RO113242B1 - Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament - Google Patents

Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO113242B1
RO113242B1 RO94-01658A RO9401658A RO113242B1 RO 113242 B1 RO113242 B1 RO 113242B1 RO 9401658 A RO9401658 A RO 9401658A RO 113242 B1 RO113242 B1 RO 113242B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
ethenyl
formula
indole
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RO94-01658A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfredo Cugola
Giovanni Gaviraghi
Simone Giacobbe
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of RO113242B1 publication Critical patent/RO113242B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de indol, la procedee pentru prepararea lor, la compoziții farmaceutice care îi conțin și metode de tratament. în particular, invenția se referă la derivați de indol, care sunt antagoniști puternici și specifici ai aminoacizilor stimulatori.
Se cunosc derivați 2-carboxilici ai indolului utilizați ca antagoniști ai aminoacizilor stimulatori (US 4960786).
De asemenea, sunt cunoscuți anumiți derivați 2-carboxilici ai indolului cu eficiență terapeutică în tratamentul tulburărilor CNS care apar din deficiențele neurotoxice sau în tratamentul bolilor neurodegenerative (EP 0396124).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de indol și se referă la compuși cu formula generală structurală I:
sau o sare, sau un ester labil metabolic al acestuia, în care, R reprezintă o grupare selectată dintre halogen, alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, hidroxi, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, cian, SD2R1 sau COR.,, în care Rv reprezintă hidroxi, metoxi sau amino, m este O, sau un număr întreg 1 sau 2,
A reprezintă o grupare etinil sau o grupare etenil în mod facultativ substituită sau o grupare ciclopropil;
X reprezintă -O- sau -NH;
R2 reprezintă o grupare arii, și atunci când X reprezintă un atom de oxigen, R2 poate, de asemenea, să reprezinte un atom de hidrogen sau o grupare alchil.
Un alt obiect al prezentei invenții este procedeul pentru prepararea compușilor cu formula generală structurală (I), care constă din reacția indolului cu formula generală structurală II;
în care, Rv R3 și R4 și m au semnificațiile definite mai sus, cu o ilidă de fosfor adecvată pentru a introduce gruparea AC0XR2 unde X și R2 au semnificațiile de mai sus și A reprezintă o grupare etenil în mod facultativ substituită.
în scopul obținerii compușilor cu formula structurală I în care, A este o grupare ciclopropil în mod facultativ substituitău prezenta invenție furnizează un procedeu prin care reacționează o olefină cu formula V:
în care, Rv R3, R4 și m au semnificațiile de mai sus; și R6 și Ra, în mod independent reprezintă hidrogen sau alchil C14 cu un diazoderivat cu formula N2=CHCOXR2 (VI), în care X și R2 au semnificațiile definite mai sus.
Procedeul, conform invenției, pentru prepararea compușilor cu formula generală structurală (I) în care, A este o grupare etinil, constă în reacția unui compus cu formula VII:
în care, R, m, X și Rs au semnificațiile definite mai sus și Rg este o grupare trimetilsililetoximetil, cu acid clorhidric, urmată de tratarea cu o bază și după aceea, dacă este necesară sau dorită, continuarea procesului printr-una sau mai multe din următoarele operații:
1) îndepărtarea grupării protectoare carboxil;
2) convertirea compusului rezultat cu formula I sau a unui derivat carboxilic protejat, într-o sare sau un ester labil metabolic, al acestuia;
3) convertirea unui compus cu formula I sau a unui derivat protejat al acestuia, în alt compus cu formula I sau un derivat protejat al acestuia.
RO 113242 Bl
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică care conține un compus cu formula generală structurală (I) asociat cu unul sau mai mulți purtători sau excipienți acceptabili fiziologic.
Prezenta invenție se referă la o metodă de tratament a unui mamifer, incluzând omul, care cuprinde administrarea la pacient, a unei cantități eficiente de compus cu formula I și/sau de sare acceptabilă farmaceutic sau de ester labil metabolic al acestuia.
Compușii, conform prezentei invenției, reprezentați prin formula generală structurală I, pot exista sub mai multe forme izomere. Astfel, când în compușii cu formula I, gruparea A este o grupare etenil, în mod facultativ substituită, sau o grupare ciclopropil, în mod facultativ substituită, există izomeri c/'sși trans și prezenta invenție se referă la toți acești izomeri și la amestecuri ale acestora.
Compușii cu formula I, sărurile și esterii labili metabolic ai acestora pot forma solvați, cum ar fi hidrații. Invenția include și astfel de solvați.
în compușii cu formula I, gruparea R poate fi atașată la oricare din cele patru poziții posibile pe nucleul benzenic condensat și când m este 2, cele două grupări R pot fi aceleași sau diferite.
Termenul alchil așa cum este utilizat în descriere reprezintă o grupare sau un rest al unei grupări alchil cu catenă lineară sau ramificată care conțin 1-4 atomi de carbon. Exemple de astfel de grupări includ gruparea: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terț-butil.
Termenul halogen se referă la un atom de fluor, clor sau brom.
Termenul etenil în mod facultativ substituit semnifică o grupare etenil în mod facultativ substituită cu 1 sau 2 grupări alchil cum este gruparea metil și include ambele conformații, cis și trans. Exemple de astfel de grupări includ grupările: etenil, 1-metil-etenil, 2-metiletenil și/sau 1,2-dimetiletenil.
Termenul ciclopropil în mod facul tativ substituit semnifică o grupare ciclopropil în mod facultativ substituită cu 1, 2 sau 3 grupări alchil, astfel ca gruparea metil.
Pentru gruparea R2 termenul arii semnifică o grupare fenil substituită în mod facultativ, sau o grupare heteroaril cu 5 sau 6 atomi, în care gruparea heteroaril cu 5 atomi conține 1 sau 2 heteroatomi selectați dintre oxigen, sulf sau azot și gruparea heteroaril cu 6 atomi conține 1 sau 2 atomi de azot. Exemple de astfel de grupări heteroaril includ: furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil și pirimidinil.
Termenul fenil substituit se referă la o grupare fenil substituită cu până la 3 substituenți selectați dintre halogen, alchil C13, alcoxi CV1,amino, alchilamino, dialchilamino, trifluormetil, trifluormetoxi, hidroxi, cian, nitro, amino, S02R.i sau COR.,, iar atunci când există mai mult de un substituent prezent, aceștia pot fi aceeași sau diferiți.
O clasă preferată de compuși cu formula I, este aceea în care R este clor, m este 1 sau 2 și R este în poziția 4 și/sau 6 și mai particular m este 2.
Când A este o grupare etenil în mod facultativ substituită ea este de preferință, în conformația E.
Când gruparea R2 este o grupare fenil substituită, restul fenil este, de preferință, substituit, cu una sau mai multe grupări selectate dintre: alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, fluor, clor, hidroxi, nitro, trifluormetil, sau COR.,, în care R., este hidroxi sau metoxi.
O clasă preferată de compuși cu formula I, este aceea în care R este fenil sau fenil substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre fluor, trifluormetil, alchil, de exemplu, metil sau izopropil, hidroxi, alcoxi sau nitro sau mai specific, R2 este fenil.
O clasă preferată suplimentar de compuși cu formula I, este aceea în care X este NH.
Q grupare preferată de compuși cu formula I, este aceea în care R este clor și m este 1 sau mai preferabil 2, X este NH sau □ și R2 este o grupare fenil
RO 113242 Bl în mod facultativ substituită. Din acestă grupă sunt preferați în mod special compușii în care X este NH.
□ grupare preferată suplimentar de compuși cu formula I, sunt aceea în care A reprezintă o grupare ciclopropil în mod facultativ substituită sau mai special o grupare etinil sau o grupare etenil substituită cum este 1-metiletenil. Din această grupă compușii preferați, în particular, includ pe aceea în care X este NH și R2 este fenil în mod facultativ substituit și mai special, fenil.
Pentru compuși cu formula I, în care A reprezintă o grupare etenil nesubstituită, compușii preferați, conform invenției includ pe aceia în care X este NH, R2 este o grupare fenil în mod facultativ substituită și gruparea A este în configurația trans E. Din această grupă preferată de compuși, compușii preferați în mod special, includ pe aceia în care R2 este o grupare fenil substituită cu una sau două grupări selectate dintre: fluor, trifluormetil, metil, izopropil, hidroxi, alcoxi, de exemplu, metoxi sau etoxi, sau nitro.
Un compus, conform invenției, preferat în special, datorită acțiunii sale selective și puternice față de situsul de legare nespecifică a glicinei insensibil la stricnină, cuplată cu o bioaccesibilitate foarte avantajoasă, este Acidul(E)-3-[2(fenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilic, sărurile sale acceptabile fiziologic și esterii săi labili metabolic. Sărurile preferate ale acestui compus includ sarea de potasiu și mai special, sarea de sodiu a acestui compus. Esterii labili metabolic ai acestui compus includ esterii de etil și de 2-(4-morfolino)etil.
Compușii preferați în mod special, includ:
- Acid (E)-3-[2-(fenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic, săruri acceptabile fiziologic și esteri labili metabolic ai acestuia;
- Acid (E)-3-[2-(fenilcarbamoil]propenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic, și săruri acceptabile fiziologic și esteri labili metabolic ai acestuia.
Alți compuși preferați includ:
- Acid(E)-3-[2-(4-etoxifenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic;
- Acid(E]-3-[2-(2-hid roxi-5-nitrofeniIcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic;
-Ac i d (E)-3-[ 2-( 2-m eti l-4-m etoxif en i Icarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilic;
- Acid(E)-3-[2-(2-izopropilfenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic;
- Acid(E)-3-[2-(2,4-difluorfenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic;
- Acid(E]-3-[2-(3,4-dimetoxifenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic;
și săruri acceptabile fiziologic ale acestora, cum ar fi săruri de sodiu și potasiu și esteri labili metabolic ai acestora.
Compușii cu formula I, și/sau sărurile lor acceptabile fiziologic sunt antagoniști ai aminoacizilor stimulatori. Mai particular, ei sunt antagoniști puternici la situsul de legare a glicinei insensibil la stricnină, asociat cu complexul receptor NMDA.
Astfel ei sunt antagoniști ai complexului receptor NMDA. în plus, compușii, conform invenției, prezintă un profil avantajos al activității incluzând o bună accesibilitate. Acești compuși sunt utilizați din acest motiv, în tratamentul sau prevenirea deficiențelor neurotoxice sau bolilor neurodegenerative. Astfel, compușii sunt utilizați pentru tratamentul leziunilor neurotoxice care urmează accidentului cerebral, accidentului tromboembolitic, accidentului hemoragie, ischemiei cerebrale, spasmelor vaselor cerebrale, hipoglicemiei, aneziei, hipoxiei, anoxiei, stopului cardiac de axfisiere perinatală.
Compușii sunt folositori în tratamentul bolilor neuro-degenerative cronice cum sunt: boala Huntingdon, demența senilă Alzheimer, scleroza aminotrofică laterală, acidemia de tip Glutaric, demența de infarct multiplu, stare epileptică, leziuni contuzive (de exemplu, leziune a măduvei spinării), neurodegenerarea indusă de infecții virale (SIDA și encefalopatii), sindromul Down, epilepsia, schizofrenia, depresia, neliniște, durere, tulburări iritative ale vezicii urinare, tulburări
RO 113242 Bl neurogene ale vezicii urinare, dependență de medicamente, care includ simptome de renunțare la alcool, cocaină, narcotice, nicotină, benzodiazepine.
Activitatea selectivă și puternică a compusului, conform invenției, față de situsul de legare a glicinei insensibil la stricnina, prezent pe complexul receptor NMDA poate fi ușor determinată utilizând procedurile de testare convenționale. Astfel capacitatea de legare la situsul de legare a glicinei insensibil la stricnină, a fost determinată utilizând procedura H.Kishimoto și colaboratorii J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Selectivitatea activității compușilor, conform invenției, pentru situsul de legare a glicinei insensibil la stricnina, a fost confirmată de studiile altor receptori ionotropici ai aminoacizilor stimulatori cunoscuți.
Astfel, compușii invenției au fost găsiți că prezintă o slabă afinitate sau că nu prezintă afinitate pentru receptorul acid cainic (cainat), receptorul acidului aamino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionic (AMPA) sau pentru situsul de legare NMDA.
Compușii, conform invenției, s-au găsit că inhibă convulsiile induse de NMDA la șoareci, utilizând procedura Chiamulera C. și colaboratorii, descrisă în Pcychopharmacology (1990), 102, 551-552.
Activitatea neuroprotectoare a compușilor, conform invenției, a fost, de asemenea, demonstrată în preparatele de ocluzie a arterei cerebrale medii la șoareci, utilizând procedura descrisă de Chiamulera C. și colaboratorii în European Journal of Pharmacology 216 (1992) 335-336. Compusul a fost activ atunci când s-a adminsitrat, fie înainte, fie după ischemie.
Din aceste considerente, un compus cu formula I și/sau sărurile acceptabile fiziologic sau esteri labili metabolic ai acestuia poate fi utilizat în terapie și în particular în medicină pentru contracararea efectelor aminoacizilor stimulatori asupra complexului receptor NMDA.
Conform cu un alt obiect al pre zentei invenții, se prevede o metodă pentru contracararea efectelor aminoacizilor stimulatori asupra complexului receptor NMDA, care cuprinde administrarea la un pacient în suferință a unei cantități antagoniste dintr-un compus cu formula I și/sau o sare acceptabilă fiziologic sau ester labil metabolic al acestuia.
Este evident pentru specialiștii în domeniu că datele referitoare la tratament, incluse aici, se extind la profilaxie și tot atât de bine la tratamentul afecțiunilor sau simptomelor stabilite.
în plus, se va aprecia de către specialiști că, cantitatea unui compus al invenției, necesar pentru utilizarea în tratament va varia cu natura stării de boală care se tratează, cu calea de administrare și cu vârsta și starea pacientului și în final alegerea acesteia va fi la latitudinea medicului curant.
Totuși, în general, dozele folosite în tratamentul bolnavului adult vor fi, în mod special, în domeniul cuprins între 2 și 800 mg/zi, depinzând de calea de administrare.
Astfel, pentru administrarea parenterală, o doză zilnică va fi în domeniul 20-100 mg, de preferință 60-80 mg/zi. Pentru administrarea orală, o doză zilnică va fi în mod specific în intervalul 200800 mg, de exemplu, 400-600 mg/zi.
Doza dorită poate fi, în mod convenabil, prezentată într-o singură doză sau în doze divizate, adminsitrate la intervale adecvate, de exemplu de două, trei, patru sau mai multe sub doze pe zi.
Atât timp cât, pentru utilizare în terapie, un compus, conform invenției, poate fi administrat ca un compus brut, este preferabil să prezinte ingredientul activ ca o formulare farmaceutică.
în mod suplimentar, invenția se referă la o compoziție farmaceutică a compusului cu formula I, sau a unei sări acceptabilă farmaceutic sau a unui ester labil metabolic al acestuia, împreună cu unul sau mai mulți purtători și în mod facultativ, cu un alt ingredient terapeutic și/sau cu ingredienți profilactici. Purtătorul sau putătorii pot fi “acceptabili în sensul că sunt compatibili cu alte ingreRO 113242 Bl diente ale formulării și nu sunt dăunători destinatarului acestora.
Compozițiile, conform invenției, includ pe acelea formulate într-o formă specifică pentru administrarea orală, bucală, parenterală, inhalare sau insuflare, implant sau administrare rectală.
Este preferată, administrarea parenterală.
Tabletele și capsulele pentru administrarea orală pot conține excipienți convenționali cum sunt agenții de liere, de exemplu, sirop, acacia, gelatină, sorbitol, tragacant, mucilagiu de amidon sau polivinilpirolidonă; pot conține umpluturi cum sunt: lactoză, zahăr, celuloză microcristalină, amidon de porumb, fosfat de calciu sau sorbitol; pot conține lubrifiant precum: stearat de magneziu, acid stearic, talc, polietilenglicol sau silice; dezintegrați, ca de exemplu, amidon de cartofi sau glicolat de sodiu din amidon sau agenți de umectare precum laurii sulfat de sodiu. Tabletele pot fi acoperite prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Preparatele orale lichide pot să fie formulate ca suspensii apoase sau uleioase, soluții, emulsii, siropuri sau elixiruri sau pot să fie prezentate sub formă de produse uscate pentru a alcătui cu apa sau alți purtători adecvați înainte de utilizare, preparatul lichid. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi convenționali cum sunt agenții de suspendare, de exemplu: sirop de sorbitol, metil celuloză, sirop de glucoză/zahăr, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetil celuloză, gel de stearat de aluminiu, sau grăsimi comestibile hidrogenate; agenți de emulsionare cum sunt: lecitina, monooleat de sorbitan sau acacia; purtători neapoși (care pot include uleiuri comestibile), de exemplu ulei de migdal, ulei de nucă de cocos fracționat, esteri uleioși, polietilenglicol sau alcool etilic; și protectori, ca de exemplu p-hidroxibenzoați de metil sau propil sau acid ascorbic. Compozițiile pot fi, de asemenea, formulate ca supozitoare, care conțin, de exemplu, suporturi convenționale pentru supozitoare, cum este untul de cacao sau alte gliceride.
Pentru adminsitrare orală compoziția poate lua formă de tablete sau pastile formulate în manieră convențională.
Compoziția, conform invenției, poate fi formulată pentru administrarea parenterală prin injectare sau prin infuzie continuă. Formulările pentru injectare pot fi prezentate sub formă de doză unică în flacoane sau în recipiente cu doze multiple, cu un conservant adăugat. Compozițiile pot lua astfel de forme ca: suspensii, soluții sau emulsii în purtători apoși sau uleioși și pot conține agenți de condiționare cum sunt agenții de suspendare, de stabilizare și/sau de dispersare.
în mod alternativ ingredientul poate fi sub formă de pulbere care se tratează înainte de utilizare cu un purtător adecvat, de exemplu, apă sterilă, apă liberă de sulf.
Pentru administrare prin inhalare compușii, conform invenției, sunt în mod convenabil furnizați sub forma unui spray cu aerosol, prezentat în ambalaje presurizate, au utilizarea unor propulsori cum sunt: diclordifluormetan, triclorfluormetan, diclortetrafluoretan, dioxid de carbon sau alte gaze adecvate sau sunt furnizate dintr-un nebulizator. în cazul unui aerosol presurizat, doza unitară poate fi determinată prin folosirea unei supape pentru a furniza o cantitate măsurată.
în mod alternativ, pentru administrare prin inhalare sau insuflare, compușii, conform invenției, pot lua forma unei compoziții de pulbere uscată, de exemplu, un amestec sub formă de pulbere a compusului și a unui purtător adecvat ca lactoza sau amidonul. Compoziția sub formă de pulbere poate fi prezentată în doze unitare, de exemplu, sub formă de capsule sau cartușe de gelatină sau ambalaje cu alveole din care pulberea poate fi administrată cu ajutorul unui dispozitiv de aspirare (inhalator) sau a unui dispozitiv de insuflare.
Compoziția, conform invenției, poate fi, de asemenea, condiționată sub formă de preparat de depozit. Această formulare cu acțiune de lungă durată
RO 113242 Bl poate fi administrată prin implantare (de exemplu, subcutanat sau intramuscular) sau prin injectare intramusculară. Astfel, de exemplu, compusul, conform invenției, poate fi formulat cu materiale polimerice adecvate sau cu materiale hidrofobe (de exemplu ca o emulsie într-un ulei acceptabil) sau cu rășini schimbătoare de ioni sau ca derivați puțin solubili, de exemplu, o sare greu solubilă.
Compozițiile conform invenției pot conține între 0,1 și 99 % ingredient activ, covenabil de la 30-95 % pentru tablete și capsule și 3-50 % pentru preparate lichide.
Compușii cu formula generală I și sărurile acestora, pot fi preparați prin metode generale schițate în continuare, în descrierea care urmează, grupările R, Rt și R2 sunt definite pentru compușii cu formula I, în afară de cazul când sunt altfel definite.
Compusul cu formula I în care A este o grupare etenil în mod facultativ substituită, poate fi preparat de la compusul II în care R, m și n au semnificațiile de mai sus, R3 este o grupă protectoare pentru carboxil și R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C1j4.
prin reacția cu o ilidă de fosfor adecvată, capabilă de convertirea grupării CR40 într-o grupare ACOXR2 în care X și R2 au semnificațiile definite mai sus, pentru formula I, urmată, acolo unde este nevoie sau acolo unde se dorește, de îndepărtarea grupării de protecție pentru gruparea carboxil.
Grupările protectoare pentru carboxil includ grupările alil, alchil, tricloralchil, trialchilsililalchil sau arilmetil cum sunt benzii, nitrobenzil sau tritil.
într-o variantă a acestui proces reacția poate fi condusă utilizând o ilidă de fosfor de formula III:
(R5)3P = CHC0XR2 (III) în care, R5 este o grupare alchil sau fenil și X și R2 au semnificațiile de mai sus.
Reacția este condusă într-un solvent aprotic precum acetonitrilul sau într-un eter precum 1,4-dioxan și preferabil cu încălzire, de exemplu, de la 40 la 120°C.
într-o variantă suplimentară a procedeului, reacția este condusă utilizând o ilidă de fosfor de formula IV:
(R7O)îOP=CCO>R2 (IV) în care, R6 reprezintă hidrogen sau alchil C^·
R7 reprezintă alchil C14 și X și R2 au semnificațiile de mai sus.
Reacția este condusă într-un solvent aprotic precum tetrahidrofuranul și în mod facultativ, cu încălzire.
Compușii cu formula I în care A este o grupare ciclopropil în mod facultativ substituită, pot fi preparați prin tra-
unde R, R3, R4, R6 și m au semnificațiile anterioare și Rs este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^, cu diazo derivatul VI:
N2=CHC0XR2 (VI) în care, grupările X și R2 sunt definite ca mai sus urmată acolo unde este necesar sau acolo unde se dorește, prin îndepărtarea grupării R3 protectoare pentru gruparea carboxil. Reacția este condusă într-un solvent precum este 1,2-dimetoxietanul și în prezența unui catalizator de Rodiu (11) precum acetatul sau pivalatul de rodiu.
Compușii cu formula I în care, A este o grupare etinil, pot fi preparați prin reacția unei alchine cu formula VII:
RO 113242 Bl în care, R, m, X și R2 au semnificațiile definite în formula (I) și Rg reprezintă gruparea (CH3)3SiCH2CH20CH2-, cu acid clorhidric în etanol, urmată de reacția cu o bază adecvată, precum hidroxidul de litiu.
Compușii cu formula I sau derivații protejați ai acestora, pot fi convertiți în alți compuși ai invenției. Astfel compușii cu formula I în care, A este o grupare etinil nesubstituită, cu configurația cis, pot fi preparați de la compușii corespunzători cu formula I în care, A este etinil, prin reducere utilizând hidrogen și paladiu depus pe un suport de carbonat de calciu/oxid de plumb, drept catalizator.
Compușii cu formula I în care, A este o grupare ciclopropil în mod facultativ substituită, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula I în care, A este o grupare etenil în mod facultativ substituită, sau un derivat protejat al acestuia, de exemplu, un ester al acestuia cu diazometan în prezența acetatului paladiu, urmată acolo unde este necesar sau de dorit, de îndepărtarea oricărei grupări protectoare. Reacția este condusă într-un solvent aprotic, ca, de exemplu, diclormetan și/sau un eter și preferabil la o temperatură în domeniul O-2O°C.
La oricare din reacțiile de mai sus gruparea R3 protectoare pentru gruparea carboxil poate fi îndepărtată prin proceduri cunoscute pentru îndepărtarea unor astfel de grupări. Astfel de grupări R3 pot fi îndepărtate prin hidroliză utilizând un hidroxid de metal alcalin, ca, de exemplu, hidroxid de litiu într-un solvent precum etanolul, urmată, acolo unde se dorește sau este necesar, de adiția unui acid adecvat ca de exemplu acidul clorhidric, pentru a da acidul carboxilic liber, corespunzător.
Sărurile fiziologic acceptabile ale compușilor cu formula I, pot fi preparate tratând acidul cu o bază adecvată, de exemplu, hidroxid de metal alcalin sau de metal alcalino-teros într-un solvent precum un alcanol, ca metanolul.
Esterii labili metabolic ai compușilor cu formula I, pot fi preparați prin esterificarea unei grupări de acid carboxilic sau o sare a acestuia sau prin transesterificare utilizând proceduri convenționale. Astfel, de exemplu, esterii aciloxialchil pot fi preparați prin reacția unui acid carboxilic liber sau a unei sări a acestuia cu halogenuri de aciloxialchil într-un solvent adecvat cum este dimetilformamida. Pentru esterificarea grupării carboxilice libere această reacție este, de preferință, condusă în prezența unei halogenuri cuaternare de amoniu cum sunt clorură de tetrabutilamoniu sau clorură de benziltrietilamoniu.
Esterii de aminoalchil pot fi preparați prin trans-esterificarea unui alchil ester corespunzător, de exemplu ester metilic sau etilic, prin reacția cu aminoalcanolul corespunzător la o temperatură ridicată cuprinsă între 50 și 1 50°C.
Compușii cu formula II în care, R3 este o grupare protectoare carboxil, R4 este hidrogen, pot fi preparați prin tratarea indolului corespunzător VIII:
(VIII) în care, R și m sunt definiți ca în formula I, cu N-metilform-anilidă și oxiclorură de fosfor într-un solvent precum 1,2-dicloretan.
Compușii cu formula II în care, R3 este o grupare protectoare carboxil, R4 este alchil, m este O, pot fi preparați prin tratarea indolului VIII cu amida [CH3]2NCCR4 și oxiclorură de fosfor într-un solvent adecvat.
Compușii cu formula V, pot fi preparați prin tratarea compusului corespunzător cu formula II cu un reactiv capabil să introducă grupa CR4=CR6RB.
Astfel, reacția unui compus cu formula II unde derivatul de trifenilfosfină Ph3P+CH2R6Br în prezența unei baze adecvate cum este butillitiu și într-un solvent aprotic, va da compusul corespunzător cu formula V în care Ra este hidrogen.
RO 113242 Bl generală a reacției descrisă de Julia și
Paris în Tetrahedron Letters No.49,
4833-4836, 1973.
Compușii cu formula VII pot fi preparați prin reacția brom acidului IX:
Compușii cu formula Vîn care, R4 reprezintă hidrogen și R6 și R8 reprezintă în mod independent, alchil C^.pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula II în care, R4 reprezintă hidrogen 5 cu ilide disubstituite R6Ra-C-P+Ph3 într-un solvent adecvat precum N,N-dimetilformamida. De preferință, ilida disubstituită se prepară in situ prin tratarea derivatului de trimetilsilil [CH3]3SiCR6RaP+Ph3Y, în 10 care Y este un anion, cu fluorură de cesiu. Derivatul de trimetilsilil poate fi preparat prin metoda Bestmann și Bomhard din Angew Chem. Int.Ed.Eng: 21 [1982], No.7, pp.545-546. 15
Compușii cu formula V în care, R4, R6 și R8 este fiecare o grupare alchil, pot fi preparați de la compușii corespunzători cu formula II prin reacția cu fenilsulfonatul (PhS02CHR6R8). Reacția 20 poate fi condusă utilizând procedura
cu un izocianat adecvat R2NCC sau cloroformiat RaOCCCI în prezența unei baze adecvate ca t-butil litiu, într-un solvent aprotic ca tetrahidrofuranul și reacția în continuare a produsului de reacție brut, cu trimetilsilildiazometan [[CH3)3SiCHNa]. Brom acidul IX poate fi preparat de la îndoi II, în care, R4 este hidrogen, prin următoarea secvență de reacție care urmează:
(IX)
RO 113242 Bl
Compușii cu formula IX pot fi preparați prin hidroliza alcalină a esterilor corespunzători X. Esterul X poate fi preparat de la dibrometena XI corespunzătoare prin reacția cu o bază adecvată cum este b/s-trimetilsililamida de litiu într-un solvent, precum un eter, ca tetrahidrofuranul.
Dibrometena XI poate fi preparată de la aldehida corespunzătoare XII prin reacția cu trifenilfosfină și tetrabromură de carbon într-un solvent precum diclormetanul. Indolul N-protejat XII poate fi preparat de la indolul (II; R4=H) prin reacția cu clorură de trimetilsililetoximetil în prezența unei baze ca b/s-trimetilsililamida de sodiu într-un solvent aprotic polar cum este dimetilformamida.
Indolii cu formula VIII sunt, fie compuși cunoscuți, fie că se pot prepara prin metode analoage celor descrise pentru compușii cunoscuți.
Se dau, în continuare, 12 exemple de realizare a invenției.
în exemplele pentru intermediari și în exemplele fără alte precizări: Punctele de topire (Pt] au fost determinate pe un aparat de determinare a punctelor de topire de tip Gallenkamp și sunt necorectate. Toate temperaturile sunt date în grade Celsius. Spectrele în infraroșu au fost determinate pe un Spectrometru FTIR. Spectrele de Rezonanță Magnetică de Proton (1H-RMN) și înregistrate la 3OD Mhz, maximele chimice au fost raportate în domeniul ppm - (d) față de Me4Si utilizat ca standard intern și sunt desemnate ca singleți (s), dubleți (d), dubleți ai dubleților (dd), tripleți (t), cvarteți (q) sau multipleți (m).
Coloana cromatografică s-a umplut cu silicagel (Merck AG Darmastaadt, Germania). în text sunt utilizate următoarele abrevieri: EA = acetat de etil, CH = ciclohexan, DCM = diclormetan, DBV = 1, 8-diazabiciclo-[5,4,O]-undecenă-7, DMF = dimetilformamida, THF = tetrahidrofuran, LiOH.H2O = hidroxid de litiu monohidrat. Tic se referă la cromatografia în strat subțire pe plăci cu silicagel. Soluția a fost uscată pe sulfat de sodiu anhidru.
Intermediar 1. 4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
La o soluție de 2,05 ml piruvat de etil în 38 ml etanol absolut se adaugă □,5 ml acid sulfuric concentrat, încet, sub agitare viguroasă. Amestecul rezultat se agită la 23°C, timp de 10 min, apoi se adaugă în porțiuni 4 g de clorhidrat de 3,5-diclorfenilhidrazină. Amestecul se încălzește la reflux timp de 4 h, se răcește la 23°C, se toarnă în 500 ml apă rece și se extrage cu 3 x 300 ml dietileter. Stratul organic se separă și se usucă. Solventul se evaporă sub presiune redusă pentru a da esterul etilic al acidului 2-(3,5-diclor-fenilhidrazon]propionic ca un solid galben (5 g; Tic DCM, Rf=0,79, 0,47) sub formă de amestec de izomeri E și Z. Solidul se adaugă la 20 g acid polifosforic sub agitare și amestecul se încălzește la 45°C, timp de 20 min pentru a da un produs maro, care cristalizează din 300 ml etanol 95%, pentru a obține compusul din titlu ca un solid galben brun (3,3 g, Pt=180°C, Tic DMC, Rf=0,54), IR(CDCI3 )Vmx(cm'1)=3440(NH), 1772-1709(C=D).
Intermediar 2. 3-formil-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil
O soluție de 5,19 g N-metilformanilidă și 5,53 g oxiclorură de fosfor se agită la 23°C, timp de 15 min. Se adaugă 60 ml 1,2-dicloretan și 6 g intermediar 1 și suspensia care rezultă se agită la 80°C, timp de 6 h. Amestecul de reacție se toarnă în 300 ml soluție apoasă 50 % de acetat de sodiu pentru a da, prin filtrare, compusul din titlu ca un solid galben (4,1 g, Tic. EA/CH: 4/6; Rf=0,4).
Intermediar 3. 3-formil-1-[2-trim e tilsili l-etoxi metil]-4,6-diclorindol-2carboxilat acid de etil
La o soluție răcită de 700 mg intermediar 2 în 20 ml DMF la 0°C, se adaugă 3,7 ml b/s-trimetilsililamidă de sodiu, soluție 1M în THF. Amestecul se agită timp de 15 min la 0°C, apoi se adaugă 0,817 g clorură de tri-metilsililetoxi-metil. După o oră amestecul care rezultă se toarnă în 25 ml și se extrage
RO 113242 Bl cu 3 x 20 ml acetat de etil. Straturile organice reunite se usucă și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel pentru a rezulta compusul din titlu (950 mg] ca un solid galben pal, Rf=0,3 EA/CH 1:9.
Intermediar 4. 3-(2,2-dibromvinil)-1 -(trimetilsilil-etoximetil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil □ cantitate de 300 mg intermediar 3 se dizolvă în 7 ml diclormetan uscat și soluția se răcește la -15°C, într-o baie de gheață cu sare. Apoi se adaugă 1,14 g trifenilfosfină și 719 ml tetrabromură de carbon și soluția care rezultă se agită 1,5 h, în timp ce temperatura este ridicată treptat la 0°C. Se adaugă apoi 20 ml soluție saturată de NH4CI cele două faze se separă și faza apoasă se extrage de două ori cu diclormetan. Fazele organice reunite se usucă, se concentrează și reziduul obținut se trece pe un suport de silicagel (CH/EA 9:1] pentru a da 390 ml de compus din titlu ca un ulei galben. Rf=0,62 CH/EA 9:1.
Intermediar 5. 3-brometenil-1-(2trimetilsililetoximetil)-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
Intermediarul 4 se dizolvă în 50 ml THF și soluția se răcește la 0°C, întro baie de gheață/sare. Se adaugă încet, dintr-o seringă 7,6 ml soluție 1,0M în THF de b/s-trimetilsililamidă de litiu, amestecul se agită la 0°C, timp de 30 min și apoi se stinge cu 20 ml soluție saturată de NH4CI. Se adaugă acetat de etil, cele două faze se separă și stratul organic se spală cu acid clorhidric 1N, se usucă și se concentrează la sec. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silicagel pentru a da compusul din titlu (2,9 g) ca un ulei galben. Rf=0,35 CH/EA 95/5.
Intermediar S. Acid 3-brometinil7 -[2-trimetilsililetoximetil)-4,6-di-clorindol-
3-carboxilic
O cantitate de 2,9 g intermediar se dizolvă în 40 ml etanol 95 %, apoi se adaugă LiOH.H2O și soluția se agită peste noapte la 80°C. Amestecul de reacție se concentrează apoi la sec și reziduul care rezultă se spală cu HCI 1N.
După filtrare produsul solid obținut se spală cu apă și se usucă pe P205 pentru a da compusul din titlu (2,6 g] ca un solid alb.
IR(Nujol)Vmax(cnT1)1 676(C=C], 1600(C=C) 1H-RMN[DMS0) 14,00(S], 7,9O(d],
7,38(d), 5,92(s), 3,41 (t), 0,76(t]0,13(s).
Intermediar 7. 3-Phenilcarbamoiletinil- 7 -(2-trimetilsililetoximetil)-4,6diclorindol-carboxilat de metil
O cantitate de 454 mg intermediar 6 se dizolvă în 15 ml THF uscat și soluția se răcește la -78°C. O soluție de
1,3 ml (1,7 M în hexan) de t-butil-litiu se adaugă încet și amestecul de reacție se agită timp de 2 h. O cantitate de 0,12 ml fenilizocianat se adaugă apoi și amestecul se încălzește treptat la temperatura camerei și se agită timp de 3 h. Reacția se întrerupe cu o soluție saturată de NH4CI și se extrage cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu HCI 1N, cu apă și cu saramură, se usucă și se concentrează la sec. Produsul brut se solubilizează apoi în 8 ml diclormetan și în 2 ml metanol și se tratează la temperatura camerei cu 1,2 ml soluție 1,0 M în hexan de Me3SiCHN2. După 30 min de agitare, soluția se concentrează la sec și materialul brut se purifică prin cromatografie rapidă (CH/EA: 85/5) pentru a da compusul din titlu (230 g) ca un solid galben.
Intermediar 8. (EJ-3-[2-PhenilcarbamoilJetenil- 7 -(2-trimetilsilil-etoximetil]-
4,6-diclorindol-carboxilat de etil
La o soluție răcită (0°C) de 300 mg (E]-3-[2-fenil-carbamoil]etenil-
4,6-diclorindol-carboxilat de etil în 25 ml DMF se adaugă în picături 0,0814 ml o soluție de 1M de jb/'s-(trimetilsilil] amidă de sodiu. Amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei timp de 30 min, apoi se răcește la 0°C. Se adaugă 185 mg clorură de trimetilsilil-etoximetil și reacția se agită timp de 1 h la temperatura camerei. Soluția care rezultă se toarnă în 20 ml H20 și se extrage în (15 ml x 3) dietileter. Straturile orga
RO 113242 Bl nice se usucă, se concentrează sub vid și produsul se izolează prin cromatografie pe silicagel (CH/EA 83/15) pentru a da compusul din titlu (311 mg).
Rf = 0,35 CH/EA 85/15.
intermediar 9. 3-[[2-fenilcarbamoiljpropenil]-1 -(2-trimetilsililetoxi-metil]-
4,6-diclorindol-carboxilat de etil
Q cantitate de 644 mg p,/>dietil2-fosfono-propananilidă se dizolvă în 10 ml DMF anhidră și soluția care rezultă se răcește la 0°C și se tratează cu 2,3 ml de soluție 1,0 M în THF de LiN(Me3Si)2 timp de 1,5 h. □ cantitate de 784 mg intermediar 3 dizolvat separat în 8 ml DMF uscat se adaugă la ea și se continuă peste noapte. Reacția se întrerupe prin turnarea soluției în 50 ml de soluție saturată de NH4CI saturată; faza apoasă se extrage cu acetat de etil și faza organică se spală cu HCI 1N, cu apă și cu saramură, se usucă, se filtrează și se concentrează. Purificarea finală prin cromatografie pe coloană din compusul din titlu (660 mg) ca un solid alburiu. Rf = 0,35 CH/EA 8,5/1,5.
Exemplul 1A. [E)-3-[2-(fenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil □ cantitate de 319 mg DBU se adaugă la o suspensie de 1 g de bromură fenilcarbamoilmetil de trifenilfosfoniu în 10 ml acetonitril, sub azot. Agitarea se continuă la 0°C, timp de 15 min, apoi se adaugă 680 mg intermediar 2 și amestecul se refluxează 6 h. După diluare cu 15 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu (380 mg; tic EA/CH:3/7, Rf=0,5) ca un produs alb. IR(Nujol)Vmax(cm‘1]33O5-3288(NH), 1678-1662(0=0), 1627-1601 (C=C) 1H-RMN(DMS0) 12,61(s), 10,20(s),
8,27(d], 7,73(d), 7,52(d], 7,36-7,30 (m), 7,06(m), 6,77(d], 4,39(q], 1,36(t).
Exemplul 1B. [E]-3-[2-(4-trifluormetilfenilcarbamoil]etenil]-4,B-diclonndol2-carboxilat de etil
La o suspensie sub agitare de
0,99 g de clorură de (4-trifluormetil)fenilcarbamoilmetiltrifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C sub azot, se adaugă
0,3 g DBU. Agitarea se continuă la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,56 g intermediar 2 și amestecul se refluxează timp de 8 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu (0,6 g, tic. EA/CH:4/6, Rf=0,49] ca un produs alb.
IR(Nujol)Vmax(crn-1)3310(NH), 1676 (0=0), 1632(0=0).
Exemplul 1C. [E]-3-[2-[2-izopropilfenil]carbamoiletenil]-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
La o suspensie sub agitare de 0,83 g de clorură de (2-izopropilfenil)carbamoilfenilmetiltrifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă □BU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 20 min, apoi se adaugă 0,5 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 4 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (340 mg; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,53) ca un solid alb.
IR(Nujol)Vmax(cnT1]33O4(NH), 1 676, 1659(0=0).
Exemplul 1D. (E)-3-[2-[2-nitrofenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
La o suspensie sub agitare de 0,75 g de clorură de (2-nitrofenil]carbamoilmetiltrifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 238 mg DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 20 min, apoi se adaugă 0,45 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 4 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (420 mg; tic. EA/CH:4/6, Rf= 0,55) ca un solid galben. IR(Nujol]Vmax(cm’1]3348-33O8(NH), 1672(0=0), 1607-1590(0=0), 15561346(ND2).
Exemplul 1E. [E)-3-[2-[2-metil-4metoxifenilaminocarbamoil]etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilat de etil
La o suspensie de 0,998 g de clorură de (2-metil-4-metoxifenil)aminocarbonilmetil-trifenilfosfoniu, în 15 ml
RO 113242 Bl acetonitril la O°C, sub azot, se adaugă □,32 g DBU. Se continuă agitarea la □°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,6 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 3 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (0,57 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,34) ca un solid alburiu. IR(Nujol)Vmax(cm'1)33O2-3246(NH), 1678-1659(0=0), 1624(0=0).
Exemplul 1F [E]-3-[2-[2-hidroxifenilaminocarbonil]etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
La o suspensie de 0,94 g de clorură de (2-hidroxi-fenil)aminocarbonilmetil trifenilfosfoniu, în 15 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 0,32 g DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,6 g intermediar 2, și amestecul se agită timp de 24 h la temperatura camerei. Suspensia se evaporă la sec și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă (EA/CH 3/7 apoi 4/6) pentru a da compusul din titlu (0,37 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,39) ca un solid bej.
IR(Nujol)Vmax(cm'1)331 7-3290(NH], 1678-1655(0=0), 1618(0=0).
Exemplul 1G [E]-3-[2-(3,4-dimetoxifenilaminocarboniljetenil]-4,6-didorindol-2-carboxilat de etil
La o suspensie sub agitare de 0,69 g de clorură de (3,4-dimetoxifeniljaminocarbonilmetil-trifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 0,21 g DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,4 g intermediar 2, și amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei apoi se refluxează 3 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (0,457 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,20) ca un solid galben.
IR(Nujol)Vmax(crn1) 3317-3254(NH),
678(0=0), 1620-1 600(0=0).
Exemplul 1H (E]-3-[2-(4-etoxifenilaminocarboniljetenil]-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil
La o suspensie sub agitare de
0,67 g de clorură de (4-etoxifenil)aminocarbonilmetiltrifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 0,21 g DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,6 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 28 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (0,265 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,41) ca un solid galben deschis. IR(Nujol)Vmax(crri1) 3321-326O(NH), 1676(0=0), 1622(0=0).
Exemplul 11. (E)-3-[2-(2.4-difluorfenilaminocarbonil)etenH]-4,6-diclorindol2-carboxilat de etil
La o suspensie de 0,655 g de clorură de (2,4-difluor-fenil)aminocarbonilmetil trifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 0,21 g DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,4 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 26 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (0,42 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,54) ca un solid galben deschis. lR(Nujol]Vmax(cm‘1) 3298(NH), 16781661 (0=0), 1624(0=0).
Exemplul 1J (E)-3-[2-[2 -fluor-5nitrofenilaminocarbonil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil
La o suspensie de 0,52 g de clorură de (2-fluor-4-nitrofenil)aminocarbonilmetiltrifenilfosfoniu, în 10 ml acetonitril la 0°C, sub azot, se adaugă 0,16 g DBU. Se continuă agitarea la 0°C, timp de 25 min, apoi se adaugă 0,3 g intermediar 2, și amestecul se refluxează 18 h. După diluare cu 20 ml diclormetan, precipitatul format se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu. (0,34 g; tic. EA/CH:4/6, Rf=0,41) ca un solid bej.
IR(Nujol)Vmax(cm'1) 33OO(NH); 16801666(0=0), 1545-1377(N0a).
Exemplul 2A. Acid[E)-3-[2-[fenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2carboxllic
La o soluție de 250 mg compus din exemplul 1A în 2,5 ml etanol, se
RO 113242 Bl adaugă 104 mg hidroxid de litiu, la 23°C. Amestecul de reacție se agită la 50°C, timp de 6 h, apoi solventul se evaporă și reziduul se dizolvă în 5 ml de apă. Stratul apos se acidulează cu acid clorhidric 1N, până când precipită un solid alb. Acesta se colectează prin filtrare și uscare pentru a da compusul din titlu ca un solid alb.
IR(Nujol)Vmax(cm‘1)34O2-3281-3192[0H, NH), 1661 (0=0), 1607-1579(0=0).
1H-RMN(DMS0) 1 2,4(s),10,1(s), 8,50 (d),7,74(d),7,48(s),7,27(t),7,16(s),7,1 1(d], 6,99(t).
Utilizând aceeași procedură s-au preparat următorii compuși:
Exemplul 2B. Acid(E)-3-[2-(trifluormetilfenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 585 mg compus din exemplul 1B, compusul din titlu se obține ca un solid maro deschis [520 mg). IR(Nujol)Vmax(crn-1) 3430-3000(NH,0H], 1 700-1678(0=0), 1636-1 614(C=C). 1H-RMN(DMS0) 14-13,5(s), 12,55(s), 10,54(s),8,37(d),7,91,7,67(d),7,48(d), 7,3O(d), 6,86(d).
Exemplul 2C. Sare dilitiu a acidului [E)-3-[2-(izopropilfenil-carbamoiljetenil]-
4,6-diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 317 mg compus din exemplul 1C, se obține compusul din titlu ca un solid brun deschis (288 mg). IR(Nujol)Vmax(crn-1) 3661 (NH,OH), 1610 (C=0).
1H-RMN(DMS0) 12,1(s],9,39(s), 8,57 (d),7,57(s),7,38-7,28(m),7,28-7,10(m), 3,25(m),1,15(d).
Exemplul 2D. Acid[E]-3-[2-[2-nitrofenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilic
Pornind de la 440 mg de compus din exemplul 1D, se obține compusul din titlu ca un solid galben (290 mg). IR(Nujol)Vmax(crn·1) 3234(NH,0H), 16841636(0=0), 1639(0=0).
1H-RMN(DMS0) 12,2(s), 10,51(s),
8,59(d), 7,95(dd), 7,81 (dd), 7,69(m),
7,48(d), 7,38-7,28(m), 7,20(d).
Exemplul 2E. Acid[E)-3-[2-[2-metil-4-metoxifenilaminocarbonil)etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 0,54 mg de compus din exemplul 1E, compusul din titlu se obține ca un solid galben (0,39 g). IR(Nujol)Vmax(cm'1) 3279(NH,0H), 17031661(0=0), 1630(0=0). 1H-RMN(DMS0) 12,41(s), 9,39(s),
8,26(d), 7,48(d), 7,36(d), 6,90(d), 6,80(d), 6,75(dd), 3,73(s), 2,19(s).
Exemplul 2F. Acid(E)-3-[2-(2-hidroxifenilaminocarbonil)etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 0,34 mg compus din exemplul 1F, se obține compusul din titlu ca un solid brun gălbui (0,33 g). IR(Nujol)Vmax(cm'1) 3150(NH,OH), 1 7361656(0=0), 1630(0=0). 1H-RMN(DMS0]12,56(s),9,97(s), 9,76 (s),8,24(s),7,8(d),7,49(d),7,30(d),6,9 6(d), 6,96(td),6,88(dd),6,79(td).
Exemplul 2G. Acid[E)-3-[2-(3,4dimetoxifenilaminocarbonil]etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 0,41 g compus din exemplul 1G, se obține compusul din titlu ca un solid galben deschis. IR(Nujol)Vmax(cm’1) 3420-2381 (NH), 1690-1680(0=0), 1620-1607(0=0). 1 H-RMN( DMSO) 13,8-13,6(s), 1 2,53(s), 1 0,08(s),8,23(d),7,47(m],7,29(d], 7,20(dd), 6,89(d), 6,74(d), 3,37(s), 3,70(s).
Exemplul 2H. Acid IV(E)-3-[2-[4etoxifenilaminocarbonil}etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 0,25 g compus din exemplul 1H, se obține compusul din titlu ca un solid galben deschis (0,22 g). IR(Nujol)Vmax(cm'1 )3248(NH, OH), 1663(0=0), 1632-1610(0=0).
1 H-RMN(DMSO) 1 3,7(s), 12,50(s), 10,04(s],8,22(d),7,61 (d),7,47(d),7,2 9(d),6,86(d), 6,74(d], 3,97(q), 1,29(t).
Exemplul 21. Acid[E)-3-[2-[2,4-difluorfenilaminocarbonil)etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 0,41 g compus din exemplul 11, se obține compusul din titlu ca un solid galben deschis (0,37 g). IR(Nujol)Vmax(crn·1) 3431-3233 (ΝΗ,ΟΗ), 1707-1678(0=0), 1612(0=0). 1H-RMN(DMS0)14,0-13,6(s),12,54(s), 9,99(s),8,29(d),7,97(m),7,48(d),7,30
RO 113242 Bl (m), 7,29(d),7,07(m),6,90(d).
Exemplul 3. 3-[2-(Fenilcarbamoil)etinilJ-4, 6-diclorindol-2-carboxilat de metil
Intermediarul 7 se dizolvă în 18 ml etanol 95 %, apoi se adaugă în picături 18 ml HCI 5N și soluția se refluxează 3 h. După adăugarea a 50 ml de acetat de etil, cele două faze se separă și stratul organic se spală cu (2 x 40 ml] apă, se usucă și se purifică prin cromatografie. O cantitate de 140 mg solid alb obținut se dizolvă în 4 ml THF și 2 ml apă și se agită la temperatura camerei timp de 10 min. După răcire la 8°C, se adaugă 42 mg Li0H-H20 și amestecul obținut se agită timp de 1 h, apoi se toarnă într-o soluție de HCI 0,01 N și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice reunite se usucă și se concentrează sub presiune redusă pentru a da un reziduu care se triturează în eter pentru a obține compusul din titlu [100 mg] ca un solid alb. Rf=O, 18 CE/EA 70/30.
IR(Nujol)Vmax(cm·1] 3273(NH), 2220(C=C], 1686(C=C), 1636(C=0). 1H-RMN(DMS0) 13,5(s], 10,71 (s),
7,68(m), 7,52(m), 7,40(d), 7,35(m), 7,11(m], 3,96(s).
Exemplul 4. Acid 3-[2-(fenilcarbamoil)etinil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic
Un amestec de 100 g de compus din exemplul 3, 4 ml tetrahidrofuran, 2 ml apă și 39 mg Li0H-H20 se agită la 45°C, pentru 12 h. Apoi, se toarnă în 15 ml apă și 5 ml HCI 0,05M se adaugă în picături, sub agitare. Precipitatul obținut se colectează prin filtrare pentru a da compusul din titlu ca un solid galben (63 mg] cu Pt=207°C.
IR(Nujol)Vmax(cnT1 ]31 69[NH-0H], 2240(C=C), 1745(C=0], 1661(C=0). 1H-RMN(DMS0) 13,O5(s], 14,0(s],
12,88(s), 12,07(s), 7,67(d), 7,51(d), 7,35(d), 7,33(m), 7,10(m).
Exemplul 5. (D.L.]-trans-3-[2-[2fenilcarbamoil]ciclopropil]-4,6-diclorindol2-carboxilat de etil (a) (D. L.)-trans-3-[2-[2-fenilcarbamoil]ciclopropilF1-(2-trimetilsililetoximetil]4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil
La un amestec de 0,1 g interme28 diar 8 și 4 mg acetat de Pd(ll] în 10 ml diclormetan sub azot la 0°C, se adaugă o soluție de diazometan în 8 ml dietileter (0,125M). Se obține un solid negru cu efervescență. Amestecul de reacție se agită 15 h la temperatura camerei apoi solventul și diazometanul remanent se evaporă în curent de azot. Se adaugă diclormetan la reziduul care rezultă, apoi se filtrează pe cetită și se evaporă la presiune redusă. Purificarea prin cromatografie rapidă dă un amestec de materie primă și compus din titlu la raport 0,3:1 (86 mg] ca un solid galben pal.
(b ] (D.L. )-trans-3-[2-(2-fenilcarbamoil)ciclopropil]F4I6-diclorindol-2-carboxilat de etil
Se adaugă 2 ml HCI 5M la 66 mg produs din exemplul 5a în 2 ml alcool etilic 95 % și se agită sub reflux timp de
h. După răcire, amestecul se toarnă în 50 ml apă rece și se extrage cu x 100 ml acetat de etil. Straturile organice se reunesc, se usucă și solventul se evaporă sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (tic. CH/EA=6/4, Rf=0,32).
IR(Nujol]Vmax(cm‘1]3312(NH), 1672(0=0), 16487(C=0], 1599(C=C], 1535(C=C].
1 H-RMN(CDCI3) 12,1 [s], 10,2 (s), 7,60(d], 7,40(d),7,28(t),7,01(m),4,40(m),4,25 (m), 2,55(m), 1,98(m), 1,49(m), 1,27[t], 1,22(m).
Exemplul 6. Acid(D.L]-trans-3-[2[2-fenilcarbamoil)-ciclopropil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Pornind de la 40 mg compus din exemplul 5b și LiOH și utilizând procedura generală din Exemplul 2 a, se obține compusul din titlu ca un solid alb [23 mg).
IR(Nujol)Vmax(cm-1) 3271 (NH), 1 6631653(0=0), 1599(C=C).
1H-RMN(DMS0]1 3,4(s), 1 1,98(s], 10,11(s),7,60(s], 7,37(d],7,27(t], 7,17 (d],7,00(t), 1,97(m), 1,50(m], 1,47(m], 1,2[m).
Exemplul 7. 3-[2-(Fenilcarbamoil]propenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil
O cantitate de 660 mg Intermediar 9 se dizolvă în 6 ml ETOH 95 % și
RO 113242 Bl se tratează la reflux cu 6 ml HCI 5N, peste noapte. Soluția se reia cu acetat de etil, spălat cu HCI 1N, cu apă și saramură, se usucă, se filtrează și se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe coloană dă compusul din titlu (220 mg] ca un solid alb.
Rf=0,30 CH/EA 7,5/2,5 ’H-RMNfDMSO] 12,48(s,1H], 9,70(s,1H], 7,80-7,72(m,3H),
7,48(d,1H], 7,33(t,2H), 7,26(d,1H), 7,O8(m,1H), 4,32(q,2H), 1,79(d,3H], 1,30(t,3H) ppm.
IR(Nujol)Vmax(crrî1) 3317-3288(str NH], 1678(str CC).
Exemplul 8. Acid 3-[(2-fenilcarbamoil)-propenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic
O cantitate de 210 mg compus din exemplul 7 se dizolvă în 6 ml ETOH 95 % și se tratează cu 32 mg Li0H-H20 la 30°C, timp de 1,5 zile și apoi la temperatura camerei timp de 2,5 zile. Soluția se concentrează apoi la sec și se tratează timp de 2 h cu acid clorhidric 1N. Precipitatul alb care se formează, se filtrează, se usucă sub vid înaintat și apoi se recristalizează din dietileter pentru a da 135 mg de compus din titlu ca un solid alb.
1 H-RMN(DMSO) 1 3,5(s, 1 H], 1 2,37(s, 1 H],9,70(s, 1 H],7,76(d,2H], 7,75(s, 1 H), 7,45(d, 1 H],7,31 (t,2H), 7,23(d,1H),7,06(t,1H],1,78(d,3H)ppm. IR(Nujol)Vmax(cm-1) 3209(str,NH), 1664 (str.CO).
Exemplul 9. Sare de sodiu a acidului (E]-3-[2-[fenilcarbamoil) etenil]-4,6diclorindol-2-carboxilic
Se adaugă metanol în picături la o suspensie de 200 mg de acid (E)3-[2(fenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2carbo-xilic în 1,01 ml hidroxid de sodiu 0,5 M până când se obține o soluție limpede. După 15 min de agitare, soluția se evaporă până la sec și reziduul se usucă la 50°C, timp de 12 h pentru a da 150 mg de compus din titlu ca un solid alb.
IR(Nujol)Vmax(cm-1] 3404-3126(NH],
624(0=0),1 600(0=0], 1 H-RMN(DMSO) 1 1 ,9(s), 1 0,06(s,],
8,59(d],7,75(d),7,44(d],7,27[t),7,21 (d),7,10(d), 6,98(t].
Exemplul 10. (E)-3-[2-(fenilaminocarbonil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de 2-[2-(N, N-dietilamino)etil]] □ cantitate de 0,3 g (E)-3-[2-(fenilaminocarbamoil] etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilat de etil și 1,3 g N,N-dietiletanolamina se agită timp de 20 min înainte de a se adăuga 0,078 g carbonat de sodiu și amestecul se încălzește la 7Q°C, timp de 24 h. Soluția se concentrează în vid și reziduul lăsat să stea peste noapte dă un precipitat alb. Filtrarea și cristalizarea din acetat de etil dau 0,13 g de compus din titlu ca un solid alb.
Rf 0,65=DCM/Me0H:8,2. IR(Nujol]Vmax(cm’1] 3300(NH), 1676(0=0),1624(0=0).
1H-RMN(DMS0)1 2,52(s], 10,1 8(s], 8,22(d],7,70(d),7,50(d),7,32(d),
7,31 (t],7,04(t),6,73(d),4,36(t], 2,75(t), 2,49(q),0,90(t).
Exemplul 11. (E)-3-[2-[fenilaminocarbonil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de 2-[4-(2'N-morfolino]etil)]
Un amestec de 400 mg (E]-3-[2(fenilaminocarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de etil, 7 ml 4-(2-hidroxietil]morfolină și 15 mg acid p-toluensulfonic se agită la 130°C, timp de 120 h. Amestecul se diluează cu apă și se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil. Extractele organice se usucă, se concentrează și precipitatul se colectează pentru a da 110 mg de compus din titlu, ca un solid alb.
Rf O,51=DCM/MeOH:9,1, mpp=266267°C.
1H-RMN(DMS0] 10,21 (s),8,28(d), 7,75 (d),7,56-7,35(d,d),7,3 5(t),7,08 (t),6,74(d),4,46[t],3,54(m],2,43(m), 2,70(t).
Exemplul 12.
(a ] [E]-3-[2-[fenilaminocarbonil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de 2-[t-butilcarboniloximetil] □ cantitate de 200 mg de compus din exemplul 2 se dizolvă în 4 ml DMF și se adaugă 168 mg clorură de tetrabutilamoniu. După agitare timp de 0,5 h, se adaugă 118 mg de clormetilpivalatîn picături și amestecul de reacție
RO 113242 Bl se agită la temperatura camerei timp de 48 h. Amestecul se diluează cu apă și se extrage cu 2 x 1OQ ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă și se evaporă pentru a da un produs brut care se purifică prin cromatografie rapidă pentru a da 190 mg de compus din titlu ca un solid galben. P.T.=205°C.
IR(Nujol)Vmax(cm-1) 3383-3308(NH), 1 747(0 = 0), 1 688(0 = 0), 1 63 41603(0=0).
1H-RMN(DMS0) 12,75(s), 10, 22 (s), 8,22(d), 7,73(d),7,54(d), 7,36(d), 7,33 (t),7,07(t), 6,79(d),6,02 (s), 1,15(s).
Utilizând aceeași procedură, se prepară următorii compuși:
(b) [E}-3-[2-[fenilaminocarboniljetenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilat de 2-[1[tetrahidro-4-piran-4-iloxicarbonil-oxi]etil]
Dintr-o cantitate de 200 mg de compus din exemplul 2 în 11 ml DMF uscat, 178 mg clorură de benziltrietililamoniu și 244 mg clorură de 1-(tetrahidro-4-H-piran-4-iloxicarboniloxi] etil, după 4 zile de agitare la temperatura camerei, se obțin 2D9 mg de compus din titlu ca un solid galben. P.T.=209°C. IR(Nujol)Vmax(cm-1) 3300(NH), 1749 (0=0),1730(0=0).
1H-RMN(DMS0)1 2,73(s), 1 0,22(s),
8,21 (d),7,72(d),7,53(d),7,34(d),7,32( t),7,05(t),6,91 (q),6,76(d),4,76(m), 3,72(m),1,87-1,53(m),1,61(d).
(c) (EF3-[2-(fenilaminocarbonil)etenil}4,6-diclorindol-2-carboxilat de 2-[1(ciclohexiloxicarboniloxi)etil]
Dintr-o cantitate de 300 mg de compus din exemplul 2 în 8 ml DMF uscat, 178 mg clorură de benziltrietilamoniu și 242 mg clorură de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etil, după 0,5 h de agitare la temperatura camerei, se obțin 170 mg de compus din titlu ca un solid galben. P.T.=125°C.
IR(Nujol)Vmax(cm’1) 3300(NH), 1730 (0=0).
1H-RMN(DMS0)1 2,71 (s), 10,21 (s),
8,21 (d),7,71 (d),7,51 (d),7,36-7,26(m), 7,05(t),6,85(q),6,76(d),4,54(m], 1,79(m), 1,51-1,1 (m), 1,6(d).
(d) (E)-3-[2-[fenilaminocarboniljete n/7M,6-c//c/or/r7doF2-carbox//at de 2-[(metoxicarbonilmetil)]
Dintr-o cantitate de 200 mg de compus din exemplul 2 în 4 ml DMF uscat, 168 mg clorură de tetrabutilamoniu și 85 mg cloracetat de metil, după 48 h de agitare la temperatura camerei, se obțin 210 mg de compus din titlu ca un solid alburiu. P.T.=241-242°C. IRfNujolJV^Jcm'1) 3348(NH), 1749 (0=0), 1672(0=0), 1634-1610( C=C). 1H-RMN(DMS0) 12,8(s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72(d), 7,54(d), 7,38-7,28(t), 7,06(t), 6,48(d), 5,02(s), 3,73(s).
Exemple farmaceutice. Oompușii conform invenției pot să fie utilizați în scopuri farmaceutice drept compoziții condiționate sub diferite forme. în continuare este prezentată o formulare farmaceutică sub formă de capsulă, compușii fiind luati în mg.
A. Capsule/Tablete
- Ingredient activ200,0
-Amidon 150032,5
-Celuloză microcristalină60,0
- Croscarmeloză de sodiu6,0
- Stearat de magneziu1,5
Ingredientul activ se amestecă cu ceilalți excipienți, apoi amestecul poate fi utilizat pentru a umple capsulele de gelatină sau poate fi comprimat pentru a forma tablete, utilizând ponsoane adecvate. Tabletele pot să fie acoperite utilizând tehnici și acoperiri convenționale.
B. Tabletă
O compoziție pentru condiționare sub formă de tabletă conține următoa rele componente (luate în mg):
- Ingredient activ..............200,0;
- Lactoză........................100,0;
-Celuloză microcristalină28,5;
-Povidonă25,0;
- Croscarmeloză de sodiu6,0;
- Stearat de magneziu1,5.
Ingredientul activ se amestecă cu lactoză, celuloză microcristalină și o parte din croscarmeloză de sodiu. Amestecul se granulează cu povidonă după dispersarea într-un solvent potrivit (de preferință apă). Granula, după uscare și
RO 113242 Bl pulverizare se amestecă cu excipienții care au rămas. Amestecul poate fi comprimat utilizând ponsoane adecvate și tabletele pot să fie acoperite folosind tehnici și acoperiri convenționale.
C. Formulare pentru injectare compoziție pentru condiționare destinată injectării este constituită din :
- Ingredient activ..............................0,1-7,00 mg/ml;
- Fosfat de sodiu..............................1,0-50,00 mg/ml;
- NaOH necesar pentru atingerea pH...în domeniu 3-10;
- Apă pentru injectare........................până la 1 ml.
Formularea poate să fie ambalată 10 în sticlă (flacoane] prevăzută cu dop de cauciuc (fiole, seringi] și un dispozitiv de etanșare plastic/metal (numai fiole).
D. Pudră uscată pentru reconstituire cu purtători adecvați 15
Compoziția cu destinația menționată este constituită din: (luate în mg]
- Ingredient activ......0,1-100,00;
- Manitol necesar.......0,02-5,00;
și se ambalează în fiole de sticlă sau 20 seringi cu dop de cauciuc și un dispozitiv de etanșare plastic/metal (numai în cazul fiolelor).
E. Cartușe pentru inhalare
Compoziția cu destinația mențio- 25 nată este constituită din mg/cartuș:
- Ingredient activ (micronizat)...5,OO;
- Lactoză...........................25,00.
Ingredientul activ este micronizat într-o moară de fluide cu agitare eficien- 30 tă, la dimensiuni de particule fine înainte de amestecarea cu lactoză cu coeficient de tabletare normal, într-un amestecător de înaltă energie. Amestecul sub formă de pulbere este introdus într-un contai- 35 ner adecvat pentru doză unitară, cum sunt capsulele sau foliile cu alveole pentru utilizarea într-un aparat potrivit pentru inhalare sau insuflare.
Afinitatea compușilor invenției 40 pentru situsul de legare la glicină insensibil la stricnină s-a determinat utilizând procedura Kishimoto H. și colaboratorii, în J.Neurochem 1981,37, 1015-1024. Valorile pKi obținute cu compușii repre- 45 zentativi ai invenției sunt date în tabelul următor:
Ex. nr. pKi
2a 8,5
2f 8,4
2g 8,1
2h 8,3
2i 8,3
2j 8,0
4 7,7
8 8,32
Capacitatea compușilor, conform invenției, pentru a inhiba convulsiile induse de NMDA la șoareci, s-a determinat utilizând procedura lui Chimulera C. și colaboratorii, în Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. în acest test, capacitatea compușilor de a inhiba accesele generalizate induse prin injectarea intracerebroventriculară a NMDA la șoareci, a fost examinată la un număr de niveluri ale dozei. Din aceste rezultate sa calculat doza necesară pentru a proteja 50 % din animale față de acțiunea convulsivă a NMDA. Aceasta s-a exprimat ca mg/kg raportat la valoarea ED50.
Rezultatele reprezentative obținute la testarea compușilor, conform invenției, atunci când sunt administrați intravenos și oral, sunt date în tabelul de mai jos.
Ex. nr. ED5 q i.v mg/kg p.o
1a 0,7 0,3-1
4 0,43 3,00
9 0,6 5,98
11 0,3 3,20
12 0,3 10,00
RO 113242 Bl
Compușii, conform invenției, sunt în mod esențial netoxici la utilizare în terapie la doze întregi. Astfel, de exemplu, compusul din exemplul 9 nu produce efecte secundare când se administrează intravenos la șobolani și șoareci la doze
3...30 mg/kg, 30...300 mg/kg oral.

Claims (3)

  1. Revendicări
    1. Derivați de indol, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale structurale I:
    sau o sare acceptabilă fiziologic sau un ester labil metabolic al acestora, unde R reprezintă o grupare selectată dintre halogen, alchil, alcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, hidroxi, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, cian, SOgRq sau CDRi unde, R., reprezintă hidroxi, metoxi sau amino, m este O, sau un număr întreg 1 sau 2, A reprezintă o grupare etinil sau o grupare etenil în mod facultativ substituită sau o grupare ciclopropil; X reprezintă NH și R2 reprezintă o grupare arii.
    2. Derivat de indol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, m este 2 și R este clor în pozițiile 4 și 6 ale nucleului indolic.
    3. Derivat de indol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R2 este o grupare fenil în mod facultativ substituită.
    4. Derivat de indol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, Ra este fenil.
    5. Derivat de indol, conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 4, caracterizat prin aceea că, A este etinil, ciclopropil, în mod facultativ substituit sau etenil substituit.
    6. Derivat de indol, conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 5, caracterizat prin aceea că, A este etenil sau 1-metiletenil în configurație trans.
    7. Derivat de indol, conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că, A este o grupare etenil nesubstituită.
    8. Derivat de indol, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, gruparea etenil nesubstituită este în configurația trans și R2 este o grupare fenil substituită cu una două grupări selectate dintre: fluor, trifluormetil, metil, izopropil, hidroxi, metoxi, etoxi, sau nitro.
    9. Derivat de indol, caracterizat prin aceea că, este acid(E)-3-[2-[fenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic și sărurile sale acceptabile fiziologic și esterii săi labili metabolic.
    10. Derivat de indol, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, este sarea de sodiu a acidului(E)-3[2-(fenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2carboxilic.
    11. Derivat de indol, caracterizat prin aceea că, este acid(E)-3-[2-(fenilcarbamoil]propenil]-4,6-diclorindol-2carboxilic și săruri acceptabile fiziologic și esteri labili metabolic ai acestuia.
    12. Derivat de indol, caracterizat prin aceea că, este acid(E]-3-[2-[fenilcarbamoil]etinil]-4,6-diclorindol-2carboxilic, săruri acceptabile fiziologic și esteri labili metabolic ai acestuia.
    13. Derivați de indol, caracterizați prin aceea că, sunt:
    - Acid(E)-3-[2-(4-etoxifenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic;
    - Acid(E)-3-[2-(2-hidroxi-5-nitrofenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic;
    - Acid[E)-3-[2-(2-metil-4-metoxifenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclorindol-2-carboxilic;
    - Acid(E)-3-[2-(izopropilfenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic;
    - Acid[E)-3-[2-(2,4-difluorfenilcarbamoil]etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic;
    - Acid(E)-3-[2-(3,4-dimetoxifenilcarbamoil)etenil]-4,6-diclor-indol-2-carboxilic și săruri fiziologic acceptabile și esteri labili metabolic ai acestora.
    RO 113242 Bl
    14. Derivați de indol, conform revendicărilor de la 1 la 13, caracterizați prin aceea că, sunt utilizați la fabricarea unui agent terapeutic pentru antagonizarea efectelor aminoacizilor de sti- 5 mulare, asupra complexului receptor NMDA.
    15. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală structurală (I], caracterizat prin aceea că, 10 constă din reacția indolului cu formula generală structurală (II) în care, R-, R3,
    R4 și m au semnificațiile definite mai sus, cu o ilidă de fosfor adecvată pentru a 20 introduce gruparea ACOXR2 unde X și R2 au semnificațiile de mai sus și A este o grupare etenil în mod facultativ substituită.
    16. Procedeu pentru prepararea 25 compușilor cu formula structurală generală (I), caracterizat prin aceea că, pentru a obține un compus în care A este o grupare ciclopropil în mod facultativ substituită, reacționează o olefină 30 cu formula V:
    unde, Rn R3, R4 și m au semnificațiile de mai sus și R6 și R8, în mod independent reprezintă hidrogen sau alchil C14 cu un 40 diazoderivat cu formula N2=CHC0XR2 (VI), unde, X și R2 au semnificațiile defini te mai sus.
    17. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula structurală generală (I), caracterizat prin aceea că, pentru obținerea compușilor în care A este o grupare etinil, reacționează un compus cu formula VII:
    (VII) unde, R, m, X și R2 au semnificațiile definite mai sus și Rg este o grupare trimetilsililetoximetil, cu acid clorhidric, urmată de tratarea cu o bază, și după aceea, dacă este necesară sau dorită, continuarea procesului printr-una sau mai multe din următoarele operații:
    1) îndepărtarea grupării de protecție a grupării carboxil;
  2. 2) convertirea compusului rezultat cu formula I sau a unui derivat carboxilic protejat într-o sare sau un ester labil metabolic, al acestuia;
  3. 3) convertirea unui compus cu formula I sau a unui derivat protejat al acestuia în alt compus cu formula I sau un derivat protejat al acestuia.
    18. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula generală I asociat cu unul sau mai mulți purtători sau excipienți acceptabili fiziologic.
    19. Metodă de tratament a unui maimifer incluzând omul, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea la pacient, a unei cantități eficiente de compus cu formula I și/sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un ester labil metabolic al acestuia.
RO94-01658A 1992-04-16 1993-04-15 Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament RO113242B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) 1992-04-16 1993-04-15 Indole-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113242B1 true RO113242B1 (ro) 1998-05-29

Family

ID=10714220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01658A RO113242B1 (ro) 1992-04-16 1993-04-15 Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5373018A (ro)
EP (1) EP0568136A1 (ro)
JP (2) JPH0649027A (ro)
KR (1) KR100264114B1 (ro)
CN (1) CN1042331C (ro)
AP (1) AP480A (ro)
AT (1) AT403917B (ro)
AU (1) AU666927B2 (ro)
BE (1) BE1006343A5 (ro)
BG (1) BG62136B1 (ro)
BR (1) BR1100323A (ro)
CA (3) CA2094075A1 (ro)
CH (1) CH685630A5 (ro)
CY (1) CY2038B1 (ro)
CZ (1) CZ285799B6 (ro)
DK (1) DK169890B1 (ro)
ES (1) ES2105924B1 (ro)
FI (1) FI106198B (ro)
FR (1) FR2690919B1 (ro)
GB (2) GB9208492D0 (ro)
GE (1) GEP19991704B (ro)
GR (1) GR1001619B (ro)
HK (1) HK95797A (ro)
HU (2) HU217964B (ro)
IL (1) IL105412A (ro)
IS (1) IS3994A (ro)
IT (1) IT1265325B1 (ro)
LU (1) LU88248A1 (ro)
MX (1) MX9302195A (ro)
MY (1) MY112232A (ro)
NO (1) NO301879B1 (ro)
NZ (1) NZ247413A (ro)
OA (1) OA10103A (ro)
PL (1) PL176451B1 (ro)
RO (1) RO113242B1 (ro)
RU (1) RU2129544C1 (ro)
SE (1) SE504336C2 (ro)
SK (1) SK281941B6 (ro)
TW (1) TW224457B (ro)
WO (1) WO1993021153A1 (ro)
ZA (1) ZA932642B (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3334805B2 (ja) * 1993-05-27 2002-10-15 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (ro) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
AU732997B2 (en) * 1996-09-30 2001-05-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
KR100505464B1 (ko) * 1998-03-26 2005-08-04 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 서방성 제제
WO2003039540A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
MXPA04005427A (es) * 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
BRPI0410936A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Pfizer Prod Inc pró-fármaco inibidor da beta-lactamase
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
CA2636324C (en) * 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP1978961B1 (en) * 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
PT2013835E (pt) 2006-03-31 2016-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparação de amidas and aminas quirais
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009007410A (es) * 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
JP5420534B2 (ja) 2007-05-31 2014-02-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
US20090247644A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
JP2010235597A (ja) 2009-03-10 2010-10-21 Santen Pharmaceut Co Ltd ４，６−ジクロロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
EP3137658B1 (en) 2014-04-30 2022-03-30 Tseng, Yufeng, Jane Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors
KR20220084439A (ko) 2016-09-14 2022-06-21 위펑 제인 쳉 D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체
RU2020100230A (ru) 2017-06-12 2021-07-13 Глитек Ллс. Лечение депрессии антагонистами nmda и антагонистами d2/5-ht2a или селективными антагонистами 5-нт2a
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
PT93943A (pt) * 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
ES2088011T3 (es) * 1990-07-16 1996-08-01 Merrell Pharma Inc Antagonistas de aminoacidos excitadores.
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
AP480A (en) 1996-03-22
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
MX9302195A (es) 1994-03-31
US5374648A (en) 1994-12-20
NO301879B1 (no) 1997-12-22
BR1100323A (pt) 2000-06-27
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
FI106198B (fi) 2000-12-15
GB2266091A (en) 1993-10-20
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
AT403917B (de) 1998-06-25
IL105412A0 (en) 1993-08-18
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
CZ254394A3 (en) 1995-07-12
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
HU217964B (hu) 2000-05-28
US5510367A (en) 1996-04-23
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
NZ247413A (en) 1995-12-21
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
TW224457B (ro) 1994-06-01
AU3692393A (en) 1993-10-21
SK124194A3 (en) 1995-05-10
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
OA10103A (en) 1996-12-18
NO943913D0 (no) 1994-10-14
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
SE9301241L (sv) 1993-10-17
CY2038B1 (en) 1998-04-30
DK43193D0 (da) 1993-04-15
DK43193A (da) 1993-10-17
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
RU94045915A (ru) 1996-09-10
KR100264114B1 (ko) 2000-11-01
BG99111A (bg) 1995-05-31
NO943913L (no) 1994-12-14
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
ATA75293A (de) 1997-11-15
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
DK169890B1 (da) 1995-03-27
AU666927B2 (en) 1996-02-29
CA2094075A1 (en) 1993-10-17
CN1085212A (zh) 1994-04-13
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
GR1001619B (el) 1994-07-29
GB2266091B (en) 1995-08-09
US5374649A (en) 1994-12-20
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
IL105412A (en) 1998-02-22
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
FI944800A (fi) 1994-10-12
HUT70526A (en) 1995-10-30
US5373018A (en) 1994-12-13
SK281941B6 (sk) 2001-09-11
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
CN1042331C (zh) 1999-03-03
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
PL176451B1 (pl) 1999-05-31
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
HK95797A (en) 1997-08-08
ZA932642B (en) 1994-01-10
IS3994A (is) 1993-10-17
HU211826A9 (en) 1995-12-28
MY112232A (en) 2001-05-31
GEP19991704B (en) 1999-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113242B1 (ro) Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament
US5686461A (en) Indole derivatives
CZ296163B6 (cs) Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
EP0922034B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
JP2003500404A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物
CA3170664A1 (en) P2x3 modulators
EA000308B1 (ru) Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
KR19990063850A (ko) Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린
KR20190094187A (ko) 축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
EP1000060A1 (en) Novel compounds
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
EP0309765A2 (en) 1(2H)-Phthalazinones as cytoprotective agents
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
MXPA99008720A (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist