SK281941B6 - Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom - Google Patents

Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281941B6
SK281941B6 SK1241-94A SK124194A SK281941B6 SK 281941 B6 SK281941 B6 SK 281941B6 SK 124194 A SK124194 A SK 124194A SK 281941 B6 SK281941 B6 SK 281941B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
ethenyl
indole
dichloroindole
formula
Prior art date
Application number
SK1241-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK124194A3 (en
Inventor
Alfredo Cugola
Giovanni Gaviraghi
Simone Giacobbe
Original Assignee
Glaxo S. P. A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo S. P. A filed Critical Glaxo S. P. A
Publication of SK124194A3 publication Critical patent/SK124194A3/sk
Publication of SK281941B6 publication Critical patent/SK281941B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej vzorca (I), ich fyziologicky prijateľné soli alebo metabolicky labilné estery, kde R znamená chlór v polohách 4 a 6 indolového jadra; m je 2; A znamená etinyl, etenyl, 1-metyletenyl alebo cyklopropyl; X znamená -NH; R2 znamená fenyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, trifluórmetyl, hydroxy-, nitro-, C1-4alkyl- alebo C1-4alkoxy skupiny; spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok obsahujúci uvedené zlúčeniny a ich použitie. Zlúčeniny sú vhodné na výrobu terapeutického prostriedku na antagonizáciu účinku excitačných aminokyselín na NMDA receptorovom komplexe.ŕ

Description

Vynález sa týka prípravy nových derivátov indolu, ich farmaceutických zložení a ich použitia v medicíne. Zvlášť sa týka derivátov indolu, ktoré sú účinnými špecifickými antagonistami excitačných aminokyselín.
Doterajší stav techniky
U. S. patent č. 4960786 uvádza, že určité známe 2-karboxylové deriváty indolu sú antagonistami excitačných aminokyselín. EP A0396124 tiež uvádza určité 2-karboxylové deriváty indolu ako terapeuticky účinné pri liečbe porúch CNS pochádzajúcich z neurotoxického poškodenia alebo neurodegeneratívnych ochorení.
Podstata vynálezu
Zistila sa nová skupina derivátov 2-karboxyindolu, ktoré majú vysoko účinnú a špecifickú antagonistickú aktivitu na väzbovom mieste glycímu necitlivom na strychnín, umiestnenom na NMDA receptorovom komplexe.
Podľa toho tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)
alebo jej soľ, alebo metabolický labilný ester tejto zlúčeniny, R znamená chlór v polohách 4 a 6 indolového jadra; m je 2; A znamená etinyl, etenyl, 1-metyletenyl alebo cyklopropyl; X znamená -NH; R2 znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi skupinami vybranými z fluóru, trifluórmetylu, hydroxy, nitro, CMalkyl alebo CMalkoxy.
Zlúčeniny reprezentované vzorcom (I) môžu jestvovať vo viac ako 1 izomémej forme. Teda ak skupina A v zlúčeninách vzorca (I) je prípadne substituovaný etenyl alebo prípadne substituovaná cyklopropylová skupina, môžu existovať cis alebo trans izoméry a vynález zahŕňa všetky tieto izoméry a ich zmesi.
Na použitie zlúčenín vzorca (I) v medicíne sú vhodné ich fyziologicky prijateľné soli. Vhodné pri príprave zlúčenín vzorca (I) alebo fyziologicky prijateľných solí môžu byť aj iné soli. Preto, pokiaľ nie je stanovené inak, ide o fyziologicky prijateľné ako aj nefyziologicky akceptovateľné soli zlúčenín vzorca (I).
Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vynálezu zahŕňajú bázické adičné soli a kde je potrebné, kyslé adičné soli.
Vhodné fyziologicky prijateľné bázické adičné soli zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a amónne soli s aminokyselinami, napríklad s lyzínom a arginínom a s organickými bázami, napríklad s prokaínom, fenylbenzylamínom, etanolamínom, dietanolamínom a N-metylglukozamínom.
Vhodné je, ak zlúčenina vzorca (I) bude produkovaná in vivo metabolizáciou vhodného proliečiva. Takýmito proliečivami môžu byť napríklad fyziologicky prijateľné metabolický labilné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto môžu byť tvorené esterifikáciou, napríklad akýchkoľvek skupín karboxylových kyselín v materskej zlúčenine všeobecného vzorca (I), kde príslušná predchádzajúca protekcia všetkých ostatných reaktívnych skupín prí tomných v molekule pokračuje deprotekciou, ak je to potrebné.
Príklady takýchto metabolický labilných esterov zahrnujú Cwalkylestery, napríklad metyl alebo etylestery, substituované alebo nesubstituované aminoalkylestery, napríklad aminoetyl, 2-(N,N-dietylamino)etyl alebo 2-(4-morfolín) etylestery, alebo acyloxyalkylestery ako napríklad acyloxymetyl alebo 1-acyloxyetyl, napríklad pivaloyloxymetyl, 1-pivaloyloxyetyl, acetoxymetyl, 1-acetoxyetyl, 1-metoxy-1 -metyletylkarbonyloxyetyl, 1 -benzoyloxyetyl, izopropoxykarbonyloxymetyl, 1 -izopropoxykarbonyloxyetyl, cyklohexylkarbonyloxymetyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl ester, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl, 1 -(4-tetrahydropyranylkarbonyloxyetyl alebo l-(4-tetrahydropyranylkarbonyloxyetyl.
Výhodné metabolický labilné estery zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú C|.4alkylestery, zvlášť metyl alebo etyl; aminoalkylestery, zvlášť 2-(4)-morfolín)etyl alebo acyloxyalkylestery, napríklad acetoxymetyl, pivaloxymetyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetylestery alebo 1-(4-tetrahydropyranyloxykarbonyloxy) etyl.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli a metabolický labilné estery môžu byť zo solvátov, t. j. hydrátov a vynález zahrnuje takéto solváty.
V zlúčeninách vzorca (I) môže byť skupina R na ktorejkoľvek zo 4 možných pozícií na kondenzovanom benzénovom kruhu, a keď m je 2, dve R skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Termín alkyl, tu použitý, znamená skupinu alebo jej časť a patrí lineárnemu alebo rozvetvenému reťazcu alkylovej skupiny pozostávajúcej z 1 až 4 atómov uhlíka, príklady takýchto skupín zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sekundárny butyl alebo terciálny butyl.
Termín halogén vyjadruje atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Termín prípadne substituovaný etenyl znamená etenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami napríklad metylovými skupinami a zahrnuje cis aj trans konformácie. Príklady takýchto skupín zahrnujú etenyl, 1-metyletyl, 2-metyletyl a/alebo 1,2-dimetyletenyl.
Termín prípadne substituovaný cyklopropyl znamená cyklopropylovú skupinu prípadne substituovanú 1, 2 alebo 3 alkylovými skupinami, napríklad metylovými skupinami.
Pre skupinu R2 termín aryl znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo 5 alebo 6-člennú heteroarylovú skupinu, v ktorej 5-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry alebo dusíka a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka. Príklady vhodných heteroarylových skupín zahrnujú turanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxyzolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.
Termín substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu substituovanú až 3 substituentmi vybranými z halogénu, CMalkylu, CMalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluórmetylu, trifluórmetoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, SO2r' alebo COR1, v prípade viac ako 1 substituenta môžu byť tieto rovnaké alebo rozdielne.
Preferovanou triedou zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R1 je chlór, m je 1 alebo 2 a R je v pozícii 4 a/alebo 6 a zvláštnejšie m je 2. Keď A je prípadne substituovaná etenylová skupina, je výhodná v E konformácii.
Keď skupina R2 je substituovaná fenylovú skupina, fenylová časť je výhodne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkoxy, alkylu, amino, alkylamínu, dialkylamínu, dialkylamino, fluoro, chloro, hydro
SK 281941 Β6 xy, nitro, nitrofluórmetylu alebo COR1, kde R1 je hydroxy alebo metoxy.
Preferovanou triedou zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R2 je fenyl alebo fenyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z fluóru, trifluórmetylu, alkylu, napríklad metyl alebo izopropyl, hydroxy, alkoxy alebo nitro, alebo zvláštnejšie R2 je fenyl.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde X je NH.
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R je chlór a m je 1 alebo výhodnejšie 2, X je NH alebo O a R2 je prípadne substituovaná fenylová skupina. Zlúčeniny zvlášť výhodné z tejto skupiny zahrnujú tie, kde X je NH.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde A znamená prípadne substituovanú cyklopropylovú skupinu alebo zvláštnejšie etinylovú skupinu alebo substituovanú etenylovú skupinu ako 1-metyletenyl. Z tejto skupiny zvlášť preferovaných zlúčenín zvlášť výhodné tie, kde X je NH a R2 je voliteľne substituovaný fenyl a najmä fenyl.
Pre zlúčeniny vzorca (I), kde A znamená nesubstituovanú etenylovú skupinu, výhodné zlúčeniny vynálezu zahrnujú tie, kde X je NH, R2 je prípadne substituovaný fenyl a skupina A je v trans (E) konfigurácii.
Z tejto výhodnej skupiny zlúčenín sú zvlášť vhodné tie zlúčeniny, kde R2 je fenylová skupina substituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými z fluóru, trifluórmetylu, metylu, izopropylu, hydroxy, alkoxy, napríklad metoxy alebo etoxy, alebo nitro.
Mimoriadne výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu kvôli zvlášť silnému a selektívnemu účinku na glycínovom väzbovom mieste insenzitívnom proti strychnínu, v spojitosti s veľmi výhodnou biologickou dostupnosťou je kyselina (E)-3 [2-(fenylkarbamoyl)etenyl] -4,6,dichlórindol-2-karboxylová, jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery. Preferovanými soľami sú draselná a obzvlášť sodná soľ. Preferovanými metabolický labilnými estermi tejto zlúčeniny sú etyl a 2-(4-morfolín)etyl estery.
Ďalšie zvlášť výhodné zlúčeniny sú: kyselina 3-[2-(fenylkarbamoyl)etinyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová, jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery;
kyselina 3-[2-(fenylkarbamoyl)propenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová, jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.
Iné zvlášť výhodné zlúčeniny sú: kyselina (E)-3[2-(4-etoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3[2-(2-hydroxy-5-nitrofenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2-metyl-4-metoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2-izopropylfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2,4-difluórfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(3,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
a ich fyziologicky prijateľné soli napríklad sodné a draselné soli a metabolický labilné estery.
Zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli sú antagonisty excitačných aminokyselín. Sú najmä silnými antagonistami na glycínových väzobných miestach necitlivých proti strychnínu, súvisiacich s NMDA receptorovým komplexom. Samé osebe sú silnými antagonistami NMDA receptorového komplexu. Navyše zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodný profil aktivity vrátane dobrej bio logickej dostupnosti. Tieto zlúčeniny sú preto použiteľné v liečbe alebo prevencii neurotoxického poškodenia alebo neurodegeneratívnych ochorení. Teda zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe neurotoxického poškodenia následkom mozgovej mŕtvice, hemoragickej mŕtvice, cerebrálnej ischémie, cerebrálneho vazospazmu, hypoglykémie, anézic, hypoxie, anoxie, zástavy srdca pri perinatálnej asfykcii. Zlúčeniny sú vhodné pri liečbe chronických neurodegeneratívnych ochorení, ako sú Huntingtonova choroba, Alzheimerova starecká demencia, amyotrofiiá laterálna skleróza, glutarová acidémia, multiinfarktová demencia, status epilepticus, pomliaždeninové poškodenia, napríklad poškodenie miechy, neurodegenerácia spôsobená vírusovou infekciou, napríklad AIDS, encefalopatie, Downov syndróm, epilepsia, schizofrénia, depresia, anxiozita, bolesť, neurogénny mechúr, dráždivé poruchy mechúra, lieková závislosť, vrátane abstinenčných syndrómov pri alkoholizme, kokainizme, abúze opiátov, nikotínu, benzodiazepínu.
Silný a selektívny účinok zlúčenín podľa vynálezu na glycínovom väzbovom mieste insenzitívnom proti strychnínu, prítomnom na NMDA receptorovom komplexe možno ľahko dokázať bežnými testovacími metódami. Taká schopnosť naviazať sa na glycínové väzobné miesto insenzitívne proti strychnínu bola dokázaná metódou podľa Kishimoto, H. et al., J. Neurochem., 1981, 37, 1015 - 1024. Selektívnosť účinku zlúčenín vynálezu na glycínové miesto insenzitívne proti strychnínu bola potvrdená pri sledovaniach iných ionotropných receptoroch známych excitačných aminokyselín. Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú malú alebo žiadnu aktivitu proti receptoru kyseliny kainovej (kainátu), receptoru kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazol-propiónovej (AMPA) alebo na NMDA väzbovom mieste.
Tiež sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú NMDA indukované kŕče myší, metódou Chiamulera, C. et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552. Neuroprotektívna aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa tiež demonštrovala v preparáte oklúzie artérie stredného mozgu pri myšiach, s použitím metódy popísanej Chiamulera, C. et al., European Joumal of Pharmacology, 216, (1992), 335 až 336. Zlúčenina bola aktívna pri podaní pred i po podaní po ischémii.
Vynález preto poskytuje zlúčeninu vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo metabolický labilný ester na použite v terapii a zvlášť na použitie ako liečiva s antagonistickým účinkom proti excitačným aminokyselinám na NMDA receptorovom komplexe.
Vynález tiež umožňuje použiť zlúčeninu vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ, alebo metabolický labilný ester na výrobu liečiv s antagonistickým účinkom proti excitačným aminokyselinám na NMDA receptorovom komplexe.
Vzhľadom na ďalšie aspekty vynález tiež poskytuje spôsob na antagonizáciu účinkov excitačných aminokyselín na NMDA receptorovom komplexe, pri podávaní antagonistického množstva zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, alebo metabolický labilného esteru pacientovi.
To uvítajú odborníci v tejto oblasti, pretože údaje o liečbe sa vzťahujú i na profylaxiu spomenutých ochorení a symptómov.
Ďalej je výhodné, že množstvo zlúčeniny podľa vynálezu potrebné na liečbu je variabilné podľa povahy stavu, ktorý sa má liečiť, podľa spôsobu podávania, podľa veku a stavu pacienta a podľa usúdenia ošetrujúceho lekára. Vo všeobecnosti dávky pre dospelých sú v rozmedzí 2 až 800 mg denne, v závislosti od spôsobu podávania.
Pre parenterálne podávanie bude denná dávka všeobecne 20 až 1 00 mg, výhodne 60 až 80 mg denne. Pri perorálnej aplikácii bude denná dávka vo všeobecnosti v rozmedzí 200 až 800 mg.
Požadovaná dávka môže byť podaná v jednej alebo vo viacerých rozdelených dávkach vo vhodných intervaloch, napríklad 2,3,4 alebo viac subdávok denne.
Hoci je možné, aby v terapii bola zlúčenina podľa vynálezu podávaná ako surová chemická látka, je vhodné, ak sa aktívna látka prezentuje ako farmaceutický prípravok.
Vynález sa preto ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo metabolický labilný ester spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s inými terapeutickými a/alebo profylaktickými látkami. Nosič(e) musí(ia) byť prijateľné v zmysle kompatibility s inými zložkami prípravku a neškodné pre príjemcu.
Prípravky podľa vynálezu sa týkajú špeciálnych foriem na perorálne, parenterálne, inhalačné, insuflačné, implantačné alebo rektálne podávanie. Uprednostňuje sa parenterálne podávanie. Tablety a kapsuly na perorálne podávanie môžu obsahovať bežné vehikulá, ako väzbové látky, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragakant, slizy alebo škrob, alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, kalciumfosfát alebo sorbitol; lubrikanty, napríklad magneziumstearát, kyselina stearová, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý; napučiavadlá, napríklad zemiakový škrob,sodná soľ škrobového glykolátu alebo zvlhčovadlá,ako laurylsulfát sodný.
Tablety môžu byť obaľované známymi spôsobmi. Perorálne tekuté prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo tinktúr, alebo môžu byť prezentované ako suché produkty na riedenie vodou alebo inými vhodnými vehikulami, pred použitím. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva ako suspenzné látky, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, sirup glukóza/cukor, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hliníka alebo jedlé hydrogenované tuky; emulzifikačné látky, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo akácia; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylénglykol alebo etanol; konzervanciá, napríklad metyl alebo propylhydroxybenzoáty alebo kyselina askorbová. Prípravky môžu byť aj vo forme čapíkov, s obsahom bežných čapíkových základov ako je kakaové maslo a iné glyceridy.
Na bukálne podávanie môže byť prípravok vo forme tabliet alebo pastiliek podľa bežnej receptúry.
Prípravok podľa vynálezu môže byť pripravovaný na parenterálne podávanie injekčné alebo kontinuálnou infúziou. Prípravky pre injekcie môžu byť prezentované v jednodávkovej forme v ampulách alebo v multidávkových zásobníkoch s pridaním konzervancií. Prípravky môžu byť aj vo forme suspenzií, roztokov, emulzií vo vodnom alebo olejovom vehikule a môžu obsahovať receptúme látky - suspenzné, stabilizujúce a/alebo disperzné. Alternatívne môže byť aktívna látka v práškovej forme pred použitím s vhodným vehikuloum, napríklad sterilná apyrogénna voda.
Na inhalačné podávanie sú zlúčeniny podľa vynálezu dodávané vo forme aerosólových sprejov, s použitím vhodnej hnacej látky, ako napríklad dichlórdifluóretán, trichlórfluormetán, dichlórtetrafluormetán, oxid uhličitý alebo iné vhodné hnacie látky ako dichlôrdifluórmetán, trichlórtrifluórmetán, dichlórtetrafluórmetán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn, alebo z rozprašovačov. V prípade stlačených aerosólov dávková jednotka môže byť určená nastavením ventilu na uvoľnenie dávkového množstva.
Alternatívne, pre inhalačné alebo insuflačné podávanie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vo forme suchého prášku, napríklad prášková zmes zlúčeniny a vhodného nosiča ako je laktóza alebo škrob. Práškový prípravok môže byť jednodávkový, napríklad v kapsuliach alebo v tobolkách, napríklad zo želatíny, alebo v blistrových baleniach, z ktorých sa prášok podáva pomocou inhalátora alebo insuflátora.
Prípravok podľa vynálezu môže byť aj vo forme depotných preparátov. Také dlhodobo účinné prípravky môžu byť podávané implantačné napríklad subkutánne alebo intramuskuláme, alebo intramuskulámou injekciou. Teda napríklad zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravované s vhodnými polymérovými alebo hydrofóbnymi látkami, napríklad ako emulzia v prijateľnom oleji alebo s iónomeničovými živicami, alebo ako málo rozpustné deriváty, napríklad ako málo rozpustná soľ.
Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % aktívnej látky, pri tabletách a kapsuliach 30 až 95 % a pri tekutých prípravkoch 3 až 50 %.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu byť pripravené uvedenými všeobecnými metódami. V nasledujúcom opise sú skupiny R, R1,R2 definované tak ako pre zlúčeniny vzorca (I), pokiaľ nie je stanovené inak.
Zlúčeniny vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná etenylová skupina, môžu byť pripravené zo zlúčeniny II, v ktorej R, m a n majú význam ako je uvedené, R3 je karboxyl ochranná skupina a R4 je atóm vodíka alebo CM alkylová skupina reakciou s vhodným ylidom fosforu schopným konvertovať skupinu CR4O do skupiny ACOXR2, kde X a R2 majú význam ako je uvedené pre vzorec (I) s nasledovným odstránením karboxyl ochrannej skupiny, ak je to potrebné alebo vhodné.
Vhodné karboxyl ochranné skupiny zahrnujú alyl, alkyl, trichlóralkyl, trialkylsilylalkyl alebo arylmetylové skupiny ako je benzyl, nitrobenzyl alebo trityl. V jednej časti postupu môže by reakcia uskutočňovaná pomocou ylidu fosforu vzorca (III), (Rs)jP = CHCOXR2 (ΙΠ), kde R5 je alkylová alebo fenylová skupina a X a R3 majú uvedený význam. Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako je acetonitril alebo éter ako 1,4-dioxan a prednostne pri zohriatí na napríklad 40 až 120 °C. V ďalšom postupe prípravy sa vykoná reakcia s použitím ylidu fosforu vzorca (IV) (R7O)2OP=COOXR2 (IV),
Ŕ6 kde R6 znamená vodík alebo CMalkyl.
R7 znamená C1J( alkyl a X a R3 sú definované.
Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a výhodne pri zahrievaní.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná cyklopropylová skupina, môžu byť pripravené spracovaním olefínu (V),
SK 281941 Β6 kde R, R3, R4, R6 a m sú definované a R8 je atóm vodíka alebo Cwalkylová skupina, s diazoderivátom VI, kde skupiny X a R2 sú definované, za čím nasleduje v prípade potreby alebo požiadavky odstránenie karboxyl ochrannej skupiny R3. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle ako je 1,2-dimetoxyetán a v prítomnosti rodia (11) ako katalyzátora, napríklad rodiumacetátu alebo pivalátu.
Zlúčeniny vzorca (I), kde A je etinylová skupina, môžu byť pripravené reakciou alkínu vzorca (VII), (Vil), c=ccoxr!
R’ kde R, m, X a R2 sú ako je definované vo vzorci (I) a R9 znamená skupinu (CH3)3SiCH2CH2OCH2-, s kyselinou chlorovodíkovou v etanole, za čím nasleduje reakcia s vhodnou bázou ako je hydroxid lítia.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich chránené deriváty môžu byť konvertované do ďalších zlúčenín vynálezu.
Preto zlúčeniny vzorca (I), kde A je nesubstituovaná etenylová skupina s cis konfiguráciou, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde A je etinyl redukciou vodíkom a paládiom na nosiči uhličitan vápenatý/oxid olovnatý ako katalyzátore.
Zlúčeniny vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná cyklopropylová skupina môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná etenylová skupina alebo jej chránený derivát, napríklad jej ester s diazometánom v prítomnosti paládium acetátu, za čím nasleduje v prípade potreby alebo požiadavky odstránenie ľubovoľnej ochrannej skupiny. Reakcia sa uskutočňuje v aprotiekom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetán a/alebo éter a výhodne pri teplote v rozmedzí 0 až 20 °C.
V každej zo spomenutých reakcií môže byť karboxyl ochranná skupina R3 odstránená bežnými postupmi na odstránenie takýchto skupín. Preto skupina R3 môže byť odstránená hydrolýzou s použitím hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu lítia v rozpúšťadle ako je etanol, za čím v prípade potreby alebo požiadavky nasleduje pridanie vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získala zodpovedajúca voľná karboxylová kyselina
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené spracovaním kyseliny s vhodnou zásadou, napríklad hydroxidom alkalických kovov alebo alkalických zemín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol.
Metabolický labilné estery zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené esterifikácou alebo transesterifikáciou karboxylových kyselín alebo ich solí s použitím bežných postupov.
Preto napríklad acyloxyalkylestery môžu byť pripravené reakciou voľných karboxylových kyselín alebo ich solí s vhodným acyloxyalkylhalogenidom vo vhodnom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformamid. Na esterifikáciu voľnej karboxylovej skupiny je táto reakcia prednostne používaná v prítomnosti kvartémych amóniových halogenidov ako tetrabutylamóniumchlorid alebo benzyltrietylamóniumchlorid.
kde R a m sú, ako je definované vo vzorci (I) s N-metylformanilidom a oxychloridom fosforu v rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je karboxyl ochranná skupina, R4 je alkyl a n je nula, môžu byť pripravené spracovaním indolu VIII amidom (CH3)2NCOR4 a oxychloridom fosforu vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť pripravené reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II) s reagentom, ktorý je schopný zaviesť skupinu CR4=CR6R8.
Preto reakcia zlúčeniny vzorca (I) s trifenylfosfínovým derivátom PH3P+CH2R6Br v prítomnosti vhodnej bázy ako butyllítium a v aprotickom rozpúšťadle poskytne zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca (V), kde R8 je vodík.
Zlúčeniny vzorca (V), kde R4 znamená vodík a R6 a R8 nezávisle znamenajú Cualkyl, môžu byť pripravené spracovaním zlúčeniny vzorca (II), v ktorej R4 znamená vodík s disubstituovaným ylidom R6R8-C-P+PH3 vo vhodnom rozpúšťadle ako Ν,Ν-dimetylformamid. Výhodne je disubstituovaný ylid pripravený in situ spracovaním trimetysilylderivátu (CH3)3SiCR6R8P+PH3Y‘, kde Y je anión , ceziumfluoridom. Trimetylsilyl derivát môže byť pripravený metódou podľa Bestmanna a Bomharda, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 21 (1982) No. 7, s. 545 - 546. Zlúčeniny vzorca (V), kde R4, R6 a R8 sú každé alkylová skupina, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II) reakciou s fenylsulfonátom (PhSO2CHR6R8). Reakciu možno previesť s použitím všeobecného postupu podľa Juliu a Parisa.Tetrahedron Letters No. 49,4833 - 4836,1973.
Zlúčeniny vzorca (VII) môžu byť pripravené reakciou
bromokyseliny IX zz\ L 1 ll ^CžCBr
’l M ΌΟ,Η (IX)
r’
s vhodným izokyanátom R2NCO alebo chlormravčanom R2OCOC1 v prítomnosti vhodnej zásady ako terc-butyllítium, v aprotickom rozpúšťadle ako tetrahydrofúrán a následnou reakciou surového reakčného produktu s trimetylsilyldiazometánom (CH3)3SiCHN2. Bromokyselina IX môže byť pripravená z indolu II, kde R4 je vodík nasledujúcou reakčnou sekvenciou.
Aminoalkylestery môžu byť pripravené transesterifikáciou zodpovedajúceho alkylesteru, napríklad metyl alebo etylesteru reakciou so zodpovedajúcim aminoalkanolom pri zvýšenej teplote napríklad 50 až 150 °C.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je karboxyl ochranná skupina, R4 je vodík, môžu byť pripravené spracovaním zodpovedajúceho indolu VIII
(IX)
Zlúčeniny vzorca (IX) môžu byť pripravené alkalickou hydrolýzou zodpovedajúceho esteru (X). Ester môže byť pripravený zo zodpovedajúceho dibrometénu (XI) reakciou s vhodnou zásadou ako lítium bis-trimetylsilylamid v rozpúšťadle ako éter, napríklad tetrahydrofiirán. Dibrometén (XI) môže byť pripravený zo zodpovedajúceho aldehydu (XII) reakciou s trifenylfosflnom a tetrabromidom uhličitým v rozpúšťadle ako je dichlórmetán. N-Chránený indol (XII) môže byť pripravený z indolu (II; R4=H) reakciou s trimetylsilylctoxymetylchloridom v prítomnosti zásady ako je bis-trimetylsilylamid sodný v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid.
Indoly vzorca (VIII) sú alebo známe zlúčeniny, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami, ako sú tie, ktoré sú opísané pri známych zlúčeninách.
Aby mohol byť vynález úplnejšie vysvetlený, uvádzajú sa, iba na ilustráciu, nasledovné príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pri medziproduktoch a príkladoch, ak nie je stanovené inak:
Teploty topenia (t. t.) boli stanovené na aparatúre Gallenkamp m. p. a neboli korigované. Všetky teploty sú v °C. Infračervené spektrá boli merané na FT-IR prístroji. Protónové spektrá magnetickej rezonancie (*H-NMR) boli zaregistrované pri 300 MHz, chemické konverzie sú zaznamenané v smere klesajúceho poľa ppm (d) od Me4Si, použitého ako interný štandard a sú priradené ako singlety (s), dublety (d), dublety dubliet (dd), triplety (t), kvartety (q) alebo multiplety (m). Stĺpcová chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli (Merck AG Darmstadt, Nemecko). V texte sú použité nasledovné skratky: EA = etylacetát, CH = = cyklohexán, DCM = dichlórmetán, DBU = 1,8 diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en, DMF = NM-dimetylformamid, THF = tetrahydrofiirán, LiOH.H2 = monohydrát hydroxidu lítia. Tlc sa týka chromatografie na tenkých vrstvách na kremíkových platniach. Roztoky boli sušené nad bezvodým síranom sodným.
Medziprodukt 1
Etyl 4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K roztoku etylpyruvátu (2,05 ml) v absolútnom etanole (38 ml) sa pomaly pridávala koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) za silného miešania. Vzniknutá zmes sa miešala pri 23 °C počas 10 min., potom sa po častiach pridal 3,5-dichlórfenylhydrazínchlorid (4 g). Zmes sa zohriala po reflux počas 4 hodín, ochladila sa na 23 °C, naliala sa do studenej vody (500 ml) a bola extrahovaná s dietyléterom (3 x 300 ml). Organické vrstvy boli separované a vysušené. Rozpúšťadlo bolo odparené pod zníženým tlakom, aby sa získal etyl ester kyseliny 2-(3,5-dichlórfenylhydrazon)propiónovej ako žltá tuhá látka (5 g; tlc DCM, Rf = 0,79, 0,47) v zmesi E a Z izomérov. Tuhá látka bola pridaná ku kyseline poly-fosforečnej (20 g) za miešania a zmes bola zohriata na 45° počas 20 min., aby sa získala hnedá látka, ktorá kryštalizovala v 95 % etanole (300 ml), aby sa získala hlavná zlúčenina ako žlto-hnedá tuhá látka (3,3 g; t. t. 180 °C; Tlc DCM, Rf = 0,54). IR(CDC13) Vmax(cm l)3440(NH), 1772 - 1709(C=O).
Medziprodukt 2
Etyl 3-formyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Roztok N-metylformanilidu (5,19 g) a oxychloridu fosforu (5,53 g) bol miešaný pri 23 °C počas 15 min. Pridali sa 1,2-dichlóretán (60 ml) a medziprodukt I (6 g) a vzniknutá suspenzia bola miešaná pri 80 °C počas 6 hodín Reakčná zmes bola preliata do 50 % vodného roztoku acetátu sod ného (300 ml), aby filtráciou vznikla hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (4,1 g; tlcEA/CH: 4/6, Rf = 0,4).
Medziprodukt 3
Kyselina etyl 3-formyl-l-(2-trimetylsilyl-etoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
K ochladenému roztoku medziproduktu (2) (700 mg) v suchom DMF (20 ml) pri 0 °C bol pridaný lítium bis-trimetylsilylamid (3,7 ml), IM roztok) v THF. Zmes bola miešaná 15 min. pri 0 °C, potom sa pridal trimetylsilyletoxymetylchlorid (0,817 g). Po 1 hodine bola výsledná zmes priliata do vody (25 ml) a extrahovaná s etylacetátom (3 x x 20 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené a koncentrované v podtlaku. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli, aby sa dosiahla hlavná zlúčenina (950 mg) ako svetložltá tuhá látka. Rf = 0,3EA/CH: 1,19.
Medziprodukt 4
Etyl 3-(2,2-dibromvinyl)-1 -(trimetylsilyl-etoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Medziprodukt 3 (300 mg) bol rozpustený v suchom dichlórmetáne (7 ml) a roztok bol ochladený na -15 °C kúpeľom ľad/soľ. Potom sa pridal trifenylfosfln (1,14 g) a tetrabromid uhličitý (719 ml) a vzniknutý roztok bol miešaný 1,5-hodiny, kým teplota postupne neklesla na 0 °C. Potom sa pridal nasýtený NH4C1 (20 ml), obidve fázy sa separovali a vodná fáza bola 2x extrahovaná s dichlórmetánom. Spojená organická fáza bola vysušená, koncentrovaná a získaný zvyšok prešiel cez silikagélovú vrstvu (CH/EA: 9/1), aby vznikla hlavná zlúčenina (390 mg) ako žltý olej. Rf= 0,62 CH/EA: 9/1.
Medziprodukt 5
Etyl 3-brometinyl-l-(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Medziprodukt 4 bol rozpustený v suchom THF (50 ml) a roztok bol ochladený na 0 °C na kúpeli ľad/voda. Lítium bis trimetylsilylamid (7,6 ml, 1,0 M roztok v THF) bol pomaly pridaný zo striekačky, zmes bola miešaná pri 0 °C počas 30 min., a potom zmrazená s nasýteným NH4C1 (20 ml). Pridal sa etylacetát, obe fázy boli separované a organická vrstva bola premytá 1 N kyselinou chlorovodíkovou, sušená a koncentrovaná do sucha. Surový produkt bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou, aby vznikla hlavná zlúčenina (2,9 g) ako žltý olej. Rf = 0,35 CH/EA: 95/5
Medziprodukt 6
Kyselina 3-brometinyl-l -(2-trimctylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Medziprodukt 5 (2,9 g) bol rozpustený v etanole 95 % (40 ml), potom bol pridaný LiOH.H2O a roztok bol miešaný cez noc pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes koncentrovala do sucha a výsledný zvyšok bol premývaný s 1 N HC1. Po sfíltrovaní bola získaná tuhá látka premytá vodou a vysušená nad P2O5, aby sa získala hlavná zlúčenina (2,6 g) ako biela tuhá látka.
IR (Nujol) V^ícm1) 1 676(C=O), 1600(C=C) ’H-NMR(DMSO) 14,00(s), 7,90(d), 7,38(d), 5,92(s), 3,41(t),-0,13(s)
Medziprodukt 7
Metyl 3-fenylkarbamoyletinyl-1 -(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Medziprodukt 6 (454 mg) bol rozpustený v suchom THF (15 ml) a roztok bol ochladený na -78 °C. Roztok terc-butyllítia (1,3 ml, 1,7 M v hexáne) bol pomaly pridaný a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Fenylizokyanát (0,12 ml) bol
SK 281941 Β6 potom pridaný a zmes sa postupne zohrievala na laboratórnu teplotu a miešala 3 hodiny. Reakčná zmes bola rýchlo ochladená nasýteným NH4CI a extrahovaná s etylacetátom. Spojené organické fázy boli premývané s IN HC1, vodou a soľankou, vysušená a koncentrovaná do sucha. Surová látka bola potom solubilizovaná v dichlórmetáne (8 ml) a metanole (2 ml) a bola spracovaná MejSiCHN2 (1,2 ml, IM roztok v hexáne) pri laboratórnej teplote. Po 30 min. miešania bol roztok koncentrovaný do sucha, surová látka bola purifikovaná flash chromatografiou (CH/EA: 85/5), aby vznikla hlavná zlúčenina (230 mg) ako žltá tuhá látka.
Medziprodukt 8 (E)-Etyl 3-[2/(fenylkarbamoyl)etenyl-1 -(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K ochladenému roztoku (0 °C) (E)-etyl-3[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylátu (300 mg) v suchom DMF (25 ml) bol po kvapkách pridávaný roztok bis-(trimetylsilyl)amidu sodného (IM; 0,0814 ml). Výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 30 min., potom bola ochladená na 0 °C. Pridal sa trimetylsilyletoxymetylchlorid (185 mg) a reakčný produkt sa miešal 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Vzniknutý roztok bol preliaty do H2O (20 ml) a extrahovaný s dietyléterom (15 ml x 3). Organické vrstvy boli vysušené, koncentrované vo vákuu a produkt bol izolovaný chromatografiou na silikagéli (CH/EA: 83/15), aby vznikla hlavná zlúčenina (311 mg). Rf=0,35CH/EA: 85/15
Medziprodukt 9
Etyl 3-[2-(fenylkarbamoyl)-propenyl-1 -(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Ρ,Ρ-Dietyl 2-fosfon-propanilid (644 mg) bol rozpustený v bezvodom DMF (10 ml) a vzniknutý roztok bol ochladený na 0 °C a spracovaný s LiN(Me3Si)2 (2,3 ml 1,0 M roztok THF) počas 5 hodín. Medziprodukt 3 (784 mg), separátne rozpustený v suchom DMF (8 ml), bol k nemu pridaný a pridaný a miešanie pokračovalo cez noc. Reakčný produkt bol schladený naliatím do 50 ml nasýteného NH4CI; vodná fáza bola potom extrahovaná s etylacetátom a organická vrstva bola premytá s 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou; bola vysušená, sfiltrovaná a koncentrovaná. Finálna purifikácia stĺpcovou chromatografiou poskytla hlavnú zlúčeninu (660 mg) ako nie celkom bielu tuhú látku. Rf=0,35,Ch/EA8,5/l,5
Príklad IA (E) Etyl-3-[-2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
DBU (319 mg) bol pridaný k miešanej suspenzii fenylkarbamoylmetyltrifenylfosfoniumbromidu (1 g) v acetonitrile (10 ml) pod dusíkom. Miešanie pokračovalo pri 0 °C 15 min., potom bol medziprodukt 2 (680 mg) pridaný a zmes refluxovala 6 hodín Po zriedení dichlórmetánom (15 ml) bol vytvorený precipitát zachytený filtráciou, aby vznikla hlavná zlúčenina (380 mg; tlc Ea/CH: 3/7, Rf=0,5) ako biela tuhá látka.
IR(Nujol) 7^11/)3305 - 3288(NH), 1678 - 1662(C=O), 1627 - 1601(C=C).
'H-NMR (DMSO) 12,61(s), 10,20(s), 8,27(d), 7,73(d), 7,52(d), 7,36 - 7,30(m), 7,06(m), 6,77(d), 4,39(q), 1,36(t).
Príklad IB (E)Etyl3-[2-(4-trifluórmetyfenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlór-indol-2-karboxylát
K miešanej suspenzii 4-(trifluórmetyl)fenylkarbamoylmetyltrifenylfosfonium chloridu (0,99 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom sa pridal DBU (0,3 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom sa pridal medziprodukt 2 (0,56 g) a zmes refluxovala 8 hodín. Po zriedení dichlórmetánom (20ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby vznikla hlavná zlúčenina (0,6 g; tlc EA/CH: 4/6 Rf=0,49) ako biela tuhá látka. IRÍNujol^^cn/^lO/NH), 1676(C=O), 1632,1612(C=C).
Príklad 1C (E)Etyl 3-[2-(2-izopropylfenyl)karbamoyletenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K miešanej suspenzii (2-izopropylfenyl)karbamoylfenylmetyltrifenylfosfonium chloridu (0,83 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU. Miešanie pokračovalo pri 0 °C 20 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,5 g) a zmes refluxovala 4 hodiny. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (340 mg; tlc EA/CH: 4/6 Rf=0,53) ako biela tuhá látka. IR(Nujol)Vmax(cm'1)3304(NH), 1676,1659(C=O).
Príklad 1D (E)Etyl3[2-(2-nitrofenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K miešanej suspenzii (2-nitrofenyl)karbamoylmetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,75g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom sa pridal DBU (238 mg). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 20 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,45 g) a zmes refluxovala 4 hodiny. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (420 mg; tlc EA/CH: 4/6 RF=O,55) ako žltá tuhá látka.
IRÍNujolJV.nJcni *)3348 - 3308(NH), 1672(00), 1607 až 1590(C=C), 1556 - 1346(NO2).
Príklad 1E (E)Etyl3-[2-(2-metyl-4metoxyfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K suspenzii (2-metyl-4-metoxyfenyl) aminokarbonylmetyltrifenylfosfonium chloridu (0,998 g) v acetonitrile (15 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,32 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes refluxovala 3 hodiny. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (0,57 g; tlc EA/CH: 4/6 Rf=0,34) ako nie celkom biela tuhá látka.
^^01)^(01/)3302 - 3246(NR), 1678 - 1659(C=O), 1624(C=C).
Príklad 1F (E) Etyl 3-[2-(2-hydroxyfenylaminokarbonyl)etenyl-4,6-dichlór-indol-2-karboxylát
K suspenzii (2-hydroxyfenyl)aminokarbonylmetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,94 g) v acetonitrile (15 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,32 g). Miešanie pokračovalo 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote. Suspenzia bola odparená do sucha a zvyšok bol purifikovaný flash chromatografiou (EA/CH: 3/7 potom 4/6), čím vznikla hlavná zlúčenina (0,37 g; tlc EA/CH: 4/6 Rf=0,39) ako béžová tuhá látka.
IRÍNujoljV^cn/) 3317 - 3290(NH), 1678(C=C).
Príklad 1G (E) Etyl 3-[2-(3,4-dimetoxyfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K suspenzii (3,4-dimetoxyfenyl)aminokarbonylmetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,69 g) v acetonitrile (10 ml) pod dusíkom bol pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom sa pridal medziprodukt 2 (0,4 g) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom refluxovala 3 hodiny. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,457 g; tlc EA/Ch: 4/6 Rf=0,20) ako žltá tuhá látka. IR/NujoljV^cm’’) 3317 až 3254(NH), 1678(C=O), 1620-1600(C=C).
Príklad 1H (E) Etyl3-[2-(4-etoxyfenylammokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K suspenzii (4-etoxyfenyl)aminokarbonylmetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,67 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes refluxovala 28 hodín. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,265 g; tlc EA/CH: 4/6 Rf=0,41) ako svetlá žltá tuhá látka. IR(Nujol)Vnw,(cm’1)3321 - 3260(C=O), 1622(C=C).
Príklad 11 (E) Etyl 3-(2-(2,4/difluórfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K suspenzii (2,4-difluórfenyl)aminokarbonylmctyltrifenylfosfóniumchloridu (0,655 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,4 g) a zmes refluxovala 26 hod. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,42 g; tlc EA/Ch: 4/6 Rf=0,54) ako svetlá žltá tuhá látka. IR(Nigol)VTOícm,)3298(NH), 1678 - 1661(C=O), 1624(C=C).
Príklad 1J (E)Etyl3-[2-(2-fluór-5-nitrofenylaminokarbonyletyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K suspenzii (2-fluór-4-nitrofenyl)aminokarbonylmetyltrifenylfosfóniumchloridu (0,52 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,16 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,3 g) a zmes refluxovala 18 hodín. Po zriedení dichlórmetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,34 g; tlc EA/CH: 4/6 Rí=0,41) ako béžová tuhá látka.
IR(Nujol)Vmax(cm'l)3300(NH),1680 až 1666(C=O), 1545 až 1377(NO2)
Príklad 2A
Kyselina (E)3-2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
K roztoku z príkladu 1A (250 mg) v etanole (2,5 ml) bol pri 23 °C pridaný hydroxid lítia (104 mg). Reakčný produkt sa miešal pri 50 °C 6 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol rozpustený vo vode (5 ml). Vodná vrstva bola okyslcná 1 N kyselinou chlorovodíkovou, kým došlo k precipitácii bielej tuhej látky. Táto bola zachytená filtráciou a bola vysušená, čím vznikla hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (230 mg).
IúNujoljV^crrí1) 3402-3281 - 3192(OH, NH), 1661(C=O), 1607-1579 (C=C).
'H-NMR (DMSO) 12,4(s), 10,1 (s), 8,50(d), 7,74(d), 7,48(s), 7,27(t), 7,16(s), 7,1 l(d), 6,99(t).
Použitím tohto istého všeobecného postupu možno pripraviť nasledovné zlúčeniny:
Príklad 2B
Kyselina (E) 3[2-(trifluórmetylfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1B (585 mg), sa hlavná zlúčenina získala ako svetlohnedá tuhá látka (520 mg). IRÍNujoljV^ (cm1) 3430 - 3000 (NH, OH), 1700 - 1678 (C=O), 1636-1614 (C=C).
'H-NMR (DMSO) 14 - 13,5(s), 12,55(s), 10,54(s), 8,37(d), 7,91(d), 7,67(d), 7,48(d), 7,30(d), 6,86(d).
Príklad 2C
Dilítiová soľ kyseliny (E) 3[2-(2-izopropylfenylkarbamoyl) etenyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylovej
Vychádzajúc z príkladu 1C (317 mg), hlavná zlúčenina sa získala ako svetlohnedá tuhá látka (288 mg). IRfNujoljV^crn') 3661(NH, OH), 1610(C=O). ’H-NMR (DMSO) 12,l(s), 9,39(s) 8,57 (d), 7,57(s) 7,38 - 7,28(m) 7,28 - 7,10(m), 3,25(m) l,15(d).
Príklad 2D
Kyselina (E)3-[2-(2-nitrofenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1 D (440 mg), hlavná zlúčenina sa získala ako žltá tuhá látka (290 mg).
IRÍNujoljV^ícm1) 3234(NH, OH), 1894 - 1936(C=O), 1639(C=C).
’H-NMR (DMSO) 12,2(s), 10,5l(s), 8,59(d), 7,95(dd), 7,81 (dd), 7,69(m), 7,48(d), 7,38 - 7,28(m), 7,20(d).
Príklad 2E
Kyselina (E) 3-[2-(2-metyl-4-metoxyfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1 E (0,54 g), hlavná zlúčenina sa získala ako žltá tuhá látka (0,39 g).
IRÍNujoljV^cm1) 3279(NH, OH), 1703 - 1661(C=O), 1630(C=C).
