５．３ｇおよびピ
リジン １９．３ｍｌを塩化メチレン ２００ｍｌに溶
解させ、氷冷下先に得られた酸クロライドの塩化メチレ
ン溶液を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌後、溶媒
を留去した。得られた残渣を氷水中に注ぎ、析出した結
晶を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶して、３−
クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−ニトロベン
ズアミド ５６．８ｇ（収率９５％）を無色結晶として
得た。融点１７０−１７２℃。

【０１５０】元素分析値 Ｃ_１３Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_３と
して

【０１５１】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５０．１８ ： ２．５９ ： ９．０１． 実測値： ５０．２３ ： ２．２６ ： ８．８４．

【０１５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：
７．３４（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．８
０−７．９０（３Ｈ，ｍ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．

【０１５３】参考例２．Ｎ−（４−クロロフェニル）−
３−（４−メチルピペラジノ）−２−ニトロベンズアミ
ド

【０１５４】窒素雰囲気下、参考例１で得た、３−クロ
ロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−ニトロベンズア
ミド １５．０ｇおよび１−メチルピペラジン １６．
９ｇの混合物を１００−１０５℃で２時間撹拌した。反
応混合物を冷却後、エタノール ３０ｍｌで希釈し氷水
中に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後エタノール
から再結晶して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−
（４−メチルピペラジノ）−２−ニトロベンズアミド
１７８．０ｇ（９８．５％）を淡黄色プリズム晶として
得た。融点１８８−１９０℃。

【０１５５】元素分析値 Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３と
して

【０１５６】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５７．６８ ： ５．１１ ： １４．９５． 実測値： ５７．９７ ： ５．２７ ： １４．９５．

【０１５７】ＩＲ （ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：１７１
２，１６２６，１４９６，１４５２，１２７６．

【０１５８】参考例３．２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−３−（４−メチルピペラジノ）ベンズアミ
ド

【０１５９】参考例２で得た、Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−２−ニトロ−３−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズアミド ６．０ｇをエタノールに懸濁させ、塩化第二
スズ二水和物 ２８ｇを加え３０分間加熱還流した。反
応混合物を冷却後、溶媒を減圧下留去した。留去し得ら
れた残渣を氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルにて抽出
した。抽出液を４０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、水洗後飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた結晶をエタ
ノールから再結晶して、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−３−（４−メチルピペラジノ）ベンズアミ
ド ５．７ｇ（収率９９％）を淡黄色針状晶として得
た。融点２０２−２０３℃。

【０１６０】元素分析値 Ｃ_１７Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ と
して

【０１６１】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６２．６９ ： ６．１４ ： １６．２５． 実測値： ６２．４８ ： ６．３５ ： １６．１０．

【０１６２】ＩＲ （ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３４５
４，３３５２，３２８６，２７９４，１６４４，１５９
６．

【０１６３】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ） δ ｐ
ｐｍ：７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），
７．２７，（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．０７（２Ｈ，
ｍ），６．６３（１Ｈ，ｔ），５．９３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．９５−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．３５（３
Ｈ，ｓ）．

【０１６４】参考例４．３−クロロ−Ｎ−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−２−ニトロベンズアニリ
ド

【０１６５】３−クロロ−２−ニトロ安息香酸 １０
ｇ、塩化チオニル ３０ｍｌおよび触媒量のジメチルホ
ルムアミドの混合物を３時間過熱還流させた。冷却後、
過剰の塩化チオニルを留去し、得られた酸クロライドを
塩化メチレン １５ｍｌに溶解させ次の反応に用いた。

【０１６６】ｐ−トリフルオロメチルアニリン ６．４
ｇとピリジン ３．１６ｇを塩化メチレン １００ｍｌ
に溶解させ、氷冷下先に得られた酸クロライドの塩化メ
チレン溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した
後、氷水中に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水およびエ
ーテルで洗い、３−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−２−ニトロベンズアミド ９．８
ｇ（収率８６％）を無色結晶として得た。融点２１３−
２１６℃。

【０１６７】元素分析値 Ｃ_１４Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ と
して

【０１６８】

【０１６９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：
７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｔ），７．８
９（２Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１
Ｈ，ｄ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，）．

【０１７０】ＩＲ （ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３３６
０，１６９２，１６０８，１５３８，１４６２，１４１
２，１３７０，１３２８．

【０１７１】参考例５．３−（４−メチルピペラジノ）
−２−ニトロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］ベンズアミド

【０１７２】３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド ９．８
ｇ、１−メチルピペラジン ４ｇおよび無水炭酸カリウ
ム ５．５２ｇのジメチルホルムアミド ５０ｍｌに加
えて１００−１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物
を冷却後、氷水中に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗、乾
燥後酢酸エチルから再結晶して、３−（４−メチルピペ
ラジノ）−２−ニトロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ベンズアミドを淡黄色板状晶 ９．２６
ｇ（収率８３．４％）として得た。融点２２７−２３０
℃。

【０１７３】元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３
として

【０１７４】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５５．８８ ： ４．６９ ： １３．７２． 実測値 ５５．７０ ： ４．６３ ： １３．６２．

【０１７５】ＩＲ （ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３２５
６，２９８６，２９４４，２８００，１６２２，１６０
８．

【０１７６】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：２．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．１６−２．
３３（４Ｈ，ｍ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ３Ｃ，５Ｃ−
Ｈ），２．５４−２．７８（４Ｈ，ｍ，ｐｉｐｅｒａｚ
ｉｎｅ ２Ｃ，６Ｃ−Ｈ），７．０６−７．５５（６
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．

【０１７７】参考例６．２−アミノ−３−（４−メチル
ピペラジノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］ベンズアミド

【０１７８】参考例３と同様にして、２−アミノ−３−
（４−メチルピペラジノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］ベンズアミドを得た。融点１８８−
１９０℃。

【０１７９】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２（２Ｈ，
ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｍ），
６．６７（ＩＨ，ｔ），５．９７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０１８０】参考例７．３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ
フェニル）−２−ニトロベンズアミド

【０１８１】参考例１と同様にして、ｐ−クロロアニリ
ンの代わりにｏ−クロロアニリン１０．５ｍｌを用い、
３−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−ニトロ
ベンズアミド ２８．５ｇ（収率９２％）を得た。融点
１９７−１９８℃。

【０１８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐ
ｐｍ：７．３１−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７９−
８．１０（３Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０１８３】参考例８．Ｎ−（４−クロロフェニル）−
３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］−２−ニトロベンズアミド

【０１８４】参考例２と同様にして、３−クロロ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−２−ニトロベンズアミドおよ
びＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミンからＮ−（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル］アミ
ノ−２−ニトロベンズアミドを得た。収率３３％。融点
１５０−１５２℃。

【０１８５】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：２．２１（６Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｂｒ
ｔ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｂｒ
ｔ），７．１５−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【０１８６】参考例９．２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド

【０１８７】参考例３と同様にして、２−アミノ−Ｎ−
（４−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミドを
得た。融点 ９４−９５℃。

【０１８８】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），
７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．
１４（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ），６．４
５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．６
９（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．２８（６
Ｈ，ｓ）．

【０１８９】参考例１０．３−クロロ−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−ニトロ
ベンズアミド

【０１９０】参考例１の方法に従って、ｐ−クロロアニ
リンの代わりにＮ−（４−クロロフェニル）グリシン
エチルエステル １１．３４ｇを用いて、３−クロロ−
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−２−ニトロベンズアミド １７．３ｇ（収率９
０．３％）をプリズム晶として得た。融点１１９−１２
１℃。

【０１９１】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｑ），
４．５２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．４８（７Ｈ，
ｍ）．

【０１９２】参考例１１．Ｎ−（４−クロロフェニル）
−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−
ニトロベンズアミド

【０１９３】参考例１０で得た、３−クロロ−Ｎ−（４
−クロロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
２−ニトロベンズアミド ５ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’−ト
リメチルエチレンジアミン ５．７ｍｌを窒素気流下に
１００−１０５℃で２．５時間攪拌する。冷却後、水に
注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィーで精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）
−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−
ニトロベンズアミド ５．８ｇ（収率９９％）を淡赤色
飴状物として得た。

【０１９４】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ），２．２０（６Ｈ，ｓ），
２．４１（２Ｈ，ｔ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１
７（２Ｈ，ｔ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．５１（２
Ｈ，ｓ），６．５７−７．４０（７Ｈ，ｍ）．

【０１９５】参考例１２．２−アミノ−Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル［−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニル
メチル−ベンズアミド

【０１９６】参考例１１で得た、Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−２−ニトロベンズアミド ７．５ｇおよび塩化第二ス
ズ二水和物 １２．８ｇをエタノール ２００ｍｌ中、
２時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチル １００ｍｌで希釈し、氷で冷却した４０％水
酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、次いで飽和食塩水で
洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
ベンズアミド ５．３ｇ（収率７６％）を淡黄色飴状物
として得た。

【０１９７】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐ
ｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ），２．３２（６Ｈ，ｓ），
２．４５（２Ｈ，ｔ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９
０（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．５３（２
Ｈ，ｓ），６．３６−７．４５（７Ｈ，ｍ）．

【０１９８】

【実施例】

実施例１．３−（４−クロロフェニル）−８−（４−メ
チルピペラジノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン

【０１９９】

【化２２】

【０２００】参考例３で得た、２−アミノ−Ｎ−（４−
クロロフェニル）−３−（４−メチルピペラジノ）ベン
ズアミド ４．０ｇとオルトギ酸トリエチル ３０ｍｌ
の混合物に触媒量の濃硫酸を加え、１１０℃で１．５時
間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和重曹水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、エタノ
ールから再結晶することにより３−（４−クロロフェニ
ル）−８−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン ３．８ｇ（収率９２％）を得
た。融点１４０−１４２℃。

【０２０１】元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ と
して

【０２０２】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．３１ ： ５．４０ ： １５．７９． 測定値： ６４．５５ ： ５．５６ ： １５．９９．

【０２０３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．４
０（３Ｈ，ｓ），２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３８（４
Ｈ，ｍ），７．２７−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．９８
（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．

【０２０４】実施例２．３−（４−クロロフェニル）−
２−メチル−８−（４−メチルピペラジノ）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン

【０２０５】

【化２３】

【０２０６】実施例１の場合と同様にして、参考例３で
得た、２−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−
（４−メチルピペラジノ）ベンズアミドとオルト酢酸ト
リエチル から、３−（４−クロロフェニル）−２−メ
チル−８−（４−メチルピペラジノ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン を得た。融点２２１−２２３
℃。

【０２０７】元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ と
して

【０２０８】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６５．１２ ： ５．７４ ： １５．１９． 測定値： ６５．０５ ： ５．６３ ： １５．１１．

【０２０９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．２
６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５（４
Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，
ｄ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５２（２
Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ）．

【０２１０】実施例３．８−（４−メチルピペラジノ）
−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【０２１１】

【化２４】

【０２１２】実施例１の場合と同様にして、参考例６で
得た、２−アミノ−３−（４−メチルピペラジノ）−Ｎ
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミ
ドとオルトギ酸トリエチルから８−（４−メチルピペラ
ジノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た。融点
１５１−１５３℃。

【０２１３】元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ と
して

【０２１４】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６１．８５ ： ４．９３ ： １４．４３． 測定値： ６１．８３ ： ４．９８ ： １４．５９．

【０２１５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．４
１（３Ｈ，ｓ），２．７５（４Ｈ，ｍ），３．３５（４
Ｈ，ｍ），７．２６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５６
（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９５（１
Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．

【０２１６】実施例４．３−（２−クロロフェニル）−
２−メチル−８−（４−メチルピペラジノ）−３，４−
ジヒドロキナゾリン−４−オン

【０２１７】

【化２５】

【０２１８】実施例１の場合と同様にして、参考例３で
得た、２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−
（４−メチルピペラジノ）ベンズアミドとオルト酢酸ト
リエチルから３−（２−クロロフェニル）−２−メチル
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。融点１１１−１１
３℃。

【０２１９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．３
９（３Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９６（５
Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ），６．９５−７．４６
（５Ｈ，ｍ），８．３０−８．５２（２Ｈ，ｍ）．

【０２２０】実施例５．３−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン

【０２２１】

【化２６】

【０２２２】実施例１の場合と同様にして、２−アミノ
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズ
アミドとオルトギ酸トリエチルから３−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オンを得た。融点２１１−２１３℃。

【０２２３】元素分析値 Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ と
して

【０２２４】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６２．０７ ： ３．１３ ： ９．６５． 測定値： ６１．９１ ： ２．９０ ： ９．５９．

【０２２５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．４
６−７．８９（８Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），
８．３６（１Ｈ，ｍ）．

【０２２６】実施例６．２−メチル−３−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン

【０２２７】

【化２７】

【０２２８】実施例１の場合と同様にして、２−アミノ
−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズ
アミドとオルト酢酸トリエチルから２−メチル−３−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。融点１５６−１５
８℃。

【０２２９】元素分析値 Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ と
して

【０２３０】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６３．１６ ： ３．６４ ： ９．２１． 測定値： ６３．０５ ： ３．３１ ： ９．１６．

【０２３１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．２
３（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．８８（７Ｈ，ｍ），
８．２３（１Ｈ，ｄ）．

【０２３２】実施例７．２−クロロメチル−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン

【０２３３】

【化２８】

【０２３４】２−アミノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］ベンズアミド ４．２ｇの酢酸 ３０
ｍｌ溶液に クロロアセチルクロリド ３．６ｍｌを滴
下し１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去
し、残渣に水を加え炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィ
ーにて精製後、エタノールから再結晶して、２−クロロ
メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン ３．２ｇ
（収率６４％）を得た。融点１２４−１２６℃。

【０２３５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：４．２
６（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．９０（７Ｈ，ｍ），
８．２９（１Ｈ，ｍ）．

【０２３６】実施例８．２−（４−メチルピペラジノ）
メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン

【０２３７】

【化２９】

【０２３８】実施例７で得た、２−クロロメチル−３−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン２．４ｇのジメチルホルム
アミド １０ｍｌに１−メチルピペラジン １．２ｍｌ
および無水炭酸カリウム １．１６ｇを加え室温で１．
５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した
結晶を濾取し、エタノールから再結晶して２−（４−メ
チルピペラジノ）メチル−３−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン（収率７９％）を得た。融点１９７−１９９℃。

【０２３９】元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ と
して

【０２４０】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６２．６８ ： ５．２６ ： １３．９２． 測定値： ６２．９８ ： ５．２９ ： １３．５６．

【０２４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．７
５（２Ｈ，ｍ），２．２５（７Ｈ，ｍ），２．７７（４
Ｈ，ｍ），７．２６−７．７９（７Ｈ，ｍ），８．２５
（１Ｈ，ｍ）．

【０２４２】実施例９．３−（４−クロロフェニル）−
２，２−ジメチル−８−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ−Ｎ−メチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン−４−オン

【０２４３】

【化３０】

【０２４４】参考例９で得た、Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−２−アミノ−３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ−Ｎ−メチル］ベンズアミド ５．００
ｇ、パラトルエンスルホン酸 ３．００ｇおよびアセト
ン ２００ｍｌの混合物を４０分間加熱還流させた。冷
却後、反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液 ２０ｍ
ｌを加え、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加
え、水洗後、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥した。溶媒
を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し（メタノール：クロロホルム１：９）精製した。
さらに、クロロホルム−エーテルより再結晶し、３−
（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−８−［Ｎ
−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−Ｎ−メチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
の無色結晶 ４．８１ｇ（収率８６％）を得た。融点１
５１−１５２℃。

【０２４５】元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ と
して

【０２４６】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６５．１９ ： ７．０３ ： １４．４８． 実測値： ６５．０４ ： ７．００ ： １４．２９．

【０２４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．４
５（６Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．４４（２
Ｈ，ｂｒ ｔ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．８６（２
Ｈ，ｂｒ ｔ），６．７２（２Ｈ，ｄ），７．０−７．
３（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．６４（１
Ｈ，ｄ）．

【０２４８】実施例１０．４−（４−クロロフェニル）
−９−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン

【０２４９】

【化３１】

【０２５０】参考例１２で得た、２−アミノ−Ｎ−（４
−クロロフェニル）−３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ
エチル）−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチルベンズアミド ４ｇおよびトリエチルアミン
３．９ｍｌをトルエン ２００ｍｌ中、窒素気流下に３
日間加熱還流する。冷却後、溶媒を留去し残渣をクロロ
ホルムに溶解する。クロロホルム層を順次、０．２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥する。溶媒を留去して得られる
結晶をイソプロパノール−イソプロピルエーテルから再
結晶して、４−（４−クロロフェニル）−９−［Ｎ−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２，５−ジオン ２．５ｇ（収率７０％）
をプリズム晶として得た。融点１３９−１４１℃。

【０２５１】元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２
として

【０２５２】 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６２．０９ ： ５．９９： １４．４８． 実測値： ６２．１２ ： ５．９６： １４．７５．

【０２５３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：２．３
９（８Ｈ，ｂｒ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．９１
（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．２１−
７．７７（７Ｈ，ｍ）．

【０２５４】マススペクトル（ＦＡＢ）：３８７Ｍ^＋

【０２５５】

【試験例】

試験例１．ラットアジュバント関節炎（ＡＡ）評価系試
験

【０２５６】８週齢の雌性ルイス（Lewis）系ラット
（日本チャールズリバー）を７匹１群として試験に供し
た。アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイ
コバクテリウム・ブチリカム（Mycobacterium butyricu
m）加熱死菌（Difco）０．６ｍｇ／０．１ｍｌを、ルイ
ス系ラットの左後肢足蹠に接種して関節炎を誘発した。
被験物質を０．０３％ツウィーン８０添加０．５％カル
ボキシメチルセルロースから成る溶媒に１０ｍｇ／ｍｌ
に懸濁し、アジュバント接種当日から２０日後まで１日
１回、週６回、３週間、５０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇの用量で
経口投与した。病態対照群には溶媒を同様に投与した。
アジュバント接種２７日後に右後肢、左右前肢、左右
耳、尾の６箇所における炎症の程度を、それぞれ６段階
の点数（０〜５点）をつけて評価し、総点数を関節炎点
数とした。各群とも７匹の平均値から平均関節炎点数を
計算し、下式より被験物質の関節炎点数抑制率を求め
た。結果を表１に示す。

【０２５７】関節炎点数抑制率（％）＝１００×（病態
対照群の平均関節炎点数−被験物質群の平均関節炎点
数）／病態対照群の平均関節炎点数．

【０２５８】本評価系は、マイコバクテリウム・ブチリ
カムに対する免疫応答が誘引となって発症する多発性関
節炎のモデルであり、本評価系で抑制作用を示すもの
は、炎症性疾患、特にリウマチに伴う炎症あるいは骨疾
患の予防剤または治療剤、抗リウマチ薬として有用であ
る。

【０２５９】試験例２．羊赤血球（ＳＲＢＣ）免疫によ
るＳＲＢＣ抗原特異的ＩｇＭ抗体産生脾細胞を検出する
溶血斑形成細胞（ＰＦＣ）試験

【０２６０】８週齢の雌性ＢＤＦｌマウス（日本チャー
ルズリバー）を７匹１群として試験に供した。ＳＲＢＣ
４×１０^８個／０．２ｍｌをＢＤＦｌマウス腹腔内に
接種して免疫した。被験物質を０．０３％ツウィーン８
０添加０．５％カルボキシメチルセルロースから成る溶
媒に５ｍｇ／ｍｌに懸濁し、免疫当日から３日後まで１
日１回、５０ｍｇ／１０ｍ１／ｋｇの用量で経口投与し
た。陰性対照群には溶媒を同様に投与した。免疫４日後
に脾臓を取り出し、カニンガム（Cunningham）の直接法
（Cunningham A.J.& Szenberg A., Further improvemen
ts in the plaque technique for detecting single an
tibody-forming cells., Immunology, 14,599-600, 196
8.）に従って、脾細胞浮遊液をＳＲＢＣおよび補体と共
にカニンガムのチャンバーに満たした。３７℃で１時間
静置後、ＰＦＣ数を測定し、脾臓１個当りのＰＦＣ数に
換算した。各群とも７匹の平均値から平均脾臓当りＰＦ
Ｃ数を計算し、下式より被験物質のＰＦＣ抑制率を求め
た。統計処理をＳｔｕｄｅｎｔのｔ試験により行い、有
意（ｐ＜０．０５）な場合には結果に＊を付した。結果
を表１に示す。

【０２６１】ＰＦＣ抑制率（％）＝１００×（陰性対照
群の平均脾臓当りＰＦＣ数−被験物質群の平均脾臓当り
ＰＦＣ数）／陰性対照群の平均脾臓当りＰＦＣ数．

【０２６２】本試験系はＴ細胞依存性にＢ細胞が抗ＳＲ
ＢＣ抗体を産生する液性免疫のモデルであり、本評価系
で抑制効果を示すものは、リウマチまたはアレルギー等
の免疫性疾患の予防剤または治療剤、ならびに免疫抑制
薬として有用である。

【０２６３】

【表１】

【０２６４】

【発明の効果】本発明の二環性化合物は、マウスの免疫
応答試験系、すなわち羊赤血球（ＳＲＢＣ）免疫による
ＳＲＢＣ抗原特異的ＩｇＭ抗体産生脾細胞を検出する溶
血斑形成細胞（ＰＦＣ）試験系で有意な抑制効果を示し
た。さらに、慢性関節リウマチの病態モデルであるラッ
トアジュバント関節炎（ＡＡ）で病態改善効果を示し
た。従って、本発明の二環性化合物は、抗リウマチ薬と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 239/91 243/14 245/06 (72)発明者 三輪 保 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センタ−内 (72)発明者 中島 弘人 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センタ−内 (72)発明者 塚田 恒 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センタ−内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素原子、アミノ基、置換基を有するア
   ミノ基、含窒素複素環基または置換基を有する含窒素複
   素環基を意味する。Ｒ^２はアリール基または置換基を有
   するアリール基を意味する。Ｑは一般式 【化２】 （式中、Ｒ^３は水素原子、アルキル基または置換基を有
   するアルキル基を意味する。Ｒ^４は水素原子またはアル
   キル基を意味する。Ｒ^５は水素原子またはアルキル基を
   意味する。ｎは１または２を意味する。）を表わす。］
   で示される二環性化合物およびその塩
2. 【請求項２】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とする医薬
3. 【請求項３】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とする免疫性疾患および／または炎症性
   疾患の予防剤または治療剤
4. 【請求項４】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とするリウマチまたはアレルギーに伴う
   免疫異常の予防剤または治療剤
5. 【請求項５】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とするリウマチまたはアレルギーに伴う
   炎症性疾患の予防剤または治療剤
6. 【請求項６】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とする骨疾患の予防剤または治療剤
7. 【請求項７】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とする抗リウマチ薬
8. 【請求項８】 請求項１に記載の二環性化合物またはそ
   の塩を有効成分とする免疫抑制薬