Ή-NMR (DMSO) 12,41 (s), 9,39(s), 8,26(d), 7,48(d), 7,36(d), 7,27(d), 6,90(d), 6,80(d), 6,75(dd), 3,73(s), 2,19(s).
Príklad 2F ,
Kyselina (E) 3-[2-(2-hydroxyfenylantinokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1F (0,34 g), hlavná zlúčenina sa získala ako žltohnedá tuhá látka (0,33 g). IRÍNujoljV^cm·1) 3150(NH, OH), 1736 - 1656(C=O), 163O(C=C).
’H-NMR(DMSO) 12,56(s), 9,97(s), 9,76(s), 8,24(s), 7,8(d), 7,49(d), 7,30(d), 6,96(d), 6,96(td), 6,88(dd), 6,79(td).
Príklad 2G
Kyselina (E) 3-(2-(3,4-dimetoxyfenylaminokarbonyl)etenyl-4,6-dichlór-indol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1G (0,41 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetložltá tuhá látka (0,38 g). IRfNujoljV^cm1) 3420 - 2381(NH), 1690 - 1680(C=O), 1620 - 1607 (C=C). 'H-NMR(DMSO) 13,8 - 13,6(s), 12,53(s), 10,08(s), 8,23(d), 7,47(m), 7,29(d), 7,20(dd), 6,89(d),6,74(d),3,37(s),3,70(s).
Príklad 2H
Kyselina IV (E) 3-[2-(4-etoxyfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 1H (0,25 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetložltá tuhá látka (0,22 g).
IRfNujoljn^cm1) 3248(NH, OH), 1663(C=O), 1632 - 1610(C=C).
'H-NMR(DMSO) 13,7(s), 12,50(s), 10,04(s), 8,22(d), 7,61(d), 7,47(d), 7,29(d), 6,86(d), 6,74(d), 3,97(q), 1,29(t).
Príklad 21
Kyselina (E) 3-(2-(2,4-difluórfenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlór-indol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 11 (0,41 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetložltá tuhá látka (0,37 g).
IRÍNujoljn^cm4) 3431 -3233(NH, OH), 1707 - 1678 (C=O), 1612 (C=C). 1H- NMR(DMSO) 14,0 - 13,6(s), 12,54(s), 9,99(s), 8,29(d), 7,97(m), 7,48(d), 7,30(m), 7,29(d), 7,07(m), 6,90(d).
Príklad 3 Metyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etinyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Medziprodukt 7 bol rozpustený v etanole 95 % (18 ml), potom sa po kvapkách pridala HC1 (18 ml; 5N) a roztok bol refluxovaný 3 hodiny. Po pridaní etylacetátu (50 ml) obe fázy boli separované a organická vrstva bola premývaná vodou (2 x 40 ml), vysušená a purifikovaná chromatografíou. Získaná biela tuhá látka (140 mg) bola rozpustená v THF (4 ml), vo vode (2 ml) a miešala sa pri laboratórnej teplote 10 min. Po ochladení na 8 °C sa pridal LiOH.HjO (42 mg), vzniknutá zmes sa miešala 1 hod., potom sa vliala do roztoku 0,01 N HC1 a bola extrahovaná s etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli vysušené a koncentrované pod zníženým tlakom, aby vznikol zvyšok, ktorý bol rozotrený v éteri, aby sa získala hlavná zlúčenina (100 mg) ako biela tuhá látka.
Rf= 0,18 CE/EA: 70/30
IR(Nujol)Vmax(crn1)3273(NH), 2220(C=C), 1636(C=O). H-NMR(DMSO) 13,5(s), 10,71(s), 7,68(m), 7,52(m), 7,40(d), 7,35(m), 7,11 (m), 3,96(s).
Príklad 4
Kyselina 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Zmes z príkladu 3 (100 mg), tetrahydrofúrán (4 ml), voda (2 ml) a LiOH.H2O (39 mg) bola miešaná pri 45 °C 12 hodín. Potom bola vliata do vody (15 ml) a po kvapkách za miešania bola pridaná HC1 (0,05 M, 5 ml). Získaný precipitát bol zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (63 mg), 1.1.= 207 °C.
HUNujoljV^Jcm-1) 3169(NH, OH), 2240(C=C), 1745(C=O), 1661(C=O).
'H-NMR(DMSO) 13,05(s), 14,0(s), 12,88(s), 7,67(d), 7,5l(d), 7,35(d), 7,33(m), 7,10(m).
Príklad 5 (D. L.)-Trans-etyl-3 [2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
a) (D. L.)-Trans-etyl-3[2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl]-1 -(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
K zmesi medziproduktu 8 (0,1 g) a paládiumacetátu (4 mg) v dichlórmetáne (10 ml) pod dusíkom pri 0 °C bol za miešania pridaný roztok diazometánu v dietyléteri (8 ml, 0,125 M). Získala sa čierna tuhá látka s effervescenciou. Reakčný produkt sa miešal 15 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa rozpúšťadlo a všetok zostávajúci diazometán odparili pod tekutým dusíkom. K vzniknutému zvyšku, ktolý bol prefiltrovaný cez celit a odparený v podtlaku bol pridaný dichlórmetán. Po purifikácii flash chromatografíou sa získala zmes východiskovej látky a hlavnej zlúčeniny v pomere 0,3 :1 (86 mg) ako svetložltá tuhá látka.
b) (D. L.)-Trans-etyl-3[2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
HC1 (2 ml, 5 M) bola pridaná k látke z príkladu 5a (66 mg) v etylalkohole (2 ml; 95 %) a zmes sa miešala pod spätným chladičom 2 hodiny. Po ochladení bola zmes vliata do studenej vody (50 ml) a bola extrahovaná s etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy boli spojené, vysušené a rozpúšťadlo bolo odparené pod zníženým tlakom, aby vznikla hlavná zlúčenina (tlc CH/EA = 6/4; Rf = 0,32). IRjNujoljV^cm1) 3312(NH), 1672(C=O), 1648(C=O), 1599(C=C), 1535(C=C) 'H-NMR(CDC13) 12,l(s), 10,2(s), 7,60(d), 7,40(d), 7,28(t), 7,01 (m), 4,40(m), 4,25(m), 2,55(m), l,98(m), l,49(m), l,27(t), l,22(m).
Príklad 6
Kyselina (D. L.)-Trans-etyl-3[2-((2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Vychádzajúc z príkladu 5b (40 mg) a LiOH a s použitím všeobecného postupu v príklade 2a sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (23 mg). IRÍNujoljV^cnT1) 3271 (NH), 1663 - 1653(C=O), 1599(C=C). ’H-NMR(DMSO) 13,4(s), 1 l,98(s), 10,ll(s), 7,60(s), 7,37(d), 7,27(t), 7,17(d), 7,00(t), l,97(m), l,50(m), l,47(m), l,2(m).
Príklad 7 Etyl-3-[(2-fenylkarbamoyl)-propenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Medziprodukt 9 (660 mg) bol rozpustený v 95 % EtOH (6 ml) a spracovaný v refluxe 5N HC1 (6 ml) cez noc. Roztok bol potom extrahovaný etylacetátom, premytý IN HC1, vodou a soľankou, odfiltrovaný do sucha a koncentrovaný. Purifikáciou pomocou stĺpcovej chromatografie sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka. Rf=0,30CH/EA 7,5/2,5 ’H-NMR(DMSO) 12,48(s, 1H), 9,70(s, 1H), 7,80 - 7,72(m, 3H), 7,48(d, 1H), 7,33(t, 2H), 7,26(d, 1H), 7,08(m, 1H), 4,32(q, 2H), 1,79(d, 3H), l,30(t, 3H)ppm; IR/NujolXV^cír/1) 3317 - 3288(str NH), 1678(str CO).
Príklad 8
Kyselina 3-[(2-fenylkarbamoyl)-propenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová
Príklad 7 (210 mg) bol rozpustený v 95 % EtOH (6 ml) a spracovaný LiOH.H2O (32 mg) pri 30 °C 1,5-dňa, a potom pri laboratórnej teplote 2,5-dňa. Roztok bol potom koncentrovaný do sucha a spracovaný 2 hodiny IN HC1. Vzniknutý biely precipitát bol prefiltrovaný, vysušený vo vysokom vákuu, a potom rekryštalizovaný z dietyléteru, aby vznikla hlavná zlúčenina (135 mg) ako biela kryštalická látka.
’H=NMR 13,5(s, 1H), 12,37(8, 1H), 9,70(s, 1H), 7,76(d, 2H), 7,75(s, 1H), 7,45(d, 1H), 7,31(t, 2H), 7,23(d, 1H), 7,06(t, 1H), l,78(d, 3H)ppm. IR(Nujol)(Vmax=cm‘1)3209(str, NH), 1664(str, CO).
Príklad 9
Sodná soľ kyseliny (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylovej
K suspenzii kyseliny (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylovej (200 mg) v 0,5 M NaOH (1,01 ml) bol po kvapkách pridaný metanol, kým sa získal číry roztok. Po 15 min. miešania bol roztok odparený do
SK 281941 Β6 sucha a zvyšok bol sušený pri 50 °C 12 hodín, aby sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (150 mg). 0^01)^(^)3404-3126^, 1624(C=O), 1600(C=C). 'H-NMR(DMSO) ll,9(s), 10,06(s), 8,59(d), 7,75(d), 7,44(d), 7,27(t), 7,21 (d), 7,10(d), 6,98(t).
Príklad 10 (E)-2-[-2-(N,N-Dietylamino)etyl]3-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát (E)3-[2-(Fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlórindol-2-kar boxylát (0,3 g) a N,N-dietyletanolamín (1,3 g) boli miešané 20 min. pred pridaním Na2CO3 (0,078 g) a zmes sa zohriala na 70 °C na 24 hodín. Roztok bol koncentrovaný vo vákuu a zo zvyšku odstáteho cez noc vznikol biely precipitát. Filtráciou a kryštalizáciou z etylacetátu sa získala hlavná zlúčenina (0,13 g; Rf 0,65=DCM/MeOH: 8,2) ako biela tuhá látka.
IRfNujoDV^cm·') 330(NH), 1676(C=O), 1624(C=C). ’H-NMR(DMSO) 12,52(s),10,18(s), 8,22(d), 7,70(d), 7,50(d), 7,32(d), 7,31(t), 7,04(t), 6,73(d), 4,36(t), 2,75(t), 2,49(q), 0,90(t).
Príklad 11 (E)-2-[4-(2N-morfolin)etyl]3-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Zmes (E) etyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylátu (400 mg), 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu (7 ml) kyseliny toluénsulfónovej (15 mg) bola miešaná pri 130 °C 120 hod. Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná s etylacetátom (3 x 100 ml). Organické extrakty boli vysušené, koncentrované a precipitát spojený, aby vznikla hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (110 mg Rfí),51 = = DCM/MeOH: 9/1,1.1. = 266 - 267 °C). ]H-NMR(DMSO) 10,21(s), 8,28(d), 7,75(d), 7,56 - 7,35(d, d), 7,35(t), 7,08(t), 6J4(d), 4,46(t), 3,54(m), 2,43(m), 2,70(t).
Príklad 12
a) (E)-2-(terc-Butylkarbonyloxymetyl)3-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Príklad 2 (200 mg) bol rozpustený v DMF (4 ml) a bol pridaný tetrabutylamóniumchlorid (168 mg). Po miešaní 0,5-hodiny sa po kvapkách pridával chlórmctylpivalát (118 mg) a reakčný produkt sa miešal pri laboratórnej teplote 48 hodín. Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva bola premytá soľankou, vysušená a odparená, aby sa získal surový produkt, ktorý bol purifikovaný pomocou flash chromatografie, aby vznikla hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (190 mg) 1.1. = 205 °C.
IR(Nujol)Vnm(cm-,)3383 - 3308(NR), 1747(0=0), 1688(0=0), 1634 - 1603(C=C). ’H-NMR(DMSO) 12,75(s), 10,22(s), 8,22(d), 7,33(d), 7,54(d), 7,36(d), 7,33(t), 7 - 07(t), 6,79(d), 6,02(s), 1 - 15(s).
Použitím toho istého postupu boli pripravené nasledovné zlúčeniny:
b) (E)-2-[ 1 -(Tetrahydro-4-pyran-4-ylyloxykarbonyloxy)etyl]3-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Z príkladu 2 (200 mg) v suchom DMF (11 ml), benzyltrietylamóniumchloridu (244 mg) a l-(tetrahydro-4-H-pyran-4-ylyloxykarbonyloxy)etylchloridu (244 mg) sa po 4 dňoch miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (209 mg), 1.1. = 209 °C. IRÍNujoljV^cm·') 330(NR), 1749(0=0), 1730(0=0).
Ή-NMR (DMSO) 12,73(s), 10,22(s), 8,21(d), 7,72(d), 7,53(d), 7,34(d), 7,32(t), 7,05(t), 6,90(q), 6,76(d), 4,76(m), 3,72(m), l,87-l,53(m), l,61(d).
c) (E)-2-[ 1 -(Cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl]3-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Z príkladu 2 (300 mg) v suchom DMF (8 ml), benzyltrietylamóniumchloridu (178 mg) a l-(cyklohexylkarbonyloxy)etylchloridu (242 mg) sa po 0,5-hodiny miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (170 mg), 1.1. = 125 °C. IRÍNujoljV^cm1) 3300(NH), 1730(C=O). 'H-NMR(DMSO) 12,71(5), 10,21(s), 8,21(s), 7,71(d), 7,51(d), 7,36 - 7,26(m), 7,05(t), 6,85(q), 6,76(d), 4,54(m), l,79(m), 4,51-l,l(m), l,6(d).
d) (E)-2[(Metoxykarbonylmetyl)3-[2-fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylát
Z príkladu 2 (200 mg) v suchom DMF (4 ml), tetrabutylamóniumchloridu (168 mg) a metylchlóracetátu (85 mg) sa po 48 hodinách miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako nie celkom biela látka (210 mg), 1.1. = = 241 až 242 °C. IRfNujoljV^fcm1) 3348(NH), 1749(C=O), 1672(C=O), 1634 - 1610(C=q.
‘H-NMR (DMSO) 12,8(s), 10,21(s), 8,28(d), 7,72(d), 7,54(d), 7,38 - 7,28(m), 7,06: t, 6,48: d), 5,02(s), 3,73(s).
Farmaceutické príklady
A. Kapsuly/Tablety aktívna zložka 200,0mg škrob 1500 32,5mg mikrokryštalická celulóza 60,0 mg celulozoglykolan sodný 6,0mg magnézium stearát 1,5mg
Aktívna zložka sa mieša s ďalšími pomocnými látkami. Zmes môže byť použitá na plnenie želatínových toboliek alebo je zlisovaná do formy tabliet s použitím tabletovačky. Tablety môžu byť obaľované bežnými technikami a povrchovou úpravou.
B. Tablety aktívna zložka 200,0mg laktóza 100,0mg mikrokryštalická celulóza 28,5 mg povidon 25,0mg celulozoglykolan sodný 6,0mg magnézium stearát 1,5mg
Aktívna zložka je zmiešaná s laktózou, mikrokryštalickou celulózou a s časťou celulózoglykolanu sodného. Zmes je granulovaná s povidonom po rozpustení vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode. Granulát je po vysušení a rozotrení zmiešaný so zostávajúcimi pomocnými látkami. Zmes môže byť zlisovaná do tabliet a tablety môžu byť obaľované bežnými technikami a povrchovou úpravou.
C. Injekčné formy aktívna zložka 0,1 až 7,00 mg/ml fosfát sodný 1,0 až 50,00 mg/ml
NaOH q. s. pre požadované pH (3 až 10) Voda pre injectione q. s. 1 ml
Prípravok môže byť balený v skle (ampulky), s gumeným uzáverom (liekovky, injekcie) a s plastovokovovým uzáverom (iba liekovky).
D. Suchý prášok pre zloženia s vhodným vehikulom aktívna zložka 0,1 až 100,00 mg manitol q. s. do 0,02 až 5,00 mg zabalené v sklenených liekovkách alebo ampulkách, s gumeným uzáverom a s plastovokovovým uzáverom (iba liekovky).
E. Inhalačné náplne mg/náplň aktívna zložka (mikronizovaná) 5,00 laktóza do 25,00
Aktívna zložka je mikronizovaná hydraulicky na jemné častice pred zmiešaním s normálnou laktózou pre tablety vo vysoko výkonnom mixéri. Prášková zmes sa naplní do dávkovacieho zásobníka, ako je blister alebo tobolka na použitie vo vhodnom inhalačnom alebo suflačnom prístroji.
Afinita zlúčeniny vynálezu proti väzbovému miestu glycínu necitlivému na strychnín bola stanovená metódou podľa Kishimoto, H. et al., J. Neurochem. 1981, 37, 1015 - 1024. pKI hodnoty získané so zlúčeninami vynálezu sú vyjadrené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad č. pKi
2a 8,5
2f 8,4
2g 8,1
2h 8,3
2i 8,3
2j 8,0
4 7,7
8 8,32
Schopnosť zlúčenín vynálezu inhibovať NMDA, vrátane kŕčov myší bola zistená pomocou metódy Chiamulera, C. et al. Psychopharmacology 1990, 102, 551 - 552. V tomto teste sa hodnotila schopnosť zlúčeniny inhibovať generalizované záchvaty indukované intracerebrálnou injekciou NMDA pri myšiach v rôznych dávkových hladinách. Z týchto výsledkov sa vypočítala dávka potrebná na ochranu 50 % myší pred konvulzívnym účinkom NMDA. Toto vo vyjadrení mg/kg uvádza hodnota ED50. Reprezentatívne výsledky získané pre zlúčeniny vynálezu uvádza nasledovná tabuľka.
Príklad č. ED50 mg/kg
iv po
la 0,7 0,3 až 1
4 0,43 3
9 0,6 5,98
11 0,3 3,2
12 0,3 10
Zlúčeniny podľa vynálezu sú v podstate netoxické v terapeutických dávkach. Napríklad zlúčenina podľa príkladu 9 nevyvolala žiadne vedľajšie účinky po podaní myšiam a potkanom v dávkach 3 - 30 mg/kg iv alebo 30 až 300 mg/kg p. o.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) ,H
ACOXR2 (D ich fyziologicky prijateľné soli alebo metabolický labilné estery, kde R znamená chlór v polohách 4 a 6 indolového jadra;
m je 2;
A znamená etinyl, etenyl, 1-metyletenyl alebo cyklopropyl; X znamená -NH;
R2 znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z fluóru, trifluórmetylu, hydroxy-, nitro-, Cwalkyl- alebo CMalkoxyskupiny.
2. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 1, kde R2 je fenyl.
3. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nárokov 1 alebo 2, kde A je etinyl alebo 1-metyletenyl v trans konfigurácii.
4. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nárokov 1 alebo 2, kde A jc nesubstituovaná etenylová skupina.
5. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 4, kde nesubstituovaná etenylová skupina je v trans konfigurácii a R2 je fenylová skupina substituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými z fluórú, trifluórmetylu, metylu, izopropylu, hydroxy-, metoxy-, etoxy- alebo nitroskupiny.
6. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenylj-4,6-dichlórindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.
7. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 6, vo forme jeho sodnej soli.
8. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3-[(2-fenylkarbamoyl)-propenyl]· -4,6-dichlórindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.
9. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3-[2-(fenylkarbamoyl)etinyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.
10. Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej podľa nároku 1, ktorými sú:
kyselina (E)-3 [2-(4-etoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3[2-(2-hydroxy-5-nitrofenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2-metyl-4-metoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2-izopropylfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(2,4-difluórfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová;
kyselina (E)-3-[2-(3,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlórindol-2-karboxylová a ich fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.
11. Derivát kyseliny indol-2-karboxylovej podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie ako liečivo.
12. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 10 na výrobu terapeutického prostriedku, na antagonizáciu účinku excitačných aminokyselín na NMDA receptorovom komplexe.
13. Farmaceutický prípravok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 10 spolu s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
14. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) reakciu indolu vzorca (II)
--1 xcr‘o 'r>5^ M H —co2r3
kde R a m sú určené v nároku 1, R3 je karboxyl ochranná skupina a R4 je atóm vodíka alebo CM alkylová skupina, s vhodným ylidom fosforu na zavedenie skupiny ACOXR2, kde X a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a A je prípadne substituovaná etenylová skupina;
b) reakciu olefínu vzorca (V) (V).
N2=CHCOXR2 (VI), kde R, R3, R4 a m sú uvedené a R6 a R8 nezávisle znamená vodík alebo CMalkyl, s diazoderivátom všeobecného vzorca (VI), kde X a R2 majú význam definovaný v nároku 1, na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná cyklopropylová skupina;
c) reakciu zlúčeniny vzorca (VII), (Vil), kde R, m, X a R2 majú význam definovaný a R9 je trimetylsilyletoxymetylová skupina, s HC1 a následným pôsobením zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde A je etinylová skupina; a potom ak je potrebné alebo vhodné, nasleduje jeden alebo viaceré z nasledovných krokov:
1. odstránenie karboxyl ochrannej skupiny,
2. konverzia výslednej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej karboxyl chráneného derivátu na jej soľ alebo metabolický labilný ester,
3. konverzia jednej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej chráneného derivátu na ďalšiu zlúčeniny vzorca (I) alebo jej chránený derivát.
SK1241-94A 1992-04-16 1993-04-15 Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom SK281941B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) 1992-04-16 1993-04-15 Indole-2-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK124194A3 SK124194A3 (en) 1995-05-10
SK281941B6 true SK281941B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=10714220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1241-94A SK281941B6 (sk) 1992-04-16 1993-04-15 Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5374649A (sk)
EP (1) EP0568136A1 (sk)
JP (2) JPH07505407A (sk)
KR (1) KR100264114B1 (sk)
CN (1) CN1042331C (sk)
AP (1) AP480A (sk)
AT (1) AT403917B (sk)
AU (1) AU666927B2 (sk)
BE (1) BE1006343A5 (sk)
BG (1) BG62136B1 (sk)
BR (1) BR1100323A (sk)
CA (3) CA2094076A1 (sk)
CH (1) CH685630A5 (sk)
CY (1) CY2038B1 (sk)
CZ (1) CZ285799B6 (sk)
DK (1) DK169890B1 (sk)
ES (1) ES2105924B1 (sk)
FI (1) FI106198B (sk)
FR (1) FR2690919B1 (sk)
GB (2) GB9208492D0 (sk)
GE (1) GEP19991704B (sk)
GR (1) GR1001619B (sk)
HK (1) HK95797A (sk)
HU (2) HU217964B (sk)
IL (1) IL105412A (sk)
IS (1) IS3994A (sk)
IT (1) IT1265325B1 (sk)
LU (1) LU88248A1 (sk)
MX (1) MX9302195A (sk)
MY (1) MY112232A (sk)
NO (1) NO301879B1 (sk)
NZ (1) NZ247413A (sk)
OA (1) OA10103A (sk)
PL (1) PL176451B1 (sk)
RO (1) RO113242B1 (sk)
RU (1) RU2129544C1 (sk)
SE (1) SE504336C2 (sk)
SK (1) SK281941B6 (sk)
TW (1) TW224457B (sk)
WO (1) WO1993021153A1 (sk)
ZA (1) ZA932642B (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ATE151750T1 (de) * 1993-05-27 1997-05-15 Merrell Pharma Inc 3-(indol-3-yl) propensäurderivate, die als nmda- antagonisten nützlich sind
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (sk) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) * 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
BR9712144A (pt) * 1996-09-30 1999-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc Novos antagonistas de nmda (d- aspartato de n-metila).
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
TR200002771T2 (tr) * 1998-03-26 2001-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd. Devamlı salımı olan preparatlar
US20030162825A1 (en) * 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
WO2004108733A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Beta-lactamase inhibitor prodrug
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
CN101553217A (zh) 2005-07-06 2009-10-07 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2007205114B2 (en) * 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US20110319463A1 (en) * 2009-03-10 2011-12-29 Saten Pharamaceuticals Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AU2015253099B2 (en) 2014-04-30 2019-07-18 National Chiao Tung University Use of known compounds as D-amino acid oxidase inhibitors
IL307576A (en) 2016-09-14 2023-12-01 Yufeng Jane Tseng Novel mutated benzimidazoles as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
CA3067162A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Treatment of depression with nmda antagonists and d2/5ht2a or selective 5ht2a antagonists
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
PT93943A (pt) * 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
CA2087091C (en) * 1990-07-16 2001-09-11 Francesco G. Salituro Excitatory amino acid antagonists
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
GR1001619B (el) 1994-07-29
US5510367A (en) 1996-04-23
FI944800A (fi) 1994-10-12
BR1100323A (pt) 2000-06-27
KR100264114B1 (ko) 2000-11-01
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
CA2094075A1 (en) 1993-10-17
RU94045915A (ru) 1996-09-10
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
PL176451B1 (pl) 1999-05-31
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
BG99111A (bg) 1995-05-31
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
NO943913L (no) 1994-12-14
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
GB2266091A (en) 1993-10-20
TW224457B (sk) 1994-06-01
OA10103A (en) 1996-12-18
RO113242B1 (ro) 1998-05-29
NO301879B1 (no) 1997-12-22
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
GB2266091B (en) 1995-08-09
CN1042331C (zh) 1999-03-03
HK95797A (en) 1997-08-08
FI106198B (fi) 2000-12-15
CN1085212A (zh) 1994-04-13
DK43193D0 (da) 1993-04-15
SE9301241L (sv) 1993-10-17
AU666927B2 (en) 1996-02-29
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
DK169890B1 (da) 1995-03-27
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
DK43193A (da) 1993-10-17
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
AT403917B (de) 1998-06-25
IS3994A (is) 1993-10-17
AU3692393A (en) 1993-10-21
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
US5374649A (en) 1994-12-20
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
CY2038B1 (en) 1998-04-30
HU211826A9 (en) 1995-12-28
MY112232A (en) 2001-05-31
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
NO943913D0 (no) 1994-10-14
NZ247413A (en) 1995-12-21
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
SK124194A3 (en) 1995-05-10
HUT70526A (en) 1995-10-30
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
IL105412A (en) 1998-02-22
IL105412A0 (en) 1993-08-18
MX9302195A (es) 1994-03-31
AP480A (en) 1996-03-22
ATA75293A (de) 1997-11-15
HU217964B (hu) 2000-05-28
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
US5374648A (en) 1994-12-20
GEP19991704B (en) 1999-08-05
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
ZA932642B (en) 1994-01-10
US5373018A (en) 1994-12-13
CZ254394A3 (en) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281941B6 (sk) Deriváty kyseliny indol-2-karboxylovej, ich použitie, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
US7238812B2 (en) Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
SK44996A3 (en) Indole derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
KR19980702735A (ko) Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
CZ20002757A3 (cs) 2.3.4.5-tetrahydro-lH/l,4/-benzodiazepin-3- hydroxamové kyseliny
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové